הצטברות חומצת שתן משפיעה על המפרקים והכליות. נפרופתיה דיסמטבולית בילדים

וויליאם נ. קלי, תומאס ד. פאלילה (וויליאם נ. קלי, תומס ד. פִּיקַת הַבֶּרֶך)

פתופיזיולוגיה של היפראוריצמיה.מִיוּן. היפראוריצמיה היא סימן ביוכימי ומשמשת כתנאי הכרחי להתפתחות גאוט. ריכוז חומצת השתן בנוזלי הגוף נקבע על פי היחס בין שיעורי הייצור והסילוק שלה. הוא נוצר על ידי חמצון של בסיסים פורין, שיכולים להיות ממוצא אקסוגני ואנדוגני כאחד. כ-2/3 מחומצת השתן מופרשים בשתן (300-600 מ"ג ליום), וכ-1/3 מופרשים דרך מערכת העיכול, שם היא מושמדת בסופו של דבר על ידי חיידקים. היפראוריצמיה עשויה לנבוע מהירות מוגברתייצור חומצת שתן, הפרשה מופחתת על ידי הכליות, או שניהם.

ניתן לחלק היפר-אוריצמיה וגאוט למטבוליות ולכליות. עם היפר-אוריצמיה מטבולית, ייצור חומצת השתן מוגבר, ועם היפר-אוריצמיה ממקור כליות, הפרשתה על ידי הכליות מופחתת. לא תמיד ניתן להבחין בבירור בין הסוגים המטבוליים והכליות של היפראוריצמיה. בבדיקה מדוקדקת ניתן לזהות את שני המנגנונים להתפתחות היפר-אוריצמיה במספר רב של חולים עם גאוט. במקרים אלו, המצב מסווג לפי המרכיב השולט בו: כליות או מטבולי. סיווג זה חל בעיקר על אותם מקרים בהם גאוט או היפר-אוריצמיה הם הביטויים העיקריים של המחלה, כלומר כאשר גאוט אינו משני למחלה נרכשת אחרת ואינו מייצג סימפטום כפוף של פגם מולד הגורם בתחילה למחלה אחרת. מחלה רצינית, לא גאוט. לפעמים לגאוט ראשוני יש בסיס גנטי ספציפי. היפראוריצמיה משנית או גאוט משנית הם מקרים שבהם הם מתפתחים כתסמינים של מחלה אחרת או כתוצאה מנטילת תרופות תרופתיות מסוימות.

ייצור יתר של חומצת שתן. ייצור יתר של חומצת שתן, בהגדרה, פירושו הפרשה של יותר מ-600 מ"ג ליום לאחר ביצוע דיאטה מוגבלת בפורין למשך 5 ימים. נראה שמקרים כאלה מהווים פחות מ-10% מכלל מקרי המחלה. למטופל יש סינתזת פורין מואצתדה נובו או זרימת דם מוגברת של תרכובות אלו. על מנת לדמיין את המנגנונים הבסיסיים של ההפרעות המתאימות, יש צורך לנתח את דפוס חילוף החומרים בפורין.

נוקלאוטידים של פורין - חומצות אדניליות, אינוזין וגואניות (AMP, IMP ו-GMP, בהתאמה) - הם התוצרים הסופיים של ביו-סינתזה של פורין. ניתן לסנתז אותם באחת משתי דרכים: ישירות מבסיסי פורין, כלומר GMP מגואנין, IMP מהיפוקסנטין ו-AMP מאדנין, אודה נובו , החל מבשרים שאינם פורינים ועובר דרך סדרה של שלבים ליצירת IMP, המשמש כתוצר ביניים נוקלאוטיד פורין נפוץ. ניתן להמיר חומצה אינוזינית ל-AMP או HMP. לאחר היווצרות נוקלאוטידים פורין, הם משמשים לסינתזה חומצות גרעין, אדנוזין טריפוספט (ATP), AMP מחזורי, GMP מחזורי וכמה גורמים משותפים.

תרכובות פורין שונות מתפרקות לפורין נוקלאוטיד מונופוספטים. חומצה גואנית הופכת דרך גואנוזין, גואנין וקסנטין לחומצת שתן, IMP מתפרקת דרך אינוזין, היפוקסנטין וקסנטין לאותה חומצת שתן, ו-AMP ניתן לדה-אמינציה ל-IMP ולקטבול עוד יותר באמצעות אינוזין לחומצה שתן או להפוך לאינוזין דרך חלופית עם היווצרות ביניים של אדנוזין.

למרות העובדה שהוויסות של חילוף החומרים בפורין מורכב למדי, נראה שהגורם הקובע העיקרי לקצב סינתזת חומצת השתן בבני אדם הוא הריכוז התוך תאי של 5-פוספוריבוסיל-1-פירופוספט (PRPP). ככלל, כאשר רמת ה-PRPP בתא עולה, הסינתזה של חומצת השתן עולה, וכאשר רמתה יורדת היא יורדת. למרות כמה חריגים, ברוב המקרים זה המצב.

ייצור עודף של חומצת שתן במספר קטן של חולים מבוגרים הוא ביטוי ראשוני או משני של שגיאה מולדת בחילוף החומרים. היפראוריצמיה וגאוט עשויות להיות הביטוי העיקרי של מחסור חלקי של היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז או פעילות מוגברת של PRPP synthetase. בתסמונת Lesch-Nyhan, מחסור כמעט מוחלט של hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase גורם להיפראוריצמיה משנית. אלה רציניים מומים מולדיםנדון ביתר פירוט להלן.

עבור השגיאות המולדות של חילוף החומרים שהוזכרו (מחסור בהיפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז ופעילות יתר של PRPP synthetase), נקבעים פחות מ-15% מכל המקרים של היפר-אוריצמיה ראשונית עקב ייצור מוגבר של חומצת שתן. הסיבה לגידול בייצורו ברוב החולים נותרה לא ברורה.

היפר-אוריצמיה משנית, הקשורה לייצור מוגבר של חומצת שתן, יכולה לנבוע מסיבות רבות. בחלק מהחולים, הפרשה מוגברת של חומצת שתן נובעת, כמו בגאוט ראשוני, מביו-סינתזה מואצת של פורין.דה נובו . בחולים עם מחסור בגלוקוז-6-פוספטאז (מחלת אגירת גליקוגן מסוג I), הייצור של חומצת שתן מוגבר כל הזמן, כמו גם הביוסינתזה של פורינים מואצתדה נובו . ייצור יתר של חומצת שתן עם חריגה באנזים זה נובע ממספר מנגנונים. האצה של סינתזת פוריןדה נובו עשויה להיות חלקית תוצאה של סינתזת PRPP מואצת. בנוסף, הפירוק המואץ של נוקלאוטידים פורין תורם להפרשה מוגברת של חומצת שתן. שני המנגנונים הללו מופעלים על ידי מחסור בגלוקוז כמקור אנרגיה, וניתן להפחית את ייצור חומצת השתן על ידי תיקון מתמיד של ההיפוגליקמיה האופיינית למחלה זו.

ברוב החולים עם היפר-אוריצמיה משנית עקב ייצור עודף של חומצת שתן, ההפרעה העיקרית היא כמובן האצה של תחלופה של חומצות גרעין. פעילות מוגברת מח עצםאו קיצור מעגל החייםתאים של רקמות אחרות, המלווה בהאצה של תחלופה של חומצות גרעין, אופייניים למחלות רבות, כולל מחלות מיאלופרוליפרטיביות ולימפופרוליפרטיביות, מיאלומה נפוצה, פוליציטמיה משנית, אנמיה מזיקה, כמה המוגלובינופתיות, תלסמיה, אנמיה המוליטית המונוליטית אחרת, מספר קרצינומות. תחלופה מואצת של חומצות גרעין, בתורה, מובילה להיפר-אוריצמיה, היפר-אוריקאצידוריה ולעלייה מפצה בקצב הביוסינתזה של פוריןדה נובו.

הפרשה מופחתת. במספר רב של חולי גאוט, שיעור זה של הפרשת חומצת שתן מושג רק כאשר רמת האוראט בפלזמה היא 10-20 מ"ג/ליטר מעל לנורמה. פתולוגיה זו בולטת ביותר בחולים עם ייצור חומצת שתן תקין ונעדרת ברוב המקרים של ייצור יתר שלה.

הפרשת האוראט תלויה בסינון גלומרולרי, ספיגה חוזרת של צינורית והפרשה. חומצת השתן מסתננת ככל הנראה לחלוטין בגלומרולוס ונספגת מחדש באבובית הפרוקסימלית (כלומר, עוברת ספיגה חוזרת מראש). במקטעים הבסיסיים של הצינוריות הפרוקסימליות הוא מופרש, ובאתר הספיגה מחדש השני - בחלק המרוחק של הצינורית הפרוקסימלית - הוא נתון שוב לספיגה חלקית (ספיגה מחדש שלאחר הפרשה). למרות שחלק ממנו עשוי להיספג מחדש הן באיבר העולה של הלולאה של הנלה והן בצינור האיסוף, שני אתרים אלו נחשבים פחות חשובים מבחינה כמותית. ניסיונות להבהיר בצורה מדויקת יותר את הלוקליזציה והטבע של אזורים אחרונים אלה ולכמת את תפקידם בהובלת חומצת שתן באדם בריא או חולה, ככלל, לא צלחו.

תיאורטית, הפרשת כלייתית הפרעה של חומצת שתן ברוב החולים עם גאוט יכולה להיגרם על ידי: 1) ירידה בקצב הסינון; 2) ספיגה חוזרת מוגברת או 3) ירידה בקצב ההפרשה. אין ראיות סופיות לתפקידו של כל אחד מהמנגנונים הללו כפגם ראשוני; סביר להניח שכל שלושת הגורמים קיימים בחולים עם גאוט.

מקרים רבים של היפר-אוריצמיה משנית וגאוט יכולים להיחשב כתוצאה מירידה בהפרשה הכלייתית של חומצת שתן. ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי מביאה לירידה בעומס הסינון של חומצת שתן, ובכך, להיפראוריצמיה; זו הסיבה שהיפראוריצמיה מתפתחת בחולים עם פתולוגיה של כליות. בחלק ממחלות כליה (מחלה פוליציסטית ונפרופתיה עופרת), גורמים אחרים, כגון ירידה בהפרשת חומצת שתן, הונחו לשחק תפקיד. גאוט לעיתים רחוקות מסבכת היפר-אוריצמיה משנית למחלת כליות.

אחד ה סיבות חשובותהיפראוריצמיה משנית מטופלת באמצעות משתנים. הירידה בנפח הפלזמה במחזור שהם גורמים מביאה לספיגה חוזרת מוגברת של חומצת שתן, כמו גם לירידה בסינונה. בעוד היפר-אוריצמיה והפתוגנזה הנלווית של דלקת מפרקים בצנית חריפה השיגו התקדמות מסוימת, שאלות לגבי הגורמים הקובעים את ההפסקה הספונטנית של התקף חריף והשפעת הקולכיצין עדיין ממתינות לתשובות.

יַחַס. הטיפול בגאוט כולל: 1) אם אפשר, הקלה מהירה וזהירה בהתקף חריף; 2) מניעת הישנות של דלקת מפרקים חריפה בצנית; 3) מניעה או נסיגה של סיבוכים של המחלה הנגרמים על ידי שקיעת גבישי נתרן אורט מוחלפים במפרקים, בכליות וברקמות אחרות; 4) מניעה או נסיגה של תסמינים קשורים כגון השמנת יתר, יתר טריגליצרידמיה או יתר לחץ דם; 5) מניעת היווצרות אבנים בכליות חומצת שתן.

טיפול בהתקף חריף של גאוט. עבור דלקת מפרקים גאוטי חריפה, מתבצע טיפול אנטי דלקתי. השימוש הנפוץ ביותר הוא קולכיצין. הוא נקבע למתן דרך הפה, בדרך כלל במינון של 0.5 מ"ג כל שעה או 1 מ"ג כל שעתיים, והטיפול נמשך עד: 1) מצבו של המטופל משתפר; 2) לא יופיע תגובות שליליותממערכת העיכול או 3) המינון הכולל של התרופה אינו מגיע ל-6 מ"ג עקב חוסר השפעה. קולכיצין הוא היעיל ביותר אם הטיפול מתחיל זמן קצר לאחר הופעת התסמינים. ב-12 השעות הראשונות לטיפול, המצב משתפר באופן משמעותי ביותר מ-75% מהמטופלים. עם זאת, ב-80% מהמטופלים, התרופה גורמת לתגובות שליליות ממערכת העיכול, אשר עשויות להופיע לפני שיפור קליני או במקביל אליו. במתן דרך הפה, רמת הפלזמה המקסימלית של קולכיצין מושגת לאחר כשעתיים. לכן, ניתן להניח שמתן במינון של 1.0 מ"ג כל שעתיים פחות יגרום להצטברות של מינון רעיל לפני הופעת ההשפעה הטיפולית. אולם מאחר והאפקט הטיפולי קשור לרמת הקולכיצין בלייקוציטים ולא בפלזמה, יעילות משטר הטיפול מחייבת הערכה נוספת.

בְּ מתן תוך ורידיקולכיצין אינו גורם לתופעות לוואי ממערכת העיכול, ומצבו של המטופל משתפר מהר יותר. לאחר מתן יחיד, רמת התרופה בלויקוציטים עולה, נשארת קבועה למשך 24 שעות, וניתן לקבוע אותה גם לאחר 10 ימים. כמנה ראשונית יש לתת 2 מ"ג לווריד, ולאחר מכן, במידת הצורך, לחזור על מתן 1 מ"ג פעמיים במרווח של 6 שעות. בעת מתן קולכיצין לווריד, יש לנקוט באמצעי זהירות מיוחדים. יש לו אפקט מעצבן, ואם הוא נכנס לרקמה המקיפה את הכלי, יכול לגרום כאב חדונמק. חשוב לזכור שדרך המתן תוך ורידי דורשת טיפול וכי יש לדלל את התרופה ב-5-10 נפחים רגילים. תמיסת מלח, והמשיכו בחליטה למשך 5 דקות לפחות. גם מתן פומי וגם פרנטרלי של קולכיצין יכול לדכא את תפקוד מח העצם ולגרום להתקרחות, אי ספיקת תאי כבד, דיכאון נפשי, התקפים, שיתוק עולה, דיכאון נשימתי ומוות. השפעות רעילות נוטות יותר בחולים עם פתולוגיה של הכבד, מח העצם או הכליות, כמו גם באלה המקבלים מנות תחזוקה של קולכיצין. בכל המקרים יש להפחית את מינון התרופה. אין לרשום את זה לחולים עם נויטרופניה.

תרופות אנטי דלקתיות אחרות יעילות גם לדלקת מפרקים חריפה בצנית, כולל אינדומתצין, פנילבוטזון, נפרוקסן ופנופרופן.

ניתן לרשום אינדומטצין למתן דרך הפה במינון של 75 מ"ג, ולאחר מכן על המטופל לקבל 50 מ"ג כל 6 שעות; הטיפול במינונים אלו נמשך למחרת לאחר היעלמות התסמינים, ואז המינון מופחת ל-50 מ"ג כל 8 שעות (שלוש פעמים) ול-25 מ"ג כל 8 שעות (גם שלוש פעמים). תופעות הלוואי של אינדומתצין כוללות הפרעות במערכת העיכול, שימור נתרן ותסמינים של מערכת העצבים המרכזית. מערכת עצבים. למרות שמינונים אלו עלולים לגרום לתופעות לוואי של עד 60% מהחולים, אינדומתצין בדרך כלל נסבל טוב יותר מקולכיצין והיא כנראה התרופה המועדפת לדלקת מפרקים חריפה בצנית. כדי להגביר את יעילות הטיפול ולהפחית את ביטויי הפתולוגיה, יש להזהיר את המטופל כי יש להתחיל בנטילת תרופות אנטי דלקתיות בתחושת הכאב הראשונה. תרופות הממריצות הפרשת חומצת שתן ואלופורינול אינן יעילות בהתקף חריף של גאוט.

בצנית חריפה, במיוחד כאשר קולכיצין ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות הן התווית נגד או לא יעילים, מתן סיסטמי או מקומי (כלומר תוך מפרקי) של גלוקוקורטיקואידים מועיל. ל ניהול מערכתי, בין אם דרך הפה או תוך ורידי, יש לתת במינונים מתונים לאורך מספר ימים, שכן ריכוז הגלוקוקורטיקואידים יורד במהירות והשפעתם נפסקת. מתן תוך מפרקי של תרופה סטרואידית ארוכת טווח (לדוגמה, triamsinolone hexacetonide במינון של 15-30 מ"ג) יכול לעצור התקף של monoarthritis או bursitis תוך 24-36 שעות. טיפול זה מתאים במיוחד אם אי אפשר להשתמש במשטר תרופות סטנדרטי.

מְנִיעָה. לאחר הפסקת התקף חריף, נעשה שימוש במספר אמצעים כדי להפחית את הסבירות להישנות. אלה כוללים: 1) מתן מניעתי יומיומי של קולכיצין או אינדומתצין; 2) הפחתה מבוקרת של משקל הגוף בחולים שמנים; 3) ביטול טריגרים ידועים, כגון כמויות גדולות של אלכוהול או מזונות עשירים בפורינים; 4) שימוש בתרופות אנטי-היפראוריצמיות.

שימוש יומיומי במינונים קטנים של קולכיצין מונע ביעילות התפתחות של התקפים חריפים הבאים. קולכיצין במינון יומי של 1-2 מ"ג יעיל בכמעט 1/4 מהחולים עם גאוט ואינו יעיל בכ-5% מהחולים. בנוסף, תוכנית טיפול זו בטוחה ואין לה כמעט תופעות לוואי. עם זאת, אם ריכוז האוראט בסרום לא נשמר בגבולות הנורמליים, המטופל ייחסך רק מדלקת פרקים חריפה, ולא מביטויים אחרים של גאוט. טיפול תחזוקה בקולכיצין מתאים במיוחד במהלך השנתיים הראשונות לאחר התחלת תרופות אנטי-היפראוריצמיות.

מניעה או גירוי של התפתחות הפוכה של משקעי גאוטי של אורט נתרן מוחלף ברקמות. תרופות אנטי-היפראוריצמיות יעילות למדי בהפחתת ריכוזי האוראט בסרום, ולכן יש להשתמש בהן בחולים עם: 1) התקף אחד או יותר של דלקת מפרקים חריפה בצנית; 2) פיקדון צנית אחד או יותר; 3) חומצת שתן nephrolithiasis. מטרת השימוש בהם היא לשמור על רמות אוראט בסרום מתחת ל-70 מ"ג/ליטר; כלומר, בריכוז המינימלי שבו אורט מרווה את הנוזל החוץ תאי. רמה זו יכולה להיות מושגת עם תרופות המגבירות את הפרשת חומצת השתן הכלייתית או על ידי הפחתת ייצור חומצת השתן. לתרופות אנטי-היפר-אוריצמיות בדרך כלל אין השפעות אנטי דלקתיות. תרופות אוריקוזוריות מפחיתות את רמות האוראט בסרום על ידי הגברת הפרשת הכליות שלו. למרות שלמספר רב של חומרים יש תכונה זו, היעילים ביותר בשימוש בארצות הברית הם פרובנציד וסולפינפירזון. פרובנסיד נקבע בדרך כלל במינון ראשוני של 250 מ"ג פעמיים ביום. במשך מספר שבועות, הוא מוגבר כדי להבטיח הפחתה משמעותית בריכוז האוראט בסרום. במחצית מהחולים ניתן להשיג זאת במינון כולל של 1 גרם ליום; המינון המרבי לא יעלה על 3.0 גרם ליום. מכיוון שזמן מחצית החיים של פרובנציד הוא 6-12 שעות, יש ליטול אותו במינונים שווים 2-4 פעמים ביום. תופעות הלוואי העיקריות כוללות רגישות יתר, פריחה בעור ותסמינים במערכת העיכול. למרות מקרים נדירים של רעילות, תגובות לוואי אלו מאלצות כמעט 1/3 מהמטופלים להפסיק את הטיפול.

Sulfinpyrazone הוא מטבוליט של פנילבוטזון חסר השפעות אנטי דלקתיות. הטיפול בו מתחיל במינון של 50 מ"ג פעמיים ביום, הגדלת המינון בהדרגה לרמת תחזוקה של 300-400 מ"ג ליום 3-4 פעמים. יעילות מרבית מנה יומיתהוא 800 מ"ג. תופעות הלוואי דומות לאלו של פרובנציד, אם כי השכיחות של רעילות מח עצם עשויה להיות גבוהה יותר. כ-25% מהחולים מפסיקים ליטול את התרופה מסיבה זו או אחרת.

פרובנציד וסולפינפירזון יעילים ברוב המקרים של hyperuricemia וגאוט. בנוסף לאי סבילות לתרופות, כישלון הטיפול עשוי לנבוע מהפרה של משטר התרופה, שימוש מקביל בסליצילטים או תפקוד כליות לקוי. חומצה אצטילסליצילית (אספירין) בכל מינון חוסמת את ההשפעה ה-uricosuric של probenecid ו- sulfinpyrazone. הם הופכים פחות יעילים כאשר פינוי קריאטינין נמוך מ-80 מ"ל לדקה ומפסיקים לפעול בפינוי קריאטינין של 30 מ"ל לדקה.

עם מאזן אוראט שלילי הנגרם על ידי טיפול בתרופות uricosuric, ריכוז האוראט בסרום יורד והפרשת חומצת שתן בשתן עולה על רמת הבסיס. המשך הטיפול גורם לגיוס ושחרור עודף אורט, כמותו בסרום יורדת, והפרשת חומצת השתן בשתן כמעט מגיעה לערכיה המקוריים. עלייה חולפת בהפרשתו, הנמשכת לרוב ימים ספורים בלבד, עלולה לגרום להיווצרות אבנים בכליות ב-1/10 מהחולים. על מנת להימנע מסיבוך זה, יש להתחיל בתרופות uricosuric במינונים קטנים, ולהגדיל אותם בהדרגה. שמירה על מתן שתן מוגבר עם הידרציה מספקתואלקליזציה של שתן על ידי מתן פומי של נתרן ביקרבונט לבד או עם acetazolamide מפחיתה את הסבירות להיווצרות אבנים. המועמד האידיאלי לטיפול ב-uricosurics הוא מטופל מתחת לגיל 60, בדיאטה קבועה, עם תפקוד כליות תקין והפרשת חומצת שתן של פחות מ-700 מ"ג ליום, וללא היסטוריה של אבנים בכליות.

ניתן לתקן היפראוריצמיה גם באמצעות אלופורינול, המפחית את הסינתזה של חומצת שתן. זה מעכב xanthine oxidase, אשר מזרזחמצון של היפוקסנטין לקסנטין וקסנטין לחומצת שתן. למרות העובדה שזמן מחצית החיים של אלופורינול בגוף הוא רק 2-3 שעות, הוא הופך בעיקר להידרוקסי.פורינול, שהוא מעכב קסנטין אוקסידאז יעיל באותה מידה, אך עם זמן מחצית חיים של 18-30 שעות. ברוב החולים מינון של 300 מ"ג ליום יעיל. בגלל זמן מחצית החיים הארוך של המטבוליט העיקרי של אלופורינול, ניתן לתת אותו פעם ביום. מכיוון שאוקסיפורינול מופרש בעיקר בשתן, זמן מחצית החיים שלו מתארך באי ספיקת כליות. בהקשר זה, מתי הפרה בולטתתפקוד הכליות, יש להפחית את המינון של אלופורינול בחצי.

תופעות לוואי חמורות של אלופורינול כוללות תפקוד לקוי של מערכת העיכול, פריחות בעור, קוֹדֵחַ, נמק אפידרמיס רעיל, התקרחות, דיכוי מח עצם, הפטיטיס, צהבת ודלקת כלי דם. השכיחות הכוללת של תופעות הלוואי מגיעה ל-20%; לעתים קרובות הם מתפתחים באי ספיקת כליות. רק ב-5% מהחולים חומרתן מאלצת אותם להפסיק את הטיפול באלפורינול. כאשר רושמים אותו, יש לקחת בחשבון אינטראקציות בין תרופתיות, מכיוון שהוא מגדיל את זמן מחצית החיים של מרקפטופורין ואזתיופרין ומגביר את הרעילות של cyclophosphamide.

אלופורינול מועדף על פני תרופות uricosuric עבור: 1) הפרשה מוגברת (יותר מ-700 מ"ג ליום לאחר דיאטה כללית) של חומצת שתן בשתן; 2) תפקוד כליות לקוי עם פינוי קריאטינין פחות מ-80 מ"ל לדקה; 3) משקעי גאוטי במפרקים, ללא קשר לתפקוד הכליות; 4) חומצת שתן nephrolithiasis; 6) גאוט שאינה מושפעת מתרופות uricosuric עקב חוסר היעילות או אי סבילותן. במקרים נדירים של חוסר יעילות של כל תרופה בשימוש בנפרד, ניתן להשתמש באלופורינול בו-זמנית עם כל סוכן uricosuric. הדבר אינו מצריך שינוי במינון התרופה ובדרך כלל מלווה בירידה ברמות האוראט בסרום.

לא משנה כמה מהירה ובולטת הירידה ברמות האוראט בסרום, דלקת מפרקים גאוטית חריפה עלולה להתפתח במהלך הטיפול. במילים אחרות, התחלת טיפול בכל תרופה אנטי-היפר-אוריצמית עלולה לעורר התקפה חריפה. בנוסף, עם משקעי צנית גדולים, אפילו על רקע ירידה בחומרת היפר-אוריצמיה במשך שנה או יותר, עלולים להתרחש הישנות של התקפים. לכן, לפני התחלת תרופות אנטי-היפראוריצמיות, רצוי להתחיל בקולכיצין מניעתי ולהמשיך בו עד שרמת האוראט בסרום תהיה בטווח התקין למשך שנה לפחות או עד שכל משקעי הצנית יתמוססו. המטופלים צריכים להיות מודעים לאפשרות של החמרות ב מחזור מוקדםיַחַס. רוב החולים עם משקעים גדולים במפרקים ו/או אי ספיקת כליות צריכים להגביל בצורה חדה את צריכת הפורינים התזונתית שלהם.

מניעת נפרופתיה חריפה של חומצת שתן וטיפול בחולים. במקרה של נפרופתיה חריפה של חומצת שתן, יש צורך להתחיל מיד טיפול אינטנסיבי. בתחילה, יש להגביר את תפוקת השתן עם עומסי נוזלים גדולים ומשתנים, כגון פורוסמיד. השתן עובר לבסיסי כך שחומצת השתן הופכת למונוסודיום אורט המסיס יותר. אלקליניזציה מושגת באמצעות נתרן ביקרבונט - לבד או בשילוב עם אצטאזולמיד. יש לתת אלופורינול גם כדי להפחית את היווצרות חומצת שתן. המינון הראשוני שלו במקרים אלו הוא 8 מ"ג/ק"ג ליום פעם אחת. לאחר 3-4 ימים, אם אי ספיקת כליות נמשכת, המינון מופחת ל-100-200 מ"ג ליום. עבור אבנים בכליות חומצת שתן, הטיפול זהה לזה של נפרופתיה חומצת שתן. ברוב המקרים, מספיק לשלב אלופורינול עם כמויות גדולות של צריכת נוזלים בלבד.

טיפול בחולים עם היפר-אוריצמיה.בדיקה של חולים עם היפר-אוריצמיה מכוונת ל: 1) זיהוי הגורם לה, אשר עשוי להצביע על מחלה חמורה נוספת; 2) הערכת נזק לרקמות ואיברים ומידתו; 3) זיהוי הפרות קשורות. בפועל, כל הבעיות הללו נפתרות בו-זמנית, שכן ההחלטה לגבי המשמעות של היפר-אוריצמיה וטיפול תלויה בתשובה לכל השאלות הללו.

התוצאות החשובות ביותר עבור hyperuricemia הן תוצאות בדיקת שתן עבור חומצת שתן. אם יש היסטוריה של urolithiasis, זה מצוין צילום סקירה חלל הבטןופיאלוגרפיה תוך ורידית. אם מתגלות אבנים בכליות, בדיקת חומצת שתן ורכיבים אחרים עשויה להועיל. במקרה של פתולוגיה של מפרקים, רצוי לבדוק נוזל סינוביאליולעשות צילומי רנטגן של המפרקים. אם יש היסטוריה של חשיפה לעופרת, ייתכן שיהיה צורך בהפרשת שתן בעקבות עירוי סידן-EDTA כדי לאבחן גאוט הקשור להרעלת עופרת. אם יש חשד לייצור מוגבר של חומצת שתן, עשויה להיות הוכחה לקביעת הפעילות של hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase ו-PRPP synthetase באריתרוציטים.

טיפול בחולים עם היפראוריצמיה אסימפטומטית. לשאלת הצורך לטפל בחולים עם היפראוריצמיה אסימפטומטית אין תשובה ברורה. ככלל, אין צורך בטיפול אלא אם: 1) למטופל אין תלונות; 2) אין היסטוריה משפחתית של גאוט, נפרוליתיאזיס או אי ספיקת כליות, או 3) הפרשת חומצת שתן אינה גבוהה מדי (יותר מ-1100 מ"ג ליום).

הפרעות אחרות בחילוף החומרים של פורין, המלוות בהיפר-אוריצמיה וגאוט. מחסור בהיפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז. Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase מזרז את ההמרה של היפוקסנטין לחומצה אינוזין וגואנין לגואנוזין. PRPP משמש כתורם פוספוריבוסיל. מחסור בהיפוקסנטין גואניל פוספוריבוסילטרנספראז מוביל לירידה בצריכת PRPP, המצטבר בריכוז גבוה מהרגיל. עודף PRPP מאיץ ביוסינתזה של פוריןדה נובו ולכן מגביר את ייצור חומצת השתן.

תסמונת Lesch-Nyhan היא הפרעה הקשורה ל-X. הפרעה ביוכימית אופיינית עם זה היא מחסור בולט של hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase. חולים חווים היפר-אוריצמיה וייצור יתר של חומצת שתן. בנוסף, הם מתפתחים מוזר הפרעות נוירולוגיות, מאופיין בהשחתה עצמית, כוריאוטוזיס, מצב שרירים ספסטי, כמו גם עיכוב בגדילה והתפתחות נפשית. השכיחות של מחלה זו מוערכת ב-1:100,000 יילודים.

כ-0.5-1.0% מהחולים המבוגרים עם גאוט עם ייצור עודף של חומצת שתן סובלים ממחסור חלקי של היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז. בדרך כלל, דלקת מפרקי הצנית שלהם מתבטאת בגיל צעיר (15-30 שנים), תדירות הנפרוליתיאזיס של חומצת שתן גבוהה (75%), לפעמים מתווספים כמה תסמינים נוירולוגיים, לרבות דיסארטריה, היפרפלקסיה, פגיעה בקואורדינציה ו/או פיגור שכלי. . המחלה עוברת בתורשה כתכונה מקושרת X, ולכן היא מועברת לגברים מנשאיות נשיות.

האנזים שהמחסור בו גורם למחלה זו (hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase) הוא עניין משמעותי לגנטיקאים. למעט אולי משפחת גני הגלובין, לוקוס ההיפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז הוא הגן היחיד הנחקר ביותר בבני אדם.

היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז אנושי טוהר למצב הומוגני, ורצף חומצות האמינו שלו נקבע. בדרך כלל, משקלו המולקולרי היחסי הוא 2470, ותת-היחידה מורכבת מ-217 שיירי חומצות אמינו. האנזים הוא טטרמר המורכב מארבע יחידות משנה זהות. ישנן גם ארבע צורות שונות של היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז. בכל אחד מהם, החלפה של חומצת אמינו אחת מובילה לאובדן התכונות הקטליטיות של החלבון או לירידה בריכוז הקבוע של האנזים עקב ירידה בסינתזה או האצה של פירוק החלבון המוטנטי.

רצף ה-DNA המשלים ל-RNA שליח (mRNA) המקודד ל-gyloxanthine guanine phosphoribosyltransferase שובט ופוענח. בתור בדיקה מולקולרית, נעשה שימוש ברצף זה לזיהוי מצב נשא בנשים בסיכון שבהן לא ניתן היה לזהות מצב נשא באמצעים קונבנציונליים. הגן האנושי הועבר לעכבר באמצעות השתלת מח עצם נגועה ברטרו-וירוס וקטור. הביטוי של hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase אנושי בעכבר שטופל כך הוגדר בהחלט. לאחרונה התקבלה גם שורה מהונדסת של עכברים שבה האנזים האנושי מתבטא באותן רקמות כמו בבני אדם.

הפרעות ביוכימיות קשורות הגורמות לחמורות ביטויים נוירולוגייםתסמונת Lesch-Nyhan אינן מפוענחות מספיק. בדיקה שלאחר המוות של המוח של החולים גילתה סימנים של פגם ספציפי במסלולים הדופמינרגיים המרכזיים, במיוחד בגרעיני הבסיס. nucleus accumbens . מידע רלוונטי in vivo מתקבל באמצעות טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET) המבוצעת בחולים עם מחסור בהיפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז. ברוב החולים שנבדקו בשיטה זו, זוהתה הפרעה בחילוף החומרים של 2-fluoro-deoxyglucose בגרעין הקאודטי. הקשר בין הפתולוגיה של מערכת העצבים הדופמינרגית להפרעה בחילוף החומרים בפורין נותר לא ברור.

Hyperuricemia הנגרמת על ידי מחסור חלקי או מלא של hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase יכולה להיות מטופלת בהצלחה עם allopurinol, מעכב xanthine oxidase. במקרה זה, מספר קטן של חולים מפתחים אבני קסנטין, אך רובם עם אבנים בכליות וגאוט נרפאים. אין טיפולים ספציפיים להפרעות נוירולוגיות הקשורות לתסמונת Lesch-Nyhan.

גרסאות של PRPP synthetase. זוהו מספר משפחות שלחבריהן הייתה פעילות מוגברת של האנזים PRPP synthetase. לכל שלושת הסוגים הידועים של אנזימים מוטנטים יש פעילות מוגברת, מה שמוביל לעלייה בריכוז התוך תאי של PRPP, להאצה של ביו-סינתזה של פורין ולהפרשה מוגברת של חומצת שתן. מחלה זו עוברת בתורשה גם כתכונה מקושרת X. בדומה למחסור חלקי של היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז, עם פתולוגיה זו, גאוט מתפתח בדרך כלל ב-10 שנות החיים השנייה או השלישית, ואבני חומצת שתן נוצרות לעיתים קרובות. במספר ילדים, פעילות מוגברת של PRPP synthetase שולבה עם חירשות עצבית.

הפרעות אחרות של חילוף החומרים בפורין.חסר באדנין פוספוריבוסילטרנספראז. Adenine phosphoribosyltransferase מזרז את ההמרה של אדנין ל-AMP. האדם הראשון שהתגלה כחסר באנזים זה היה הטרוזיגוטי לפגם זה וללא תסמינים קליניים. אז נמצא כי הטרוזיגוטיות לתכונה זו נפוצה למדי, כנראה בתדירות של 1:100. נכון לעכשיו, זוהו 11 הומוזיגוטים למחסור באנזים זה, בהם אבנים בכליותמורכב מ-2,8-דיאוקסיאדנין. בגלל הדמיון הכימי שלו, 2,8-דיהידרוקסיאדנין מתבלבל בקלות עם חומצת שתן, ולכן חולים אלה אובחנו בתחילה בצורה שגויה כנפרוליתיאזיס של חומצת שתן.

מחסור בקסנטין אוקסידאז . Xanthine oxidase מזרז את החמצון של היפוקסנטין לקסנטין, קסנטין לחומצת שתן ואדנין ל-2,8-דיאוקסיאדנין. Xanthinuria, ההפרעה המולדת הראשונה בחילוף החומרים של פורין המפוענחת ברמה האנזימטית, נגרמת על ידי מחסור בקסנטין אוקסידאז. כתוצאה מכך, בחולים עם xanthinuria, היפואוריצמיה והיפואוריקאצידוריה מתגלים, כמו גם הפרשה מוגברת בשתן של אוקסיפורינים-היפוקסנטין וקסנטין. למחצית מהמטופלים אין תלונות, ו-1/3 דרכי שתןנוצרות אבני קסנטין. מספר חולים פיתחו מיופתיה, ושלושה פיתחו דלקת מפרקים, שיכולה להיות ביטוי של סינוביטיס הנגרמת על ידי גבישים. בהתפתחות של כל אחד מהתסמינים חשיבות רבהלגרום לקסנטין לשקוע.

בארבעה מטופלים, חסר מולד בקסנטין אוקסידאז שולב עם מחסור מולד בסולפט אוקסידאז. IN תמונה קליניתביילודים, פתולוגיה נוירולוגית חמורה הייתה דומיננטית, שאופיינית למחסור מבודד בסולפט אוקסידאז. למרות העובדה שהפגם העיקרי הונח כמחסור בקופקטור המוליבדט הדרוש לתפקוד שני האנזימים, הטיפול באמוניום מוליבדאט לא היה יעיל. המטופל, שהיה לגמרי על תזונה פרנטרלית, התפתחה מחלה המדמה מחסור משולב של קסנטין אוקסידאז וסולפט אוקסידאז. לאחר טיפול באמוניום מוליבדאט, תפקוד האנזים היה מנורמל לחלוטין, מה שהוביל להתאוששות קלינית.

מחסור ב-Myoadenylate deaminase . Myoadenylate deaminase, איזואנזים של אדנילט דמינאז, נמצא רק בשרירי השלד. האנזים מזרז את ההמרה של אדנילט (AMP) לחומצה אינוזין (IPA). תגובה זו היא חלק בלתי נפרד ממחזור הנוקלאוטידים של פורין ונראה שהיא חשובה לשמירה על תהליכי הפקת האנרגיה וניצול בשרירי השלד.

מחסור באנזים זה מתגלה רק בשרירי השלד. רוב החולים חווים מיאלגיה, התכווצויות שרירים ותחושת עייפות במהלך פעילות גופנית. כ-1/3 מהמטופלים מתלוננים על חולשת שרירים גם בהיעדר פעילות גופנית. לחלק מהמטופלים אין תלונות.

המחלה מתבטאת בדרך כלל בילדות ו גיל ההתבגרות. תסמינים קלינייםעם זה זהים כמו עם מיופתיה מטבולית. רמות קריאטינין קינאז מוגברות בפחות ממחצית מהמקרים. מחקרים אלקטרומיוגרפיים והיסטולוגיה קונבנציונלית של ביופסיות שרירים יכולים לחשוף שינויים לא ספציפיים. ככל הנראה, ניתן לאבחן מחסור באדנילט דמינאז על סמך תוצאות בדיקת ביצועים של האמה האיסכמית. בחולים עם מחסור באנזים זה, ייצור האמוניה מופחת בגלל שהדמינציה של AMP נחסמת. יש לאשר את האבחנה על ידי קביעה ישירה של פעילות AMP deaminase בביופסיה של שרירי השלד, שכן ייצור אמוניה מופחת במהלך העבודה מאפיין גם מיופתיות אחרות. המחלה מתקדמת לאט וברוב המקרים מביאה לירידה מסוימת בביצועים. אין טיפול ספציפי יעיל.

מחסור באדנילסוצקינאז . חולים עם מחסור באדנילסוצ'ינאז מתעכבים התפתחות נפשיתולעיתים קרובות סובלים מאוטיזם. יתר על כן, הם סובלים התקפים, ההתפתחות הפסיכומוטורית שלהם מתעכבת, ומצוינות מספר הפרעות תנועה. הפרשת השתן של succinylaminoimidazole carboxamide riboside ו-succinyladenosine מוגברת. האבחנה נעשית על ידי זיהוי היעדר חלקי או מלא של פעילות האנזים בכבד, בכליות או בשרירי השלד. בלימפוציטים ובפיברובלסטים נקבע המחסור החלקי שלו. הפרוגנוזה אינה ידועה, ולא פותח טיפול ספציפי.

ת.פ. הריסון. עקרונות הרפואה הפנימית.תרגום על ידי דוקטור למדעי הרפואה A. V. Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. ד.ג. קטקובסקי

קבוצה של תהליכים של סינתזה ופירוק של נוקלאוטידים פורין. נוקלאוטידים של פורין מורכבים משארית חנקן בסיס פורין, ריבוז הפחמימה (דאוקסיריבוז) המקושר בקשר β-גליקוזידי לאטום החנקן של בסיס הפורין, ושאריות חומצה זרחתית אחת או יותר המחוברות בקשר אסטר לאטום הפחמן של מרכיב הפחמימה. בסיסים פורין הם נגזרות של הבסיס החנקני הטרוציקלי פורין: אדנין (6-אמינופורין), גואנין (2-אמינו-6-הידרוקסיפורין), היפוקסנטין (6-הידרוקסיפורין). מאז נוקלאוטידים פורין הם חלק בלתי נפרדחומצות גרעין (חומצות גרעין), תרכובות מאקרואירגיות (תרכובות מאקרואירגיות), קו-אנזימים (קו-אנזימים), מהלך תקין של P. o. עומדת בבסיס הרמה האופטימלית של חידוש חומצות גרעין וחלבונים בגוף, היציבות של חילוף החומרים האנרגטי. עיכוב הסינתזה של נוקלאוטידים פורין מוביל לצמיחת רקמה איטית יותר. כאשר פירוק נוקלאוטידים פורין מופרע, תוצרי חילוף החומרים שלהם מצטברים, בעיקר חומצת שתן.

הסינתזה של נוקלאוטידים פורין היא תהליך מורכב רב-שלבי. בשלב הראשון מתרחשת בניית טבעת הפורין של אינוזין מונופוספט (IMP, חומצה אינוזין) - נוקלאוטיד המורכב משאריות היפוקסנטין, ריבוז וחומצה זרחתית, המבשר של נוקלאוטידים פורין אחרים. בשלב השני, IMP מומר לאדניל וגואניל ריבו ודאוקסיריבונוקלאוטידים.

חומצה מונו-פוספורית (אדנוזין) (AMP) נוצרת מ-IMP וקבוצת אמינו חומצה אספרטית, חומצה גואנוזין מונופוספורית (גואנילית) (GMP) - מ-IMP ומקבוצת האמינו של גלוטמין או ישירות מ-AMP. כתוצאה מזרחון רציף ע"י קינאזות, AMP ו-GMP מומרים לדיפוספטים הנוקלאוזידים המתאימים ולטריפוספטים הנוקלאוזידים, אשר יכולים לשמש לסינתזת RNA. Deoxyribonucleotides נוצרים מהריבונוקלאוטידים המקבילים ע"י הפחתת רכיב הריבוז. הסינתזה של נוקלאוטידים פורין יכולה להתבצע גם מבסיסי פורין מוכנים.

פירוק נוקלאוטידים פורין יכול להתרחש בדרכים שונות. אדנין ואדנין חופשיים בנוקלאוטידים עוברים דהמינציה, הופכים להיפוקסנטין ולאחר מכן לקסנטין (2,6-דיאוקסיפורין), המומר לחומצת שתן בפעולת האנזים קסנטין אוקסידאז. Xanthine נוצר גם במהלך דמינציה של גואנין. בבני אדם ובפרימטים, חומצת שתן היא התוצר הסופי של P.o. ומופרש בשתן. יונקים, למעט פרימטים, מפרישים אלנטואין, תוצר של חמצון חומצת שתן, ודגים גרמיים, תוצר של הידרציה אלנטואין, חומצה אלנטואית. בדו-חיים וברוב הדגים הוא עובר הידרוליזה לאוריאה ולגליאוקסילט.

להפרות החשובות ביותר של פ.ו. כוללים היווצרות והצטברות יתר של חומצת שתן, למשל בגאוט (גאוט) ותסמונת Lesch-Nyhan. האחרון מבוסס על מחסור תורשתי של האנזים hypoxanthine phosphatidyltransferase, כתוצאה מכך לא נעשה שימוש חוזר בפורינים חופשיים, אלא מתחמצנים לחומצת שתן. בילדים עם תסמונת Lesha-Nyhan, נצפים שינויים דלקתיים ודיסטרופיים. נגרמת על ידי שקיעת גבישי חומצת שתן ברקמות: המחלה מאופיינת בהתפתחות נפשית ופיזית מאוחרת.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה:דייווידסון ג'יי ביוכימיה של חומצות גרעין, טרנס. מאנגלית, מ', 1976; Leninger A. Biochemistry, trans. מאנגלית, עמ'. 655, 660, M., 1976.

• - קבוצה של טרנספורמציות כימיות, תגובות של סינתזה ופירוק של תרכובות חנקן בגוף; חלק מחילוף החומרים והאנרגיה...

  אנציקלופדיה רפואית

• - ראה חילוף חומרים של חנקן...

  אנציקלופדיה רפואית

• - סט של תהליכים של מים ומלחים הנכנסים לגוף, ספיגתם, התפלגותם פנימה סביבות פנימיותוהפרשות...

  אנציקלופדיה רפואית

• - מערך תהליכי עיכול וספיגה של שומנים ניטרליים ותוצרי הפירוק שלהם מערכת עיכול, חילוף חומרים ביניים של שומנים וחומצות שומן והסרת שומנים, כמו גם תוצרי חילוף החומרים שלהם מ...

  אנציקלופדיה רפואית

• - ראה חילוף חומרים של שומן...

  אנציקלופדיה רפואית

• - מכלול תהליכי ספיגה, הפצה, הטמעה והפרשה מינרלים, נמצא בגוף בעיקר בצורה של תרכובות אנאורגניות...

  אנציקלופדיה רפואית

• - חומרים ואנרגיה - מכלול תהליכי טרנספורמציה של חומרים ואנרגיה באורגניזם חי וחילופי חומרים ואנרגיה בין הגוף והסביבה...

  אנציקלופדיה רפואית

• - סט של תהליכי טרנספורמציה של חומרים ואנרגיה המתרחשים באורגניזמים חיים, וחילופי חומרים ואנרגיה בין האורגניזם והסביבה...

  אנציקלופדיה רפואית

• - אינדיקטור של עוצמת חילוף החומרים באנרגיה, שנקבע עם מנוחה פיזית ונפשית מלאה של הנושא, ב תנוחת שכיבה, בתנאים של נוחות תרמית, לא פחות מ-14 שעות. לאחר קבלת הפנים...

  אנציקלופדיה רפואית

• - קבוצה של תהליכי סינתזה ופירוק של נוקלאוטידים פירמידין - תרכובות המורכבות משארית בסיס פירמידין חנקני, פחמימות ריבוז או דאוקסיריבוז המקושרות בקשר β-גליקוזידי ל...

  אנציקלופדיה רפואית

• - סט של תהליכי טרנספורמציה של חד-סוכרים ונגזרותיהם, כמו גם הומופוליסכרידים, הטרופוליסכרידים וביו-פולימרים שונים המכילים פחמימות בגוף האדם והחי...

  אנציקלופדיה רפואית

• - א, מ' 1. פעולה לפי ערך. פועל ריח-החלפה-החלפה וחילופי-החלפה-החלפה. החלפת כרטיסי קומסומול. חילופי חוויות. חילופי דעות. החלפת דירה...

  מילון אקדמי קטן

"מטבוליזם פורין" בספרים

הִתפָּרְקוּת

הִתפָּרְקוּת

פירוק ברוב המערכות האקולוגיות, הביומסה העיקרית של הצמח אינה נאכלת על ידי בעלי חיים ועוברת ישירות לשלב הפירוק. מערכות אקולוגיות יבשתיות מכילות כמעט פי שניים חומר צמחי מת (דטריטוס) מביומסה צמחית;

צבע פירוק