מתפתח גישות כלליותשימוש בטיפול תרופתי של ספציפי תרופות, יש צורך לקחת זאת בחשבון סוגים שונים צורות מינוןבעלי זמינות ביולוגית שונה. אם הספיגה של חומר תרופתי תלויה בעיקר בתכונות הפיזיקליות הכימיות שלו, אזי הזמינות הביולוגית תלויה במידה רבה בתכונות צורת המינון. בהקשר זה, הרעיון של שקילות וזמינות ביולוגית של תרופות מקבל משמעות קלינית חשובה.

שקילות פרמצבטית (כימית) של תרופותפירושו שהם מכילים את אותה כמות של חומר פעיל נתון ועומדים בתקנים הנוכחיים, בעוד שהרכיבים הלא פעילים שלהם עשויים להיות שונים.

מושג הביואקוויוולנטיותהכוונה לתרופות שוות ערך מבחינה כימית, כאשר ניתנת לאותו מטופל באותם מינונים ולפי אותה תכנית, התרכובת הפעילה מצטברת בדם וברקמות באותם ריכוזים.

מושג שקילות טיפוליתהכוונה למוצרים תרופתיים אשר, כאשר ניתנים לחולה אחד במינונים שווים ולפי אותו לוח זמנים, הם מראים כמעט אותו דבר. יעילות טיפוליתאו רעילות; עם זאת, ייתכן שתרופות אלו אינן ביולוגיות.

הרעיון של היעילות של תרופה תמיד קשור אליה זמינות ביולוגית. המאפיין הכמותי הקובע את הזמינות הביולוגית של תרופות (כפי שהוגדר על ידי ה-FDA) הוא קצב ומידת הצטברות התרופות במקום פעולתן המיועדת. עם זאת, אי אפשר להשיג דגימות רקמה ולבחון אותן לגבי תכולת חומרים רפואיים בניסוי. לכן, הזמינות הביולוגית של חומר תרופתי נשפטת לפי ריכוזו בדם. בפועל, זמינות ביולוגית מוחלטת ויחסית נקבעת.

זמינות ביולוגית מוחלטתהוא היחס (ב%) בין כמות החומר הרפואי הנספג הניתן בצורת מנה פומית או אחרת לכמות הנספג

אותו חומר, באותו מינון, אך בצורה של עירוי או זריקה תוך ורידי, המבטיחים 100% זמינות ביולוגית.

זמינות ביולוגית יחסית של חומר התרופהניתן למדוד על ידי השוואת השטחים מתחת לעקומות הפרמקוקינטיות המאפיינות את ריכוז החומר בסרום הדם של שתי התרופות כאשר הן ניתנות באופן זהה, למשל, דרך הפה או פי הטבעת. הזמינות הביולוגית מוערכת לפי ריכוז התרופה בדם או בשתן אם החומר מופרש מהגוף ללא שינוי.

אם לתרופות יש אותה זמינות ביולוגית בתנאים זהים, הן נחשבות ביולוגיות.

לפי ה-FDA, תרופות עשויות להיות ביו-אקווילנטיות למרות הבדלים בקצב ובהיקף הספיגה (כאשר קצב הספיגה אינו מאפיין קריטי להשגת הריכוז היעיל של החומר הפעיל בגוף או אינו משמעותי להשפעה הטיפולית של ה-FDA. תְרוּפָה). במקרים מסוימים, שיעור הקליטה חומר פעילמתרופות עשויות להשפיע על יעילות הטיפול. מצד אחד, בספיגה איטית, ריכוז החומר בדם עשוי להיות מתחת לרמה הטיפולית המינימלית, שאינה מספקת את הרצוי. השפעה טיפולית, ומצד שני, אם הוא נספג מהר מדי, הוא יכול לחרוג מאוד מסף הריכוז המותר, מה שגורם לתופעות לוואי לא רצויות, או מתגלה כרעיל. לכן, תרופות המאופיינות בהבדל לא משמעותי בין המינונים המינימליים היעילים והמקסימליים הנסבלים של חומר יהיו ביואקווילנטיות אם הן מידת וקצב הספיגה שלהן זהים.

בעיית הזמינות הביולוגית מתחדדת במיוחד כאשר תרופות מיועדות למתן דרך הפה. מנקודת המבט של הרוקחות הקלינית, ההבדל בזמינות הביולוגית של חומר אחד מסוגים שונים של צורות מינון חשוב. קביעתו מקשה על ידי חוסר האפשרות לקחת בחשבון את כל המאפיינים האישיים של המטופל ואת המאפיינים השונים של צורות המינון. בעת נטילת תרופות דרך הפה חומר רפואי, לפני הכניסה למחזור הדם המערכתי, עובר מספר טרנספורמציות ומגיע ליעדו בכמויות קטנות יותר, מה שקובע את הזמינות הביולוגית הנמוכה שלו (למשל נוראדרנלין, טסטוסטרון, פנאצטין וכו'). הסיבות לזמינות הביולוגית הנמוכה של חומר עשויות להיות זמן שהייה לא מספק במערכת העיכול, כמו גם גיל, מין והבדלים שנקבעו גנטית, פעילות שונה של המטופל, נוכחות מצבים מלחיצים, נוכחות של מחלות מסוימות וכו'. הזמינות הביולוגית של חומר יורדת בהשפעת גורמים רבים.

בעיות מיוחדות מתעוררות במהלך טיפול ארוך טווח, כאשר מטופל שהסתגל לסוג אחד של צורת מינון מועבר לסוג אחר, שאינו שווה ערך. במקרה זה, רמת היעילות של הטיפול עלולה לרדת וייתכנו השפעות רעילות. מקרים כאלה ידועים בעת החלפת תרופות דיגוקסין, פניטואין וכו'.

לעיתים ניתן להשיג שוויון טיפולי של תרופות, למרות הבדלים בזמינות הביולוגית שלהן. לדוגמה, ההבדל בין הריכוז הטיפולי והרעיל של בנזילפניצילין גדול, ולכן תנודות בריכוזו בדם עקב זמינות ביולוגית שונה של תרופות עשויות שלא להשפיע באופן משמעותי על יעילותן או בטיחותן הטיפולית. לעומת זאת, עבור תרופות עם הבדלים קטנים יחסית בין ריכוזים טיפוליים לרעילים, ההבדל בזמינות הביולוגית הוא משמעותי.

בגלל ה השפעה טיפוליתמשך הזמן וחומרתו נקבעים על פי התלות בזמן של ריכוז התרופה בפלסמת הדם; בדרך כלל נלקחים בחשבון שלושה פרמטרים - הריכוז המרבי של החומר בדם, הזמן בו הוא מגיע אליו והאזור מתחת לחומר. עקומה המתקבלת בקואורדינטות ריכוז-זמן.

האיור מראה כי ריכוז החומר בדם עולה עם מהירות ומידת ספיגתו ומגיע למקסימום כאשר קצב השחרור של החומר מהגוף משתווה לקצב הספיגה. ככל שהספיגה של חומר איטית יותר, כך מגיעים אליו מאוחר יותר ריכוז מקסימלי.

עם זאת, הערכה של זמינות ביולוגית תוך התחשבות בנתונים על הריכוז המרבי של תרופה בדם עשויה להיות לא מדויקת מספיק, שכן חיסולה מתחיל עם כניסת החומר למחזור הדם. הזמן להגיע לריכוז המרבי תלוי בקצב הספיגה של החומר ומשמש כאינדיקטור לקצב זה. האינדיקטור החשוב ביותר לזמינות ביולוגית הוא השטח מתחת לעקומת הריכוז-זמן (AUC). זה עומד ביחס ישר לתוכן הכולל של חומר ללא שינוי בפלסמת הדם. כדי לקבוע PCC, דם נלקח עד לסילוק מוחלט של החומר. שתי תרופות בעלות עקומות ספיגה זהות וקצב זהות יכולות להיחשב ביואקווילנטיות. אם לתרופות יש את אותו AUC אך שונות בצורת עקומות הריכוז והזמן שלהן, הן נחשבות שוות ערך במידת הספיגה אך שונות בקצב הספיגה.

קביעת זמינות ביולוגית לאחר מתן חוזר של תרופה עדיפה. PCC נמדד באחד מהמרווחים בין שני מנות עוקבות. תוצאות ממוצעות מדויקות יותר מתקבלות בעת קביעת זמינות ביולוגית במהלך היום. אם תרופה מופרשת בשתן (בעיקר ללא שינוי), ניתן להעריך את הזמינות הביולוגית שלה על ידי קביעת הכמות הכוללת על פני פרק זמן השווה ל-7-10 מחצית חיים של התרופה. קביעה מדויקת יותר של זמינות ביולוגית אפשרית על ידי בדיקת דם ושתן בו זמנית.

לפיכך, זמינות ביולוגית ושקילות ביולוגית הם המדדים החשובים ביותר לאיכות התרופות בעת אפיון היכולות הטיפוליות שלהן.

מנקודת מבט של פרמקולוגיה בסיסית, המשימה העיקרית של טכנולוגיית צורות המינון היא ליצור תרופה המאופיינת ביעילות, בטיחות ויציבות מקסימלית. כדי להפעיל פעילות ביולוגית, חומר תרופתי חייב למצוא נתיב למטרה ביולוגית. לרוב, המטרה הביולוגית היא אנזים או קולטן על פני התא.

בנוסף, חומר התרופה חייב להיות נוכח בתא המטרה במידה מספקת ריכוז גבוהכדי לייצר את האפקט הרצוי, אבל הריכוז לא צריך להיות גבוה מזה שבו נצפות תופעות לוואי. לרוב, הקישור של תרופות למקרומולקולות המטרה נקבעת על פי ריכוז התרופה בפלזמה ומתוארת על ידי משוואת התגובה האנזימטית של Michaelis-Menten.

אם ניקח בחשבון שהמטרה של טכנולוגיית צורת המינון היא ליצור תרופות המספקות את הריכוז האופטימלי של חומר לזמן נתון בפלזמה של האיבר המטופל, אז ביו-פארמה היא חלק בלתי נפרדטכנולוגיית צורת המינון, העוסקת בלימוד ועיצוב צורות מינון לפי האילוצים והדרישות של ביולוגיה, ביוכימיה ופרמקולוגיה. לכן, חקר האינטראקציה בין גורמים ביולוגיים והמאפיינים הפיזיקליים-כימיים של תרופות ותכשירים המכילים אותם הוא הבסיס לביו-פארמה.

לפיכך, biopharmacy בטכנולוגיה מודרנית של צורות מינון הוא בסיס מדעיחיפוש, יצירה ומחקר של תרופות יעילות ביותר. היא חוקרת את התלות של פעולתן של תרופות בגורמים פרמצבטיים המשפיעים על היעילות הטיפולית ובסופו של דבר פותרת את הבעיה כיצד להשיג תרופה יעילה ובטוחה היציבה במהלך הייצור והאחסון.

כפי שהוזכר לעיל, ישנן 2 סוגים של תרופות המבוססות על מקום היישום או השימוש בהן:

1. אנטרל (תמיסות, תרחיפים, סירופים, תחליבים, ג'לים, אבקות, גרגירים, כמוסות, טבליות).

2. הורי:

2.1. הזרקות (תמיסות, תרחיפים, תחליבים):

תַת עוֹרִי;

תוך שרירי;

תוֹך וְרִידִי.

2.2. פי הטבעת: נרות, משחות, קרמים, אבקות, תמיסות.

2.3. חיצוני: משחות, קרמים, משחות, קרמים, ג'לים, תמיסות, אירוסולים.

2.4. מערכת הנשימה: אירוסולים (תמיסות, תרחיפים, תחליבים, אבקות), אינהלציות, גזים.

2.5. הכנות לאף: תמיסות, אינהלציות.

2.6. צורות מינון לעיניים: תמיסות, משחות, תחליבים.

2.7. תכשירי אוזניים: תמיסות, תרחיפים, משחות, תחליבים.

2.8. נרתיק: נרות, משחות, קרמים, תמיסות, אירוסולים, קצפים, טבליות, כמוסות.

כל אחת משיטות המתן שונה באופן שבו התרופה עוברת את מחסומי ההגנה של הגוף והיא נקבעת על פי רצף השלבים במעבר התרופה מצורת המינון.

4.1. ספיגה של חומרים פעילים

ספיגה היא תהליך הכניסה של החומר הפעיל (AI) ממקום המתן לדם. ספיגת התרופה תלויה בדרך המתן לגוף, סוג צורת המינון, התכונות הפיזיקליות-כימיות של התרופה (מסיסות שומנים או הידרופיליות של החומר), וכן בעוצמת זרימת הדם במקום ההזרקה.

תרופות הנלקחות דרך הפה נספגות, עוברות דרך מספר מחסומים פיזיולוגיים. הבה נבחן בפירוט את מנגנוני הקליטה (קבלה) של תרופות DV.

4.2. הפצת סמים בגוף; מחסומים ביולוגיים

הבה נבחן כיצד מושגת ההשפעה הטיפולית. פעולת התרופה מתרחשת לאחר שעברה את השלבים הבאים:

1. שחרור תרופות מצורת המינון (טבליות, נרות, משחות וכו').

2. מעבר התרופה לנוזל ביולוגי וספיגתו (איור 1).

4.1, 4.2).

3. חלוקת תרופות בין דם, נוזל בין תאי ותאי רקמה.

4. כניסה של מולקולות תרופה לאיבר המטרה (תא) וקשירה לחלבון המטרה.

גוף האדם הוא מכשיר מושלם המאפשר לך להגן על עצמו מפני נזקים חומרים זרים. הטבע סיפק 3 מחסומים המגבילים את זרימת הכימיקלים:

1. חדירות סלקטיבית של קירות מערכת עיכול.

2. הרס מולקולות זרות על ידי הפטוציטים בכבד.

3. חדירות סלקטיבית של המערכת ההיסטומטית.

אורז. 4.1.דפוס הזרימה של תרופות ממערכת העיכול למחזור הדם המערכתי:

1 - כבד; 2 - קיבה; 3 - עורק כבד; 4 - כיס מרה; 5 - לבלב; 6 - כליות; 7 - תא המטען של וריד השער; 8 - מעיים

אורז. 4.2.המחסום הראשון לספיגה של חומר הוא המעי. מבנה המעי:

1 - בלוטות; 2 - כלי דם; 3 - בלוטות בתת-רירית; 4 - קיר רירית; 5 - אפיתל; 6 - שכבה חיצונית של אפיתל; 7 - קרום רירית; 8 - villi; 9 - מעיים; 10 - תת-רירית; אחד עשר - מעי דק; 12 - תריסריון; 13 - המעי הגס רוחבי; 14 - ג'חנון; 15 - המעי הגס יורד; 16 - פי הטבעת; 17 - פי הטבעת; 18 - שכבה סרוסית; 19-21 - סיבי שריר

כאשר נלקחת דרך הפה, התרופה נכנסת לראשונה לקיבה, שם היא נשארת בסביבה למשך כשעה מיץ קיבהב-pH של בערך 2-3. זה מוביל להרס של תרופות תאי חומצה. לאחר מכן החומרים נכנסים למעיים.

לרירית המעי יש משטח קטיפתי שנוצר על ידי בלטות זעירות - דלי מעיים שאורכם 0.2-1.2 מ"מ בערך. נוכחותם של קפלים ורבים (~4-5 מיליון) על פני השטח שלהם קובעת את שטח הפנים העצום של הקרום הרירי של המעי הדק. זה מקדם ספיגת דופן (ממברנה) יעילה של התרופה. פני השטח של הווילי נוצרים על ידי שכבה אחת של תאי אפיתל של המעי הדק. לווילי רשת מפותחת של כלי דם וכלי לימפה. במחזור הדם ו

כלי הלימפה של הווילי נספגים על ידי התרופה ואז נכנסים ל וריד השער(איור 4.3). מחסום לנתיב התרופות במעי הוא ספיגה סלקטיבית והרס של חלק מהחומרים על ידי אנזימי עיכול.

לאחר מכן, ה-LV נכנס לכבד דרך וריד השער (ראה איור 4.3). הכבד הוא הגדול ביותר איבר פנימי, ביצוע פונקציות חיוניות בגוף. הכבד מעורב בחילוף החומרים של כל אבות המזון, עיכול, סינתזה ואחסון של מספר הכרחי לגוףחומרים, פירוק, ניקוי רעלים והפרשה של חומרים מיותרים או מזיקים לגוף, hematopoiesis ויישום של מספר פונקציות נוספות.

שערי הכבד כוללים את עורק הכבד עצמו ו וריד השער. וריד השער נושא דם ורידימהבטן, טון-

אורז. 4.3.המחסום המגן השני למעבר התרופה הוא הכבד:

A - דיאגרמה סכמטית של האונה הכבדית; B - חתך של האונה הכבדית; 1 - צינור המרה; 2 - פורטל (פורטל) וריד; 3 - עורק; 4 - תאי קופפר; 5 - צינורות; 6 - וריד מרכזי; 7 - תאי כבד; 8 - סינוסואידים

המעי הגס והמעי הגס, הלבלב והטחול. עורק הכבד התקין נושא דם עורקי. בכבד, העורק והווריד הפורטלי מסתעפים לעורקים בין-לובולריים וורידים בין-לובולריים. הם ממוקמים בין אונות הכבד (הפטוציטים) יחד עם צינורות המרה האינטרלובוליים. הפטוציטים מעוצבים כמו פולידרון בקוטר של ~10-30 מיקרון. ישנם מיקרוווילים רבים על פני קרום ההפטוציטים. מכאן הדם מסונן ומטוהר גורמים שלילייםוחומרים רפואיים המופרשים למרה. מערכות האנזים של הפטוציט הן שהורסות ומסירות את רוב התרופות מהדם (ראה איור 4.3).

במהלך היום, הפטוציטים בכבד מייצרים ברציפות 1000-1800 מ"ל של מרה (15 מ"ל לכל ק"ג משקל גוף). זוהי מרה כבד, המופרשת לחלל התריסריון. כתוצר הפרשה, המרה היא מצע שבו מוסרים מהגוף תוצרי קצה מטבוליים, בפרט חומצות מרה, כולסטרול ופיגמנטים מרה. בנוסף לחומרים אנדוגניים, מרה עשויה להכיל גם חומרים אקסוגניים. עם מרה, תרופות רבות, רעלנים ועודף של חומרים מסוימים (נחושת, אבץ, כספית וכו') מוסרים מהגוף.

מעבר חומרים דרך הכבד מלווה בתגובות ביוכימיות רבות. החומרים הנותרים נכנסים לווריד הנבוב התחתון, ואז לאטריום הימני, וכתוצאה מכך, לתוך מחזור הדם המערכתי. אם התרופה נכנסת שוב לכבד, אז מתרחש הרס נוסף.

שאר ה-lLV נכנס לכלי הדם (מחזור הדם המערכתי).

לאחר הזרם הדם המערכתי, התרופה מתחילה להיות מופצת לאיברים ורקמות שונות בגוף. מטבע הדברים, לעוצמת אספקת הדם לאיברים ולרקמות חשיבות רבה בהפצתו בגוף.

כאשר תרופות חודרות לזרם הדם, הן מגיעות תחילה לאיברים בעלי כלי דם (מסופק היטב) - הלב, המוח, הריאות, הכבד, הכליות, ולאחר מכן הם מופצים מחדש בכל מה שנקרא השלב המימי של הגוף, כולל רקמות עם איטיות יחסית. זרימת דם - שרירי השלד, רקמות תת עוריות, רקמת עצםוכו '

בהמשך, תפוצת התרופות בגוף נקבעת, מצד אחד, לפי הליפופיליות שלהן (יכולת התמוססות בשומנים), ומצד שני, לפי הזיקה של תרופות מסוימות לרקמות ו(או) איברים מסוימים. עם זאת, ההשפעה של תרופה על איבר או רקמה מסוימת נקבעת בעיקר לא לפי הריכוז שלה, אלא לפי הרגישות של תצורות אלה אליו. הזיקה של תרופות למצעים ביולוגיים קובעת את הספציפיות של פעולתן.

הוכח כי הרוב המכריע של התרופות מפוזרות בצורה לא אחידה בגוף. זה נובע בעיקר מהעובדה שכדי להגיע לתאי מטרה, התרופה חייבת לעזוב מיטת כלי דםלאחר שהתגבר על המחסום ההיסטו-המטי (מיוונית. היסטוס -טֶקסטִיל, חיימה- דם), כלומר. מחסום בין דם לתאי מטרה.

נכון להיום, נבדלים מספר מחסומים היסטו-המטיים: המחסום ההיסטו-המטי עצמו הוא המחסום בין הדם לנוזל החוץ-תאי; מחסום דם-מוח - מחסום בין דם לרקמת המוח; מחסום שליה - מחסום בין דם האם לגוף העובר; מחסום עיניים - מחסום בין הדם לרקמות ונוזלי העין וכו'.

המחסום בין דם לנוזל חוץ תאי בנוי בצורה הפשוטה ביותר, כלומר. בעצם מחסום היסטורי.דפנות הנימים פועלות כמחסום היסטורי המפריד בין פלזמת הדם (כ-3.5 ליטר) לבין הנוזל הבין-תאי (כ-10.5 ליטר).

הקיר הנימים הוא קרום נקבובי שומנים זרוע נקבוביות. בקטע העורקי של הנימים, לחץ הדם עולה על הלחץ האוסמוטי. בחלק זה של הנימים משתחררים לתוך הרקמה חומרים מסיסים במים המצויים בפלסמת הדם, כולל תרופות. בקטע הוורידי של הנימים, הלחץ נמוך מהלחץ האוסמוטי של הנוזל הבין-מערכתי, מה שגורם למעבר בכיוון ההפוך (נוזל חוץ-תאי - דם) של מים, אלקטרוליטים, תרופות, כלומר. החלק הוורידי של הנימים מסיר חומרים לתוך הדם הוורידי.

כל התרופות המסיסות בשומן עוברות בקלות דרך דו-שכבת השומנים של דופן הנימים, בעוד שתרופות מסיסות במים מתגברות על המחסום ההיסטו-המטי דרך הנקבוביות החודרות לדופן הנימים.

בניגוד למחסום ההיסטו-המטי מחסום דם מוח(איור 4.4) - המחסום בין הדם לרקמת המוח - כמעט בלתי עביר עבור תרופות מסיסות במים, וזאת בשל המוזרויות של המבנה המבני והתפקודי שלה.

במבנה שלהם, נימים במוח שונים מהותית מנימים הממוקמים באזורים אחרים בגוף, בהיעדר תעלות (נקבוביות) בדופן הקובעות את מעבר תרכובות מסיסות במים דרך דופן הנימים. תאי האנדותל היוצרים את נימי המוח מחוברים זה לזה על ידי צמתים הדוקים, שאינם מאפשרים לחומרים מסיסים במים לעבור מהדם לרקמת המוח ובחזרה. בנוסף, פני השטח החיצוניים של נימי המוח מכוסים בתהליכים של אסטרוציטים (אסטרוציטים הם סוג של תא מערכת עצבים, בעל צורה בצורת כוכב עם תהליכים רבים מורחבים בקצוות). אסטרוציטים פועלים כמבנים תומכים ב רקמת עצב. מאמינים שתהליכים אלו אינם מהווים מכשולים מכניים לחדירה למוח

אורז. 4.4.תכנית זרימת התרופות מכלי הדם אל החלל הבין תאי. מחסום דם מוח:

A - מעבר מבוקר של יונים ומולקולות דרך המחסום של קרום האנדותל של ממברנת האנדותל של כלי הדם; B - שליטה נוירו-תאית של טונוס השרירים ביחס לחדירות ליונים ולמולקולות של חומרים רפואיים; 1 - תאי אנדותל; 2 - יונים ומולקולות; 3 - קרום אנדותל; 4 - קרום סיבי ואסטרוציטים; 5 - שכבה שרירית

תרופות מסיסות במים, לעומת זאת, חומרים המופרשים על ידי אסטרוציטים מגבירים את צפיפות המגעים בין תאי האנדותל של נימי המוח.

ליפופיל, כלומר. חומרים מסיסים בשומן, בניגוד לחומרים מסיסים במים, חודרים בקלות את מחסום הדם-מוח באמצעות דיפוזיה פשוטה. כתוצאה מכך, התרופות חודרות לחלל הבין-תאי, ולאחר מכן, לאחר שהתגברו על המחסום של קרום התא באמצעות דיפוזיה או הובלה פעילה, ישירות לתוך התא.

בתאים, התרופה מצטברת במקומות של אנזימים מסוימים, מגיבה עם מולקולות מפתח (איור 4.5), משנה את המבנה שלהן, משפיעה על תהליכים ביוכימיים. לדוגמה, מולקולת הליסינופריל, כאשר היא מחוברת לאנזים הממיר אנגיוטנסין, משנה את מבנהו, מה שמוביל לאחר מכן לירידה בלחץ הדם.

אורז. 4.5.ערכת אינטראקציה של חומר (ליסינופריל) עם מולקולת מטרה (אנזים הממיר אנגיוטנסין) ליסינופריל (Prinivil, Zestril) קשורה ל... (Natesh et. al. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P 551-554)

לפיכך, השפעת התרופה על הגוף היא תהליך מורכב ביותר, שיעילותו תלויה בגורמים רבים, החל ממבנה מולקולת החומר ועד לסוג וטכנולוגיה של ייצור צורת המינון.

4.3. זמינות ביולוגית

זמינות ביולוגית משקפת את כמות ה-DV ללא שינוי המגיע למחזור הדם המערכתי (מידת הספיגה) ביחס למינון ההתחלתי של התרופה. נקבע על ידי מחקר השוואתי של הדינמיקה של ריכוזי התרופה בפלזמה בדם ו(או) בשתן לאחר נטילת המחקר וצורות המינון הסטנדרטיות.

במתן תוך ורידי, הזמינות הביולוגית של תרופות שונות היא מקסימלית, כלומר. שווה ל-100%. עם כל נתיב אחר של מתן, הוא לעולם לא מגיע למקסימום, שכן השלמות וקצב הספיגה תלויים בגורמים ביולוגיים ותרופות רבים.

גורמים ביולוגיים כוללים את המאפיינים האישיים של גוף המטופל (מין, גיל, משקל גוף), מצב מערכות הספיגה (תלוי באתר הניהול), תכונות הפצה, ביולוגית והפרשת תרופות.

מבין הגורמים הפרמצבטיים, העיקריים שבהם הם התכונות הכימיות והפיזיקליות של התרופה, צורת המינון שבה היא נרשמה, אופי חומרי העזר המשמשים לייצור צורת המינון, תכונות טכנולוגיית הייצור של המינון. טופס וכו'.

התרופה נכנסת למחזור הדם המערכתי על ידי שחרורה מצורת המינון וספיגה לאחר מכן דרך ממברנות ביולוגיות (ראה איור 4.1). שחרור התרופות נקבע לפי קצב הפירוק של צורת המינון וזמן פירוק החומר בנוזלים ביולוגיים.

ככלל, קיים קשר ליניארי בין קצב הפירוק של תרופה בנוזלים ביולוגיים לבין הזמינות הביולוגית שלה. השיטה מספקת את הנתונים האובייקטיביים ביותר מדידה ישירהריכוזי התרופה בפלזמה בדם ו/או בשתן. לדוגמה, ניתן לקבוע זמינות ביולוגית מוחלטת על ידי השוואת ריכוזי הפלזמה של תרופה לאחר מתן תוך ורידי של תמיסה שלה ולאחר מתן בדרך אחרת. זמינות ביולוגית

ניתן לקבוע גם על ידי השוואת ריכוזי התרופות הניתנות באותו מסלול בצורות מינון שונות, אחת מהן היא ההתייחסות.

הערכת זמינות ביולוגית היא אחד השלבים החשובים בפיתוח ויישום של תרופות ותרופות חדשות.

הזמינות הביולוגית של תרופות מושפעת מהגורמים הבאים:

- דרך מתן התרופה (אנטרלית, פרנטרלית);

- מאפיינים של הגוף של המטופל;

- גורמים ביו-פרמצבטיים (מבנה התרופה, הרכב צורת המינון, תכונות טכנולוגיית הייצור).

הדינמיקה של שינויים בריכוז של כל תרופה מאופיינת בערך באותה תלות (איור 4.6).

אורז. 4.6.דינמיקה של ריכוז התרופה בסרום הדם

4.4. סוגי זמינות ביולוגית

זמינות ביולוגית מוחלטת (F) משמש להערכת כמות התרופה הכוללת המתקבלת מתרופה נתונה לדם המטופל, בהשוואה לתמיסה של אותו חומר הניתנת לווריד.

זמינות ביולוגית יחסית נמדד בהשוואה לתרופת ייחוס באמצעות אותו מסלול של מתן תרופה. זמינות ביולוגית יחסית משמשת להשוואת סדרות שונות של תרופות, לתרופות כאשר טכנולוגיית הייצור משתנה, לתרופות המיוצרות על ידי יצרנים שונים, לצורות מינון שונות.

זמינות ביולוגית יחסית (RF) מחושבת באמצעות הנוסחה:

4.5. שוויון ביולוגי

שקילות היא מונח כללי במדעי הטבע המציין את ההתאמה של אותם פרמטרים של אובייקטים מסוימים לאובייקטים, נורמות וכללים שנחקרו אחרים. בבית המרקחת מקובלים 3 סוגי שקילות: כימית, טיפולית וביולוגית. שוויון מקביל מציין שוויון, בתוך סובלנות מקובלת, תרכובת כימית, פעולה טיפוליתותכונות ביולוגיות של תרופות ותכשירים המכילים אותם.

הערכת שוויון ביולוגי (שקילות פרמקוקינטית) של תרופות מתבצעת על פי הוראות מתודולוגיות, אושר על ידי משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית ב-10 באוגוסט 2004. אינדיקטור זה הוא הסוג העיקרי של בקרה רפואית וביולוגית של תרופות משוכפלות (גנריות) שאינן שונות בצורת המינון ובתוכן החומרים הפעילים מהתרופות המקבילות . מחקרי ביו-אקוויוולנטיות מאפשרים לנו להסיק מסקנות מושכלות לגבי איכות התרופות בהשוואה ביחס ל

נפח קטן יותר מידע ראשוניובזמן קצר יותר מאשר במהלך ניסויים קליניים.

שתי תרופות שוות ביולוגיות אם הן מספקות את אותה זמינות ביולוגית של התרופה לפי הקריטריונים הבאים:

אזורים זהים סטטיסטית מתחת לעקומת הריכוז (איור 4.7);

מאפיינים גיאומטריים של עקומת "ריכוז החומר הפעיל - זמן", כולל: ריכוז מקסימלי (ראה איור 4.7), זמן הגעה לריכוז מקסימלי (ראה איור 4.7).

בנוסף, הדינמיקה של הזמינות הביולוגית מוערכת על ידי:

מקסימום, מינימום, ממוצע, ריכוז נוכחי של החומר הפעיל: C מפשעה; C min; Css; Ct;

זְמַן:

השגת הריכוז המרבי של החומר הפעיל

זמן מחצית חיים של תרופות Xs;

התקופה שבה ריכוז התרופה עולה על ריכוז Xss הממוצע;

אורז. 4.7.דינמיקה של ריכוז של חומר מצורות מינון בפלזמה בדם:

C max - ריכוז מקסימלי; t max - זמן להגיע לריכוז מקסימלי; AUC - שטח מתחת לעקומת הריכוז-זמן

. התקופה שבה ריכוז התרופה עולה על 75% מ-Cmax.

באיור. 4.8 2 עקומות מתארות את הקינטיקה של הריכוז בדם של אותה תרופה הניתנת בצורות מינון שונות (1 ו-2). הקו האופקי מציין את הריכוז האפקטיבי המינימלי שבו לחומר נתון יש השפעה טיפולית (לדוגמה, 4 מיקרוגרם/מ"ל). ברור כי בעת שימוש בצורת המינון (2) למרות שהתרופה נספגת לחלוטין, היא אינה מגיעה לריכוז טיפולי ולכן אין לה השפעה טיפולית.

אורז. 4.8.דינמיקה של ריכוז הדם של אותו חומר תרופה הניתנת בצורות מינון שונות:

MEC הוא הריכוז האפקטיבי המינימלי שבו לחומר נתון יש השפעה טיפולית; 1 - צורת מינון A; 2 - צורת מינון ב'

לצורת מינון 1 יש השפעה טיפולית מכיוון שהיא חורגת מריכוז הסף של MEK.

באיור. 4.9. ל-2 העקומות יש צורות שונות, פסגות שונות וזמנים שונים כדי להגיע לריכוז מקסימלי, אך האזורים מתחת לעקומות אלו זהים, ולכן, שתי צורות המינון מספקות את אותה כמות תרופות לדם.

בעת שימוש בצורת מינון 1, ריכוז התרופה עולה על המינימום הרעיל ולכן יש לו א

אורז. 4.9.קינטיקה של חומר תרופתי עם מינימום ריכוז יעיל(MEC) 6 מיקרוגרם/מ"ל וריכוז רעיל מינימלי (MTC) 8 מ"ג:

שטח מתחת לעיקולים AUC A = 334.4 (מיקרוגרם/מ"ל) ? ח; AUC B = 334.2 (מיקרוגרם/מ"ל) ? ח; 1 - צורת מינון A; 2 - צורת מינון ב'

השפעה רעילה. בעת שימוש בצורת מינון 2, התרופה כלולה בדם בריכוז טיפולי, אך אינה מגיעה לריכוז רעיל ואין לה השפעה מזיקה על גוף המטופל.

באיור. 4.9 ניתן לראות כי הריכוז המרבי של החומר בשימוש בצורת מינון 1 מושג לאחר שעה, וצורת מינון 2 - לאחר 3 שעות.

LV הוא חומר היפנוטי. הוא יגיע לריכוז הטיפולי המינימלי ותהיה לו השפעה היפנוטית בשימוש בצורת מינון 1 לאחר שעה, וצורת מינון 2 רק לאחר 3 שעות. לעומת זאת, השפעת החומר המהפנט בשימוש בצורת המינון הראשונה נמשכת 5.5 שעות, והשנייה - 8 שעות. כתוצאה מכך, בשל המאפיינים של הפרמקוקינטיקה של אותה תרופה היפנוטית המוכנה בצורות מינון שונות, האינדיקציות לשימוש בהן שונות. צורת מינון 1 מתאימה יותר להפרעות שינה, וצורת מינון 2 מתאימה יותר להפחתת משך השינה.

4.6. חוסר שוויון טיפולי

אי-השוואות טיפולית היא היעילות הטיפולית השונה של תרופות העומדות במלואן בדרישות הקרן העולמית, המכילות כמויות שוות של אותה תרופה באותן צורות מינון, אך שונות בשיטת הייצור או בחומרי העזר המשמשים.

4.7. גורמים פרמצבטיים

ביו-פארמה בטכנולוגיה מודרנית של צורות מינון היא הבסיס המדעי לחיפוש, יצירה ומחקר של תרופות יעילות ביותר. היא חוקרת את התלות של פעולתן של תרופות בגורמים פרמצבטיים המשפיעים על היעילות הטיפולית. בספרות המתמחה, המונח "גורמים פרמצבטיים" הפך לנפוץ ב-3 העשורים האחרונים, בעיקר בקשר עם אישור קליני של נתונים ניסויים על קיומו של קשר בין יעילות התרופות לשיטות הכנתן.

הגורמים הפרמצבטיים הבאים המשפיעים על היעילות הטיפולית של תרופות נשקלים כעת:

סוג צורת המינון ודרך מתן;

חומרי עזר, טבעם, מצבם הפיזי, כמותם;

הטבע הכימי של חומר התרופה (מלח, חומצה, בסיס, מספר הטרוציקלים, קשרי אסטר, תרכובות מורכבות וכו');

מצב פיזי של התרופה (גודל החלקיקים, צורת הגביש, נוכחות או היעדר מטען על פני החלקיקים וכו');

טכנולוגיה פרמצבטית וגורמים תת-מודאליים.

4.7.1. סוג צורת המינון

גורם זה מכריע כאשר רופא רושם תרופה ובבחירת צורת המינון של התרופה. ללא מרשםבהתייעצות עם רוקח. לדוגמה, בבית המרקחת, drotaverine hydrochloride משמש בצורה של טבליות ותמיסות הזרקה. במקרה מתי

נדרשת השפעה מיידית של התרופה; זה רציונלי יותר להשתמש ב-drotaverine hydrochloride בצורה של תמיסת הזרקה. להיפך, השימוש בדרוטברין, המשמש לטיפול במיגרנות, מומלץ בטבליות. לפיכך, הבחירה הנכונה של צורת המינון היא תנאי הכרחי להבטחת הפעולה האופטימלית של התרופה.

4.7.2. השפעת חומרי העזר, טבעם, מצבם הפיזי, כמותם

חומרי העזר לא רק קובעים את הסוג והמאפיינים של צורת המינון, אלא גם קובעים את עוצמת שחרור התרופה מצורת המינון המתאימה, כמו גם את הדינמיקה של כניסת התרופה לגופו של אדם חולה.

דוגמה להשפעה של חומרי עזר (חומרי שטח) על היעילות של צורות מינון (נרות סטרפטומיצין סולפט) מוצגת להלן (איור 4.10).

סטרפטומיצין סולפט נספג במידה מוגבלת במתן פי הטבעת של נרות העשויות מחמאת קקאו - לא יותר מ-10 מיקרוגרם/מ"ל של סרום דם (ראה איור 4.10, עקומה 1).

תוספת של חומרים פעילי שטח ( האפקט הטוב ביותרמספק Tween-80 (עקומה 5) מאפשר לך ליצור בדם של ארנבות

אורז. 4.10.רמת הסטרפטומיצין סולפט בדם של ארנבות לאחר מתןו בצורה של נרות עם חומרים פעילי שטח שונים:

1 - ללא פעילי שטח (שליטה); 2 - עם סורביטן אולאט; 3 - עם נתרן לאוריל סולפט; 4 - עם שעווה תחליב; 5 - עם תאום-80

ריכוזים טיפוליים של אנטיביוטיקה (מעל 20 מיקרוגרם/מ"ל) ומספקים אפקט אנטי שחפת תוך 4 שעות.

חשיבות מיוחדת להבנה המדעית של תפקידם של חומרי העזר היא חקר האינטראקציה שלהם עם תרופות ומרכיבים אחרים של התרופה: יצירת קשרי מימן, תרכובות הכללה, כוחות ואן דר ואלס, קשרים קוולנטיים (אינטראקציות של רדיקלים חופשיים, תגובות הקשורות עם העברת חלקיקים אלמנטריים). עם זאת, ללא קשר לאופי הקשר, ברוב המוחלט של המקרים, התוצאה הסופית במערכת "חומר תרופתי - עזר" היא תגובות מורכבות וספיחה. ניתן לגלות זאת רק באמצעות מחקר מיוחד. הקומפלקסים המתקבלים יכולים להיות חזקים מאוד או, להיפך, להתפורר בקלות, מאופיינים בפעילות פני שטח גבוהה, ויכולים לשפר או להחליש את התגובה התרופתית העיקרית של התרופה.

דוגמה טובה נוספת היא השימוש ב-Tween-80 כממס לחומרים לא קוטביים (לא מסיסים במים) כמו בטא-קרוטן. היתוך של האחרון עם Tween מביא לתמיסה שיכולה להתמוסס במים, כלומר. ניתן להמיס במים חומרים כמעט בלתי מסיסים בריכוזים גבוהים למדי.

לפיכך, בחירה נכונה של חומרי העזר מאפשרת להפחית את ריכוזי התרופה תוך שמירה על האפקט הטיפולי.

4.7.3. אופי כימי של התרופה

בדרך כלל, האופי הכימי של התרופה, כמו גם צורת המינון, מוסדר על ידי המרשם, שבו הרופא מציין את התרופה (מלח, חומצה וכו') ואת הצורה.

בפעילותו המעשית, רוקח-טכנולוג חייב בהכרח לנתח את השפעת הצורה הכימית של חומר (מלח, חומצה, בסיס, מספר הטרוציקלים, קשרי אתר, תרכובות מורכבות וכו') על האפשרות של אינטראקציה בין תרופות וחומרי עזר. , כמו גם עם גורמים סביבתיים.

לדוגמה, מלחים תמיד מתמוססים טוב יותר בממסים קוטביים והם יציבים יותר במהלך האחסון מאשר בסיסים. חומרים עם כמות גדולהקשרים כפולים בלתי רוויים מתחמצנים בקלות

נוצרים על ידי חמצן באוויר. לפיכך, בעת ייצור תרופות יש לקחת בחשבון את האופי הכימי של התרופה והשפעתה על התאימות והיציבות.

4.7.4. מצב פיזי של חומר התרופה (גודל חלקיק, צורת גביש, נוכחות

או חוסר מטען על פני השטח של חלקיקים וכו')

נושאי הטחינה בטכנולוגיה פרמצבטית זוכים לחשיבות מיוחדת. ידוע שככל שגודל החלקיקים יורד, אנרגיית פני השטח של התרופה המרוסקת עולה בחדות. כשהם טחונים דק, תרופות מתמוססות טוב יותר, משתתפות מהר יותר ומלאות יותר תגובה כימיתוכו ' טחינה יכולה להשפיע באופן משמעותי על הפעילות הטיפולית של תרופות עקב שינויים בתהליכי הספיגה שלהן. זה מתרחש במהלך פירוק התרופה, שקצבה עומד ביחס ישר לשטח הפנים וביחס הפוך לגודל חלקיקי החומר. לדוגמה, בעת הפחתת גודל החלקיקים אצטיל חומצה סליציליתלמיקרוניזציה, ההשפעה המשככת כאב, נוגדת חום ואנטי דלקתית שלו גדלה בערך פי 2.

יחד עם זאת, על הרוקח-הטכנולוג לקחת בחשבון שטחינת יתר מובילה להרס ולירידה ביציבות התרופה. בפרט, טחינת חומצה אצטילסליצילית לגודל חלקיקים של פחות מ-1 מיקרון מובילה לעלייה בתכולת החומצה הסליצילית מעל הגבולות המותרים בפרמקופאה. בנוסף, אבקות של חומרים כתושים יתר על המידה מאבדות את יכולת הזרימה שלהן, דבר שאינו מקובל על פי דרישות קרן המדינה.

4.7.5. טכנולוגיה פרמצבטית וגורמים תת-מודאליים

עוצמת התהליכים הטכנולוגיים בייצור התרופות יכולה להשפיע באופן משמעותי על היעילות והיציבות, ולשנות אותן לטובה או לרעה. חשובים במיוחד בהקשר זה הם שלבי הפירוק והסינון, ההיתוך, הערבוב ואחרים, שבמהלכם חל שינוי במצב האגרגטיבי של התרופה וחומרי העזר, התעצמות ועלייה במספר המגעים ביניהם. אפילו לכאורה חסר חשיבות במבט ראשון

פעולה כמו סדר ערבוב התמיסות יכולה לקבוע את היעילות והבטיחות של התרופה. למשל, הוספת תמיסות מימיותלטינקטורות של אלכוהול, ולא להיפך, כמקובל ברוקחות, מוביל לשקיעת חומרים רפואיים, משבשים את אחידות המינון.

נוחות הניהול משחקת תפקיד חשוב ביעילות הטיפול התרופתי. מראה חיצוניצורת מינון, תכונות אורגנולפטיות, הנקראות בספרות גורמים תת-מודאליים.

בשנות ה-90 נערך מחקר בארצות הברית בו כל החולים קיבלו פלצבו לקטוז. צורות שונות, מסות וצבעים. למרות העובדה שכל הטבליות לא הכילו תרופות, חולים הצביעו באופן מהימן סטטיסטית על נוכחות של השפעה חיובית של טבליות בצורת משולש, בגודל גדול, של צבע כחול, עם משטח מבריק ואחיד. דוגמה זו מראה בבירור שתרופות המיוצרות בבית מרקחת חייבות להיות ארוזות בקפידה, בעלות מראה יפהפה, והרוקח עצמו שחילק אותן חייב להיראות טוב (בגדים אלגנטיים, ציפורניים קצרות, מינימום קוסמטיקה, הבעת פנים ידידותית).

לפיכך, בעת פיתוח ההרכב והטכנולוגיה של כל תרופה, יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לגורמים פרמצבטיים, שבהם תלויים במידה רבה יעילותם, בטיחותם ויציבות האחסון שלהם.

שאלות בקרה

1. מה תפקידה של ביו-פארמה בפיתוח תרופות יעילות טיפולית?

2. מה הקשר בין גורמים פרמצבטיים ליעילות של צורות מינון?

3. כיצד משפיע גודל החלקיקים של תרופות על הקינטיקה של שחרורן?

4. מה הקשר בין יעילותן של תרופות למצב הפיזי של תרופות?

5. באילו תנאים תלויה טחינה מיטבית של חומרים רפואיים?

6. מהי השפעת חומרי העזר על היעילות הטיפולית של תרופות?

7. מה הקשר בין הגורמים שעליו בחירה רציונליתבסיסים למשחות ונרות, ושחרור מרבי של חומרים רפואיים?

8. אילו גורמים מנקודת מבט של ביו-פארמה מבטיחים טכנולוגיה רציונלית של תרופות בפרקטיקה של הרוקחות?

מבחנים

1. ביו-פארמה פותרת את הבעיה:

1. איך משיגים תרופה יעילה ובטוחה?

2. איך משיגים תרופה יציבה במהלך הייצור, האחסון והשימוש?

3. כיצד להשיג מוצר תרופתי העומד בדרישות של מערכת הרגולציה והרישוי של משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית?

2. זמינות ביולוגית משקפת:

1. כמות החומר הפעיל ללא שינוי המגיעה לזרם הדם המערכתי (דרגת ספיגה) ביחס למינון ההתחלתי של התרופה.

2. כמות החומר הפעיל המגיעה לזרם הדם המערכתי.

3. כמות החומר הפעיל ללא שינוי המגיעה לזרם הדם המערכתי (דרגת ספיגה) ביחס למטבוליטים שלו.

3. הזמינות הביולוגית נקבעת על ידי:

1. על ידי לימוד הדינמיקה של ריכוז התרופה בפלסמת הדם ו(או) בשתן לאחר נטילת צורת המינון המחקרית.

2. על ידי מחקר השוואתי של הדינמיקה של ריכוזי התרופה בפלזמה בדם ו/או בשתן לאחר נטילת המחקר וצורות המינון הסטנדרטיות.

3. על ידי מחקר השוואתי של הדינמיקה של ריכוזי תרופות בפלזמה ובשתן בדם.

4. במתן תוך ורידי, הזמינות הביולוגית שווה ל:

1. 0%.

2. 30%.

3. 50%.

4. 100%.

5. הגורמים הבאים משפיעים על הזמינות הביולוגית:

1. דרך מתן התרופה.

2. תכונות של הגוף של המטופל.

3. אופן קבלת חומר מרפא.

4. גורמים ביו-פרמצבטיים.

6. זמינות ביולוגית יחסית:

1. נמדד בהשוואה לתרופת ייחוס ב בדרכים שונותמתן תרופות.

2. נמדד בהשוואה לתרופת ייחוס באמצעות אותו מסלול של מתן תרופה.

3. משמש להשוואת סדרות שונות של תרופות כאשר טכנולוגיית הייצור משתנה.

4. משמש להשוואת תרופות המיוצרות על ידי יצרנים שונים.

7. אי-שוויון טיפולי - יעילות טיפולית שונה של תכשירים רפואיים העונים במלואם לדרישות הפרמקופאה הממלכתית, המכילים כמויות שוות של אותו חומר תרופתי באותן צורות מינון, אך שונות:

1. שיטת ייצור.

2. יצרן.

3. חומרי עזר בשימוש.

8. גורמים פרמצבטיים המשפיעים על היעילות הטיפולית של תרופות:

1. סוג צורת המינון ודרך מתן.

2. חומרי עזר, טבעם, מצבם הפיזי, כמותם.

3. אופי כימי של החומר הרפואי.

4. מצב פיזי של חומר התרופה.

5. טכנולוגיה פרמצבטית וגורמים תת-מודאליים.

כדי לספק אפקט טיפולי, יש להעביר חומר תרופתי לאותם איברים או רקמות שבהם מבוצעת פעולתו הספציפית (לביופאזה). כאשר ניתנת תוך וסקולרית, התרופה נכנסת מיידית ומוחלטת לזרם הדם. בנתיבי מתן אחרים (פומי, תוך שרירי, תת עורי וכו'), לפני הכניסה למחזור הדם, על התרופה לעבור דרך מספר ממברנות ביולוגיות של תאים (רירית קיבה, תאי כבד, שרירים וכו') ורק לאחר מכן חלק כלשהוא. ממנו ייכנס למחזור המערכתי. השפעת התרופה תלויה במידה רבה באיזה חלק מהמינון הניתן של התרופה נכנס למחזור הדם. אינדיקטור זה מאפיין את הזמינות הביולוגית של המוצר (F). לפיכך, בעצם, הזמינות הביולוגית של תרופה משקפת את ריכוזה בקולטנים, כלומר בדם וברקמות הגוף לאחר הספיגה. מטבע הדברים, הזמינות הביולוגית של אותה תרופה תהיה שונה עבור כל מטופל. ברור שכאשר תרופה ניתנת תוך ורידי, הזמינות הביולוגית שלה היא כ-100%, אך עם דרכי מתן אחרות, הזמינות הביולוגית כמעט אף פעם לא מגיעה ל-100%.

לְהַבחִין זמינות ביולוגית אבסולוטית ויחסית. זמינות ביולוגית מוחלטת היא שיעור התרופה הנספגת במהלך מתן חוץ-וסקולרי ביחס לכמותה לאחר מתן תוך ורידי.

מדד חשוב הוא RELATIVE BIOAILABILITY, הקובע את מידת הספיגה היחסית של התרופה מהתרופה הנבדקת ומתרופות הייחוס. במילים אחרות, זמינות ביולוגית יחסית נקבעת לסדרות שונות של תרופות, לתרופות בעת שינוי

מחקר בטכנולוגיית ייצור, לתרופות המיוצרות על ידי יצרנים שונים, לצורות מינון שונות. כדי לקבוע זמינות ביולוגית יחסית, ניתן להשתמש בנתונים על רמת התרופה בדם או הפרשתה בשתן לאחר מתן יחיד או חוזר. מונח זה חשוב כאשר משווים 2 תרופות זו עם זו.

הזמינות הביולוגית ההשוואתית של אותן תרופות המיוצרות על ידי חברות שונות (לדוגמה: קוקארבוקסינאז ממוצא פולני ומיוצרות בדנייפרופטרובסק) נקבעת על ידי השוואת שוויון כימי, ביולוגי וטיפולי.

שוויון כימי- זהו צירוף מקרים בתרופות לא רק של הנוסחה הכימית של התרופה, אלא גם צירוף מקרים של איזומריזם, התצורה המרחבית של אטומים במולקולה של חומר התרופה.

שוויון ביולוגיפירושו אותו, ריכוז שווה של החומר הפעיל בדם בעת נטילת התרופה מחברות שונות.

סוף כל סוף, שוויון טיפולימרמז על אותו אפקט טיפולי שווה ערך.

אם 3 המאפיינים המפורטים זהים, אומרים שהתרופות בעלות זמינות ביולוגית שווה (ביולוגית). יש כיום דוגמאות רבות לתרופות דומות שאינן שוות ערך ביולוגית עקב הבדלים בזמינות הביולוגית. רופא מטפל צריך לזכור זאת, במיוחד בעת העברת מטופל מתרופה אחת לתרופה דומה מחברה אחרת.

כמובן, רק מדע חדש יכול לענות על כל השאלות הללו - כלומר פרמקולוגיה קלינית. זהו מדע עצמאי עם מטרות נושא ומחקר משלו. מדוע זה בלט כנושא עצמאי? קודם כל, כי, כפי שהתברר, לא הכל ניתן ללמוד בניסויים בבעלי חיים. למשל, תהליכים נפשיים האופייניים מאוד רק לבני אדם.

ההתפתחות המהירה של תעשיית התרופות הובילה ליצירת מספר עצום של תרופות. הופיעה מפולת של סמים שיצרה מעין ג'ונגל מרפא. המצב הנוכחי מקשה מאוד על בחירת התרופה הנכונה, גם בקבוצת תרופות אחת, ומונע מהרופא להתמקד בתרופה האופטימלית למטופל מסוים. פרמקולוגיה קלינית עוזרת לענות על כל השאלות הללו.

כדוגמה, אנו יכולים לציין את האפשרות של בחירת תרופה לקולגנוזות (מחלות רקמת חיבור, דלקת מפרקים שגרונית, שיגרון, זאבת אדמנתית מערכתית וכו'). מצד אחד ישנה חומצה אצטילסליצילית (אספירין), אך יחד עם זאת ישנם משככי כאבים מודרניים נוספים שאינם נרקוטיים בעלי מספר יתרונות בהשוואה לאספירין: נפרוקסן, פירוקסיקם וכו'.

מה עדיף, איזו תרופה תתאים יותר לחולה הזה, איזו מהן נותנת את האפקט הטיפולי הבולט ביותר? פרמקולוגיה קלינית עוזרת לענות על שאלות אלו.

המשימות העיקריות של פרמקולוג קליני הן:

1) בחירת תרופות לטיפול בחולה מסוים.

2) קביעת צורות המינון המתאימות ביותר עבורו ואופן השימוש בהן.

3) בחירת מסלול מתן התרופה.

4) ניטור השפעת התרופה.

לשם כך מותקנים חיישנים שנותנים תמונה קבועה של ריכוז התרופה בדם על המוניטור. כל ההיבטים האחרים של פרמקוקינטיקה נלמדים.

5) מחקר של תגובות שליליות ו תופעות לוואיעל תרופות, חיסולן, כמו גם לימוד ההשלכות של אינטראקציות תרופתיות בחולה נתון.

6) העברת ידע מצטבר באמצעות הכשרה.

7) ארגון שירותי מעבדה ומידע, וכן ייעוץ בתכנון מחקר (WHO, 1971).

פרמקודינמיקה(PD) הוא ענף של פרמקולוגיה החוקר

1) מנגנוני פעולה (כלומר, המהות של תהליכי האינטראקציה עם רקמות, קולטנים תאיים או תת-תאיים - ספציפיים או לא ספציפיים)1.

2) השפעות תרופתיות (כלומר, התוכן והשינויים בהשפעת התרופה בהתאם לגיל, מינו של החולה, אופי ומהלך המחלה, פתולוגיה נלווית), וכן 3) לוקליזציה של הפעולה של הסמים. בקיצור, ניתן להגדיר PD כענף של פרמקולוגיה החוקר את השפעת התרופות על הגוף.

בדרך כלל, מנגנון הפעולה של תרופה נחקר בניסויים בבעלי חיים, מכיוון שהם כמעט תמיד זהים בבעלי חיים ובבני אדם. הכרת מנגנון הפעולה של תרופה מאפשרת לרופא לבחור באופן מושכל את התרופה הדרושה לטיפול.

ישנם מנגנוני פעולה רבים של תרופות, אך ניתן לחלק את כולם באופן גס ל-2 קבוצות.

קבוצת המנגנונים הראשונה קשורה לאותם מקרים בהם תרופות פועלות על קולטנים ספציפיים - כלומר, אלו הם מנגנוני RECEPTOR.

קבוצת המנגנונים השנייה קשורה לתרופות שבשל תכונותיהן הפיזיקוכימיות אינן פועלות דרך קולטנים. כאן, קודם כל, אנו יכולים להצביע על השפעת התרופות על אנזימים ספציפיים, השפעתן הפיזיקוכימית על ממברנות התא ואינטראקציה כימית ישירה עם חומרים בתא.

דוגמה למנגנונים שאינם קולטנים היא

במקרה של הרדמה, למשל עם פלואורוטן. זהו ממס מצוין לשומנים, ולכן הוא פועל בעיקר על הממברנות של תאי עצב, וגורם להשפעה תרופתית - הרדמה.

בואו נסתכל על הקולטנים העיקריים, הנפוצים ביותר ומנגנוני הפעולה של תרופות.

רצפטורים במונחים פרמקולוגיים הם מבני קרום מקרו-מולקולרי ביוכימיים פונקציונליים הרגישים באופן סלקטיבי לפעולת תרכובות כימיות מסוימות, ובמקרה שלנו לפעולת תרופות. מחקרים בשנים האחרונות הראו שקולטנים תרופתיים הם חלבונים או אנזימים (חלבוני G הם שרשרת פפטידים בודדת של 7 תחומים) – זהו ההבדל המהותי שלהם מקולטנים מורפולוגיים.

רגישות סלקטיבית של תרופה לקולטן פירושה העובדה שחומר התרופה יכול, ראשית, להיקשר לקולטן, כלומר יש לו זיקה או זיקה אליו. במילים אחרות, זיקה או זיקה פירושה היכולת של חומר תרופתי להיקשר לקולטן.

זיקה או זיקה משקפת את הקבועים הקינטיים הקושרים את התרופה, הקולטן והתגובה ברמה המולקולרית. האינטראקציה של תרופות עם הקולטן מובילה למספר שינויים ביוכימיים ופיזיולוגיים בגוף, המתבטאים בהשפעה כזו או אחרת.

המאפיין השני של חומר תרופתי הוא יכולתו לגרום לתגובה פרמקולוגית, השפעה לאחר אינטראקציה עם הקולטן. יכולת זו מכונה הפעילות או העוצמה הפנימית של התרופה. במידה מסוימת, התגובה הביולוגית מווסתת על ידי שינוי מספר הקולטנים ורגישותם.

בתהליך האבולוציה נוצרו קולטנים הרגישים לווסתים אנדוגניים שונים. על פי תיאוריית הקולטנים, מנגנון הפעולה של תרופות הוא שינוי מהירות התפקוד של מערכות גוף ספציפיות כאשר מתווכים טבעיים או חומרים אקסוגניים פועלים על הקולטנים.

תרופות אשר פעולתן קשורה לגירוי ישיר או לעלייה בפונקציונליות (יכולות) של קולטנים נקראות AGONISTS, וחומרים המפריעים לפעולתם של אגוניסטים ספציפיים נקראים ANTAGONISTS. במילים אחרות, אם לחומר תרופתי יש את שני המאפיינים (כלומר, גם זיקה וגם פעילות פנימית), אז הוא אגוניסט. לכן, אגוניסט הוא חומר בעל זיקה גבוהה לקולטן ופעילות פנימית גבוהה. אם לחומר יש רק יכולת להיקשר לקולטן (כלומר, יש לו זיקה), אך אינו מסוגל לגרום להשפעות תרופתיות, אז הוא גורם לחסימה של הקולטן ונקרא אנטגוניסט.

תרופות בעלות זיקה זהה לקולטן כמו האגוניסט, או חלשות יותר, אך יש להן אינטרינסציה פחות בולטת

פעילות נקראת אגוניסט חלקי או אגוניסט-אנטגוניסט. תרופות אלו, המשמשות במקביל עם אגוניסטים, מפחיתות את ההשפעה של האחרונים בשל יכולתן לכבוש את הקולטן.

דוגמה: אטרופין - בעל פעילות גדולה יותר מאצטילכולין (מתווך אנדוגני). אטרופין יוצר אינטראקציה עם קולטנים, אך מכיוון שאין לו פעילות פנימית, הוא לא יגרום להשפעה פיזיולוגית. בשל הזיקה הגדולה שלו לקולטן בהשוואה לאצטילכולין, הוא יפריע לפעולת האגוניסט, כלומר אצטילכולין, ולכן יהיה האנטגוניסט שלו.

תרופות עשויות לפעול דומה או הפוכה למתווכים אנדוגניים. אם חומר רפואי פועל כמתווך (אצטילכולין, נוראדרנלין וכו'), חומר כזה נקרא MIMETIC. מם - שורש "פנטומימה", פנטומימה, מימיקה. מכאן האגוניסט הכולינומימטי, האדרנרגי.

חומר תרופתי המונע אינטראקציה של מתווך עם קולטן נקרא חוסם (חוסם אנטיכולינרגי, אדרנו-חוסם, חוסם היסטמין וכו').

בספרות ניתן למצוא את המונח "ליטי" (ליזה - פירוק, תהליך פיזי). המונח ישן למדי, אך לעיתים נעשה בו שימוש (אנטיכולינרגי, אדרנוליטי). לפיכך, המונחים "ליטיק" ו"חוסם" משמשים לסירוגין.

בפרקטיקה הרפואית נעשה שימוש יותר ויותר במתן בו-זמנית של מספר תרופות. יחד עם זאת, הם יכולים ליצור אינטראקציה זה עם זה, לשנות את חומרת ואופי ההשפעה העיקרית, משך הזמן שלה, או להחליש את תופעות הלוואי והרעילות. בהקשר זה, קטע מיוחד של פרמקודינמיקה מוקדש לאינטראקציות בין התרופות, המסווגות כדלקמן. יש אינטראקציה פרמקולוגית ואינטראקציה תרופתית.

אינטראקציות פרמצבטיות קשורות לאי התאמה תרופתית של תרופות במהלך ייצורן או אחסונן, כמו גם כאשר מערבבים אותם באותו מזרק. במקביל, הפעילות הפרמקולוגית הקיימת בעבר של התרופות פוחתת או נעלמת, ולעיתים אף מופיעות תכונות חדשות ורעילות.

האינטראקציה התרופתית של תרופות קשורה לשינויים בפרמקוקינטיקה שלהן, בפרמקודינמיקה שלהן, או מבוססת על אינטראקציות כימיות ופיזיקוכימיות בסביבות הגוף. יתר על כן, תרופות יכולות לקיים אינטראקציה זו עם זו בכל שלב של מעברן בגוף המטופל: במהלך הספיגה, בשלב ההובלה, במהלך חילוף החומרים, כמו גם הפרשה (אינטראקציה פרמקוקינטית).

אינטראקציה פרמקודינמית משקפת שינויים בתהליכים הנגרמים על ידי כל תרופה בנפרד, הקשורים ליישום ההשפעה. במילים אחרות, סוג האינטראקציה הפרמקודינמית מבוסס על המוזרויות של שינויים במנגנונים ולוקליזציה של פעולת התרופות המשמשות, ההשפעות העיקריות שלהן. אם האינטראקציה מתרחשת ברמת הקולטן, אזי היא נוגעת בעיקר לאגוניסטים ואנטגוניסטים של סוגים שונים של קולטנים. במקרה זה, חומר תרופה אחד יכול לשפר או להחליש את ההשפעה של אחר. אם חומרים רפואיים פועלים בצורה חד-כיוונית ביחס להשפעה, מדובר בתרופות סינרגטיות (syn - יחד, ארגו - עבודה). לפיכך, הסינרגיה מלווה בהגדלת האפקט הסופי. ככלל, תרופות אלו פועלות על אותם קולטנים. יש 2 אפשרויות לסינרגיה:

1) ההשפעות חופפות לפי העיקרון של סכום פשוט. סיכום (או תוסף, - lat. - additio - הוספה). ההשפעה נצפה על ידי הוספת ההשפעות של כל רכיב. לדוגמה, כך מתקשרים חומרי הרדמה (חנקן חמצני + פלואורוטן). אפשרות דומה לאפקט התוסף היא בשימוש בו-זמני של אספירין ואנלגין. למה אתה צריך לדעת את זה? אם מטופל נאלץ ליטול אספירין במשך זמן רב, אז יש לקחת בחשבון שלאספירין יש השפעה כיבית, כלומר, הוא גורם לכיב ברירית מערכת העיכול, ולאנלגין יש השפעה בלתי רצויה כמו עיכוב של hematopoiesis. בהתחשב בהשפעה המשככת כאבים הנוספת, ניתן להפחית ולהפחית משמעותית את המינון של שתי התרופות שנוטלות על ידי המטופל ללא סיכון משמעותי להתרחשותו.

2) האפשרות השנייה לסינרגיה היא חיזוק או שיפור האפקט. אפשרות זו מתרחשת כאשר, כאשר ניתנים שני חומרים האפקט הכלליעולה על סך ההשפעות של שתי התרופות. דוגמאות כוללות אינטראקציה של תרופות אנטי-פסיכוטיות (אמיזין) וחומרי הרדמה, אינטראקציה של אנטיביוטיקה וסולפונאמידים אנטי-מיקרוביאליים.

לפעמים מזוהה וריאנט שלישי (3) של סינרגיזם - רגישות. רגישות היא כאשר תרופה אחת במינון מינימלי מגבירה את ההשפעה של אחרת בשילוב שלהן (השימוש במינונים קטנים של אינסולין בשילוב עם KCl מגביר את רמת חדירת האשלגן לתאים).

בנוסף לסינרגיזם, יש את תופעת האנטגוניזם. היכולת של חומר אחד להפחית את ההשפעה של אחר במידה כזו או אחרת נקראת אנטגוניזם, כלומר, במקרה זה, תרופה אחת מפריעה להשפעה של אחרת.

יש אנטגוניזם פיזי, כימי ופיזיולוגי. הסוג הזהאינטראקציות משמשות לרוב במקרים של מנת יתר או הרעלת תרופות חריפה. דוגמה לאנטגוניזם PHYSICAL היא יכולתם של סופחים לעכב את ספיגת החומרים ממערכת העיכול (פחמן פעיל, הסופח רעל על פניו; כולסטירמין).

המחשה של אינטראקציה כימית יכולה להיות היווצרות קומפלקסים (יונים של מתכות כבדות מסוימות - כספית, עופרת - קושרים פניצילאמין, EDTA), או שכך מתקשרים חומצה הידרוכלורית בקיבה ונתרן ביקרבונט (אלקלי).

אנטגוניזם פיסיולוגי קשור לאינטראקציה בין תרופות ברמת הקולטן, שטבעה כבר נדון לעיל.

באנלוגיה לסינרגיזם, יש להבחין באנטגוניזם DIRECT (כאשר שתי תרכובות התרופה פועלות על אותם קולטנים) ו- INDIRECT (לוקליזציה שונה של פעולת תרופה). בתורו, אנטגוניזם ישיר הוא תחרותי ולא

תַחֲרוּתִי. עם אנטגוניזם תחרותי, התרופה נכנסת למערכת יחסים תחרותית עם מווסתים טבעיים (מתווכים) לאתרי קישור בקולטנים ספציפיים. חסימת רצפטורים הנגרמת על ידי אנטגוניסט תחרותי יכולה להתהפך על ידי מינונים גדולים של אגוניסט או מתווך טבעי.

אנטגוניזם לא תחרותי הוא מצב שבו חומר תרופתי אינו יכול לעקור מתווך טבעי מהקולטן, אלא יוצר איתו קשרים קוולנטיים (המתווך).

נקודות של אינטראקציה בין סמים.עיקר הקולטנים ממוקמים על החיצוני ו בְּתוֹךקרומי התא והאברונים שלו. נקודות האינטראקציה הנפוצות ביותר בין תרופות כוללות: 1) מתווכים וקולטנים הורמונליים; 2) שלב ATP של משאבת Na/K, Ca, K ו-Na הם תעלות תוך-ממברניות.

זה האחרון מוכיח שוב שתרופות פועלות על מנגנוני המפתח הזמינים של תגובות ביולוגיות, כלומר על תהליכים שנקבעו פילוגנטית, ולא על ידי יצירת כמה תגובות חדשות.

האינטראקציה של תרופה עם קולטן מתרחשת ברמה של תהליכים כימיים או פיזיקוכימיים. לרוב, אופי התגובה, חוזקה, הפיכותה ומשך הזמן נקבעים על פי תכונות החיבור בין התרופה לקולטן. חוזק הקשר תלוי במרחק של אינטראקציה אלקטרוסטטית בין שני אטומים. ככלל, אופי האינטראקציה מורכב, ניתן לערב סוגים שונים של תקשורת, אשר נקבעת על פי המשלימות התרופה והקולטן ומידת הקרבה ביניהם.

הקשרים החלשים ביותר הם קשרי ואן דר ואלס (הם קובעים את הספציפיות של האינטראקציה של חומרים עם מערכות תגובתיות). ברוב המקרים נוצרים קשרים יוניים (הפיכים) בין התרופה לקולטן.

זמינות ביולוגית של תרופות

קליטת תרופות

ספיגה היא מעבר של תרופות דרך קרום פלזמה ליפופרוטאין של תאים ומרווחים בין-תאיים. במעי, המחסום בין הסביבה החיצונית והפנימית של הגוף מורכב משכבה אחת של אפיתל; כאשר נספגים מפני השטח של העור, תרופות מתגברות על מספר שכבות תאיות. ניתן להבחין בין הסוגים הבאים של הובלה טרנסממברנית: דיפוזיה פסיבית, הובלה אקטיבית ופינוציטוזיס.

דיפוזיה פסיבית

דיפוזיה פסיבית מתרחשת לאורך שיפוע ריכוז של תרופות - מאזור עם ריכוז גבוה יותר לאזור עם ריכוז נמוך יותר, ולכן אינו מצריך הוצאה של אנרגיית מאקרוורג.

דיפוזיה פשוטה

בדיפוזיה פשוטה, תרופות מתמוססות בשכבת השומנים הדו-שכבתית של הממברנות. רק לחומרים מעטים יש מסיסות בשומנים, ללא קשר לתנאי הסביבה - חומרי הרדמה לשאיפה, אתנול. רוב התרופות הן חומצות חלשות או בסיסים חלשים ויוצרות גם מולקולות ניטרליות מסיסות בשומנים וגם יונים. מידת הדיסוציאציה תלויה בתכונות הפיזיקוכימיות של התרופה וב-pH של המדיום שממנו מתרחשת הספיגה.

עבור חומצה חלשה עם pK a 1=4.4, תכולת המולקולות הנייטרליות במיץ הקיבה (pH=1.4) גדולה פי 1000 מאשר בדם (pH=7.4), ולהיפך: מספר היונים גדול פי 1000 בדם מאשר במיץ קיבה.

עבור בסיס חלש עם אותו pK a, היחס בין מולקולות ניטרליות ליונים הוא 1000:1 בדם, ו-1:1000 במיץ קיבה.

התנאים לקליטת תרופות - חומצות ובסיסים חלשים - שונים. לתרופה האנטי דלקתית חומצה אצטילסליצילית יש pK a = 3.6. בסביבה החומצית של מיץ קיבה, הוא קיים בצורה של מולקולות ניטרליות מסיסות בשומנים, בסביבה הבסיסית של המעי (pH = 6.8-7.2) - בצורה של יונים. בדם ב-pH = 7.4, חומצה אצטילסליצילית נמצאת בצורה מיוננת, ולכן היא אינה חודרת היטב לרקמות. במוקד הדלקת, שבו מתפתחת חמצת מקומית, המולקולות הנייטרליות שלה שולטות. גם לנוגדי פרכוסים פנוברביטל ופניטואין יש תכונות של חומצות חלשות; NSAIDs phenylbutazone, indomethacin, diclofenac; משתן furosemide; נוגדי קרישה עקיפים; סולפונאמידים, פניצילינים, צפלוספורינים, טטרציקלינים.

1 pKa הוא אינדקס המימן של המדיום שבו מחצית מהמולקולות ניטרליות והחצי השני מפורקים ליונים.

תרופות מקבוצת הבסיסים החלשים נמצאות בסביבות הפנימיות של הגוף (במעיים, בדם, בתאים) בצורה של מולקולות ניטרליות. נציגים של בסיסים חלשים הם אלקלואידים (מורפיום, קודאין, פפאברין, קפאין, אטרופין, כינין) ותרופות המכילות חנקן סינתטיים (לידוקאין, פרופרנולול, דיפנהידרמין, כלורוקין ועוד רבים אחרים).

הכרת התנהגותן של תרופות בעלות תכונות פיזיקוכימיות שונות בסביבות שונות היא בעלת חשיבות רפואית רבה.

במקרה של הרעלה עם נגזרות של חומצה ברביטורית, כדי להאיץ את סילוקן, מתבצעת משתן מאולץ: משתנים ותמיסות איזוטוניות של גלוקוז ♠ ונתרן כלורי בתוספת נתרן ביקרבונט מוזגים לווריד. זה האחרון יוצר סביבה בסיסית בשתן הראשוני, שבה מואץ פירוק הברביטורטים ליונים שאינם נספגים מחדש באבובות הכליה.

במקרה של הרעלה באמצעות מורפיום וכמה אלקלואידים אחרים הניתנים באופן פרנטרלי, הקיבה נשטפת בתמיסות של חומצות חלשות - אצטית או לימון, שכן כ-10% ממולקולות האלקלואידים חודרות מהדם לתוך לומן הקיבה על ידי דיפוזיה פשוטה לאורך ריכוז. שיפוע, שבו, בתנאים חומציים, הם מתפרקים ליונים. היונים יכולים להיכנס למעיים וליצור שוב מולקולות ניטרליות המסוגלות לספוג. שטיפת קיבה נועדה להגביר את הניתוק וההסרה של מולקולות אלקלואידים.

התכונות הליפופיליות וההידרופיליות של מולקולות תרופות ניטרליות תלויות בנוכחותן של קבוצות קוטביות במבנה שלהן. תרופות פולאר מסיסות בשומנים גרועות ופחות מסוגלות לספוג על ידי דיפוזיה פשוטה.

סִנוּן

תרופות מסוננות עם זרימת מים דרך הנקבוביות של קרום התא בהשפעת לחץ הידרוסטטי ואוסמוטי. סינון אפשרי רק עבור מולקולות ניטרליות עם מסה של לא יותר מ 100-200 Da. זאת בשל גודל הנקבוביות (0.35-0.4 ננומטר) ונוכחותם של מטענים קבועים בהן. אוריאה וגלוקוז ♠ מסוננים.

מעבר פעיל

הובלה פעילה של תרופות מתרחשת כנגד שיפוע ריכוז עם הוצאת אנרגיית מאקרורג ובהשתתפות חלבוני טרנספורטר.

הובלה פעילה מעבירה אנדוביוטיקה - אנלוגים של מטבוליטים בגוף באמצעות מערכות הובלה טבעיות. ידוע שיוד חודר לזקיקים בלוטת התריסכנגד שיפוע ריכוז של פי חמישים, נוראדרנלין עובר קליטה נוירונלית על ידי קצות עצבים כנגד שיפוע של פי מאתיים.

תרופות יכולות להיקשר לחלבוני טרנספורטר ולשבש את הפונקציות של אנזימי הובלה פעילים (גליקוזידים לבביים חוסמים את הממברנה Na+, ATPase תלוי K+).

פינוציטוזיס

במהלך פינוציטוזיס, קרום התא פולש ליצירת ואקואול. ואקואול זה נודד לממברנה הנגדית. פינוציטוזיס סופג פוליפפטידים ותרכובות גבוהות מולקולריות אחרות (ויטמין B 12 בשילוב עם גליקופרוטאין - גורם פנימי של קאסל).

זמינות ביולוגית של תרופות

המדד החשוב ביותרפרמקוקינטיקה היא זמינות ביולוגית - חלק ממינון התרופה שנכנס לדם ולביופאזה של ציטורצפטורים במהירות מסוימת. הזמינות הביולוגית תלויה במסיסות התרופה בשומנים, בצורת המינון ובטכנולוגיה של הכנתה, בנתיב המתן, בעוצמת זרימת הדם, בשטח הספיגה (הגדול ביותר במכתשות הריאות וברירית המעי), והחדירות של האפיתל. במהלך הזרקה לווריד, תרופות מועברות לרקמות דרך האנדותל, קרום הבסיס והנקבוביות הבין-תאיות רחבות, כך שהזמינות הביולוגית מגיעה ל-100%. עם מסלולי ניהול אחרים זה פחות. במקרה של נטילת תרופות דרך הפה, יש חשיבות רבה לצורות המינון, נוכחות המזון, מצב מערכת העיכול ומערכת הלב וכלי הדם, ועוצמת חילוף החומרים ברירית המעי והכבד.

צורות מינון חדשות עם שחרור מבוקר מאפשרות לשנות את מהירות הופעת ההשפעה, משך הזמן, העוצמה והלוקליזציה של ההשפעה הטיפולית של תרופות. בעת שימוש בצורות מינון כאלה, לא נוצרים שיאי ריכוז, מה שמפחית את הסיכון לפתח תופעות לוואי של תרופות בעלות רוחב קטן של פעולה טיפולית; הזמינות הביולוגית של תרופות הנספגות בצורה גרועה או איטית במערכת העיכול עולה.

השפעה משמעותית על הזמינות הביולוגית מופעלת על ידי החלבון ההפוך (פלט) - גליקופרוטאין P, אשר מזרז הוצאת תרופות רבות מהתאים. זהו פוספגליקופרוטאין טרנסממברני במשקל מולקולרי של 170 kDa. יש לו תכונות של ATPase ומתפקד באפיתל המעי, הפטוציטים, נפרוציטים ובאנדותל של מחסומים היסטוריים (הפעילות הגדולה ביותר היא באנדותל של BBB). גליקופרוטאין P מזהה תחילה את המצע הממוקם בתוך התא ולאחר מכן משחרר אותו כנגד שיפוע הריכוז לתוך לומן המעי, המרה, השתן, או מגביל את החדירה למוח, לאמצעי העין ודרך השליה. לתרופות ליפופיליות עם מספר רב של קשרי מימן יש את הזיקה המרבית לגליקופרוטאין P. ביטוי יתר של גליקופרוטאין P מלווה בעמידות לריבוי תרופות. גליקופרוטאין P מגביל את הספיגה של גליקוזידים לבביים (דיגוקסין, דיגיטוקסין) וחוסמים במעי תעלות סידן, סטטינים, חוסמי קולטן H1, מקרולידים, פלורוקינולונים, חומרים אנטי-ויראליים ואנטי-גידוליים.

הזמינות הביולוגית של תרופות תלויה בגיל. IN תרגול ילדיםיש צורך לקחת בחשבון את המוזרויות של קליטה אצל ילדים.

למיץ קיבה יש תגובה ניטרלית (מיד לאחר הלידה, pH = 6-8) והוא מקבל את אותה חומציות כמו אצל מבוגרים רק בשנה השנייה לחייו של הילד.

כ-8-19% מהילודים סובלים מהיפוכלורידריה.

פעילות הפינוי של הקיבה אינה סדירה במהלך 6 החודשים הראשונים לחיים ( חלב האםמשפר את הפעילות המוטורית של הקיבה).

במעי, זיהום מיקרוביאלי מצטמצם, והפעילות של β-glucuronidase של מיקרואורגניזמים מוגברת.

סינתזה והפרשה מופחתת חומצות מרה, המפריע לספיגה של חומרים מסיסים בשומן, כמו ויטמינים.

שינויים בזמינות הביולוגית של תרופות אצל אנשים מבוגרים נובעים מ הזדקנות פיזיולוגיתאיברים ורקמות והנוכחות מחלות נלוות. בגיל מבוגר יורדת ההפרשה והחומציות של מיץ הקיבה, מה שמאיץ את ריקון הקיבה ואת זרימת התרופות הנבלעות אל אתר הספיגה העיקרי - המעי הדק. עצירות תכופה בגיל מבוגר עוזרת להגביר את השלמות של ספיגת התרופה. במקביל, משטח הספיגה של רירית המעי הדק מופחת ב-20%. כתוצאה מכך, ספיגת התרופה עשויה להיות משתנה ובלתי צפויה בקרב מבוגרים.

אצל נשים, אסטרוגנים מעכבים את תנועתיות המעיים; פרוגסטרון ממריץ אותה בריכוזים נמוכים ומעכב אותה בריכוזים גבוהים. ריקון הקיבה והמעי הדק מתרחש לאט יותר מאשר אצל גברים. זה מאיץ את הקליטה אנטיהיסטמינים, חומצה אצטילסליצילית, תרופה נגד מיגרנה נראטריפטן. בגוף הנשים, הביטוי של הגן המקודד לגליקופרוטאין P נמוך משמעותית.תכונה זו מסבירה את התדירות הגבוהה של שיכרון עם גליקוזידים לבביים דיגיטליים בנשים.

במהלך ההריון, לירידה בתנועתיות הקיבה והפחתת נפח יש השפעה משמעותית על הזמינות הביולוגית. הפרשת קיבה, לחץ מרחם מוגדל על ורידי האגן והווריד הנבוב התחתון, עלייה בעובי השומן התת עורי.

כל אדם הנוטל תרופה תמיד מצפה ממנה לפעולה המהירה והאיכותית ביותר. עם זאת, לעתים קרובות מאוד השיפור הצפוי אינו מתרחש. המטופל מבולבל. למה זה קורה, כי אכלתי את הגלולה! אולי זה מזויף?!

הכל ברור לרופא במצב הזה. הזמינות הביולוגית של המוצרים משתנה. לכן, הרעיון של היעילות של תרופות ברפואה קשור תמיד לזמינות הביולוגית שלהן, או זמינות ביולוגית, שעליה מעט ידוע לאנשים הפשוטים. למה זה כל כך חשוב?

מהי זמינות ביולוגית של תרופה?

על מנת להשיג את האפקט הטיפולי הרצוי, יש להעביר את התרופה ל"איברי המטרה", שם השפעתה מתבטאת למעשה. זמינות ביולוגית מתייחסת ליכולתה של תרופה פרמצבטית להיספג באורגניזם חי. מידת הספיגה של התרופה קובעת את מהירות ההתחלה ואיכות ההשפעה הטיפולית. אז בדרך של רוב הטבליות לאיברים שעליהם הם אמורים לפעול, הם פוגשים... הבטן שלנו. כדי למנוע מהחומרים החבויים בתוך הטבליה להיהרס על ידי חומצה הידרוכלורית של מיץ הקיבה מיד, עוד לפני הספיגה לדם, שמים חומרים רבים בכמוסות מסיסות. הם אינם מתפרקים מהר כמו טבליות לא מצופות. מדד זה, כמו מספר אחרים, מגביר את הזמינות הביולוגית של תרופה מסוימת.

המאפיין העיקרי של הזמינות הביולוגית של תרופות הוא קצב הספיגה ומידת הצטברות של חומר משמעותי מבחינה טיפולית במקום הביטוי שלו. פעולה ספציפית. זמינות ביולוגית של תרופות מוערכת לפי ריכוז רכיבים פעיליםתרופה ב דם עורקי, שכן אי אפשר לקחת בניסוי דגימה של הרקמה הרצויה ולבחון את הרכב התרופה.

הזמינות הביולוגית מחולקת ל:

מוחלט - אֲחוּזִיםמסת התרופה הנספגת הניתנת בצורה חוץ-וסקולרית והמסה של אותו חומר שזה עתה נכנס ישירות לזרם הדם (זריקה תוך ורידית, עירוי).

יחסי – מראה את מידת הספיגה היחסית של התרופה מהתרופה הנחקרת בהשוואה לספיגה של החומר הרפואי מהתרופות שנבדקו. הוא מוערך לפי תכולת הרכיב הפעיל בדם ובשתן, ומשמש ללימוד תרופות מיצרנים שונים.

הזמינות הביולוגית של תרופות מושפעת תמיד מהגורמים הבאים:

1. דרך מתן (דיברנו על זה לעיל באמצעות דוגמה של מעבר בקיבה).

2. מינון טיפולי, כמות החומר הפעיל.

3. מאפיינים אישייםאדם.

4. מבנה כימי(חלק מהתרופות, למשל פניצילין, אינסולין, נהרסות בסביבה החומצית של הקיבה, ולכן הן אינן נרשמות ליטול דרך הפה).

5. מצב בריאותו של המטופל, מערכת העיכול שלו, מערכת הלב וכלי הדם, הכבד והכליות (למשל, בפריסטלטיקה מואצת נפגעת הספיגה, מה שמפחית את הזמינות הביולוגית).

6. פרמטרים ביו-פרמצבטיים (צורת התרופה, הרכב ותכונות הייצור שלה).

גורמים ביו-פרמצבטיים משמעותיים מאוד עבור תרופות אנטרליות (כמוסות, טבליות). בְּ קליטה פנימיתהתרכובת הפעילה של תרופה עוברת כמה טרנספורמציות לפני הכניסה לזרם הדם המערכתי, ומגיעה ליעדה בנפח קטן יותר באופן משמעותי. זה גורם לזמינות ביולוגית נמוכה תרופות דרך הפה(לדוגמה, phenacetin, טסטוסטרון, נוראפינפרין).

גורם סיבתילפעמים הנוכחות במערכת העיכול אינה ארוכה מספיק, נוכחות של מחלות מסוימות, מאפיינים גנטיים וגילאים, מגדר, פעילות המטופל, עמידות ללחץ וכו'. כמו כן, הזמינות הביולוגית יורדת כאשר צורת התרופה נבחרה בצורה שגויה וחומר התרופה אינו יכול לחלוטין מתמוססים במערכת העיכול, או נהרס בקיבה בסביבה חומצית. תהליך הספיגה של התרופה עלול להיות מופרע על ידי שימוש בו זמנית בתרופות אחרות.

זמינות ביולוגית של תרופות שונות

חומר התרופה נכנס למערכת הדם במלואו רק בהזרקה תוך-וסקולרית. כאשר התרופה ניתנת בדרך אחרת ( הזרקה תוך שרירית, מתן דרך הפה, מתן תת עורי), הוא צריך להתגבר על מכשולים. התרכובת הכימית עוברת דרך מספר ממברנות תאים (שרירים, רירית קיבה, כבד) ועוברת שינויים ו"נספגת". כתוצאה מכך, רק חלק מהמנה הניתנת מגיע למערכת הדם. והאפקט הטיפולי תלוי ישירות בגודל החלק הזה. וככל שהוא גדול יותר, הטיפול והזמינות של התרופה יהיו יעילים יותר.

קביעת הזמינות הביולוגית של תרופות מורכבת מהערכת נפח הרכיבים הפעילים מבחינה טיפולית שהגיעו לזרם הדם והפכו לזמינים במקום פעולתם.

הזמינות הביולוגית של תרופה (תרופה) נקבעת בעיקר לפי צורת השחרור. ניהול הורימספק שאיבה מוחלטת. עבור צורות מינון אחרות נתון זה תמיד יהיה פחות מ-100%. לכן, סוגים שונים של תרופות נספגים פנימה מעלות משתנות. לאותה תרופה הניתנת בדרכים שונות תהיה זמינות ביולוגית שונה.

לדוגמה, כאשר משתמשים בצורות פומיות של התרופה No-shpa, ריכוז השיא של החומר הפעיל בדם מושג 45-60 דקות לאחר המתן, כאשר מתן תוך ורידינותן השפעה תוך דקות ומבטיח ספיגה מלאה של המנה הניתנת. בנוסף, לאחר חילוף חומרים במעבר ראשון עם מתן תוך שרירי, פנימי ופי הטבעת, רק 65% מהמינון שנלקח מגיע לזרם הדם.

בדרך כלל, התרופה מכילה רכיבי עזר, שאינם מפגינים השפעות תרופתיות כלשהן (אדיש). עם זאת, לפעמים הם יכולים לשנות את הזמינות הביולוגית. תרכובות מסוימות המשמשות לייצור טבליות וקפסולות עלולות להשפיע לרעה על קצב הפירוק של התרכובת הפעילה. ספיגה תקינה עלולה להיפגע עקב הפיזור הנמוך של חומר המילוי. הזמינות הביולוגית תלויה מאוד באופי הציפוי, בהרכבו (לתרופות מובלעות וטבליות) ובטכנולוגיית גרנולציה (עבור אבקות). אז גם החומר הפעיל בקפסולת הטבליות לא תמיד נספג היטב.

חשוב להבין כי יש להשתמש בכל תרופה רצינית כפי שנקבע על ידי רופא. רק מומחה רפואי יכול לקבוע במדויק איזו תרופה ובאיזה צורה מתאימה לך, תוך התחשבות בזמינות הביולוגית שלה. שימוש לא מבוקר בתרופות יכול לא רק להיות לא יעיל, אלא גם מסוכן לבריאות האדם, אשר טומן בחובו השלכות חמורות. עם זאת, חוסר יעילות הוא לפעמים גם קטלני כאשר נדרש פעולה מהירהסוכן תרופתי.

אני מקווה שזה נהיה לך קצת יותר ברור עכשיו מונח רפואי, כמו "זמינות ביולוגית של תרופות", מה זה, עכשיו אתה יכול להסביר לכל אחד.