النامية النهج العامةاستخدامها في العلاج الدوائي محددة الأدوية، فمن الضروري أن تأخذ في الاعتبار ذلك أنواع مختلفة أشكال الجرعاتلديهم التوافر البيولوجي المختلفة. إذا كان امتصاص المادة الدوائية يعتمد بشكل أساسي على خواصها الفيزيائية والكيميائية، فإن التوافر الحيوي يعتمد إلى حد كبير على خصائص الشكل الصيدلاني. وفي هذا الصدد، يكتسب مفهوم التكافؤ والتوافر البيولوجي للأدوية أهمية سريرية مهمة.

المعادلة الصيدلانية (الكيميائية) للأدويةيعني أنها تحتوي على نفس الكمية من مادة فعالة معينة وتتوافق مع المعايير الحالية، بينما قد تختلف مكوناتها غير النشطة.

مفهوم التكافؤ الحيوييشير إلى الأدوية المكافئة كيميائياً، فعند إعطائها لنفس المريض بنفس الجرعات ووفقاً لنفس المخطط، يتراكم المركب النشط في الدم والأنسجة بنفس التركيزات.

مفهوم التكافؤ العلاجييشير إلى المنتجات الطبية التي، عند إعطائها لمريض واحد بجرعات متساوية ووفقًا لنفس الجدول الزمني، تظهر نفس الشيء تقريبًا الفعالية العلاجيةأو السمية. ومع ذلك، قد لا تكون هذه الأدوية متكافئة بيولوجيًا.

ترتبط فكرة فعالية الدواء دائمًا به التوافر البيولوجي. الخاصية الكمية التي تحدد التوافر البيولوجي للأدوية (كما حددتها إدارة الغذاء والدواء) هي معدل ودرجة تراكم الأدوية في موقع التأثير المقصود. ومع ذلك، فمن المستحيل الحصول على عينات الأنسجة وفحصها لمعرفة محتوى المواد الطبية في التجربة. لذلك، يتم الحكم على التوافر الحيوي للمادة الدوائية من خلال تركيزها في الدم. في الممارسة العملية، يتم تحديد التوافر البيولوجي المطلق والنسبي.

التوافر البيولوجي المطلقهي النسبة (%) من كمية المادة الطبية الممتصة التي يتم تناولها في شكل جرعة فموية أو أي شكل جرعات آخر إلى كمية المادة الطبية الممتصة

نفس المادة، وبنفس الجرعة، ولكن على شكل تسريب أو حقن في الوريد، مما يضمن التوافر البيولوجي بنسبة 100٪.

التوافر الحيوي النسبي للمادة الدوائيةيمكن قياسه من خلال مقارنة المناطق الواقعة تحت منحنيات الحركية الدوائية التي تميز تركيز المادة في مصل الدم لكلا العقارين عندما يتم إعطاؤهما بشكل مماثل، على سبيل المثال، عن طريق الفم أو عن طريق المستقيم. يتم تقييم التوافر الحيوي من خلال تركيز الدواء في الدم أو البول إذا تم إخراج المادة من الجسم دون تغيير.

إذا كان للأدوية نفس التوافر الحيوي في ظل ظروف مماثلة، فإنها تعتبر متكافئة بيولوجيًا.

وفقًا لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية، قد تكون الأدوية متكافئة بيولوجيًا على الرغم من الاختلافات في معدل ومدى الامتصاص (عندما لا يكون معدل الامتصاص خاصية حرجة لتحقيق التركيز الفعال للمادة الفعالة في الجسم أو يكون غير مهم بالنسبة للتأثير العلاجي للدواء). دواء). وفي بعض الحالات يكون معدل الامتصاص المادة الفعالةمن الأدوية قد يؤثر على فعالية العلاج. فمن ناحية، مع بطء الامتصاص، قد يكون تركيز المادة في الدم أقل من المستوى العلاجي الأدنى، مما لا يوفر المستوى المطلوب. تأثير علاجيومن ناحية أخرى، إذا تم امتصاصه بسرعة كبيرة جدًا، فقد يتجاوز حد التركيز المسموح به بشكل كبير، مما يسبب آثارًا جانبية غير مرغوب فيها، أو يتبين أنه سام. ولذلك، فإن الأدوية التي تتميز بفارق ضئيل بين الحد الأدنى من الجرعات الفعالة والحد الأقصى المسموح به من مادة ما ستكون متكافئة بيولوجيًا إذا كان مدى ومعدل امتصاصها متساويين.

تصبح مشكلة التوافر البيولوجي حادة بشكل خاص عندما تكون الأدوية مخصصة للإعطاء عن طريق الفم. من وجهة نظر الصيدلة السريرية، يعد الاختلاف في التوافر الحيوي لمادة واحدة من أنواع مختلفة من أشكال الجرعات أمرًا مهمًا. يصعب تحديده بسبب استحالة مراعاة جميع الخصائص الفردية للمريض والخصائص المختلفة لأشكال الجرعات. عند تناول الأدوية عن طريق الفم مادة طبية، قبل دخول مجرى الدم الجهازي، يخضع لعدد من التحولات ويصل إلى وجهته بكميات أقل، مما يحدد التوافر البيولوجي المنخفض (على سبيل المثال، النوربينفرين، التستوستيرون، الفيناسيتين، وما إلى ذلك). قد تكون أسباب التوافر البيولوجي المنخفض للمادة هي عدم كفاية الوقت الذي تبقى فيه في الجهاز الهضمي، وكذلك العمر والجنس والاختلافات المحددة وراثيا، ونشاط المريض المختلف، ووجود المواقف العصيبة، ووجود أمراض معينة، وما إلى ذلك. يتناقص التوافر البيولوجي للمادة تحت تأثير العديد من العوامل.

تنشأ مشاكل خاصة أثناء العلاج طويل الأمد، عندما يتم نقل المريض الذي تكيف مع نوع واحد من أشكال الجرعة إلى نوع آخر غير مكافئ. في هذه الحالة، قد ينخفض ​​مستوى فعالية العلاج وقد تحدث تأثيرات سامة. تُعرف مثل هذه الحالات عند استبدال أدوية الديجوكسين والفينيتوين وما إلى ذلك.

في بعض الأحيان يكون من الممكن تحقيق التكافؤ العلاجي للأدوية، على الرغم من الاختلافات في توافرها البيولوجي. على سبيل المثال، الفرق بين التركيزات العلاجية والسامة للبنزيل بنسلين كبير، لذا فإن التقلبات في تركيزه في الدم بسبب التوافر الحيوي المختلف للأدوية قد لا تؤثر بشكل كبير على فعاليتها العلاجية أو سلامتها. في المقابل، بالنسبة للأدوية ذات الاختلافات الصغيرة نسبيًا بين التركيزات العلاجية والسامة، يكون الفرق في التوافر البيولوجي كبيرًا.

بسبب ال تأثير علاجييتم تحديد مدته وشدته من خلال الاعتماد الزمني لتركيز الدواء في بلازما الدم؛ وعادة ما تؤخذ ثلاث عوامل في الاعتبار - الحد الأقصى لتركيز المادة في الدم، ووقت وصولها إليه والمنطقة الواقعة تحتها. المنحنى الذي تم الحصول عليه في إحداثيات وقت التركيز.

يوضح الشكل أن تركيز المادة في الدم يزداد مع سرعة ودرجة امتصاصها ويصل إلى الحد الأقصى عندما يصبح معدل تحرر المادة من الجسم مساوياً لمعدل الامتصاص. كلما كان امتصاص المادة أبطأ، كلما تم الوصول إليها في وقت لاحق أقصى تركيز.

ومع ذلك، فإن تقييم التوافر البيولوجي مع الأخذ بعين الاعتبار البيانات المتعلقة بالحد الأقصى لتركيز الدواء في الدم قد لا يكون دقيقا بما فيه الكفاية، لأن القضاء عليه يبدأ مع دخول المادة إلى الدورة الدموية الجهازية. يعتمد الوقت اللازم للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز على معدل امتصاص المادة ويكون بمثابة مؤشر لهذا المعدل. المؤشر الأكثر أهمية للتوافر البيولوجي هو المنطقة الواقعة تحت منحنى وقت التركيز (AUC). وهو يتناسب طرديا مع المحتوى الكلي للمادة غير المتغيرة في بلازما الدم. لتحديد PCC، يتم أخذ عينة من الدم حتى يتم التخلص من المادة بشكل كامل. يمكن اعتبار عقارين لهما نفس معدل ومدى منحنيات الامتصاص مكافئين حيويا. إذا كانت الأدوية لها نفس المساحة تحت المنحنى ولكنها تختلف في شكل منحنيات التركيز والزمن، فإنها تعتبر متكافئة في مدى الامتصاص ولكنها مختلفة في معدل الامتصاص.

من الأفضل تحديد التوافر البيولوجي بعد تناول الدواء بشكل متكرر. يتم قياس PCC في إحدى الفترات الفاصلة بين إدارتين متتاليتين. يتم الحصول على نتائج متوسطة أكثر دقة عند تحديد التوافر البيولوجي خلال اليوم. إذا تم إخراج دواء ما في البول (بدون تغيير بشكل رئيسي)، فيمكن تقييم توافره البيولوجي عن طريق تحديد الكمية الإجمالية على مدى فترة زمنية تساوي 7-10 فترات نصف عمر للدواء. يمكن تحديد التوافر البيولوجي بشكل أكثر دقة عن طريق اختبار الدم والبول في وقت واحد.

وبالتالي فإن التوافر الحيوي والتكافؤ الحيوي هما أهم مؤشرات جودة الأدوية عند توصيف قدراتها العلاجية.

من وجهة نظر علم الصيدلة الأساسي، فإن المهمة الرئيسية لتكنولوجيا أشكال الجرعات هي إنشاء دواء يتميز بأقصى قدر من الكفاءة والسلامة والاستقرار. لممارسة النشاط البيولوجي، يجب أن تجد المادة الدوائية طريقًا للوصول إلى هدف بيولوجي. في أغلب الأحيان، يكون الهدف البيولوجي عبارة عن إنزيم أو مستقبل موجود على سطح الخلية.

بالإضافة إلى ذلك، يجب أن تكون المادة الدوائية موجودة في الخلية المستهدفة بشكل كافٍ تركيز عاليلإحداث التأثير المطلوب، ولكن يجب ألا يكون التركيز أعلى من الذي تلاحظ فيه الآثار الجانبية. في أغلب الأحيان، يتم تحديد ارتباط الأدوية بالجزيئات الكبيرة المستهدفة من خلال تركيز الدواء في البلازما ويتم وصفه بواسطة معادلة التفاعل الأنزيمي ميكايليس-مينتن.

إذا اعتبرنا أن الهدف من تكنولوجيا أشكال الجرعات هو إنشاء أدوية توفر التركيز الأمثل للمادة لفترة معينة في بلازما العضو الذي يتم علاجه، فإن الصيدلة الحيوية هي جزء لا يتجزأتكنولوجيا أشكال الجرعات: والتي تعنى بدراسة وتصميم أشكال الجرعات وفقا للقيود والمتطلبات الخاصة بعلم الأحياء والكيمياء الحيوية وعلم الصيدلة. ولذلك فإن دراسة التفاعل بين العوامل البيولوجية والخواص الفيزيائية والكيميائية للأدوية والمستحضرات المحتوية عليها هي أساس الصيدلة الحيوية.

وهكذا، فإن الصيدلة الحيوية في التكنولوجيا الحديثة لأشكال الجرعات هي الأساس العلميالبحث وإنشاء والبحث عن أدوية فعالة للغاية. وهي تدرس اعتماد عمل الأدوية على العوامل الصيدلانية التي تؤثر على الفعالية العلاجية، وفي نهاية المطاف، تحل مشكلة كيفية الحصول على دواء فعال وآمن وثابت أثناء الإنتاج والتخزين.

كما ذكرنا أعلاه، هناك فئتان من الأدوية بناءً على مكان تطبيقها أو استخدامها:

1. معوي (محاليل، معلقات، شراب، مستحلبات، مواد هلامية، مساحيق، حبيبات، كبسولات، أقراص).

2. بالحقن:

2.1. الحقن (المحاليل والمعلقات والمستحلبات):

تحت الجلد؛

حقن عضلي؛

عن طريق الوريد.

2.2. المستقيم: التحاميل، المراهم، الكريمات، المساحيق، المحاليل.

2.3. خارجيًا: المراهم والكريمات والمعاجين والمستحضرات والمواد الهلامية والمحاليل والهباء الجوي.

2.4. الجهاز التنفسي: الهباء الجوي (المحاليل، المعلقات، المستحلبات، المساحيق)، الاستنشاق، الغازات.

2.5. الاستعدادات للأنف: المحاليل والاستنشاق.

2.6. الأشكال الصيدلانية للعيون: المحاليل والمراهم والمستحلبات.

2.7. مستحضرات الأذن: المحاليل والمعلقات والمراهم والمستحلبات.

2.8. مهبلي: تحاميل، مراهم، كريمات، محاليل، بخاخات، رغوة، أقراص، كبسولات.

تختلف كل طريقة من طرق الإعطاء في طريقة مرور الدواء عبر الحواجز الواقية للجسم ويتم تحديدها من خلال تسلسل مراحل انتقال الدواء من شكل الجرعة.

4.1. امتصاص المواد الفعالة

الامتصاص هو عملية دخول المادة الفعالة (AI) من موقع الإعطاء إلى الدم. يعتمد امتصاص الدواء على طريق إدخاله إلى الجسم، ونوع شكل الجرعة، والخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء (قابلية ذوبان المادة في الدهون أو محبتها للماء)، وكذلك شدة تدفق الدم في موقع الحقن.

يتم امتصاص الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم، من خلال عدد من الحواجز الفسيولوجية. دعونا نفكر بالتفصيل في آليات امتصاص (استلام) أدوية العنف المنزلي.

4.2. توزيع الأدوية في الجسم؛ الحواجز البيولوجية

دعونا نفكر في كيفية تحقيق التأثير العلاجي. ويحدث مفعول الدواء بعد المرور بالمراحل التالية:

1. إطلاق الأدوية من الشكل الصيدلاني (أقراص، تحاميل، مراهم، إلخ).

2. انتقال الدواء إلى سائل بيولوجي وامتصاصه (الشكل 2).

4.1, 4.2).

3. توزيع الأدوية بين الدم والسوائل بين الخلايا وخلايا الأنسجة.

4. دخول جزيئات الدواء إلى العضو (الخلية) المستهدفة والارتباط بالبروتين المستهدف.

جسم الإنسان هو جهاز مثالي يسمح لك بحماية نفسه من التلف المؤثرات الخارجية. لقد وفرت الطبيعة 3 حواجز تحد من تدفق المواد الكيميائية:

1. النفاذية الانتقائية للجدران الجهاز الهضمي.

2. تدمير الجزيئات الأجنبية بواسطة خلايا الكبد.

3. النفاذية الانتقائية للجهاز النسيجي.

أرز. 4.1.نمط تدفق الأدوية من الجهاز الهضمي إلى الدورة الدموية الجهازية:

1 - الكبد. 2 - المعدة. 3 - الشريان الكبدي. 4 - المرارة. 5 - البنكرياس. 6 - الكلى. 7 - جذع الوريد البابي. 8- الامعاء

أرز. 4.2.العائق الأول أمام امتصاص المادة هو الأمعاء. هيكل الأمعاء:

1 - الغدد. 2 - الأوعية الدموية; 3 - الغدد تحت المخاطية. 4 - الجدار المخاطي. 5 - ظهارة. 6 - الطبقة الخارجية للظهارة. 7 - الغشاء المخاطي. 8 - الزغب. 9 - الأمعاء. 10 - تحت المخاطية. أحد عشر - الأمعاء الدقيقة; 12 - الاثني عشر. 13 - القولون المستعرض; 14 - الصائم. 15 - القولون النازل. 16 - المستقيم. 17 - فتحة الشرج. 18 - الطبقة المصلية. 19-21 - ألياف عضلية

عند تناوله عن طريق الفم، يدخل الدواء أولاً إلى المعدة، حيث يبقى في البيئة لمدة ساعة تقريبًا عصير المعدةعند الرقم الهيدروجيني حوالي 2-3. وهذا يؤدي إلى تدمير الأدوية الحمضية. ثم تدخل المواد إلى الأمعاء.

يحتوي الغشاء المخاطي المعوي على سطح مخملي يتكون من نتوءات صغيرة - الزغابات المعوية، يبلغ طولها حوالي 0.2-1.2 ملم. إن وجود الطيات والعديد من الزغب (حوالي 4-5 ملايين) على سطحها يحدد المساحة السطحية الهائلة للغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة. وهذا يعزز امتصاص الجدار (الغشاء) الفعال للدواء. يتكون سطح الزغابات من طبقة واحدة من الخلايا الظهارية للأمعاء الدقيقة. تحتوي الزغابات على شبكة متطورة من الأوعية الدموية واللمفاوية. في الدورة الدموية و

يمتص الدواء الأوعية اللمفاوية للزغابات ومن ثم تدخل إلى الجسم الوريد البابي(الشكل 4.3). من العوائق أمام مسار الأدوية في الأمعاء هو الامتصاص الانتقائي وتدمير بعض المواد بواسطة الإنزيمات الهاضمة.

يدخل البطين الأيسر بعد ذلك إلى الكبد عبر الوريد البابي (انظر الشكل 4.3). الكبد هو الأكبر عضو داخلي‎أداء الوظائف الحيوية في الجسم. ويشارك الكبد في عملية التمثيل الغذائي لجميع العناصر الغذائية، والهضم، والتوليف، وتخزين عدد من العناصر الغذائية ضروري للجسمالمواد، وتحلل وإزالة السموم وإفراز المواد غير الضرورية أو الضارة بالجسم، وتكون الدم وتنفيذ عدد من الوظائف الأخرى.

تشمل أبواب الكبد الشريان الكبدي الخاص و الوريد البابي. يحمل الوريد البابي الدم الوريديمن المعدة، لهجة-

أرز. 4.3.الحاجز الواقي الثاني لمرور الدواء هو الكبد:

أ - رسم تخطيطي للفصيص الكبدي. ب - المقطع العرضي للفص الكبدي. 1 - القناة الصفراوية. 2 - الوريد البابي (البوابة) ؛ 3 - الشريان. 4 - خلايا كوبفر. 5 - الأنابيب. 6 - الوريد المركزي; 7 - خلايا الكبد. 8- الجيوب الأنفية

القولون والقولون والبنكرياس والطحال. الشريان الكبدي السليم يحمل الدم الشرياني. في الكبد، يتفرع الشريان والوريد البابي إلى الشرايين البينية والأوردة البينية. وهي تقع بين فصيصات الكبد (خلايا الكبد) جنبا إلى جنب مع القنوات الصفراوية البينية. تتشكل خلايا الكبد على شكل متعدد السطوح يبلغ قطره حوالي 10-30 ميكرون. هناك العديد من الزغيبات الصغيرة على سطح غشاء خلايا الكبد. هذا هو المكان الذي يتم فيه تصفية الدم وتنقيته العوامل غير المواتيةوالمواد الطبية التي تفرز في الصفراء. إن أنظمة الإنزيمات في خلايا الكبد هي التي تدمر وتزيل معظم الأدوية من الدم (انظر الشكل 4.3).

خلال النهار، تنتج خلايا الكبد بشكل مستمر 1000-1800 مل من الصفراء (15 مل لكل 1 كجم من وزن الجسم). هذه هي الصفراء الكبدية التي تفرز في تجويف الاثني عشر. كمنتج إفراز، الصفراء هي الركيزة التي يتم فيها إزالة المنتجات النهائية الأيضية، وخاصة الأحماض الصفراوية والكوليسترول والأصباغ الصفراوية، من الجسم. بالإضافة إلى المواد الداخلية، قد تحتوي الصفراء أيضًا على مواد خارجية. مع الصفراء، تتم إزالة العديد من الأدوية والسموم والمواد الزائدة من بعض المواد (النحاس والزنك والزئبق وغيرها) من الجسم.

يصاحب مرور المواد عبر الكبد العديد من التفاعلات الكيميائية الحيوية. تدخل المواد المتبقية إلى الوريد الأجوف السفلي، ثم إلى الأذين الأيمن، ونتيجة لذلك، إلى الدورة الدموية الجهازية. إذا دخل الدواء إلى الكبد مرة أخرى، يحدث تدمير إضافي.

ويدخل الجزء المتبقي من الحجم الصغير جدًا إلى الأوعية الدموية (الدورة الدموية الجهازية).

بمجرد وصول الدواء إلى مجرى الدم الجهازي، يبدأ توزيعه على أعضاء وأنسجة الجسم المختلفة. وبطبيعة الحال، فإن كثافة تدفق الدم إلى الأعضاء والأنسجة لها أهمية كبيرة في توزيعها في الجسم.

عندما تدخل الأدوية إلى مجرى الدم، فإنها تصل أولاً إلى الأعضاء الغنية بالأوعية الدموية (المزودة جيدًا) - القلب والدماغ والرئتين والكبد والكلى، ثم يتم إعادة توزيعها في جميع أنحاء ما يسمى بالمرحلة المائية من الجسم، بما في ذلك الأنسجة ذات الحركة البطيئة نسبيًا. تدفق الدم - العضلات والهيكل العظمي، والأنسجة تحت الجلد، أنسجة العظامإلخ.

بعد ذلك، يتم تحديد توزيع الأدوية في الجسم، من ناحية، من خلال محبتها للدهون (القدرة على الذوبان في الدهون)، ومن ناحية أخرى، من خلال تقارب بعض الأدوية لبعض الأنسجة و (أو) الأعضاء. ومع ذلك، فإن تأثير الدواء على عضو أو نسيج معين لا يتحدد بشكل رئيسي من خلال تركيزه، ولكن من خلال حساسية هذه التكوينات له. تحدد تقارب الأدوية للركائز البيولوجية خصوصية عملها.

لقد ثبت أن الغالبية العظمى من الأدوية يتم توزيعها بشكل غير متساو في الجسم. ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى حقيقة أنه من أجل الوصول إلى الخلايا المستهدفة، يجب أن يغادر الدواء سرير الأوعية الدمويةبعد أن تغلب على الحاجز النسيجي (من اليونانية. هيستوس -الغزل والنسيج، هيما- الدم) أي. الحاجز بين الدم والخلايا المستهدفة.

حاليا، يتم تمييز العديد من الحواجز النسيجية: الحاجز النسيجي نفسه هو الحاجز بين الدم والسائل خارج الخلية؛ حاجز الدم في الدماغ - حاجز بين الدم وأنسجة المخ. حاجز المشيمة - حاجز بين دم الأم وجسم الجنين؛ حاجز العين - حاجز بين الدم والأنسجة والسوائل في العين، الخ.

يتم بناء الحاجز بين الدم والسائل خارج الخلية ببساطة، أي. في الحقيقة الحاجز النسيجي.تعمل جدران الشعيرات الدموية كحاجز نسيجي، حيث تفصل بلازما الدم (حوالي 3.5 لتر) والسائل بين الخلايا (حوالي 10.5 لتر).

جدار الشعيرات الدموية عبارة عن غشاء دهني مسامي مليء بالمسام. في القسم الشرياني من الشعيرات الدموية، يتجاوز ضغط الدم الضغط الأسموزي. في هذا القسم من الشعيرات الدموية يتم إطلاق المواد القابلة للذوبان في الماء الموجودة في بلازما الدم، بما في ذلك الأدوية، في الأنسجة. في القسم الوريدي من الشعيرات الدموية، يكون الضغط أقل من الضغط الأسموزي للسائل الخلالي، مما يسبب الانتقال في الاتجاه المعاكس (السائل خارج الخلية - الدم) للماء والكهارل والأدوية، أي. يزيل القسم الوريدي من الشعيرات الدموية المواد إلى الدم الوريدي.

تمر جميع الأدوية القابلة للذوبان في الدهون بسهولة عبر الطبقة الدهنية الثنائية لجدار الشعيرات الدموية، بينما تتغلب الأدوية القابلة للذوبان في الماء على الحاجز النسيجي الدموي من خلال المسام التي تخترق جدار الشعيرات الدموية.

على عكس الحاجز النسيجي حاجز الدم في الدماغ(الشكل 4.4) - الحاجز بين الدم وأنسجة المخ - غير سالك عمليا بالنسبة للأدوية القابلة للذوبان في الماء، وذلك بسبب خصوصيات هيكلها الهيكلي والوظيفي.

تختلف الشعيرات الدموية الدماغية في بنيتها بشكل أساسي عن الشعيرات الدموية الموضعية في مناطق أخرى من الجسم، وذلك في ظل عدم وجود قنوات (مسام) في جدارها تحدد مرور المركبات القابلة للذوبان في الماء عبر جدار الشعيرات الدموية. ترتبط الخلايا البطانية التي تشكل الشعيرات الدموية في الدماغ ببعضها البعض عن طريق وصلات محكمة، والتي لا تسمح للمواد القابلة للذوبان في الماء بالانتقال من الدم إلى أنسجة المخ والعودة. بالإضافة إلى ذلك، فإن السطح الخارجي للشعيرات الدموية في الدماغ مغطى بعمليات الخلايا النجمية (الخلايا النجمية هي نوع من الخلايا الجهاز العصبي، لها شكل على شكل نجمة مع العديد من العمليات الممتدة في الأطراف). تعمل الخلايا النجمية كهياكل داعمة في الأنسجة العصبية. ويعتقد أن هذه العمليات لا تشكل عوائق ميكانيكية أمام اختراق الدماغ

أرز. 4.4.مخطط تدفق الأدوية من الأوعية إلى الفضاء بين الخلايا. حاجز الدم في الدماغ:

أ - التحكم في مرور الأيونات والجزيئات عبر حاجز الغشاء البطاني للغشاء البطاني الوعائي. ب - التحكم الخلوي العصبي في قوة العضلات فيما يتعلق بنفاذية الأيونات وجزيئات المواد الطبية. 1 - الخلايا البطانية. 2 - الأيونات والجزيئات. 3 - الغشاء البطاني. 4 - الغشاء الليفي والخلايا النجمية. 5- الطبقة العضلية

ومع ذلك، فإن الأدوية القابلة للذوبان في الماء، والمواد التي تفرزها الخلايا النجمية تزيد من كثافة الاتصالات بين الخلايا البطانية للشعيرات الدموية في الدماغ.

محبة للدهون، أي. المواد القابلة للذوبان في الدهون، على عكس المواد القابلة للذوبان في الماء، تخترق بسهولة حاجز الدم في الدماغ من خلال الانتشار البسيط. ونتيجة لذلك، تخترق الأدوية الفضاء بين الخلايا، وبعد ذلك، بعد التغلب على حاجز غشاء الخلية من خلال الانتشار أو النقل النشط، مباشرة إلى الخلية.

في الخلايا، يتراكم الدواء في مواقع بعض الإنزيمات، ويتفاعل مع الجزيئات الرئيسية (الشكل 4.5)، ويغير بنيتها، ويؤثر على العمليات الكيميائية الحيوية. على سبيل المثال، عندما يرتبط جزيء الليسينوبريل بالإنزيم المحول للأنجيوتنسين، فإنه يغير شكله، مما يؤدي لاحقًا إلى انخفاض في ضغط الدم.

أرز. 4.5.مخطط تفاعل مادة (ليسينوبريل) مع جزيء مستهدف (إنزيم تحويل الأنجيوتنسين) ليسينوبريل (برينيفيل، زيستريل) مرتبط بـ ... (ناتيش وآخرون. // الطبيعة. - 2003. - المجلد. 421. - ص 551-554)

وبالتالي، فإن تأثير الدواء على الجسم هو عملية معقدة للغاية، وتعتمد فعاليتها على عوامل كثيرة، تتراوح من بنية جزيء المادة إلى نوع وتكنولوجيا تصنيع الشكل الصيدلاني.

4.3. التوافر البيولوجي

يعكس التوافر الحيوي مقدار DV غير المتغير الذي يصل إلى الدورة الدموية الجهازية (مدى الامتصاص) بالنسبة للجرعة الأولية للدواء. يتم تحديده من خلال دراسة مقارنة لديناميات تركيزات الدواء في بلازما الدم و (أو) في البول بعد أخذ الدراسة وأشكال الجرعات القياسية.

عند تناوله عن طريق الوريد، يكون التوافر البيولوجي للأدوية المختلفة هو الحد الأقصى، أي. يساوي 100%. مع أي طريق آخر للإعطاء، فإنه لا يصل أبدًا إلى الحد الأقصى، لأن اكتمال ومعدل الامتصاص يعتمدان على العديد من العوامل البيولوجية والصيدلانية.

تشمل العوامل البيولوجية الخصائص الفردية لجسم المريض (الجنس والعمر ووزن الجسم)، وحالة أنظمة الامتصاص (اعتمادًا على موقع الإعطاء)، وميزات التوزيع، والتحول الحيوي، وإفراز الأدوية.

من العوامل الصيدلانية، العوامل الرئيسية هي الخواص الكيميائية والفيزيائية والكيميائية للدواء، وشكل الجرعة الذي يوصف به، وطبيعة السواغات المستخدمة لتصنيع شكل الجرعة، وميزات تكنولوجيا إنتاج الجرعة شكل، الخ.

يدخل الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية عن طريق إطلاقه من شكل الجرعة ثم امتصاصه عبر الأغشية البيولوجية (انظر الشكل 4.1). يتم تحديد إطلاق الأدوية من خلال معدل تفكك شكل الجرعة ووقت ذوبان المادة في السوائل البيولوجية.

كقاعدة عامة، هناك علاقة خطية بين معدل ذوبان الدواء في السوائل البيولوجية وتوافره البيولوجي. توفر الطريقة البيانات الأكثر موضوعية القياس المباشرتركيزات الدواء في بلازما الدم و/أو البول. على سبيل المثال، يمكن تحديد التوافر الحيوي المطلق من خلال مقارنة تركيزات البلازما للدواء بعد إعطاء محلوله عن طريق الوريد وبعد تناوله بطريق آخر. التوافر البيولوجي

ويمكن تحديده أيضًا من خلال مقارنة تركيزات الأدوية التي يتم إعطاؤها بنفس الطريق في أشكال جرعات مختلفة، أحدها هو المرجع.

يعد تقييم التوافر البيولوجي إحدى المراحل المهمة في تطوير وتنفيذ الأدوية والأدوية الجديدة.

يتأثر التوافر البيولوجي للأدوية بالعوامل التالية:

- طريق إعطاء الدواء (معوي، بالحقن)؛

- خصائص جسم المريض.

- العوامل الصيدلانية الحيوية (بنية الدواء، تكوين الشكل الصيدلاني، ميزات تكنولوجيا الإنتاج).

تتميز ديناميكيات التغيرات في تركيز أي دواء بنفس الاعتماد تقريبًا (الشكل 4.6).

أرز. 4.6.ديناميات تركيز الدواء في مصل الدم

4.4. أنواع التوافر البيولوجي

التوافر البيولوجي المطلق (F) يستخدم لتقييم إجمالي كمية الدواء المتلقاة من دواء معين في دم المريض، مقارنة بمحلول نفس المادة التي يتم إعطاؤها عن طريق الوريد.

التوافر الحيوي النسبي يتم قياسها بالمقارنة مع دواء مرجعي باستخدام نفس طريقة إعطاء الدواء. يُستخدم التوافر البيولوجي النسبي لمقارنة سلاسل مختلفة من الأدوية، وللأدوية عندما تتغير تكنولوجيا الإنتاج، وللأدوية التي تنتجها شركات مصنعة مختلفة، ولأشكال الجرعات المختلفة.

يتم حساب التوافر الحيوي النسبي (RF) باستخدام الصيغة:

4.5. التكافؤ الحيوي

التكافؤ هو مصطلح عام في العلوم الطبيعية يشير إلى توافق نفس المعلمات لبعض الكائنات مع كائنات ومعايير وقواعد أخرى تمت دراستها. في الصيدلة يتم قبول 3 أنواع من المعادلات: الكيميائية والعلاجية والبيولوجية. التكافؤ المقابل يدل على المساواة، ضمن التفاوتات المقبولة، التركيب الكيميائي, العمل العلاجيوالخصائص البيولوجية للأدوية والمستحضرات المحتوية عليها.

يتم تقييم التكافؤ البيولوجي (التكافؤ الحرائك الدوائية) للأدوية وفقًا لـ تعليمات منهجية، تمت الموافقة عليها من قبل وزارة الصحة في الاتحاد الروسي في 10 أغسطس 2004. هذا المؤشر هو النوع الرئيسي للمكافحة الطبية والبيولوجية للأدوية المستنسخة (العامة) التي لا تختلف في شكل الجرعة ومحتوى المواد الفعالة عن الأدوية المقابلة . تتيح لنا دراسات التكافؤ الحيوي التوصل إلى استنتاجات مستنيرة حول جودة الأدوية المقارنة فيما يتعلق بها

حجم أصغر المعلومات الأوليةوفي وقت أقصر مما كان عليه خلال التجارب السريرية.

يكون الدواءان مكافئين حيويًا إذا كانا يوفران نفس التوافر الحيوي للدواء وفقًا للمعايير التالية:

مناطق متطابقة إحصائياً تحت منحنى التركيز (الشكل 4.7)؛

الخصائص الهندسية لمنحنى "تركيز المادة الفعالة - الزمن"، بما في ذلك: الحد الأقصى للتركيز (انظر الشكل 4.7)، الوقت للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز (انظر الشكل 4.7).

بالإضافة إلى ذلك، يتم تقييم ديناميات التوافر البيولوجي من خلال:

الحد الأقصى والحد الأدنى والمتوسط ​​والتركيز الحالي للمادة الفعالة: C الفخذ؛ ج دقيقة ; CSS؛ ط م.

وقت:

تحقيق الحد الأقصى لتركيز المادة الفعالة

نصف عمر المخدرات Xs؛

الفترة التي يتجاوز فيها تركيز الدواء متوسط ​​تركيز Xss؛

أرز. 4.7.ديناميات تركيز المادة من أشكال الجرعات في بلازما الدم:

C ماكس - الحد الأقصى للتركيز. t max - الوقت للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز؛ AUC - المنطقة الواقعة تحت منحنى زمن التركيز

. الفترة التي يتجاوز فيها تركيز الدواء 75% من Cmax.

في التين. 4.8 2 منحنيات تصور حركية التركيز في الدم لنفس الدواء المعطى بأشكال جرعات مختلفة (1 و 2). يشير الخط الأفقي إلى الحد الأدنى من التركيز الفعال الذي يكون لمادة معينة عنده تأثير علاجي (على سبيل المثال، 4 ميكروغرام/مل). من الواضح أنه عند استخدام شكل الجرعة (2) على الرغم من أن الدواء يمتص بالكامل، إلا أنه لا يصل إلى التركيز العلاجي، وبالتالي ليس له تأثير علاجي.

أرز. 4.8.ديناميات تركيز الدم لنفس المادة الدوائية التي يتم تناولها بأشكال جرعات مختلفة:

MEC هو الحد الأدنى من التركيز الفعال الذي يكون لمادة معينة عنده تأثير علاجي؛ 1 - الشكل الصيدلاني أ؛ 2 - الشكل الصيدلاني ب

شكل الجرعة 1 له تأثير علاجي لأنه يتجاوز تركيز عتبة MEK.

في التين. 4.9. المنحنيان لهما أشكال مختلفة وقمم مختلفة وأوقات مختلفة للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز، ولكن المناطق الموجودة تحت هذين المنحنيين هي نفسها، وبالتالي، يوفر كلا شكلي الجرعات نفس كمية الأدوية في الدم.

عند استخدام شكل جرعة 1، يتجاوز تركيز الدواء الحد الأدنى من السمية، وبالتالي، لديه

أرز. 4.9.حركية المادة الدوائية مع الحد الأدنى تركيز فعال(MEC) 6 ميكروغرام/مل والحد الأدنى للتركيز السام (MTC) 8 ملغ:

المساحة تحت المنحنيات AUC A = 334.4 (ميكروجرام/مل)؟ ح؛ المساحة تحت المنحنى B = 334.2 (ميكروجرام/مل)؟ ح؛ 1 - الشكل الصيدلاني أ؛ 2 - الشكل الصيدلاني ب

تأثير سام. عند استخدام شكل الجرعة 2، يتم احتواء الدواء في الدم بتركيز علاجي، لكنه لا يصل إلى تركيز سام وليس له تأثير ضار على جسم المريض.

في التين. 4.9 يمكن ملاحظة أن الحد الأقصى لتركيز المادة عند استخدام شكل الجرعة 1 يتم تحقيقه بعد ساعة واحدة، وشكل الجرعة 2 - بعد 3 ساعات.

LV منوم. سيصل إلى الحد الأدنى من التركيز العلاجي وسيكون له تأثير منوم عند استخدام الجرعة 1 بعد ساعة واحدة والجرعة 2 فقط بعد 3 ساعات، ومن ناحية أخرى فإن تأثير المادة المنومة عند استخدام الصورة الجرعة الأولى يستمر 5.5 ساعات والثانية - 8 ساعات، وبالتالي، بسبب خصائص الحرائك الدوائية لنفس الدواء المنوم المحضر بأشكال جرعات مختلفة، تختلف مؤشرات استخدامها. الجرعة 1 مناسبة أكثر لاضطرابات النوم، والجرعة 2 مناسبة أكثر لتقليل مدة النوم.

4.6. عدم التكافؤ العلاجي

عدم التكافؤ العلاجي هو اختلاف الفعالية العلاجية للأدوية التي تتوافق تمامًا مع متطلبات الصندوق العالمي، والتي تحتوي على كميات متساوية من نفس الدواء بنفس أشكال الجرعات، ولكن تختلف في طريقة التصنيع أو السواغات المستخدمة.

4.7. العوامل الدوائية

الصيدلة الحيوية في التكنولوجيا الحديثة لأشكال الجرعات هي الأساس العلمي للبحث عن الأدوية عالية الفعالية وإنشائها والبحث عنها. تدرس اعتماد عمل الأدوية على العوامل الصيدلانية التي تؤثر على الفعالية العلاجية. في الأدبيات المتخصصة، أصبح مصطلح "العوامل الصيدلانية" واسع الانتشار في العقود الثلاثة الماضية، ويرتبط ذلك في المقام الأول بالتأكيد السريري للبيانات التجريبية حول وجود علاقة بين فعالية الأدوية وطرق تحضيرها.

يتم حاليًا دراسة العوامل الصيدلانية التالية التي تؤثر على الفعالية العلاجية للأدوية:

نوع الشكل الصيدلاني وطريقة الإعطاء؛

السواغات، طبيعتها، حالتها الفيزيائية، كميتها؛

الطبيعة الكيميائية للمادة الدوائية (الملح، الحمض، القاعدة، عدد الحلقات غير المتجانسة، روابط الإستر، المركبات المعقدة، إلخ)؛

الحالة الفيزيائية للدواء (حجم الجسيمات، الشكل البلوري، وجود أو عدم وجود شحنة على سطح الجسيمات، وما إلى ذلك)؛

التكنولوجيا الصيدلانية والعوامل الفرعية.

4.7.1. نوع الشكل الصيدلاني

هذا العامل حاسم عندما يصف الطبيب الدواء وعند اختيار شكل جرعة الدواء. دون وصفة طبيةبعد التشاور مع الصيدلي. على سبيل المثال، في الصيدلة، يتم استخدام هيدروكلوريد دروتافيرين في شكل أقراص ومحاليل للحقن. في حالة عندما

مطلوب تأثير فوري للدواء، فمن الأكثر عقلانية استخدام هيدروكلوريد دروتافيرين في شكل محلول للحقن. على العكس من ذلك، ينصح باستخدام دروتافيرين المستخدم في علاج الصداع النصفي على شكل أقراص. وبالتالي، فإن الاختيار الصحيح لشكل الجرعة هو شرط ضروري لضمان التأثير الأمثل للدواء.

4.7.2. تأثير السواغات وطبيعتها وحالتها الفيزيائية وكميتها

لا تحدد السواغات نوع وخصائص شكل الجرعة فحسب، بل تحدد أيضًا شدة إطلاق الدواء من شكل الجرعة المقابل، وكذلك ديناميكيات دخول الدواء إلى جسم الشخص المريض.

ويرد أدناه مثال على تأثير السواغات (العوامل الخافضة للتوتر السطحي) على فعالية أشكال الجرعات (تحاميل كبريتات الستربتوميسين) (الشكل 4.10).

يتم امتصاص كبريتات الستربتوميسين بدرجة محدودة عن طريق الإعطاء المستقيمي للتحاميل المصنوعة من زبدة الكاكاو - بما لا يزيد عن 10 ميكروجرام / مل من مصل الدم (انظر الشكل 4.10، المنحنى 1).

إضافة المواد الخافضة للتوتر السطحي ( أفضل تأثيريوفر Tween-80 (المنحنى 5) يسمح لك بالتكوين في دم الأرانب

أرز. 4.10.مستوى كبريتات الستربتوميسين في دم الأرانب بعد تناوله على شكل تحاميل ذات مواد خافضة للتوتر السطحي المختلفة:

1 - بدون مواد خافضة للتوتر السطحي (التحكم)؛ 2 - مع أوليات السوربيتان. 3 - مع كبريتات لوريل الصوديوم. 4 - مع مستحلب الشمع. 5 - مع التوأم 80

التركيزات العلاجية للمضادات الحيوية (أعلى من 20 ميكروجرام/مل) وتوفر تأثيرًا مضادًا للسل خلال 4 ساعات.

من الأهمية بمكان للفهم العلمي لدور السواغات دراسة تفاعلها مع الأدوية والمكونات الأخرى للدواء: تكوين روابط هيدروجينية، ومركبات الاشتمال، وقوى فان دير فالس، والروابط التساهمية (تفاعلات الجذور الحرة، والتفاعلات المرتبطة مع نقل الجزيئات الأولية). ومع ذلك، بغض النظر عن طبيعة الرابطة، في الغالبية العظمى من الحالات، تكون النتيجة النهائية في نظام "مادة الدواء - السواغ" هي تفاعلات التعقيد والامتزاز. ولا يمكن اكتشاف ذلك إلا من خلال بحث خاص. يمكن أن تكون المجمعات الناتجة قوية جدًا، أو على العكس من ذلك، تتفكك بسهولة، وتتميز بنشاط سطحي مرتفع، ويمكن أن تعزز أو تضعف التفاعل الدوائي الرئيسي للدواء.

مثال جيد آخر هو استخدام توين-80 كمذيب للمواد غير القطبية (غير القابلة للذوبان في الماء) مثل البيتا كاروتين. يؤدي اندماج الأخير مع توين إلى الحصول على محلول يمكن أن يذوب في الماء، أي. من الممكن إذابة المواد غير القابلة للذوبان عمليا في الماء بتركيزات عالية إلى حد ما.

وبالتالي، فإن الاختيار الصحيح للسواغات يجعل من الممكن تقليل تركيزات الدواء مع الحفاظ على التأثير العلاجي.

4.7.3. الطبيعة الكيميائية للدواء

عادة، يتم تنظيم الطبيعة الكيميائية للدواء، وكذلك شكل الجرعة، من خلال الوصفة الطبية، حيث يشير الطبيب إلى الدواء (الملح، الحمض، إلخ) والشكل.

في أنشطته العملية، يجب على الصيدلي التكنولوجي بالضرورة تحليل تأثير الشكل الكيميائي للمادة (الملح، الحمض، القاعدة، عدد الدورات غير المتجانسة، روابط الأثير، المركبات المعقدة، إلخ) على إمكانية تفاعل الأدوية والسواغات ، وكذلك مع العوامل البيئية.

على سبيل المثال، تذوب الأملاح دائمًا بشكل أفضل في المذيبات القطبية وتكون أكثر استقرارًا أثناء التخزين من القواعد. المواد ذات كمية كبيرةتتأكسد الروابط المزدوجة غير المشبعة بسهولة

مشبعة بأكسجين الهواء. ولذلك يجب عند تصنيع الأدوية مراعاة الطبيعة الكيميائية للدواء وتأثيره على التوافق والثبات.

4.7.4. الحالة الفيزيائية للمادة الدوائية (حجم الجسيمات، شكل البلورة، التواجد

أو نقص الشحنة على سطح الجزيئات، الخ.)

تحظى قضايا الطحن في التكنولوجيا الصيدلانية بأهمية خاصة. ومن المعروف أنه مع انخفاض حجم الجسيمات، تزداد الطاقة السطحية للدواء المسحوق بشكل حاد. عندما يتم طحن الأدوية جيدًا، فإنها تذوب بشكل أفضل، وتشارك بشكل أسرع وأكثر اكتمالًا التفاعلات الكيميائيةإلخ. يمكن أن يؤثر الطحن بشكل كبير على النشاط العلاجي للأدوية بسبب التغيرات في عمليات امتصاصها. ويحدث ذلك أثناء انحلال الدواء، حيث يتناسب معدله طرديًا مع مساحة السطح ويتناسب عكسيًا مع حجم جزيئات المادة. على سبيل المثال، عند تقليل حجم الجسيمات الأسيتيل حمض الصفصافإلى ميكرون، زاد تأثيره المسكن وخافض الحرارة والمضاد للالتهابات حوالي 2 مرات.

في الوقت نفسه، يجب على الصيدلي التكنولوجي أن يأخذ في الاعتبار أن الطحن المفرط يؤدي إلى تدمير الدواء وانخفاض ثباته. وعلى وجه الخصوص، يؤدي طحن حمض أسيتيل الساليسيليك إلى حجم جسيم أقل من 1 ميكرون إلى زيادة محتوى حمض الساليسيليك فوق الحدود المسموح بها في دستور الأدوية. بالإضافة إلى ذلك، فإن مساحيق المواد المطحونة بشكل مفرط تفقد سيولتها، وهو أمر غير مقبول وفقًا لمتطلبات الصندوق الحكومي.

4.7.5. التكنولوجيا الصيدلانية والعوامل الفرعية

يمكن أن تؤثر كثافة العمليات التكنولوجية في إنتاج الأدوية بشكل كبير على فعاليتها واستقرارها، وتغيرها للأفضل أو للأسوأ. ومما له أهمية خاصة في هذا الصدد مراحل الذوبان والترشيح والذوبان والخلط وغيرها، والتي يحدث خلالها تغير في الحالة التجميعية للدواء والسواغات، وتكثيف وزيادة عدد الاتصالات بينهما. حتى أنها تبدو غير مهمة للوهلة الأولى

عملية مثل الترتيب الذي يتم به خلط المحاليل يمكن أن تحدد فعالية الدواء وسلامته. على سبيل المثال، إضافة محاليل مائيةصبغات الكحول، وليس العكس، كما هو المعتاد في الصيدلة، يؤدي إلى هطول المواد الطبية، مما يعطل توحيد الجرعات.

تلعب راحة الإدارة دورًا مهمًا في فعالية العلاج من تعاطي المخدرات. مظهرشكل الجرعة، والخصائص الحسية، تسمى العوامل الفرعية في الأدبيات.

في التسعينيات، أجريت دراسة في الولايات المتحدة حيث تلقى جميع المرضى علاجًا وهميًا باللاكتوز. أشكال متعددةوالجماهير والألوان. على الرغم من أن جميع الأقراص لا تحتوي على أدوية، أشار المرضى بشكل موثوق إحصائيًا إلى وجود تأثير إيجابي للأقراص ذات الشكل الثلاثي والحجم الكبير، من اللون الأزرق، مع سطح لامع وموحد. يوضح هذا المثال بوضوح أن الأدوية المصنعة في الصيدلية يجب أن تكون مغلفة بشكل أنيق، ولها مظهر جميل، ويجب أن يبدو الصيدلي نفسه الذي صرفها جيدًا (ملابس أنيقة، أظافر قصيرة، حد أدنى من مستحضرات التجميل، تعبيرات وجه ودودة).

وبالتالي، عند تطوير تركيبة وتقنية أي دواء، ينبغي إيلاء اهتمام خاص للعوامل الصيدلانية التي تعتمد عليها فعاليتها وسلامتها واستقرار تخزينها إلى حد كبير.

أسئلة التحكم

1. ما هو دور الصيدلة الحيوية في تطوير الأدوية الفعالة علاجيا؟

2. ما هي العلاقة بين العوامل الصيدلانية وفعالية الأشكال الصيدلانية؟

3. كيف يؤثر حجم جسيمات الأدوية على حركية إطلاقها؟

4. ما هي العلاقة بين فعالية الأدوية والحالة الفيزيائية للأدوية؟

5. ما هي الشروط التي يعتمد عليها الطحن الأمثل للمواد الطبية؟

6. ما هو تأثير السواغات على الفعالية العلاجية للأدوية؟

7. ما هي العلاقة بين العوامل التي تقوم عليها الاختيار العقلانيقواعد المراهم والتحاميل والحد الأقصى من إطلاق المواد الطبية؟

8. ما هي العوامل من وجهة نظر الصيدلة الحيوية التي تضمن استخدام التكنولوجيا الرشيدة للأدوية في ممارسة الصيدلة؟

الاختبارات

1. الصيدلة الحيوية تحل المشكلة:

1. كيف يمكن الحصول على دواء فعال وآمن؟

2. كيف يمكن الحصول على دواء ثابت أثناء الإنتاج والتخزين والاستخدام؟

3. كيف يمكن الحصول على منتج طبي يلبي متطلبات النظام التنظيمي ونظام الترخيص التابع لوزارة الصحة في الاتحاد الروسي؟

2. يعكس التوافر البيولوجي:

1. كمية المادة الفعالة غير المتغيرة التي تصل إلى مجرى الدم الجهازي (درجة الامتصاص) مقارنة بالجرعة الأولية للدواء.

2. كمية المادة الفعالة التي تصل إلى مجرى الدم الجهازي.

3. كمية المادة الفعالة غير المتغيرة التي تصل إلى مجرى الدم الجهازي (درجة الامتصاص) نسبة إلى مستقلباتها.

3. يتم تحديد التوافر البيولوجي من خلال:

1. من خلال دراسة ديناميكيات تركيز الدواء في بلازما الدم و (أو) في البول بعد أخذ الشكل الدوائي للدراسة.

2. من خلال دراسة مقارنة لديناميات تركيزات الدواء في بلازما الدم و/أو البول بعد أخذ الدراسة وأشكال الجرعات القياسية.

3. دراسة مقارنة لديناميكيات تراكيز الدواء في بلازما الدم والبول.

4. عندما تدار عن طريق الوريد، والتوافر البيولوجي يساوي:

1. 0%.

2. 30%.

3. 50%.

4. 100%.

5. العوامل التالية تؤثر على التوافر البيولوجي:

1. طريق تناول الدواء.

2. ملامح جسم المريض.

3. طريقة الحصول على المادة الطبية.

4. العوامل الصيدلانية الحيوية.

6. التوافر الحيوي النسبي:

1. يتم قياسه بالمقارنة مع دواء مرجعي في بطرق متعددةإدارة المخدرات.

2. يتم القياس بالمقارنة مع دواء مرجعي باستخدام نفس طريقة إعطاء الدواء.

3. يستخدم لمقارنة سلاسل مختلفة من الأدوية عندما تتغير تكنولوجيا الإنتاج.

4. يستخدم لمقارنة الأدوية التي تنتجها الشركات المصنعة المختلفة.

7. عدم التكافؤ العلاجي - فعالية علاجية مختلفة للمنتجات الطبية التي تتوافق تمامًا مع متطلبات دستور الأدوية الحكومي، والتي تحتوي على كميات متساوية من نفس المادة الطبية في نفس أشكال الجرعات، ولكنها مختلفة:

1. طريقة التصنيع.

2. الشركة المصنعة.

3. السواغات المستخدمة.

8. العوامل الدوائية المؤثرة على الفعالية العلاجية للأدوية:

1. نوع الشكل الصيدلاني وطريقة الإعطاء.

2. السواغات، طبيعتها، حالتها الفيزيائية، كميتها.

3. الطبيعة الكيميائية للمادة الطبية.

4. الحالة الفيزيائية للمادة الدوائية.

5. التكنولوجيا الصيدلانية والعوامل الفرعية.

لتوفير تأثير علاجي، يجب توصيل المادة الطبية إلى تلك الأعضاء أو الأنسجة التي يتم فيها تنفيذ عملها المحدد (في الطور الحيوي). عند تناوله داخل الأوعية، يدخل الدواء على الفور وبشكل كامل إلى مجرى الدم. مع طرق الإعطاء الأخرى (عن طريق الفم، العضل، تحت الجلد، وما إلى ذلك)، قبل دخول مجرى الدم، يجب أن يمر الدواء عبر عدد من الأغشية البيولوجية للخلايا (الغشاء المخاطي في المعدة، وخلايا الكبد، والعضلات، وما إلى ذلك) وعندها فقط جزء ما منه سوف يدخل الدورة الدموية النظامية. يعتمد تأثير الدواء إلى حد كبير على أي جزء من الجرعة المعطاة من الدواء يدخل إلى الدورة الدموية الجهازية. يميز هذا المؤشر التوافر البيولوجي للمنتج (F). وبالتالي، فإن التوافر الحيوي للدواء يعكس بشكل أساسي تركيزه في المستقبلات، أي في الدم وأنسجة الجسم بعد الامتصاص. وبطبيعة الحال، فإن التوافر البيولوجي لنفس الدواء سيكون مختلفا لكل مريض. من الواضح أنه عندما يتم إعطاء الدواء عن طريق الوريد، فإن توافره البيولوجي يبلغ حوالي 100%، ولكن مع طرق الإعطاء الأخرى، لا يصل التوافر البيولوجي أبدًا إلى 100%.

يميز التوافر الحيوي المطلق والنسبي. التوافر الحيوي المطلق هو نسبة الدواء الممتص أثناء الإعطاء خارج الأوعية مقارنة بكميته بعد الإعطاء عن طريق الوريد.

أحد المؤشرات المهمة هو التوافر البيولوجي النسبي، الذي يحدد الدرجة النسبية لامتصاص الدواء من عقار الاختبار ومن الأدوية المرجعية. بمعنى آخر، يتم تحديد التوافر الحيوي النسبي لسلسلة مختلفة من الأدوية، للأدوية عند التغيير

البحث في تكنولوجيا إنتاج الأدوية التي تنتجها الشركات المصنعة المختلفة، لأشكال الجرعات المختلفة. لتحديد التوافر الحيوي النسبي، يمكن استخدام البيانات المتعلقة بمستوى الدواء في الدم أو إفرازه في البول بعد تناوله مرة واحدة أو بشكل متكرر. هذا المصطلح مهم عند مقارنة عقارين مع بعضهما البعض.

يتم تحديد التوافر الحيوي المقارن لنفس الأدوية التي تصنعها شركات مختلفة (على سبيل المثال: كوكاربوكسيناز من أصل بولندي والمصنوع في دنيبروبيتروفسك) من خلال مقارنة التكافؤ الكيميائي والبيولوجي والعلاجي.

التكافؤ الكيميائي- هذه مصادفة في الأدوية ليس فقط للصيغة الكيميائية للدواء، ولكن أيضًا مصادفة الأيزومرية، التكوين المكاني للذرات في جزيء المادة الدوائية.

التكافؤ البيولوجييعني نفس التركيز المتساوي للمادة الفعالة في الدم عند تناول الدواء من شركات مختلفة.

أخيراً، التكافؤ العلاجييعني نفس التأثير العلاجي المكافئ.

إذا كانت الخصائص الثلاث المذكورة هي نفسها، يقال أن الأدوية لها توافر حيوي متساوي (التوافر البيولوجي). يوجد الآن العديد من الأمثلة على أدوية مماثلة غير متكافئة بيولوجيًا بسبب الاختلافات في التوافر البيولوجي. ويجب على الطبيب الممارس أن يتذكر ذلك، خاصة عند نقل مريض من دواء إلى دواء مماثل من شركة أخرى.

بالطبع، العلم الجديد وحده هو الذي يمكنه الإجابة على كل هذه الأسئلة - أي الصيدلة السريرية. هذا علم مستقل له موضوعه وأهدافه البحثية. لماذا برزت كموضوع مستقل؟ بادئ ذي بدء، لأنه، كما اتضح، لا يمكن دراسة كل شيء في التجارب على الحيوانات. على سبيل المثال، العمليات العقلية المميزة للغاية للبشر فقط.

أدى التطور السريع لصناعة الأدوية إلى إنشاء عدد كبير من الأدوية. ظهر سيل من المخدرات، مما أدى إلى خلق نوع من الغابة الطبية. الوضع الحالي يجعل من الصعب جدًا اختيار الدواء المناسب، حتى في مجموعة واحدة من الأدوية، ويمنع الطبيب من التركيز على الدواء الأمثل لمريض معين. يساعد علم الصيدلة السريرية في الإجابة على كل هذه الأسئلة.

على سبيل المثال، يمكننا أن نذكر إمكانية اختيار دواء للكولاجينوز (أمراض النسيج الضام، التهاب المفصل الروماتويدي، الروماتيزم، الذئبة الحمامية الجهازية، الخ). فمن ناحية، هناك حمض أسيتيل الساليسيليك (الأسبرين)، ولكن في الوقت نفسه هناك مسكنات أخرى غير مخدرة حديثة لها عدد من المزايا مقارنة بالأسبرين: نابروكسين، بيروكسيكام، وغيرها.

ما هو الأفضل، أي دواء سيكون أكثر ملاءمة لهذا المريض، أي دواء يعطي التأثير العلاجي الأكثر وضوحا؟ يساعد علم الصيدلة السريرية في الإجابة على هذه الأسئلة.

المهام الرئيسية للصيدلي السريري هي:

1) اختيار الأدوية لعلاج مريض معين.

2) تحديد الأشكال الصيدلانية الأنسب له وطريقة استخدامها.

3) اختيار طريق إعطاء الدواء.

4) مراقبة تأثير الدواء.

ولهذا الغرض، يتم تركيب أجهزة استشعار تعطي صورة ثابتة عن تركيز الدواء في الدم على الشاشة. تتم دراسة جميع الجوانب الأخرى للحركية الدوائية.

5) دراسة ردود الفعل السلبية و آثار جانبيةعلى الأدوية، والتخلص منها، وكذلك دراسة عواقب التفاعلات الدوائية لدى مريض معين.

6) نقل المعرفة المتراكمة من خلال التدريب.

7) تنظيم خدمات المختبرات والمعلومات، بالإضافة إلى تقديم المشورة بشأن تخطيط البحوث (منظمة الصحة العالمية، 1971).

الديناميكيات الدوائية(PD) هو فرع من فروع علم الصيدلة الذي يدرس

1) آليات العمل (أي جوهر عمليات التفاعل مع الأنسجة أو المستقبلات الخلوية أو تحت الخلوية - محددة أو غير محددة)1.

2) التأثيرات الدوائية (أي محتوى الدواء والتغيرات في تأثيره اعتمادًا على عمر وجنس المريض وطبيعة المرض ومساره وعلم الأمراض المصاحب)، وكذلك 3) توطين عمل الدواء المخدرات. باختصار، يمكن تعريف مرض باركنسون على أنه فرع من فروع علم الصيدلة يدرس تأثير الأدوية على الجسم.

عادة، تتم دراسة آلية عمل الدواء في التجارب على الحيوانات، لأنها دائمًا ما تكون هي نفسها في الحيوانات والبشر. إن معرفة آلية عمل الدواء تسمح للطبيب باختيار الدواء اللازم للعلاج بذكاء.

هناك العديد من آليات عمل الأدوية، ولكن يمكن تقسيمها جميعًا تقريبًا إلى مجموعتين.

ترتبط المجموعة الأولى من الآليات بتلك الحالات التي تعمل فيها الأدوية على مستقبلات محددة - أي أن هذه آليات المستقبلات.

ترتبط المجموعة الثانية من الآليات بالأدوية التي، بسبب خصائصها الفيزيائية والكيميائية، لا تعمل من خلال المستقبلات. هنا، أولا وقبل كل شيء، يمكننا الإشارة إلى تأثير الأدوية على إنزيمات معينة، وتأثيرها الفيزيائي والكيميائي على أغشية الخلايا والتفاعل الكيميائي المباشر مع المواد الخلوية.

مثال على الآليات غير المستقبلة هو

الحال مع التخدير، مثلا مع الفلورتان. إنه مذيب ممتاز للدهون، لذلك يعمل في المقام الأول على أغشية الخلايا العصبية، مما تسبب في التأثير الدوائي - التخدير.

دعونا نلقي نظرة على المستقبلات وآليات عمل الأدوية الرئيسية والأكثر شيوعًا.

المستقبلات في المصطلحات الدوائية هي هياكل غشاء جزيئية كيميائية حيوية وظيفية حساسة بشكل انتقائي لعمل بعض المركبات الكيميائية، وفي حالتنا لعمل الأدوية. أظهرت الأبحاث في السنوات الأخيرة أن المستقبلات الدوائية هي بروتينات أو إنزيمات (بروتينات G عبارة عن سلسلة ببتيد واحدة مكونة من 7 مجالات) - وهذا هو اختلافها الأساسي عن المستقبلات المورفولوجية.

الحساسية الانتقائية للدواء تجاه أحد المستقبلات تعني حقيقة أن مادة الدواء يمكنها، أولاً، الارتباط بالمستقبل، أي أن لها ألفة أو انجذابًا إليه. وبعبارة أخرى، الألفة أو الألفة تعني قدرة المادة الدوائية على الارتباط بمستقبل ما.

الألفة أو الألفة تعكس الثوابت الحركية التي تربط الدواء والمستقبل والتفاعل على المستوى الجزيئي. يؤدي تفاعل الأدوية مع المستقبل إلى عدد من التغيرات البيوكيميائية والفسيولوجية في الجسم، والتي يتم التعبير عنها بطريقة أو بأخرى.

السمة الثانية للمادة الدوائية هي قدرتها على إحداث استجابة دوائية، وهو التأثير بعد التفاعل مع المستقبل. ويشار إلى هذه القدرة على أنها نشاط الدواء الجوهري أو فعاليته. وإلى حد ما، يتم تنظيم الاستجابة البيولوجية عن طريق تغيير عدد المستقبلات وحساسيتها.

في عملية التطور، تم تشكيل مستقبلات حساسة لمختلف المنظمين الداخليين. وفقا لنظرية المستقبلات، فإن آلية عمل الأدوية هي تغيير سرعة عمل أجهزة معينة في الجسم عندما تعمل الوسطاء الطبيعيون أو المواد الخارجية على المستقبلات.

الأدوية التي يرتبط عملها بالتحفيز المباشر أو زيادة في وظيفة (قدرات) المستقبلات تسمى AGONISTS، والمواد التي تتداخل مع عمل ناهضات معينة تسمى ANTAGONISTS. وبعبارة أخرى، إذا كانت المادة الدوائية تتمتع بكلتا الخاصيتين (أي الألفة والنشاط الجوهري)، فهي تعتبر ناهضًا. ولذلك، فإن الناهض هو مادة ذات ألفة عالية للمستقبل ونشاط جوهري مرتفع. إذا كانت المادة لديها القدرة على الارتباط بالمستقبل فقط (أي أن لها ألفة)، ولكنها غير قادرة على إحداث تأثيرات دوائية، فإنها تسبب حصارًا للمستقبل وتسمى مضادًا.

الأدوية التي لها نفس الألفة للمستقبل مثل الناهض، أو الأضعف، ولكن لها جوهر جوهري أقل وضوحًا

يُطلق على النشاط ناهضات جزئية أو ناهض-خصم. هذه الأدوية، المستخدمة بالتزامن مع الناهضات، تقلل من تأثير الأخيرة بسبب قدرتها على شغل المستقبل.

مثال: الأتروبين - له نشاط أكبر من الأسيتيل كولين (الوسيط الداخلي). يتفاعل الأتروبين مع المستقبلات، ولكن نظرًا لعدم وجود نشاط داخلي له، فإنه لن يسبب أي تأثير فسيولوجي. بسبب تقاربه الأكبر للمستقبل مقارنة بالأسيتيل كولين، فإنه سيتداخل مع عمل الناهض، أي الأسيتيل كولين، وبالتالي يكون خصمه.

قد تعمل الأدوية بشكل مشابه أو معاكس للوسطاء الداخليين. إذا كانت المادة الطبية تعمل كوسيط (أسيتيل كولين، نورإبينفرين، وما إلى ذلك)، فإن هذه المادة تسمى MIMETIC. ميم - جذر "التمثيل الصامت" والتمثيل الإيمائي والتقليد. ومن هنا جاء الناهض الكوليني الأدرينالي.

تسمى المادة الطبية التي تمنع تفاعل الوسيط مع المستقبل بالحاصرات (حاصرات مضادات الكولين، حاصرات الأدرينالين، حاصرات الهيستامين، وما إلى ذلك).

في الأدبيات، يمكنك العثور على مصطلح "Lytic" (تحلل - انحلال، عملية فيزيائية). المصطلح قديم جدًا، ولكنه يستخدم أحيانًا (مضادات الكولين، حال الأدرينالين). وبالتالي، يتم استخدام المصطلحين "lytic" و"blocker" بالتبادل.

في الممارسة الطبية، يتم استخدام الإدارة المتزامنة للعديد من الأدوية بشكل متزايد. وفي الوقت نفسه، يمكن أن تتفاعل مع بعضها البعض، مما يؤدي إلى تغيير شدة وطبيعة التأثير الرئيسي أو مدته أو إضعاف الآثار الجانبية والسامة. وفي هذا الصدد، تم تخصيص قسم خاص من الديناميكا الدوائية للتفاعلات الدوائية، والتي تم تصنيفها على النحو التالي. هناك التفاعل الدوائي والتفاعل الدوائي.

ترتبط التفاعلات الدوائية بعدم التوافق الدوائي للأدوية أثناء تصنيعها أو تخزينها، وكذلك عند خلطها في نفس المحقنة. في الوقت نفسه، يتناقص أو يختفي النشاط الدوائي الموجود سابقًا للأدوية، وأحيانًا تظهر خصائص سامة جديدة.

يرتبط التفاعل الدوائي للأدوية بالتغيرات في حركتها الدوائية أو ديناميكيتها الدوائية أو يعتمد على التفاعلات الكيميائية والفيزيائية والكيميائية في بيئات الجسم. علاوة على ذلك، يمكن للأدوية أن تتفاعل مع بعضها البعض في أي مرحلة من مرورها عبر جسم المريض: أثناء الامتصاص، في مرحلة النقل، أثناء عملية التمثيل الغذائي، وكذلك الإفراز (التفاعل الحركي الدوائي).

يعكس التفاعل الديناميكي الدوائي التغيرات في العمليات التي يسببها كل دواء على حدة والتي ترتبط بتنفيذ التأثير. بمعنى آخر، يعتمد نوع التفاعل الدوائي الديناميكي على خصوصيات التغييرات في الآليات وتوطين عمل الأدوية المستخدمة وتأثيراتها الرئيسية. إذا حدث التفاعل على مستوى المستقبلات، فإنه يتعلق بشكل أساسي بالناهضات والمضادات لأنواع مختلفة من المستقبلات. في هذه الحالة، يمكن لمادة دوائية واحدة أن تعزز أو تضعف تأثير مادة أخرى. إذا كانت المواد الطبية تعمل بشكل أحادي الاتجاه فيما يتعلق بالتأثير، فهذه أدوية تآزرية (syn - Together، ergo - Work). وبالتالي، فإن التآزر يرافقه زيادة في التأثير النهائي. وكقاعدة عامة، تعمل هذه الأدوية على نفس المستقبلات. هناك خياران للتآزر:

1) تتطابق التأثيرات وفق مبدأ المجموع البسيط. ملخص (أو مضاف - لات - إضافة - إضافة). يتم ملاحظة التأثير ببساطة عن طريق إضافة تأثيرات كل مكون. على سبيل المثال، هذه هي الطريقة التي تتفاعل بها عوامل التخدير (أكسيد النيتروز + الفلورتان). خيار مماثل للتأثير الإضافي هو الاستخدام المتزامن للأسبرين والأنجين. لماذا عليك أن تعرف هذا؟ إذا اضطر المريض إلى تناول الأسبرين لفترة طويلة، فيجب أن يؤخذ في الاعتبار أن الأسبرين له تأثير تقرح، أي أنه يسبب تقرح الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي، وأنالجين له تأثير غير مرغوب فيه مثل تثبيط تكون الدم. مع الأخذ في الاعتبار التأثير المسكن الإضافي، من الممكن تقليل جرعة كلا الدواءين التي يتناولها المريض وتقليلها بشكل كبير دون وجود خطر كبير لحدوثه.

2) الخيار الثاني للتآزر هو تقوية التأثير أو تعزيزه. يحدث هذا الخيار عندما يتم إعطاء مادتين التأثير الكلييتجاوز مجموع آثار كلا الدواءين. ومن الأمثلة على ذلك تفاعل مضادات الذهان (أمينازين) وأدوية التخدير، وتفاعل المضادات الحيوية ومضادات السلفوناميدات المضادة للميكروبات.

في بعض الأحيان يتم تحديد البديل الثالث (3) للتآزر - التوعية. يحدث التحسس عندما يؤدي أحد الأدوية بجرعة بسيطة إلى تعزيز تأثير دواء آخر في تركيبةهما (استخدام جرعات صغيرة من الأنسولين مع KCl يزيد من مستوى تغلغل البوتاسيوم في الخلايا).

بالإضافة إلى التآزر، هناك ظاهرة العداء. تسمى قدرة مادة ما على تقليل تأثير مادة أخرى بدرجة أو بأخرى بالعداء، أي في هذه الحالة يتداخل دواء ما مع تأثير مادة أخرى.

هناك عداء فيزيائي وكيميائي وفسيولوجي. هذا النوعغالبًا ما تستخدم التفاعلات في حالات الجرعة الزائدة أو التسمم الدوائي الحاد. مثال على التضاد الفيزيائي هو قدرة المواد الممتزة على إعاقة امتصاص المواد من الجهاز الهضمي (الكربون المنشط، الذي يمتص السم على سطحه؛ الكولسترامين).

مثال على التفاعل الكيميائي يمكن أن يكون تكوين المجمعات (أيونات بعض المعادن الثقيلة - الزئبق والرصاص - تربط البنسيلامين، EDTA)، أو هذه هي الطريقة التي يتفاعل بها حمض الهيدروكلوريك المعدي وبيكربونات الصوديوم (القلويات).

يرتبط العداء الفسيولوجي بالتفاعل الدوائي على مستوى المستقبلات، وقد تمت مناقشة طبيعته أعلاه أعلاه.

قياسًا على التآزر، يتم التمييز بين العداء المباشر (عندما يعمل كلا المركبين الدوائيين على نفس المستقبلات) والعداء غير المباشر (توطين مختلف للعمل الدوائي). وفي المقابل، فإن العداء المباشر هو تنافسي وليس كذلك

تنافسي. مع العداء التنافسي، يدخل الدواء في علاقة تنافسية مع منظمات طبيعية (وسطاء) لمواقع الارتباط في مستقبلات محددة. يمكن عكس حصار المستقبل الناجم عن مضاد تنافسي عن طريق جرعات كبيرة من ناهض أو وسيط طبيعي.

العداء غير التنافسي هو الموقف الذي لا تستطيع فيه المادة الدوائية إزاحة الوسيط الطبيعي من المستقبل، ولكنها تشكل روابط تساهمية معه (الوسيط).

نقاط التفاعل الدوائي.يقع الجزء الأكبر من المستقبلات على السطح الخارجي و داخلأغشية الخلايا وعضياتها. تشمل نقاط التفاعل الأكثر شيوعًا بين الأدوية ما يلي: 1) الوسطاء والمستقبلات الهرمونية. 2) مرحلة ATP لمضخة Na/K، Ca وK وNa عبارة عن قنوات داخل الغشاء.

يثبت هذا الأخير مرة أخرى أن الأدوية تعمل على الآليات الرئيسية المتاحة للتفاعلات البيولوجية، أي على عمليات محددة من الناحية التطورية، وليس عن طريق خلق بعض التفاعلات الجديدة.

يحدث تفاعل الدواء مع المستقبل على مستوى العمليات الكيميائية أو الفيزيائية والكيميائية. في أغلب الأحيان، يتم تحديد طبيعة التفاعل وقوته وانعكاسه ومدته من خلال خصائص العلاقة بين الدواء والمستقبل. تعتمد قوة الرابطة على مسافة التفاعل الكهروستاتيكي بين ذرتين. وكقاعدة عامة، فإن طبيعة التفاعل معقدة، حيث يمكن أن تنطوي على أنواع مختلفة من الاتصالات، والتي يتم تحديدها من خلال تكامل الدواء والمستقبل ودرجة قربهما من بعضهما البعض.

أضعف الروابط هي روابط فان دير فال (وهي تحدد خصوصية تفاعل المواد مع الأنظمة التفاعلية). في معظم الحالات، تحدث روابط أيونية (قابلة للعكس) بين الدواء والمستقبل.

التوافر البيولوجي للأدوية

امتصاص الأدوية

الامتصاص هو مرور الأدوية عبر غشاء بلازما البروتين الدهني للخلايا والفجوات بين الخلايا. في الأمعاء، يتكون الحاجز بين البيئة الخارجية والداخلية للجسم من طبقة واحدة من الظهارة، وعندما يتم امتصاصها من سطح الجلد، تتغلب الأدوية على عدة طبقات خلوية. تتميز الأنواع التالية من نقل الغشاء: الانتشار السلبي، والنقل النشط، واحتساء الخلايا.

الانتشار السلبي

يحدث الانتشار السلبي على طول تدرج تركيز الأدوية - من منطقة ذات تركيز أعلى إلى منطقة ذات تركيز أقل، وبالتالي لا يتطلب إنفاق طاقة كبيرة.

انتشار بسيط

في الانتشار البسيط، تذوب الأدوية في الطبقة الدهنية الثنائية للأغشية. فقط عدد قليل من المواد لديها قابلية الذوبان في الدهون، بغض النظر عن الظروف البيئية - أدوية التخدير عن طريق الاستنشاق، والإيثانول. معظم الأدوية عبارة عن أحماض ضعيفة أو قواعد ضعيفة وتشكل جزيئات وأيونات محايدة قابلة للذوبان في الدهون. تعتمد درجة التفكك على الخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء ودرجة الحموضة للوسط الذي يحدث منه الامتصاص.

بالنسبة للحمض الضعيف مع pK a 1= 4.4، يكون محتوى الجزيئات المحايدة في عصير المعدة (الرقم الهيدروجيني = 1.4) أكبر 1000 مرة من الدم (الرقم الهيدروجيني = 7.4)، والعكس صحيح: عدد الأيونات أكبر 1000 مرة في الدم منه في عصير المعدة.

بالنسبة لقاعدة ضعيفة لها نفس pK a، تكون نسبة الجزيئات المحايدة إلى الأيونات 1000:1 في الدم، و1:1000 في العصارة المعدية.

تختلف شروط امتصاص الأدوية - الأحماض والقواعد الضعيفة. يحتوي عقار حمض أسيتيل الساليسيليك المضاد للالتهابات على pK a = 3.6. في البيئة الحمضية لعصير المعدة، فهو موجود في شكل جزيئات محايدة قابلة للذوبان في الدهون، في البيئة القلوية للأمعاء (الرقم الهيدروجيني = 6.8-7.2) - في شكل أيونات. في الدم عند درجة الحموضة = 7.4، يكون حمض أسيتيل الساليسيليك في شكل متأين، لذلك لا يخترق الأنسجة بشكل جيد. في بؤرة الالتهاب، حيث يتطور الحماض المحلي، تسود جزيئاته المحايدة. مضادات الاختلاج الفينوباربيتال والفينيتوين لها أيضًا خصائص الأحماض الضعيفة. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: فينيل بوتازون، إندوميتاسين، ديكلوفيناك؛ فوروسيميد مدر للبول. مضادات التخثر غير المباشرة. السلفوناميدات، البنسلين، السيفالوسبورينات، التتراسيكلين.

1 pKa هو مؤشر الهيدروجين للوسط الذي تكون فيه نصف الجزيئات محايدة والنصف الآخر يتفكك إلى أيونات.

الأدوية من مجموعة القواعد الضعيفة توجد في البيئات الداخلية للجسم (في الأمعاء، الدم، الخلايا) على شكل جزيئات محايدة. ممثلو القواعد الضعيفة هم قلويدات (المورفين، الكوديين، بابافيرين، الكافيين، الأتروبين، الكينين) والأدوية الاصطناعية التي تحتوي على النيتروجين (يدوكائين، بروبرانولول، ديفينهيدرامين، الكلوروكين وغيرها الكثير).

إن معرفة سلوك الأدوية ذات الخصائص الفيزيائية والكيميائية المختلفة في بيئات مختلفة لها أهمية طبية كبيرة.

في حالة التسمم بمشتقات حمض الباربيتوريك، لتسريع القضاء عليها، يتم إجراء إدرار البول القسري: يتم سكب مدرات البول ومحاليل الجلوكوز ♠ وكلوريد الصوديوم مع إضافة بيكربونات الصوديوم في الوريد. هذا الأخير يخلق بيئة قلوية في البول الأولي، حيث يتم تسريع تفكك الباربيتورات إلى أيونات لا يتم إعادة امتصاصها في الأنابيب الكلوية.

في حالة التسمم بالمورفين وبعض القلويدات الأخرى التي يتم تناولها عن طريق الحقن، يتم غسل المعدة بمحلول من الأحماض الضعيفة - الخليك أو الستريك، حيث أن حوالي 10٪ من جزيئات القلويدات تخترق من الدم إلى تجويف المعدة عن طريق الانتشار البسيط على طول التركيز. التدرج، حيث، في الظروف الحمضية، تنفصل إلى أيونات. يمكن للأيونات أن تدخل الأمعاء وتشكل مرة أخرى جزيئات محايدة قادرة على الامتصاص. يهدف غسل المعدة إلى زيادة تفكك وإزالة الجزيئات القلوية.

تعتمد الخصائص المحبة للدهون والمحبة للماء لجزيئات الدواء المحايدة على وجود المجموعات القطبية في بنيتها. الأدوية القطبية ضعيفة الذوبان في الدهون وأقل قدرة على الامتصاص عن طريق الانتشار البسيط.

الترشيح

يتم ترشيح الأدوية بتدفق الماء عبر مسام غشاء الخلية تحت تأثير الضغط الهيدروستاتيكي والأسموزي. الترشيح ممكن فقط للجزيئات المحايدة التي لا تزيد كتلتها عن 100-200 دا. ويرجع ذلك إلى حجم المسام (0.35-0.4 نانومتر) ووجود شحنات ثابتة فيها. تتم تصفية اليوريا والجلوكوز ♠.

النقل النشط

يحدث النقل النشط للأدوية مقابل تدرج التركيز مع إنفاق طاقة كبيرة وبمشاركة البروتينات الناقلة.

ينقل النقل النشط العناصر الحيوية الداخلية - نظائرها من مستقلبات الجسم باستخدام أنظمة النقل الطبيعية. ومن المعروف أن اليود يدخل البصيلات الغدة الدرقيةمقابل تدرج تركيز خمسين ضعفًا، يخضع النورإبينفرين لامتصاص الخلايا العصبية بواسطة النهايات العصبية مقابل تدرج تركيز مائتي ضعف.

يمكن أن ترتبط الأدوية بالبروتينات الناقلة وتعطل وظائف إنزيمات النقل النشطة (غشاء جليكوسيدات القلب الذي يحجب Na + و K + ATPase المعتمد).

كثرة الخلايا

أثناء عملية الإحتساء، يغزو غشاء الخلية ليشكل فجوة. تهاجر هذه الفجوة إلى الغشاء المقابل. يمتص كثرة الكريات الببتيدات وغيرها من المركبات عالية الجزيئات (فيتامين ب 12 بالاشتراك مع البروتين السكري - العامل الداخلي للقلعة).

التوافر البيولوجي للأدوية

المؤشر الأكثر أهميةالحرائك الدوائية هي التوافر البيولوجي - جزء من جرعة الدواء التي تدخل الدم والطور الحيوي للمستقبلات الخلوية بسرعة معينة. يعتمد التوافر البيولوجي على قابلية ذوبان الدواء في الدهون، وشكل الجرعة وتقنية تحضيره، وطريقة الإعطاء، وكثافة تدفق الدم، ومساحة سطح الامتصاص (الأكبر في الحويصلات الهوائية في الرئتين والغشاء المخاطي المعوي)، ونفاذية الظهارة. أثناء الحقن في الوريد، يتم نقل الأدوية إلى الأنسجة من خلال البطانة والغشاء القاعدي والمسام الواسعة بين الخلايا، وبالتالي يصل التوافر البيولوجي إلى 100%. مع طرق الإدارة الأخرى يكون أقل. في حالة تناول الأدوية عن طريق الفم، فإن أشكال الجرعات، ووجود الطعام، وحالة الجهاز الهضمي والجهاز القلبي الوعائي، وكثافة التمثيل الغذائي في الغشاء المخاطي المعوي والكبد لها أهمية كبيرة للتوافر البيولوجي.

تتيح أشكال الجرعات الجديدة ذات الإطلاق المتحكم فيه تغيير سرعة ظهور التأثير ومدته وشدته وتوطين التأثير العلاجي للأدوية. عند استخدام أشكال الجرعات هذه، لا يتم إنشاء قمم التركيز، مما يقلل من خطر تطوير الآثار الجانبية للأدوية ذات نطاق صغير من الإجراءات العلاجية؛ يزداد التوافر البيولوجي للأدوية التي يتم امتصاصها بشكل سيئ أو بطيء في الجهاز الهضمي.

هناك تأثير كبير على التوافر البيولوجي من خلال البروتين العكسي (التدفق) - البروتين السكري P، الذي يحفز إزالة العديد من الأدوية من الخلايا. وهو عبارة عن بروتين فوسفوغليكوبروتين عبر الغشاء بوزن جزيئي قدره 170 كيلو دالتون. له خصائص ATPase ويعمل في ظهارة الأمعاء، وخلايا الكبد، والخلايا الكلوية، وبطانة الحواجز النسيجية (أكبر نشاط هو في بطانة BBB). يتعرف البروتين السكري P أولاً على الركيزة الموجودة داخل الخلية ثم يطلقها ضد تدرج التركيز في تجويف الأمعاء أو الصفراء أو البول أو يحد من اختراق الدماغ ووسائط العين ومن خلال المشيمة. الأدوية المحبة للدهون التي تحتوي على عدد كبير من الروابط الهيدروجينية لها أقصى قدر من الألفة للبروتين السكري P. يصاحب الإفراط في التعبير عن بروتين سكري P مقاومة للأدوية المتعددة. يحد البروتين السكري P من امتصاص الجليكوسيدات القلبية (الديجوكسين والديجيتوكسين) والحاصرات في الأمعاء. قنوات الكالسيوم، الستاتينات، حاصرات مستقبلات H1، الماكروليدات، الفلوروكينولونات، الأدوية المضادة للفيروسات والأورام.

التوافر البيولوجي للأدوية يعتمد على العمر. في ممارسة طب الأطفالفمن الضروري أن تأخذ في الاعتبار خصوصيات الامتصاص عند الأطفال.

عصير المعدة له رد فعل محايد (مباشرة بعد الولادة، الرقم الهيدروجيني = 6-8) ويكتسب نفس الحموضة كما هو الحال عند البالغين فقط بحلول السنة الثانية من حياة الطفل.

يعاني حوالي 8-19% من الأطفال حديثي الولادة من نقص الكلورهيدريا.

يكون نشاط إخلاء المعدة غير منتظم خلال الستة أشهر الأولى من الحياة ( حليب الأميعزز النشاط الحركي للمعدة).

في الأمعاء، يتم تقليل التلوث الميكروبي، ويزداد نشاط β-glucuronidase للكائنات الحية الدقيقة.

انخفاض التوليف والإفراز الأحماض الصفراويةمما يعيق امتصاص المواد التي تذوب في الدهون مثل الفيتامينات.

ترجع التغيرات في التوافر البيولوجي للأدوية لدى كبار السن إلى الشيخوخة الفسيولوجيةالأعضاء والأنسجة والوجود الأمراض المصاحبة. في سن الشيخوخة، ينخفض ​​إفراز وحموضة عصير المعدة، مما يسرع إفراغ المعدة وتدفق الأدوية المبتلعة إلى موقع الامتصاص الرئيسي - الأمعاء الدقيقة. يساعد الإمساك المتكرر في الشيخوخة على زيادة اكتمال امتصاص الدواء. وفي الوقت نفسه، يتم تقليل سطح الامتصاص للغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة بنسبة 20٪. ونتيجة لذلك، قد يكون امتصاص الدواء متغيرًا ولا يمكن التنبؤ به لدى كبار السن.

عند النساء، يثبط هرمون الاستروجين حركة الأمعاء، بينما يحفزها البروجسترون بتركيزات منخفضة ويثبطها بتركيزات عالية. يحدث إفراغ المعدة والأمعاء الدقيقة بشكل أبطأ من الرجال. وهذا يسرع الامتصاص مضادات الهيستامين، حمض أسيتيل الساليسيليك، دواء ناراتريبتان المضاد للصداع النصفي. في جسم النساء، يكون التعبير عن الجين الذي يشفر البروتين السكري P أقل بكثير، وتفسر هذه الميزة التكرار العالي للتسمم بجليكوسيدات القلب الديجيتالية لدى النساء.

خلال فترة الحمل، يكون لانخفاض حركة المعدة وانخفاض حجمها تأثير كبير على التوافر البيولوجي. إفراز المعدة، الضغط الناتج عن تضخم الرحم على أوردة الحوض والوريد الأجوف السفلي، وزيادة في سمك الدهون تحت الجلد.

أي شخص يتناول الدواء يتوقع دائمًا الإجراء الأسرع والأعلى جودة منه. ومع ذلك، في كثير من الأحيان لا يحدث التحسن المتوقع. المريض في حيرة من أمره. لماذا يحدث هذا، لأنني أكلت الحبة! ربما تكون مزيفة؟!

كل شيء واضح للطبيب في هذه الحالة. يختلف التوافر البيولوجي للمنتجات. ولذلك، فإن فكرة فعالية الأدوية في الطب ترتبط دائمًا بتوافرها البيولوجي، أو التوافر البيولوجي، الذي لا يعرف عنه سوى القليل لعامة الناس. لماذا هو مهم جدا؟

ما هو التوافر البيولوجي للدواء؟

ومن أجل تحقيق التأثير العلاجي المطلوب، يجب إيصال الدواء إلى "الأعضاء المستهدفة"، حيث يظهر تأثيره فعلياً. يشير التوافر الحيوي إلى قدرة الدواء الصيدلاني على الامتصاص في الكائن الحي. تحدد درجة امتصاص الدواء سرعة ظهور وجودة التأثير العلاجي. لذلك، في طريق معظم الأقراص إلى الأعضاء التي من المفترض أن تعمل عليها، فإنها تلتقي... بمعدتنا. لمنع المواد المخبأة داخل القرص من التدمير الفوري بواسطة حمض الهيدروكلوريك الموجود في عصير المعدة، حتى قبل امتصاصها في الدم، يتم وضع العديد من المواد في كبسولات قابلة للذوبان. أنها لا تتحلل بسرعة مثل الأقراص غير المغلفة. هذا الإجراء، مثل عدد من التدابير الأخرى، يزيد من التوافر البيولوجي لدواء معين.

السمة الرئيسية للتوافر البيولوجي للمستحضرات الصيدلانية هي معدل الامتصاص ودرجة تراكم مادة ذات أهمية علاجية في موقع ظهورها. إجراءات محددة. يتم تقييم التوافر البيولوجي للأدوية عن طريق التركيز مكونات نشطةالطب في الدم الشريانيلأنه من المستحيل أخذ عينة من الأنسجة المرغوبة تجريبياً وفحصها لمعرفة تركيب الدواء.

ينقسم التوافر الحيوي إلى:

مطلق - نسبة مئويةكتلة الدواء الممتص الذي يتم إعطاؤه خارج الأوعية الدموية وكتلة نفس المادة التي دخلت للتو مجرى الدم مباشرة (الحقن في الوريد، التسريب).

نسبي – يوضح الدرجة النسبية لامتصاص الدواء من المستحضرات الصيدلانية المدروسة مقارنة بامتصاص المادة الطبية من الأدوية التي تم اختبارها. ويتم تقييمه من خلال محتوى العنصر النشط في الدم والبول، ويستخدم لدراسة الأدوية من مختلف الشركات المصنعة.

يتأثر التوافر البيولوجي للأدوية دائمًا بالعوامل التالية:

1. طريق الإعطاء (تحدثنا عن ذلك أعلاه باستخدام مثال المرور عبر المعدة).

2. الجرعة العلاجية، كمية المادة الفعالة.

3. الخصائص الفرديةشخص.

4. التركيب الكيميائي(بعض الأدوية مثل البنسلين والأنسولين يتم تدميرها في البيئة الحمضية للمعدة، ولذلك لا يوصف تناولها عن طريق الفم).

5. الحالة الصحية للمريض والجهاز الهضمي ونظام القلب والأوعية الدموية والكبد والكلى (على سبيل المثال، مع التمعج المتسارع، يتم انتهاك الامتصاص، مما يقلل من التوافر البيولوجي).

6. المعلمات الصيدلانية الحيوية (شكل الدواء وتركيبه وخصائص إنتاجه).

تعتبر العوامل الصيدلانية الحيوية مهمة جدًا بالنسبة للأدوية المعوية (الكبسولات والأقراص). في استقبال داخلييخضع المركب النشط للدواء لبعض التحولات قبل دخول مجرى الدم النظامي، ويصل إلى وجهته بحجم أصغر بكثير. وهذا يسبب انخفاض التوافر البيولوجي الأدوية عن طريق الفم(على سبيل المثال، الفيناسيتين، التستوستيرون، النورإبينفرين).

عامل مسببفي بعض الأحيان لا يكون التواجد في الجهاز الهضمي طويلاً بما فيه الكفاية، ووجود أمراض معينة، والخصائص الوراثية والعمرية، والجنس، ونشاط المريض، ومقاومة الإجهاد، وما إلى ذلك. كما ينخفض ​​​​التوافر البيولوجي عندما يتم اختيار شكل الدواء بشكل غير صحيح ولا يمكن للمادة الدوائية أن تكون كاملة. تذوب في الجهاز الهضمي، أو يتم تدميرها في بيئة حمضية بالمعدة. قد تتعطل عملية امتصاص الدواء بسبب الاستخدام المتزامن لأدوية أخرى.

التوافر البيولوجي لمختلف الأدوية

تدخل مادة الدواء إلى نظام الدم بالكامل فقط عن طريق الحقن داخل الأوعية. عندما يتم إعطاء الدواء بطريق آخر ( الحقن العضلي، الإدارة عن طريق الفم، الإدارة تحت الجلد)، عليه التغلب على العقبات. يمر المركب الكيميائي عبر عدد من أغشية الخلايا (العضلات، الغشاء المخاطي في المعدة، الكبد) ويخضع للتغيرات ويتم "امتصاصه". ونتيجة لذلك، يصل جزء فقط من الجرعة المعطاة إلى الدورة الدموية. ويعتمد التأثير العلاجي بشكل مباشر على حجم هذا الجزء. وكلما كان حجمه أكبر، كلما كان العلاج أكثر فعالية وتوافر الدواء.

تحديد التوافر البيولوجي للأدوية يتكون من تقييم حجم المكونات النشطة علاجيا التي وصلت إلى مجرى الدم وأصبحت متاحة في موقع عملها.

يتم تحديد التوافر البيولوجي للدواء (الدواء) بشكل أساسي من خلال شكل الإصدار. رقابة أبويةيوفر الشفط المطلق. بالنسبة لأشكال الجرعات الأخرى، سيكون هذا الرقم دائمًا أقل من 100%. ولذلك، يتم امتصاص أنواع مختلفة من الأدوية درجات متفاوته. نفس الدواء الذي يتم تناوله بطرق مختلفة سيكون له توافر حيوي مختلف.

على سبيل المثال، عند استخدام الأشكال الفموية من عقار No-shpa، يتم الوصول إلى أعلى تركيز للمادة الفعالة في الدم بعد 45-60 دقيقة من تناوله، عندما الوريديعطي مفعوله في غضون دقائق ويضمن الامتصاص الكامل للجرعة المعطاة. وبالإضافة إلى ذلك، بعد عملية التمثيل الغذائي لأول مرة مع الإدارة العضلية والداخلية والمستقيمية، يصل 65٪ فقط من الجرعة المأخوذة إلى مجرى الدم.

عادة، يحتوي الدواء المكونات المساعدةوالتي لا تظهر أي تأثيرات دوائية (غير مبالية). ومع ذلك، في بعض الأحيان يمكنهم تغيير التوافر البيولوجي. بعض المركبات المستخدمة في صناعة الأقراص والكبسولات قد تؤثر سلباً على معدل ذوبان المركب النشط. قد يتم إعاقة الامتصاص المناسب بسبب انخفاض تشتت الحشو. يعتمد التوافر الحيوي بشكل كبير على طبيعة الطلاء وتكوينه (للأدوية المغلفة والأقراص) وعلى تكنولوجيا التحبيب (للمساحيق). لذا فإن المادة الفعالة الموجودة في الكبسولة اللوحية لا يتم امتصاصها جيدًا دائمًا.

من المهم أن نفهم أنه يجب استخدام أي دواء خطير على النحو الذي يحدده الطبيب. يمكن للأخصائي الطبي فقط أن يحدد بدقة الدواء المناسب لك وبأي شكل، مع الأخذ في الاعتبار توافره البيولوجي. لا يمكن أن يكون الاستخدام غير المنضبط للأدوية غير فعال فحسب، بل قد يكون خطيرًا أيضًا على صحة الإنسان، وهو أمر محفوف بعواقب وخيمة. ومع ذلك، فإن عدم الفعالية يكون أحيانًا مميتًا أيضًا عند الحاجة العمل بسرعةالعامل الدوائي.

آمل أن يكون هذا قد أصبح أكثر وضوحا بالنسبة لك الآن مجال طبي، مثل "التوافر البيولوجي للأدوية"، ما هو عليه، يمكنك الآن شرحه لأي شخص.