מעכב של אנזימי כבד מיקרוזומליים אריתרומיצין. אינטראקציה של תרופות בשלב היווצרות מטבוליטים
אנזימים הם חלבונים ספציפיים המשתתפים בתגובות ביוכימיות ויכולים להאיץ או להאט את מהלכם. הכבד מייצר מספר רב של תרכובות אלו בשל תפקידו החשוב בחילוף החומרים של שומנים, חלבונים ופחמימות. פעילותם נקבעת על פי תוצאות בדיקת דם ביוכימית. מחקרים כאלה חשובים להערכת מצב הכבד ולאבחון מחלות רבות.
מה זה?
אנזימי כבד הם קבוצה של חלבונים פעילים ביולוגית שניתן לייצר אך ורק על ידי תאי איבר זה. הם יכולים להימצא על הממברנה הפנימית או החיצונית, בתוך תאים או בדם. בהתאם לתפקידם של אנזימים, הם מחולקים למספר קטגוריות:
- הידרולאזות - להאיץ את פירוק תרכובות מורכבות למולקולות;
- synthetases - לקחת חלק בתגובות של סינתזה של תרכובות ביולוגיות מורכבות מחומרים פשוטים;
- טרנספראזות - משתתפים בהובלת מולקולות על פני ממברנות;
- oxyreductases - הם התנאי העיקרי למהלך התקין של תגובות חיזור ברמה התאית;
- איזומראזות - הכרחיות לתהליכים של שינוי תצורה של מולקולות פשוטות;
- ליאזות - יוצרים קשרים כימיים נוספים בין מולקולות.
חָשׁוּב! פעילות האנזימים מושפעת גם מנוכחותם של תרכובות אחרות (קו-פקטורים). אלה כוללים חלבונים, ויטמינים וחומרים דמויי ויטמין.
קבוצות אנזימי כבד
תפקידם בתהליכים מטבוליים תאיים תלוי בלוקליזציה של אנזימי כבד. לפיכך, המיטוכונדריה מעורבות בחילופי אנרגיה, הרשת האנדופלזמית הגרנורית מסנתזת חלבונים, הרשת האנדופלזמית החלקה מסנתזת שומנים ופחמימות וחלבוני הידרולאז ממוקמים על ליזוזומים. כל האנזימים שהכבד מייצר יכולים להימצא בדם.
בהתאם לתפקודים של אנזימים והיכן הם נמצאים בגוף, הם מחולקים ל-3 קבוצות גדולות:
- הפרשה - לאחר הפרשה על ידי תאי כבד, הם נכנסים לדם ונמצאים כאן בריכוז מקסימלי (גורמי קרישת דם, כולינסטראז);
- אינדיקטור - כלול בדרך כלל בתוך תאים ומשוחרר לדם רק כאשר הם פגומים, ולכן הם יכולים לשמש אינדיקטורים למידת הנזק לכבד במחלות כבד (ALT, AST ואחרות);
- excretory - מופרשים מהכבד עם מרה, ועלייה ברמתם בדם מעידה על הפרה של תהליכים אלה.
כל אנזים חשוב לאבחון מצב הכבד. פעילותם נקבעת כאשר יש חשד לפתולוגיות כבדיות בסיסיות וכדי להעריך את מידת הנזק לרקמת הכבד. ייתכן שיידרשו גם אבחון כדי לקבל תמונה מלאה יותר. אנזימי עיכול, אנזימים מערכת עיכול, לבלב ודרכי המרה.
כדי לקבוע אנזימי כבד, זה הכרחי דם נטול חמצןנאסף בבוקר על קיבה ריקה
אנזימים שנקבעים לאבחון מחלות כבד
ביוכימיה של הדם היא שלב חשוב באבחון מחלות כבד. את כל תהליכים פתולוגייםבאיבר זה עלול להתרחש עם תופעות של cholestasis או cytolysis. התהליך הראשון הוא הפרה של יציאת המרה, המופרשת על ידי hepatocytes. בהפרעות אחרות, אלמנטים תאיים בריאים נהרסים ותכולתם משתחררת לדם. לפי נוכחות וכמות של אנזימי כבד בדם, ניתן לקבוע את שלב המחלה ואת אופי השינויים הפתולוגיים באיברי דרכי הכבד.
אינדיקטורים של cholestasis
תסמונת כולסטאזיס (קושי בהפרשת מרה) מלווה מחלות כבד דלקתיות, הפרעה בהפרשת מרה ופתולוגיות של דרכי המרה. תופעות אלו גורמות לשינויים הבאים בניתוח ביוכימי:
- אנזימי הפרשה מוגברים;
- רכיבי המרה מוגברים גם, כולל בילירובין, חומצות מרה, כולסטרול ופוספוליפידים.
יציאת המרה עלולה להיות מופרעת על ידי לחץ מכני על דרכי מרה(רקמות דלקתיות, ניאופלזמות, אבנים), היצרות של לומן שלהם ותופעות אחרות. מורכב שינויים אופיינייםספירת דם הופכת לבסיס למחקר מפורט יותר של מצב כיס המרה ודרכי המרה.
אינדיקטורים של ציטוליזה
ציטוליזה (הרס של הפטוציטים) יכולה להתרחש במהלך דלקת כבד זיהומית ולא זיהומית או במהלך הרעלה. במקרה זה, תוכן התאים משתחרר, ואנזימי אינדיקטור מופיעים בדם. אלה כוללים ALT (אלנין aminotransferase), AST (אספרטאט aminotransferase), LDH (לקטט דהידרוגנאז) ואלדולאז. ככל שרמות התרכובות הללו גבוהות יותר בדם, כך היקף הנזק לפרנכימה האיברים נרחב יותר.
קביעת פוספטאז אלקליין
פוספטאז אלקליין, שנמצא בדם, עשוי להיות לא רק ממקור כבדי. כמות קטנה של אנזים זה נוצרת מח עצם. אנו יכולים לדבר על מחלות כבד אם יש עליה בו זמנית ברמת הפוספטאז הבסיסי וגמא-GGT. בנוסף, עלייה ברמות הבילירובין עשויה להתגלות, מה שמעיד על פתולוגיות של כיס המרה.
גמא-גלוטמיל טרנספפטידאז בדם
GGT בדרך כלל עולה עם פוספטאז אלקליין. אינדיקטורים אלה מצביעים על התפתחות של cholestasis ומחלות אפשריות של מערכת המרה. אם אנזים זה מוגבר בבידוד, קיים סיכון לנזק קל לרקמת הכבד בשלבים הראשונים של אלכוהוליזם או הרעלה אחרת. עם פתולוגיות חמורות יותר, נצפית עליה בו זמנית באנזימי כבד.
האבחנה הסופית יכולה להתבצע רק על בסיס בדיקה מקיפה הכוללת אולטרסאונד
טרנסמינאזות בכבד (ALT, AST)
ALT (אלנין aminotransferase) הוא אנזים הכבד הספציפי ביותר. הוא נמצא בציטופלזמה של איברים אחרים (כליות, לב), אך בפרנכימה הכבד הוא קיים בריכוז הגדול ביותר. עלייתו בדם יכולה להצביע על מחלות שונות:
- דלקת כבד, שיכרון עם נזק לכבד, שחמת;
- אוטם שריר הלב;
- מחלות כרוניות של מערכת הלב וכלי הדם, המתבטאות בנמק של אזורי רקמה תפקודית;
- פציעות, נזקים או חבורות בשרירים;
- דלקת לבלב חמורה - דלקת בלבלב.
AST (אספרטאט דהידרוגנאז) לא נמצא רק בכבד. זה יכול להימצא גם במיטוכונדריה של הלב, הכליות ושרירי השלד. עלייה באנזים זה בדם מצביעה על הרס של אלמנטים תאיים ופיתוח של אחת הפתולוגיות:
- אוטם שריר הלב (אחת הסיבות השכיחות ביותר);
- מחלות כבד בצורה חריפה או כרונית;
- אִי סְפִיקַת הַלֵב;
- פציעות, דלקת בלבלב.
חָשׁוּב! בבדיקות דם ובקביעת טרנספראזות יש חשיבות ליחס ביניהם (מקדם Ritis). אם ה-AST/ALS עולה על 2, נוכל לדבר על פתולוגיות רציניות עם הרס נרחב של הפרנכימה של הכבד.
לקטט דהידרוגנאז
LDH הוא אנזים ציטוליטי. זה לא ספציפי, כלומר, הוא נמצא לא רק בכבד. עם זאת, קביעתו חשובה באבחון של תסמונת איקטרית. בחולים עם מחלת גילברט (מחלה גנטית המלווה בליקוי בקשירה לבילירובין), היא בגבולות הנורמליים. עם סוגים אחרים של צהבת, הריכוז שלה עולה.
כיצד נקבעת פעילותם של חומרים?
בדיקת דם ביוכימית לאנזימי כבד היא אחת העיקריות אמצעי אבחון. זה ידרוש דם ורידי שנאסף על בטן ריקה פנימה זמן בוקר. במהלך היום שלפני המחקר, יש צורך להוציא את כל הגורמים העשויים להשפיע על תפקוד הכבד, לרבות צריכת משקאות אלכוהוליים, מזון שומני ומתובל. קבוצה סטנדרטית של אנזימים נקבעת בדם:
- ALT, AST;
- סך הבילירובין ושבריו (חופשי וקשור).
פעילות אנזימי הכבד יכולה להיות מושפעת גם מקבוצות מסוימות של תרופות. הם יכולים גם להשתנות באופן נורמלי במהלך ההריון. לפני הניתוח, עליך להודיע לרופא שלך על נטילת תרופות כלשהן ועל ההיסטוריה שלך של מחלות כרוניות של איברים כלשהם.
נורמות למטופלים בגילאים שונים
לטיפול במחלות כבד יש לבצע אבחון מלא הכולל בדיקת דם ביוכימית. פעילות האנזים נחקרת בשילוב, שכן אינדיקטורים שונים עשויים להצביע על הפרעות שונות. הטבלה מציגה ערכים תקינים ואת התנודות שלהם.
| מתחם | אינדיקטורים רגילים |
| סך הכל חלבון | 65-85 גרם/ליטר |
| כולסטרול | 3.5-5.5 ממול/ליטר |
| בילירובין כולל | 8.5-20.5 מיקרומול/ליטר |
| בילירובין ישיר | 2.2-5.1 מיקרומול/ליטר |
| בילירובין עקיף | לא יותר מ-17.1 מיקרומול/ליטר |
| ALT | לגברים - לא יותר מ-45 יחידות/ליטר; לנשים - לא יותר מ-34 יחידות/ליטר |
| AST | לגברים - לא יותר מ-37 יחידות/ליטר; לנשים - לא יותר מ-30 יחידות/ליטר |
| מקדם Ritis | 0,9-1,7 |
| פוספטאז אלקליין | לא יותר מ-260 יחידות/ליטר |
| GGT | לגברים - מ-10 עד 70 יחידות לליטר; לנשים - מ-6 עד 42 יחידות/ליטר |
לאנזים ALS יש את החשוב ביותר ערך אבחוניאם יש חשד לדלקת כבד, ניוון שומני או שחמת הכבד. ערכיו משתנים בדרך כלל עם הזמן. תרכובת זו נמדדת ביחידות לליטר. אינדיקטורים רגיליםבגילאים שונים יהיו:
- ביילודים - עד 49;
- בילדים מתחת לגיל 6 חודשים - 56 ומעלה;
- עד שנה אחת - לא יותר מ-54;
- מגיל שנה עד שלוש שנים - עד גיל 33;
- מגיל 3 עד 6 שנים - 29;
- בילדים מבוגרים ובני נוער עד גיל 39.
תרופות מצטברות בפרנכימה של הכבד ועלולות לגרום לעלייה בפעילות אנזימי הכבד
חָשׁוּב! בדיקת דם ביוכימית היא מחקר חשוב, אך לא היחיד הקובע את מצב הכבד. כמו כן, מתבצעות אולטרסאונד ובדיקות נוספות לפי הצורך.
תכונות של נחישות במהלך ההריון
במהלך הריון תקין, כמעט כל מדדי האנזים נשארים בגבולות הנורמליים. עַל יותר מאוחרעלייה קלה אפשרית ברמה פוספטאז אלקלייןבדם - התופעה קשורה להיווצרות תרכובת זו על ידי השליה. אנזימים מוגבריםניתן להבחין בכבד במהלך גסטוזיס (toxicosis) או להצביע על החמרה של מחלות כרוניות.
שינויים בפעילות האנזים בשחמת
שחמת הוא המצב המסוכן ביותר שבו פרנכימה כבד בריא מוחלפת בצלקות רקמת חיבור. לא ניתן לטפל בפתולוגיה זו, מכיוון ששיקום האיבר אפשרי רק בגלל הפטוציטים תקינים. בדם יש עלייה בכל האנזימים הספציפיים והלא ספציפיים, עלייה בריכוז הבילירובין הקשור והלא קשור. רמות החלבון, להיפך, יורדות.
קבוצה מיוחדת היא אנזימים מיקרוזומליים
אנזימי כבד מיקרוזומליים הם קבוצה מיוחדתחלבונים המיוצרים על ידי הרשת האנדופלזמית. הם לוקחים חלק בתגובות של קסנוביוטיקה מנטרלת (חומרים זרים לגוף ועלולים לגרום לתסמינים של שיכרון). תהליכים אלו מתרחשים בשני שלבים. כתוצאה מהראשון שבהם מופרשים בשתן קסנוביוטיקה מסיס במים (בעל משקל מולקולרי נמוך). חומרים בלתי מסיסים עוברים סדרה של טרנספורמציות כימיות בהשתתפות אנזימי כבד מיקרוזומליים, ולאחר מכן מסולקים במרה אל המעי הדק.
המרכיב העיקרי המיוצר על ידי הרשת האנדופלזמית של תאי הכבד הוא ציטוכרום P450. לטיפול במחלות מסוימות, משתמשים בתרופות שהן מעכבות או מעוררות של אנזימים מיקרוזומליים. הם משפיעים על פעילותם של חלבונים אלה:
- מעכבים - להאיץ את פעולת האנזימים, בשל כך רכיבים פעיליםתרופות מסולקות מהגוף מהר יותר (rifampicin, carbamazepine);
- מעוררים - מפחיתים את פעילות האנזים (פלוקונזול, אריתרומיצין ואחרים).
חָשׁוּב! תהליכי האינדוקציה או העיכוב של אנזימים מיקרוזומליים נלקחים בחשבון בעת בחירת משטר טיפול לכל מחלה. השימוש בו זמנית בתרופות משתי הקבוצות הללו הוא התווית נגד.
אנזימי כבד הם אינדיקטור אבחוני חשוב לקביעת מחלות כבד. עם זאת, לצורך מחקר מקיף יש צורך גם לבצע בדיקות נוספות, כולל אולטרסאונד. האבחנה הסופית נעשית על סמך קליני ו ניתוחים ביוכימייםדם, שתן וצואה, אולטרסאונד של איברים חלל הבטן, במידת הצורך - רדיוגרפיה, CT, MRI או נתונים אחרים.
הכבד הוא הבלוטה הגדולה ביותר מערכת עיכול. הוא מבצע את תפקידה של מעבדה ביוכימית בגוף וממלא תפקיד חשוב בחלבונים, פחמימות ו מטבוליזם של שומנים(ראה למטה). הכבד מסנתז את חלבוני הפלזמה החשובים ביותר בדם: אלבומין, פיברינוגן, פרוטרומבין, צרולופלסמין, טרנספרין, אנגיוטנסינוגן ועוד. באמצעות חלבונים אלו, השתתפות הכבד בתהליכים חשובים כמו שמירה על לחץ אונקוטי, ויסות לחץ דם ונפח הדם במחזור הדם. , קרישת דם, חילוף חומרים של ברזל וכו'.
התפקיד החשוב ביותר של הכבד הוא ניקוי רעלים (או מחסום). זה חיוני לשמירה על חיי הגוף. בכבד מנוטרלים חומרים כמו בילירובין ותוצרי הקטבוליזם של חומצות אמינו במעי, וגם תרופות וחומרים רעילים ממקור אקסוגני מושבתים, NH 3 הוא תוצר של חילוף חומרים של חנקן, שכתוצאה מתגובות אנזימטיות , הופך לאוריאה לא רעילה, הורמונים ואמינים ביוגניים.
חומרים הנכנסים לגוף מ סביבהואלה שאינם משמשים אותו לבניית רקמות גוף או כמקורות אנרגיה נקראים חומרים זרים, או קסנוביוטיקה. חומרים אלו יכולים להיכנס לגוף דרך מזון, דרך העור או אוויר בשאיפה.
חומרים זרים, או קסנוביוטיקה, מחולקים ל-2 קבוצות:
מוצרים של פעילות כלכלית אנושית (תעשייה, חַקלָאוּת, הובלה);
כימיקלים ביתיים - חומרי ניקוי, דוחי חרקים, בשמים.
קסנוביוטיקה הידרופיליה מופרשת מהגוף ללא שינוי בשתן; הידרופוביות יכולות להישמר ברקמות, להיקשר לחלבונים או ליצור קומפלקסים
עם שומנים של קרום התא. עם הזמן, הצטברות של חומרים זרים בתאי הרקמה תוביל להפרעה בתפקודם. כדי להסיר חומרים כאלה מיותרים לגוף, פותחו בתהליך האבולוציה מנגנונים לסילוק רעלים (נטרול) שלהם ולסילוקם מהגוף.
I. מנגנוני סילוק קסנוביוטיקה
הנטרול של רוב הקסנוביוטים מתרחש באמצעות שינוי כימי ומתרחש בשני שלבים (איור 12-1). כתוצאה מסדרת תגובות זו, הקסנוביוטיקה הופכת להידרופילית יותר ומופרשת בשתן. חומרים הידרופוביים יותר או בעלי משקל מולקולרי גדול (מעל 300 kDa) מופרשים לעתים קרובות יותר למעיים עם מרה ואז מופרשים בצואה.
מערכת הנטרול כוללת אנזימים רבים ושונים, שבהשפעתם ניתן לשנות כמעט כל קסנוביוטיקה.
אנזימים מיקרוזומליים מזרזים את התגובות של C-hydroxylation, N-hydroxylation, O-, N-, S-dealkylation, deamination oxidative, sulfoxidation and epoxidation (טבלה 12-1).
מערכת החמצון המיקרוזומלית (חמצון מונואוקסיגנאז) ממוקמת בממברנות ה-ER של כמעט כל הרקמות. בניסוי, כאשר ER מבודד מהתאים, הממברנה מתפרקת לחלקים שכל אחד מהם יוצר שלפוחית סגורה - מיקרוזום, ומכאן השם - חמצון מיקרוזומלי. מערכת זו מספקת את השלב הראשון של נטרול של רוב החומרים ההידרופוביים. אנזימים של הכליות, הריאות, העור ומערכת העיכול יכולים לקחת חלק בחילוף החומרים של קסנוביוטיקה, אך הם הפעילים ביותר בכבד. קבוצת האנזימים המיקרוזומליים כוללת אוקסידאזים ספציפיים, הידרולאזים שונים ואנזימי צימוד.
אורז. 12-1. חילוף חומרים וסילוק קסנוביוטיקה מהגוף. RH - קסנוביוטיקה; K - קבוצה המשמשת לצימוד (גלוטתיון, גלוקורוניל וכו'); M - משקל מולקולרי. מבין התגובות הרבות התלויות בציטוכרום P 450, רק אחת מוצגת באיור - ערכת הידרוקסילציה קסנוביוטית. במהלך השלב הראשון, קבוצה קוטבית OH - מוכנסת למבנה של החומר RH. לאחר מכן, מתרחשת תגובת הצימוד; הצמוד, בהתאם למסיסות ולמשקל מולקולרי, מסולק או על ידי הכליות או בצואה.
תפקודי כבד בסיסיים
חילוף חומרים של פחמימות
גלוקונאוגנזה
סינתזה ופירוק גליקוגן
מטבוליזם של שומנים ונגזרותיהם
סִינתֶזָה חומצות שומןושומנים מפחמימות סינתזה והפרשה של כולסטרול יצירת ליפופרוטאינים קטוגנזה
סינתזת חומצות מרה 25-הידרוקסילציה של ויטמין D 3
חילוף חומרים של חלבון
סינתזה של חלבוני פלזמה בדם (כולל כמה גורמי קרישת דם) סינתזה של אוריאה (נטרול אמוניה)
חילופי הורמוניםחילוף חומרים והפרשה הורמוני סטרואידיםמטבוליזם של הורמונים פוליפפטידיים
מטבוליזם והפרשה של שקיעת בילירובין
גליקוגן ויטמין A ויטמין B 12 ברזל
תרופות וחומרים זרים
חילוף חומרים והפרשה
טבלה 12-1. שינויים אפשריים של קסנוביוטיקה בשלב הראשון של הנטרול
השלב השני הוא תגובות צימוד, כתוצאה מהן חומר זר, שעבר שינוי על ידי מערכות אנזימים ER, נקשר למצעים אנדוגניים - חומצה גלוקורונית, חומצה גופרתית, גליצין, גלוטתיון. הצמוד שנוצר מוסר מהגוף.
א. חמצון מיקרוזומלי
אוקסידאזים מיקרוזומליים הם אנזימים הממוקמים בממברנות של ER החלק, ומתפקדים בשילוב עם שני CPE חוץ-מיטוכונדריים. אנזימים המזרזים הפחתה של אטום אחד של מולקולת O2 עם היווצרות מים והכללת אטום חמצן אחר בחומר המחומצן נקראים אוקסידאזים מיקרוזומליים מעורבים או מונואוקסיגנאזים מיקרוזומליים. חמצון המערב monooxygenases נחקר בדרך כלל באמצעות תכשירים מיקרוזומליים.
1. אנזימים עיקריים של שרשראות הובלה של אלקטרונים מיקרוזומליים
המערכת המיקרוזומלית אינה מכילה רכיבי חלבון המסיסים בציטוזול; כל האנזימים הם חלבוני ממברנה, שהמרכזים הפעילים שלהם ממוקמים על פני השטח הציטופלזמיים של ה-ER. המערכת כוללת מספר חלבונים המרכיבים את שרשרת העברת האלקטרונים (ETC). ישנן שתי שרשראות כאלה ב-ER, הראשונה מורכבת משני אנזימים - NADPH-P 450 רדוקטאז וציטוכרום P 450, השנייה כוללת את האנזים NADH-cytochrome-b 5 reductase, ציטוכרום b 5 ואנזים נוסף - stearoyl-CoA desaturase .
שרשרת הובלת אלקטרונים - NADPH-P 450 רדוקטאז - ציטוכרום P 450. ברוב המקרים, תורם האלקטרונים (ē) עבור שרשרת זו הוא NADPH, אשר מחומצן על ידי NADPH-P 450 רדוקטאז. האנזים מכיל שני קו-אנזימים כקבוצה תותבת - פלווינאד ננדינוקלאוטיד (FAD) ו-flavin mononucleotide (FMN). פרוטונים ואלקטרונים מ-NADPH מועברים ברצף לקו-אנזימים NADPH-P 450 רדוקטאז. FMN מופחת (FMNH 2) מחומצן על ידי ציטוכרום P 450 (ראה תרשים למטה).
Cytochrome P 450 הוא המופרוטואין, מכיל את קבוצת התותבת heme ובעל אתרי קשירה לחמצן ומצע (קסנוביוטי). השם ציטוכרום P 450 מציין שמקסימום הספיגה של קומפלקס הציטוכרום P 450 נמצא באזור 450 ננומטר.
המצע הניתן לחמצון (תורם אלקטרונים) עבור NADH-cytochrome b 5 רדוקטאז הוא NADH (ראה תרשים להלן). פרוטונים ואלקטרונים מ-NADH מועברים לקואנזים הרדוקטאז FAD, מקבל האלקטרונים הבא הוא Fe 3+ של ציטוכרום b 5. ציטוכרום b 5 במקרים מסוימים יכול להיות תורם אלקטרונים (ē) עבור ציטוכרום P 450 או עבור stearoyl-CoA desaturase, המזרז יצירת קשרים כפולים בחומצות שומן, ומעביר אלקטרונים לחמצן ליצירת מים (איור 12-2) .
NADH-ציטוכרום b 5 רדוקטאז הוא חלבון דו-תחום. התחום הציטוזולי הכדורי קושר קבוצה תותבת, הקואנזים FAD, ו"זנב" הידרופובי יחיד מעגן את החלבון בממברנה.
Cytochrome b 5 הוא חלבון המכיל heme שיש לו תחום הממוקם על פני ממברנת ה-ER ו"קשירה" קצרה.
אורז. 12-2. שרשראות הובלת אלקטרונים של ER. RH - מצע ציטוכרום P 450; חיצים מצביעים על תגובות העברת אלקטרונים. במערכת אחת, NADPH מחומצן על ידי NADPH ציטוכרום P 450 רדוקטאז, אשר לאחר מכן מעביר אלקטרונים לכל משפחת הציטוכרום P 450. המערכת השנייה כוללת חמצון של NADH על ידי ציטוכרום b 5 רדוקטאז, אלקטרונים מועברים לציטוכרום b 5; הצורה המופחתת של ציטוכרום b 5 מתחמצנת על ידי stearoyl-CoA desaturase, אשר מעביר אלקטרונים ל O 2 .
תחום סליל הממוקם בדו-שכבת השומנים.
NADH-cytochrome b 5 reductase וציטוכרום b 5, בהיותם חלבונים "מעוגנים", אינם מקובעים בקפדנות לאזורים מסוימים של ממברנת ה-ER ולכן יכולים לשנות את הלוקליזציה שלהם.
2. תפקוד ציטוכרום P 450
ידוע שחמצן מולקולרי במצב טריפלט אינרטי ואינו מסוגל לקיים אינטראקציה עם תרכובות אורגניות. כדי להפוך חמצן לתגובתי, יש צורך להמיר אותו לחמצן בודד באמצעות מערכות אנזימים להפחתה. אלה כוללים את מערכת המונואוקסיגנאז המכילה ציטוכרום P 450. הקישור של החומר הליפופילי RH ומולקולת חמצן במרכז הפעיל של ציטוכרום P 450 מגבירה את הפעילות החמצונית של האנזים. אטום חמצן אחד לוקח 2 ē ועובר לצורת O 2-. תורם האלקטרונים הוא NADPH, אשר מחומצן על ידי NADPH-ציטוכרום P 450 רדוקטאז. O 2- יוצר אינטראקציה עם פרוטונים: O 2- + 2H + → H 2 O, ונוצרים מים. האטום השני של מולקולת החמצן נכלל במצע RH, ויוצר את קבוצת ההידרוקסיל של החומר R-OH (איור 12-3).
המשוואה הכוללת לתגובת הידרוקסילציה של החומר RH על ידי אנזימי חמצון מיקרוזומליים:
RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +.
מצעי P 450 יכולים להיות חומרים הידרופוביים רבים ממקור אקסוגני (תרופות, קסנוביוטיקה) וגם אנדוגני (סטרואידים, חומצות שומן וכו').
לפיכך, כתוצאה מהשלב הראשון של הנטרול בהשתתפות ציטוכרום P 450, שינוי של חומרים מתרחש עם היווצרות של קבוצות פונקציונליות המגבירות את מסיסות התרכובת ההידרופוביה. כתוצאה משינוי, מולקולה עלולה לאבד את פעילותה הביולוגית או אפילו ליצור תרכובת פעילה יותר מהחומר שממנו היא נוצרה.
3. תכונות מערכת החמצון המיקרוזומלית
המאפיינים החשובים ביותר של אנזימי חמצון מיקרוזומליים הם: סגוליות סובסטרט רחבה, המאפשרת נטרול חומרים ממגוון רחב של מבנים, וויסות פעילות באמצעות מנגנון אינדוקציה.
ספציפיות מצע רחבה. איזופורמים P 450
עד כה תוארו כ-150 גנים של ציטוכרום P 450, המקודדים לאיזופורמים שונים של האנזים. כל אחד מהאיזופורמים P 450
אורז. 12-3. הובלת אלקטרונים במהלך חמצון מונואוקסיגנאז בהשתתפות P 450.קשירה (1) במרכז הפעיל של חומר ציטוכרום P 450 RH מפעילה את הפחתת הברזל בהמה - האלקטרון הראשון (2) מתווסף. שינוי בערכיות הברזל מגביר את הזיקה של קומפלקס P 450 -Fe 2+ -RH למולקולת החמצן (3). הופעת מולקולת O 2 במרכז הקישור ציטוכרום P 450 מאיצה את הוספת האלקטרון השני ואת היווצרות הקומפלקס P 450 -Fe 2 + O 2 - -RH (4). בשלב הבא (5), Fe 2+ מתחמצן, האלקטרון השני מתווסף למולקולת החמצן P 450 -Fe 3+ O 2 2-. אטום החמצן המופחת (O 2-) קושר 2 פרוטונים, ונוצרת מולקולת מים אחת. אטום החמצן השני הולך לבניית קבוצת OH (6). החומר המשתנה R-OH מופרד מהאנזים (7).
יש הרבה מצעים. מצעים אלה יכולים להיות גם חומרים ליפופיליים אנדוגניים, שהשינוי בהם הוא חלק מחילוף החומרים התקין של תרכובות אלה, וגם קסנוביוטיקה הידרופוביה, כולל תרופות. איזופורמים מסוימים של ציטוכרום P 450 מעורבים בחילוף החומרים של תרכובות במשקל מולקולרי נמוך כגון אתנול ואצטון.
ויסות פעילות מערכת החמצון המיקרוזומלית
ויסות הפעילות של המערכת המיקרוזומלית מתבצע ברמת שעתוק או שינויים לאחר שעתוק. אינדוקציה של סינתזה מאפשרת לך להגדיל את מספר האנזימים בתגובה לצריכה או היווצרות של חומרים בגוף, שהסרתם בלתי אפשרית ללא השתתפות מערכת החמצון המיקרוזומלית.
נכון לעכשיו, תוארו יותר מ-250 תרכובות כימיות הגורמות להשראת אנזימים מיקרוזומליים. מעוררים אלה כוללים ברביטורטים, פוליציקליים
פחמימנים ארומטיים, אלכוהולים, קטונים וכמה סטרואידים. למרות המגוון של המבנה הכימי, לכל המשרזים יש מספר מאפיינים נפוצים; הם מסווגים כתרכובות ליפופיליות, והם משמשים כמצעים לציטוכרום P 450.
ב. צימוד - שלב שני של פגיעה בחומר
השלב השני של נטרול חומרים הוא תגובות צימוד, שבמהלכן מוסיפים מולקולות או קבוצות אחרות ממקור אנדוגני לקבוצות הפונקציונליות שנוצרו בשלב הראשון, מה שמגדיל את ההידרופיליות ומפחית את הרעילות של קסנוביוטיקה (טבלה 12-2).
1. השתתפות טרנספראזות בתגובות צימוד
כל האנזימים הפועלים בשלב השני של נטרול קסנוביוטי שייכים לקבוצת הטרנספראזות. הם מאופיינים בספציפיות רחבה של מצע.
טבלה 12-2. אנזימים ומטבוליטים עיקריים המעורבים בצימוד
UDP-glucuronyltransferase
Uridine diphosphate (UDP)-glucuronyltransferases, הממוקמים בעיקר ב-ER, מוסיפים שארית חומצה גלוקורונית למולקולה של חומר שנוצר במהלך חמצון מיקרוזומלי (איור 12-4).
IN השקפה כלליתהתגובה הכוללת UDP-glu-curonyltransferase כתובה כך:
RОH + UDP-C 6 H 9 O 6 = RO-C 6 H 9 O 6 + UDP. סולפוטרנספראזות
סולפוטרנספראזות ציטופלזמיות מזרזות את תגובת הצימוד, במהלכה מוסיפים לפנולים, אלכוהולים או חומצות אמינו את שאריות החומצה הגופרית (-SO 3 H) מ-3"-phosphoadenosine-5"-phosphosulfate (FAPS).
התגובה המערבת סולפוטרנספראז כתובה בדרך כלל כדלקמן:
RОH + FAF-SO 3 H = RO-SO 3 H + FAF.
אורז. 12-4. Uridine diphosphoglucuronic acid (UDP-C 6 H 9 O 6).
האנזימים sulfotransferase ו-UDP-glucuronyltransferase מעורבים בניטרול של קסנוביוטיקה, השבתת תרופות ותרכובות אנדוגניות פעילות ביולוגית.
טרנספראזות של גלוטתיון
גלוטתיון טרנספראזות (GT) תופסות מקום מיוחד בין האנזימים המעורבים בנטרול קסנוביוטיקה ובאי-אקטיבציה של מטבוליטים ותרופות נורמליים. גלוטתיון טרנספראזות מתפקדות בכל הרקמות וממלאות תפקיד חשוב בהשבתת המטבוליטים שלהן: כמה הורמונים סטרואידים, פרוסטגלנדינים, בילירובין, חומצות מרה, תוצרי חמצון שומנים.
ידועים איזופורמים רבים של GT עם סגוליות מצע שונות. בתאים, GTs ממוקמים בעיקר בציטוזול, אך יש גרסאות אנזימים בגרעין ובמיטוכונדריה. GSH דורש גלוטתיון (GSH) כדי לתפקד (איור 12-6).
גלוטתיון הוא טריפפטיד Glu-Cys-Gly (שארית החומצה הגלוטמית מחוברת לציסטאין על ידי קבוצת הקרבוקסיל של הרדיקל).
אורז. 12-5. 3"-Phosphoadenosine-5"-phosphosulfate (PAF-SO 3 H).
אורז. 12-6. גלוטתיון (GSH).
ל-GTs יש ספציפיות רחבה למצעים, שמספרם הכולל עולה על 3000. GTs קושרים חומרים הידרופוביים רבים ומשביתים אותם, אך רק אלו שיש להם קבוצה קוטבית עוברים שינוי כימי בהשתתפות גלוטתיון. כלומר, מצעים הם חומרים שיש להם, מצד אחד, מרכז אלקטרופילי (לדוגמה, קבוצת OH), ומצד שני, אזורים הידרופוביים. נטרול, כלומר. שינוי כימי של קסנוביוטיקה בהשתתפות GT יכול להתבצע בשלוש דרכים שונות:
על ידי צימוד של מצע R עם גלוטתיון (GSH):
R+GSH→GSRH
כתוצאה מהחלפה נוקלאופילי:
RX+GSH→GSR + HX,
הפחתת פרוקסידים אורגניים לאלכוהול:
R-HC-O-OH + 2 GSH→R-HC-O-OH + GSSG + H 2 O.
בתגובה: UN - Hydroperoxide group, GSSG - גלוטתיון מחומצן.
מערכת הנטרול בהשתתפות GT וגלוטתיון ממלאת תפקיד ייחודי ביצירת ההתנגדות של הגוף למגוון רחב של השפעות ומהווה את מנגנון ההגנה החשוב ביותר של התא. במהלך הביוטרנספורמציה של קסנוביוטיקה מסויימת תחת השפעת HT, נוצרים תיואסטרים (מצומדי RSG), אשר מומרים לאחר מכן למרקפטנים, ביניהם נמצאים מוצרים רעילים. אבל מצומדי GSH עם רוב הקסנוביוטיים הם פחות תגובתיים ויותר הידרופיליים מחומרי האב, ולכן הם פחות רעילים וקלים יותר להפרשה מהגוף (איור 12-7).
אורז. 12-7. ניטרול של 1-כלורו, 2,4-דיניטרובן-זול בהשתתפות גלוטתיון.
GTs, עם המרכזים ההידרופוביים שלהם, יכולים לקשור באופן לא קוולנטי מספר עצום של תרכובות ליפופיליות (ניטרול פיזי), ולמנוע את חדירתן לשכבת השומנים של הממברנות והפרעה בתפקוד התא. לכן, GT נקרא לפעמים אלבומין תוך תאי.
GTs יכולים לקשור באופן קוולנטי לקסנוביוטיקה, שהם אלקטרוליטים חזקים. תוספת של חומרים כאלה היא "התאבדות" עבור GT, אבל נוספת מנגנון הגנהעבור התא.
אצטילטרנספראזות, מתילטרנספראזות
אצטילטרנספראזות מזרזות תגובות צימוד - העברה של שארית אצטיל מאצטיל-CoA לקבוצת החנקן -SO 2 NH 2, למשל בהרכב של סולפנאמידים. מתילטרנספראזות ממברנה וציטופלזמה בהשתתפות SAM מתיל את קבוצות -P=O, -NH 2 ו-SH של קסנוביוטיקה.
2. תפקידם של אפוקסיד הידרולאזים ביצירת דיולים
כמה אנזימים אחרים לוקחים חלק גם בשלב השני של הנטרול (תגובת צימוד). אפוקסיד הידרולאז (אפוקסיד הידטראז) מוסיף מים לבנזן, אפוקסיד בנזופירן ופחמימנים פוליציקליים אחרים הנוצרים בשלב הראשון של הנטרול וממיר אותם לדיולים (איור 12-8). אפוקסידים הנוצרים במהלך חמצון מיקרוזומלי הם חומרים מסרטנים. יש להם פעילות כימית גבוהה והם יכולים להשתתף בתגובות אלקילציה לא אנזימטיות של DNA, RNA וחלבונים (ראה סעיף 16). שינויים כימיים של מולקולות אלו עלולים להוביל להתנוונות של תא תקין לתא גידול.
אורז. 12-8. ניקוי רעלים של benzantracene. E 1 - אנזים של המערכת המיקרוזומלית; E 2 - אפוקסיד הידטראז.
ב. פירוק חומצות אמינו במעיים. ניטרול והסרה של מוצרי רוטציה מהגוף
חומצות אמינו שאינן נספגות בתאי המעי משמשות את מיקרופלורה המעי הגס כמו חומרים מזינים. אנזימים חיידקיים מפרקים חומצות אמינו וממירים אותן לאמינים, פנולים, אינדול, סקטול, מימן גופרתי ותרכובות אחרות רעילות לגוף. תהליך זה נקרא לפעמים ריקבון חלבון מעי. ריקבון מבוסס על תגובות של דה-קרבוקסילציה ודמינציה של חומצות אמינו.
היווצרות וניטרול של n-cresol ופנול
בפעולת אנזימים חיידקיים, פנול וקרסול יכולים להיווצר מחומצת האמינו טירוזין על ידי השמדת שרשראות הצדדיות של חומצות אמינו על ידי חיידקים (איור 12-9).
התוצרים הנספגים חודרים לכבד דרך וריד השער, שם יכול להתרחש נטרול של פנול וקרסול באמצעות צימוד עם שארית חומצה גופרתית (FARS) או עם חומצה גלוקורונית בהרכב UDP-glucuronate. תגובות צימוד של פנול וקרסול עם FAPS
מזרז את האנזים sulfotransferase (איור 12-10).
הצימוד של חומצות גלוקורוניות עם פנול וקרסול מתרחש בהשתתפות האנזים UDP-glucuronyltransferase (איור 12-11). מוצרי צימוד מסיסים מאוד במים ומופרשים בשתן דרך הכליות. עלייה בכמות המצומדים של חומצה גלוקורונית עם פנול וקרסול מתגלה בשתן עם עלייה בתוצרי ריקבון חלבון במעי.
היווצרות וניטרול אינדול וסקייטול
במעי, מיקרואורגניזמים יוצרים אינדול וסקטול מחומצת האמינו טריפטופן. חיידקים הורסים את שרשרת הטריפטופן הצדדית, ומשאירים את מבנה הטבעת שלם.
אינדול נוצר על ידי ביקוע חיידקי של שרשרת צדדית, אולי כסרין או אלנין (איור 12-12).
סקטול ואינדול מנוטרלים בכבד ב-2 שלבים. ראשית, כתוצאה מחמצון מיקרוזומלי, הם רוכשים קבוצת הידרוקסיל. לפיכך, אינדול הופך לאינדוקסיל, ואז נכנס לתגובת צימוד עם FAPS, ויוצר חומצה גופרתית אינדוקסיל, מלח אשלגן
אורז. 12-9. קטבוליזם של טירוזין בהשפעת חיידקים. E - אנזימים חיידקיים.
אורז. 12-10. צימוד של פנול וקרסול עם FAPS. E - sulfotransferase.
אורז. 12-11. השתתפות של UDP-glucuronyltransferase בניקוי רעלים של קרסול ופנול. E - UDP-glucuronyltransferase.
אורז. 12-12. קטבוליזם של טריפטופן בהשפעת חיידקים. E - אנזימים חיידקיים.
שקיבלה את שם החיה אינדיקה
(איור 12-13).
ניקוי רעלים של חומצה בנזואית
הסינתזה של חומצה היפורית מחומצה בנזואית וגליצין מתרחשת בבני אדם וברוב בעלי החיים בעיקר בכבד (איור 12-14). מהירות התגובה הזו משקפת את המצב התפקודי של הכבד.
בפרקטיקה הקלינית משתמשים בקביעת קצב היווצרות והפרשה של חומצה היפורית לאחר החדרת החומצה הבנזואית הקסנוביוטית (סודיום בנזואית) לגוף - מבחן המהיר.
ד. כריכה, הובלה והוצאה
קסנוביוטיקה
בפלזמה בדם, חומרים ליפופיליים רבים הן אנדוגניים והן אקסוגניים מועברים על ידי אלבומין וחלבונים אחרים.
חֶלְבּוֹן- חלבון הפלזמה העיקרי בדם הקושר חומרים הידרופוביים שונים. זה יכול לתפקד כחלבון נשא לבילירובין, קסנוביוטיקה וחומרים רפואיים.
בנוסף לאלבומינים, ניתן להעביר קסנוביוטיקה דרך הדם כחלק מליפופרוטאינים, כמו גם בשילוב עם חומצי α 1 -glycoprotein. המוזרות של הגליקופרוטאין הזה
אורז. 12-13. השתתפות של sulfotransferase בניקוי רעלים מהאינדול. E - sulfotransferase.
אורז. 12-14. יצירת חומצה היפורית מחומצה בנזואית וגליצין. E - גליצין טרנספראז.
הוא שזהו חלבון הניתן להשראה המעורב בתגובת הגוף לשינויים המתרחשים במצב של מתח, למשל, במהלך אוטם שריר הלב, תהליכים דלקתיים; כמותו בפלזמה עולה יחד עם חלבונים אחרים. על ידי קשירת קסנוביוטיקה, חומצי α 1 -glycoprotein משבית אותם ומעביר אותם לכבד, שם הקומפלקס עם החלבון מתפרק וחומרים זרים מנוטרלים ומורחקים מהגוף.
השתתפות של P-glycoprotein בחיסול קסנוביוטיקה
מנגנון חשוב מאוד להסרת קסנוביוטיקה הידרופוביה מהתא הוא תפקודו של P-glycoprotein (ATP transportase). P-glycoprotein הוא phosphoglycoprotein עם משקל מולקולרי של 170 kDa, הקיים בקרום הפלזמה של תאים של רקמות רבות, במיוחד הכליות והמעיים. שרשרת הפוליפפטידים של חלבון זה מכילה 1280 שיירי חומצות אמינו, היוצרות 12 תחומים טרנסממברניים ושני מרכזי קשירה ל-ATP (איור 12-15).
בדרך כלל, תפקידו הוא להפריש יוני כלור ותרכובות רעילות הידרופוביות מהתאים.
כאשר חומר הידרופובי (לדוגמה, תרופה נגד גידולים) נכנס לתא, הוא מוסר ממנו על ידי P-glycoprotein עם הוצאת אנרגיה (איור 12-16). הפחתת כמות התרופה בתא מפחיתה את יעילות השימוש בה בכימותרפיה לסרטן.
ד. אינדוקציה של מערכות הגנה
אנזימים רבים המעורבים בשלב הראשון והשני של הנטרול הם חלבונים הניתנים לשרירה. אפילו בימי קדם, המלך מיטרידטס ידע שאם אתה לוקח באופן שיטתי מנות קטנות של רעל, ניתן למנוע הרעלה חריפה. "אפקט המיתרידט" מבוסס על אינדוקציה של מערכות הגנה מסוימות (טבלה 12-3).
ממברנות ER בכבד מכילות יותר ציטוכרום P 450 (20%) מאשר אנזימים אחרים הקשורים לממברנה. התרופה phenobarbital מפעילה את הסינתזה של ציטוכרום
אורז. 12-15. המבנה של P-glycoprotein. P-glycoprotein הוא חלבון אינטגרלי בעל 12 תחומים טרנסממברניים המתפרשים על דו-שכבת הממברנה הציטופלזמית. ה-N-ו-C-termini של החלבון פונים אל הציטוזול. קטעים של P-glycoprotein על פני השטח החיצוניים של הממברנה עוברים גליקוזילציה. באזור שבין התחום השישי והשביעי יש אתרים לקישור ATP ואוטופוספורילציה.
אורז. 12-16. תפקוד של P-glycoprotein.
הסגלגל המוצל הוא תרופה נגד גידולים (חומר הידרופובי).
P 450, UDP-glucuronyltransferase ו-epoxide hydrolase. לדוגמה, בחיות שקיבלו את ה-phenobarbital המשרה, שטח ממברנות ה-ER גדל, שמגיע ל-90% מכלל מבני הממברנה של התא, וכתוצאה מכך, עלייה במספר האנזימים המעורבים בתא. נטרול של קסנוביוטיקה או חומרים רעילים ממקור אנדוגני.
במהלך כימותרפיה לתהליכים ממאירים, היעילות הראשונית של התרופה יורדת לעתים קרובות בהדרגה. יתרה מכך, מתפתחת עמידות לריבוי תרופות, כלומר. התנגדות לא רק לזה תרופה רפואית, אבל גם מספר תרופות אחרות. זה קורה מכיוון שתרופות אנטי סרטניות מעוררות סינתזה של P-glycoprotein, גלוטתיון טרנספראז וגלוטתיון. השימוש בחומרים המעכבים או מפעילים את הסינתזה של P-glycoprotein, כמו גם
אנזימים לסינתזת גלוטתיון, מגבירים את יעילות הכימותרפיה.
מתכות הן מעוררות סינתזה של גלוטתיון והחלבון בעל משקל מולקולרי נמוך metallothionein, שיש להם קבוצות SH המסוגלות לקשור אותן. כתוצאה מכך, העמידות של תאי הגוף לרעלים ולתרופות עולה.
הגדלת כמות הגלוטתיון טרנספראזות מגבירה את יכולת הגוף להסתגל לזיהום הסביבתי הגובר. אינדוקציה של אנזים מסבירה את היעדר אפקט אנטי קרצינוגני בעת שימוש במספר חומרים רפואיים. בנוסף, מעוררי סינתזת גלוטתיון טרנספראז הם מטבוליטים נורמליים - הורמוני מין, יודותירונינים וקורטיזול. קטכולאמינים, דרך מערכת האדנילט ציקלאז, מזרחנים גלוטתיון טרנספראז ומגבירים את פעילותו.
מספר חומרים, כולל תרופות (לדוגמה, מתכות כבדות, פוליפנולים, גלוטתיון S-alkyls, כמה קוטלי עשבים), מעכבים גלוטתיון טרנספראז.
ii. טרנספורמציה ביולוגית של חומרים רפואיים
תרופות הנכנסות לגוף עוברות את התמורות הבאות:
יְנִיקָה;
קשירת חלבון והובלה בדם;
אינטראקציה עם קולטנים;
הפצה ברקמות;
חילוף חומרים והפרשה מהגוף.
המנגנון של השלב הראשון (ספיגה) נקבע על פי התכונות הפיזיקוכימיות של התרופה. תרכובות הידרופוביות חודרות בקלות ממברנות על ידי דיפוזיה פשוטה, בעוד
טבלה 12-3. אינדוקציה של מערכות המספקות הגנה מפני קסנוביוטיקה
כיצד תרופות בלתי מסיסות בשומנים חודרות לממברנות באמצעות הובלה טרנסממברנית בהשתתפות סוגים שונים של טרנסלוקאזים. חלקיקים גדולים בלתי מסיסים יכולים להיכנס למערכת הלימפה על ידי פינוציטוזה.
השלבים הבאים של חילוף החומרים של התרופה בגוף נקבעים גם על פי המבנה הכימי שלו - מולקולות הידרופוביות נעות בדם בשילוב עם אלבומין, חומצי α 1 -glycoprotein או כחלק מליפופרוטאינים. בהתאם למבנה, התרופה יכולה להיכנס לתא מהדם או, בהיותה אנלוגים של חומרים אנדוגניים, להיקשר לקולטנים של קרום התא.
ההשפעה על הגוף של רוב התרופות נפסקת לאחר זמן מסוים לאחר נטילתן. הפסקת הפעולה יכולה להתרחש מכיוון שהתרופה מופרשת מהגוף ללא שינוי - זה אופייני לתרכובות הידרופיליות, או בצורה של תוצרים של שינוי כימי שלה (ביוטרנספורמציה).
א. אופי השינויים במהלך הביוטרנספורמציה של סמים
טרנספורמציות ביוכימיות של חומרים רפואיים בגוף האדם, המבטיחות את השבתתם וגמילה שלהם, הם ביטוי מסוים של טרנספורמציה ביולוגית של תרכובות זרות.
כתוצאה מהתמרה ביולוגית של חומרים רפואיים, יכולים להתרחש הדברים הבאים:
אינאקטיבציה של חומרים רפואיים, כלומר. הפחתת הפעילות הפרמקולוגית שלהם;
פעילות מוגברת של חומרים רפואיים;
היווצרות מטבוליטים רעילים.
השבתת תרופות
אי הפעלה של חומרים רפואיים, כמו כל קסנוביוטיקה, מתרחשת בשני שלבים. השלב הראשון הוא שינוי כימי תחת פעולת אנזימים של מערכת המונואוקסיגנאז של ER. לדוגמה, התרופה ברביטוראט במהלך הביו-טרנספורמציה הופכת להידרוקסי-ברביטורט, שלאחר מכן משתתפת בתגובת הצימוד עם שארית חומצה גלוקורונית. האנזים glucuronyltransferase מזרז יצירת גלוקורוניד ברביטוראט; UDP-glucuronyl משמש כמקור לחומצה גלוקורונית (איור 12-17).
בשלב הראשון של הניטרול, בהשפעת מונואוקסיגנאזות, נוצרות קבוצות תגובתיות -OH, -COOH, -NH 2, -SH וכו' תרכובות כימיות שכבר יש להן קבוצות אלו נכנסות מיד לשלב השני של הנטרול - הצימוד. תְגוּבָה.
הגברת פעילות התרופות
דוגמה לעלייה בפעילות של חומר במהלך התמורותיו בגוף היא היווצרות דסמתילימיפרמין מאימיפרמין. ל-Desmethylimipramine יכולת בולטת להיחלש מצב דיכאונילהפרעות נפשיות (איור 12-18).
טרנספורמציות כימיות של חלק מהתרופות בגוף מובילות לשינויים באופי פעילותן. לדוגמה, איפראזיד הוא תרופה נוגדת דיכאון, אשר כתוצאה מדה-אלקילציה, הופך לאיזוניאזיד, בעל השפעה נוגדת שחפת (איור 12-19).
היווצרות מוצרים רעילים כתוצאה מתגובות ביולוגיות.במקרים מסוימים, טרנספורמציות כימיות של תרופות בגוף יכולות להוביל להופעת תכונות רעילות. כך,
אורז. 12-17. מטבוליזם של ברביטורטים בכבד. E 1 - אנזימי חמצון מיקרוזומליים; E 2 - גלוקורונילטרנספראז.
אורז. 12-18. הפעלת אימיפרמין כתוצאה מתגובת דמתילציה.
אורז. 12-19. היווצרות איזוניאזיד במהלך דה-אלקילציה של איפרניאזיד.
אורז. 12-20. הפיכת phenacetin למוצר רעיל - paraphenetidine.
התרופה נוגדת חום, משכך כאבים, נוגדת דלקת, phenacetin הופכת לפראפנטידין, הגורמת להיפוקסיה עקב היווצרות מתמוגלובין - צורה לא פעילה של Hb (איור 12-20).
תגובות צימוד תרופות
השלב השני של האינאקטיבציה הוא צימוד (קישור) של חומרים רפואיים, הן אלה שעברו טרנספורמציות כלשהן בשלב הראשון, והן תרופות מקומיות. למוצרים הנוצרים על ידי אנזימי חמצון מיקרוזומליים, ניתן להוסיף גליצין לקבוצת הקרבוקסיל, חומצה גלוקורונית או שארית חומצה גופרתית לקבוצת OH, ושארית אצטיל לקבוצת NH 2.
תרכובות אנדוגניות הנוצרות בגוף עם הוצאת אנרגיה SAM לוקחות חלק בטרנספורמציות של השלב השני של השבתת חומרים רפואיים: (ATP), UDP-
גלוקורונט (UTP), Acetyl-CoA (ATP) וכו'. לכן, אנו יכולים לומר שתגובות צימוד כוללות שימוש באנרגיה של תרכובות עתירות אנרגיה אלו.
דוגמה לתגובת צימוד היא הגלוקורונידציה של הידרוקסיברביטוראט תחת פעולתו של גלוקורוניל טרנספראז, שתוארה קודם לכן (ראה איור 12-17). דוגמה ל-O-methylation של תרופה היא אחד משלבי הטרנספורמציה הביולוגית של התרופה methyldopa, המשבשת את היווצרותו של מתווך אדרנרגי ומשמשת כחומר להורדת לחץ דם (איור 12-21).
בעיקר תרכובות הידרופיליות מאוד מבודדות ללא שינוי. מבין החומרים הליפופיליים, היוצא מן הכלל הוא אלה עבור הרדמת שאיפה, שחלקו העיקרי נמצא ב תגובה כימיתלא נכנס לגוף. הם מופרשים על ידי הריאות באותה צורה שבה הם הוכנסו.
אורז. 12-21. ביוטרנספורמציה של התרופה (מתילדופה).
ב. גורמים המשפיעים על הפעילות
אנזים לשינוי ביולוגי של תרופות
כתוצאה משינוי כימי, תרופות בדרך כלל מאבדות את פעילותן הביולוגית. לפיכך, תגובות אלו מגבילות את השפעת התרופות בזמן. בפתולוגיה של הכבד, המלווה בירידה בפעילות האנזימים המיקרוזומליים, משך הפעולה של מספר חומרים רפואיים עולה.
תרופות מסוימות מפחיתות את פעילות מערכת המונואוקסיגנאז. לדוגמה, levomycetin ו-butadione מעכבים אנזימי חמצון מיקרוזומליים. תרופות אנטיכולינאסטראז, מעכבי מונואמין אוקסידאז, משבשות את תפקוד שלב הצמידות, ולכן הן מאריכות את ההשפעות של תרופות המושבתות על ידי אנזימים אלו. בנוסף, קצב כל אחת מהתגובות הביו-טרנספורמציה של התרופה תלוי בגורמים גנטיים, פיזיולוגיים ובמצב האקולוגי של הסביבה.
מאפייני גיל
הרגישות לתרופות משתנה עם הגיל. לדוגמה, פעילות חילוף החומרים של התרופה בילודים בחודש הראשון לחייהם שונה משמעותית מזו של מבוגרים. הדבר נובע ממחסור באנזימים רבים המעורבים בטרנספורמציה ביולוגית של תרופות, תפקוד כליות, חדירות מוגברת של מחסום הדם-מוח וחוסר התפתחות של מערכת העצבים המרכזית. לפיכך, יילודים רגישים יותר לחומרים מסוימים המשפיעים על מערכת העצבים המרכזית (בפרט, מורפיום). Levomycetin מאוד רעיל עבורם; זה מוסבר על ידי העובדה כי בכבד
ביילודים, האנזימים הדרושים להמרה ביולוגית אינם פעילים.
בגיל מבוגר, חילוף החומרים של תרופות פחות יעיל: הפעילות התפקודית של הכבד יורדת, וקצב הפרשת התרופות בכליות נפגע. ככלל, הרגישות לרוב התרופות בגיל מבוגר מוגברת, ולכן יש להפחית את המינון שלהן.
גורמים גנטיים
הבדלים אינדיבידואליים במטבוליזם של מספר תרופות ובתגובות לתרופות מוסברים על ידי פולימורפיזם גנטי, כלומר. קיומם של איזופורמים של כמה אנזימים ביוטרנספורמציה באוכלוסייה.
במקרים מסוימים, רגישות מוגברת לתרופות עשויה לנבוע ממחסור תורשתי של אנזימים מסוימים המעורבים בשינוי כימי. לדוגמה, עם מחסור גנטי של כולין אסטראז בדם, משך הפעולה של דיטילין מרפה השרירים עולה בחדות ויכול להגיע ל-6-8 שעות או יותר (ב תנאים רגיליםדיטילין פועל תוך 5-7 דקות). ידוע שקצב האצטילציה של התרופה נגד שחפת איזוניאזיד משתנה מאוד. ישנם אנשים עם פעילות חילוף חומרים מהירה ואיטית. מאמינים כי אצל אנשים עם אי-אקטיבציה איטית של איזוניאזיד, מבנה החלבונים המווסתים את הסינתזה של האנזים אצטילטרנספראז, המבטיח צימוד של איזוניאזיד עם שאריות האצטיל, מופרע.
גורמים סביבתיים
השפעה משמעותית על חילוף החומרים של תרופות בגוף מופעל על ידי
גם גורמים סביבתיים, כמו קרינה מייננת, טמפרטורה, הרכב המזון ובעיקר חומרים כימיים שונים (קסנוביוטיקה), לרבות החומרים הרפואיים עצמם.
III. מטבוליזם של אתנול בכבד
קטבוליזם של אלכוהול אתילי מתרחש בעיקר בכבד. כאן, מ-75% עד 98% מהאתנול המוכנס לגוף מחומצן.
חמצון אלכוהול הוא תהליך ביוכימי מורכב הכולל את התהליכים המטבוליים הבסיסיים של התא. ההמרה של אתנול בכבד מתרחשת בשלוש דרכים עם היווצרות מטבוליט רעיל - אצטלדהיד (איור 12-22).
א. חמצון של אתנול על ידי NAD-Dependent Alkohol DEHYDROGENASE
את התפקיד העיקרי בחילוף החומרים של אתנול ממלא האנזים התלוי NAD + המכיל אבץ - אלכוהול דהידרוגנאז, הממוקם בעיקר בציטוזול ובמיטוכונדריה של הכבד (95%). במהלך התגובה, אתנול מתרוקן, נוצרים אצטל דיהיד וקואנזים מופחת NADH. אלכוהול דהידרוגנז מזרז תגובה הפיכה, שכיוונה תלוי בריכוז האצטאלדהיד וביחס NADH/NAD + בתא.
C 9 H 5 OH + NAD + ↔ CH 3 CHO + NADH + H + .
האנזים אלכוהול דהידרוגנאז הוא דימר המורכב משרשראות פוליפפטידים זהות או דומות במבנה הראשוני, המקודדות על ידי אללים של גן אחד. ישנן 3 איזופורמים של אלכוהול דהידרוגנאז (ADH): ADH 1, ADH 2, ADH 3, שונים במבנה הפרוטומרים, לוקליזציה ופעילות. האירופים מאופיינים בנוכחות של איזופורמים ADH 1 ו-ADH 3. בחלק מהעמים המזרחיים שולט האיזופורם ADH 2, המאופיין בפעילות גבוהה; זו עשויה להיות הסיבה לרגישות המוגברת שלהם לאלכוהול. באלכוהוליזם כרוני, כמות האנזים בכבד אינה עולה, כלומר. זה לא אנזים הניתן להשראה.
ב. חמצון של אתנול עם השתתפות של מערכת חמצון אתנול מיקרוזומלית תלוית ציטוכרום P 450
מערכת חמצון אתנול מיקרוזומלית תלוית ציטוכרום P 450 (MEOS) ממוקמת בממברנה של ה-ER החלק של הפטוציטים. MEOS ממלא תפקיד מינורי בחילוף החומרים של כמויות קטנות של אלכוהול, אך הוא מושרה על ידי אתנול, אלכוהולים אחרים וסמים כגון ברביטורטים והופך להיות משמעותי בשימוש לרעה בחומרים אלו. נתיב זה של חמצון אתנול מתרחש בהשתתפות אחד מהאיזופורמים P 450 - האיזואנזים P 450 II E 1. באלכוהוליזם כרוני, חמצון אתנול מואץ ב-50-70% עקב היפרטרופיה של ER ואינדוקציה של ציטוכרום P 450 II E 1.
C 9 H 5 OH + NADPH + H + + O 2 → CH 3 CHO + NADP + + 2 H 2 O.
אורז. 12-22. מטבוליזם של אתנול. 1 - חמצון של אתנול על ידי NAD + -dependent alcohol dehydrogenase (ADH); 9 - MEOS - מערכת חמצון אתנול מיקרוזומלית; 3 - חמצון של אתנול על ידי קטלאז.
בנוסף לתגובה העיקרית, ציטוכרום P 450 מזרז את היווצרות מיני חמצן תגובתיים (O 2 -, H 2 O 2), המעוררים חמצון שומנים בכבד ובאיברים אחרים (ראה סעיף 8).
V. חמצון של אתנול על ידי קטלאז
תפקיד משני בחמצון אתנול ממלא קטלאז, הממוקם בפרוקסיזומים של הציטופלזמה והמיטוכונדריה של תאי הכבד. אנזים זה מפרק כ-2% אתנול, אך גם מנצל מי חמצן.
CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 → CH 3 CHO +2 H 2 O.
ד מטבוליזם ורעילות של אצטלדהיד
אצטלדהיד, שנוצר מאתנול, מחומצן לחומצה אצטית על ידי שני אנזימים: אלדהיד אוקסידאז תלוי FAD ו-NAD + -תלוי acetaldehyde dehydrogenase (AlDH).
CH 3 CHO + O 2 + H 2 O → CH 3 COOH + H 2 O 2.
עלייה בריכוז האצטאלדהיד בתא גורמת להשראת האנזים אלדהיד אוקסידאז. במהלך התגובה נוצרת חומצה אצטית, מי חמצן ומיני חמצן תגובתיים אחרים, מה שמוביל להפעלה
אנזים נוסף, acetaldehyde dehydrogenase (AlDH), מחמצן את המצע בהשתתפות הקואנזים NAD +.
CH 3 CHO + H 2 O + NAD + → CH 3 COOH + + NADH + H + .
החומצה האצטית המתקבלת במהלך התגובה מופעלת על ידי האנזים אצטיל-CoA synthetase. התגובה מתבצעת באמצעות קו-אנזים A ומולקולת ה-ATP. האצטיל-CoA המתקבל, בהתאם ליחס ATP/ADP וריכוז האוקסלואצטט במיטוכונדריה של הפטוציטים, יכול "לצרוב" במחזור ה-TCA ולהיכנס לסינתזה של חומצות שומן או גופי קטון.
גרסאות פולימורפיות של AlDH נמצאות ברקמות שונות של גוף האדם. הם מאופיינים בספציפיות רחבה של מצע, חלוקה שונה בין תאי רקמה (כליות, אפיתל, קרום רירי
קיבה ומעי) ובתאי תאים. לדוגמה, לאיזופורם AlDH, הממוקם במיטוכונדריה של הפטוציטים, יש זיקה גבוהה יותר לאצטאלדהיד מאשר הצורה הציטוסולית של האנזים.
האנזימים המעורבים בחמצון אתנול - אלכוהול דהידרוגנאז ו-AlDH - מופצים בצורה שונה: בציטוזול - 80%/20% ובמיטוכונדריה - 20%/80%. בעת קבלת מנות גדולות של אלכוהול (יותר מ-2 גרם/ק"ג) עקב מהירויות שונותחמצון של אתנול ואצטאלדהיד בציטוזול, הריכוז של האחרון עולה בחדות. אצטלדהיד הוא תרכובת תגובתית מאוד; זה יכול להאציל באופן לא אנזימטי קבוצות SH-, NH2 של חלבונים ותרכובות אחרות בתא ולשבש את תפקודן. בחלבונים שעברו שינוי (אצטילציה) עלולים להתרחש קשרים צולבים שאינם אופייניים למבנה הטבעי (למשל בחלבוני המטריצה הבין-תאית - אלסטין וקולגן, חלק מחלבוני כרומטין וליפופרוטאינים הנוצרים בכבד). אצטילציה של אנזימים גרעיניים, ציטופלסמיים וחלבונים מבניים מובילה לירידה בסינתזה של חלבונים המיוצאים מהכבד לדם, למשל אלבומין, שכאשר נשמר, שומר על לחץ קולואיד-אוסמוטי, ומעורב גם בהובלה של רבים. חומרים הידרופוביים בדם (ראה סעיף 14). הפרה של פונקציות אלבומין בשילוב עם ההשפעה המזיקה של אצטלדהיד על ממברנות מלווה בכניסה לתאים לאורך שיפוע ריכוז של יוני נתרן ומים, נפיחות אוסמוטית של תאים אלה והפרעה בתפקודם מתרחשת.
חמצון פעיל של אתנול ואצטאלדהיד מוביל לעלייה ביחס NADH/NAD +, מה שמפחית את הפעילות של אנזימים תלויי NAD + בציטוזול, ובאופן פחות משמעותי, במיטוכונדריה.
שיווי המשקל של התגובה הבאה עובר ימינה:
Dihydroxyacetone phosphate + NADH + H + ↔ גליצרול-3-פוספט + NAD+,
פירובט + NADH + H + ↔ לקטט +NAD + .
הפחתת פוספט דיהידרוקסיאצטון, מטבוליט ביניים של גליקוליזה וגלוקוניאוגנזה, מובילה לירידה בשיעור
גלוקונאוגנזה. היווצרות גליצרול-3-פוספט מגבירה את הסבירות לסינתזת שומן בכבד. הגדלת הריכוז של NADH בהשוואה ל-NAD + (NADH>NAD +) מאטה את תגובת חמצון הלקטאט, מגבירה את יחס הלקטט/פירובט ומפחיתה עוד יותר את קצב הגלוקוניאוגנזה (ראה סעיף 7). ריכוז הלקטט בדם עולה, מה שמוביל לחומצה היפרלקטית ולחמצת לקטית.
(איור 12-23).
NADH מחומצן על ידי אנזים שרשרת הנשימה NADH dehydrogenase. הופעתו של פוטנציאל חשמלי טרנסממברני על הממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית אינה מובילה לסינתזה של ATP במלואה. זה נמנע על ידי הפרעה של המבנה של הממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית הנגרמת על ידי ההשפעה הממברנוטרופית של אלכוהול אתילי
וההשפעה המזיקה של אצטלדהיד על ממברנות.
אנו יכולים לומר שאצטאלדהיד מפעיל בעקיפין את LPO, שכן על ידי קשירת קבוצות ה-SH של גלוטתיון, הוא מפחית את כמות הגלוטתיון הפעיל (מופחת) בתא, הנחוץ לתפקוד האנזים גלוטתיון פרוקסידאז (ראה סעיף 8), אשר מעורב בקטבוליזם של H 2 O 2. הצטברות של רדיקלים חופשיים מובילה להפעלה של חמצון שומנים של ממברנות ולשיבוש המבנה של דו-שכבת השומנים.
בשלבים הראשונים של אלכוהוליזם, החמצון של אצטיל-CoA במחזור ה-TCA הוא מקור האנרגיה העיקרי לתא. עודף אצטיל-CoA בציטראט עוזב את המיטוכונדריה, וסינתזה של חומצות שומן מתחילה בציטופלזמה. תהליך זה, בנוסף ל-ATP, דורש השתתפות של NADPH,
איור 12-23. השפעות של אתנול בכבד. 1→2→3 - חמצון של אתנול לאצטט והפיכתו לאצטיל-CoA
(1 - התגובה מזורזת על ידי אלכוהול דהידרוגנאז, 2 - התגובה מזורזת על ידי AlDH). קצב היווצרות אצטלדהיד (1) לעתים קרובות כאשר נלקח כמות גדולהאלכוהול גבוה מקצב החמצון שלו (9), לכן אצטלדהיד מצטבר ומשפיע על סינתזת החלבון (4), מעכב אותו וגם מפחית את ריכוז הגלוטתיון המופחת (5), כתוצאה ממנו מופעל LPO. קצב הגלוקוניאוגנזה (6) יורד, מאחר והריכוז הגבוה של NADH שנוצר בתגובות החמצון של אתנול (1, 9) מעכב את הגלוקוניאוגנזה (6). לקטט משתחרר לדם (7), ומתפתחת חמצת לקטית. הגדלת ריכוז NADH מאטה את קצב מחזור ה-TCA; אצטיל-CoA מצטבר, והסינתזה של גופי קטון (קטוזיס) מופעלת (8). חמצון חומצות השומן גם מאט (9) וסינתזת השומן עולה (10), מה שמוביל למחלת כבד שומני והיפרטריאצילגליצרולמיה.
אשר נוצר במהלך חמצון של גלוקוז במחזור פנטוז פוספט. TAGs נוצרים מחומצות שומן וגליצרול-3-פוספט, המופרשות לדם כחלק מ-VLDL. ייצור מוגבר של VLDL על ידי הכבד מוביל להיפרטריאציל-ליצרולמיה. באלכוהוליזם כרוני, ירידה בסינתזה של פוספוליפידים וחלבונים בכבד, כולל אפופרוטאינים המעורבים ביצירת VLDL, גורמת להצטברות תוך תאית של TAG וכבד שומני.
עם זאת, במהלך תקופת הרעלת אלכוהול חריפה, למרות נוכחות של כמות גדולה של אצטיל-CoA, היעדר אוקסלו-אצטט מפחית את קצב היווצרות הציטראט. בתנאים אלה, עודף אצטיל-CoA משמש לסינתזה של גופי קטון, המשתחררים לדם. עלייה בריכוז הדם של לקטט, חומצה אצטואצטית ו-β-hydroxybutyrate גורמת לחמצת מטבולית במהלך שיכרון אלכוהול.
כפי שהוזכר קודם לכן, היווצרות אצטלדהיד מאתנול מתרחשת תחת פעולת אלכוהול דהידרוגנאז. לכן, עם עלייה בריכוז האצטאלדהיד וה-NADH בתאי הכבד, כיוון התגובה משתנה - נוצר אתנול. אתנול הוא תרכובת ממברנה-טרופית; הוא מתמוסס בשכבת השומנים הדו-שכבתית של הממברנות ומשבש את תפקודם. זה משפיע לרעה על ההובלה הטרנסממברנית של חומרים, מגעים בין-תאיים ואינטראקציות של קולטני תאים עם מולקולות איתות. אתנול יכול לעבור דרך ממברנות לחלל הבין תאי ולדם ובהמשך לכל תא בגוף.
השפעת אתנול ואצטאלדהיד על חילוף החומרים של קסנוביוטיקה ותרופות בכבד
אופי ההשפעה של אתנול על חילוף החומרים של קסנוביוטיקה ותרופות תלוי בשלב המחלה האלכוהולית: השלב הראשוני של אלכוהוליזם, אלכוהוליזם כרוני או צורה חריפהשיכרון אלכוהול.
מערכת חמצון אתנול המיקרוזומלית (MEOS), יחד עם חילוף החומרים של אתנול, מעורבת בניקוי רעלים של קסנוביוטיקה ותרופות. בשלב הראשוני של מחלה אלכוהולית, הביו-טרנספורמציה של חומרים רפואיים מתרחשת בצורה פעילה יותר עקב אינדוקציה של אנזימים במערכת. זה מסביר את תופעת ה"התנגדות" לתרופות. עם זאת, במהלך שיכרון חריף עם אלכוהול אתילי, הטרנספורמציה הביולוגית של חומרים רפואיים מעוכבת. אתנול מתחרה עם קסנוביוטיקה על קשירה לציטוכרום P 450 II E 1, מה שגורם לרגישות יתר ("אי יציבות" של התרופה) לכמה תרופות שנלקחות בו זמנית.
בנוסף, אצל אנשים הסובלים מאלכוהוליזם כרוני, נצפתה אינדוקציה סלקטיבית של האיזופורם P 450 II E 1 ועיכוב תחרותי של הסינתזה של איזופורמים אחרים המעורבים במטבוליזם של קסנוביוטיקה ותרופות. שימוש לרעה באלכוהול גם גורם לסינתזה של גלוקורוניל טרנספראזות, אך מפחית את היווצרות UDP-glucuronate.
לאלכוהול דהידרוגנאז יש סגוליות מצע רחבה והוא יכול לחמצן אלכוהולים שונים, כולל מטבוליטים של גליקוזידים לבביים - דיגיטוקסין, דיגוקסין וגיטוקסין. התחרות של אתנול עם גליקוזידים לבביים על האתר הפעיל של אלכוהול דהידרוגנאז מביאה לירידה בקצב הביוטרנספורמציה של קבוצת תרופות זו ומגבירה את הסיכון לתופעות הלוואי שלהן אצל אנשים הנוטלים מינונים גדולים של אלכוהול.
עלייה בריכוז האצטאלדהיד גורמת למספר הפרעות במבנה החלבונים (אצטילציה), ממברנות (LPO), שינוי של גלוטתיון, הנחוץ לאחד האנזימים החשובים ביותר לנטרול קסנוביוטיקה - גלוטתיון טרנספראז אנזים הגנה נוגד חמצון גלוטתיון פרוקסידאז. לפיכך, הנתונים המוצגים מצביעים על כך שנזק כבד אלכוהולי מלווה בהפרה של הפונקציה החשובה ביותר של איבר זה - ניקוי רעלים.
בהתחשב בתפקידם המהותי של אנזימי הרשת האנדופלזמית בהשבתת חומרים זרים, הטרנספורמציות המטבוליות של תרופות מחולקות לטרנספורמציות המזורזות על ידי אנזימים מיקרוזומליים של הכבד (ואולי, אנזימים של רקמות אחרות) וטרנספורמציות המזורזות על ידי אנזימים. ממוקם בחלקים אחרים של התא (לא מיקרוזומלי).
אנזימים מיקרוזומליים כוללים אוקסידאזים בעלי פונקציות מעורבות (הם נקראים גם מונואוקסיגנאזים מיקרוזומליים או אנזימי חמצון חופשיים), וכן אסטראזות שונות (גלוקוז-6-פוספטאז, נוקלאוזיד פוספטאזות תלויות מגנזיום, אסטראזות לא ספציפיות), אנזימים לסינתזה של חלבונים, שומנים. , פוספוליפידים, גליקופרוטאין , חומצות מרהולבסוף, אנזימים המזרזים תגובות צימוד. מבין אלה, הבאים מעורבים במנגנוני ניקוי הרעלים של קסנוביוטיקה (כולל תרופות):
אוקסידאזות עם פונקציות מעורבות (כלומר אוקסידאזות מיקרוזומליות);
אסטראז;
אנזימי צימוד.
לפיכך, אנזימים מיקרוזומליים מבצעים בעיקר חמצון, הפחתה, הידרוליזה וצימוד של קסנוביוטיקה (כולל תרופות).
מונואוקסגנאזות מיקרוזומליות מזרזות את הביו-טרנספורמציה של קסנוביוטיקה ליפוטרופית בעיקרה, כמו גם סטרואידים אנדוגניים, חומצות שומן בלתי רוויות ופוסטגלנדינים. מונואוקסיגנאזות אלו, המשתתפים בחילוף החומרים של רעלים ותרופות ליפוטרופיות, מזרזות תגובות חמצון כגון C-הידרוקסילציה בשרשרת האליפטית, בטבעות הארומטיות והאליציקליות, בשרשראות צד אלקיל, N-hydroxylation, O-, N-, S- דה-אלקילציה, דה-אמינציה חמצונית, דה-אמידציה ואפוקסידציה.
בנוסף לטרנספורמציות חמצוניות, אנזימים אלה מזרזים תגובות הפחתה של תרכובות ניטרו ואזו ארומטיות ותגובות דהלוגניציה רדוקטיביות. כתוצאה מתגובות אלו, קסנוביוטיקה רוכשת קבוצות תגובתיות - -OH, -COOH, -NH2, -SH וכו'. המטבוליטים הנוצרים בצורה זו נכנסים בקלות לתגובת צימוד ליצירת תרכובות רעילות נמוכות, אשר מופרשות לאחר מכן מ. הגוף, בעיקר עם שתן ומרה וצואה.
מונואוקסיגנאזות מיקרוזומליות הן קומפלקס מולטי-אנזימים הממוקם על הרשת האנדופלזמית החלקה ומקושרת לשתי שרשראות הובלה של אלקטרונים חוץ-מיטוכונדריאליים היוצרות צורות מופחתות של NADP ו-NAD. המקור של NADP.H 2 הוא בעיקר מחזור הפנטוז פוספט, ו-NAD.H 2 הוא גליקוליזה.
היחידה המחמצנת עצמית (אוטומטית) הנפוצה של מתחמי פוליאנזים אלה היא ציטוכרום P-450. קומפלקס זה כולל גם ציטוכרום b 5, NADP.H-ציטוכרום P-450 רדוקטאז (FP 1) ו-NAD.H-ציטוכרום b 5 רדוקטאז (FP 2).
Cytochrome P 450 הוא חלבון המכיל heme המופץ באופן נרחב ברקמות החי והצומח. הוא ממוקם בשכבות העמוקות של הממברנות של הרשת האנדופלזמית. בעת אינטראקציה עם CO, ציטוכרום מופחת יוצר קומפלקס קרבונילי המאופיין בפס ספיגה ב-450 ננומטר, שקבע את שם האנזים. Cytochrome P 450 מאופיין במגוון של איזופורמים ומגוון רחב של סגוליות מצע. רוחב זה של סגוליות המצע מאופיין כספציפיות להידרופוביות של חומרים.
ציטוכרום P 450 הוא מרכיב חיוני של מערכת המונואוקסיגנאז המיקרוזומלית. אנזים זה אחראי על הפעלת חמצן מולקולרי (על ידי העברת אלקטרונים אליו) ועל קשירת המצע. Cytochrome P450 משתמש בחמצן פעיל כדי לחמצן את המצע וליצור מים.
מרכיב נוסף של מערכת המונואוקסיגנאז המיקרוזומלית NADP*H 2 ציטוכרום P 450 רדוקטאז (FP 1) משמש כמעביר אלקטרונים מ-NADP*H 2 לציטוכרום P 450. אנזים זה, פלבופרוטאין המכיל FAD ו-FMN, קשור לחלק של חלבוני הממברנה של הרשת האנדופלזמית. אנזים זה מסוגל להעביר אלקטרונים לא רק לציטוכרום P 450, אלא גם למקבלים אחרים (לציטוכרום b 5, ציטוכרום c).
ציטוכרום b 5 הוא המופרוטואין, שבניגוד לציטוכרום P 450, ממוקם בעיקר על פני הממברנות של הרשת האנדופלזמית. ציטוכרום b 5 מסוגל לקבל אלקטרונים לא רק מ-NADP*H 2, אלא גם מ-NAD*H 2, ומשתתף בתפקוד של שרשרת הובלת האלקטרונים התלויה ב-NAD*H 2.
שרשרת זו כוללת גם את האנזים NAD*H 2 -cytochrome-B 5-reductase (FP 2).
אנזים זה, כמו ציטוכרום B 5, אינו מקובע בקפדנות לאזורים מסוימים של ממברנת הרשת האנדופלזמית, אלא מסוגל לשנות את הלוקליזציה שלו, להעביר אלקטרונים מ-NAD*H 2 לציטוכרום B 5.
בתהליך של מטבוליזם קסנוביוטי, שבו תגובות תלויות NADP*H 2 ממלאות תפקיד מוביל, מתרחשת האינטראקציה של שרשראות תלויות NADP*H 2 ו-NPD*H 2. נוצר קשר תפקודי הדוק בין ציטוכרומים P 450 ו-B 5. הם יכולים ליצור קומפלקסים של hemeprotein מורכבים, מה שמבטיח שיעור גבוה של תגובות המרה קסנוביוטיות שהם מזרזים.
בין התכניות לטרנספורמציה ביולוגית של קסנוביוטיקה בהשפעת מונואוקסיגנאזות, התוכנית של אסטברוק, הילדנברנדט וברון היא הנפוצה ביותר. על פי סכימה זו, ההנחה היא שהחומר –SH (כולל תרופה) בשלב הראשון יוצר אינטראקציה עם הצורה המחומצנת של ציטוכרום P 450 (Fe 3+) ליצירת קומפלקס אנזים-סובסטרט (SH-Fe 3+) . בשלב השני, קומפלקס האנזים-סובסטרט מופחת על ידי אלקטרון המגיע מ-NADP*H 2 דרך NADP*H 2-ציטוכרום P 450 רדוקטאז (FP 1) עם השתתפות אפשרית של ציטוכרום B 5. נוצר קומפלקס מופחת של אנזים-סובסטרט (SH-Fe 2+). השלב השלישי מאופיין באינטראקציה של קומפלקס האנזים-סובסטראט המופחת עם חמצן ליצירת קומפלקס תלת-רכיבי SH-Fe 2+ -O 2. תוספת חמצן מתרחשת במהירות גבוהה. בשלב הרביעי, קומפלקס האנזים-סובסטרט-חמצן הטרינרי מופחת על ידי אלקטרון שני, שככל הנראה מגיע משרשרת העברה ספציפית ל-NAD*H 2, כולל NAD*H 2 -ציטוכרום B 5 -רדוקטאז (EP 2) ו , אולי, , ציטוכרום B 5. נוצר קומפלקס מופחת SH-Fe 2+ -O 2 1-.
השלב החמישי מאופיין בטרנספורמציות תוך-מולקולריות של קומפלקס האנזים הטרינרי-סובסטרט-חמצן המופחת (SH-Fe 2+ -O 2 1- ↔ SH-Fe 3+ -O 2 2-) ופירוקו עם שחרור מים ו מצע הידרוקסיל. במקרה זה, ציטוכרום P450 הופך לצורתו המחומצנת המקורית.
במהלך תפקודם של מונואוקסיגנאזות נוצרים רדיקלים פעילים, בעיקר אניון הסופראוקסיד (O 2 -): קומפלקס האנזים-סובסטרט-חמצן הטרינרי, לפני הפחתת האלקטרון השני, יכול להיכנס לתגובה הפיכה של המרה לאנזים מחומצן- קומפלקס המצע ובמקביל נוצר האניון סופראוקסיד O 2 - .
התוכנית של אסטברוק, הילדנברנדט וברון יכולה להיות מיוצגת באופן הבא:
בניגוד לשרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית, בה חמצן מולקולרי, שהוא קולט אלקטרוני ישיר בחלק האחרון של השרשרת, עובר רק ליצירת מים, במערכת המונואוקסיגנאז המיקרוזומלית, יחד עם היווצרות מים (שצורכים חמצן אחד אטום), הוא מתבצע באמצעות ציטוכרום P 450 הוספה ישירה של חמצן (האטום השני שלו) למצע המחומצן (חומר רפואי) ומתרחשת הידרוקסילציה שלו.
בנוסף, בניגוד לשרשרת המיטוכונדריה, שבה האנרגיה המשתחררת במהלך העברת האלקטרונים מתממשת בצורה של ATP בשלושה חלקים בשרשרת הנשימה עקב צימוד של חמצון עם זרחון, בשרשרת המיקרוזומלית אנרגיית החמצון אינה משתחררת כלל. , אבל רק מקבילות מפחיתות של NADP*H משמשות 2 הנחוצות להפחתת החמצן למים. לכן, הידרוקסילציה חמצונית נחשבת כחופשית (כלומר, חמצון שאינו מלווה ביצירת ATP).
מערכות מונואוקסיגנאז מיקרוזומליות מזרזות תגובות שונותטרנספורמציה חמצונית של קסנוביוטיקה ליפוטרופית, כולל תרופות. הערך הגבוה ביותרניתנת על ידי תגובות חמצון הבאות של טרנספורמציה של חומרים רפואיים:
1) הידרוקסילציה של תרכובות ארומטיות (לדוגמה: חומצה סליצילית → חומצה גנטיזית → חומצות דיוקסי וטריהידרוקסי-בנזואיקות);
2) הידרוקסילציה של תרכובות אליפטיות (לדוגמה: meprobamate → ketomeprobamate);
3) דמינציה חמצונית (לדוגמה: פנמין → חומצה בנזואית);
4) S-dealkylation (לדוגמה: 6-methylthiopurine → 6-thiopurine);
5) O-dealkylation (לדוגמה: phenacetin → paraacetamidophenol);
6) N-dealkylation (לדוגמה: איפרוניאזיד → איזוניאזיד);
7) sulfoxidation (לדוגמה: thiobarbital → barbital);
8) חמצון N (לדוגמה: דימתילאנילין → דימתילאנילין N-אוקסיד).
בנוסף למערכות אנזימים חמצוניים, הרשת האנדופלזמית של הכבד מכילה אנזימים מפחיתים. אנזימים אלה מזרזים את הפחתת תרכובות ניטרו ואזו ארומטיות לאמידים. מטבעם הכימי, אנזימים מצמצמים הם פלבופרוטאינים, שבהם הקבוצה התותבת היא FAD. דוגמה לכך היא הפחתת הפרונטוזין לסולפונאמיד.
אנזימי כבד מיקרוזומליים (אסטראזות) לוקחים חלק גם בתגובות ההידרוליזה של תרופות (אסטרים ואמידים). הידרוליזה היא דרך חשובה מאוד להשבית תרופות רבות. דוגמה לכך תהיה השינוי חומצה אצטילסליצילית(אסטר) ב חומצה סליציליתו חומצה אצטית; איפרוניאזיד (אמיד) לחומצה איזיקוטינית ואיזופרופילהידרוזין, המחולפת בעיקר על ידי הידרוליזה.
פרמקודינמיקה של תרופות. עקרונות בסיסיים של פעולה של חומרים רפואיים. הרעיון של קולטנים, אגוניסטים ואנטגוניסטים ספציפיים. השפעות פרמקולוגיות. סוגי פעולה של תרופות.
פרמקודינמיקה
פרמקודינמיקה מורכבת מתגובות פרמקולוגיות ראשוניות ומשניות. התגובה הפרמקולוגית העיקרית היא האינטראקציה של חומרים פעילים ביולוגית, כולל תרופות, עם ציטורצפטורים (או אנחנו רק אומרים קולטנים). כתוצאה מאינטראקציה זו, מתפתחת תגובה פרמקולוגית משנית בצורה של שינויים בחילוף החומרים ובתפקודים של איברים ותאים. מנגנוני פעולת תרופה שאינם קולטנים הם נדירים. לדוגמה, אין קולטנים לחומרי הרדמה בשאיפה, למרחיבים פלזמה או למשתנים אוסמוטיים.
מהם ציטורצפטורים? ציטורצפטורים הם ביו-מאקרומולקולות של טבע חלבוני שנוצרו על ידי הטבע עבור ליגנדים אנדוגניים - הורמונים, נוירוטרנסמיטורים וכן הלאה.
ליגנדים הם חומרים שיכולים להיקשר לציטורצפטור ולגרום להשפעה ספציפית. הם יכולים להיות אנדוגניים, כפי שהוזכר לעיל (הורמונים, נוירוטרנסמיטורים), כמו גם אקסוגניים, אלה הם קסנוביוטיקה (לדוגמה, תרופות). לקולטנים יש מרכזים פעילים - אלו הן קבוצות פונקציונליות של חומצות אמינו, פוספטידים, סוכרים וכו'. תרופות מייצרות קשרים פיזיקוכימיים עם קולטנים - ואן דר וואלס, יונית, מימן - על פי עקרון ההשלמה, כלומר, הקבוצות הפעילות של התרופות מקיימות אינטראקציה עם הקבוצות המקבילות של המרכז הפעיל של הקולטן. קשרים אלו ברוב התרופות הם שבירים והפיכים. אבל יש קשרים קוולנטיים חזקים בין התרופה לקולטן. הקשר הזה הוא בלתי הפיך. לדוגמה, מתכות כבדות, תרופות נגד גידולים. תרופות כאלה רעילות מאוד.
ביחס לקולטנים, לחומרים רפואיים יש: זיקה ופעילות פנימית. זיקה היא היכולת ליצור קומפלקס עם קולטן. פעילות פנימית היא היכולת לעורר תגובה תאית.
בהתאם לחומרת הזיקה והנוכחות של פעילות פנימית, חומרים רפואיים מחולקים ל-2 קבוצות: אגוניסטים ואנטגוניסטים. אגוניסטים (מיוונית: מתחרה) או מימטיקה (מיוונית: לחקות) הם חומרים בעלי זיקה מתונה ופעילות פנימית גבוהה. אגוניסטים מתחלקים ל: אגוניסטים מלאים, הם גורמים לתגובה המקסימלית; אגוניסטים חלקיים (חלקיים). הם מייצרים תגובה פחות משמעותית. אנטגוניסטים או חוסמים הם חומרים בעלי זיקה גבוהה, אך חסרי פעילות פנימית. הם מפריעים להתפתחות תגובה תאית. חומרים החוסמים את האתרים הפעילים של הקולטנים הם אנטגוניסטים תחרותיים. אנטגוניסטים, בעלי זיקה גבוהה, נקשרים לציטורצפטורים למשך זמן ארוך יותר. חומרים מסוימים יכולים להפגין תכונות אגוניסטים-אנטגוניסטים, כאשר חלק מהקולטנים מעוררים ואחרים מעוכבים.
תרופות יכולות להיקשר לא לאתר הפעיל, אלא למרכז האלוסטרי של הקולטן. במקרה זה, הם משנים את המבנה של האתר הפעיל ומשנים את התגובה לתרופות או לליגנדים אנדוגניים. לדוגמה, קולטנים אלוסטריים הם קולטני בנזודיאזפינים; כאשר תרופות בנזודיאזפינים מקיימות אינטראקציה עם קולטני בנזודיאזפינים (אלוסטריים), הזיקה של קולטני GABA לחומצת GABA עולה.
ציטורצפטורים מסווגים ל-4 סוגים. 1 - קולטנים מחוברים ישירות לאנזימי ממברנת התא. 2 - קולטנים של תעלות יונים של ממברנות התא, הם מגבירים את חדירות הממברנות לנתרן, אשלגן, סידן, כלור ומספקים תגובה תאית מיידית. 3 - קולטנים המקיימים אינטראקציה עם חלבוני G (חלבוני ממברנה). כאשר קולטנים כאלה מתרגשים, תוך תאיים ביולוגיים חומרים פעילים– שליחים משניים (מהאנגלית "מתווך", "שליח"), למשל cAMP. 4 - רצפטורים-ווסת שעתוק. קולטנים אלו ממוקמים בתוך התא (גרעין, ציטופלזמה, כלומר חלבונים גרעיניים, ציטוסוליים). קולטנים אלו מקיימים אינטראקציה עם הורמונים (תירואיד, סטרואידים), ויטמינים A ו-D. כתוצאה מאינטראקציה זו, משתנה הסינתזה של חלבונים פעילים פונקציונלית רבים.
מנגנוני פעולה אופייניים של תרופות. ניתן לחלק אותם ל-2 קבוצות: מאוד סלקטיבי (רצפטור), לא סלקטיבי (לא קשור לקולטן). ישנם 6 סוגים מנגנוני קולטןהשפעות של תרופות.
1. אפקט מימטי הוא שכפול של פעולת ליגנד אנדוגני (טבעי), כלומר התרופה מקיימת אינטראקציה עם הקולטן וגורמת לאותן השפעות כמו הליגנד האנדוגני. כדי להפגין אפקט מימטי, לחומר התרופה חייב להיות דמיון מבני גבוה לליגנד (מנעול מפתח). חומרים המעוררים את הקולטן נקראים מימטיקה. לדוגמה, ה-carbacholine המימטי ( מוצר תרופתי) מעורר את הקולטן - "קולטן כולינרגי". הליגנד האנדוגני של קולטן זה הוא אצטילכולין. תרופות בעלות אפקט מימטי נקראות "אגוניסטים". אגוניסטים מעוררים ישירות את הקולטן או מגבירים את תפקוד הקולטן:
2. אפקט ליטי או חסימה תחרותית של ליגנד טבעי. במקרה זה, חומר התרופה דומה רק לליגנד הטבעי. זה מספיק כדי ליצור קשר עם הקולטן, אבל לא מספיק כדי לעורר אותו. לאחר מכן, לאחר מגע חלקי עם הקולטן, התרופה עצמה אינה יכולה לעורר את הקולטן ואינה מאפשרת לליגנד הטבעי להתחבר לקולטן. אין השפעה של הליגנד; מתרחשת חסימה של הקולטן. תרופות החוסמות קולטנים נקראות "חוסמים" או "ליטים" (אדרנוליטים, אנטיכולינרגיים).
חוסם ליגנד קולטן
אם הריכוז של ליגנד אנדוגני עולה, הוא יכול לעקור (על ידי תחרות) את התרופה מקשירה לקולטן. תרופות המפריעות לפעולת ליגנדים אגוניסטים נקראות אנטגוניסטים. הם יכולים להיות תחרותיים או לא תחרותיים.
3. אינטראקציה אלוסטרית או לא תחרותית. בנוסף למרכז הפעיל, יש לקולטן גם מרכז אלוסטרי, המווסת את קצב התגובות האנזימטיות. התרופה, על ידי קשירה למרכז האלוסטרי, "פותחת" את המרכז הפעיל או "סוגרת" אותו. במקרה הראשון, הקולטן "מופעל", במקרה השני - "חסום".
4. הפעלה או עיכוב של אנזימים (תוך תאיים או חוץ תאיים). במקרים אלו, אנזימים פועלים כקולטנים לתרופות. לדוגמה, תרופות: פנוברביטל, זיקסורין - מפעילים אנזימים מיקרוזומליים. נילמיד מעכב את אנזים MAO.
5. שינויים בתפקוד מערכות ההובלה ובחדירות של ממברנות התא והאברונים. לדוגמה, וראפמיל וניפדיפין חוסמים תעלות סידן איטיות. תרופות נגד הפרעות קצב, חומרי הרדמה מקומייםלשנות את החדירות של ממברנות ליונים.
6. הפרה של המבנה התפקודי של המקרומולקולה. לדוגמה, נוגדי פרכוסים, תרופות נגד גידולים.
מנגנוני פעולה אופייניים לא סלקטיביים של תרופות כוללים. 1. אינטראקציה פיזית וכימית ישירה של חומרים רפואיים. לדוגמה, נתרן ביקרבונט מנטרל את החומצה הידרוכלורית של הקיבה כאשר חומציות מוגברת, פחם פעיל סופח רעלים. 2. קשר של תרופות עם רכיבים נמוכים מולקולריים של הגוף (יונים, יסודות קורט). לדוגמה, טרילון B קושר יוני סידן בגוף.
סוגי פעולה של תרופות.
1. אפקט ספיגה (ספיגה - ספיגה) היא השפעתן של תרופות המתפתחות לאחר ספיגתן בדם. פעולה זו נקראת גם "פעולה כללית". לדוגמה, ניטרוגליצרין מתחת ללשון. צורות הזרקה של תרופות.
2. פעולה מקומית היא ההשפעה של תרופות במקום היישום שלה (עור, ריריות). לדוגמה, משחות, משחות, אבקות, שטיפות באמצעות תרופות בעלות השפעה אנטי דלקתית, עפיצה, צריבה.
פעולת רפלקס היא כאשר תרופה פועלת על קצות העצבים, מה שמוביל להופעת מספר רפלקסים מצד איברים ומערכות. רפלקס ופעולות מקומיות וספוגיות יכולות להתפתח בו זמנית. דוגמאות לפעולת רפלקס. Validol (מתחת ללשון) מרחיב באופן רפלקסיבי את כלי הדם של הלב, וכתוצאה מכך נעלמים כאבים בלב. לפלסטר החרדל יש גם השפעות מקומיות (אדמומיות בעור) וגם השפעות רפלקסיות. השפעת פלסטר החרדל על העור מלווה באפקט מקומי (אדמומיות העור) ובאפקט רפלקס הקשור לגירוי של קצות עצבים רגישים בשמן אתרי חרדל. במקרה זה מתפתחים 2 רפלקסים.
הראשון הוא שרפלקס האקסון נסגר בגובה חוט השדרה. במקביל, מתרחבים כלי האיבר הקשורים טופוגרפית לאזורי הרפלקסוגניים של זכרין-גד, שעליהם הונח טיח החרדל. התרחבות זו של כלי הדם של האיבר החולה נקראת ההשפעה הטרופית של פלסטרים חרדלים.
הרפלקס השני נסגר בגובה קליפת המוח. המטופל חש כאב ותחושת צריבה במקום היישום של פלסטרים חרדל, ותחושות נוצרות בקליפת המוח. אז, 2 מוקדי עירור מתעוררים בקליפת המוח: האחד קשור לטיח החרדל, השני קשור לאיבר החולה. אם מוקד הגירוי מקולטני העור שולט, אז מורגש אפקט "מסיח את הדעת", כלומר, כאב מוקל מ איברים פנימיים(אנגינה פקטוריס, שיעול עקב ברונכיטיס).
4. פעולה מרכזית- זוהי ההשפעה של תרופות על מערכת העצבים המרכזית. למשל, כדורי שינה, תרופות הרגעה, חומרי הרדמה.
5. פעולה סלקטיבית היא ההשפעה השלטת של תרופות על איברים ומערכות מסוימות או על קולטנים מסוימים. לדוגמה, גליקוזידים לבביים.
6. פעולה לא סלקטיבית (פרוטופלסמית) של תרופות, כאשר התרופה פועלת בצורה חד כיוונית על רוב האיברים ורקמות הגוף. לדוגמה, ההשפעה האנטיספטית של מלחי מתכות כבדות נובעת מחסימה של קבוצות SH של אנזימי תיול בכל רקמת גוף. זה מסביר הן את ההשפעות הטיפוליות והן הרעילות של תרופות. לכינין, למשל, יש השפעה מייצבת קרום בלב, בשרירים חלקים, במערכת העצבים המרכזית ובמערכת העצבים ההיקפית. לכן, כינין מגוון כתרופה ויש לו מגוון תופעות לוואי.
7. פעולה ישירה - השפעה ישירה של תרופה על איבר או תהליך ספציפי. לדוגמה, גליקוזידים לבביים פועלים ישירות על הלב (מגבירים את כוח התכווצויות הלב).
8. השפעה עקיפה של תרופות. בהשפעה עקיפה אנו מתכוונים לשינויים משניים בתפקודי איבר כתוצאה מהשפעה ישירה של התרופה על איבר או מערכת אחרת. לדוגמה, גליקוזידים לבביים, בשל השפעתם הישירה על הלב, מגבירים את עוצמת התכווצויות הלב, מה שגורם לשיפור בהמודינמיקה הכללית, כולל הכליות. כתוצאה מכך, משתן עולה בעקיפין. לפיכך, ההשפעה המשתנת של גליקוזידים לבביים היא השפעה עקיפה.
9. ההשפעה העיקרית של תרופה היא הפעולה העומדת בבסיסה הטיפולי או שימוש מניעתי: דיפנין - השפעה נוגדת פרכוסים, נובוקאין - משכך כאבים (אפקט מקומי), פורוסמיד - משתן.
10. תופעת לוואי היא היכולת של תרופה לגרום, בנוסף להשפעה העיקרית, לסוגים נוספים של תופעות על איברים ומערכות שאינן רצויות ואף מזיקות. לדוגמה, עם עווית מעיים, אטרופין עוזר היטב - הוא "מקל" על העווית, אך בו זמנית גורם ליובש בפה (זו תופעת לוואי).
רופאי שיניים! בְּ שימוש לטווח ארוךהתרופה נוגדת פרכוסים דיפנין (לאפילפסיה), דלקת חניכיים היפרפלסטית (דלקת ברירית החניכיים). אולם זאת תופעות לוואידיפנין משמש לעתים על ידי רופאי שיניים כדי להאיץ את התחדשות רירית הפה.
11. השפעות רעילות הן שינויים פתאומיים בתפקוד של איברים ומערכות החורגים מהגבולות הפיזיולוגיים בעת רישום מינונים גדולים מדי של תרופות או כתוצאה מהרגישות המוגברת של המטופל לתרופה זו. ההשפעה הרעילה של תרופות יכולה להתבטא בדרכים שונות: תגובה אלרגית, דיכאון של פעילות לב וכלי דם, דיכאון נשימתי, עיכוב של hematopoiesis, וכן הלאה.
כמו כן, ניתן להבחין בין ההשפעה ההפיכה של תרופות להשפעה הבלתי הפיכה של תרופות. דוגמה להשפעה הפיכה היא פרוסרין המעכב באופן הפיך כולינסטראז (הקשר עם אנזים זה שביר וקצר מועד). דוגמה להשפעה בלתי הפיכה היא השפעת חומרי צריבה (קרישת חלבונים) תגובות הנגרמות משימוש ממושך וגמילה מתרופות: הצטברות, רגישות, התמכרות, טכיפילקסיס, תסמונת "רתיעה", תסמונת "נסיגה", תלות בסמים. .
1. הצטברות היא הצטברות של חומר תרופתי או השפעותיו בגוף. ישנם שני סוגים של צבירה. ראשית, זה חוֹמֶר(פיזי), כאשר החומר הרפואי עצמו מצטבר בגוף. סיבות: השבתה איטית של התרופה, קשירה מתמשכת לחלבוני הדם, פתולוגיה של הכבד, הכליות, ספיגה חוזרת ונשנית וכן הלאה. כדי למנוע הצטברות חומר יש צורך: להפחית את מינון החומר, להגדיל את המרווחים בין המנות! שנית, זה הצטברות פונקציונליתכאשר השפעת התרופה מצטברת. ניתן להבחין בהצטברות כזו בעת שתיית אלכוהול. אתיל אלכוהול עצמו מתחמצן במהירות בגוף ואינו מצטבר. אבל בשימוש תכוף, השפעתו מתעצמת (מצטברת) ומתבטאת בצורה של פסיכוזה ("דליריום tremens").
2. רגישות היא עלייה בהשפעת התרופות במתן חוזר, אפילו במינונים קטנים. זוהי תגובה בעלת אופי חיסוני ויכולה להתרחש לכל תרופה (הלם אנפילקטי).
3. התמכרות (סובלנות) היא ירידה בהשפעה במתן חוזר של התרופה באותו מינון. לדוגמה, כאשר אתה כל הזמן לוקח כדורי שינה או טיפות נגד נזלת, הם מפסיקים לעבוד, כלומר, מתרחשת התמכרות. עם שימוש מתמיד במורפיום, מתרחשת גם התמכרות, מה שמאלץ "מכורים למורפיום" להעלות את מינון המורפיום ל-10 - 14 גרם ליום.
סיבות להתמכרות. רגישות מופחתת של קולטנים לתרופות מסוימות. לדוגמה, הרגישות לכמה תרופות נגד גידולים יורדת, מה שמאלץ אותך לשנות את התרופה. ריגוש מופחת של קצות עצבים תחושתיים (משלשלים). השבתה מואצת של התרופה עקב אינדוקציה של אנזימי כבד מיקרוזומליים (פנוברביטל). הכללת מנגנוני פיצוי המפחיתים את התזוזה שגורמת התרופה. למשל, אם ניתן תרופה שמורידה לחץ דם, מתרחשת אגירת נוזלים בגוף ולחץ הדם עולה באופן מפצה. עיכוב אוטומטי, כלומר בגלל עודף של התרופה, מספר מולקולות של התרופה נקשרות לקולטן. הקולטן הופך ל"עמוס יתר על המידה". כתוצאה מכך, השפעת התרופה מופחתת.
ניתן לבטל את האפקט "הממכר": אם אתה לוקח הפסקות בטיפול, תרופות חלופיות, משלבים עם אחרים תרופות.
4. טכיפילקסיס היא צורה חריפה של התמכרות המתפתחת לאחר מתן חוזר של התרופה תוך פרק זמן של מספר דקות עד יום אחד. לדוגמה, אנו מציגים אפדרין ומבחינים בעלייה משמעותית לחץ דם, וכשחוזרים על עצמם לאחר מספר דקות ההשפעה חלשה, ולאחר מספר דקות נוספות ההשפעה חלשה עוד יותר. טכיפילקסיס מתרחשת לאפדרין, אדרנלין, נוראדרנלין. טכיפילקסיס מוסברת על ידי העובדה שבמתן חוזר התרופה אינה יכולה ליצור קשר מוחלט עם הקולטן, מכיוון שהוא עדיין תפוס על ידי החלק הראשון של התרופה.
5. תסמונת רתיעה (תופעה) מתרחשת לאחר הפסקה פתאומית של מתן התרופה. במקרה זה, פיצוי-על של התהליך מתרחש עם החמרה חדה של המחלה בהשוואה לתקופה שלפני הטיפול. מניעת עיכוב תהליכי רגולציה. לדוגמה, לאחר נסיגה פתאומית של קלונידין בחולה עם לַחַץ יֶתֶרעשוי לבוא משבר יתר לחץ דם(עלייה חדה בלחץ הדם). היה פיצוץ של תגובות רגולטוריות. כדי למנוע את תופעת ה"רתיעה", יש צורך להפחית בהדרגה את מינון התרופה (לא להפסיק בפתאומיות).
6. תסמונת "נסיגה" (תופעה) מתרחשת לאחר הפסקה פתאומית של מתן התרופה. בניגוד לתסמונת ה"רתיעה", במקרה זה מתרחש דיכוי תפקוד פיזיולוגי. למשל, בעת מתן מרשם למטופל תרופות הורמונליותגלוקוקורטיקואידים מדכאים את ייצור ההורמונים שלהם (בהתבסס על עקרון המשוב). נראה כי בלוטות יותרת הכליה מתנוונות. וגמילה פתאומית של התרופה מלווה במחסור הורמונלי חריף.
7. "תלות" בסמים מתפתחת עם שימוש חוזר בתרופות פסיכוטרופיות. תלות בסמים יכולה להיות נפשית ופיזית. לפי מומחי ארגון הבריאות העולמי, תלות נפשית היא מצב שבו תרופה גורמת לתחושת סיפוק והתרוממות רוח. מצב זה דורש מתן תקופתי ומתמשך של התרופה כדי לחוות הנאה ולהימנע מאי נוחות. במילים אחרות, תלות נפשית היא "התמכרות" או משיכה כואבת. תלות נפשית נגרמת מהיכולת של תרופות להגביר את שחרור הדופמין בסטריאטום, בהיפותלמוס, במערכת הלימבית ובקליפת המוח. ככל שההתמכרות מתפתחת, התרופה משנה את חילוף החומרים של תאי המוח והופכת לווסת חיוני של תפקודם של נוירונים רבים. חסך פתאומי של טוניק גורם לתסמונת "נסיגה" (תסמונת 2 גמילה, "חסך"). תסמונת זו מתבטאת במספר הפרעות גופניות ומתרחשת " תלות פיזית" הפרעות גופניות יכולות להיות חמורות מאוד: הפרעות קרדיווסקולריות, תסיסה, נדודי שינה, התקפים או דיכאון, דיכאון, ניסיונות התאבדות. כדי להפריע לתסמיני הגמילה, אדם חייב להזריק את התרופה ומוכן לעשות "הכל" כדי לקבל אותה. חומרים הגורמים לתלות בסמים: אלכוהול וחומרים דומים, ברביטורטים, תכשירי אופיום, קוקאין, פנמין, חומרים כמו קנאביס (חשיש, מריחואנה), הזיה (ZSD, מסקלין), ממיסים אתריים (טולואן, אצטון, CCL 4).
גורמים המשפיעים על הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של תרופות. מבנה כימיותכונות פיזיקוכימיות של חומרים רפואיים. המשמעות של סטריאואיזומריזם, ליפופיליות, קוטביות, מידת דיסוציאציה.
הוצעה תרופה המגבירה את פעילותם של אוקסידאזים מיקרוזומליים בכבד האנושי, ניתן להשתמש בה בטיפול ומניעה של שיכרויות שונות עם חומרים, שהביו-טרנספורמציה שלהם תלויה בפעילות אנזימים של מערכת החמצון. Xymedone (N-α-oxyethyl)-4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-oxopyrimidine), הידועה בעבר כתרופה בעלת קשת רחבה של פעולה ביולוגית ורעילות נמוכה, הוצעה כתרופה כזו. Xymedon מגביר את הפעילות של אוקסידאזות מיקרוזומליות בכבד האנושי, והשפעתו המשראת דומה לאינדוקציה על ידי פנוברביטל. 2 שולחנות
ההמצאה מתייחסת לרפואה, בפרט לתרופות המגבירות את פעילותם של אוקסידאזים מיקרוזומליים בכבד האנושי, ויכולות לשמש לטיפול ומניעה של מחלות שונות והרעלות בחומרים, שהביו-טרנספורמציה שלהם תלויה בפעילותם של אנזימים של מערכת החמצון.
כידוע, קצב סילוקם מהגוף של חומרים רפואיים העוברים טרנספורמציה ביולוגית תלוי בפעילות מערכות האנזים האחראיות על סוג זה של חילוף חומרים. אחת ממערכות האנזים העיקריות הממוקמות בכבד היא מערכת האוקסידאזות המיקרוזומליות. אנטיפירין משמש לעתים קרובות כתרופה לבדיקה כדי לקבוע את קצב החמצון.
ידוע כרגע מספר גדולמשרנים של תהליך החמצון [חלילוב E.M. רעיונות מודרניים על חילוף החומרים של תרופות בגוף, קורס קצר בפרמקולוגיה מולקולרית, עורך. Sergeeva P.V., המכון הרפואי במוסקבה. נ.י. פירוגובה, מוסקבה, 1975, 340 עמ'; Bolshev V.N., Inducers and inhibitors of drug metabolism enzymes, Pharmacology and Toxicology, 1980, No. 3], הגדלת הפעילות של ביוטרנספורמציה של תרופה על ידי השראת סינתזה של אוקסידאזים מיקרוזומליים.
ביניהם חומרים המגבירים את פעילות הביו-טרנספורמציה של תרופות על ידי גרימת סינתזה של אוקסידאזים מיקרוזומליים:
א) קבוצת phenobarbital, rifampicin, diphenhydramine, diazepam, diphenin, nitroglycerin (autoinducer);
ב) פחמימנים פוליציקליים (סרטנים);
ג) הורמונים סטרואידים;
וחומרים המפחיתים את פעילות הביו-טרנספורמציה של התרופה ברטיקולום האנדופלזמי של הכבד:
א) מעכבי מונואמין אוקסידאז;
ב) אטאזול, קובלט כלוריד, H2 חוסמי היסטמין, chloramphenicol, -חוסמי, אריתרומיצין, amidarone, לידוקאין.
ידוע כי לגורמים המשמשים (לדוגמה, פנוברביטל) יש השפעה שלילית על גוף האדם, ולגרום לנמנום, התמכרות וכו'. [משקובסקי מ.ד. תרופות. ת.2. - מ.: גל חדש, 2000. - 648 עמ']
מטרת ההמצאה הנטענת היא תרופה חדשה להגברת הפעילות של אוקסידאזים מיקרוזומליים בכבד האנושי, ומרחיבה את ארסנל התרופות המוכרות.
התוצאה הטכנית מורכבת מהגברת הפעילות של אוקסידאזים מיקרוזומליים בכבד האנושי בעת נטילת התרופה Xymedon.
Xymedone הוא N-(-אוקסיאתיל)-4,6-דימתיל-1,2-דיהידרו-2-אוקסופירימידין בנוסחה:
והוא אחד האנלוגים הלא-גליקוזידים הפשוטים ביותר של נוקלאוזידים פירמידין. לתרופה קשת רחבה של פעולה ביולוגית, הרעילות של xymedon היא LD 50 נמוכה ביותר - מ-6500 עד 20000 מ"ג/ק"ג לבעלי חיים שונים בשיטות מתן שונות [Izmailov S.G. ואחרים Xymedon בתרגול קליני. ניז'ני נובגורוד: בית ההוצאה לאור NGMA 2001]. בצו משרד הבריאות מס' 287 מיום 7.12.93 אושרה קסימדון לשימוש ברפואה ונכללה בפנקס התרופות.
התוצאה הטכנית של הפתרון המוצע מושגת על ידי שימוש בתרופה xymedon in מנה יומית 1.5 גרם בקורס בן 7 ימים להשראת תהליכי חמצון, מה שהופך אותה למבטיחה כתרופה שיכולה להגביר את הפעילות של אוקסידאזים מיקרוזומליים בכבד האנושי. תופעות לוואיבעת שימוש ב-xymedon, זה לא זוהה.
קצב החמצון הוערך בשיטה שפותחה בעבר על ידי המחברים - באמצעות בדיקת אנטי-פירין שונה, במהלכה נקבע ריכוז האנטי-פירין ברוק. תרופה לבדיקת חמצון - אנטיפירין - נרשמה למטופלים פעם אחת דרך הפה במינון של 0.6 גרם [Evgeniev M.I., Garmonov S.Yu., Shitova N.S., Pogoreltsev V.I. ניתוח ביו-פרמצבטי פעילות אנזימטיתמערכות מטבוליות של הגוף // עלון של האוניברסיטה הטכנולוגית של מדינת קאזאן. - 2004. - מס' 1-2. - עמ' 74-81; Garmonov S.Yu., Kiseleva T.A., Salikhov I.G., Evgeniev M.I., Shitova N.S., Polekhina V.I., Pogoreltsev V.I. הערכת פנוטיפים של אצטילציה וחמצון בחולים סוכרת 2 סוגים // כתב העת הרפואי של ניז'ני נובגורוד. - 2005. - מס' 3. - עמ' 29-35.]
אינדוקציה של אוקסידאזות מיקרוזומליות בכבד האנושי על ידי קסימדון התבטאה כאחוז ביחס לכמות המצטברת של אנטיפירין המופרשת ברוק תוך 12 שעות לאחר מתן התרופה הנבדקת לפני ואחרי קורס של נטילת הגורם הקסמידון במינון יומי של 1.5 גרם למשך 7 ימים.
המחקרים נערכו בקבוצה של 8 מתנדבים בריאים.
שיטה לקביעת פעילותם של אוקסידאזים מיקרוזומליים בכבד האנושי.
Antipyrine ניתן למתנדב פעם אחת דרך הפה במינון של 0.6 גרם בבוקר על קיבה ריקה. רוק נאסף כל 3 שעות במשך 12 שעות לאחר נטילת התרופה הנבדקת. בדגימות רוק לפי שעה, תכולת האנטיפירין נקבעת בשיטה הספקטרופוטומטרית. בהתבסס על הנתונים שהתקבלו, נבנות עקומות קינטיות, מחושבת הכמות המצטברת של אנטיפירין המופרשת ברוק במשך 12 שעות, וכמות האנטיפירין הכלול ברוק נקבעת באמצעות גרף כיול.
Xymedon נלקח במינון יומי של 1.5 גרם (3 פעמים ביום, 0.5 גרם) למשך 7 ימים לפני קביעה מחדש של כמות האנטיפירין ברוק. לאחר 7 ימים, כמות המופרשת של אנטיפירין נקבעת שוב בשיטה שתוארה לעיל (בדיקת אנטיפירין).
C total 1 - כמות מצטברת של אנטיפירין (מק"ג) המופרשת ברוק תוך 12 שעות לפני נטילת המשרה;
C total 2 - הכמות המצטברת של אנטיפירין (מק"ג) המופרשת ברוק תוך 12 שעות לאחר נטילת המשרה.
פעולת השיטה מומחשת על ידי הדוגמאות הבאות ליישום ספציפי.
המטופלת של קאיומובה היא מתנדבת בריאה.
Antipyrine ניתן למטופל פעם אחת דרך הפה במינון של 0.6 גרם. רוק נאסף כל שלוש שעות במשך 12 שעות לאחר נטילת התרופה הנבדקת. כדי לשקוע חלקיקים מוצקים, הרוק עובר צנטריפוגה למשך 10 דקות. הוסף 2 מ"ל של נוזל סופרנטנט, 2 מ"ל מים מזוקקים, 2 מ"ל מגיב אבץ, 2 מ"ל של 0.75 N אשלגן הידרוקסיד (טיפה) לתוך המבחנות. נער את התמיסה למשך 30 שניות. לאחר מכן, צנטריפוגה מתבצעת במשך 15 דקות. 3 מ"ל של סופרנטנט טהור מכל דגימה מועברים למבחנות ומניחים בתרמוסטט למשך 5 דקות בטמפרטורה של 25 מעלות צלזיוס. לאחר מכן, מבלי להסיר את הדגימה מהתרמוסטט, הוסף 0.05 מ"ל של חומצה גופרתית 4 N ו-0.1 מ"ל של תמיסת נתרן ניטריט 0.2%. הדגירה נמשכת במשך 20 דקות. לאחר מכן, הצפיפות האופטית נמדדת באמצעות ספקטרופוטומטר באורך גל של 350 ננומטר. כמות האנטיפירין המופרשת נקבעת באמצעות טבלת כיול. תמיסת הייחוס היא תמיסה שהוכנה עם רוק שנלקח מהמטופל לפני נטילת התרופה הנבדקת, לפי הדגימה שתוארה לעיל.
למחרת, המטופל רושם את התרופה Xymedon במינון של 0.5 גרם 3 פעמים ביום. הקורס נמשך 7 ימים. לאחר 7 ימים, הכמות המופרשת של אנטיפירין נקבעת שוב בשיטה שתוארה לעיל.
אינדוקציה (%) מחושבת באמצעות נוסחה 1:
C total 1 - הכמות המצטברת של antipyrine (mcg) המופרשת ברוק תוך 12 שעות לפני נטילת xymedon;
C total 2 - הכמות המצטברת של אנטיפירין (מק"ג) המופרשת ברוק תוך 12 שעות לאחר נטילת קסימדון.
התוצאות מוצגות בטבלה 1.
קביעות הפעילות של אוקסידאזות מיקרוזומליות בכבד של חולים 2-8 בוצעו בדומה לדוגמא 1. התוצאות מוצגות בטבלה 1.
החולה איברגימוב הוא מתנדב בריא.
המטופל של סמרדוב הוא מתנדב בריא.
המטופל של מוטיגולינה הוא מתנדב בריא.
המטופלת יארולינה היא מתנדבת בריאה.
מטופל יעקבלב - מתנדב בריא
המטופל סולטנבקוב הוא מתנדב בריא.
המטופל של קליבשב הוא מתנדב בריא.
כדי להשוות את העלייה בפעילות של אנזימים חמצוניים בעת נטילת קסימדון, נבדקה ההשפעה של גורם ידוע של תהליך החמצון של פנוברביטל על הפרמקוקינטיקה של אנטיפירין. פנוברביטל ניתן דרך הפה במינון של 0.03 גרם 3 פעמים ביום במשך שלושה ימים, התואם לסטנדרט מינון תרופתי, משמש ברפואה להשפעות נוגדות עוויתות והרגעות [משקובסקי M.D. תרופות. ת.2. - מ.: גל חדש, 2000. - 648 עמ']. אינדוקציה של פנוברביטל נקבעה על פי היחס בין הכמות המצטברת של אנטיפירין הכלול ברוק לפני ואחרי נטילת פנוברביטל במינון יומי של 0.09 גרם. המחקרים בוצעו בקבוצה של 5 מתנדבים בריאים (Zakirova, Valitova, Shitova, Ermolaeva, גליוטדינוב - דוגמאות 9-13). אינדוקציה (%) מחושבת באמצעות נוסחה 1:
C total 1 - כמות מצטברת של אנטיפירין (מק"ג) המופרשת ברוק תוך 12 שעות לפני נטילת פנוברביטל;
C total 2 - הכמות המצטברת של אנטיפירין (מק"ג) המופרשת ברוק תוך 12 שעות לאחר נטילת פנוברביטל.
התוצאות מוצגות בטבלה 2.
המטופל של זקירוב הוא מתנדב בריא.
דוגמה 10.
המטופל של וליטוב הוא מתנדב בריא.
דוגמה 11.
המטופל של שיטוב הוא מתנדב בריא.
דוגמה 12.
המטופל של ארמולייב הוא מתנדב בריא.
דוגמה 13.
החולה גליוטדינוב הוא מתנדב בריא.
התוצאות שהתקבלו מראות שהשימוש בקסימדון מאפשר להגביר את הפעילות של אוקסידאזות מיקרוזומליות בכבד האנושי, והאפקט האינדוקטיבי הנגרם על ידי הקסימדון דומה לאינדוקציה על ידי פנוברביטל.
השימוש ב-xymedon כמשרה של אוקסידאזות מיקרוזומליות בכבד יעיל במניעה וטיפול של חריפות שיכרון כרוניתרופות, שהביוטרנספורמציה שלהן תלויה בפעילות של אנזימים של מערכת החמצון.
ויסות הפעילות של אנזימים חמצוניים באמצעות הגורם xymedon בטוח מנקודת המבט של מינון יתר של הגורם המחמיר עצמו בשל הרעילות הנמוכה שלו.
| שולחן 1 | ||||||||
| אינדוקציה של אוקסידאזות מיקרוזומליות בכבד אנושי בהשפעת קסימדון | ||||||||
| דוגמה מס' | מדגם מס. | A (צפיפות אופטית) | Ctot.1 (כמות מצטברת של סה"כ אנטיפירין המופרש), מק"ג | A (צפיפות אופטית) | C (כמות האנטיפירין המופרשת), מק"ג | Ctot.2 (כמות מצטברת של סה"כ אנטיפירין המופרש), מק"ג | אינדוקציה, % | |
| 1 | 1 | 0,185 | 9,893 | 29,678 | 0,100 | 5,347 | 16,842 | 43,25 |
| 2 | 0,190 | 10,160 | 0,060 | 3,208 | ||||
| 3 | 0,120 | 6,417 | 0,105 | 5,614 | ||||
| 4 | 0,060 | 3,208 | 0,050 | 2,673 | ||||
| 2 | 1 | 0,015 | 0,802 | 7,486 | 0,040 | 2,139 | 6,401 | 14,49 |
| 2 | 0,045 | 2,406 | 0,060 | 3,208 | ||||
| 3 | 0,040 | 2,139 | 0,010 | 0,534 | ||||
| 4 | 0,040 | 2,139 | 0,010 | 0,534 | ||||
| 3 | 1 | 0,140 | 7,486 | 21,121 | 0,035 | 1,871 | 9,356 | 55,70 |
| 2 | 0,070 | 3,743 | 0,075 | 4,010 | ||||
| 3 | 0,105 | 5,614 | 0,025 | 1,336 | ||||
| 4 | 0,080 | 4,278 | 0,040 | 2,139 | ||||
| 4 | 1 | 0,250 | 13,360 | 35,273 | 0,145 | 7,754 | 31,817 | 9,79 |
| 2 | 0,210 | 11,220 | 0,130 | 6,951 | ||||
| 3 | 0,130 | 6,950 | 0,160 | 8,556 | ||||
| 4 | 0,070 | 3,743 | 0,160 | 8,556 | ||||
| 5 | 1 | 0,025 | 1,336 | 12,565 | 0,030 | 1,604 | 8,554 | 68,07 |
| 2 | 0,100 | 5,347 | 0,035 | 1,871 | ||||
| 3 | 0,080 | 4,278 | 0,075 | 4,010 | ||||
| 4 | 0,030 | 1,604 | 0,020 | 1,069 | ||||
| 6 | 1 | 0,075 | 4,010 | 12,298 | 0,040 | 2,139 | 4,544 | 63,05 |
| 2 | 0,12 | 6,417 | 0,010 | 0,534 | ||||
| 3 | 0,020 | 1,069 | 0,030 | 1,604 | ||||
| 4 | 0,015 | 0,802 | 0,005 | 0,267 | ||||
| 7 | 1 | 0,080 | 4,278 | 15,240 | 0,060 | 3,208 | 10,158 | 33,19 |
| 2 | 0,120 | 6,417 | 0,025 | 1,336 | ||||
| 3 | 0,040 | 2,139 | 0,060 | 3,208 | ||||
| 4 | 0,045 | 2,406 | 0,045 | 2,406 | ||||
| 8 | 1 | 0,045 | 2,406 | 11,495 | 0,015 | 0,802 | 2,405 | 79,07 |
| 2 | 0,045 | 2,406 | 0,02 | 1,069 | ||||
| 3 | 0,100 | 5,347 | 0,005 | 0,267 | ||||
| 4 | 0,025 | 1,336 | 0,005 | 0,267 | ||||
| שולחן 2 אינדוקציה של אוקסידאזות מיקרוזומליות בכבד אנושי בהשפעת פנוברביטל |
|||
| דוגמאות | Ctot1 (כמות מצטברת של אנטי-פירין המופרש לפני נטילת הגורם המעורר), מק"ג | Ctot2 (כמות מצטברת של אנטיפירין המופרש לאחר נטילת המשרה), מק"ג | אינדוקציה, % |
| 9 | 13,635 | 3,474 | 74,52 |
| 10 | 10,159 | 7,217 | 28,95 |
| 11 | 13,635 | 4,544 | 66,67 |
| 12 | 17,646 | 7,217 | 59,10 |
| 13 | 20,854 | 13,635 | 34,62 |
תְבִיעָה
השימוש בקסימדון להגברת הפעילות של אוקסידאזים מיקרוזומליים בכבד האנושי.
