מודלים ניסיוניים של טרשת עורקים. שיטה למודלים של טרשת עורקים

עוד בנושא מודלים ניסויים:

קישור ביבליוגרפי

26.06.2020

בניסויים על ארנבות (n=16), פותח מודל של היפרליפידמיה המושרה על ידי מתן תוך ורידי של תחליב Lipofundin 10% במינון של 0.5 מ"ל/ק"ג למשך 30 ימים. המודל הניסיוני התאפיין בעלייה של רמת הטריגליצרידים וה-VLDL פי 1.4, LDL פי 1.2, וירידה בתכולת ה-HDL פי 1.4 בדם של חיות ניסוי. במקביל לשינויים בספקטרום השומנים בדם בארנבות ניסוי, זוהתה עלייה ברמת הלקטאט וחלבון C-reactive פי 2.1 ו-13.4 פעמים, בהתאמה.

היפרליפידמיה

מודל ניסיוני

1. Kalinkin M.N., Volkov V.S., Zavarin V.V. טרשת עורקים: פתופיזיולוגיה, טיפול, מניעה ראשונית. – Tver: RIC TGMA, 2009. – 215 עמ': ill.

2. Kosarev V.V., Babanov S.A. תופעות לוואי של טיפול תרופתי: הערכה וחיזוי // רפואת חירום. – 2010. – מס' 6 [משאב אלקטרוני]. כתובת אתר: http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-15105/article-15118/ (תאריך גישה: 07/08/2011).

3. Kukharchuk V.V. טיפול בדיסליפידמיה כגורם חשוב במניעת טרשת עורקים וסיבוכיה // יתר לחץ דם מערכתי. – 2007. – מס' 2. – עמ' 35–43.

4. Nechaeva G.I., Tereshchenko Yu.V. מניעת הפרעות שומנים בדם // רופא מטפל. – 2010. – מס' 2 [משאב אלקטרוני]. כתובת אתר: http://www.lvrach.ru/2010/07/15081579/ (תאריך גישה: 07/08/2011).

מבוא

פתולוגיה קרדיווסקולרית (מחלת לב כלילית, הפרעות מוחיות, מחלות סתימות של עורקים היקפיים) הביאה את רוסיה למקומות הראשונים מבין המדינות המתועשות בעולם מבחינת שכיחות התחלואה, התמותה והנכות של האוכלוסייה העובדת. ברוסיה, יותר ממיליון אנשים מתים מדי שנה ממחלות לב וכלי דם, מחציתם ממחלת לב איסכמית ועוד 40% מפגיעה בכלי המוח. על פי המלצות GFOC משנת 2009, מניעה ראשונית ומשנית של מחלות לב וכלי דם מבוססות על אמצעים שמטרתם לתקן את גורמי הסיכון העיקריים: פעילות גופנית נמוכה, עישון, לחץ דם גבוה, השמנת יתר והפרעות שומנים בדם.

הפרעות במטבוליזם של שומנים הם אחד מגורמי הסיכון החשובים ביותר להתפתחות טרשת עורקים. מחקרים מדעיים קליניים ואפידמיולוגיים רבים הראו באופן משכנע שלא רק היפרכולסטרולמיה, אלא כל היפרליפידמיה יכולה לתרום להופעתה ולהתפתחות נוספת של טרשת עורקים. נכון לעכשיו, ישנם מספר סוגים של היפרליפידמיה. לדוגמה, בהתאם לשיטתיות המקובלת, היפרליפידמיה מחולקת ל-6 סוגים, כולל זיהוי של תת-סוגים IIa ו-IIb. לסוגים שונים של היפרליפידמיה יש פוטנציאל אתרוגני שונה; ההשפעה האטרוגנית הגדולה ביותר מופעלת על ידי היפרליפידמיה, המאופיינת בעלייה ברמת הכולסטרול הכולל והחופשי.

בשל העובדה שיש לפתח שיטות טיפול תרופתיות מודרניות תוך התחשבות באופי של דיסליפידמיה, יש צורך ליצור מודלים חדשים המתאימים באופן מלא לסוגים שונים של הפרעות שומנים בדם.

כאשר מעריכים את היעילות של חומרים חדשים להורדת שומנים בדם, נעשה שימוש במודלים ניסיוניים שונים של היפרליפידמיה. ביניהם אנו יכולים להבחין במודלים של כולסטרול, גנטי, מי חמצן של טרשת עורקים; דגם א.נ. קלימובה וחב'. (1966, 1969), המבוססת על ייצור של פלאקים טרשת עורקים על אבי העורקים של ארנבות על ידי מתן פרנטרלי של נסיוב הומולוגי מבעלי חיים עם היפרכולסטרולמיה נסיונית וכו'. למודלים אלו, לצד מספר יתרונות, יש גם חסרונות משמעותיים הקשורים בעוצמת העבודה ומשך הרבייה של המודל (מודל הכולסטרול משוכפל תוך 3-4 חודשים). החיסרון של מודלים ניסויים המשתמשים בחיות מעבדה קטנות (חולדות, חזירי ים) הוא חוסר האפשרות לאסוף כמות מספיקה של דם לביצוע מחקרים ביוכימיים נרחבים לאורך תקופה ארוכה ללא פגיעה בחיות הניסוי. בהקשר זה, ארנבות מבטיחות יותר ללימוד מהלך של טרשת עורקים ניסיוני. ספקטרום הליפידים והליפופרוטאין של הדם של חיות ניסוי ממינים שונים שונים; לכן, להערכה אובייקטיבית יותר של ההשפעה ההיפוליפידמית של חומרים חדשים, מומלץ לבצע ניסויים באמצעות בעלי חיים מ-2-3 מינים.

מטרת מחקר זה הייתה לפתח מודל של היפרליפידמיה אתרוגנית בארנבות.

חומרים ושיטות

הניסויים בוצעו על 16 ארנבות גזעיות משני המינים, במשקל 3.8±0.1 ק"ג. היפרליפידמיה נגרמה על ידי מתן תוך ורידי של תחליב 10% של Lipofundin (הרכב: שמן סויה - 50 גרם, טריגליצרידים בשרשרת בינונית - 50 גרם, פוספטידים של חלמון - 12 גרם, גליצרול - 25 גרם, מים להזרקה - 1000 מ"ל) מינון של 0.5 מ"ל/ק"ג מדי יום למשך 30 ימים.

התפתחות היפרליפידמיה נוטרה על ידי תכולת ליפופרוטאינים בפלסמת הדם של חיות ניסוי. מחקרים ביוכימיים בוצעו מדי שבוע לאורך הניסוי; דם נלקח מהווריד השולי של האוזן בנפח של 3-4 מ"ל.

ספקטרום השומנים של סרום הדם (כולסטרול כולל, טריגליצרידים, HDL) נחקר באמצעות ריאגנטים המיוצרים על ידי Biocon® (גרמניה). הריכוז של LDL, VLDL ומקדם אתרוגניות נקבעו בשיטת החישוב.

כולסטרול

כולסטרול VLDL

מקדם האטרוגניות חושב באמצעות הנוסחה:

רמת הלקטט נקבעה בשיטה האנזימטית באמצעות ריאגנטים המיוצרים על ידי Biocon® (גרמניה).

מחקרים ביוכימיים (ניתוח של ספקטרום השומנים ורמות הלקטט) בוצעו על מנתח ביוכימי אוטומטי Flexor E (Vital Scientific, הולנד).

ריכוז החלבון C-reactive נקבע על ידי בדיקת אנזים אימונו באמצעות מערכות בדיקה המיוצרות על ידי Hema LLC (רוסיה) עם רגישות אנליטית של 0.05 מ"ג/ליטר. תוצאות בדיקת האנזים החיסונית נלקחו בחשבון באמצעות Zenyth 1100 microplate multidetector (Anthos, אוסטריה).

למודל של היפרליפידמיה בארנבות, Lipofundin נבחר על סמך מידע זמין לפיו תחליב שומן לתזונה פרנטרלית יכול לגרום לעלייה ברמות השומנים בדם.

תוצאות המחקר עובדו באופן סטטיסטי באמצעות חבילת התוכנה הסטנדרטית MS Excel 2007. גודל המדגם עבור המחקר ההשוואתי ברמת מובהקות של 5% חושב באמצעות COMPARE 2 גרסה 2.57 WinPEPI 11.0.

תוצאות ודיון

כתוצאה מהמחקר, נמצא כי במתן תוך ורידי של תחליב 10% של Lipofundin (0.5 מ"ל/ק"ג) למשך 30 יום, פיתחו ארנבות ניסוי דיסליפופרוטינמיה חמורה, אשר התאפיינה בעלייה ברמת הטריגליצרידים, LDL. ו-VLDL וירידה בתכולת HDL. לא נמצאו שינויים משמעותיים בתכולת הכולסטרול הכולל בדם של ארנבות שקיבלו ליפופונדין במהלך כל תקופת התצפית (טבלה 1).

טבלה 1 - שינויים בתכולת הכולסטרול הכולל, הטריגליצרידים והליפופרוטאין בפלסמת הדם של ארנבות במתן תוך ורידי של Lipofundin (0.5 מ"ל/ק"ג)

	אינדיקטורים שנלמדו
	אינדיקטורים שנלמדו
	סך הכל כולסטרול
	טריגליצרידים

צוין כי רמת הטריגליצרידים בדם של ארנבות עם החדרת Lipofundin עלתה בהדרגה ולאחר 4 שבועות של צפייה הייתה בממוצע של פי 1.4 (p<0,05) выше, чем у интактных животных. Содержание ЛПНП и ЛПОНП в крови подопытных животных возросло на 4-й неделе исследования соответственно в 1,2 (p<0,05) и 1,4 раза (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЛПВП в крови подопытных кроликов снизился уже на 2-й неделе эксперимента и через 4 недели исследования был в среднем в 1,4 раза (p<0,05) ниже, чем у интактных животных.

יש לציין כי הדיסליפופרוטינמיה החמורה שהתפתחה בהשפעת Lipofundin הייתה אתרוגנית במהותה, כפי שמעידה עלייה במקדם האטרוגניות בחיות ניסוי עם היפרליפידמיה ניסיוני בממוצע של פי 1.8 (p<0,05) по сравнению с интактными животными (таблица 2).

טבלה 2 - שינויים בערכו של המקדם האטרוגני, תכולת חלבון לקטט ותגובת C בפלסמת הדם של ארנבות במתן תוך ורידי של Lipofundin (0.5 מ"ל/ק"ג)

* - הבדלים עם הבקרה (לפני תחילת מתן Lipofundin) משמעותיים.

במקביל לשינויים בספקטרום השומנים בדם בארנבות ניסוי שקיבלו Lipofundin, זוהתה עלייה ברמת הלקטאט וחלבון C-reactive, בהתאמה, פי 2.1 (p<0,05) и в 13,4 раза (p<0,05) по сравнению с их содержанием у интактных животных. Возрастание уровня молочной кислоты в крови кроликов с экспериментальной гиперлипидемией, вероятно, свидетельствует о развитии тканевой гипоксии. С-реактивный белок, получивший свое название из-за способности вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков, стимулирует иммунные реакции, в т. ч. фагоцитоз, участвует во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, активирует классическую систему комплемента, является высокочувствительным и быстрым индикатором повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме. Увеличение его содержания при экспериментальной гиперлипидемии, возможно, является отражением повреждения сосудистой стенки у подопытных животных.

לפיכך, פיתחנו מודל ניסיוני של היפרליפידמיה אתרוגנית בארנבות. מודל זה של היפרליפידמיה התאפיין ברמות מוגברות של טריגליצרידים, LDL ו-VLDL. ידוע כי ליפרליפידמיה השייכת לתתי-סוגים IIa, IIb ו-III יש את ההשפעה האטרוגנית הגדולה ביותר. בהתאם לשיטתיות הפנוטיפית של היפרליפידמיה (D. Fredrekson, 1967), המודל שפותח תאם לסוג IIb.

מודל זה של היפרליפידמיה בארנבות הוא אחד המודלים האטרוגניים ביותר, המאשר גם את העלייה במקדם האטרוגני.

המודל שפותח נוח לחיפוש אחר חומרים אנטי-אטרוגניים יעילים, שכן הוא מאופיין בפשטות, אמינות ומהירות יישום. היפרליפידמיה חמורה מתפתחת תוך חודש לאחר תחילת מתן Lipofundin, בעוד שמודלים ניסיוניים אחרים של היפרליפידמיה בארנבות הקשורים לשימוש בעומס כולסטרול דורשים 3-4 חודשים לצורך מודלים.

מסקנות

במתן תוך ורידי של Lipofundin (0.5 מ"ל/ק"ג) במשך 30 יום, ארנבות ניסוי פיתחו שינויים בולטים בספקטרום השומנים בדם, אשר אופיינו בעלייה ברמת הטריגליצרידים וה-VLDL פי 1.4 (p)<0,05), ЛПНП в 1,2 раза (p<0,05), снижением содержания ЛПВП в 1,4 раза (p<0,05). Коэффициент атерогенности увеличился в среднем в 1,8 раза (p<0,05).
המודל שפותח של היפרליפידמיה בארנבות הוא מאוד אתרוגני; על פי הסיסטמטיזציה הפנוטיפית של היפרליפידמיה, הוא מתאים לסוג IIb.

סוקרים:

מיטרוקין נ.מ., דוקטור למדעי הביולוגיה, פרופסור, סגן. מנהל OJSC "המרכז המדעי הכל רוסי לבטיחות חומרים פעילים ביולוגית", אזור מוסקבה, Staraya Kupavna.
Slyusar N.N., דוקטור למדעי הרפואה, פרופסור, מנהל ה-IP "מעבדה של פרופסור N.N. Slyusar", טבר.

העבודה התקבלה 22/08/2011

Demidova M.A., Volkova O.V., Egorova E.N., Savchuk I.A. מודלים של היפרליפידמיה אתרוגנית בארנב // בעיות מודרניות של מדע וחינוך. – 2011. – מס' 3.;
כתובת אתר: http://science-education.ru/ru/article/view?id=4689 (תאריך גישה: 02/01/2020). אנו מביאים לידיעתכם מגזינים בהוצאת ההוצאה "האקדמיה למדעי הטבע"

נושא: טרשת עורקים נסיונית

1. מבוא: טרשת עורקים נסיונית

2. נגעים בכלי דם המתפתחים עקב הפרעות תזונתיות

3. שינויים באבי העורקים עם היפרוויטמינוזיס D

4. נמק ומפרצת של אבי העורקים בחולדות

5. דלקת עורקים נמקית

6. שינויים בכלי הדם כתוצאה מחוסר חלבון במזון

7. שינויים דיסטרופיים-טרשתיים בכלי דם המתקבלים בעזרת כימיקלים מסוימים

8. דלקת אבי העורקים המתקבלת על ידי פגיעה תרמית וזיהומית מכנית לדופן כלי הדם

סִפְרוּת

הקדמה: טרשת עורקים נסיונית

רבייה נסיונית של שינויים בכלי הדם בדומה לטרשת עורקים אנושית מושגת על ידי האכלת בעלי חיים במזון עשיר בכולסטרול או בכולסטרול טהור המומס בשמן צמחי. בפיתוח מודל ניסיוני של טרשת עורקים, מחקריהם של מחברים רוסים היו בעלי חשיבות רבה.

בשנת 1908 א.י. איגנטובסקי היה הראשון שקבע שכאשר מאכילים ארנבות מזון מן החי, מתפתחים באבי העורקים שינויים שמזכירים מאוד את טרשת העורקים של האדם. באותה שנה א.י. איגנטובסקי יחד עם ל.ט. Mooro יצרה מודל קלאסי של טרשת עורקים, המראה שכאשר ארנבות מוזנות בחלמון ביצה במשך 1y2-61/2 חודשים, מתפתחת אטרומטוזיס של אבי העורקים, אשר, החל מהאינטימה, עובר ל- tunica media. נתונים אלו אושרו על ידי ל.מ. Starokadomsky (1909) ו-N.V. סטוקעם (1910). N.V. וסלקין, ס.ס. חלטוב ו-N.P. Anichkov מצאו שהחלק הפעיל העיקרי בחלמונים הוא כולסטרול (A.I. Moiseev, 1925). לאחר מכן, החלו להשתמש בכולסטרול OH טהור יחד עם חלמונים להשגת טרשת עורקים. I. Anichkov and S.S Khalatov, 1913).

כדי להשיג שינויים טרשת עורקים באבי העורקים ובכלי הדם הגדולים, ארנבות בוגרות מוזנות מדי יום במשך 3-4 חודשים עם כולסטרול מומס בשמן חמניות. כולסטרול מומס בשמן חמניות מחומם כך שמתקבלת תמיסה של 5-10%, המוכנסת לקיבה המחוממת ל-35-40 מעלות; כל יום החיה מקבלת 0.2-0.3 גרם כולסטרול לכל ק"ג משקל. אם אין צורך במינון מדויק של כולסטרול, הוא ניתן מעורבב עם ירקות. תוך 1.5-2 שבועות, החיות מפתחות היפרכולסטרולמיה, ומגיעות בהדרגה למספרים גבוהים מאוד (עד 2000 מ"ג% בהשוואה לנורמה של 150 מ"ג%). באבי העורקים, לפי N. N. Anichkov (1947), מתגלים השינויים הבאים. על פני השטח הפנימיים של הכלי, 3-4 שבועות לאחר תחילת הניסוי, מופיעים כתמים ופסים בצורת אליפסה, מוגבהים במקצת. בהדרגה (ב-60-70 ימים) נוצרים לוחות גדולים למדי, הבולטים לתוך לומן הכלי. הם מופיעים בעיקר בחלק הראשוני של אבי העורקים מעל השסתומים ובקשת בפתחי העורקים הצוואריים הגדולים; שינויים אלה התפשטו לאחר מכן לאורך אבי העורקים בכיוון הזנב (איור 14). מספר וגודל שלטים

להגדיל, הם מתמזגים זה עם זה כדי ליצור עיבויים מפוזרים מתמשכים של דופן אבי העורקים. אותם פלאקים נוצרים על השסתומים של הלב השמאלי, בעורקים הכליליים, הצווארים והריאות. שקיעת ליפואידים נצפה בדפנות העורקים המרכזיים של הטחול ובעורקים הקטנים של הכבד.

ת.א. Sinitsyna (1953) להשגת טרשת עורקים של הענפים העיקריים של העורקים הכליליים של הלב, האכילו ארנבות במשך זמן רב בחלמונים (0.2 - 0.4 גרם כולסטרול) מומסים בחלב, ובמקביל הזריקו להם 0.3 גרם של thiouracil. כל ארנב קיבל 170-200 חלמונים במהלך הניסוי. בדיקה מיקרוסקופית בשלב מוקדם מגלה הצטברות מפוזרת של שומנים בחומר הביניים של דופן אבי העורקים, בעיקר בין הלמינה האלסטית הפנימית לבין האנדותל. לאחר מכן, מופיעים תאים גדולים (פוליבלסטים ומקרופאגים), שצוברים חומרים שומנים בצורת טיפות דו-פרינגנטיות של סטרים של כולסטרול. יחד עם זאת, במקומות בהם מושקעים ליפואידים, נוצרים סיבים אלסטיים בכמויות גדולות, מתפצלים מהלמינה האלסטית הפנימית וממוקמים בין התאים המכילים ליפואידים. עד מהרה מופיעים במקומות אלו תחילה סיבי קולגן ולאחר מכן קולגן (N.N. Anichkov, 1947).

במחקרים שבוצעו בהנהגתו של N. N. Anichkov, נחקר גם תהליך ההתפתחות ההפוכה של השינויים שתוארו לעיל. אם, לאחר 3-4 חודשים של האכלת בעלי חיים עם כולסטרול, מתן זה מופסק, אז מתרחשת ספיגה הדרגתית של ליפואידים מפלאקים, אשר בארנבונים נמשכת למעלה משנתיים. באתרי הצטברות שומנים גדולים נוצרים פלאקים סיביים שבמרכזם שאריות שומנים וגבישי כולסטרול. Pollack (1947) ו-Fistbrook (1950) מצביעים על כך שככל שמשקלם של בעלי חיים עולה, חומרת טרשת העורקים הניסיונית עולה.

במשך זמן רב, הארנבים נותרו זן החי היחיד המשמש לייצור טרשת עורקים ניסיוני. זה מוסבר על ידי העובדה, למשל, בכלבים, כאשר ניזונים אפילו כמויות גדולות של כולסטרול, רמת הכולסטרול בדם עולה מעט ולא מתפתחת טרשת עורקים. עם זאת, Steiner וחב' (1949) הראו שאם משלבים האכלה של כלבים עם כולסטרול עם ירידה בתפקוד בלוטת התריס, מתרחשת היפרכולסטרולמיה משמעותית ומתפתחת טרשת עורקים. הכלבים קיבלו thiouracil עם מזון מדי יום במשך 4 חודשים בכמויות הולכות וגדלות: במהלך החודשיים הראשונים, 0.8 גרם, במהלך החודש השלישי, 1 גרם, ולאחר מכן 1.2 גרם. במקביל, הכלבים קיבלו מדי יום עם מזון 10 גרם של כולסטרול, שהיה מומס בעבר באתר ומעורב באוכל; אוכל ניתן לכלבים לאחר שהאתר התאדה. ניסויי בקרה הראו שמתן ארוך טווח של thiouracil או כולסטרול לבד לכלבים אינו גורם להיפרכולסטרולמיה משמעותית (4-00 מ"ג% כאשר הנורמה היא 200 מ"ג%) או לטרשת עורקים. במקביל, כאשר נותנים לכלבים תיאורציל וכולסטרול בו זמנית, מתפתחת היפרכולסטרולמיה חמורה (עד 1200 מ"ג%) וטרשת עורקים.

הטופוגרפיה של טרשת עורקים בכלבים, במידה רבה יותר מאשר בארנבות, דומה לטרשת עורקים אנושית: השינויים הבולטים ביותר הם באבי העורקים הבטן, טרשת עורקים משמעותית נצפית בענפים הגדולים של העורקים הכליליים של הלב עם היצרות משמעותית של לומן של כלי השיט (איור 15), פלאקים רבים ניכרים בעורקי המוח. Huper (1946) הזריק לכלבים מדי יום לווריד הצוואר 50 מ"ל של תמיסת הידרוקסילצלולוזה בצמיגות משתנה (פי 5-6 מצמיגות הפלזמה) וצפה בהתפתחות של אטרומטוזיס ושינויים ניווניים ב- tunica media באבי העורקים. כאשר מעריכים את חומרת טרשת העורקים הניסיונית, יש לקחת בחשבון את ההנחיות של Lindsay וחב' (1952, 1955), שמצאו כי טרשת עורקים משמעותית מתרחשת לעיתים קרובות בכלבים וחתולים זקנים. משקעי השומנים בדרך כלל אינם משמעותיים, ולא מתגלה בהם כולסטרול.

Bragdon and Boyle (1952) יצרו טרשת עורקים בחולדות על ידי הזרקות תוך ורידי של ליפופרוטאינים שהתקבלו מסרום של ארנבות שניזונו מכולסטרול. ליפופרוטאינים אלו בודדו, טוהרו ורוכזו בצנטריפוגה ב-30 אלף סל"ד כאשר ריכוז המלח בסרום עלה ל-1063. לאחר מכן הוסר עודף מלח בדיאליזה. עם זריקות יומיות חוזרות ונשנות בחולדות, מופיעים משקעים משמעותיים של ליפואידים בדופן אבי העורקים ובכלי הדם הגדולים. Chaikov, Lindsay, Lorenz (1948), Lindsay, Nichols and Chaikov (1.955) השיגו טרשת עורקים בציפורים על ידי הזרקה תקופתית להן תת עורית עם 1-2 טבליות של דיאתיל סטילבסטרול (כל טבליה הכילה 12-25 מ"ג של התרופה); הניסוי נמשך 10 חודשים.

הטרשת המתפתחת בטופוגרפיה ובמורפוגנזה לא הייתה שונה מכולסטרול. לטענת המחברים הללו, ניתן להשיג טרשת עורקים בציפורים בדרך הרגילה - על ידי האכלת כולסטרול.

רבייה של טרשת עורקים בקופים הסתיימה לעתים קרובות בכישלון (Kawamura, צוטט על ידי Mann et al., 1953). עם זאת, מאן וחב' (1953) הצליחו להשיג טרשת עורקים בולטת של אבי העורקים, עורקי הצוואר והירך בקופי אדם כשהם מאכילים אותם במשך 18-30 חודשים במזון עשיר בכולסטרול, אך מכיל כמויות לא מספיקות של מתיונין או ציסטין. תוספת יומית של 1 גרם מתיונין למזון מונעת התפתחות של טרשת עורקים. בעבר, ריינהרט וגרינברג (1949) קיבלו טרשת עורקים בקופים כאשר הם הוחזקו במשך 6 חודשים בדיאטה עם כמות גבוהה של כולסטרול וחוסר פירידוקסין.

ניתן להאיץ את התפתחותה של טרשת עורקים ניסיוניים או להאט. מספר חוקרים הבחינו בהתפתחות אינטנסיבית יותר של טרשת עורקים בעת האכלת בעלי חיים בכולסטרול בשילוב עם יתר לחץ דם ניסיוני. אז נ.נ. Anichkov (1914) הראה שכאשר לומן של אבי העורקים הבטן מצטמצם ב-V"-2/3, התפתחות טרשת עורקים אצל ארנבות המקבלות 0.4 גרם כולסטרול מדי יום מואצת משמעותית. לפי נ.י. Anichkova, שינויים טרשת עורקים עזים יותר ניתן להשיג בבעלי חיים על ידי האכלת כולסטרול וזריקות יומיות תוך ורידי של תמיסה של 1:1000 אדרנלין בכמות של 0.1-0.15 מ"ל למשך 22 ימים. Wilens (1943) נתן לארנבים 1 גרם כולסטרול מדי יום (6 ימים בשבוע) והעמיד אותם במצב זקוף למשך 5 שעות (גם 6 פעמים בשבוע), מה שהביא לעלייה של 30-40% בלחץ הדם. הניסוי נמשך בין 4 ל-12 שבועות; בחיות אלו, טרשת עורקים הייתה בולטת יותר באופן משמעותי מאשר בביקורות (שהוזנו רק מכולסטרול או הוצבו במצב זקוף).

לעומת. סמולנסקי (1952) ראה התפתחות אינטנסיבית יותר של טרשת עורקים בארנבות עם יתר לחץ דם ניסיוני (היצרות של אבי העורקים הבטן; עטיפה של כליה אחת בקפסולת גומי והסרת השנייה).

Yester, Davis and Friedman (1955) צפו בהאצה של התפתחות טרשת עורקים בבעלי חיים כאשר הם ניזונו מכולסטרול בשילוב עם זריקות חוזרות ונשנות של אפינפרין. הארנבות קיבלו אפינפרין תוך ורידי מדי יום בשיעור של 25 מ"ג לכל ק"ג משקל. מינון זה הועלה לאחר 3-4 ימים ל-50 מ"ג לכל ק"ג משקל. ההזרקות נמשכו 15 - 20 ימים. במהלך אותה תקופה, החיות קיבלו 0.6-0.7 גרם כולסטרול. חיות הניסוי הראו משקעי שומנים משמעותיים יותר באבי העורקים, בהשוואה לארנבות ביקורת שקיבלו רק כולסטרול.

שמידטמן (1932) הראה את החשיבות של עומס תפקודי מוגבר על הלב להתפתחות של טרשת עורקים של העורקים הכליליים. חולדות קיבלו 0.2 גרם כולסטרול מומס בשמן צמחי מדי יום עם האוכל. במקביל, החיות נאלצו לרוץ על הליכון מדי יום. הניסוי נמשך 8 חודשים. חולדות בקרה קיבלו כולסטרול, אך לא רצו בתוף. בחיות ניסוי, הלב היה גדול פי 2 בערך מאשר בחיות ביקורת (בעיקר עקב היפרטרופיה של דופן החדר השמאלי); אצלם, טרשת עורקים של העורקים הכליליים הייתה בולטת במיוחד: במקומות מסוימים לומן של הכלי היה סגור כמעט לחלוטין על ידי רובד טרשתי. מידת ההתפתחות של טרשת עורקים באבי העורקים בחיות ניסוי ובקרה הייתה בערך זהה.

ק.ק. Maslova (1956) מצא שכאשר מאכילים ארנבות בכולסטרול (0.2 מ"ג ביום למשך 115 ימים) בשילוב עם מתן תוך ורידי של ניקוטין (0.2 מ"ל, תמיסה של 1% ביום), שקיעת שומנים בדופן אבי העורקים מתרחשת במידה הרבה יותר גדולה מאשר במקרים בהם ארנבות מקבלים רק כולסטרול. K.K. Maslova מסבירה תופעה זו בכך ששינויים דיסטרופיים בכלי הדם הנגרמים על ידי ניקוטין תורמים להצטברות אינטנסיבית יותר של שומנים בדפנות שלהם. Kelly, Taylor and Huss (1952), Prior and Hartmap (1956) מצביעים על כך שבאזורים של שינויים דיסטרופיים בדופן אבי העורקים (נזק מכני, הקפאה לטווח קצר), שינויים טרשת עורקים בולטים במיוחד. יחד עם זאת, שקיעת ליפואידים במקומות אלו מעכבת ומעוותת את מהלך תהליכי השיקום בדופן כלי הדם.

מספר מחקרים הראו את ההשפעה המעכבת של חומרים מסוימים על התפתחות טרשת עורקים ניסיונית. לפיכך, כאשר מאכילים ארנבות בכולסטרול ובמקביל נותנים להם תירוידין, התפתחות טרשת עורקים מתרחשת הרבה יותר לאט. V.V. Tatarsky and V.D. Zipperling (1950) מצא כי thyroidin גם מקדם התפתחות הפוכה מהירה יותר של פלאקים אטרומטיים. לארנבים ניתנו 0.5 גרם כולסטרול (תמיסה של 0.5% בשמן חמניות) לקיבה מדי יום דרך צינור. לאחר 3.5 חודשים של האכלה עם כולסטרול, הם החלו להשתמש בתירוידין: מתן יומי של 0.2 גרם של תירוידין בצורה של תחליב מימי לתוך הקיבה דרך צינור למשך 1.5-3 חודשים. בארנבות אלו, בניגוד לאלו הביקורת (שלא הוזרק להם תירוידין), חלה ירידה חדה יותר בהיפרכולסטרולמיה והתפתחות הפוכה בולטת יותר של פלאקים אטרומטיים (כמויות פחותות של ליפואידים בדופן אבי העורקים, שהופקדו בעיקר בצורה של טיפות גדולות). לכולין יש גם השפעה מעכבת על התפתחות טרשת עורקים.

שטיינר (1938) נתן לארנבים 1 גרם כולסטרול 3 פעמים בשבוע עם מזון במשך 3-4 חודשים. בנוסף, החיות קיבלו 0.5 גרם כולין מדי יום בצורה מימית

תחליבים. התברר שחולי מעכב משמעותית את התפתחות טרשת העורקים. כמו כן, הוכח כי בהשפעת כולין, מתרחש היפוך מהיר יותר של פלאקים אטרומטיים (מתן כולין לארנבות למשך 60 יום לאחר האכלה מקדימה של 110 יום של כולסטרול). הנתונים של טייפר אושרו על ידי באומן ורוש (1938) ומוריסופ ורוזי (1948). Horlick and Duff (1954) מצאו שהתפתחות טרשת עורקים מתעכבת משמעותית בהשפעת הפרין. ארנבות קיבלו 1 גרם כולסטרול מדי יום עם אוכל במשך 12 שבועות. במקביל, החיות קיבלו זריקות תוך שריריות של 50 מ"ג הפרין מדי יום. בארנבות שטופלו, טרשת העורקים הייתה פחות בולטת באופן משמעותי מאשר בארנבות ביקורת שלא קיבלו הפרין. תוצאות דומות הושגו בעבר על ידי Konstenides וחב' (1953). Stumpf and Wilens (1954) ו-Gordon, Kobernik and Gardner (1954) מצאו שקורטיזון עיכב את התפתחות טרשת עורקים בארנבות שניזונו מכולסטרול.

Duff and Mac Millap (1949) הראו כי בארנבות עם סוכרת אלוקסן ההתפתחות של טרשת עורקים ניסיונית התעכבה משמעותית. לארנבים הוזרקה לווריד תמיסה מימית של 5% של אלוקסיפ (בשיעור של 200 מ"ג לכל ק"ג משקל). לאחר 3-4 שבועות (כאשר התפתחה סוכרת), החיות קיבלו כולסטרול למשך 60-90 ימים (בסך הכל קיבלו 45-65 גרם כולסטרול). בחיות אלו, בהשוואה לחיות ביקורת (ללא סוכרת), טרשת עורקים הייתה פחות בולטת משמעותית. כמה חוקרים ראו האטה חדה בהתפתחות טרשת עורקים אצל ארנבות שבזמן שקיבלו כולסטרול, נחשפו להקרנה כללית בקרניים אולטרה סגולות. בבעלי חיים אלו, תכולת הכולסטרול בסרום עלתה מעט.

לחלק מהוויטמינים יש השפעה משמעותית על התפתחות טרשת עורקים. הוכח (A.L. Myasnikov, 1950; G.I. Leibman and E.M. Berkovsky, 1951) שהתפתחות טרשת עורקים מתעכבת בהשפעת חומצה אסקורבית. G.I. לייבמן וא.מ. ברקובסקי נתן לארנבים 0.2 גרם כולסטרול לכל ק"ג משקל מדי יום במשך 3 חודשים. במקביל, החיות קיבלו חומצה אסקורבית מדי יום (0.1 גרם לכל ק"ג משקל). בבעלי חיים אלו, טרשת עורקים הייתה פחות בולטת מאשר בבעלי חיים שלא קיבלו חומצה אסקורבית. בארנבות המקבלות כולסטרול (0.2 גרם מדי יום במשך 3-4 חודשים) בשילוב עם ויטמין D (10,000 יחידות מדי יום לאורך הניסוי), התפתחות השינויים הטרשתיים מתעצמת ומאיצה (A.L. Myasnikov, 1950).

לפי Brager (1945), ויטמין E מקדם התפתחות אינטנסיבית יותר של טרשת עורקים ניסיוני של כולסטרול: לארנבים ניתנו 1 גרם כולסטרול 3 פעמים בשבוע במשך 12 שבועות; במקביל, ניתנו זריקות תוך שריריות של 100 מ"ג ויטמין E. כל החיות סבלו מהיפרכולסטרולמיה גבוהה יותר וטרשת עורקים חמורה יותר בהשוואה לארנבים שלא קיבלו ויטמין E.

נגעים כלי דם המתפתחים במהלך הפרעות תזונה. שינויים באבי העורקים עם היפרוויטמינוזיס D

בהשפעת מינונים גדולים של ויטמין D, בעלי חיים מפתחים שינויים בולטים באיברים פנימיים ובכלי דם גדולים. Kreitmayr and Hintzelman (1928) צפו משקעים משמעותיים של סיד בטוניקה המדיה של אבי העורקים בחתולים שקיבלו 28 מ"ג של ארגוסטרול מוקרן מדי יום עם מזון במשך חודש (איור 16). שינויים נמקיים בטוניקה המדיאלית של אבי העורקים עם הסתיידות לאחר מכן התגלו בחולדות על ידי Dagaid (1930), שנתן לבעלי החיים מדי יום 10 מ"ג של ארגוסטרול מוקרן בתמיסה של 1% בשמן זית. Meessen (1952) נתן לארנבים 5000 sd למשך שלושה שבועות כדי להשיג נמק של הטוניקה המדיאלית של אבי העורקים. ויטמין Dg. בתנאים אלה, התרחשו רק שינויים מיקרוסקופיים. גילמן וג'ילברט (1956) גילו ניוון של הטוניקה האמצעית של אבי העורקים בחולדות שקיבלו 100,000 יחידות למשך 5 ימים. ויטמין D לכל ק"ג משקל. הנזק לכלי הדם היה חזק יותר בבעלי חיים שקיבלו 40 מק"ג של תירוקסין במשך 21 ימים לפני מתן ויטמין D.

נמקים ומפרצות של אבי העורקים בחולדות

כאשר חולדות מוזנות במשך זמן רב במזון המכיל כמויות גדולות של אפונה, מתפתחים שינויים דיסטרופיים בדופן אבי העורקים עם היווצרות הדרגתית של מפרצת. Bechhubur and Lalich (1952) האכילו חולדות לבנות במזון שהכיל 50% אפונה טחונה או גסה, לא מעובדת. מלבד אפונה, התזונה כללה שמרים, קזאין, שמן זית, תערובת מלחים וויטמינים. החיות היו בדיאטה בין 27 ל-101 ימים. ב-20 מתוך 28 חולדות ניסוי, התפתחה מפרצת אבי העורקים באזור הקשת שלה. בבעלי חיים מסוימים, המפרצת נקרעה עם היווצרות של hemothorax מסיבי. בדיקה היסטולוגית גילתה בצקת של הממברנה המדיאלית של אבי העורקים, הרס של סיבים אלסטיים ושטפי דם קלים. לאחר מכן, פיברוזיס של הקיר התפתח עם היווצרות של הרחבת מפרצת של כלי הדם. Panseti ובירד (1952) בניסויים דומים צפו בהתפתחות של מפרצת באבי העורקים החזה ב-6 מתוך 8 חולדות ניסוי. יחד עם זה פיתחו החיות קיפוסקוליוזיס, שנבעה משינויים דיסטרופיים בגופי החוליות. חמש בעלי חיים לאחר 5-9 שבועות מתו מקרע מפרצת ומהמוטורקס מסיבי.

וולטר ו-Wirtschaftsr (1956) החזיקו חולדות צעירות (מ-21 יום לאחר הלידה) בדיאטה של 50% אפונה; בנוסף, התזונה כללה: תירס, קזאין, אבקת מלח חלב, ויטמינים. כל זה היה מעורב וניתן לבעלי החיים. האחרונים נהרגו 6 שבועות לאחר תחילת הניסוי. בניגוד לניסויים שצוטטו לעיל, בניסויים אלו הייתה פגיעה בפורטה לא רק באזור הקשת, אלא גם בחלקים אחרים, כולל הבטן. מבחינה היסטולוגית, שינויים בכלי הדם התרחשו בשני תהליכי התפתחות מקבילים: ניוון והתפוררות המסגרת האלסטית מחד גיסא ופיברוזיס מאידך גיסא. בדרך כלל נצפו המטומות תוך מוטוריות מרובות. שינויים משמעותיים התרחשו גם בעורק הריאה ובעורקים הכליליים של הלב. כמה חולדות מתו עקב קרע מפרצת; במספר מקרים האחרון היה בעל אופי דה למינציה. Lulich (1956) הראה שהשינויים המתוארים באבי העורקים נגרמים על ידי P-amipopropiopitrite הכלול באפונה.

דלקת עורקים נמקית

הולמן (1943, 1946) הראה שבכלבים המוחזקים בתזונה עשירה בשומן, אי ספיקת כליות מובילה להתפתחות של דלקת עורקים נמקית. החיות קיבלו מזון שבו 32 חלקים היו כבד בקר, 25 חלקים - סוכר קנים, 25 חלקים - גרגירי עמילן, 12 חלקים - שמן, 6 חלקים - שמן דגים; לתערובת זו נוספו קאולין, מלחים ומיץ עגבניות. הניסוי נמשך 7-8 שבועות (הזמן הדרוש להתרחשות נגעים בכלי הדם בנוכחות אי ספיקת כליות). אי ספיקת כליות הושגה בדרכים שונות: כריתת כליה דו-צדדית, הזרקות תת-עוריות של תמיסה מימית של 0.5% אורניום חנקתי בשיעור של 5 מ"ג לכל 1 ק"ג משקל בעל חיים, או זריקות תוך ורידי של תמיסה מימית של 1% כספית כלוריד בקצב. של 3 מ"ג לכל ק"ג משקל בעל חיים. 87% מחיות הניסוי פיתחו דלקת עורקים נמקית. דלקת קירור חמורה נצפתה בלב. דלקת עורקים נמקית התפתחה רק כאשר בעלי חיים הוזנו בתזונה עשירה בשומן בשילוב עם אי ספיקת כליות. כל אחד מהגורמים הללו בנפרד לא גרם לנזק משמעותי לדפנות כלי הדם.

שינויים בכלי הדם הנובעים מכמות לא מספקת של חלבון במזון

Hanmap (1951) נתן מזון לעכברים לבנים בהרכב הבא (באחוזים): סוכרוז - 86.5, קזאין - 4, תערובת מלח - 4, שמן צמחי - 3, שמן דגים - 2, ציסטין - 0.5; תערובת מימית של גלוקוז - 0.25 (0.25 גרם של תערובת זו הכילה 1 מ"ג ריבופלבין), חומצה פרה-אמינובזואית - 0.1, אינוזיטול - 0.1. ל-100 גרם דיאטה נוספו 3 מ"ג סידן פנטותנט, 1 מ"ג חומצה ניקוטינית, 0.5 מ"ג תיאמין הידרוכלוריד ו-0.5 מ"ג פירידוקסין הידרוכלוריד. העכברים מתו תוך 4-10 שבועות. נצפה נזק לאבי העורקים, לעורק הריאה ולכלי הדם של הלב, הכבד, הלבלב, הריאות והטחול. בשלב מוקדם, חומר בזופילי, הומוגני הופיע באינטימה של הכלים, ויצר לוחות בולטות מעט מתחת לאנדותל: נזק מוקדי לממברנה המדיאלית התרחש עם הרס של סיבים אלסטיים. התהליך הסתיים בהתפתחות של טרשת עורקים עם שקיעת סיד באזורי ניוון.

שינויים דיסטרופיים-טרשתיים בכלים שהושגו באמצעות כמה כימיקלים

(אדרנלין, ניקוטין, טירמין, רעלן דיפתריה, חנקות, חלבונים במשקל מולקולרי גבוה)

Josue (1903) הראה כי לאחר 16-20 זריקות תוך ורידי של אדרנלין, מתפתחים שינויים ניווניים משמעותיים בארנבות, בעיקר בטוניקה האמצעית של אבי העורקים, המסתיימים בטרשת ובמקרים מסוימים בהרחבת מפרצת. תצפית זו אושרה לאחר מכן על ידי חוקרים רבים. Erb (1905) הזריק לארנבות לווריד אוזן כל 2-3 ימים עם 0.1-0.3 מ"ג אדרנלין בתמיסה של 1%; ההזרקות נמשכו מספר שבועות ואף חודשים. Rzhenkhovsky (1904) הזריק לארנבות לווריד 3 טיפות של תמיסה של אדרנלין 1: 1000; הזרקות בוצעו מדי יום, לפעמים במרווחים של 2-3 ימים למשך 1.5-3 חודשים. כדי לקבל טרשת אדרנלין, B.D. Ivanovsky (1937) הזריק לארנבים לווריד מדי יום או כל יומיים תמיסה של אדרנלין I: 20,000 בכמות של 1 עד 2 מ"ל. ארנבות קיבלו עד 98 זריקות. כתוצאה מהזרקות ארוכות טווח של אדרנלין, מתפתחים באופן טבעי שינויים טרשתיים באבי העורקים ובכלי הדם הגדולים. נפגעת בעיקר המעטפת האמצעית, שבה מתפתח נמק מוקדי, ואחריו התפתחות פיברוזיס והסתיידות של אזורים נמקיים.

זיגלר (1905) ראה במספר מקרים התעבות של האינטימה, לעיתים משמעותית. עלולה להתרחש הגדלות מפרצת של אבי העורקים. אזורי טרשת והסתיידות הופכים נראים מקרוסקופיים לאחר 16-20 זריקות. שינויים טרשתיים משמעותיים מתפתחים גם בעורקים הכליות (Erb), iliac, carotid (Ziegler) ובענפי ה-viutororgan של גזעי עורקים גדולים (B.D. Ivanovsky). ב.ד. איבנובסקי הראה כי בהשפעת זריקות חוזרות ונשנות של אדרנלין מתרחשים שינויים משמעותיים בעורקים קטנים ואף בנימים. הקיר של האחרון מתעבה, הופך לטרשתי, והנימים אינם סמוכים עוד, כרגיל, ישירות לאלמנטים הפרנכימליים של האיברים, אלא מופרדים מהם על ידי שכבת רקמת חיבור דקה.

Walter (1950), שחקר שינויים בכלי דם במהלך מתן תוך ורידי של אדרנלין לכלבים במינונים גדולים (8 מ"ל של תמיסה של 1:1000 כל 3 ימים), הראה שכבר תוך 10 ימים ואף קודם לכן, נצפו שטפי דם מרובים. בטוניקה האמצעית של אבי העורקים החזה, וגם בעורקים הקטנים של הלב, הקיבה, כיס המרה, הכליות והמעי הגס. יש נמק פיברינואידי של ה- tunica media ו-paparteritis חמורה עם תגובה תאית perivascular. מתן ראשוני של דיאבסיאמין לבעלי חיים מונע התפתחות של שינויים אלו.

Davis and Uster (1952) הראו כי עם שילוב של הזרקות תוך ורידי של ep i e f r ia (25 מ"ג לכל ק"ג משקל) ותירוקסין (מתן תת עורי יומי של 0.15 מ"ג לכל ק"ג משקל) לארנבות, שינויים טרשתיים באבי העורקים בולט במיוחד. עם זריקות תת עוריות יומיות של 500 מ"ג חומצה אסקורבית לבעלי חיים, התפתחות טרשת עורקים מתעכבת באופן ניכר. הסרה מוקדמת של בלוטת התריס מעכבת התפתחות של טרשת עורקים הנגרמת על ידי אפינפרין (אדרנלין). שינויים דיסטרופיים בטוניקה המדיאלית של אבי העורקים ובכלים גדולים עם הסתיידות והיווצרות ציסטות נצפו ע"י Huper (1944) בכלבים שחוו היסטמין בלחי. היסטמין ניתן תת עורי בתערובת עם שעוות דבורים ושמן מינרלי בקצב 15 מ"ג לכל 1 ק"ג משקל בעל חיים (ראה קבלת כיבי קיבה עם היסטמין).

בעבר, Hooper and Lapsberg (1940) הראו שבמקרה של הרעלה של כלבים, er itol tetra nitrat O"m (ניתן דרך הפה במשך 32 שבועות מדי יום, במינונים הולכים וגדלים מ-0.00035 גרם ל-0.064 גרם) או חומצת חנקן עם נתרן (מתן על ידי הפה במשך מספר שבועות, 0.4 גרם מדי יום), מתרחשים שינויים דיסטרופיים בולטים, בעיקר בשכבה האמצעית של עורק הריאה וענפיו. משקעי סיד משמעותיים מובילים במקרים מסוימים להיצרות חדה. Huper (1944) צפה בהתפתחות של נמק של טוניקה מדיאלית של אבי העורקים, ולאחריה הסתיידות ויצירת ציסטות בכלבים, אשר הוזרקו לווריד עם תמיסה של מתילצלולוזה בכמויות הולכות וגדלות (מ-40 עד 130 מ"ל) 5 פעמים בשבוע. הניסוי נמשך שישה חודשים. .

שינויים באבי העורקים דומים לאלו שתוארו לעיל יכולים להתקבל בבעלי חיים עם זריקות חוזרות ונשנות של ניקוטין. א. 3. קוזדובה (1929) הזריק 1-2 מ"ל תמיסת ניקוטין לווריד האוזן של ארנבות מדי יום במשך 76-250 ימים (מינון יומי ממוצע - 0.02-1.5 מ"ג). נצפו היפרטרופיה לבבית ושינויים דיסטרופיים בעורק, המלווים בהתרחבות מפרצת. לכל החיות הייתה הגדלה משמעותית של בלוטות יותרת הכליה. E. A. Zhebrovsky (1908) גילה נמק של הטוניקה המדיאלית של אבי העורקים עם הסתיידות וטרשת לאחר מכן בארנבות, אותם הניח מדי יום במשך 6-8 שעות מתחת למכסה מנוע מלא בעשן טבק. הניסויים נמשכו במשך 2-6 חודשים. K. K. Maslova (1956) ציין שינויים דיסטרופיים בדופן אבי העורקים לאחר הזרקות יומיות תוך ורידי של 0.2 מ"ל של תמיסת ניקוטין 1% לארנבות במשך 115 ימים. ביילי (1917) השיגה שינויים דיסטרופיים בולטים בטוניקה המדיאלית של אבי העורקים ובעורקים גדולים עם נמק ומפרצת מרובות עם זריקות יומיות תוך ורידי של 0.02-0.03 מ"ל של רעלן דיפתרי לארנבות במשך 26 ימים.

דאף, המילטון ומורגן (1939) צפו בהתפתחות של דלקת עורקים נמקית בארנבות בהשפעת הזרקות חוזרות ונשנות של טירמין (מתן תוך ורידי של 50-100 מ"ג של התרופה בצורה של תמיסה של 1%). הניסוי נמשך 106 ימים. לרוב הארנבים היו שינויים בולטים באבי העורקים, בעורקים ובעורקים הגדולים של הכליות, הלב והמוח, ובכל מקרה בודד נפגעו בדרך כלל כלי הדם של כל שלושת האיברים, אלא של אחד מהם. באבי העורקים התרחש נמק של הממברנה האמצעית, לעיתים די משמעותי; שינויים דומים נמצאו בכלי הדם הגדולים של הכליות. בלב, בכליות ובמוח, נצפתה עורקים עם היאלנוזה לאחר מכן של צעד כלי הדם. חלק מהארנבות פיתחו דימום מסיבי במוח עקב עורקים.

אבי העורקים שהושגו על ידי נזק תרמי מכני וזיהומיות של קיר כלי הדם

על מנת לחקור את הדפוסים של תהליכים דלקתיים ותיקון בדופן אבי העורקים, חלק מהחוקרים משתמשים בנזק מכני לכלי. Prpor and Hartman (1956), לאחר פתיחת חלל הבטן, חותכים את אבי העורקים ופוגעים בסטייקה על ידי ניקוב במחט עבה עם קצה חד ומעוקל. Baldwin, Taylor and Hess (1950) פגעו בדופן אבי העורקים על ידי חשיפה לטווח קצר לטמפרטורה נמוכה. לשם כך, חושפים את אבי העורקים בחתך הבטן ומניחים על הקיר צינור צר שאליו מוזרק פחמן דו חמצני. דופן אבי העורקים מוקפא למשך 10-60 שניות. בסוף השבוע השני לאחר ההקפאה, עקב נמק של tunica media, מתפתחת מפרצת באבי העורקים. במחצית מהמקרים מתרחשת הסתיידות של האזורים הפגועים. לעתים קרובות מתרחשת היווצרות מטאפלטית של עצם וסחוס. האחרון מופיע לא לפני השבוע הרביעי לאחר הפציעה, והעצם - לאחר 8 שבועות. א. סולובייב (1929) צרב את דופן אבי העורקים ועורק הצוואר עם צריבה תרמית חמה. שליכטר (1946) כדי להשיג נמק אבי העורקים בכלבים, הוא שרף את הקיר שלו במבער. שינויים בולטים בבטנה הפנימית (שטפי דם, נמק) גרמו במקרים מסוימים לקרע של הכלי. אם זה לא קרה, התפתחה טרשת של הקיר עם הסתיידות והיווצרות חללים קטנים. N. Andrievich (1901) פצע את דופן העורקים על ידי צריבה בתמיסה של חנקתי כסף; במקרים מסוימים, לאחר מכן, הקטע הפגוע היה עטוף בצלואידין, מה שגרם לגירוי דופן הכלי הפך את הנזק למשמעותי יותר.

Talquet (1902) השיג דלקת מוגלתית של דופן כלי הדם על ידי החדרת תרבית סטפילוקוקוס לרקמה שמסביב. בעבר, Krok (1894) הראה שדלקת עורקים מוגלתית מתרחשת כאשר בעל חיים מקבל תרבית תוך ורידי של מיקרואורגניזמים רק אם דופן כלי הדם ניזוק לראשונה. פ.מ. Khaletskaya (1937) חקר את הדינמיקה של התפתחות אבי העורקים זיהומית, המתפתחת כתוצאה מהמעבר של התהליך הדלקתי מהפלאורה לדופן אבי העורקים. צינור פיסטולה הוחדר לחלל הצדר של ארנבות בין הצלעות ה-6 וה-7. החור נשאר פתוח במשך 3-5 ימים, ובכמה ניסויים במשך שלושה חודשים. לאחר 3-5 ימים התפתחו פיברופורולנטי ואמפיאמה פלאורלית. המעבר של התהליך לדופן אבי העורקים נצפה לעתים קרובות. באחרון, נמק של הקליפה האמצעית התרחש בתחילה; הם התפתחו מוקדם יותר מהתפשטות התהליך הדלקתי לאבי העורקים, ולדעת F.M. Khaletskaya, נגרמו על ידי הפרעות vasomotor עקב שיכרון (דיסטרופיה ראשונית ונמק של הממברנה המדיאלית). אם הספירה התפשטה לאבי העורקים, הממברנות החיצוניות, האמצעיות והפנימיות היו מעורבות ברציפות בתהליך הדלקתי עם התפתחות של שינויים נמקיים משניים.

עלון של אוניברסיטת אודמורט

ביולוגיה. מדעי כדור הארץ

UDC 612.017.1

I.V. מנשיקוב, K.V. פומינה, L.V. Beduleva, V.G. סרגייב מודל ניסיוני של טרשת עורקים בחולדות,

נגרמת על ידי חיסון עם ליפופרוטינים ילידים אנושיים

חיסון של חולדות עם LDL טבעי אנושי גורם להתפתחות של תגובה אוטואימונית כנגד LDL מקורי, המלווה בדיסליפופרוטינמיה, עלייה בנפח של רקמת שומן פריוסקולרית ואפיקרדית, ונזק טרשת עורקים לדופן אבי העורקים, התומכת בהשערה שתגובה אוטואימונית כנגד LDL מקומי. הוא הגורם להתפתחות מחלה זו. טרשת עורקים בחולדות הנגרמת על ידי חיסון עם LDL מקורי היא מודל ניסיוני הולם של טרשת עורקים אנושית.

מילות מפתח: אתרום, טרשת עורקים, תגובות אוטואימוניות, דיסליפידמיה, ליפופרוטאינים מקומיים בצפיפות נמוכה, מודל ניסיוני של טרשת עורקים בחולדות, שומן אפיקרד.

מבוא

טרשת עורקים עומדת בבסיס מגוון רחב של מחלות לב וכלי דם וקשורה למחלות אוטואימוניות וזיהומיות רבות. למרות מחקרים רבים, האטיולוגיה והפתוגנזה של מחלה זו נותרו לא ידועים. רוב ההשערות המודרניות מבוססות על עובדת המפתח של הקשר בין מטבוליזם לקוי של ליפופרוטאין לבין היווצרות של פלאקים טרשתיים. עם זאת, מדוע וכיצד מתרחשת הפרה של חילוף החומרים של ליפופרוטאין, המובילה להתפתחות המחלה, נותרה הנושא הלא ברור העיקרי של אתרוגנזה. הספרות דנה בגורמים חיצוניים ופנימיים רבים המובילים להפרעה בחילוף החומרים של ליפופרוטאין; נתונים אלה מוצגים במספר סקירות. אחת ההשערות האטרקטיביות כיום היא ההשערה לגבי האופי האוטואימוני של טרשת עורקים, לפיה הגורם לפגיעה במטבוליזם של ליפופרוטאין הוא התפתחות תגובה אוטואימונית כנגד ליפופרוטאין עם צפיפות נמוכה (mLDL). הקומפלקסים החיסונים המתקבלים של נוגדנים עצמיים עם sLDL יוצרים מנגנוני אפקטור המובילים לדלקת בדופן כלי הדם. לפי השערה זו, יש לקשר את רמת ה-sLDL והנוגדנים העצמיים אליהם עם התפתחות טרשת עורקים. עם זאת, לא נמצא קשר ברור ביניהם, והנתונים הזמינים על רמת הנוגדנים העצמיים ל-sLDL בחולים עם טרשת עורקים ובאנשים בריאים סותרים. עובדות אלו מטילות ספק ברעיון של תגובה אוטואימונית נגד oLDL כגורם לזירוז והתפתחות של טרשת עורקים. יחד עם זאת, ידועות עובדות על קיומם התקין של נוגדנים עצמיים ל-nLDL, שרמתם עולה משמעותית בטרשת עורקים. במחקרים שערכנו קודם לכן, נמצא שלאנשים עם טרשת עורקים (חולים עם מחלת לב כלילית) בהשוואה לאנשים בריאים הייתה רמה גבוהה משמעותית של נוגדנים ל-nLDL ורמה נמוכה יותר של נוגדנים ל-sLDL בדם. בהתבסס על עובדות אלו ואחרות, גיבשנו השערה שהגורם העיקרי לדיסליפופרוטינמיה ולאתרוגנזה הוא התפתחות תגובה אוטואימונית ל-LDL מקורי ולא מחומצן. ההשערה שלנו נתמכת גם על ידי ממצאי מחקר עדכניים יחסית המצביעים על כך שתאי T אוטואימוניים מזהים אפיטופים של חלבון ApoB100 של nLDL מקדמים התפתחות של טרשת עורקים, בעוד עיכוב של תגובת תאי T נגד LDL מקומי מדכא את התפתחות טרשת עורקים. אחת הדרכים המשכנעות ביותר לבחון השערה שמטרתה לקבוע את הגורם האטיולוגי בהתפתחות מחלה מסוימת היא היכולת לגרום להתפתחות המחלה בחיות ניסוי על ידי גורם זה. לכן, על מנת לבחון את ההשערה, גרמנו תגובה אוטואימונית ל-nLDL בחולדות על ידי חיסוןן עם ליפופרוטאין עם צפיפות נמוכה של בני אדם (hnLDL). בהתאם להשערה, התפתחות תגובה אוטואימונית כנגד nLDL אמורה להוביל להתפתחות של דיסליפופרוטינמיה וטרומה של כלי דם כסימנים המשמעותיים ביותר המאפיינים התפתחות טרשת עורקים בבני אדם.

חומרים ושיטות מחקר

חולדות Wistar חוסנו עם LDL אנושי מקומי (Sigma) בתוסף הבלתי שלם של Freund (IF) (Sigma) פעם אחת תוך עורית במינון של 200 מיקרוגרם. חיות בקרה הוזרקו עם NAF. דם נאסף מדי שבוע במשך 13 שבועות על ידי ניקור לב. הוצאת הדם האחרונה בוצעה 20 שבועות לאחר החיסון. רמת הנוגדנים ל-nLDL אנושי, רמת הכולסטרול הכולל, כולסטרול LDL וכולסטרול HDL נקבעו בסרום הדם. נוגדנים נגד nLDL נקבעו לפי השיטה שתוארה על ידי V.N. Khlustov, 1999. הכולסטרול הכולל נקבע בשיטה האנזימטית באמצעות ערכת Cholesterol FS (Diacon-DS, רוסיה). כולסטרול LDL ו-HDL נקבעו בשיטה הומוגנית ישירה באמצעות ערכות מסחריות "כולסטרול LDL", "כולסטרול HDL" (אנושי). הנתונים הוצגו כהפרש (A) של הערכים הממוצעים בין קבוצת חיות הניסוי והביקורת. מבחן מאן-וויטני שימש כדי לקבוע את המשמעות של ההבדלים. 20 שבועות לאחר החיסון, כל חולדה עברה זלוף תוך לבבי עם מקבע אימונופיקס. הלב וחלק אבי העורקים נצבעו עבור שומנים בסודן III (שונה מהולמן, 1958). החלק השני של אבי העורקים עבר בדיקה היסטולוגית, לשם כך הוטבעו הכלים בפרפין. קטעים בעובי 6 מיקרומטר נצבעו בהמטוקסילין-אאוזין.

תוצאות והדיון בה

קינטיקה של נוגדנים ל-nLDL, שינויים ברמת כולסטרול LDL, כולסטרול HDL במהלך התגובה החיסונית הנגרמת מחיסון חולדות ב-LDL מקומי. על מנת לבחון את ההשערה שהגורם לאתרוגנזה הוא התפתחות של תגובה אוטואימונית כנגד LDL מקורי, ניסינו לגרום לתגובה אוטואימונית כנגד LDL טבעי בחולדות. בדרך כלל, כדי לגרום למחלות אוטואימוניות בחיות ניסוי, נעשה שימוש בחיסון עם אנטיגנים הטרולוגיים הדומים לאוטגנים. מקובל בדרך כלל שהסיבה להתפתחות תגובה אוטואימונית במהלך חיסון עם אנטיגן הטרולוגי היא היכולת של האנטיגן לגרום להפעלה של לימפוציטים שמגיבים צולבים עם האוטואנטיגן או מפעילים לימפוציטים אוטו-ריאקטיביים באמצעות אינטראקציות אידיוטייפ-אנטידיוטיפיות, כפי שאנו הראו בעבר במודלים ניסיוניים של אנמיה המוליטית אוטואימונית ודלקת מפרקים הנגרמת על ידי קולגן בחולדות. לכן, כדי לגרום לתגובה אוטואימונית נגד LDL מקורי בחולדות, השתמשנו ב-LDL מקורי הטרולוגי (אנושי).

חיסון בודד של חולדות עם LDL אנושי מקומי ב-NAF במינון של 200 מיקרוגרם גרם לעלייה ברמת הנוגדנים כנגד nLDL אנושי, שהתרחשה תוך 13 שבועות לאחר החיסון (איור 1). לאחר 20 שבועות, רמות הנוגדנים נותרו גבוהות. הצמיחה של נוגדנים נגד LDL אנושי מקורי במהלך התגובה החיסונית הייתה בדרגה; כל עלייה חדשה ברמת הנוגדנים ל-LDL אנושי מקורי הייתה ספונטנית והגיעה למקסימום מהר יותר מהקודמת. האופי המקיים את עצמו ומשפר את עצמו של התפתחות התגובה החיסונית מאפיין התפתחות של תגובות רגישות יתר ותגובות אוטואימוניות.

עלייה ברמת הנוגדנים ל-nLDL בחולדות מחוסנות לוותה בעלייה ברמת כולסטרול LDL וירידה בכולסטרול HDL ביחס לחיות הביקורת (איור 1). השינויים שנצפו בחילוף החומרים של ליפופרוטאין הם סימן מקובל להתפתחות של טרשת עורקים בבני אדם.

לשינוי ברמת כולסטרול LDL וכולסטרול HDL בדם של חולדות, כמו גם לשינוי ברמת הנוגדנים ל-LDL מקומי של אדם, היה אופי צעד. במקביל, השינויים ברמת הכולסטרול LDL ו-HDL מעמיקים ונעשים בולטים יותר עם שלב חדש של צמיחת נוגדנים (איור 1). השוואה בין הקינטיקה של נוגדנים ל-nLDL ורמות הכולסטרול LDL ו-HDL במהלך התגובה החיסונית מעידה בבירור על הקשר ביניהם. התפתחות דיסליפופרוטאין, נוכחות של קשר בין שינויים ברמת הנוגדנים נגד ליפופרוטאין מקומיים לבין דיסליפידמיה במהלך התגובה החיסונית מעידה על התפתחות תגובה אוטואימונית ל-LDL ילידים של חולדה בחולדות שחוסנו ב-LDL מקומי.

אורז. 1. קינטיקה של נוגדנים נגד LDL טבעי אנושי, שינויים ברמת כולסטרול LDL וכולסטרול HDL בדם של חולדות מחוסנות ב-LDL מקורי. התוצאות מוצגות כהבדל בממוצע בין קבוצת החולדות המחוסנות nLDL (n=8) לבין קבוצת חולדות הביקורת (n=8). * - הבדלים משמעותיים בהשוואה לחיות ביקורת ע< 0,05, критерий Манна-Уитни

התפתחות של אטרום אבי העורקים בחולדות שחוסנו עם LDL אנושי מקומי. בחולדות ביקורת שקיבלו מנה בודדת של NAF, לא נמצאו שינויים במבנה אבי העורקים. האינטימה של אבי העורקים של החולדה מוצגת בצורה של שכבת אנדותל אחת, הסמוכה בחוזקה לממברנה האלסטית הפנימית; המדיה של אבי העורקים מורכבת מכמה שכבות של תאי שריר ומטריצת קולגן חוץ-תאית המופרדת על ידי למלות אלסטין; האדוונטציה של אבי העורקים מיוצגת על ידי רקמת חיבור ושומן (איור 2א).

ניתוח היסטולוגי של אבי העורקים של חולדות ניסוי גילה שינויים האופייניים לטרשת עורקים. נצפים מספר סוגים של שינויים בדופן אבי העורקים, אשר יכולים להיחשב כשלבים שונים של התפתחות נזק טרשת עורקים. באיור. איור 2b מציג עיבוי של האינטימה, חוסר ארגון של התקשורת, הצטברויות של לויקוציטים נמצאות באינטימה ובין המדיה לאדוונטציה, הלמינה האלסטית אינה נראית לעין, מה שעשוי לייצג נזק מוקדם לכלי הדם. איור 2c מציג קטע של אבי העורקים עם הפרעות עמוקות יותר של תסביך האינטימה-מדיה. נצפים אזורים של הרס מוחלט של האינטימה, נפיחות וחשיפה של התקשורת. לפיכך, חיסון בודד של חולדות עם LDL אנושי מקומי ב-NAF גורם לנזק לדופן אבי העורקים, אופייני לטרשת עורקים.

עלייה בנפח רקמת השומן האפיקרדית והפריוסקולרית בחולדות שחוסנו עם LDL אנושי מקומי. חיסון בודד של חולדות עם LDL אנושי מקומי גרם לעלייה בנפח השומן האפיקרדיאלי (איור 3). באיור. איור 3 מראה שללב של חיית הביקורת אין כמעט שומן אפיקרדיאלי, בעוד שבחיות הניסוי נצפה בנפח המשמעותי שלו. העלייה בנפח השומן האפיקרדיולי בחולדות שחוסנו עם hnLDL היא 250±35%.

אורז. 2. דופן אבי העורקים מוכתם בהמטוקסילין-אאוזין: a - דופן אבי העורקים של חולדות בקרה; b - דופן אבי העורקים של חולדות שחוסנו עם nLDL. נצפים עיבוי של האינטימה, חוסר ארגון תקשורתי והצטברות של לויקוציטים בדופן כלי הדם. למינה אלסטית לא נקבעת; c - קיר אבי העורקים בחולדות שחוסנו עם nLDL. אזור של השפלה מוחלטת של האינטימה, נפיחות וחשיפה של התקשורת. אורך קו = 1200 קראט

אורז. 3. לב של חולדות בקרה (1) וחולדות שחוסנו עם nLDL אנושי (2), נצבע בסודן. אזורים כהים - שומן אפיקרדיאלי

בחיות ניסוי זוהתה עלייה בנפח רקמת השומן הפריווסקולרית - מספר וגודלם של אדיפוציטים רקמת שומן לבנה באדוונטציה (איור 4 א, ב). חשוב לציין שגם אופי פיזור השומנים באדיפוציטים של רקמת שומן חומה של אבי העורקים השתנה. חלק מהאדיפוציטים של רקמת שומן חומה מכילים טיפות שומנים קטנות,

התפזרו בדרך כלל ברחבי הציטופלזמה, הפכו גדולים יותר, התמזגו והיו מקומיים במרכז התאים (איור 4ג, ד). ניתן להניח כי בתנאי הניסוי חלה לא רק עלייה במספר התאים של רקמת שומן חומה של אבי העורקים, אלא גם הפיכתם ההדרגתית לאדיפוציטים של רקמת שומן לבנה.

אורז. 4. רקמת שומן פריוסקולרית: א - שומן של אבי העורקים של חיות בקרה; b - אדיפוציטים של אבי העורקים של חולדות מחוסנות עם nLDL; c,d - טרנספורמציה של אדיפוציטים של רקמת שומן חומה לאדיפוציטים של רקמת שומן לבנה ב-adventitia ו-periadventitia של אבי העורקים של חולדות שחוסנו עם nLDL. (1*, 2*, 3* - שלבים עוקבים של טרנספורמציה אדיפוציטים); 1 - מדיה; 2 - adventitia; 3 - periadventitia. אורך קו (A, B, C) = 1400 קראט, D - 420 קראט

לאחרונה ניתנה תשומת לב רבה לתפקידה של רקמת השומן האפיקרדית והפריוסקולרית בפתוגנזה של טרשת עורקים. עלייה בנפח רקמת השומן האפיקרדית נחשבת כיום כסמן לטרשת עורקים כלילית ומדד פרוגנוסטי להתפתחותה. רקמת שומן פריוסקולרית המקיפה את העורקים הייתה מעורבת גם בגירוי מקומי של היווצרות רובד טרשת עורקים. תוצאות In vitro ו-in vivo הראו שלרקמת השומן הפריווסקולרית יש תכונות פרו-דלקתיות והיא מסוגלת לעורר תהליכים טרשת עורקים בדופן כלי הדם, מה שמבסס את ההשערה שנזק בדופן כלי הדם נגרם מהצד החיצוני שלו. לכן, הנזק שזיהינו לדופן הפנימית של אבי העורקים בחולדות עלול להיגרם מתגובה של רקמת שומן פריוסקולרית לחיסון של חולדות עם nLDL אנושי.

למעשה, השגנו מודל ניסיוני חדש של טרשת עורקים. למרות העובדה שדגמים ניסויים רבים של טרשת עורקים ידועים, כיום אין מודל הולם שישחזר לחלוטין את כל השלבים והסימנים של טרשת עורקים אנושית. המודל הניסיוני של טרשת עורקים בחולדות שפיתחנו, המושרה על ידי חיסון עם LDL מקומי, משחזר את הסימנים המטבוליים והפתופיזיולוגיים העיקריים של המחלה ולכן הוא מודל ניסיוני הולם של טרשת עורקים אנושית. המודל הניסיוני פותח את האפשרות לחקור את קשרי הסיבה והתוצאה בין התהליכים המעורבים בפתוגנזה של טרשת עורקים; מנגנונים של הפרעה בסבילות הטבעית ל-LDL מקורי, המוביל לטרשת עורקים; קשרים של טרשת עורקים עם זיהומים ומחלות אוטואימוניות אחרות.

לפיכך, חיסון של חולדות עם LDL אנושי מקורי גורם להתפתחות תגובה אוטואימונית כנגד LDL מקורית, המלווה בדיסליפופרוטינמיה, עלייה בנפח רקמת השומן הפריווסקולרית והאפיקרדית ונזק טרשת עורקים לדופן אבי העורקים, הטוען לטובת ההשערה. כי תגובה אוטואימונית נגד ילידים

LDL הוא הגורם למחלה זו. טרשת עורקים בחולדות הנגרמת על ידי חיסון עם LDL מקומי הוא מודל ניסיוני הולם של טרשת עורקים אנושית.

תודות

העבודה בוצעה במסגרת צו המדינה של משרד החינוך והמדע של הפדרציה הרוסית למחקר בנושא "מנגנונים אוטואימוניים של טרשת עורקים. מודל ניסיוני חדש של טרשת עורקים בחולדות" מס' 4.5505.2011.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

1. Masia M., Padilla S., Robledano C. et al. הערכת תפקוד האנדותל וטרשת עורקים תת-קלינית בקשר עם וירוס הפטיטיס C בחולים נגועים ב-HIV: מחקר חתך // BMC Infect. Dis. 2011. כרך. 11. עמ' 265.

2. מוהלשטיין J.B. האם זיהום כרוני וטרשת עורקים כלילית האם ההשערה באמת תתממש? // ריבה. קול. קרדיול. 2011. כרך. 58. עמ' 2007-2009.

3. Stassen F.R., Vainas T., Bruggeman C.A. זיהום וטרשת עורקים. השקפה חלופית על השערה מיושנת // Pharmacol. נציג 2008. כרך. 60. עמ' 85-92.

4. Symons D.P., Gabriel S.E. אפידמיולוגיה של CVD במחלות ראומטיות, עם התמקדות ב-RA ו-SLE // Nat. לְהַאִיץ. ראומטול. 2011. כרך. 7. עמ' 399-408.

5. Galkina E., Ley K. Immune and Inflammatory Mechanisms of Atherosclerosis // Annu Rev. אימונול. 2009. כרך.

6. Libby P., Okamoto Y., Rocha V.Z. et al. דלקת בטרשת עורקים: מעבר מתיאוריה לעשייה // Circ. י' 2010. כרך. 74. עמ' 213-220.

7. שאה פ.ק. סיכון שיורי ורמות כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה: האם יש קשר? // הכומר Cardiovasc. Med. 2011. כרך. 12. עמ' 55-59.

8. Steinberg D. The LDL modification hypothesis of atherogenesis: an update // J. Lipid Res. 2009. כרך. 50. עמ' 376-381.

9. קלימוב א.נ. התיאוריה האוטואימונית של אתרוגנזה והמושג של ליפופרוטאינים מתוקנים // Vestn. אקאד. Med. נאוק SSSR. 1990. כרך. 11. עמ' 30-36.

10. Klimov A.N., Nagornev V.A. אבולוציה של מושג הכולסטרול של אתרוגזיס מאניצ'קוב לימינו // Pediatr. פאתול מול. Med. 2002. כרך. 21. עמ' 307-320.

11. Virella G., Lopes-Virella M.F. טרשת עורקים והתגובה החיסונית ההומורלית לליפופרוטאינים מותאמים // טרשת עורקים. 2008. כרך. 200. עמ' 239-246.

12. Gounopoulos P., Merki E., Hansen L.F. et al. נוגדנים לליפופרוטאין מחומצן בצפיפות נמוכה: מחקרים אפידמיולוגיים ויישומים קליניים פוטנציאליים במחלות לב וכלי דם // Minerva Cardioangiol. 2007. כרך. 55. עמ' 821-837.

13. Mandal K., Jahangiri M., Xu Q. מנגנונים אוטואימוניים של טרשת עורקים // Handb. Exp. פרמקול. 2005. כרך. 170. עמ' 723-743.

14. Matsuura E., Kobayashi K., Inoue K. et al. אימונוגלובולין תוך ורידי וטרשת עורקים // Clin. לְהַאִיץ. אלרגיה אימונול. 2005. כרך 29. עמ' 311-319.

15. Weinbrenner T., Cladellas M., Covas M.I. et al. מתח חמצוני גבוה בחולים עם מחלת לב כלילית יציבה // טרשת עורקים. 2003. כרך. 168. עמ' 99-106.

16. חלוסטוב ו.נ. קביעה כמותית של נוגדנים עצמיים לליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה // אבחון מעבדה קליני. 1999. מס' 4. עמ' 17-20.

17. Menshikov I.V., Makarova M.I., Bulatova N.I. ואחרים תגובות אוטואימוניות בפתוגנזה של טרשת עורקים // אימונולוגיה. 2010. מס' 5. עמ' 242-246.

18. Hermansson A., Ketelhuth D., Strodthoff D. et al. עיכוב תגובת תאי T לליפופרוטאין מקורי בצפיפות נמוכה מפחית טרשת עורקים // J. Exp. Med. 2010. כרך. 207. עמ' 1081-1093.

19. ורד נ.ר. זיהום, חיקויים ומחלות אוטואימוניות. ג'יי קלין. להשקיע. 2001. כרך. 107. ר' 943-944.

20. Wucherpfennig K.W. מנגנונים להשראת אוטואימוניות על ידי גורמים זיהומיים // J. Clin. להשקיע. 2001. כרך. 108. עמ' 1097-1104.

21. Menshikov I., Beduleva L. הוכחות לטובת תפקידה של רשת אידיוטיפית בהשראת אנמיה המוליטית אוטואימונית: מחקרים תיאורטיים וניסיוניים // Int. אימונול. 2008. כרך. 20. עמ' 193-198.

22. Beduleva L., Menshikov I. תפקיד של אינטראקציות אידיוטייפ-אנטי-אידיוטייפ באינדוקציה של דלקת מפרקים הנגרמת על ידי קולגן בחולדות // אימונוביולוגיה. 2010. כרך. 215. עמ' 963-970.

23. Djaberi R., Schuijf J.D., Van Werkhoven J.M. et al. קשר של רקמת שומן אפיקרדית לטרשת עורקים כלילית // Am. ג'יי קרדיול. 2008. כרך. 102. עמ' 1602-1607.

24. Verhagen S.N., Visseren F.L., Perivascular adipose tissue as a cause of atherosclerosis // Atherosclerosis. 2011. כרך. 214. עמ' 3-10.

25. Yorgun H., Canpolat U., Hazirolan T. et al. עובי רקמת השומן האפיקרדית מנבא טרשת עורקים של אבי העורקים החזה יורד המוצג באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת רב-גלאי // Int. J. Cardiovasc. הַדמָיָה. 2011.

26. Xiangdong L., Yuanwu L., Hua Z. et al. מודלים של בעלי חיים לחקר טרשת עורקים: סקירה // תא חלבון. 2011. כרך. 2. עמ' 189-201.

27. ראסל ג'יי.סי., פרוקטור ש.ד. מודלים של בעלי חיים קטנים של מחלות לב וכלי דם: כלים לחקר תפקידי התסמונת המטבולית, דיסליפידמיה וטרשת עורקים // Cardiovasc. פאתול. 2006. כרך 15. עמ' 318-330.

28. סרגוסה סי, גומז-גררו סי, מרטין-ונטורה ג'.ל. et al. מודלים של בעלי חיים של מחלות לב וכלי דם // Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011. דוי: 10.1155/2011/497841.

התקבל בעורך 02.12.11

I. V. Menshikov, K. V. Fomina, L. V. Beduleva, V. G. Sergeev

מודל עכברי חדש של טרשת עורקים על ידי חיסון עם ליפופרוטאינים ילידים אנושיים בצפיפות נמוכה

חיסון של חולדות עם LDL אנושי מקורי מוביל לתגובה אוטואימונית אנטי-nLDL המלווה בעלייה ברמות ה-LDL-C, הפחתה ב-HDL-C, ועלייה אפיקרדית ופריוסקולרית בנפח רקמת השומן, יחד עם הרס אנדותל והפרעה במדיה. . התוצאות שהושגו מוכיחות את ההשערה שתגובה אוטואימונית ל-nLDL היא הגורם לטרשת עורקים. המודל העכברי שלנו של טרשת עורקים המושרה על ידי nLDL הטרולוגי משחזר מאפיינים מטבוליים ופתולוגיים מרכזיים של טרשת עורקים אנושית ומהווה מודל ניסיוני מתאים למחלה זו.

מילות מפתח: אתרום, טרשת עורקים, אוטואימוניות, דיסליפידמיה, רקמת שומן אפיקרדית, ליפופרוטאינים מקומיים בצפיפות נמוכה, מודל של טרשת עורקים של חולדה.

מנשיקוב איגור ויקטורוביץ',

מוסד חינוכי תקציבי של המדינה הפדרלית להשכלה מקצועית גבוהה "אוניברסיטת אודמורט סטייט"

אימייל: [מוגן באימייל]

פומינה קסניה ולדימירובנה, מהנדסת

מוסד חינוכי תקציבי של המדינה הפדרלית להשכלה מקצועית גבוהה "אוניברסיטת אודמורט סטייט"

426034, רוסיה, Izhevsk, st. Universitetskaya, 1 (בניין 1)

אימייל: [מוגן באימייל]

בדולה ליובוב ויקטורובנה,

דוקטור למדעי הביולוגיה, פרופסור

מוסד חינוכי תקציבי של המדינה הפדרלית להשכלה מקצועית גבוהה "אוניברסיטת אודמורט סטייט"

426034, רוסיה, Izhevsk, st. Universitetskaya, 1 (בניין 1)

אימייל: [מוגן באימייל]

סרגייב ולרי ג'ורג'יביץ',

דוקטור למדעי הביולוגיה, פרופסור

מוסד חינוכי תקציבי של המדינה הפדרלית להשכלה מקצועית גבוהה "אוניברסיטת אודמורט סטייט"

426034, רוסיה, Izhevsk, st. Universitetskaya, 1 (בניין 1)

אימייל: [מוגן באימייל]

Menshikov I.V., דוקטור לביולוגיה, פרופסור אוניברסיטת אודמורט

426034, רוסיה, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]

Fomina K.V., מהנדס אוניברסיטת אודמורט סטייט

426034, רוסיה, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]

Beduleva L.V., דוקטור לביולוגיה, פרופסור אוניברסיטת אודמורט

426034, רוסיה, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]

סרגייב V.G., דוקטור לביולוגיה, פרופסור אוניברסיטת אודמורט

426034, רוסיה, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]

המשמעות המקורית של המושג "טרשת עורקים",שהוצע על ידי מרצ'נד ב-1904, הסתכם רק בשני סוגים של שינויים: הצטברות של חומרים שומניים בצורת מסות עיסתיות בציפוי הפנימי של העורקים (מהיוונית atere - דייסה) וטרשת עצמה - התעבות של רקמת חיבור של דופן העורק (מהסקלרס היוונית - קשה). הפרשנות המודרנית של טרשת עורקים היא הרבה יותר רחבה וכוללת ... "שילובים שונים של שינויים באינטימה של העורקים, המתבטאים בצורה של שקיעה מוקדית של שומנים, תרכובות פחמימות מורכבות, יסודות דם ומוצרים שמסתובבים בו, היווצרות של רקמת חיבור ותצהיר סידן" (הגדרת WHO).

כלי טרשת (המיקום הנפוץ ביותר הוא אבי העורקים, עורקי הלב, המוח, הגפיים התחתונות) מאופיינים בצפיפות מוגברת ושבריריות. עקב ירידה בתכונות האלסטיות, הם אינם מסוגלים לשנות כראוי את הלומן שלהם בהתאם לצורך של איבר או רקמה לאספקת דם.

בתחילה, הנחיתות התפקודית של כלי דם שהשתנו מבחינה טרשתית, וכתוצאה מכך, איברים ורקמות, מתגלה רק כאשר דרישות מוגברות מוטלות עליהם, כלומר כאשר העומס גדל. התקדמות נוספת של התהליך הטרשתי יכולה להוביל לירידה בביצועים גם במנוחה.

מידה חזקה של תהליך טרשת עורקים, ככלל, מלווה בצמצום ואפילו סגירה מלאה של לומן העורקים. עם טרשת איטית של עורקים באיברים עם אספקת דם לקויה, שינויים אטרופיים מתרחשים עם החלפה הדרגתית של פרנכימה פעילה תפקודית על ידי רקמת חיבור.

היצרות מהירה או סגירה מלאה של לומן העורק (במקרה של פקקת, תרומבואמבוליזם או דימום לתוך הרובד) מובילה לנמק של אזור האיברים עם פגיעה בזרימת הדם, כלומר להתקף לב. אוטם שריר הלב הוא הסיבוך השכיח והמסוכן ביותר של טרשת עורקים של העורקים הכליליים.

מודלים ניסיוניים.בשנת 1912, N. N. Anichkov ו-S. S. Khalatov הציעו שיטה למודל של טרשת עורקים בארנבות על ידי החדרת כולסטרול פנימה (דרך צינור או על ידי ערבוב שלו עם מזון רגיל). שינויים טרשת עורקים בולטים התפתחו לאחר מספר חודשים עם שימוש יומיומי של 0.5 - 0.1 גרם כולסטרול לכל ק"ג משקל גוף. ככלל, הם לוו בעלייה ברמת הכולסטרול בסרום הדם (פי 3-5 בהשוואה לרמה ההתחלתית), שהייתה הבסיס להנחת תפקיד פתוגני מוביל בהתפתחות טרשת עורקים. היפרכולסטרולמיה. מודל זה ניתן לשחזור בקלות לא רק בארנבות, אלא גם בתרנגולות, יונים, קופים וחזירים.

בכלבים וחולדות עמידים לכולסטרול, טרשת עורקים משוכפלת על ידי ההשפעה המשולבת של כולסטרול ומתילתיאורציל, המדכאים את תפקוד בלוטת התריס. שילוב זה של שני גורמים (אקסוגני ואנדוגני) מוביל להיפרכולסטרולמיה ממושכת וחמורה (מעל 26 mmol/l - 100 מ"ג%). הוספת חמאה ומלחי מרה למזון תורמת אף היא להתפתחות טרשת עורקים.

בתרנגולות (תרנגולים), טרשת עורקים ניסיונית של אבי העורקים מתפתחת לאחר חשיפה ממושכת (4 - 5 חודשים) ל-diethylstilbestrol. במקרה זה, שינויים טרשת עורקים מופיעים על רקע היפרכולסטרולמיה אנדוגנית, הנובעת מהפרה של הרגולציה ההורמונלית של חילוף החומרים.

אֶטִיוֹלוֹגִיָה.הדוגמאות הניסיוניות שניתנו, כמו גם תצפיות על טרשת עורקים אנושית ספונטנית והאפידמיולוגיה שלה, מצביעות על כך שתהליך פתולוגי זה מתפתח כתוצאה מפעולה משולבת של מספר גורמים (סביבתיים, גנטיים, תזונתיים). בכל מקרה לגופו, אחד מהם בא לידי ביטוי. ישנם גורמים הגורמים לטרשת עורקים וגורמים התורמים להתפתחותה.

עַל אורז. 19.12ניתנת רשימה של הגורמים האטיולוגיים העיקריים (גורמי סיכון) לאתרוגזה. חלקם (תורשה, מגדר, גיל) הם אנדוגניים. הם מבטאים את השפעתם מרגע הלידה (מגדר, תורשה) או בשלב מסוים של אונטוגנזה שלאחר הלידה (גיל). גורמים אחרים הם אקסוגניים. גוף האדם נתקל בהשפעותיהם בתקופות גיל שונות.

תפקידם של גורמים תורשתייםהתרחשות של טרשת עורקים מאושרת על ידי נתונים סטטיסטיים על השכיחות הגבוהה של מחלת לב כלילית במשפחות בודדות, כמו גם בתאומים זהים. אנחנו מדברים על צורות תורשתיות של היפרליפופרוטאין, הפרעות גנטיות של קולטנים תאיים לליפופרוטאינים.

קוֹמָה.בגילאי 40 - 80 שנים גברים סובלים מטרשת עורקים ואוטם שריר הלב בעלי אופי טרשת עורקים בתדירות גבוהה יותר מנשים (בממוצע 3 - 4 פעמים). לאחר 70 שנה, השכיחות של טרשת עורקים בקרב גברים ונשים היא בערך זהה. זה מצביע על כך שהשכיחות של טרשת עורקים בקרב נשים מתרחשת בתקופה מאוחרת יותר. הבדלים אלו קשורים, מצד אחד, לרמה התחלתית נמוכה יותר של כולסטרול ותכולתו בעיקר בשבריר של א-ליפופרוטאין לא-אתרוגניים בסרום הדם של נשים, ומצד שני, להשפעה האנטי-סקלרוטית של הורמוני מין נשיים. ירידה בתפקוד הגונדות עקב גיל או מכל סיבה אחרת (הסרת השחלות, הקרנתן) גורמת לעלייה ברמת הכולסטרול בסרום ולהתקדמות חדה של טרשת עורקים.

ההנחה היא שהאפקט המגן של אסטרוגנים מצטמצם לא רק לוויסות הכולסטרול בסרום הדם, אלא גם לסוגים אחרים של חילוף חומרים בדופן העורקים, בפרט חמצוני. השפעה אנטי-סקלרוטית זו של אסטרוגנים מתבטאת בעיקר ביחס לכלי הלב.

גיל.עלייה חדה בתדירות ובחומרה של נגעים וסקולריים טרשתיים עקב גיל, בולטת במיוחד לאחר 30 שנה (ראה. אורז. 19.12), הוליד כמה חוקרים את הרעיון שטרשת עורקים היא פונקציה של גיל והיא בעיה ביולוגית בלבד [Davydovsky I.V., 1966]. זה מסביר את היחס הפסימי לפתרון מעשי לבעיה בעתיד. אולם רוב החוקרים סבורים ששינויים הקשורים לגיל וטרשת עורקים בכלי הדם הם צורות שונות של טרשת עורקים, במיוחד בשלבים המאוחרים של התפתחותן, אך שינויים הקשורים לגיל בכלי הדם תורמים להתפתחותה. השפעת הגיל, המעודדת טרשת עורקים, באה לידי ביטוי בצורה של שינויים מבניים, פיזיקוכימיים וביוכימיים מקומיים בדופן העורקים והפרעות מטבוליות כלליות (היפרליפמיה, היפרליפופרוטינמיה, היפרכולסטרולמיה) וויסותה.

תזונה מוגזמת.מחקרים ניסיוניים של N. N. Anichkov ו- S. S. Khalatov הציעו את חשיבות התפקיד האטיולוגי בהתרחשות של טרשת עורקים ספונטנית של עודף תזונה, בפרט, צריכה עודפת של שומנים בתזונה. הניסיון של מדינות בעלות רמת חיים גבוהה מוכיח באופן משכנע שככל שצורכי האנרגיה מסופקים יותר באמצעות שומנים מן החי ומזונות המכילים כולסטרול, כך רמת הכולסטרול בדם גבוהה יותר ושכיחות טרשת עורקים. להיפך, במדינות שבהן שומנים מן החי מהווים חלק קטן מערך האנרגיה של התזונה היומית (כ-10%), השכיחות של טרשת עורקים נמוכה (יפן, סין).

בהתאם לתוכנית שפותחה בארה"ב, בהתבסס על עובדות אלו, הפחתת צריכת השומן מ-40% מסך הקלוריות ל-30% עד שנת 2000 אמורה להפחית את התמותה מאוטם שריר הלב ב-20-25%.

לחץ.השכיחות של טרשת עורקים גבוהה יותר בקרב אנשים ב"מקצועות מלחיצים", כלומר מקצועות הדורשים מתח עצבי ממושך וחמור (רופאים, מורים, מרצים, צוות אדמיניסטרטיבי, טייסים וכו').

ככלל, השכיחות של טרשת עורקים גבוהה יותר בקרב האוכלוסייה העירונית בהשוואה לאוכלוסייה הכפרית. ניתן להסביר זאת על ידי העובדה שבעיר גדולה אדם חשוף לעתים קרובות יותר להשפעות מתח נוירוגניות. ניסויים מאשרים את התפקיד האפשרי של מתח נוירו-נפשי בהתרחשות של טרשת עורקים. השילוב של תזונה עתירת שומן עם מתח עצבי צריך להיחשב כלא חיובי.

חוסר פעילות גופנית.אורח חיים בישיבה וירידה חדה בפעילות הגופנית (היפודינמיה), האופייניים לבני אדם במחצית השנייה של המאה ה-20, הם גורם חשוב נוסף באטרוגנזה. עמדה זו נתמכת בשכיחות נמוכה יותר של טרשת עורקים בקרב עובדי כפיים והשכיחות הגבוהה יותר בקרב אנשים העוסקים בעבודה נפשית; נורמליזציה מהירה יותר של רמות הכולסטרול בסרום הדם לאחר צריכה עודפת שלו מבחוץ בהשפעת פעילות גופנית.

הניסוי חשף שינויים טרשת עורקים בולטים בעורקים של ארנבות לאחר הכנסתם בכלובים מיוחדים, שהפחיתו משמעותית את פעילותם המוטורית. שילוב של אורח חיים בישיבה ועודף תזונה מהווה סכנה אתרוגנית במיוחד.

הַרעָלָה. השפעת אלכוהול, ניקוטין, שיכרון ממקור חיידקי ושיכרון הנגרמת על ידי כימיקלים שונים (פלואורידים, CO, H 2 S, עופרת, בנזן, תרכובות כספית) הם גם גורמים התורמים להתפתחות טרשת עורקים. ברוב השיכרון שנבדק, צוינו לא רק הפרעות כלליות בחילוף החומרים של השומן האופייניות לטרשת עורקים, אלא גם שינויים דיסטרופיים אופייניים וחודרים-שגשוגים בדופן העורקים.

יתר לחץ דם עורקיככל הנראה, אין לה משמעות עצמאית כגורם סיכון. מעיד על כך הניסיון של מדינות (יפן, סין), שאוכלוסייתן סובלת לעיתים קרובות מיתר לחץ דם ולעיתים רחוקות מטרשת עורקים. עם זאת, לחץ דם גבוה הופך להיות חשוב יותר ויותר כגורם תורם להתפתחות טרשת עורקים.

גורם בשילוב עם אחרים, במיוחד אם הוא עולה על 160/90 מ"מ כספית. אומנות. לפיכך, באותה רמת כולסטרול, השכיחות של אוטם שריר הלב עם יתר לחץ דם גבוהה פי חמישה מאשר עם לחץ דם תקין. בניסוי על ארנבות שהמזון שלהן הוסף בכולסטרול, שינויים טרשת עורקים מתפתחים מהר יותר ומגיעים להיקף גדול יותר על רקע יתר לחץ דם.

הפרעות הורמונליות, מחלות מטבוליות.במקרים מסוימים, טרשת עורקים מתרחשת על רקע הפרעות הורמונליות קודמות (סוכרת, מיקסדמה, ירידה בתפקוד של בלוטות המין) או מחלות מטבוליות (גאוט, השמנת יתר, קסנתומטוזה, צורות תורשתיות של היפרליפופרוטאין והיפרכולסטרולמיה). התפקיד האטיולוגי של הפרעות הורמונליות בהתפתחות טרשת עורקים מעיד גם על ידי הניסויים לעיל על רבייה ניסיוני של פתולוגיה זו בבעלי חיים על ידי השפעה על הבלוטות האנדוקריניות.

פתוגנזה.ניתן לצמצם את התיאוריות הקיימות על הפתוגנזה של טרשת עורקים לשתיים, שונות מהותית בתשובותיהן לשאלה: מה ראשוני ומה משני בטרשת עורקים, במילים אחרות, מה הסיבה ומה התוצאה - lipoidosis של הפנים. רירית העורקים או שינויים ניווניים-שגשוגיים באחרונים. שאלה זו הועלתה לראשונה על ידי ר' וירצ'וב (1856). הוא היה הראשון לענות על כך, וציין כי "בכל התנאים, התהליך מתחיל כנראה בהתרופפות מסוימת של החומר הבסיסי של רקמת החיבור, שממנו מורכבת בעיקר השכבה הפנימית של העורקים".

מאז החל הרעיון של האסכולה הגרמנית לפתולוגים וחסידיה במדינות אחרות, לפיו, עם טרשת עורקים, מתפתחים בתחילה שינויים דיסטרופיים בדופן הפנימית של דופן העורק, ושקיעה של שומנים ומלחי סידן. תופעה משנית. היתרון של מושג זה הוא בכך שהוא מסוגל להסביר התפתחות של טרשת עורקים ספונטנית וניסיוני הן במקרים בהם יש הפרעות בולטות בחילוף החומרים של הכולסטרול, והן בהיעדרן. מחברי המושג הזה מייחסים תפקיד ראשוני לדופן העורק, כלומר, המצע המעורב ישירות בתהליך הפתולוגי. "טרשת עורקים היא לא רק ולא כל כך שיקוף של שינויים מטבוליים כלליים (במעבדה הם יכולים אפילו להיות חמקמקים), אלא נגזרת של הטרנספורמציות המבניות, הפיזיקליות והכימיות של המצע של דופן העורק... הגורם העיקרי המוביל לטרשת עורקים נמצא בדיוק בדופן העורק עצמו, במבנה שלו ובמערכת האנזימים שלו" [Davydovsky I.V., 1966].

בניגוד לדעות אלה, מאז הניסויים של N.N. Anichkov ו-S.S. Khalatov, בעיקר הודות למחקר של סופרים מקומיים ואמריקאים, הרעיון של התפקיד בהתפתחות טרשת עורקים של הפרעות מטבוליות כלליות בגוף, מלווה בהיפרכולסטרולמיה, היפר-כולסטרולמיה. - ודיסליפופרוטינמיה, פותחה בהצלחה. מנקודת מבט זו, טרשת עורקים היא תוצאה של הסתננות מפוזרת ראשונית של שומנים, בפרט כולסטרול, לתוך הציפוי הפנימי ללא שינוי של העורקים. שינויים נוספים בדופן כלי הדם (תופעות של בצקת רירית, שינויים דיסטרופיים במבנים הסיבים ובאלמנטים התאיים של שכבת התת-אנדותל, שינויים פרודוקטיביים) מתפתחים עקב נוכחות שומנים בו, כלומר הם משניים.

בתחילה, התפקיד המוביל בהעלאת רמת השומנים, בעיקר הכולסטרול, בדם יוחס לגורם התזונתי (תזונה מוגזמת), שנתן את השם לתיאוריה המקבילה של התרחשות טרשת עורקים - תזונתיים. עם זאת, מהר מאוד היה צורך להשלים אותו, מכיוון שהתברר שלא כל מקרי טרשת העורקים יכולים להיות קשורים בקשר סיבתי עם היפרכולסטרולמיה תזונתית. לפי תורת השילוב N. N. Anichkova, בהתפתחות טרשת עורקים, בנוסף לגורם התזונתי, הפרעות אנדוגניות של חילוף החומרים השומנים וויסותיו, השפעות מכניות על דופן כלי הדם, שינויים בלחץ הדם, בעיקר עלייתו, וכן שינויים דיסטרופיים בדופן העורק עצמם חשובים. בשילוב זה של גורמים ומנגנונים של אתרוגנזה, חלק (היפרכולסטרולמיה תזונתית ו/או אנדוגנית) ממלאים תפקיד של גורם ראשוני. אחרים מספקים אספקה מוגברת של כולסטרול אל דופן כלי הדם או מפחיתים את הפרשתו ממנו דרך כלי הלימפה.

בדם, הכולסטרול כלול בכילומיקרונים (חלקיקים עדינים שאינם מומסים בפלזמה) וליפופרוטאין - קומפלקסים הטרוגניים על-מולקולריים של טריגליצרידים, אסטרים של כולסטרול (הליבה), פוספוליפידים, כולסטרול וחלבונים ספציפיים (אפופרוטאינים: APO A, B, C, E) , יצירת שכבת פני השטח. ישנם הבדלים מסוימים בין ליפופרוטאינים בגודל, ביחס ליבה לקליפה, בהרכב האיכותי ובאטרוגניות.

ארבעה חלקים עיקריים של ליפופרוטאינים בפלסמה בדם זוהו בהתאם לצפיפות ולניידות אלקטרופורטית.

ראויה לציון תכולת החלבון הגבוהה ותכולת השומנים הנמוכה בשבריר של ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL - α-lipoproteins) ולהפך, תכולת החלבון הנמוכה ותכולת השומנים הגבוהה בשברים של chylomicrons, ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL). - פרה-β-ליפופרוטאין) וליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL - β-ליפופרוטאין).

לפיכך, ליפופרוטאינים בפלסמת הדם מספקים כולסטרול וטריגליצרידים המסונתזים ומתקבלים מהמזון למקומות השימוש והאחסון שלהם.

ל-HDL השפעה אנטי-אתרוגנית על ידי הובלה הפוכה של כולסטרול מהתאים, כולל מכלי דם, לכבד עם הפרשה שלאחר מכן מהגוף בצורה של חומצות מרה. החלקים הנותרים של ליפופרוטאינים (במיוחד LDL) הם אתרוגניים, וגורמים להצטברות יתר של כולסטרול בדופן כלי הדם.

IN שולחן 5ניתן הסיווג של היפרליפופרוטינמיה ראשונית (הנקבעת גנטית) ומשנית (נרכשת) עם דרגות חומרה שונות של פעולה אתרוגנית. כפי שעולה מהטבלה, את התפקיד העיקרי בהתפתחות של שינויים אטרומטיים בכלי הדם ממלאים LDL ו-VLDL, ריכוזם המוגבר בדם וכניסה מוגזמת לאינטימה של כלי הדם.

הובלה מוגזמת של LDL ו-VLDL לתוך דופן כלי הדם גורמת לנזק אנדותל.

בהתאם לתפיסה של החוקרים האמריקאים I. Goldstein and M. Brown, LDL ו-VLDL נכנסים לתאים על ידי אינטראקציה עם קולטנים ספציפיים (APO B, E-glycoprotein receptors), ולאחר מכן הם נקלטים אנדוציטית ומתמזגים עם ליזוזומים. במקרה זה, LDL מתפרק לחלבונים ואסטרים של כולסטרול. חלבונים מתפרקים לחומצות אמינו חופשיות, היוצאות מהתא. אסטרים של כולסטרול עוברים הידרוליזה ליצירת כולסטרול חופשי, החודר לציטופלזמה מליזוזומים ומשמש לאחר מכן למטרות שונות (יצירת ממברנה, סינתזה של הורמונים סטרואידים וכו'). חשוב שכולסטרול זה יעכב את הסינתזה שלו ממקורות אנדוגניים, בעודף הוא יוצר "מאגרים" בצורת אסטרים של כולסטרול וחומצות שומן, אבל, והכי חשוב, באמצעות מנגנון משוב הוא מעכב את הסינתזה של קולטנים חדשים לליפופרוטאינים אתרוגניים. כניסתם הנוספת לתא. יחד עם המנגנון המוסדר בתיווך קולטן של תחבורה LP, המספק את הצרכים הפנימיים של התאים לכולסטרול, מתואר הובלה בין-אנדותל, כמו גם מה שנקרא אנדוציטוזיס בלתי מווסת, שהיא טרנס-תאית, כולל הובלה שלפוחית טרנס-אנדותלית של LDL ו-VLDL עם אקסוציטוזיס שלאחר מכן (לתוך אינטימה של העורקים מהאנדותל, מקרופאגים, תאי שריר חלק).

תוך התחשבות ברעיונות המוצהרים מנגנון השלב הראשוני של טרשת עורקים, המאופיין בהצטברות יתר של שומנים באינטימה של העורקים, עלול להיגרם על ידי:

1. אנומליה גנטית של אנדוציטוזיס מתווכת קולטן של LDL (היעדר קולטנים - פחות מ-2% מהנורמה, ירידה במספרם - 2-30% מהנורמה). נוכחותם של פגמים כאלה נמצאה בהיפרכולסטרולמיה משפחתית (סוג II A hyperbetalipoproteinemia) בהומו- והטרוזיגוטים. הורדה שורה של ארנבות (Watanabe) עם פגם תורשתי בקולטני LDL.

2. עומס יתר של אנדוציטוזיס בתיווך קולטן בהיפרכולסטרולמיה בתזונה. בשני המקרים, ישנה עלייה חדה בספיגה האנדוציטוטית הבלתי מווסתת של חלקיקי התרופה על ידי תאי אנדותל, מקרופאגים ותאי שריר חלק של דופן כלי הדם עקב היפרכולסטרולמיה חמורה.

3. האטה בסילוק ליפופרוטאינים אתרוגניים מדופן כלי הדם דרך מערכת הלימפה עקב היפרפלזיה, יתר לחץ דם ושינויים דלקתיים.

נקודה נוספת משמעותית היא השינויים (השינויים) השונים של ליפופרוטאינים בדם ובדופן כלי הדם. אנחנו מדברים על היווצרות בתנאים של היפרכולסטרולמיה של קומפלקסים אוטואימוניים של LP - IgG בדם, קומפלקסים מסיסים ובלתי מסיסים של LP עם גליקוזאמינוגליקנים, פיברונקטין, קולגן ואלסטין בדופן כלי הדם (A.N. Klimov, V.A. Nagornev).

בהשוואה לתרופות מקוריות, ספיגת התרופות המותאמות על ידי תאים אינטימיים, בעיקר מקרופאגים (דרך קולטנים לא מווסתים של כולסטרול), עולה בחדות. מאמינים שזו הסיבה להפיכת מקרופאגים למה שנקרא תאי קצף, המהווים את הבסיס המורפולוגי. שלבי כתמי שומניםועם התקדמות נוספת - אתרום. הנדידה של מקרופאגים בדם לתוך האינטימה מובטחת על ידי הגורם הכימוציטי המונוציטי, הנוצר בהשפעת LP ו-interleukin-1, המשתחרר מהמונוציטים עצמם.

בשלב הסופי הם נוצרים לוחות סיבייםכתגובה של תאי שריר חלקים, פיברובלסטים ומקרופאגים לנזק, מגורה על ידי גורמי גדילה של טסיות דם, תאי אנדותל ותאי שריר חלק, כמו גם השלב של נגעים מסובכים - הִסתַיְדוּת, היווצרות פקקתוכו. ( אורז. 19.13).

למושגים לעיל של הפתוגנזה של טרשת עורקים יש יתרונות וחולשות. היתרון היקר ביותר של הרעיון של הפרעות מטבוליות כלליות בגוף וליפואידוזיס ראשוני של דופן העורקים הוא הנוכחות של מודל כולסטרול ניסיוני. למושג המשמעות העיקרית של שינויים מקומיים בדופן העורקים, למרות העובדה שהיא באה לידי ביטוי לפני יותר מ-100 שנה, אין עדיין מודל ניסיוני משכנע.

כפי שניתן לראות מהאמור לעיל, באופן כללי הם יכולים להשלים זה את זה.

בשנת 1912, N. N. Anichkov ו-S. S. Khalatov הציעו שיטה למודל של טרשת עורקים בארנבות על ידי החדרת כולסטרול פנימה (דרך צינור או על ידי ערבוב שלו עם מזון רגיל). שינויים טרשת עורקים בולטים התפתחו לאחר מספר חודשים עם שימוש יומיומי של 0.5 - 0.1 גרם כולסטרול לכל ק"ג משקל גוף.

ככלל, הם לוו בעלייה ברמות הכולסטרול בסרום הדם (פי 3-5 בהשוואה לרמה ההתחלתית), שהייתה הבסיס להנחת תפקיד פתוגני מוביל בהתפתחות טרשת עורקים-היפרכולסטרולמיה. מודל זה ניתן לשחזור בקלות לא רק בארנבות, אלא גם בתרנגולות, יונים, קופים וחזירים.

ניתן למחקר

אינדקס

ניתן למחקר

אינדקס

חלבון C-reactive, מ"ג/ליטר

4.2. הוראות בסיסיות של מודל חמצן-פרוקסיד של ממאירות "ספונטנית".
חוסר סימפטציה של הלב במודלים של מחלת פרקינסון בשלב קליני מאוחר
מודלים ניסיוניים. גלומרולונפריטיס חריפה (דיפוזית).
מודל של כאב נוירופתי לאחר הזרקת תאי גידול למבני עצם
פרק 3. הערכה ניסויית של הקישורים העיקריים בפתוגנזה של רירית הפה הכימית בעת מודלים שלהם על חיות מעבדה קטנות

מאמרים דומים: