Razvijanje opći pristupi korištenje u farmakoterapiji specifičnih lijekovi, potrebno je uzeti u obzir da različite vrste oblici doziranja imaju različitu bioraspoloživost. Ako apsorpcija ljekovite tvari uglavnom ovisi o njezinim fizikalno-kemijskim svojstvima, tada bioraspoloživost uvelike ovisi o svojstvima oblika doziranja. U tom smislu, koncept ekvivalentnosti i bioraspoloživosti lijekova dobiva važno kliničko značenje.

Farmaceutska (kemijska) ekvivalentnost lijekova znači da sadrže istu količinu određene djelatne tvari i da su u skladu s važećim standardima, dok se njihove neaktivne komponente mogu razlikovati.

Pojam bioekvivalencije odnosi se na kemijski ekvivalentne lijekove, kada se daje istom pacijentu u istim dozama i prema istoj shemi, aktivni spoj se nakuplja u krvi i tkivima u istim koncentracijama.

Pojam terapijske ekvivalencije odnosi se na lijekove koji, kada se daju jednom pacijentu u jednakim dozama i prema istom rasporedu, pokazuju gotovo iste terapijska učinkovitost ili toksičnost; međutim, ti lijekovi možda nisu bioekvivalentni.

Ideja o učinkovitosti lijeka uvijek je povezana s njegovim bioraspoloživost. Kvantitativna karakteristika koja određuje bioraspoloživost lijekova (kako je definirala FDA) je brzina i stupanj nakupljanja lijekova na mjestu njihovog namjeravanog djelovanja. Međutim, nemoguće je dobiti uzorke tkiva i ispitati ih na sadržaj ljekovitih tvari u pokusu. Stoga se bioraspoloživost ljekovite tvari procjenjuje prema njezinoj koncentraciji u krvi. U praksi se utvrđuje apsolutna i relativna bioraspoloživost.

Apsolutna bioraspoloživost je omjer (u %) količine apsorbirane ljekovite tvari primijenjene u obliku oralnog ili drugog oblika doziranja prema količini apsorbirane

ista tvar, u istoj dozi, ali u obliku intravenske infuzije ili injekcije, osiguravajući 100% bioraspoloživost.

Relativna bioraspoloživost ljekovite tvari može se mjeriti usporedbom površina ispod farmakokinetičkih krivulja koje karakteriziraju koncentraciju tvari u krvnom serumu oba lijeka kada se daju identično, na primjer, oralno ili rektalno. Bioraspoloživost se procjenjuje koncentracijom lijeka u krvi ili mokraći ako se tvar izlučuje iz organizma nepromijenjena.

Ako lijekovi imaju istu bioraspoloživost u identičnim uvjetima, smatraju se bioekvivalentnima.

Prema FDA, lijekovi mogu biti bioekvivalentni unatoč razlikama u brzini i opsegu apsorpcije (kada brzina apsorpcije nije kritična karakteristika za postizanje učinkovite koncentracije djelatne tvari u tijelu ili je beznačajna za terapeutski učinak lijeka). droga). U nekim slučajevima, stopa apsorpcije djelatna tvar od lijekova može utjecati na učinkovitost liječenja. S jedne strane, uz sporu apsorpciju, koncentracija tvari u krvi može biti ispod minimalne terapijske razine, što ne osigurava željeni terapeutski učinak, a s druge strane, ako se prebrzo apsorbira, može uvelike prijeći prag dopuštene koncentracije, što uzrokuje neželjene nuspojave, ili se može pokazati toksičnim. Stoga će lijekovi karakterizirani beznačajnom razlikom između minimalne učinkovite i najveće tolerirane doze tvari biti bioekvivalentni ako su i opseg i brzina njihove apsorpcije isti.

Problem bioraspoloživosti postaje posebno akutan kada su lijekovi namijenjeni za oralnu primjenu. Sa stajališta kliničke farmacije važna je razlika u bioraspoloživosti jedne tvari iz različitih vrsta oblika lijeka. Njegovo određivanje otežava nemogućnost uzimanja u obzir svih individualnih karakteristika bolesnika i različitih svojstava oblika doziranja. Kod oralnog uzimanja lijekova ljekovita tvar, prije ulaska u sustavni krvotok, prolazi niz transformacija i do odredišta dolazi u manjim količinama, što određuje njegovu nisku bioraspoloživost (primjerice norepinefrin, testosteron, fenacetin itd.). Razlozi niske bioraspoloživosti tvari mogu biti nedovoljno vrijeme njenog boravka u gastrointestinalnom traktu, kao i dob, spol i genetski uvjetovane razlike, različita aktivnost bolesnika, prisutnost stresne situacije, prisutnost određenih bolesti itd. Bioraspoloživost tvari smanjuje se pod utjecajem brojnih čimbenika.

Posebni problemi nastaju tijekom dugotrajne terapije, kada se pacijent koji se prilagodio jednoj vrsti lijeka prelazi na drugu, neekvivalentnu. U tom slučaju može se smanjiti razina učinkovitosti terapije i pojaviti toksični učinci. Takvi slučajevi su poznati kod zamjene lijekova digoksin, fenitoin itd.

Ponekad je moguće postići terapijsku ekvivalentnost lijekova, unatoč razlikama u njihovoj bioraspoloživosti. Na primjer, razlika između terapijske i toksične koncentracije benzilpenicilina je velika, pa fluktuacije njegove koncentracije u krvi zbog različite bioraspoloživosti lijekova ne moraju značajno utjecati na njihovu terapijsku učinkovitost ili sigurnost. Nasuprot tome, za lijekove s relativno malim razlikama između terapeutskih i toksičnih koncentracija, razlika u bioraspoloživosti je značajna.

Jer terapeutski učinak, njezino trajanje i jačina određena je vremenskom ovisnošću koncentracije lijeka u krvnoj plazmi; obično se uzimaju u obzir tri parametra - maksimalna koncentracija tvari u krvi, vrijeme kada do nje dolazi i površina ispod krivulja dobivena u koordinatama koncentracija-vrijeme.

Slika pokazuje da koncentracija tvari u krvi raste s brzinom i stupnjem njezine apsorpcije i doseže maksimum kada se brzina oslobađanja tvari iz tijela izjednači s brzinom apsorpcije. Što je sporija apsorpcija tvari, to se kasnije postiže maksimalna koncentracija.

Međutim, procjena bioraspoloživosti uzimajući u obzir podatke o maksimalnoj koncentraciji lijeka u krvi možda neće biti dovoljno točna, budući da njegovo uklanjanje počinje ulaskom tvari u sustavnu cirkulaciju. Vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije ovisi o brzini apsorpcije tvari i služi kao pokazatelj te brzine. Najvažniji pokazatelj bioraspoloživosti je površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC). Direktno je proporcionalan ukupnom sadržaju nepromijenjene tvari u krvnoj plazmi. Da bi se odredio PCC, krv se uzima dok se tvar potpuno ne eliminira. Dva lijeka koja imaju identičnu brzinu i opseg apsorpcijskih krivulja mogu se smatrati bioekvivalentnima. Ako lijekovi imaju isti AUC, ali se razlikuju u obliku krivulja koncentracija-vrijeme, smatraju se ekvivalentnima u opsegu apsorpcije, ali različitima u brzini.

Poželjno je određivanje bioraspoloživosti nakon ponovljene primjene lijeka. PCC se mjeri u jednom od intervala između dvije uzastopne primjene. Točniji prosječni rezultati dobivaju se određivanjem bioraspoloživosti tijekom dana. Ako se lijek izlučuje u urinu (uglavnom nepromijenjen), njegova se bioraspoloživost može procijeniti određivanjem ukupne količine u vremenskom razdoblju koje je jednako 7-10 poluživota lijeka. Točnije određivanje bioraspoloživosti moguće je istodobnim testiranjem krvi i urina.

Stoga su bioraspoloživost i bioekvivalencija najvažniji pokazatelji kvalitete lijekova kada se karakteriziraju njihove terapijske sposobnosti.

Sa stajališta fundamentalne farmakologije, glavni zadatak tehnologije ljekovitih oblika je stvoriti lijek koji se odlikuje maksimalnom učinkovitošću, sigurnošću i stabilnošću. Da bi pokazala biološku aktivnost, ljekovita tvar mora pronaći put do biološke mete. Najčešće je biološki cilj enzim ili receptor na površini stanice.

Osim toga, ljekovita tvar mora biti prisutna u ciljnoj stanici u dovoljnoj količini visoka koncentracija kako bi se postigao željeni učinak, ali koncentracija ne smije biti veća od one pri kojoj se opažaju nuspojave. Najčešće je vezanje lijekova na ciljne makromolekule određeno koncentracijom lijeka u plazmi i opisuje se jednadžbom enzimske reakcije Michaelis-Menten.

Ako uzmemo u obzir da je cilj tehnologije ljekovitih oblika stvaranje lijekova koji osiguravaju optimalnu koncentraciju tvari za određeno vrijeme u plazmi organa koji se liječi, onda je biofarmacija sastavni dio Tehnologija oblika doziranja, koja se bavi proučavanjem i dizajnom oblika doziranja u skladu s ograničenjima i zahtjevima biologije, biokemije i farmakologije. Stoga je proučavanje međudjelovanja bioloških čimbenika i fizikalno-kemijskih svojstava lijekova i pripravaka koji ih sadrže temelj biofarmacije.

Dakle, biofarmacija u suvremenoj tehnologiji ljekovitih oblika je znanstvena osnova traženje, stvaranje i istraživanje visoko učinkovitih lijekova. Proučava ovisnost djelovanja lijekova o farmaceutskim čimbenicima koji utječu na terapijsku učinkovitost i, u konačnici, rješava problem kako dobiti učinkovit i siguran lijek koji je stabilan tijekom proizvodnje i skladištenja.

Kao što je gore spomenuto, postoje 2 klase lijekova ovisno o mjestu njihove primjene ili upotrebe:

1. Enteralni (otopine, suspenzije, sirupi, emulzije, gelovi, prašci, granule, kapsule, tablete).

2. Parenteralno:

2.1. Injekcije (otopine, suspenzije, emulzije):

Subkutano;

Intramuskularno;

Intravenozno.

2.2. Rektalno: čepići, masti, kreme, prašci, otopine.

2.3. Vanjski: masti, kreme, paste, losioni, gelovi, otopine, aerosoli.

2.4. Respiratorni: aerosoli (otopine, suspenzije, emulzije, prašci), inhalacije, plinovi.

2.5. Pripreme za nos: otopine, inhalacije.

2.6. Oblici doziranja za oči: otopine, masti, emulzije.

2.7. Pripravci za uho: otopine, suspenzije, masti, emulzije.

2.8. Vaginalni: čepići, masti, kreme, otopine, aerosoli, pjene, tablete, kapsule.

Svaki od načina primjene razlikuje se po načinu na koji lijek prolazi kroz zaštitne barijere organizma i određen je redoslijedom faza prijelaza lijeka iz oblika doziranja.

4.1. APSORPCIJA AKTIVNIH TVARI

Apsorpcija je proces ulaska djelatne tvari (AI) s mjesta primjene u krv. Apsorpcija lijeka ovisi o načinu unošenja lijeka u organizam, vrsti ljekovitog oblika, fizikalno-kemijskim svojstvima lijeka (topljivost lipida ili hidrofilnost tvari), kao i intenzitetu krvotoka na mjestu ubrizgavanja.

Lijekovi koji se uzimaju oralno apsorbiraju se, prolazeći kroz brojne fiziološke barijere. Razmotrimo detaljno mehanizme apsorpcije (prijema) DV lijekova.

4.2. RASPODJELA LIJEKOVA U TIJELU; BIOLOŠKE BARIJERE

Razmotrimo kako se postiže terapeutski učinak. Djelovanje lijeka nastaje nakon prolaska kroz sljedeće faze:

1. Oslobađanje lijekova iz oblika doziranja (tablete, supozitoriji, masti itd.).

2. Prijelaz lijeka u biološku tekućinu i njegova apsorpcija (sl.

4.1, 4.2).

3. Distribucija lijekova između krvi, međustanične tekućine i stanica tkiva.

4. Ulazak molekula lijeka u ciljni organ (stanicu) i vezanje na ciljni protein.

Ljudsko tijelo je savršen uređaj koji vam omogućuje da se zaštitite od oštećenja strane tvari. Priroda je osigurala 3 barijere koje ograničavaju protok kemikalija:

1. Selektivna propusnost zidova gastrointestinalni trakt.

2. Uništavanje stranih molekula hepatocitima jetre.

3. Selektivna propusnost histohematskog sustava.

Riža. 4.1.Shema protoka lijekova iz gastrointestinalnog trakta u sistemsku cirkulaciju:

1 - jetra; 2 - želudac; 3 - jetrena arterija; 4 - žučni mjehur; 5 - gušterača; 6 - bubreg; 7 - deblo portalne vene; 8 - crijeva

Riža. 4.2.Prva prepreka apsorpciji tvari je crijevo. Građa crijeva:

1 - žlijezde; 2 - krvne žile; 3 - žlijezde u submukozi; 4 - zid sluznice; 5 - epitel; 6 - vanjski sloj epitela; 7 - sluznica; 8 - resice; 9 - crijeva; 10 - submukoza; jedanaest - tanko crijevo; 12 - dvanaesnik; 13 - poprečni kolon; 14 - jejunum; 15 - silazni debelo crijevo; 16 - rektum; 17 - anus; 18 - serozni sloj; 19-21 - mišićna vlakna

Kada se uzima oralno, lijek prvo ulazi u želudac, gdje ostaje u okolini oko 1 sat želučana kiselina pri pH od oko 2-3. To dovodi do razaranja acid-labilnih lijekova. Tvari zatim ulaze u crijeva.

Sluznica crijeva ima baršunastu površinu koju čine sitne izbočine - crijevne resice, čija je duljina ~0,2-1,2 mm. Prisutnost nabora i brojnih (~ 4-5 milijuna) resica na njihovoj površini određuje ogromnu površinu sluznice tankog crijeva. Ovo potiče učinkovitu apsorpciju lijeka na stijenkama (membrani). Površinu resica čini jedan sloj epitelnih stanica tankog crijeva. Resice imaju dobro razvijenu mrežu krvnih i limfnih žila. U krvotoku i

limfne žile resica apsorbiraju lijek i zatim ulaze u portalna vena(Slika 4.3). Zapreka na putu lijekova u crijevima je selektivna apsorpcija i uništavanje nekih tvari pomoću probavnih enzima.

LV tada ulazi u jetru kroz portalnu venu (vidi sliku 4.3). Jetra je najveća unutarnji organ, obavljanje vitalnih funkcija u tijelu. Jetra je uključena u metabolizam svih hranjivih tvari, probavu, sintezu i skladištenje niza potrebno za tijelo tvari, razgradnju, detoksikaciju i izlučivanje organizmu nepotrebnih ili štetnih tvari, hematopoezu i provedbu niza drugih funkcija.

Vrata jetre uključuju vlastitu jetrenu arteriju i portalna vena. Portalna vena nosi venske krvi iz želuca, tonus-

Riža. 4.3.Druga zaštitna barijera za prolaz lijeka je jetra:

A - shematski dijagram jetrenog lobula; B - presjek jetrenog režnja; 1 - žučni kanal; 2 - portalna (portalna) vena; 3 - arterija; 4 - Kupfferove stanice; 5 - tubule; 6 - središnja vena; 7 - stanice jetre; 8 - sinusoide

kolona i debelog crijeva, gušterače i slezene. Prava jetrena arterija nosi arterijsku krv. U jetri se arterija i portalna vena granaju u interlobularne arterije i interlobularne vene. Nalaze se između jetrenih režnjića (hepatocita) zajedno sa žučnim interlobularnim kanalima. Hepatociti imaju oblik poliedra promjera ~10-30 mikrona. Na površini membrane hepatocita nalazi se mnogo mikrovila. Ovdje se krv filtrira i pročišćava nepovoljni faktori te ljekovite tvari koje se izlučuju u žuč. Enzimski sustavi hepatocita su ti koji uništavaju i uklanjaju većinu lijekova iz krvi (vidi sliku 4.3.)

Tijekom dana hepatociti jetre kontinuirano proizvode 1000-1800 ml žuči (15 ml po 1 kg tjelesne težine). Ovo je jetrena žuč, koja se izlučuje u šupljinu duodenuma. Kao produkt izlučivanja, žuč je supstrat u kojem se krajnji produkti metabolizma, posebice žučne kiseline, kolesterol i žučni pigmenti, uklanjaju iz tijela. Osim endogenih tvari, žuč može sadržavati i egzogene tvari. Sa žuči se iz tijela uklanjaju mnogi lijekovi, toksini i višak određenih tvari (bakar, cink, živa itd.).

Prolazak tvari kroz jetru popraćen je brojnim biokemijskim reakcijama. Preostale tvari ulaze u donju šuplju venu, zatim u desni atrij i, kao rezultat, u sustavnu cirkulaciju. Ako lijek ponovno uđe u jetru, dolazi do dodatnog uništenja.

Ostatak lLV ulazi u krvne žile (sustavna cirkulacija).

Nakon što uđe u sustavni krvotok, lijek se počinje distribuirati u različite organe i tkiva u tijelu. Naravno, intenzitet opskrbe organa i tkiva krvlju ima veliki značaj u njenoj distribuciji u tijelu.

Kad lijekovi uđu u krvotok, prvo dospijevaju u bogato vaskularizirane (dobro opskrbljene) organe – srce, mozak, pluća, jetru, bubrege, a zatim se redistribuiraju kroz takozvanu vodenu fazu tijela, uključujući tkiva s relativno sporim krvotok - skeletni mišići, potkožno tkivo, koštano tkivo itd.

Naknadno, distribucija lijekova u tijelu određena je, s jedne strane, njihovom lipofilnošću (sposobnošću otapanja u masti), as druge strane, afinitetom određenih lijekova za određena tkiva i (ili) organe. Međutim, učinak lijeka na određeni organ ili tkivo uglavnom nije određen njegovom koncentracijom, već osjetljivošću tih formacija na njega. Afinitet lijekova prema biološkim supstratima određuje specifičnost njihova djelovanja.

Dokazano je da se velika većina lijekova neravnomjerno raspoređuje u tijelu. To je uvelike zbog činjenice da lijek mora otići da bi došao do ciljnih stanica vaskularni krevet, prevladavši histohematsku barijeru (od grč. histos - tekstil, haima- krv), tj. barijera između krvi i ciljnih stanica.

Trenutno se razlikuje nekoliko histohematskih barijera: sama histohematska barijera je barijera između krvi i izvanstanične tekućine; krvno-moždana barijera - barijera između krvi i moždanog tkiva; placentna barijera - barijera između krvi majke i tijela fetusa; oftalmološka barijera - barijera između krvi i tkiva i tekućina oka itd.

Barijera između krvi i izvanstanične tekućine najjednostavnije je konstruirana, tj. zapravo histohematska barijera. Stijenke kapilara djeluju kao histohematska barijera, odvajajući krvnu plazmu (oko 3,5 l) i međustaničnu tekućinu (oko 10,5 l).

Kapilarna stijenka je lipidno porozna membrana prošarana porama. U arterijskom dijelu kapilara krvni tlak premašuje osmotski tlak. U tom dijelu kapilara tvari topive u vodi koje se nalaze u krvnoj plazmi, uključujući lijekove, otpuštaju se u tkivo. U venskom dijelu kapilara tlak je manji od osmotskog tlaka intersticijske tekućine, što uzrokuje prijelaz u suprotnom smjeru (izvanstanična tekućina - krv) vode, elektrolita, lijekova, tj. Venski dio kapilara uklanja tvari u vensku krv.

Svi lijekovi topivi u mastima lako prolaze kroz lipidni dvosloj stijenke kapilare, dok lijekovi topivi u vodi svladavaju histohematsku barijeru kroz pore koje prodiru kroz stijenku kapilare.

Za razliku od histohematske barijere krvno-moždana barijera(Sl. 4.4) - barijera između krvi i moždanog tkiva - praktički je neprohodna za lijekove topive u vodi, što je zbog osobitosti njegove strukturne i funkcionalne strukture.

U svojoj strukturi, moždane kapilare se bitno razlikuju od kapilara lokaliziranih u drugim dijelovima tijela, jer u njihovoj stijenci nema kanala (pora) koji određuju prolaz spojeva topivih u vodi kroz stijenku kapilare. Endotelne stanice koje tvore kapilare mozga međusobno su povezane čvrstim spojevima, koji ne dopuštaju tvarima topivim u vodi da se kreću iz krvi u moždano tkivo i natrag. Osim toga, vanjska površina moždanih kapilara prekrivena je procesima astrocita (astrociti su vrsta stanice živčani sustav, zvjezdastog oblika s brojnim izrastcima proširenim na krajevima). Astrociti djeluju kao potporne strukture u živčanog tkiva. Vjeruje se da ti procesi ne predstavljaju mehaničku prepreku prodiranju u mozak

Riža. 4.4.Shema protoka lijekova iz krvnih žila u međustanični prostor. Krvno-moždana barijera:

A - kontrolirani prolaz iona i molekula kroz barijeru endotelne membrane vaskularne endotelne membrane; B - neurocelularna kontrola mišićnog tonusa u odnosu na propusnost za ione i molekule ljekovitih tvari; 1 - endotelne stanice; 2 - ioni i molekule; 3 - endotelna membrana; 4 - vlaknasta membrana i astrociti; 5 - mišićni sloj

lijekovi topivi u vodi, međutim, tvari koje izlučuju astrociti povećavaju gustoću kontakata između endotelnih stanica moždanih kapilara.

Lipofilni, tj. Tvari topive u mastima, za razliku od tvari topljivih u vodi, jednostavnom difuzijom lako prolaze krvno-moždanu barijeru. Kao rezultat, lijekovi prodiru u međustanični prostor, a zatim, nakon što prevladaju barijeru stanične membrane difuzijom ili aktivnim transportom, izravno u stanicu.

U stanicama se lijek nakuplja na mjestima određenih enzima, reagira s ključnim molekulama (slika 4.5), mijenjajući njihovu strukturu, utječući na biokemijske procese. Na primjer, molekula lizinoprila, kada se veže na enzim koji pretvara angiotenzin, mijenja svoju konformaciju, što potom dovodi do sniženja krvnog tlaka.

Riža. 4.5.Shema interakcije tvari (lizinoprila) s ciljnom molekulom (angiotenzin-konvertirajućim enzimom) lizinoprilom (Prinivil, Zestril) vezanom za ... (Natesh et. al. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P 551-554)

Dakle, učinak lijeka na tijelo je izuzetno složen proces, čija učinkovitost ovisi o mnogim čimbenicima, od strukture molekule tvari do vrste i tehnologije proizvodnje oblika doziranja.

4.3. BIOLOŠKA RASPOLOŽIVOST

Bioraspoloživost odražava količinu nepromijenjenog DV koja dospijeva u sistemsku cirkulaciju (opseg apsorpcije) u odnosu na početnu dozu lijeka. Određuje se usporednim proučavanjem dinamike koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i (ili) u urinu nakon uzimanja studije i standardnih oblika doziranja.

Kada se daje intravenski, bioraspoloživost različitih lijekova je maksimalna, tj. jednako 100%. Kod bilo kojeg drugog načina primjene nikada ne doseže svoj maksimum, budući da potpunost i brzina apsorpcije ovise o mnogim biološkim i farmaceutskim čimbenicima.

Biološki čimbenici uključuju individualne karakteristike tijela pacijenta (spol, dob, tjelesnu težinu), stanje apsorpcijskih sustava (ovisno o mjestu primjene), značajke distribucije, biotransformacije i izlučivanja lijekova.

Od farmaceutskih čimbenika glavni su kemijska i fizikalno-kemijska svojstva lijeka, oblik doziranja u kojem se propisuje, priroda pomoćnih tvari korištenih za proizvodnju oblika doziranja, značajke tehnologije proizvodnje doziranja. obrazac, itd.

Lijek ulazi u sistemsku cirkulaciju otpuštanjem iz oblika doziranja i naknadnom apsorpcijom kroz biološke membrane (vidi sliku 4.1). Oslobađanje lijekova određeno je brzinom raspadanja oblika doziranja i vremenom otapanja tvari u biološkim tekućinama.

U pravilu postoji linearna veza između brzine otapanja lijeka u biološkim tekućinama i njegove bioraspoloživosti. Metoda daje najobjektivnije podatke izravno mjerenje koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i/ili urinu. Na primjer, apsolutna bioraspoloživost može se odrediti usporedbom koncentracija lijeka u plazmi nakon intravenske primjene njegove otopine i nakon primjene drugim putem. Bioraspoloživost

također se može odrediti usporedbom koncentracija lijekova primijenjenih istim putem u različitim oblicima doziranja, od kojih je jedan referentni.

Procjena bioraspoloživosti jedna je od važnih faza u razvoju i implementaciji novih lijekova i lijekova.

Na bioraspoloživost lijekova utječu sljedeći čimbenici:

- put primjene lijeka (enteralno, parenteralno);

- karakteristike tijela pacijenta;

- biofarmaceutski čimbenici (struktura lijeka, sastav oblika doziranja, značajke tehnologije proizvodnje).

Dinamika promjena u koncentraciji bilo kojeg lijeka karakterizira približno ista ovisnost (slika 4.6).

Riža. 4.6.Dinamika koncentracije lijeka u krvnom serumu

4.4. VRSTE BIOLOŠKE DOSTUPNOSTI

Apsolutna bioraspoloživost (F) koristi se za procjenu ukupne količine lijeka primljene od danog lijeka u pacijentovu krv, u usporedbi s otopinom iste tvari primijenjenom intravenozno.

Relativna bioraspoloživost mjereno u usporedbi s referentnim lijekom koristeći isti način primjene lijeka. Relativna bioraspoloživost se koristi za usporedbu različitih serija lijekova, za lijekove kada se mijenja tehnologija proizvodnje, za lijekove različitih proizvođača, za različite oblike doziranja.

Relativna bioraspoloživost (RF) izračunava se pomoću formule:

4.5. BIOEKVIVALENTNOST

Ekvivalencija je opći pojam u prirodnim znanostima koji označava podudarnost istih parametara nekih objekata s drugim proučavanim objektima, normama i pravilima. U farmaciji su prihvaćene 3 vrste ekvivalencije: kemijska, terapijska i biološka. Odgovarajuća ekvivalencija označava jednakost, unutar prihvatljivih tolerancija, kemijski sastav, terapeutsko djelovanje te biološka svojstva lijekova i pripravaka koji ih sadrže.

Procjena biološke ekvivalencije (farmakokinetičke ekvivalencije) lijekova provodi se prema metodološka uputstva, odobren od strane Ministarstva zdravstva Ruske Federacije 10. kolovoza 2004. Ovaj pokazatelj je glavna vrsta medicinske i biološke kontrole reproduciranih (generičkih) lijekova koji se ne razlikuju u obliku doziranja i sadržaju aktivnih tvari od odgovarajućih lijekova . Studije bioekvivalencije omogućuju nam donošenje informiranih zaključaka o kvaliteti uspoređivanih lijekova u odnosu na

manji volumen primarne informacije i to u kraćem vremenu nego tijekom kliničkih ispitivanja.

Dva su lijeka bioekvivalentna ako osiguravaju istu bioraspoloživost lijeka prema sljedećim kriterijima:

Statistički identična područja ispod krivulje koncentracije (slika 4.7);

Geometrijske karakteristike krivulje "koncentracija djelatne tvari - vrijeme", uključujući: maksimalnu koncentraciju (vidi sliku 4.7), vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije (vidi sliku 4.7).

Dodatno, dinamika bioraspoloživosti procjenjuje se prema:

Maksimalna, minimalna, srednja, trenutna koncentracija djelatne tvari: C prepone; C min ; Css; Ct;

Vrijeme:

Postizanje maksimalne koncentracije aktivne tvari

Poluživot lijekova Xs;

Razdoblje tijekom kojeg koncentracija lijeka prelazi prosječnu koncentraciju Xss;

Riža. 4.7.Dinamika koncentracije tvari iz oblika doziranja u krvnoj plazmi:

C max - najveća koncentracija; t max - vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije; AUC - površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme

. razdoblje tijekom kojeg koncentracija lijeka prelazi 75% Cmax.

Na sl. 4.8 2 krivulje prikazuju kinetiku koncentracije u krvi istog lijeka primijenjenog u različitim oblicima doziranja (1 i 2). Vodoravna crta označava minimalnu učinkovitu koncentraciju pri kojoj određena tvar ima terapijski učinak (na primjer, 4 μg/ml). Očito je da pri korištenju oblika doziranja (2) Iako se lijek potpuno apsorbira, ne postiže terapijsku koncentraciju i stoga nema terapijski učinak.

Riža. 4.8.Dinamika koncentracije u krvi iste ljekovite tvari primijenjene u različitim oblicima doziranja:

MEC je minimalna učinkovita koncentracija pri kojoj određena tvar ima terapijski učinak; 1 - oblik doziranja A; 2 - oblik doziranja B

Ljekoviti oblik 1 ima terapijski učinak jer prelazi graničnu koncentraciju MEK-a.

Na sl. 4.9. 2 krivulje imaju različite oblike, različite vršne vrijednosti i različita vremena za postizanje maksimalne koncentracije, ali površine ispod ovih krivulja su iste, pa stoga oba oblika doziranja osiguravaju istu količinu lijeka u krvi.

Kada se koristi oblik doziranja 1, koncentracija lijeka premašuje minimalnu toksičnost i stoga ima a

Riža. 4.9.Kinetika ljekovite tvari s minimalnim učinkovitu koncentraciju(MEC) 6 μg/ml i minimalna toksična koncentracija (MTC) 8 mg:

Površina ispod krivulja AUC A = 334,4 (µg/ml)? h; AUC B = 334,2 (µg/ml)? h; 1 - oblik doziranja A; 2 - oblik doziranja B

toksični učinak. Kada se koristi oblik doziranja 2, lijek se nalazi u krvi u terapijskoj koncentraciji, ali ne doseže toksičnu koncentraciju i nema štetan učinak na tijelo pacijenta.

Na sl. 4.9 može se vidjeti da se maksimalna koncentracija tvari pri uporabi oblika doziranja 1 postiže nakon 1 sata, a oblika doziranja 2 - nakon 3 sata.

LV je hipnotik. Minimalnu terapijsku koncentraciju imat će hipnotički učinak kod primjene oblika 1 nakon 1 sata, a oblika 2 tek nakon 3 sata.S druge strane, učinak hipnotičke tvari kod primjene prvog oblika lijeka traje 5,5 sati, a drugi - 8 sati.Slijedom toga, zbog karakteristika farmakokinetike istog hipnotika pripremljenog u različitim oblicima doziranja, indikacije za njihovu upotrebu se razlikuju. Oblik 1 je prikladniji za poremećaje spavanja, a oblik 2 je prikladniji za smanjenje trajanja sna.

4.6. TERAPIJSKA NEEKVIVALENTNOST

Terapijska neekvivalencija je različita terapijska učinkovitost lijekova koji u potpunosti zadovoljavaju zahtjeve Globalnog fonda, sadrže jednake količine istog lijeka u istim oblicima doziranja, ali se razlikuju u načinu proizvodnje ili korištenim pomoćnim tvarima.

4.7. FARMACEUTSKI ČIMBENICI

Biofarmacija u suvremenoj tehnologiji ljekovitih oblika znanstvena je osnova za traženje, stvaranje i istraživanje visokoučinkovitih lijekova. Proučava ovisnost djelovanja lijekova o farmaceutskim čimbenicima koji utječu na terapijsku učinkovitost. U stručnoj literaturi pojam "farmaceutski čimbenici" postao je raširen u posljednja 3 desetljeća, prvenstveno u vezi s kliničkom potvrdom eksperimentalnih podataka o postojanju veze između učinkovitosti lijekova i metoda njihove priprave.

Trenutno se razmatraju sljedeći farmaceutski čimbenici koji utječu na terapijsku učinkovitost lijekova:

Vrsta oblika lijeka i način primjene;

Pomoćne tvari, njihova priroda, agregatno stanje, količina;

Kemijska priroda ljekovite tvari (sol, kiselina, baza, broj heterocikla, esterske veze, kompleksni spojevi itd.);

Agregatno stanje lijeka (veličina čestica, oblik kristala, prisutnost ili odsutnost naboja na površini čestica, itd.);

Farmaceutska tehnologija i submodalni čimbenici.

4.7.1. Vrsta oblika doziranja

Ovaj faktor je odlučujući kada liječnik propisuje lijek i kada bira oblik doziranja lijeka. na šalteru uz konzultaciju s ljekarnikom. Na primjer, u farmaciji se drotaverin hidroklorid koristi u obliku tableta i otopina za injekcije. U slučaju kada

Potreban je trenutni učinak lijeka, racionalnije je koristiti drotaverin hidroklorid u obliku injekcijske otopine. Naprotiv, drotaverin, koji se koristi u liječenju migrene, savjetuje se u obliku tableta. Dakle, pravilan odabir oblika doziranja nužan je uvjet za osiguranje optimalnog djelovanja lijeka.

4.7.2. Utjecaj pomoćnih tvari, njihova priroda, agregatno stanje, količina

Pomoćne tvari određuju ne samo vrstu i karakteristike ljekovitog oblika, već određuju i intenzitet oslobađanja lijeka iz odgovarajućeg ljekovitog oblika, kao i dinamiku ulaska lijeka u organizam bolesne osobe.

U nastavku je prikazan primjer utjecaja pomoćnih tvari (tenzida) na učinkovitost oblika doziranja (supozitorija streptomicin sulfata) (slika 4.10).

Streptomicin sulfat se apsorbira u ograničenoj mjeri rektalnom primjenom supozitorija napravljenih s kakao maslacem - ne više od 10 μg/ml krvnog seruma (vidi sliku 4.10, krivulja 1).

Dodavanje surfaktanata ( najbolji učinak pruža Tween-80 (krivulja 5) omogućuje stvaranje u krvi kunića

Riža. 4.10.Razina streptomicin sulfata u krvi kunića nakon njegove primjene u obliku čepića s različitim surfaktantima:

1 - bez surfaktanata (kontrola); 2 - sa sorbitan oleatom; 3 - s natrijevim lauril sulfatom; 4 - s emulzijskim voskom; 5 - s twin-80

terapijske koncentracije antibiotika (iznad 20 μg/ml) i osiguravaju antituberkulozni učinak unutar 4 sata.

Od posebne važnosti za znanstveno razumijevanje uloge pomoćnih tvari je proučavanje njihove interakcije s lijekovima i drugim komponentama lijeka: stvaranje vodikovih veza, inkluzijskih spojeva, van der Waalsovih sila, kovalentnih veza (interakcije slobodnih radikala, reakcije povezane uz prijenos elementarnih čestica). No, bez obzira na prirodu veze, u velikoj većini slučajeva krajnji rezultat u sustavu “ljekovita tvar - pomoćna tvar” su reakcije kompleksiranja i adsorpcije. To se može otkriti samo posebnim istraživanjem. Nastali kompleksi mogu biti vrlo jaki ili, obrnuto, lako se raspadaju, karakterizirani visokom površinskom aktivnošću i mogu pojačati ili oslabiti glavnu farmakološku reakciju lijeka.

Još jedan dobar primjer je upotreba Tween-80 kao otapala za nepolarne (u vodi netopljive) tvari kao što je beta-karoten. Fuzija potonjeg s Tweenom rezultira otopinom koja se može otopiti u vodi, tj. U vodi je moguće otopiti praktički netopljive tvari u prilično visokim koncentracijama.

Dakle, pravilan odabir pomoćnih tvari omogućuje smanjenje koncentracije lijeka uz zadržavanje terapijskog učinka.

4.7.3. Kemijska priroda lijeka

Tipično, kemijska priroda lijeka, kao i oblik doziranja, regulirani su receptom, gdje liječnik označava lijek (sol, kiselina itd.) i oblik.

Farmaceut-tehnolog u svom praktičnom radu mora nužno analizirati utjecaj kemijskog oblika tvari (sol, kiselina, baza, broj heterocikla, eterske veze, kompleksni spojevi itd.) na mogućnost interakcije ljekovitih i pomoćnih tvari. , kao i s čimbenicima okoliša.

Na primjer, soli se uvijek bolje otapaju u polarnim otapalima i stabilnije su tijekom skladištenja od baza. Tvari sa veliki iznos nezasićene dvostruke veze lako oksidiraju

nastaju od kisika u zraku. Stoga se pri proizvodnji lijekova mora uzeti u obzir kemijska priroda lijeka i njegov učinak na kompatibilnost i stabilnost.

4.7.4. Agregatno stanje ljekovite tvari (veličina čestica, oblik kristala, prisutnost

ili nedostatak naboja na površini čestica, itd.)

Pitanjima mljevenja u farmaceutskoj tehnologiji pridaje se poseban značaj. Poznato je da kako se veličina čestica smanjuje, površinska energija usitnjenog lijeka naglo raste. Kad su fino mljeveni, lijekovi se bolje otapaju, brže i potpunije sudjeluju u kemijske reakcije itd. Usitnjavanje može značajno utjecati na terapeutsko djelovanje lijekova zbog promjena u njihovim apsorpcijskim procesima. To se događa tijekom otapanja lijeka, čija je brzina izravno proporcionalna površini i obrnuto proporcionalna veličini čestica tvari. Na primjer, kada se smanjuje veličina čestica acetil salicilna kiselina do mikroniziranog, njegov analgetski, antipiretski i protuupalni učinak povećao se približno 2 puta.

Istodobno, farmaceut-tehnolog mora uzeti u obzir da prekomjerno mljevenje dovodi do razaranja i smanjene stabilnosti lijeka. Konkretno, mljevenje acetilsalicilne kiseline do veličine čestica manje od 1 mikrona dovodi do povećanja sadržaja salicilne kiseline iznad granica dopuštenih u farmakopeji. Osim toga, prašci prekomjerno usitnjenih tvari gube sipkost, što je nedopustivo prema zahtjevima Državnog fonda.

4.7.5. Farmaceutska tehnologija i submodalni čimbenici

Intenzitet tehnoloških procesa u proizvodnji lijekova može značajno utjecati na učinkovitost i stabilnost, mijenjajući ih nabolje ili nagore. Pri tome su posebno važni stupnjevi otapanja i filtracije, taljenja, miješanja i drugi, tijekom kojih dolazi do promjene agregatnog stanja ljekovite i pomoćne tvari, intenziviranja i povećanja broja međusobnih kontakata. Čak i na prvi pogled nevažno

Postupak kao što je redoslijed miješanja otopina može odrediti učinkovitost i sigurnost lijeka. Na primjer, dodavanje vodene otopine na alkoholne tinkture, a ne obrnuto, kako je to uobičajeno u farmaciji, dovodi do taloženja ljekovitih tvari, narušavajući ujednačenost doziranja.

Pogodnost primjene igra važnu ulogu u učinkovitosti liječenja lijekovima. izgled oblik doziranja, organoleptička svojstva, u literaturi se nazivaju submodalnim faktorima.

Devedesetih godina prošlog stoljeća u SAD-u je provedeno istraživanje u kojem su svi pacijenti dobivali placebo s laktozom. raznih oblika, mase i boje. Unatoč činjenici da sve tablete nisu sadržavale lijekove, pacijenti su statistički pouzdano ukazali na prisutnost pozitivnog učinka tableta trokutastog oblika, velike veličine, plave boje, sa sjajnom i jednoličnom površinom. Ovaj primjer jasno pokazuje da lijekovi proizvedeni u ljekarni moraju biti uredno zapakirani, lijepog izgleda, a sam ljekarnik koji ih izdaje mora dobro izgledati (elegantna odjeća, kratko ošišani nokti, minimum kozmetike, prijateljski izraz lica).

Stoga, pri razvoju sastava i tehnologije bilo kojeg lijeka, posebnu pozornost treba posvetiti farmaceutskim čimbenicima, o kojima uvelike ovisi njihova učinkovitost, sigurnost i stabilnost skladištenja.

Kontrolna pitanja

1. Koja je uloga biofarmacije u razvoju terapeutski učinkovitih lijekova?

2. Kakav je odnos između farmaceutskih čimbenika i učinkovitosti oblika lijeka?

3. Kako veličina čestica lijekova utječe na kinetiku njihovog oslobađanja?

4. Kakav je odnos između učinkovitosti lijekova i fizičkog stanja lijekova?

5. O kojim uvjetima ovisi optimalno usitnjavanje ljekovitih tvari?

6. Kakav je učinak pomoćnih tvari na terapijsku učinkovitost lijekova?

7. Kakav je odnos između čimbenika na koje racionalan izbor baze za masti i supozitorije, te maksimalno oslobađanje ljekovitih tvari?

8. Koji čimbenici sa stajališta biofarmacije osiguravaju racionalnu tehnologiju lijekova u ljekarničkoj praksi?

Testovi

1. Biofarmacija rješava problem:

1. Kako doći do učinkovitog i sigurnog lijeka?

2. Kako dobiti lijek koji je stabilan tijekom proizvodnje, skladištenja i uporabe?

3. Kako dobiti lijek koji zadovoljava zahtjeve regulatornog sustava i sustava licenciranja Ministarstva zdravstva Ruske Federacije?

2. Bioraspoloživost odražava:

1. Količina nepromijenjene djelatne tvari koja dospijeva u sustavni krvotok (stupanj apsorpcije) u odnosu na početnu dozu lijeka.

2. Količina djelatne tvari koja dospijeva u sustavni krvotok.

3. Količina nepromijenjene djelatne tvari koja dospijeva u sustavni krvotok (stupanj apsorpcije) u odnosu na njezine metabolite.

3. Bioraspoloživost je određena:

1. Proučavanjem dinamike koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i (ili) u urinu nakon uzimanja ispitivanog oblika doziranja.

2. Usporednim proučavanjem dinamike koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i/ili urinu nakon uzimanja studije i standardnih oblika doziranja.

3. Usporednim proučavanjem dinamike koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i urinu.

4. Kada se primjenjuje intravenski, bioraspoloživost je jednaka:

1. 0%.

2. 30%.

3. 50%.

4. 100%.

5. Sljedeći čimbenici utječu na bioraspoloživost:

1. Put primjene lijeka.

2. Značajke pacijentovog tijela.

3. Metoda dobivanja ljekovite tvari.

4. Biofarmaceutski čimbenici.

6. Relativna bioraspoloživost:

1. Mjereno u usporedbi s referentnim lijekom na na razne načine davanje lijekova.

2. Mjereno u usporedbi s referentnim lijekom korištenjem istog načina primjene lijeka.

3. Koristi se za usporedbu različitih serija lijekova kada se promijeni tehnologija proizvodnje.

4. Koristi se za usporedbu lijekova različitih proizvođača.

7. Terapijska neekvivalencija - različita terapijska učinkovitost lijekova koji u potpunosti udovoljavaju zahtjevima Državne farmakopeje, sadrže jednake količine iste ljekovite tvari u istim oblicima doziranja, ali se razlikuju:

1. Način proizvodnje.

2. Proizvođač.

3. Korištene pomoćne tvari.

8. Farmaceutski čimbenici koji utječu na terapijsku učinkovitost lijekova:

1. Vrsta ljekovitog oblika i način primjene.

2. Pomoćne tvari, njihova priroda, agregatno stanje, količina.

3. Kemijska priroda ljekovite tvari.

4. Agregatno stanje ljekovite tvari.

5. Farmaceutska tehnologija i submodalni čimbenici.

Da bi se postigao terapeutski učinak, ljekovita tvar mora biti dostavljena u one organe ili tkiva u kojima se ostvaruje njezino specifično djelovanje (u biofazu). Kada se primjenjuje intravaskularno, lijek odmah i potpuno ulazi u krvotok. Kod ostalih načina primjene (oralno, intramuskularno, supkutano i dr.), prije nego što uđe u krvotok, lijek mora proći kroz niz bioloških membrana stanica (želučana sluznica, stanice jetre, mišića i dr.), a tek onda neki dio od toga će ući u sistemsku cirkulaciju. Učinak lijeka uvelike ovisi o tome koji dio primijenjene doze lijeka ulazi u sustavnu cirkulaciju. Ovaj pokazatelj karakterizira bioraspoloživost proizvoda (F). Dakle, u biti, bioraspoloživost lijeka odražava njegovu koncentraciju na receptorima, odnosno u krvi i tkivima tijela nakon apsorpcije. Naravno, bioraspoloživost istog lijeka bit će različita za svakog pacijenta. Očito je da kada se lijek primjenjuje intravenski, njegova bioraspoloživost je približno 100%, ali s drugim načinima primjene, bioraspoloživost gotovo nikada ne doseže 100%.

razlikovati APSOLUTNA I RELATIVNA BIOLOŠKA RASPOLOŽIVOST. Apsolutna bioraspoloživost je udio lijeka apsorbiranog tijekom ekstravaskularne primjene u odnosu na njegovu količinu nakon intravenske primjene.

Važan pokazatelj je RELATIVNA BIORASPOLOŽIVOST koja određuje relativni stupanj apsorpcije lijeka iz ispitivanog lijeka i iz referentnih lijekova. Drugim riječima, relativna bioraspoloživost se određuje za različite serije lijekova, za lijekove pri promjeni

istraživanje tehnologije proizvodnje, za lijekove različitih proizvođača, za različite oblike doziranja. Za određivanje relativne bioraspoloživosti mogu se koristiti podaci o razini lijeka u krvi ili njegovom izlučivanju mokraćom nakon jednokratne ili ponovljene primjene. Ovaj izraz je važan kada se međusobno uspoređuju 2 lijeka.

Usporedna bioraspoloživost istih lijekova koje proizvode različite tvrtke (primjer: kokarboksinaza poljskog porijekla i proizvedena u Dnepropetrovsku) utvrđuje se usporedbom kemijske, biološke i terapeutske ekvivalencije.

KEMIJSKA EKVIVALENTNOST- ovo je slučajnost u lijekovima ne samo kemijske formule lijeka, već i slučajnost izomerije, prostorne konfiguracije atoma u molekuli ljekovite tvari.

BIOLOŠKA EKVIVALENTNOST znači istu, jednaku koncentraciju aktivne tvari u krvi pri uzimanju lijeka različitih tvrtki.

Konačno, TERAPIJSKA EKVIVALENCIJA podrazumijeva isti, ekvivalentan terapijski učinak.

Ako su navedene 3 karakteristike iste, kaže se da lijekovi imaju jednaku bioraspoloživost (bioraspoloživost). Sada postoje mnogi primjeri sličnih lijekova koji nisu biološki ekvivalentni zbog razlika u bioraspoloživosti. Liječnik koji prakticira trebao bi to zapamtiti, posebno kada pacijenta prebacuje s jednog lijeka na sličan lijek druge tvrtke.

Naravno, na sva ova pitanja može odgovoriti samo nova znanost – KLINIČKA FARMAKOLOGIJA. To je samostalna znanost sa svojim predmetom i ciljevima istraživanja. Zašto se izdvojio kao samostalan predmet? Prije svega zato što se, kako se pokazalo, ne može sve proučavati u pokusima na životinjama. Na primjer, mentalni procesi koji su izrazito svojstveni samo ljudima.

Brz razvoj farmaceutske industrije doveo je do stvaranja ogromnog broja lijekova. Pojavila se lavina lijekova, stvorivši svojevrsnu ljekovitu džunglu. Trenutna situacija uvelike otežava odabir pravog lijeka, čak i u jednoj skupini lijekova, te sprječava liječnika da se usredotoči na optimalan lijek za pojedinog bolesnika. Klinička farmakologija pomaže odgovoriti na sva ova pitanja.

Kao primjer možemo navesti mogućnost odabira lijeka za kolagenoze (bolesti vezivnog tkiva, reumatoidni artritis, reumatizam, sistemski eritematozni lupus, itd.). S jedne strane, tu je acetilsalicilna kiselina (aspirin), ali u isto vrijeme postoje i drugi moderni nenarkotički analgetici koji imaju niz prednosti u odnosu na aspirin: naproksen, piroksikam itd.

Što je bolje, koji će lijek biti prikladniji za ovog pacijenta, koji daje najizraženiji terapeutski učinak? Klinička farmakologija pomaže odgovoriti na ova pitanja.

Glavne zadaće kliničkog farmakologa su:

1) Odabir lijekova za liječenje pojedinog bolesnika.

2) Određivanje najprikladnijih oblika doziranja za to i načina njihove primjene.

3) Odabir načina primjene lijeka.

4) Praćenje učinka lijeka.

U tu svrhu ugrađeni su senzori koji na monitoru daju stalnu sliku koncentracije lijeka u krvi. Proučavaju se svi ostali aspekti farmakokinetike.

5) Studija nuspojava i nuspojave o lijekovima, njihovoj eliminaciji, kao i proučavanju posljedica međudjelovanja lijekova kod pojedinog bolesnika.

6) Prijenos stečenog znanja kroz obuku.

7) Organizacija laboratorijskih i informacijskih službi, kao i savjetovanje o planiranju istraživanja (WHO, 1971).

FARMAKODINAMIKA(PD) je grana farmakologije koja proučava

1) mehanizmi djelovanja (odnosno suština procesa interakcije s tkivnim, staničnim ili subcelularnim receptorima - specifičnim ili nespecifičnim)1.

2) farmakološke učinke (odnosno sadržaj i promjene učinka lijeka ovisno o dobi, spolu bolesnika, prirodi i tijeku bolesti, popratnoj patologiji), kao i 3) lokalizaciju djelovanja lijekovi. Ukratko, PD se može definirati kao grana farmakologije koja proučava učinak lijekova na tijelo.

Obično se mehanizam djelovanja lijeka proučava u pokusima na životinjama, budući da su oni gotovo uvijek isti kod životinja i ljudi. Poznavanje mehanizma djelovanja lijeka omogućuje liječniku da inteligentno odabere potreban lijek za liječenje.

Postoji mnogo mehanizama djelovanja lijekova, ali svi se oni mogu grubo podijeliti u 2 skupine.

Prva skupina mehanizama povezana je s onim slučajevima kada lijekovi djeluju na specifične receptore – to su RECEPTORSKI MEHANIZMI.

Druga skupina mehanizama povezana je s lijekovima koji zbog svojih fizikalno-kemijskih svojstava ne djeluju preko receptora. Ovdje prije svega možemo ukazati na djelovanje lijekova na specifične enzime, njihov fizikalno-kemijski učinak na stanične membrane i izravnu kemijsku interakciju sa staničnom tvari.

Primjer nereceptorskih mehanizama je

slučaj s anestezijom, recimo s fluorotanom. Izvrsno je otapalo masti, pa prvenstveno djeluje na membrane živčanih stanica, izazivajući farmakološki učinak – anesteziju.

Pogledajmo glavne, najčešće receptore i mehanizme djelovanja lijekova.

Receptori su u farmakološkom smislu funkcionalne biokemijske makromolekularne membranske strukture koje su selektivno osjetljive na djelovanje određenih kemijskih spojeva, a u našem slučaju na djelovanje lijekova. Istraživanja posljednjih godina pokazala su da su farmakološki receptori proteini ili enzimi (G-proteini su jedan peptidni lanac od 7 domena) - to je njihova temeljna razlika od morfoloških receptora.

Selektivna osjetljivost lijeka na receptor znači činjenicu da se ljekovita tvar može, prvo, vezati za receptor, odnosno da prema njemu ima afinitet ili afinitet. Drugim riječima, afinitet ili afinitet označava sposobnost ljekovite tvari da se veže za receptor.

Afinitet ili afinitet odražava kinetičke konstante koje vežu lijek, receptor i reakciju na molekularnoj razini. Interakcija lijekova s ​​receptorom dovodi do brojnih biokemijskih i fizioloških promjena u tijelu, koje se izražavaju u jednom ili drugom učinku.

Druga karakteristika ljekovite tvari je njezina sposobnost da izazove farmakološki odgovor, učinak nakon interakcije s receptorom. Ta se sposobnost naziva intrinzična aktivnost ili snaga lijeka. Biološki odgovor se u određenoj mjeri regulira promjenom broja receptora i njihove osjetljivosti.

U procesu evolucije formirani su receptori koji su osjetljivi na različite endogene regulatore. Prema receptorskoj teoriji, mehanizam djelovanja lijekova je promjena brzine funkcioniranja određenih tjelesnih sustava kada prirodni medijatori ili egzogene tvari djeluju na receptore.

Lijekovi čije je djelovanje povezano s izravnom stimulacijom ili povećanjem funkcionalnosti (sposobnosti) receptora nazivaju se AGONISTI, a tvari koje ometaju djelovanje specifičnih agonista nazivaju se ANTAGONISTI. Drugim riječima, ako ljekovita tvar ima obje karakteristike (tj. i afinitet i intrinzičnu aktivnost), tada je ona agonist. Stoga je agonist tvar s visokim afinitetom za receptor i visokom intrinzičkom aktivnošću. Ako tvar ima samo sposobnost vezanja na receptor (to jest, ima afinitet), ali nije u stanju izazvati farmakološke učinke, tada uzrokuje blokadu receptora i naziva se antagonist.

Lijekovi koji imaju isti afinitet za receptor kao agonist ili slabiji, ali imaju manje izražen intrinzični

aktivnost nazivaju se parcijalni agonisti ili agonist-antagonisti. Ovi lijekovi, koji se koriste istodobno s agonistima, smanjuju učinak potonjih zbog svoje sposobnosti da zauzmu receptor.

Primjer: atropin – ima veću aktivnost od acetilkolina (endogeni posrednik). Atropin stupa u interakciju s receptorima, ali budući da nema unutarnje djelovanje, neće izazvati fiziološki učinak. Zbog većeg afiniteta prema receptoru u usporedbi s acetilkolinom, ometat će djelovanje agonista, točnije acetilkolina, te stoga biti njegov antagonist.

Lijekovi mogu djelovati slično ili suprotno endogenim medijatorima. Ako ljekovita tvar djeluje kao medijator (acetilkolin, norepinefrin i dr.), takva tvar se naziva MIMETIK. Mim - korijen "mime", pantomima, mimika. Otuda holinomimetik, adrenergički agonist.

Ljekovita tvar koja sprječava interakciju medijatora s receptorom naziva se blokator (antiholinergički blokator, adrenoblokator, blokator histamina itd.).

U literaturi se može naći izraz "litika" (liza - otapanje, fizički proces). Izraz je dosta star, ali se ponekad koristi (antiholinergik, adrenolitik). Stoga se izrazi "litik" i "blokator" koriste naizmjenično.

U medicinskoj praksi sve se više koristi istovremena primjena više lijekova. Istodobno, oni mogu djelovati jedni s drugima, mijenjajući težinu i prirodu glavnog učinka, njegovo trajanje ili slabeći nuspojave i toksične učinke. S tim u vezi, poseban odjeljak farmakodinamike posvećen je INTERAKCIJAMA LIJEKOVA, koje su klasificirane kako slijedi. Postoje FARMAKOLOŠKA interakcija i FARMACEUTSKA interakcija.

Farmaceutske interakcije povezane su s farmaceutskom nekompatibilnošću lijekova tijekom njihove proizvodnje ili skladištenja, kao i kod miješanja u istoj štrcaljki. Istodobno se smanjuje ili nestaje prethodno postojeće farmakološko djelovanje lijekova, a ponekad se čak pojavljuju nova, toksična svojstva.

Farmakološka interakcija lijekova povezana je s promjenama u njihovoj farmakokinetici, farmakodinamici ili se temelji na kemijskim i fizikalno-kemijskim interakcijama u tjelesnim sredinama. Štoviše, lijekovi mogu međusobno djelovati u bilo kojoj fazi prolaska kroz tijelo pacijenta: tijekom apsorpcije, u fazi transporta, tijekom metabolizma, kao i izlučivanja (farmakokinetička interakcija).

Farmakodinamička interakcija odražava promjene u procesima uzrokovanim svakim lijekom pojedinačno koji su povezani s provedbom učinka. Drugim riječima, farmakodinamički tip interakcije temelji se na osobitostima promjena u mehanizmima i lokalizaciji djelovanja korištenih lijekova, njihovim glavnim učincima. Ako se interakcija događa na razini receptora, onda se uglavnom radi o agonistima i antagonistima različitih vrsta receptora. U tom slučaju jedna tvar lijeka može pojačati ili oslabiti učinak druge. Ako ljekovite tvari djeluju jednosmjerno u odnosu na učinak, to su sinergistički lijekovi (syn - zajedno, ergo - djeluju). Dakle, sinergija je popraćena povećanjem konačnog učinka. Ovi lijekovi u pravilu djeluju na iste receptore. Postoje 2 opcije za sinergiju:

1) Učinci se podudaraju po principu jednostavnog zbroja. Sažeti (ili aditivni, - lat. - additio - dodatak). Učinak se promatra jednostavnim zbrajanjem učinaka svake komponente. Na primjer, ovako djeluju anestezijska sredstva (dušikov oksid + fluorotan). Slična opcija za aditivni učinak je uz istodobnu upotrebu aspirina i analgina. Zašto to trebate znati? Ako je pacijent prisiljen dugotrajno uzimati aspirin, tada se mora uzeti u obzir da Aspirin djeluje ulcerogeno, odnosno uzrokuje ulceraciju sluznice probavnog sustava, a Analgin ima tako nepoželjan učinak kao što je inhibicija hematopoeze. Uzimajući u obzir aditivni analgetski učinak, moguće je smanjiti i značajno smanjiti doze oba lijeka koje pacijent uzima bez značajnog rizika od njegove pojave.

2) Druga mogućnost sinergije je potenciranje ili pojačanje učinka. Ova se opcija pojavljuje kada se daju dvije tvari ukupni učinak premašuje zbroj učinaka oba lijeka. Primjeri uključuju interakciju antipsihotika (aminazin) i anestetika, interakciju antibiotika i antimikrobnih sulfonamida.

Ponekad se identificira treća (3) varijanta sinergizma - senzibilizacija. Senzibilizacija je kada jedan lijek u minimalnoj dozi pojačava učinak drugog u njihovoj kombinaciji (upotreba malih doza inzulina u kombinaciji s KCl povećava razinu prodiranja kalija u stanice).

Osim sinergizma, postoji i fenomen antagonizma. Sposobnost jedne tvari da u jednom ili drugom stupnju smanji učinak druge naziva se ANTAGONIZAM, odnosno u ovom slučaju jedan lijek ometa učinak drugog.

Postoji fizički, kemijski i fiziološki antagonizam. Ovaj tip interakcije se najčešće koriste u slučajevima predoziranja ili akutnog trovanja lijekovima. Primjer FIZIČKOG antagonizma je sposobnost adsorbenata da ometaju apsorpciju tvari iz probavnog trakta (aktivni ugljen koji adsorbira otrov na svojoj površini; kolestiramin).

Ilustracija KEMIJSKE interakcije može biti stvaranje kompleksona (ioni nekih teških metala - živa, olovo - vežu penicilamin, EDTA), ili tako međusobno djeluju želučana solna kiselina i natrijev bikarbonat (lužina).

FIZIOLOŠKI antagonizam povezan je s interakcijom lijekova na razini receptora, o čijoj je prirodi već bilo riječi.

Analogno sinergizmu, razlikuju se IZRAVNI (kada oba spoja lijeka djeluju na iste receptore) i NEIZRAVNI (različita lokalizacija djelovanja lijeka) antagonizam. Zauzvrat, izravni antagonizam je NATJECATELJSKI, a NE

KONKURENTAN. Kompetitivnim antagonizmom lijek stupa u konkurentski odnos s prirodnim regulatorima (medijatorima) za vezna mjesta u specifičnim receptorima. Blokada receptora uzrokovana kompetitivnim antagonistom može se poništiti velikim dozama agonista ili prirodnog medijatora.

Nekompetitivni antagonizam je situacija kada ljekovita tvar ne može istisnuti prirodni posrednik iz receptora, već s njim (medijatorom) stvara kovalentne veze.

TOČKE INTERAKCIJE LIJEKOVA. Glavnina receptora nalazi se na vanjskoj i iznutra stanične membrane i njezine organele. Najčešće točke interakcije između lijekova uključuju: 1) medijatore i hormonske receptore; 2) ATP faza Na/K pumpe, Ca, K i Na su intramembranski kanali.

Potonje još jednom dokazuje da lijekovi djeluju na dostupne ključne mehanizme bioloških reakcija, odnosno na filogenetski uvjetovane procese, a ne stvaranjem nekih novih reakcija.

Interakcija lijeka s receptorom događa se na razini kemijskih ili fizikalno-kemijskih procesa. Najčešće, priroda reakcije, njezina snaga, reverzibilnost i trajanje određeni su svojstvima veze između lijeka i receptora. Snaga veze ovisi o udaljenosti elektrostatske interakcije između dva atoma. U pravilu je priroda interakcije složena, mogu biti uključene različite vrste komunikacije, što je određeno komplementarnošću lijeka i receptora te stupnjem njihove blizine.

Najslabije veze su van der Waalsove veze (određuju specifičnost međudjelovanja tvari s reaktivnim sustavima). U većini slučajeva dolazi do ionskih veza (reverzibilnih) između lijeka i receptora.

Bioraspoloživost lijekova

APSORPCIJA LIJEKOVA

Apsorpcija je prolazak lijekova kroz lipoproteinsku plazmatsku membranu stanica i međustanične praznine. U crijevima, barijera između vanjskog i unutarnjeg okoliša tijela sastoji se od jednog sloja epitela; kada se apsorbiraju s površine kože, lijekovi prevladavaju nekoliko staničnih slojeva. Razlikuju se sljedeći tipovi transmembranskog transporta: pasivna difuzija, aktivni transport i pinocitoza.

Pasivna difuzija

Pasivna difuzija odvija se duž gradijenta koncentracije lijekova - od zone s višom koncentracijom do zone s nižom koncentracijom, te stoga ne zahtijeva utrošak energije makroerga.

Jednostavna difuzija

U jednostavnoj difuziji, lijekovi se otapaju u lipidnom dvosloju membrana. Samo nekoliko tvari ima topljivost u lipidima, neovisno o okolišnim uvjetima - inhalacijski anestetici, etanol. Većina lijekova su slabe kiseline ili slabe baze i tvore neutralne molekule i ione topljive u lipidima. Stupanj disocijacije ovisi o fizikalno-kemijskim svojstvima lijeka i pH medija iz kojeg dolazi do apsorpcije.

Za slabu kiselinu s pK a 1= 4,4 sadržaj neutralnih molekula u želučanom soku (pH = 1,4) je 1000 puta veći nego u krvi (pH = 7,4), i obrnuto: broj iona je 1000 puta veći u krvi nego u želučanom soku.

Za slabu bazu s istim pK a omjer neutralnih molekula i iona je 1000:1 u krvi, a 1:1000 u želučanom soku.

Uvjeti za apsorpciju lijekova - slabe kiseline i baze - su različiti. Protuupalni lijek acetilsalicilna kiselina ima pK a = 3,6. U kiseloj sredini želučanog soka prisutan je u obliku neutralnih molekula topljivih u lipidima, u alkalnoj sredini crijeva (pH = 6,8-7,2) - u obliku iona. U krvi pri pH = 7,4 acetilsalicilna kiselina je u ioniziranom obliku, pa slabo prodire u tkiva. U žarištu upale, gdje se razvija lokalna acidoza, prevladavaju njegove neutralne molekule. Antikonvulzivi fenobarbital i fenitoin također imaju svojstva slabih kiselina; NSAID fenilbutazon, indometacin, diklofenak; diuretik furosemid; neizravni antikoagulansi; sulfonamidi, penicilini, cefalosporini, tetraciklini.

1 pKa je vodikov indeks medija pri kojem je polovica molekula neutralna, a druga polovica disocirana na ione.

Lijekovi iz skupine slabih baza nalaze se u unutarnjim sredinama tijela (u crijevima, krvi, stanicama) u obliku neutralnih molekula. Predstavnici slabih baza su alkaloidi (morfij, kodein, papaverin, kofein, atropin, kinin) i sintetski lijekovi koji sadrže dušik (lidokain, propranolol, difenhidramin, klorokin i mnogi drugi).

Poznavanje ponašanja lijekova različitih fizikalno-kemijskih svojstava u različitim sredinama od velike je medicinske važnosti.

U slučaju trovanja derivatima barbiturne kiseline, radi ubrzanja njihove eliminacije, provodi se forsirana diureza: u venu se ulijevaju diuretici i izotonične otopine glukoze ♠ i natrijevog klorida s dodatkom natrijevog bikarbonata. Potonji stvara alkalno okruženje u primarnom urinu, u kojem se ubrzava disocijacija barbiturata u ione koji se ne reapsorbiraju u bubrežnim tubulima.

U slučaju trovanja morfinom i nekim drugim alkaloidima koji se daju parenteralno, želudac se ispire otopinama slabih kiselina - octene ili limunske, budući da oko 10% molekula alkaloida prodire iz krvi u lumen želuca jednostavnom difuzijom duž koncentracije. gradijent, gdje pod kiselim uvjetima disociraju na ione. Ioni mogu ući u crijeva i ponovno formirati neutralne molekule sposobne za apsorpciju. Ispiranje želuca ima za cilj povećati disocijaciju i uklanjanje molekula alkaloida.

Lipofilna i hidrofilna svojstva neutralnih molekula lijeka ovise o prisutnosti polarnih skupina u njihovoj strukturi. Polarni lijekovi slabo su topljivi u lipidima i manje se mogu apsorbirati jednostavnom difuzijom.

Filtriranje

Lijekovi se filtriraju protokom vode kroz pore stanične membrane pod utjecajem hidrostatskog i osmotskog tlaka. Filtriranje je moguće samo za neutralne molekule čija masa nije veća od 100-200 Da. To je zbog veličine pora (0,35-0,4 nm) i prisutnosti fiksnih naboja u njima. Urea i glukoza ♠ se filtriraju.

Aktivni transport

Aktivni transport lijekova odvija se protiv gradijenta koncentracije uz utrošak energije makroerga i uz sudjelovanje proteina prijenosnika.

Aktivni transport prenosi endobiotike - analoge tjelesnih metabolita korištenjem prirodnih transportnih sustava. Poznato je da jod ulazi u folikule Štitnjača u odnosu na pedeseterostruki koncentracijski gradijent, norepinefrin se podvrgava neuronskom unosu živčanih završetaka u odnosu na dvjestostruki gradijent.

Lijekovi se mogu vezati na proteine ​​transportere i poremetiti funkcije aktivnih transportnih enzima (srčani glikozidi blokiraju membransku Na+, K+-ovisnu ATPazu).

Pinocitoza

Tijekom pinocitoze, stanična membrana invaginira i formira vakuolu. Ova vakuola migrira na suprotnu membranu. Pinocitoza apsorbira polipeptide i druge visokomolekularne spojeve (vitamin B 12 u kombinaciji s glikoproteinom - unutarnji faktor Castlea).

Bioraspoloživost lijekova

Najvažniji pokazatelj Farmakokinetika je bioraspoloživost – dio doze lijeka koji određenom brzinom ulazi u krv i biofazu citoreceptora. Bioraspoloživost ovisi o topljivosti lijeka u lipidima, obliku lijeka i tehnologiji njegove priprave, načinu primjene, intenzitetu krvotoka, površini apsorpcije (najveća u alveolama pluća i crijevnoj sluznici), i propusnost epitela. Tijekom intravenske injekcije lijekovi se transportiraju u tkiva kroz endotel, bazalnu membranu i široke međustanične pore, pa bioraspoloživost doseže 100%. Kod drugih načina primjene to je manje. U slučaju oralnog uzimanja lijekova, za bioraspoloživost su od velike važnosti oblici doziranja, prisutnost hrane, stanje probavnog trakta i kardiovaskularnog sustava te intenzitet metabolizma u crijevnoj sluznici i jetri.

Novi oblici doziranja s kontroliranim otpuštanjem omogućuju promjenu brzine nastupa učinka, trajanja, intenziteta i lokalizacije terapijskog učinka lijekova. Pri korištenju takvih oblika doziranja ne stvaraju se vrhovi koncentracije, što smanjuje rizik od razvoja nuspojava lijekova s ​​malom širinom terapijskog djelovanja; Povećava se bioraspoloživost lijekova koji se slabo ili sporo apsorbiraju u probavnom traktu.

Značajan učinak na bioraspoloživost ima reverzni (efluksni) protein - glikoprotein P, koji katalizira uklanjanje mnogih lijekova iz stanica. To je transmembranski fosfoglikoprotein molekulske mase 170 kDa. Ima svojstva ATP-aze i djeluje u intestinalnom epitelu, hepatocitima, nefrocitima i endotelu histohematskih barijera (najveću aktivnost ima u endotelu BBB). Glikoprotein P najprije prepoznaje supstrat koji se nalazi unutar stanice, a zatim ga otpušta suprotno koncentracijskom gradijentu u lumen crijeva, žuč, urin ili ograničava prodiranje u mozak, očne medije i kroz placentu. Lipofilni lijekovi s velikim brojem vodikovih veza imaju najveći afinitet prema glikoproteinu P. Prekomjerna ekspresija P glikoproteina praćena je rezistencijom na više lijekova. Glikoprotein P ograničava apsorpciju srčanih glikozida (digoksin, digitoksin) i blokatora u crijevima kalcijevih kanala, statini, blokatori H1 receptora, makrolidi, fluorokinoloni, antivirusna i antitumorska sredstva.

Bioraspoloživost lijekova ovisi o dobi. U pedijatrijska praksa potrebno je uzeti u obzir osobitosti apsorpcije u djece.

Želučani sok ima neutralnu reakciju (odmah nakon rođenja, pH = 6-8) i dobiva kiselost kao kod odraslih tek u drugoj godini života djeteta.

Oko 8-19% novorođenčadi pati od hipoklorhidrije.

Aktivnost evakuacije želuca je nepravilna tijekom prvih 6 mjeseci života ( majčino mlijeko pojačava motoričku aktivnost želuca).

U crijevima se smanjuje mikrobna kontaminacija, a povećava se aktivnost β-glukuronidaze mikroorganizama.

Smanjena sinteza i izlučivanje žučne kiseline, koji ometa apsorpciju tvari topivih u mastima, poput vitamina.

Promjene u bioraspoloživosti lijekova kod starijih ljudi su posljedica fiziološko starenje organa i tkiva te prisutnost popratne bolesti. U starijoj dobi smanjuje se izlučivanje i kiselost želučanog soka, što ubrzava pražnjenje želuca i dotok unesenih lijekova do glavnog mjesta apsorpcije – tankog crijeva. Česti zatvor u starijoj dobi pomaže povećati potpunost apsorpcije lijeka. Istodobno se apsorpcijska površina sluznice tankog crijeva smanjuje za 20%. Kao rezultat toga, apsorpcija lijeka može biti promjenjiva i nepredvidiva u starijih osoba.

Kod žena estrogeni inhibiraju crijevni motilitet, progesteron ga stimulira u niskim koncentracijama, a inhibira u visokim koncentracijama. Pražnjenje želuca i tankog crijeva odvija se sporije nego kod muškaraca. Time se ubrzava apsorpcija antihistaminici, acetilsalicilna kiselina, lijek protiv migrene naratriptan. U tijelu žena značajno je niža ekspresija gena koji kodira glikoprotein P. Ovo obilježje objašnjava visoku učestalost intoksikacije srčanim glikozidima digitalisa u žena.

Tijekom trudnoće smanjeni motilitet želuca i smanjenje volumena imaju značajan utjecaj na bioraspoloživost. želučana sekrecija, pritisak povećane maternice na vene zdjelice i donju šuplju venu, povećanje debljine potkožnog masnog tkiva.

Svatko tko uzima lijek uvijek od njega očekuje najbrže i najkvalitetnije djelovanje. Međutim, vrlo često ne dolazi do očekivanog poboljšanja. Pacijent je zbunjen. Zašto se to događa, jer sam pojeo tabletu! Možda je lažna?!

Doktoru je u ovoj situaciji sve jasno. Bioraspoloživost proizvoda varira. Stoga se ideja o učinkovitosti lijekova u medicini uvijek povezuje s njihovom bioraspoloživošću, odnosno bioraspoloživošću, o čemu se malo zna običnim ljudima. Zašto je to toliko važno?

Što je bioraspoloživost lijeka?

Da bi se postigao željeni terapijski učinak, lijek se mora dostaviti do “ciljanih organa”, gdje se njegov učinak zapravo i očituje. Bioraspoloživost se odnosi na sposobnost farmaceutskog lijeka da se apsorbira u živom organizmu. Stupanj apsorpcije lijeka određuje brzinu nastupa i kvalitetu terapijskog učinka. Tako se na putu većine tableta do organa na koje bi trebale djelovati susreću...naš želudac. Kako bi se spriječilo da tvari skrivene u tableti odmah, čak i prije apsorpcije u krv, uništi klorovodična kiselina želučanog soka, mnoge se tvari stavljaju u topljive kapsule. Ne razgrađuju se tako brzo kao neobložene tablete. Ova mjera, kao i niz drugih, povećava bioraspoloživost određenog lijeka.

Glavna karakteristika bioraspoloživosti lijekova je brzina apsorpcije i stupanj nakupljanja terapeutski značajne tvari na mjestu njezine manifestacije. konkretno djelovanje. Bioraspoloživost lijekova procjenjuje se koncentracijom aktivni sastojci lijek u arterijska krv, budući da je nemoguće eksperimentalno uzeti uzorak željenog tkiva i ispitati ga na sastav lijeka.

Bioraspoloživost se dijeli na:

Apsolutno - postotak masa apsorbiranog lijeka primijenjenog ekstravaskularno i masa iste tvari koja je neposredno ušla u krvotok (intravenska injekcija, infuzija).

Relativna – pokazuje relativni stupanj apsorpcije lijeka iz ispitivanog lijeka u usporedbi s apsorpcijom ljekovite tvari iz ispitivanih lijekova. Procjenjuje se sadržajem aktivne komponente u krvi i urinu, a koristi se za proučavanje lijekova različitih proizvođača.

Na bioraspoloživost lijekova uvijek utječu sljedeći čimbenici:

1. Način primjene (o tome smo gore govorili na primjeru prolaska kroz želudac).

2. Terapijska doza, količina djelatne tvari.

3. Individualne karakteristike osoba.

4. Kemijska struktura(neki lijekovi, na primjer, penicilin, inzulin, uništavaju se u kiseloj sredini želuca, pa se stoga ne propisuju za oralno uzimanje).

5. Stanje zdravlja pacijenta, njegov probavni trakt, kardiovaskularni sustav, jetra i bubrezi (na primjer, s ubrzanom peristaltikom, apsorpcija je oštećena, što smanjuje bioraspoloživost).

6. Biofarmaceutski parametri (oblik lijeka, sastav i značajke njegove proizvodnje).

Za enteralne lijekove (kapsule, tablete) vrlo su značajni biofarmaceutski čimbenici. Na interni prijem Aktivni spoj lijeka prolazi kroz neke transformacije prije nego što uđe u sistemski krvotok, a na odredište stiže u znatno manjem volumenu. To uzrokuje nisku bioraspoloživost oralne lijekove(na primjer, fenacetin, testosteron, norepinefrin).

Uzročni čimbenik ponekad boravak u gastrointestinalnom traktu nije dovoljno dug, prisutnost određenih bolesti, genetske i dobne karakteristike, spol, aktivnost pacijenta, otpornost na stres itd. Također, bioraspoloživost se smanjuje kada je oblik lijeka pogrešno odabran i tvar lijeka ne može se potpuno otopiti u gastrointestinalnom traktu, ili se uništava u kiseloj sredini želuca. Proces apsorpcije lijeka može biti poremećen istovremenom primjenom drugih lijekova.

Bioraspoloživost različitih lijekova

Ljekovita tvar u potpunosti ulazi u krvni sustav samo intravaskularnom injekcijom. Kada se lijek primjenjuje drugim putem ( intramuskularna injekcija, oralna primjena, supkutana primjena), mora svladati prepreke. Kemijski spoj prolazi kroz brojne stanične membrane (mišiće, želučanu sluznicu, jetru) te se mijenja i “upija”. Kao rezultat toga, samo dio primijenjene doze dospijeva u krvožilni sustav. A terapeutski učinak izravno ovisi o tome koliko je velik ovaj dio. I što je veći, to će liječenje i dostupnost lijeka biti učinkovitiji.

Utvrđivanje bioraspoloživosti lijekova sastoji se od procjene količine terapeutski aktivnih komponenti koje su dospjele u krvotok i postale dostupne na mjestu djelovanja.

Bioraspoloživost lijeka (lijeka) uglavnom je određena oblikom otpuštanja. Parenteralna primjena osigurava apsolutni usis. Za druge oblike doziranja ova brojka će uvijek biti manja od 100%. Stoga se apsorbiraju različite vrste lijekova različitim stupnjevima. Isti lijek primijenjen na različite načine imat će različitu bioraspoloživost.

Na primjer, kada se koriste oralni oblici lijeka No-shpa, vršna koncentracija aktivne tvari u krvi postiže se 45-60 minuta nakon primjene, kada intravenska primjena daje učinak za nekoliko minuta i osigurava potpunu apsorpciju primijenjene doze. Osim toga, nakon metabolizma prvog prolaza kod intramuskularne, unutarnje i rektalne primjene, samo 65% uzete doze dospijeva u krvotok.

Tipično, lijek sadrži pomoćne komponente, koji ne pokazuju nikakve farmakološke učinke (indiferentni). Međutim, ponekad mogu promijeniti bioraspoloživost. Neki spojevi koji se koriste za izradu tableta i kapsula mogu negativno utjecati na brzinu otapanja aktivnog spoja. Pravilna apsorpcija može biti ometena slabom disperzibilnošću punila. Bioraspoloživost uvelike ovisi o prirodi ovojnice, njenom sastavu (za lijekove u kapsulama i tabletama) i tehnologiji granulacije (za praškove). Dakle, aktivna tvar u kapsuli tablete također se ne apsorbira uvijek dobro.

Važno je razumjeti da se svaki ozbiljan lijek mora koristiti prema preporuci liječnika. Samo liječnik specijalist može točno odrediti koji lijek iu kojem obliku je pravi za vas, uzimajući u obzir njegovu bioraspoloživost. Nekontrolirana uporaba lijekova ne samo da može biti neučinkovita, već i opasna za ljudsko zdravlje, što je prepuno ozbiljnih posljedica. Međutim, neučinkovitost je ponekad i fatalna kada je to potrebno brzo djelovanje farmakološko sredstvo.

Nadam se da vam je sad ovo postalo malo jasnije medicinski izraz, poput "bioraspoloživosti lijekova", što je to, sada možete objasniti bilo kome.