استقلاب البيورين. اضطراب استقلاب قاعدة البيورين
الاضطراب الأكثر شيوعًا في استقلاب البيورين هو التعليم المتقدم حمض اليوريك مع تطور فرط حمض يوريك الدم. الميزة الخاصة هي أن قابلية ذوبان أملاح حمض اليوريك (اليورات) في بلازما الدم منخفضة وعندما يتم تجاوز عتبة الذوبان في البلازما (حوالي 0.7 مليمول / لتر)، فإنها تتبلور في المناطق الطرفية ذات درجات حرارة منخفضة.
حسب المدة والشدة فرط حمض يوريك الدميتجلى:
- ظهور التوفي (اليونانية. توفة- الحجر المسامي، الطف) - ترسب بلورات اليورات في الجلد والطبقات تحت الجلد، في المفاصل الصغيرة في الساقين والذراعين، في الأوتار والغضاريف والعظام والعضلات.
- اعتلال الكلية نتيجة تبلور حمض اليوريك مع تلف الأنابيب الكلوية و مرض تحص بولي.
- النقرس هو آفة المفاصل الصغيرة.
لتشخيص الاضطرابات، يجب تحديد تركيز حمض اليوريك في الدم والبول.
اضطرابات استقلاب البيورين
النقرس
عندما يصبح فرط حمض يوريك الدم مزمنا، فإننا نتحدث عن تطور النقرس (اليونانية. poclos- رجل، أغرا- القبض، حرفيا - "الساق في الفخ").
ويوجد حمض اليوريك في الدم على شكل أملاحه - يورات الصوديوم. بسبب قابليته المنخفضة للذوبان، يمكن أن يستقر اليورات في المناطق ذات درجات الحرارة المنخفضة، مثل المفاصل الصغيرة في القدمين وأصابع القدم. يتم بلعمة اليورات التي تتراكم في المادة بين الخلايا لبعض الوقت، لكن الخلايا البالعة غير قادرة على تدمير حلقة البيورين. ونتيجة لذلك، يؤدي ذلك إلى وفاة الخلايا البلعمية نفسها، وإطلاق الإنزيمات الليزوزومية، وتفعيل الأكسدة الجذرية الحرة وتطوير تفاعل التهابي حاد - يتطور التهاب المفاصل النقرسي. في 50-75٪ من الحالات، العلامة الأولى للمرض هي الألم الليلي المؤلم في أصابع القدم الكبيرة.
لفترة طويلة، كان النقرس يعتبر "مرض الذواقة"، ولكن بعد ذلك تحول انتباه الباحثين إلى التغيرات الوراثية في نشاط إنزيمات التمثيل الغذائي البيورين:
- زيادة النشاط تركيبات PRDF- يؤدي إلى تخليق الزائد من البيورينات،
- انخفاض النشاط - ولهذا السبب، لا يستخدم PRDP لإعادة تدوير قواعد البيورين، ولكنه يشارك في التفاعل الأول لتخليقها. ونتيجة لذلك، تزداد كمية البيورينات المدمرة وفي نفس الوقت يزداد تكوينها.
كلا الاضطرابات الأنزيمية متنحية ومرتبطة بالكروموسوم X. يؤثر النقرس على 0.3-1.7% من السكان البالغين في العالم، وتبلغ نسبة الرجال المصابين إلى النساء 20:1.
أساسيات العلاج
النظام الغذائي - تقليل تناول سلائف حمض اليوريك من الطعام وتقليل تكوينه في الجسم. للقيام بذلك، يتم استبعاد الأطعمة التي تحتوي على الكثير من قواعد البيورين من النظام الغذائي - البيرة والقهوة والشاي والشوكولاتة ومنتجات اللحوم والكبد والنبيذ الأحمر. تعطى الأفضلية لنظام غذائي نباتي مع ينظفالماء على الأقل 2 لتر يوميا.
ل الأدويةتشمل علاجات النقرس الوبيورينول، الذي يشبه في تركيبه الهيبوكسانثين. يؤكسد الزانثين أوكسيديز الوبيورينول إلى ألوكسانثين، ويظل الأخير مرتبطًا بإحكام بالموقع النشط للإنزيم ويمنعه. يقوم الإنزيم، بالمعنى المجازي، التحفيز الانتحاري. ونتيجة لذلك، لا يتحول الزانثين إلى حمض البوليك، وبما أن الهيبوكسانثين والزانثين أكثر قابلية للذوبان في الماء، فمن الأسهل إخراجهما من الجسم في البول.
مرض تحص بولي
تحص بولي هو التكوين بلورات الملح(حجارة) ذات طبيعة مختلفة في المسالك البولية. التعليم المباشر حصوات حمض اليوريكيمثل حوالي 15 ٪ من جميع حالات هذا المرض. تترسب حصوات حمض اليوريك في المسالك البولية بحوالي نصفمريض النقرس.
في أغلب الأحيان، يتم عرض هذه الحجارة في الأنابيب البعيدة وقنوات التجميع. سبب الترسيب بلورات حمض اليوريكهو فرط حمض يوريك الدم وزيادة إفراز يورات الصوديوم في البول. العامل الرئيسي المثير للتبلور هو زيادة حموضة البول. عندما تنخفض درجة حموضة البول إلى أقل من 5.75، تصبح اليورات (على شكل إينول) أقل قابلية للذوبان شكل كيتووتتبلور في الأنابيب الكلوية.
يحدث تحمض البول (عادة 5.5-6.5) بسبب أسباب مختلفة. قد يكون هذا هو التغذية الزائدة لمنتجات اللحوم التي تحتوي على كميات كبيرة من الأحماض النووية. الأحماضأمينو الأحماضوغير العضوية الأحماضمما يجعل هذه الأطعمة "حامضة" ويخفض درجة حموضة البول. كما تزداد حموضة البول مع الحماضمن أصول مختلفة (الحالة الحمضية القاعدية).
أساسيات العلاج
كما هو الحال مع النقرس، فإن العلاج يتلخص في: نظام غذائي خالي من البيورينواستخدام الوبيورينول. بالإضافة إلى ذلك فمن المستحسن النظام الغذائي النباتي مما يؤدي إلى قلونة البول، مما يزيد من نسبة المواد القابلة للذوبان في الماء في البول الأولي أملاح حمض اليوريك- أورات. في الوقت نفسه، يمكن أن تذوب بلورات حمض البوليك الموجودة (وكذلك الأكسالات) عندما يصبح البول قلويًا.
العلاج من الإدمانيجب بالضرورة أن تكون مصحوبة بالامتثال نظام غذائي خالي من البيورينمع كمية كبيرة ماء نظيف وإلا ظهور بلورات الزانثين في الأنسجة و حجارة الزانثينفي الكلى.
متلازمة ليش نيهان
مرض ل هشا ن وهناء (تردد 1:300000) هو نقص خلقي كامل في النشاط هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيرازوهو إنزيم مسؤول عن إعادة تدوير قواعد البيورين. وهذه الصفة متنحية وترتبط بالكروموسوم X. تم وصفه لأول مرة في عام 1964 في الولايات المتحدة الأمريكية من قبل طالب الطب مايكل ليش وطبيب الأطفال ويليام نيهان.
يولد الأطفال طبيعيين سريريًا، ولكن في عمر 4-6 أشهر فقط يتم اكتشاف تشوهات في النمو، وهي: تأخر النمو البدني (صعوبة في رفع رؤوسهم)، وزيادة الاستثارة، والقيء، والحمى الدورية. يمكن اكتشاف إطلاق حمض اليوريك في وقت مبكر من خلال اللون البرتقالي للحفاضات. بحلول نهاية السنة الأولى من الحياة، تزداد الأعراض، وضعف تنسيق الحركات، والكنع الرقصي، والشلل القشري، وتشنجات عضلات الساق. تظهر العلامة الأكثر تميزًا للمرض في السنة الثانية أو الثالثة من العمر - العدوان الذاتي أو تشويه الذات - وهي رغبة لا تقاوم لدى الأطفال في عض شفاههم ولسانهم ومفاصل أصابع اليدين والقدمين.
يتم تنفيذه من خلال مسار أيضي محافظ تطوريًا (مع اختلافات طفيفة في المجموعات البعيدة تطوريًا). يبدأ بناء قلب البيورين ويستمر بالكامل على الريبوز 5 فوسفات (المركبات الوسيطة - الريبوتيدات) ، ونتيجة لذلك تتشكل النيوكليوتيدات (نيوكليوزيد 5′-فوسفات) على الفور ، وليس قواعد نيتروجينية مجانية. المادة عبارة عن مركبات بسيطة جدًا ويمكن الوصول إليها بسهولة. بناء جوهر البيورين هو في طبيعة التجميع المتسلسل. جميع التفاعلات ذات طبيعة إنزيمية. في مرحلة معينة، ينشأ سلائف مشتركة (نيوكليوتيدات IMP)، والتي تتشكل منها نيوكليوتيدات البيورين الأخرى. تجدر الإشارة إلى شيء آخر ميزة مميزة- عملية التوليف تستهلك الطاقة، لأن التحول في توازن التفاعلات الفردية اللازمة لكفاءتها يحدث بسبب التحلل المائي المترافق لـ ATP.
PRPP → 5-PRA → GAR → FGAR → FGAM → AIR → NCAIR ⇌ CAIR ⇌ SAICAR ⇌ AICAR → FAICAR ⇌ IMP
PRPP → 5-PRA → GAR → FGAR → FGAM → AIR ⇌ CAIR ⇌ SAICAR ⇌ AICAR → FAICAR ⇌ IMP
لدى الطيور رد فعل بديل مفتوح للخطوة الأولى:
تكوين جديد من البيورينات في الحيوانات والبشر
يحدث تكوين جديد لنيوكليوتيدات البيورين في العصارة الخلوية لمعظم خلايا الجسم. ومع ذلك، ليست كل خلايا وأنسجة الجسم قادرة على نحو متساو على التخليق الحيوي. من جديدالبيورينات - كريات الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء متعددة الأشكال والدماغ جزئيًا غير قادرة على تكوين البيورينات الجديدة، ويتم تلبية احتياجاتها من البيورينات بشكل رئيسي من خلال التوليف في خلايا الكبد.
التخليق الحيوي لنيوكليوتيدات الأدينيل
التخليق الحيوي للثنائي الفوسفات وثلاثي الفوسفات من الريبو وديوكسيريبونوكليوسيدات
تتم فسفرة AMP وGMP الناتجة عن طريق الكينازات إلى ثنائي الفوسفات، والتي يتم فسفرتها أيضًا إلى ثلاثي الفوسفات في الركيزة (ADP، الناتج المحلي الإجمالي) أو تفاعلات الفسفرة المترافقة (ADP)، أو عن طريق الكينازات. يحدث اختزال الريبوز إلى 2-ديوكسي ريبوز أثناء التخليق الحيوي للنوكليوتيدات منزوعة الأكسجين في معظم الكائنات الحية على مستوى ثنائي الفوسفات (في العديد من بدائيات النوى، جنبًا إلى جنب مع هذا أو بدلاً من ذلك، يحدث الاختزال على مستوى ثلاثي الفوسفات).
الأحماض الأمينية البيورينوجينية
إعادة تدوير قواعد البيورين
التخليق الحيوي للبيورين من جديد- عملية معقدة نسبيًا ومتعددة المراحل وتتطلب إنفاقًا كبيرًا للطاقة. وهذا يبرر جزئيًا عمل ما يسمى بمسار إعادة تدوير البيورين في الخلية ("مسار الإنقاذ"، "مسار الإنقاذ"). في هذه الحالة، فإن معظم قواعد البيورين الحرة، والتي تتشكل نتيجة الانقسام الأنزيمي أو التلقائي للنيوكليوتيدات، لا تتم إزالتها من الخلية أو الكائن الحي ولا تخضع لمزيد من التحلل، ولكن يتم إعادة دمجها في تكوين النيوكليوتيدات. كيمياء إعادة الاستخدام هي أن قواعد البيورين الحرة، في وجود ناقلات فسفوريبوسيل محددة، تتفاعل مع 5-فوسفوريبوسيل-1-بيروفوسفات (PRPP) لتكوين ريبونوكليوتيدات وبيروفوسفات غير عضوي (الأخير في الجسم الحييتم تحلله بسرعة بواسطة بيروفوسفاتيز، مما يجعل التفاعل غير قابل للانعكاس عمليًا). في استقلاب البيريميدين، فإن طريق إعادة الاستخدام ليس له أهمية كبيرة.
تاريخ دراسة التخليق الحيوي للبيورين
كان رواد دراسة التخليق الحيوي للبيورين هم علماء الكيمياء الحيوية الأمريكيون جون ميشلين بوكانان (1917-2007)، ج. روبرت جرينبيرج (1918-2005)، آرثر كورنبرج (1918-2007). قام بوكانان بإطعام الطيور (الحمام) بمركبات مختلفة، ثم عزل حمض البوليك من برازها ودرس دمج وتوزيع المادة المشعة. يُعد عمل بوكانان مثالًا كلاسيكيًا لفك رموز المسارات الأيضية باستخدام العلامات النظائرية والتمايز الأنزيمي إلى مراحل فردية.
التحلل الحيوي
المستقلبات الأولية
وبطبيعة الحال، النيوكليوتيدات هي المستقلبات الأولية، ولكنها تعمل أيضًا كمواد أولية في تخليق مركبات أخرى مهمة جدًا.
التخليق الحيوي للهستيدين
المتبرع بذرة كربون واحدة وذرة نيتروجين واحدة في التخليق الحيوي للهستيدين هو ATP، والذي يتم تحويله نتيجة لذلك إلى AICAR.
التخليق الحيوي للثيامين
روابط
- (إنجليزي) . برميل. تم الاسترجاع 21 يوليو، 2014.
مقتطفات تميز استقلاب البيورين
- حسنًا؟"أمي، بحق الله، لا تسأليني أي شيء الآن." قالت ناتاشا: "لا يمكنك قول ذلك".
ولكن على الرغم من ذلك، في ذلك المساء، كانت ناتاشا متحمسة أحيانًا، وأحيانًا خائفة، ذات عيون ثابتة، ترقد لفترة طويلة في سرير والدتها. إما أنها أخبرتها كيف أثنى عليها، ثم كيف قال إنه سيسافر إلى الخارج، ثم كيف سألها أين سيعيشون هذا الصيف، ثم كيف سألها عن بوريس.
- ولكن هذا، هذا... لم يحدث لي أبدا! - قالت. "فقط أنا خائفة أمامه، أنا خائفة دائمًا أمامه، ماذا يعني ذلك؟" هذا يعني أنه حقيقي، أليس كذلك؟ أمي، هل أنت نائمة؟
أجابت الأم: "لا يا روحي، أنا نفسي خائفة". - يذهب.
- لن أنام على أي حال. ما هذا الهراء أن تنام؟ أمي، أمي، هذا لم يحدث لي أبداً! - قالت بدهشة وخوف من الشعور الذي عرفته في نفسها. – وهل يمكننا أن نفكر!...
بدا ناتاشا أنه حتى عندما رأت الأمير أندريه لأول مرة في أوترادنوي، وقعت في حبه. بدت وكأنها خائفة من هذه السعادة الغريبة وغير المتوقعة، أن الشخص الذي اختارته في ذلك الوقت (كانت مقتنعة بذلك بشدة)، أن نفس الشخص قد التقى بها الآن مرة أخرى، ويبدو أنه لم يكن غير مبالٍ بها . "وكان عليه أن يأتي إلى سانت بطرسبرغ عمدا بعد أن وصلنا إلى هنا. وكان علينا أن نلتقي في هذه الكرة. كل ذلك مصير. من الواضح أن هذا هو القدر، وأن كل هذا كان يؤدي إلى هذا. وحتى ذلك الحين، بمجرد أن رأيته، شعرت بشيء خاص.
- ماذا قال لك أيضاً؟ ما هذه الآيات؟ اقرأ... - قالت الأم مدروسة، وسألت عن القصائد التي كتبها الأمير أندريه في ألبوم ناتاشا.
"أمي، أليس من العار أنه أرمل؟"
- هذا يكفي، ناتاشا. صل لله. Les Marieiages se الخط في les cieux. [الزواج من الجنة.]
- عزيزتي أمي، كم أحبك، كم يجعلني ذلك أشعر بالرضا! – صرخت ناتاشا وهي تبكي بدموع السعادة والإثارة وتحتضن والدتها.
في الوقت نفسه، كان الأمير أندريه يجلس مع بيير ويخبره عن حبه لنتاشا ونيته الراسخة في الزواج منها.
في هذا اليوم، كان هناك حفل استقبال للكونتيسة إيلينا فاسيليفنا، وكان هناك مبعوث فرنسي، وكان هناك أمير، الذي أصبح مؤخرًا زائرًا متكررًا لمنزل الكونتيسة، والعديد من السيدات والرجال اللامعين. كان بيير في الطابق السفلي، وسار عبر القاعات وأذهل جميع الضيوف بمظهره المركّز والشارد والكئيب.
منذ وقت الكرة، شعر بيير باقتراب هجمات الوسواس المرضي وحاول محاربتها بجهد يائس. منذ أن أصبح الأمير قريبًا من زوجته، مُنح بيير بشكل غير متوقع منصبًا للغرفة، ومنذ ذلك الوقت بدأ يشعر بالثقل والعار في المجتمع الكبير، وفي كثير من الأحيان بدأت الأفكار القاتمة القديمة حول عبث كل شيء بشري في الظهور له. في الوقت نفسه، فإن الشعور الذي لاحظه بين ناتاشا، الذي كان يحميه، والأمير أندريه، والتناقض بين موقفه وموقف صديقه، زاد من تفاقم هذا المزاج الكئيب. لقد حاول أيضًا تجنب التفكير في زوجته وناتاشا والأمير أندريه. مرة أخرى، بدا له كل شيء غير مهم مقارنة بالخلود، ومرة أخرى طرح السؤال نفسه: "لماذا؟" وكان يجبر نفسه ليلا ونهارا على العمل في الأعمال الماسونية، آملا في درء اقتراب الروح الشريرة. كان بيير، في الساعة 12 ظهرًا، بعد أن غادر غرف الكونتيسة، جالسًا في الطابق العلوي في غرفة منخفضة مليئة بالدخان، مرتديًا ثوبًا باليًا أمام الطاولة، ينسخ الأعمال الاسكتلندية الأصيلة، عندما دخل شخص ما غرفته. كان الأمير أندريه.
قال بيير بنظرة شاردة وغير راضية: "أوه، هذا أنت". قال وهو يشير إلى دفتر ملاحظات يحمل نظرة الخلاص من مصاعب الحياة التي ينظر بها الأشخاص التعساء إلى عملهم: "وأنا أعمل".
توقف الأمير أندريه بوجه مشرق ومتحمس وحياة متجددة أمام بيير، ولم يلاحظ وجهه الحزين، ابتسم له بأنانية السعادة.
قال: "حسنًا يا روحي، بالأمس أردت أن أخبرك واليوم جئت إليك من أجل هذا". لم يسبق لي تجربة أي شيء مثل ذلك. أنا في حالة حب يا صديقي.
تنهد بيير فجأة بشدة وانهار بجسده الثقيل على الأريكة بجانب الأمير أندريه.
- إلى ناتاشا روستوفا، أليس كذلك؟ - هو قال.
- نعم، نعم، من؟ لن أصدق ذلك أبدًا، لكن هذا الشعور أقوى مني. بالأمس عانيت، عانيت، لكنني لن أتخلى عن هذا العذاب مقابل أي شيء في العالم. لم أعيش من قبل. الآن أنا فقط أعيش، لكن لا أستطيع العيش بدونها. لكن هل يمكنها أن تحبني؟... أنا كبير في السن بالنسبة لها... ما الذي لا تقوله؟...
- أنا؟ أنا؟ قال بيير فجأة: "ماذا أخبرتك"، نهض وبدأ بالتجول في الغرفة. - كنت أظن هذا دائمًا... هذه الفتاة كنز، مثل... هذه فتاة نادرة... صديقي العزيز، أطلب منك، لا تكن ذكيًا، لا تشك، تزوج، تزوج وتتزوج... وأنا على يقين أنه لن يكون هناك من هو أسعد منك.
- لكنها!
- هي تحبك.
"لا تتحدث عن هراء ..." قال الأمير أندريه وهو يبتسم وينظر في عيون بيير.
صاح بيير بغضب: "إنه يحبني، أعلم".
"لا، استمع"، قال الأمير أندريه، وأوقفه من يده. - هل تعرف ما هو الوضع الذي أنا فيه؟ أحتاج أن أقول كل شيء لشخص ما.
"حسنًا، حسنًا، قل، أنا سعيد جدًا"، قال بيير، وبالفعل تغير وجهه، وتم تنعيم التجاعيد، واستمع بسعادة إلى الأمير أندريه. بدا الأمير أندريه شخصًا جديدًا مختلفًا تمامًا. أين كان حزنه، واحتقاره للحياة، وخيبة أمله؟ كان بيير الشخص الوحيدالذي تجرأ على التحدث إليه؛ لكنه عبر له عن كل ما في روحه. إما أنه وضع خططًا لمستقبل طويل بسهولة وجرأة، وتحدث عن أنه لا يستطيع التضحية بسعادته من أجل نزوة والده، وكيف يجبر والده على الموافقة على هذا الزواج وحبها أو القيام بذلك دون موافقته، فهو تفاجأ كيف يتأثر شيء غريب، دخيل، مستقل عنه، بالشعور الذي يمتلكه.
قال الأمير أندريه: "لن أصدق أي شخص أخبرني أنني أستطيع أن أحب بهذه الطريقة". "هذا ليس الشعور الذي كان لدي من قبل على الإطلاق." العالم كله مقسم بالنسبة لي إلى نصفين: الأول - هي وهناك كل سعادة الأمل والنور؛ والنصف الآخر هو كل شيء حيث لا تكون هناك، هناك كل اليأس والظلام...
"الظلام والكآبة"، كرر بيير، "نعم، نعم، أفهم ذلك".
- لا أستطيع إلا أن أحب العالم، فهذا ليس خطأي. وأنا سعيد جدًا. أنت تفهمني؟ أعلم أنك سعيد من أجلي.
"نعم، نعم"، أكد بيير، وهو ينظر إلى صديقه بعيون لطيفة وحزينة. كلما بدا له مصير الأمير أندريه أكثر إشراقًا، بدا مصيره أكثر قتامة.
للزواج، كانت هناك حاجة إلى موافقة الأب، ولهذا، في اليوم التالي، ذهب الأمير أندريه إلى والده.
قبل الأب، بهدوء ظاهري ولكن بغضب داخلي، رسالة ابنه. لم يستطع أن يفهم أن أي شخص يريد تغيير الحياة، لإدخال شيء جديد فيها، عندما كانت الحياة قد انتهت بالفعل بالنسبة له. قال الرجل العجوز في نفسه: "لو أنهم سمحوا لي أن أعيش بالطريقة التي أريدها، وبعد ذلك سنفعل ما نريد". لكنه استخدم مع ابنه الدبلوماسية التي استخدمها في المناسبات المهمة. وبلهجة هادئة، ناقش الأمر برمته.
أولاً، لم يكن الزواج رائعاً من حيث القرابة والثروة والنبل. ثانيا، لم يكن الأمير أندريه في شبابه الأول وكان في حالة صحية سيئة (كان الرجل العجوز حريصا بشكل خاص على ذلك)، وكانت صغيرة جدا. ثالثا، كان هناك ابن كان من المؤسف أن تعطيه للفتاة. "رابعًا، أخيرًا"، قال الأب وهو ينظر باستهزاء إلى ابنه: "أطلب منك تأجيل الأمر لمدة عام، والسفر إلى الخارج، والحصول على العلاج، والعثور، كما تريد، على ألماني للأمير نيكولاي، وبعد ذلك، إذا كان الأمر كذلك" الحب، العاطفة، العناد، كل ما تريد، عظيم جدًا، ثم تزوج.
"وهذه هي كلمتي الأخيرة، كما تعلمون، الأخيرة..." أنهى الأمير بنبرة أظهرت أن لا شيء سيجبره على تغيير قراره.
رأى الأمير أندريه بوضوح أن الرجل العجوز كان يأمل ألا يصمد شعوره أو عروسه المستقبلية أمام اختبار العام، أو أنه هو نفسه، الأمير القديم، سيموت بحلول هذا الوقت، وقرر تحقيق إرادة والده: لتقديم وتأجيل الزفاف لمدة عام.
بعد ثلاثة أسابيع من أمسيته الأخيرة مع عائلة روستوف، عاد الأمير أندريه إلى سانت بطرسبرغ.
في اليوم التالي بعد شرحها مع والدتها، انتظرت ناتاشا بولكونسكي طوال اليوم، لكنه لم يأت. وفي اليوم الثالث التالي حدث نفس الشيء. لم يأت بيير أيضًا، ولم تتمكن ناتاشا، التي لا تعلم أن الأمير أندريه ذهب إلى والده، من شرح غيابه.
مرت ثلاثة أسابيع على هذا النحو. لم ترغب ناتاشا في الذهاب إلى أي مكان، ومثل الظل، الخمول والحزن، سارت من غرفة إلى أخرى، بكت سرا من الجميع في المساء ولم تظهر لأمها في المساء. وكانت تحمر خجلاً وتغضب باستمرار. بدا لها أن الجميع علموا بخيبة أملها وضحكوا وشعروا بالأسف عليها. مع كل قوة حزنها الداخلي، أدى هذا الحزن الباطل إلى تفاقم سوء حظها.
في أحد الأيام، جاءت إلى الكونتيسة، أرادت أن تخبرها بشيء، وبدأت فجأة في البكاء. كانت دموعها دموع طفل مُهان، لا يعرف هو نفسه سبب معاقبته.
بدأت الكونتيسة في تهدئة ناتاشا. فجأة قاطعتها ناتاشا، التي كانت تستمع في البداية إلى كلمات والدتها:
- توقفي يا أمي، لا أفكر، ولا أريد أن أفكر! فسافرت وتوقفت وتوقفت..
ارتعد صوتها، وكادت أن تبكي، لكنها تعافت وتابعت بهدوء: «وأنا لا أريد أن أتزوج على الإطلاق». وأنا خائف منه؛ لقد هدأت الآن تماماً..
في اليوم التالي بعد هذه المحادثة، ارتدت ناتاشا ذلك الفستان القديم، الذي اشتهرت بشكل خاص بالبهجة التي يجلبها في الصباح، وفي الصباح بدأت أسلوب حياتها القديم، الذي تخلفت عنه بعد الكرة. بعد شرب الشاي، ذهبت إلى القاعة التي أحبتها بشكل خاص لصدىها القوي، وبدأت في غناء صولفيجياتها (تمارين الغناء). بعد أن أنهت الدرس الأول، توقفت في منتصف القاعة وكررت عبارة موسيقية أعجبتها بشكل خاص. لقد استمعت بسعادة إلى السحر (كما لو كان غير متوقع بالنسبة لها) الذي ملأت به هذه الأصوات المتلألئة فراغ القاعة بالكامل وتجمدت ببطء، وشعرت فجأة بالبهجة. قالت لنفسها: "من الجيد أن تفكر في الأمر كثيرًا"، وبدأت تمشي ذهابًا وإيابًا حول القاعة، ولم تكن تمشي بخطوات بسيطة على أرضية الباركيه الرنانة، بل كانت تتحرك من الكعب في كل خطوة (كانت ترتدي حذائها الجديد). ، الحذاء المفضل) حتى أخمص قدمي، وبنفس السعادة التي أستمع بها إلى أصوات صوتي، مستمعًا إلى قعقعة الكعب وصرير الجورب. مرت بالمرآة ونظرت إليها. - "هنا أنا!" كما لو أن التعبير على وجهها عندما رأت نفسها تتحدث. - "حسنا هذا جيد. وأنا لست بحاجة إلى أحد."
أصل مجموعات الذرات في البيورين (رسم بياني) استمرار التوليف ...
السيطرة على تخليق البيورين
نهاية التوليف...
البيورين عبارة عن قاعدة حلقية عطرية غير متجانسة تتكون من حلقتين من الإيميدازول والبيريميدين. الأدينين والجوانين، وأحيانًا 2-ميثيل أدينين و1-ميثيل جوانين. تعد عملية المثيلة الجينية أحد الجوانب التنظيمية في تنظيم التعبير الجيني. يتم تنظيم معدل التخليق الحيوي من خلال مبدأ التغذية الراجعة بكمية المنتجات. يعزز GTP الزائد تخليق ATP، والعكس صحيح.
تفرز البيورينات بأشكال مختلفة - في اللافقاريات على شكل أمونيا، في الأسماك والمحار - اليوريا، وفي كثير من الأحيان حمض الألنتويك، في البشر والقرود والسحالي والثعابين على شكل حمض البوليك.
تفرز العناكب والخنازير البيورينات على شكل جوانين دون وجود كمية كافية من جوان ديميناز.
ليس من الواضح تمامًا لماذا تعاني الحيوانات الأكثر تعقيدًا من الناحية التطورية من نقص أكسدة البيورينات بشكل متزايد، مما يؤدي إلى فقدانها في شكل متزايد التعقيد؟ ربما يكون حمض اليوريك ضروريًا لأغراض غير الطاقة.
يفرز الشخص حوالي 1.5 جرام من حمض البوليك يوميًا، مع ما لا يزيد عن 60% من البيورينات الذاتية، والباقي عبارة عن بيورينات غذائية.
لا يمكن تكوين حمض اليوريك إلا من خلال عمل إنزيم أوكسيديز الزانثين. عند البشر، يوجد هذا الإنزيم فقط في الكبد والخلايا المعوية، حيث تتم معالجة الزانثين وتحويله إلى حمض البوليك. حمض البوليك هو منتج حمضي ضعيف، وبالتالي فإنه يشكل أملاح اليورات في الدم (98٪ مع الصوديوم)، والتي ترتبط بجلوبيولين البلازما 1 و 2 بنسبة 5٪ فقط، وتفرز الكلى 2/3 و 1/3 خلال الأمعاء الدقيقة. في حالة فرط حمض يوريك الدم واضطرابات إفراز اليورات الكلوية، ترتبط زيادة إفراز الأمعاء والتحويل البكتيري لحمض البوليك واليوريا بحدوث الآفات التقرحيةالجهاز الهضمي مع بولينا.
استقلاب البيورين (مخطط)
تترسب اليورات بسهولة أكبر عندما ينخفض الرقم الهيدروجيني وتنخفض درجة الحرارة، وهذا هو السبب في أن الأماكن الرئيسية التي تترسب فيها نتوءات النقرس هي "المفاصل الباردة"، وحالات مثل الحماض أو الحماض اللبني (على سبيل المثال، بعد إدمان الكحول، أو داء السكري، أو حدوث أثناء النشاط البدني) يسبب تفاقم النقرس.
النقرس
النقرس هو مجموعة غير متجانسة من اضطرابات استقلاب البيورين، والتي تتجلى في فرط حمض يوريك الدم الشديد، وهجمات التهاب المفاصل (عادة ذات طبيعة أحادية المفصل)، وترسب مونوهيدرات يورات الصوديوم في الأنسجة. التردد العالمي – 1.3 – 3.7%. نقطة مهمة- تبلور بلورات ذات سطح متعدد الأنيونات مع كريات الدم البيضاء تحريض الالتهاب. هذا مرض متعدد الجينات ويوجد أليلان مهمان يؤديان إلى فرط حمض يوريك الدم على الكروموسوم X، بالإضافة إلى ذلك، فإن هرمون الاستروجين له تأثير مضاد لحمض يوريك الدم - 95٪ من المرضى هم من الرجال.
يزداد إنتاج حمض اليوريك في الجسم مع تنشيط إنزيم فسفوريبوسيل بيروفوسفات المعتمد على الموليبدينوم. وفي هذا الصدد، لوحظت الارتباطات الجغرافية.
يعد النقرس وفرط حمض يوريك الدم أكثر شيوعًا لدى الأفراد ذوي المكانة الاجتماعية والتعليمية العالية، وكانوا يعتبرون في السابق "مرض الطبقة الأرستقراطية". النقطة ليست في نمط الحياة أو النظام الغذائي، ولكن في حقيقة أن حمض البوليك والكافيين نظائرها قريبة، وحمض البوليك له تأثير معين على نشاط الدماغ.
زيادة إنتاج حمض اليوريك هو نتيجة لآليات مختلفة.
الحمل الزائد الغذائي (نظرًا لأن أكثر من 50٪ من الحمض النووي الريبي (RNA) وأكثر من 20٪ من البيورينات في الحمض النووي للأغذية المستهلكة ينتهي بها الأمر في البول على شكل يورات). البيورينات الزائدة في المنتجات الحيوانية (الكافيار والكبد والحليب والكلى والأحشاء الأخرى) والأسماك. أقل في اللحوم وأقل في البيض. البيرة الداكنة والنبيذ الأحمر – غني جدا البيورينات. يوجد أيضًا في الشوكولاتة والقهوة والكاكاو والشاي. الحليب والجبن والحبوب والفواكه والخضروات منخفضة في البيورين. في هذا الصدد، يوصف نظام غذائي قلوي للحليب والخضروات (في روسيا، الجدول رقم 6 وفقا ل M. I. Pevzner).
نقص الانزيم الوراثي هيبوكسانثين فسفوريبوزيل ترانسفيراز، الذي يعيد تدوير بيروفوسفات الفسفوربوسيل الزائد، ويحوله مرة أخرى إلى GMP وIMP ويمنع الهيبوكسانثين والجوانين من التحول إلى حمض البوليك. يمنع GMP وIMP إنتاج البيورينات الذاتية من PRPP، بالإضافة إلى ذلك، يتم استخدام PRPP نفسه أثناء تكوينها - وكل هذا يمنع معدل تكوين حمض البوليك. يُعرف النقص المرتبط بـ GPRT بمتلازمة ليش نيهان ويؤثر على الأولاد حصريًا. (تأخر النمو، الشلل التشنجي المركزي، السلوك المازوشي)
زيادة نشاط إنزيم PRPP Synthetase، والذي يحدث بسبب طفرة في الموقع التفارغي، مما يؤدي إلى تسريع عملية التوليف. يتم أيضًا ترميز الإنزيم على الكروموسوم X. (يتطور النقرس بالفعل في مرحلة المراهقة).
تسارع مستوى الانهيار والتمثيل الغذائي للنيوكليوتيدات البيورين. (على سبيل المثال، في حالة نخر الخلايا أو موت الخلايا المبرمج الشامل، غالبًا عند علاجها بتثبيط الخلايا).
يحدث الانهيار المتسارع للـ ATP وغيره من العناصر الكبرى للنيوكليوتيدات أثناء نشوء الجليكوجين في أنواع معينة، وأثناء التشنجات، وحالات نقص الأكسجة، والتمارين البدنية المكثفة. كل هذا يؤدي إلى تفاقم النقرس وتفاقم فرط حمض يوريك الدم.
في 
أكثر مؤخراظهرت البيانات
أن apo-Biz LDL وVLDL، الممتصين على سطح البلورات، يمنع تنشيط كريات الدم البيضاء والأنظمة الوسيطة الالتهابية بواسطة هذه البلورات. من الممكن أن يكون لـ GLP في فرط حمض يوريك الدم آلية تعويضية.
في كثير من الأحيان، في المرضى الذين يعانون من النقرس، يتم تقليل إفراز حمض المويك عن طريق الكلى، وهناك العديد من الأسباب المختلفة. لذلك، غالبًا ما يكون لسبب واحد (الاضطراب الوراثي) عواقب، في نفس الوقت، تراكم مستقلبات PuTF وزيادة إنتاج حمض البوليك، وتكوين الحماض، الذي ينخفض فيه
إفراز الكلى لحمض اليوريك.
تخليق النيوكليوتيدات البيورين.
البيريميدين - U، C، T + 5-ميثيلC، 5-هيدروكسي ميثيلC، إلخ.
م 
استقلاب البيريميدين (مخطط)
بيلة حمضية – انتهاك تخليق يوريدين دينوفو. ب، هذه هي في الأساس عيوب OFRT وO-5-FDC. كلاهما مشفر في ببتيد واحد على الكروموسوم الثالث. يتباطأ النمو وفقر الدم الشديد ونقص الكريات البيض ونقص المناعة. يفرز حمض الأوروتيك الزائد في البول، مما يشكل بيلة بلورية. تحدث اضطرابات أقل خطورة مع اضطرابات دورة اليوريا. علاج النقرس مع الوبيورينول يؤدي إلى بيلة حمضية فموية أعراضية، لأن مستقلباته تمنع O-5-PDK.
يفرز 10% من البيض وجميع المنغوليين تقريبًا حمض ب-أمينوبوتيريك في البول. Aminoisobutyraturia هي طفرة محايدة تعطل تقويض الثايمين، ولكنها لا تؤدي إلى عواقب مؤلمة.
الكيمياء الحيوية لاستقلاب الحمض النووي
ويليام ن. كيلي، توماس د. باتيلا
يشير مصطلح "النقرس" إلى مجموعة من الأمراض التي تظهر عند اكتمال نموها على النحو التالي: 1) زيادة في مستوى اليورات في المصل؛ 2) الهجمات المتكررة لالتهاب المفاصل الحاد المميز، حيث يمكن أن يوريا مونوهيدرات الصوديوم أحادية الهيدرات. يمكن اكتشافها في كريات الدم البيضاء من السائل الزليلي؛ 3) رواسب كبيرة من يورات أحادية الصوديوم (التوف)، بشكل رئيسي في مفاصل الأطراف وحولها، مما يؤدي في بعض الأحيان إلى عرج شديد وتشوهات في المفاصل؛ 4) تلف الكلى، بما في ذلك الأنسجة الخلالية و الأوعية الدموية؛ 5} تكوين حصوات الكلى من حمض اليوريك. كل هذه الأعراض يمكن أن تحدث بشكل فردي أو في مجموعات مختلفة.
الانتشار وعلم الأوبئة.ويقال إن الزيادة المطلقة في مستوى اليورات في المصل موجودة عندما يتجاوز حد ذوبان يورات الصوديوم الأحادية الاستبدال في هذا الوسط. عند درجة حرارة 37 درجة مئوية، يتكون محلول مشبع من اليورات في البلازما بتركيز حوالي 70 ملغم/لتر. المستوى الأعلى يعني التشبع الفائق بالمعنى الفيزيائي والكيميائي. يكون تركيز اليورات في الدم مرتفعًا نسبيًا عندما يتجاوز الحد الأعلى لنطاق طبيعي محدد بشكل تعسفي، ويتم حسابه عادةً على أنه متوسط مستوى اليورات في المصل بالإضافة إلى انحرافين معياريين في مجموعة من الأفراد الأصحاء مجمعين حسب العمر والجنس. وفقا لمعظم الدراسات، فإن الحد الأعلى للرجال هو 70، وللنساء - 60 ملغم / لتر. من وجهة نظر وبائية، تركيز اليورات ج. تزيد مستويات المصل التي تزيد عن 70 ملغم / لتر من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل النقرسي أو حصوات الكلى.
تتأثر مستويات اليورات حسب الجنس والعمر. قبل البلوغ، يكون تركيز اليورات في الدم حوالي 36 ملغم/لتر لدى الأولاد والبنات، وبعد البلوغ يزداد لدى الأولاد أكثر من البنات. أما عند الرجال، فيصل إلى مرحلة الاستقرار بعد سن العشرين ثم يبقى مستقراً. في النساء الذين تتراوح أعمارهم بين 20-50 سنة، يظل تركيز اليورات عند مستوى ثابت، ولكن مع بداية انقطاع الطمث يزداد ويصل إلى مستوى نموذجي للرجال. ويعتقد أن هذه الاختلافات المرتبطة بالعمر والجنس ترتبط بالاختلافات في التصفية الكلوية من اليورات، والتي تتأثر بشكل واضح بمحتوى هرمون الاستروجين والأندروجينات. ترتبط أيضًا المعلمات الفسيولوجية الأخرى مثل الطول ووزن الجسم ونيتروجين اليوريا في الدم ومستويات الكرياتينين وضغط الدم بتركيز اليورات في الدم. ويرتبط ارتفاع مستويات اليورات في الدم أيضًا بعوامل أخرى، مثل ارتفاع درجة الحرارة المحيطة، واستهلاك الكحول، والارتفاع الحالة الاجتماعيةأو التعليم.
يوجد فرط حمض يوريك الدم، بحكم تعريف أو آخر، في 2-18٪ من السكان. في إحدى المجموعات التي تم فحصها من المرضى في المستشفى، حدثت تركيزات يورات المصل لأكثر من 70 ملغم / لتر في 13٪ من الرجال البالغين.
حدوث وانتشار النقرس أقل من فرط حمض يوريك الدم. في الغالبية الدول الغربيةتبلغ نسبة الإصابة بالنقرس 0.20-0.35 لكل 1000 شخص: أي أنه يصيب 0.13-0.37% من إجمالي السكان. يعتمد انتشار المرض على درجة الزيادة في مستويات اليورات في الدم ومدة هذه الحالة. في هذا الصدد، النقرس هو في الأساس مرض يصيب كبار السن من الرجال. تمثل النساء ما يصل إلى 5٪ فقط من الحالات. وفي فترة ما قبل البلوغ، نادراً ما يصاب الأطفال من كلا الجنسين بالمرض. نادرًا ما يظهر الشكل المعتاد للمرض قبل سن 20 عامًا، وتحدث ذروة الإصابة في السنة العاشرة الخامسة من العمر.
ميراث.في الولايات المتحدة الأمريكية، يتم الكشف عن تاريخ عائلي في 6-18٪ من حالات النقرس، ومع المسح المنهجي يصل هذا الرقم بالفعل إلى 75٪. من الصعب تحديد طريقة الوراثة الدقيقة بسبب تأثير العوامل البيئية على تركيزات اليورات في الدم. بالإضافة إلى ذلك، فإن تحديد عدة أسباب محددة للنقرس يشير إلى أنه يمثل مظهرًا سريريًا شائعًا لمجموعة غير متجانسة من الأمراض. وبناء على ذلك، فإنه من الصعب تحليل نمط وراثة فرط حمض يوريك الدم والنقرس ليس فقط بين السكان، ولكن أيضا داخل نفس الأسرة. هناك سببان محددان للنقرس - نقص ناقلة فسفوريبوزيل هيبوكسانثين جوانين وفرط نشاط إنزيم 5-فوسفوريبوسيل-1-بيروفوسفات - مرتبطان بالكروموسوم X. وفي عائلات أخرى، يتبع الميراث نمطًا جسميًا سائدًا. وفي كثير من الأحيان، تشير الدراسات الجينية إلى وراثة متعددة العوامل للمرض.
الاعراض المتلازمة. يمر التطور الطبيعي الكامل لمرض النقرس بأربع مراحل: فرط حمض يوريك الدم بدون أعراض، والتهاب المفاصل النقرسي الحاد، والفترة الحرجة، وترسبات المفاصل النقرسية المزمنة. يمكن أن يتطور تحصي الكلية في أي مرحلة باستثناء المرحلة الأولى.
فرط حمض يوريك الدم بدون أعراض. هذه هي مرحلة المرض التي ترتفع فيها مستويات اليورات في الدم ولكن أعراض التهاب المفاصل أو رواسب المفاصل النقرسية أو حصوات حمض البوليك لم تظهر بعد. عند الرجال المعرضين للإصابة بالنقرس الكلاسيكي، يبدأ فرط حمض يوريك الدم خلال فترة البلوغ، بينما عند النساء من مجموعة كا، عادة لا يظهر حتى انقطاع الطمث. على النقيض من ذلك، مع بعض عيوب الإنزيم (المشار إليها فيما بعد)، يتم اكتشاف فرط حمض يوريك الدم بالفعل منذ لحظة الولادة. على الرغم من أن فرط حمض يوريك الدم بدون أعراض قد يستمر طوال حياة المريض دون مضاعفات واضحة، إلا أن الميل إلى التقدم إلى التهاب المفاصل النقرسي الحاد يزداد كدالة لمستواه ومدته. كما يزداد تحصي الكلية مع زيادة اليورات في الدم ويرتبط بإفراز حمض البوليك. على الرغم من وجود فرط حمض يوريك الدم في جميع مرضى النقرس تقريبًا، إلا أن ما يقرب من 5٪ فقط من الأفراد المصابين بفرط حمض يوريك الدم يصابون بالمرض.
تنتهي مرحلة فرط حمض يوريك الدم بدون أعراض بالمرحلة الأولى من التهاب المفاصل النقرسي أو تحصي الكلية. في معظم الحالات، يسبق التهاب المفاصل تحصي الكلية، الذي يتطور بعد 20-30 سنة من فرط حمض يوريك الدم المستمر. ومع ذلك، في 10-40٪ من المرضى، يحدث المغص الكلوي قبل المرحلة الأولى من التهاب المفاصل.
التهاب المفاصل النقرسي الحاد. المظهر الرئيسي للنقرس الحاد هو التهاب المفاصل المؤلم للغاية في البداية، عادة في أحد المفاصل مع أعراض عامة ضئيلة، ولكن في وقت لاحق تشارك عدة مفاصل في العملية على خلفية حالة من الحمى. لم يتم تحديد النسبة المئوية للمرضى الذين يظهر النقرس على الفور على أنه التهاب المفاصل المتعدد بدقة. وفقا لبعض المؤلفين، تصل إلى 40٪، لكن معظمهم يعتقدون أنها لا تتجاوز 3-14٪. تختلف مدة ptups، لكنها لا تزال محدودة، وتتخللها فترات بدون أعراض. في نصف الحالات على الأقل، يبدأ الإصبع الأول في مفصل عظم مشط القدم في إصبع القدم الأول. في النهاية، يعاني 90% من المرضى من ألم حاد في مفاصل إصبع القدم الأول (النقرس).
التهاب المفاصل النقرسي الحاد هو مرض يصيب الساقين في المقام الأول. كلما كان موقع الآفة أبعد، كلما كانت الحالة أكثر نموذجية. بعد إصبع القدم الأول، تتضمن العملية مفاصل عظام مشط القدم والكاحلين والكعب والركبتين وعظام الرسغ والأصابع والمرفقين. نوبات الألم الحاد في الكتف و مفاصل الورك، مفاصل العمود الفقري، العجزي الحرقفي، القصية الترقوية و الفك الأسفلنادرا ما تظهر، إلا في الأشخاص الذين يعانون من مرض شديد طويل الأمد. في بعض الأحيان يتطور التهاب كيسي النقرسي، وفي أغلب الأحيان تشارك في هذه العملية أجراب الركبة ومفاصل الكوع. قبل أول هجوم حاد من النقرس، قد يشعر المرضى بألم مستمر مع التفاقم، ولكن في أغلب الأحيان تكون النوبة الأولى غير متوقعة ولها طابع "متفجر". ويبدأ عادةً في الليل، ويكون الألم في المفصل الملتهب شديداً للغاية. يمكن أن يكون سبب Ptup عدد من الأسباب المحددة، مثل الصدمة، وتناول الكحول وبعضها الأدويةأخطاء في النظام الغذائي أو جراحة. وفي غضون ساعات قليلة، تصل شدة الألم إلى ذروتها، مصحوبة بعلامات الالتهاب التدريجي. في الحالات النموذجية، يكون رد الفعل الالتهابي واضحًا جدًا لدرجة أنه يشير إلى التهاب المفاصل القيحي. قد تشمل المظاهر الجهازية الحمى وزيادة عدد الكريات البيضاء وتسارع ترسيب كرات الدم الحمراء. من الصعب إضافة أي شيء إلى الوصف الكلاسيكي للمرض الذي قدمه سيندنهام:
"يذهب المريض إلى الفراش وينام بصحة جيدة. في حوالي الساعة الثانية صباحًا، يستيقظ من ألم حاد في إصبع القدم الأول، وفي كثير من الأحيان في عظم الكعب أو مفصل الكاحل أو عظام مشط القدم. الألم هو نفسه كما هو الحال مع الخلع، وحتى الشعور بدش بارد يتم دمجه. ثم تبدأ القشعريرة والارتعاش، وترتفع درجة حرارة الجسم قليلاً. الألم، الذي كان معتدلاً في البداية، يصبح شديدًا بشكل متزايد. ومع تفاقم الحالة، تشتد القشعريرة والارتعاش. وبعد مرور بعض الوقت، تصل إلى الحد الأقصى، وتنتشر في عظام وأربطة الرسغ ومشط القدم. هناك شعور بتمدد وتمزق الأربطة: ألم قضم وشعور بالضغط والانفجار. تصبح المفاصل المريضة حساسة للغاية لدرجة أنها لا تستطيع تحمل لمسة ملاءة أو الصدمة من خطوات الآخرين. يمر الليل في عذاب وأرق، ويحاول وضع الساق المصابة بشكل أكثر راحة ويبحث باستمرار عن وضعية الجسم التي لا تسبب الألم؛ فالرمي يكون بقدر الألم في المفصل المصاب، ويشتد كلما تفاقم الألم، لذا فإن كل محاولات تغيير وضع الجسم والساق المصابة لا طائل من ورائها”.
تشير المرحلة الأولى من النقرس إلى أن تركيز اليورات في المصل قد ارتفع منذ فترة طويلة إلى حد تراكم كميات كبيرة في الأنسجة.
الفترة الحرجة. قد تستمر نوبات النقرس لمدة يوم أو يومين أو عدة أسابيع، ولكنها عادةً ما تشفى تلقائيًا. لا توجد عواقب، ويبدو أن التعافي قد اكتمل. تبدأ مرحلة بدون أعراض، تسمى الفترة الحرجة. خلال هذه الفترة لا يقدم المريض أي شكاوى، وهو ما حدث القيمة التشخيصية. إذا لم تحدث المرحلة الثانية على الإطلاق في حوالي 7٪ من المرضى، فإن المرض يتكرر في حوالي 60٪ خلال عام واحد. ومع ذلك، يمكن أن تستمر الفترة الحرجة لمدة تصل إلى 10 سنوات وتنتهي بنوبات متكررة، كل واحدة منها تصبح أطول بشكل متزايد، وتصبح الهجوعات أقل فأقل اكتمالًا. مع ptups اللاحقة، عادة ما تشارك عدة مفاصل في هذه العملية؛ تصبح ptups نفسها شديدة بشكل متزايد وطويلة الأمد وتصاحبها حالة محمومة. في هذه المرحلة، قد يكون من الصعب التمييز بين النقرس والأنواع الأخرى من التهاب المفاصل، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي. وفي حالات أقل شيوعًا، يتطور التهاب المفاصل المتعدد المزمن دون هدأة مباشرة بعد النوبة الأولى.
تراكمات اليورات والتهاب المفاصل النقرسي المزمن. في المرضى غير المعالجين، يتجاوز معدل إنتاج اليورات معدل التخلص منه. ونتيجة لذلك، تزداد كميته، وفي نهاية المطاف في الغضاريف والأغشية الزليلية والأوتار و الأنسجة الناعمهتظهر مجموعات من بلورات يورات الصوديوم أحادية الاستبدال. ويعتمد معدل تكوين هذه التراكمات على درجة ومدة فرط حمض يوريك الدم وشدة تلف الكلى. الموقع الكلاسيكي، ولكن ربما ليس الموقع الأكثر شيوعًا للتراكم، هو الحلزون أو مضاد الحلزون الأذن(309-1). غالبًا ما تتوضع رواسب النقرس على طول السطح الزندي للساعد على شكل نتوءات في الجراب مفصل الكوع(309-2) على طول وتر العرقوب والمناطق الأخرى تحت الضغط. ومن المثير للاهتمام أنه في المرضى الذين يعانون من رواسب النقرس الأكثر وضوحًا، يتم تنعيم الحلزون والحلزون المضاد للأذن.
يصعب تمييز رواسب النقرس عن الروماتويد والأنواع الأخرى من العقيدات تحت الجلد. قد تتقرح وتفرز سائلًا لزجًا أبيض اللون غنيًا ببلورات يورات أحادية الصوديوم. على عكس العقيدات الأخرى تحت الجلد، نادرًا ما تختفي رواسب النقرس تلقائيًا، على الرغم من أنها قد تنخفض ببطء في الحجم مع العلاج. إن اكتشاف يورات الصوديوم الأحادية الاستبدال في رشفة الكثال (باستخدام المجهر المستقطب) يسمح لنا بتصنيف العقيدات على أنها نقرسية. نادرا ما تصاب رواسب النقرس بالعدوى. في المرضى الذين يعانون من عقيدات نقرسية ملحوظة، يبدو أن التهاب المفاصل الحاد يحدث بشكل أقل تكرارًا وأقل شدة من المرضى الذين لا يعانون من هذه الترسبات. نادرًا ما تتكون العقيدات النقرسية المزمنة قبل ظهور التهاب المفاصل.
309-1.لوحة نقرسية في حلزون الأذن بجانب حديبة الأذن.
309-2 بروز جراب مفصل الكوع عند مريض النقرس. يمكنك أيضًا رؤية تراكمات اليورات في الجلد بشكل صغير رد فعل التهابي.
العلاج الناجح يعكس التطور الطبيعي للمرض. مع ظهور الأدوية الفعالة المضادة لفرط حمض يوريك الدم، يصاب عدد قليل فقط من المرضى بترسبات نقرسية ملحوظة مع تلف دائم في المفاصل أو غيره. الأعراض المزمنة.
اعتلال الكلية. لوحظ وجود درجة معينة من الخلل الكلوي في ما يقرب من 90٪ من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل النقرسي. قبل إدخال غسيل الكلى المزمن، توفي 17-25٪ من مرضى النقرس بسبب الفشل الكلوي. قد يكون مظهره الأولي هو الزلال أو بيلة متساوية. في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي الحاد، يكون من الصعب أحيانًا تحديد ما إذا كان ذلك بسبب فرط حمض يوريك الدم أو ما إذا كان فرط حمض يوريك الدم نتيجة لتلف الكلى.
هناك عدة أنواع من تلف متني الكلى معروفة. أولاً، هذا هو اعتلال الكلية اليورات، والذي يعتبر نتيجة لترسب كثالات يورات أحادية الصوديوم في النسيج الخلالي للكلى، وثانيًا، اعتلال الكلية الانسدادي، الناجم عن تكوين كثالات حمض البوليك في القنوات المجمعة أو الحوض الكلوي أو الحالب ونتيجة لذلك يتم حظر تدفق البول.
التسبب في اعتلال الكلية اليورات هو موضوع جدل حاد. على الرغم من وجود بلورات يورات أحادية الصوديوم في النسيج الخلالي للكلى لدى بعض مرضى النقرس، إلا أنها غائبة عن الكلى لدى معظم المرضى. على العكس من ذلك، يحدث ترسب اليورات في النسيج الخلالي الكلوي في غياب النقرس أهمية سريريةهذه الودائع غير واضحة. العوامل التي قد تساهم في تكوين رواسب اليورات في الكلى غير معروفة. وبالإضافة إلى ذلك، في المرضى الذين يعانون من النقرس، كان هناك ارتباط وثيق بين تطور أمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم. غالبًا ما يكون من غير الواضح ما إذا كان ارتفاع ضغط الدم يسبب أمراضًا كلوية أو ما إذا كانت التغيرات النقرسية في الكلى تسبب ارتفاع ضغط الدم.
الاعتلال البولي الانسدادي الحاد هو شكل حاد من الفشل الكلوي الحاد الناجم عن ترسب حمض البوليك في القنوات الجامعة والحالب. ومع ذلك، يرتبط الفشل الكلوي بشكل وثيق بإفراز حمض اليوريك أكثر من فرط حمض يوريك الدم. في أغلب الأحيان، تحدث هذه الحالة عند الأفراد: 1) مع الإفراط الواضح في إنتاج حمض البوليك، خاصة على خلفية سرطان الدم أو سرطان الغدد الليمفاوية، الخاضعين للعلاج الكيميائي المكثف؛ 2) مع النقرس وزيادة حادة في إفراز حمض البوليك. 3) (ربما) بعد نشاط بدني كثيف، مع انحلال الربيدات أو النوبات. تعمل البيلة الحمضية على تعزيز تكوين حمض البوليك غير المتأين ضعيف الذوبان، وبالتالي قد تعزز ترسيب التلك في أي من هذه الحالات. عند تشريح الجثة، تم العثور على رواسب حمض اليوريك في تجويف الأنابيب القريبة المتوسعة. العلاج الذي يهدف إلى تقليل تكوين حمض اليوريك وتسريع التبول وزيادة نسبة الشكل المتأين الأكثر قابلية للذوبان من حمض اليوريك (يورات أحادية الصوديوم) يؤدي إلى عكس العملية.
تحصي الكلية. في الولايات المتحدة، يصيب النقرس 10-25% من السكان، في حين يبلغ عدد المصابين بحصوات حمض اليوريك حوالي 0.01%. العامل الرئيسي الذي يساهم في تكوين حصوات حمض اليوريك هو زيادة إفراز حمض اليوريك. قد ينجم فرط حمض يوريك حمض البول عن النقرس الأولي، وهو خطأ فطري في عملية التمثيل الغذائي يؤدي إلى زيادة إنتاج حمض البوليك، ومرض التكاثر النقوي، وعمليات الأورام الأخرى. إذا زاد طرح حمض البوليك في البول عن 1100 ملغم/يوم، تصل نسبة حدوث الحصوات إلى 50%. يرتبط تكوين حصوات حمض اليوريك أيضًا بزيادة تركيز اليورات في الدم: عند مستوى 130 ملجم/لتر وما فوق، يصل معدل تكوين الحصوات إلى حوالي 50%. تشمل العوامل الأخرى التي تساهم في تكوين حصوات حمض البوليك ما يلي: 1) تحمض البول المفرط؛ 2) البول المركز؛ 3) (ربما) انتهاك تكوين البول، مما يؤثر على قابلية ذوبان حمض البوليك نفسه.
في المرضى الذين يعانون من النقرس، يتم العثور على الحجارة التي تحتوي على الكالسيوم في كثير من الأحيان؛ تصل نسبة تكرارها في حالات النقرس إلى 1-3%، بينما تبلغ في عموم السكان 0.1% فقط. على الرغم من أن آلية هذا الارتباط لا تزال غير واضحة، إلا أنه يتم اكتشاف فرط حمض يوريك الدم وفرط حمض يوريك الدم بشكل متكرر في المرضى الذين يعانون من حصوات الكالسيوم. يمكن أن تكون بلورات حمض اليوريك بمثابة نواة لتشكيل حصوات الكالسيوم.
الشروط المرتبطة. عادة ما يعاني مرضى النقرس من السمنة، وارتفاع الدهون الثلاثية، وارتفاع ضغط الدم. يرتبط فرط ثلاثي جليسريد الدم في النقرس الأولي ارتباطًا وثيقًا بالسمنة أو استهلاك الكحول، وليس مباشرة بفرط حمض يوريك الدم. يرتبط حدوث ارتفاع ضغط الدم لدى الأفراد غير المصابين بالنقرس بالعمر والجنس والسمنة. عندما تؤخذ هذه العوامل في الاعتبار، يتبين أنه لا يوجد اتصال مباشر بين فرط حمض يوريك الدم وارتفاع ضغط الدم. من المحتمل أيضًا أن تكون زيادة الإصابة بمرض السكري مرتبطة بعوامل مثل العمر والسمنة وليس مباشرة بفرط حمض يوريك الدم. أخيرًا، تُعزى زيادة الإصابة بتصلب الشرايين إلى السمنة المتزامنة وارتفاع ضغط الدم والسكري وارتفاع الدهون الثلاثية في الدم.
ويشير التحليل المستقل لدور هذه المتغيرات إلى أن السمنة لها الأهمية الكبرى. يبدو أن فرط حمض يوريك الدم لدى الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة يرتبط بزيادة إنتاج حمض البوليك وانخفاض إفرازه. يؤدي استهلاك الكحول المزمن أيضًا إلى الإفراط في إنتاجه وعدم كفاية إفرازه.
نادرا ما يتعايش التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية والداء النشواني مع النقرس. أسباب هذا الارتباط السلبي غير معروفة.
يجب الاشتباه بالنقرس الحاد لدى أي شخص يعاني من ظهور مفاجئ لالتهاب المفاصل الأحادي، خاصة في المفاصل البعيدة للأطراف السفلية. في كل هذه الحالات، يشار إلى شفط السائل الزليلي. يعتمد التشخيص النهائي لمرض النقرس على اكتشاف بلورات اليورات أحادية الصوديوم في كريات الدم البيضاء من السائل الزليلي للمفصل المصاب باستخدام المجهر الضوئي المستقطب (309-3). البلورات لها شكل نموذجي يشبه الإبرة وانكسار مزدوج سلبي. يمكن اكتشافها في السائل الزليلي لدى أكثر من 95% من المرضى المصابين بالتهاب المفاصل النقرسي الحاد. إن عدم القدرة على اكتشاف بلورات اليورات في السائل الزليلي من خلال البحث الشامل والامتثال للشروط اللازمة يسمح لنا باستبعاد التشخيص. التلي داخل الخلايا له قيمة تشخيصية، لكنه لا يستبعد إمكانية الوجود المتزامن لنوع آخر من الاعتلال المفصلي.
قد يصاحب النقرس عدوى أو نقرس كاذب (ترسب ثنائي هيدرات بيروفوسفات الكالسيوم). لاستبعاد العدوى، يجب على الشخص صبغ السائل الزليلي بصبغة جرام ومحاولة زراعة النباتات. تظهر بلورات ثنائي هيدرات بيروفوسفات الكالسيوم انكسارًا مزدوجًا إيجابيًا ضعيفًا وتكون مستطيلة الشكل أكثر من بلورات يورات أحادية الصوديوم. وبالمجهر الضوئي المستقطب يمكن تمييز بلورات هذه الأملاح بسهولة. لا يلزم تكرار ثقب المفصل مع شفط السائل الزليلي في الإجراءات اللاحقة، ما لم يتم الاشتباه في تشخيص مختلف.
يحتفظ طموح السائل الزليلي به القيمة التشخيصيةوخلال الفترات الحرجة بدون أعراض. في أكثر من 2/3 من الرشفات من مفاصل مشط القدم الأولى من السلاميات الرقمية في المرضى الذين يعانون من النقرس بدون أعراض، يمكن اكتشاف بلورات اليورات خارج الخلية. يتم اكتشافها في أقل من 5٪ من الأشخاص الذين يعانون من فرط حمض يوريك الدم دون النقرس.
يعد تحليل السائل الزليلي مهمًا بطرق أخرى أيضًا. يمكن أن يكون العدد الإجمالي للكريات البيض فيه 1-70 10 9 / لتر أو أكثر. تسود كريات الدم البيضاء متعددة الأشكال. كما هو الحال في السوائل الالتهابية الأخرى، توجد جلطات من الميوسين فيها. تتوافق تركيزات الجلوكوز وحمض البوليك مع تلك الموجودة في المصل.
في المرضى الذين لا يمكن الحصول على السائل الزليلي لديهم أو لا يمكن اكتشاف التلي داخل الخلايا، من المفترض أن يتم تشخيص النقرس لأسباب معقولة إذا: 1) فرط حمض يوريك الدم؛ 2) كلاسيكي متلازمة سريريةو 3) الاستجابة الشديدة للكولشيسين. وفي غياب الكثالس أو هذا الثالوث الغني بالمعلومات، يصبح تشخيص النقرس افتراضيا. يعد التحسن الحاد في الحالة استجابةً للعلاج بالكولشيسين حجة قوية لصالح تشخيص التهاب المفاصل النقرسي، ولكنه لا يزال ليس علامة مرضية.
309-3. بلورات مونوهيدرات يورات الصوديوم في نضح المفصل.
يجب التمييز بين التهاب المفاصل النقرسي الحاد والتهاب المفاصل الأحادي والمتعدد لأسباب أخرى. النقرس هو مظهر أولي شائع، وتتميز العديد من الأمراض بإيلام وتورم إصبع القدم الأول. وتشمل هذه عدوى الأنسجة الرخوة، والتهاب المفاصل القيحي، والتهاب محفظة المفصل على الجانب الخارجي من الإصبع الأول، والصدمات المحلية، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفاصل التنكسية مع التهاب حاد، والساركويد الحاد، والتهاب المفاصل الصدفي، والنقرس الكاذب، والتهاب الأوتار الكلسي الحاد، والروماتيزم المتناوب، مرض رايتر وداء الشعريات المبوغة. في بعض الأحيان يمكن الخلط بين النقرس والتهاب النسيج الخلوي والسيلان وتليف الأسطح الأخمصية والعقبية والورم الدموي والتهاب الشغاف الجرثومي تحت الحاد مع الانصمام أو التقوية. يجب التمييز بين النقرس، عند إصابة المفاصل الأخرى، مثل الركبة، عن الحمى الروماتيزمية الحادة، ومرض المصل، وداء المفصل الدموي، وتورط المفاصل الطرفية في التهاب الفقار المقسط أو التهاب الأمعاء.
يجب التمييز بين التهاب المفاصل النقرسي المزمن والتهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل الالتهابي والتهاب المفاصل الصدفي والتهاب المفاصل المعوي والتهاب المفاصل المحيطي المصحوب باعتلال مفصل الفقار. يتم دعم النقرس المزمن من خلال تاريخ من الراحة التلقائية لالتهاب المفاصل الأحادي، والرواسب النقرسية، والتغيرات النموذجية على الصورة الشعاعية، وفرط حمض يوريك الدم. قد يشبه النقرس المزمن أمراض المفاصل الالتهابية الأخرى. موجود وسيلة فعالةالعلاجات تبرر الجهود المبذولة لتأكيد أو استبعاد التشخيص.
الفيزيولوجيا المرضية لفرط حمض يوريك الدم.تصنيف. فرط حمض يوريك الدم هو علامة كيميائية حيوية ويعمل كشرط ضروري لتطور النقرس. يتم تحديد تركيز حمض اليوريك في سوائل الجسم بنسبة معدلات إنتاجه والتخلص منه. ويتكون من أكسدة قواعد البيورين، والتي يمكن أن تكون ذات أصل خارجي وداخلي. يتم إخراج ما يقرب من ثلثي حمض البوليك في البول (300-600 مجم / يوم)، ويتم إخراج حوالي ثلثه عبر الجهاز الهضمي، حيث يتم تدميره في النهاية بواسطة البكتيريا. قد يكون فرط حمض يوريك الدم بسبب زيادة معدل إنتاج حمض البوليك، أو انخفاض إفراز الكلى، أو كليهما.
يمكن تقسيم فرط حمض يوريك الدم والنقرس إلى استقلابي وكلوي (الجدول 309-1). مع فرط حمض يوريك الدم الأيضي، يزداد إنتاج حمض اليوريك، ومع فرط حمض يوريك الدم من أصل كلوي، يتم تقليل إفرازه عن طريق الكلى. ليس من الممكن دائمًا التمييز بوضوح بين الأنواع الأيضية والكلوية لفرط حمض يوريك الدم. من خلال الفحص الدقيق، يمكن اكتشاف آليتي تطور فرط حمض يوريك الدم لدى عدد كبير من مرضى النقرس. في هذه الحالات، يتم تصنيف الحالة وفقًا لعنصرها السائد: كلوي أو استقلابي. ينطبق هذا التصنيف في المقام الأول على الحالات التي يكون فيها النقرس أو فرط حمض يوريك الدم هي المظاهر الرئيسية للمرض، أي عندما لا يكون النقرس ثانويًا لمرض مكتسب آخر ولا يمثل عرضًا ثانويًا لعيب خلقي يسبب في البداية بعض الأمراض الخطيرة الأخرى، ليس النقرس. في بعض الأحيان يكون للنقرس الأولي أساس وراثي محدد. فرط حمض يوريك الدم الثانوي أو النقرس الثانوي هي الحالات التي تتطور فيها كأعراض لمرض آخر أو نتيجة لتناول عوامل دوائية معينة.
الجدول 309-1 تصنيف فرط حمض يوريك الدم والنقرس
| الخلل الأيضي | ميراث |
|
| التمثيل الغذائي (10%) |
||
| أساسي |
||
| الخلل الجزيئي غير معروف | غير مثبت | متعدد الجينات |
| ناجمة عن عيوب في إنزيمات معينة | ||
| المتغيرات من اصطناعية PRPP مع زيادة النشاط | فرط إنتاج PRPP وحمض اليوريك | مرتبط بـ X |
| نقص جزئي في هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز | الإفراط في إنتاج حمض البوليك، وزيادة التخليق الحيوي للبيورينات دي نوفو بسبب زيادة PRPP | |
| ثانوي |
||
| بسبب زيادة التخليق الحيوي للدينوفو البيورين | ||
| قصور أو غياب الجلوكوز ب الفوسفاتيز | الإفراط في الإنتاج وعدم كفاية إفراز حمض اليوريك. مرض تخزين الجليكوجين من النوع الأول (فون جيركي) | صفة متنحية |
| نقص شبه كامل في إنزيم هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز | فرط إنتاج حمض اليوريك. متلازمة ليش نيهان | مرتبط بـ X |
| بسبب تسارع الدورة الدموية احماض نووية | الإفراط في إنتاج حمض اليوريك | |
| كلوي (90%) |
||
| أساسي | ||
| ثانوي | ||
الإفراط في إنتاج حمض اليوريك. الإفراط في إنتاج حمض اليوريك، حسب التعريف، يعني إفراز أكثر من 600 ملغ / يوم بعد اتباع نظام غذائي مقيد بالبيورين لمدة 5 أيام. ويبدو أن مثل هذه الحالات تمثل أقل من 10٪ من جميع حالات المرض. قام المريض بتسريع تخليق البيورينات أو زيادة معدل دوران هذه المركبات. من أجل تصور الآليات الأساسية للاضطرابات المقابلة، ينبغي للمرء تحليل نمط استقلاب البيورين (309-4).
نيوكليوتيدات البيورين - الأحماض الأدينيلية والإينوزينية والغوانيك (AMP وIMP وGMP، على التوالي) - هي المنتجات النهائية للتخليق الحيوي للبيورين. يمكن تصنيعها بإحدى طريقتين: إما مباشرة من قواعد البيورين، أي GMP من الجوانين، و IMP من الهيبوكسانثين و AMP من الأدينين، أو دي نوفو، بدءًا من السلائف غير البيورينية ومرورًا بسلسلة من الخطوات حتى تكوين IMP، الذي يعمل بمثابة نيوكليوتيدات البيورين الوسيطة الشائعة. يمكن تحويل حمض الإينوسينيك إلى AMP أو HMP. بمجرد تكوين نيوكليوتيدات البيورين، يتم استخدامها لتخليق الأحماض النووية، وثلاثي فوسفات الأدينوزين (ATP)، وAMP الحلقي، وGMP الدوري، وبعض العوامل المساعدة.
309-4 مخطط استقلاب البيورين.
1 - ناقلة أميدوفسفوريبوزيل، 2 - ناقلة فسفوريبوزيل هيبوكزانثين جوانين، 3 - إنزيم PRPP، 4 - ناقلة فسفوريبوزيل الأدينين، 5 - نازعة أمين الأدينوزين، 6 - فسفوريلاز نيوكليوسيد البيورين، 7 - 5-نوكليوتيداز، 8 - أوكسيديز الزانثين.
يتم تقسيم مركبات البيورين المختلفة إلى أحادي فوسفات النيوكليوتيدات البيورين. يتم تحويل حمض الغوانيك من خلال الجوانوزين والجوانين والزانثين إلى حمض البوليك، ويتحلل IMP من خلال الإينوزين والهيبوكسانثين والزانثين إلى نفس حمض البوليك، ويمكن تحلل AMP إلى IMP وتقويضه بشكل أكبر من خلال الإينوزين إلى حمض البوليك أو تحويله إلى إينوزين في طريقة بديلة مع تكوين الأدينوزين الوسيط.
على الرغم من أن تنظيم استقلاب البيورين معقد للغاية، إلا أن المحدد الرئيسي لمعدل تخليق حمض اليوريك في البشر يبدو أنه التركيز داخل الخلايا لـ 5-فوسفوريبوسيل-1-بيروفوسفات (PRPP). كقاعدة عامة، عندما يرتفع مستوى PRPP في الخلية، يزداد تخليق حمض اليوريك، وعندما ينخفض مستواه، فإنه ينخفض. وعلى الرغم من بعض الاستثناءات، فإن هذا هو الحال في معظم الحالات.
يعد إنتاج حمض البوليك الزائد لدى عدد صغير من المرضى البالغين مظهرًا أوليًا أو ثانويًا لخطأ فطري في عملية التمثيل الغذائي. قد يكون فرط حمض يوريك الدم والنقرس المظهر الرئيسي للنقص الجزئي في إنزيم هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوسيل ترانسفيراز (التفاعل 2 من 309-4) أو زيادة نشاط إنزيم PRPP Synthetase (التفاعل 3 من 309-4). في متلازمة ليش نيهان، يؤدي النقص شبه الكامل في إنزيم هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز إلى فرط حمض يوريك الدم الثانوي. وتناقش هذه التشوهات الخلقية الخطيرة بمزيد من التفصيل أدناه.
بالنسبة للأخطاء الأيضية الخلقية المذكورة (نقص ناقلة فسفوريبوزيل هيبوكسانثين جوانين والنشاط المفرط لإنزيم PRPP Synthetase)، تم تحديد أقل من 15٪ من جميع حالات فرط حمض يوريك الدم الأولي بسبب زيادة إنتاج حمض البوليك. ولا يزال سبب زيادة إنتاجه لدى معظم المرضى غير واضح.
فرط حمض يوريك الدم الثانوي، المرتبط بزيادة إنتاج حمض البوليك، يمكن أن يكون نتيجة لأسباب عديدة. في بعض المرضى، ترجع زيادة إفراز حمض البوليك، كما هو الحال في النقرس الأولي، إلى تسارع عملية تخليق البيورين الحيوي للدينوفو. في المرضى الذين يعانون من نقص الجلوكوز 6 فوسفاتيز (مرض تخزين الجليكوجين من النوع الأول)، يزداد إنتاج حمض البوليك باستمرار، كما يتم تسريع عملية التخليق الحيوي للبيورينات (الفصل 313). الإفراط في إنتاج حمض اليوريك مع هذا الانزيم غير الطبيعي يرجع إلى عدد من الآليات. قد ينتج جزئيًا تخليق البيورين دي نوفو المتسارع عن تخليق PRPP المتسارع. بالإضافة إلى ذلك، يساهم الانهيار المتسارع لنيوكليوتيدات البيورين في زيادة إفراز حمض البوليك. يتم تحفيز هاتين الآليتين بسبب نقص الجلوكوز كمصدر للطاقة، ويمكن تقليل إنتاج حمض البوليك عن طريق التصحيح المستمر لنقص السكر في الدم النموذجي لهذا المرض.
في معظم المرضى الذين يعانون من فرط حمض يوريك الدم الثانوي بسبب زيادة إنتاج حمض البوليك، من الواضح أن الاضطراب الرئيسي هو تسارع دوران الأحماض النووية. زيادة نشاط نخاع العظم أو قصره دورة الحياةخلايا الأنسجة الأخرى، المصحوبة بتسارع دوران الأحماض النووية، هي سمة من سمات العديد من الأمراض، بما في ذلك أمراض التكاثر النقوي والتكاثر اللمفاوي، المايلوما المتعددة، كثرة الحمر الثانوية، فقر الدم الخبيث، بعض اعتلالات الهيموغلوبين، الثلاسيميا، وغيرها فقر الدم الانحلالي، عدد كريات الدم البيضاء المعدية وعدد من الأورام السرطانية. يؤدي تسارع دوران الأحماض النووية بدوره إلى فرط حمض يوريك الدم وفرط حمض يوريك الدم وزيادة تعويضية في معدل التخليق الحيوي للبيورين دي نوفو.
انخفاض إفراز. في عدد كبير من مرضى النقرس، يتم تحقيق هذا المعدل لإفراز حمض البوليك فقط عندما يكون مستوى اليورات في البلازما أعلى من المعدل الطبيعي بـ 10-20 ملغم/لتر (309-5). يكون هذا المرض أكثر وضوحًا في المرضى الذين يعانون من إنتاج طبيعي لحمض البوليك ويغيب في معظم حالات الإفراط في إنتاجه.
يعتمد إطراح اليورات على الترشيح الكبيبي وإعادة الامتصاص الأنبوبي والإفراز. يبدو أن حمض اليوريك يتم ترشيحه بالكامل في الكبيبة ويتم إعادة امتصاصه في النبيبات القريبة (أي يخضع لإعادة الامتصاص قبل الإفراز). يتم إفرازه في الأجزاء الأساسية من النبيبات القريبة، وفي الموقع الثاني لإعادة الامتصاص - في الجزء البعيد من النبيبات القريبة - يخضع مرة أخرى لإعادة الامتصاص الجزئي (عود الامتصاص بعد الإفراز). على الرغم من أنه يمكن إعادة امتصاص بعض منه في كل من الطرف الصاعد لعروة هنلي والقناة الجامعة، إلا أن هذين الموقعين يعتبران أقل أهمية من وجهة نظر كمية. محاولات توضيح موقع وطبيعة هذه المناطق الأخيرة بشكل أكثر دقة وتحديد دورها في نقل حمض البوليك في شخص سليم أو مريض، كقاعدة عامة، لم تنجح.
من الناحية النظرية، يمكن أن يكون سبب ضعف إفراز حمض البوليك عن طريق الكلى لدى معظم مرضى النقرس هو: 1) انخفاض معدل الترشيح، 2) زيادة إعادة الامتصاص أو 3) انخفاض معدل الإفراز. ولا يوجد دليل قاطع على دور أي من هذه الآليات كخلل كبير؛ ومن المحتمل أن تكون العوامل الثلاثة جميعها موجودة لدى مرضى النقرس.
يمكن اعتبار العديد من حالات فرط حمض يوريك الدم الثانوي والنقرس نتيجة لانخفاض إفراز الكلى لحمض البوليك. يؤدي انخفاض معدل الترشيح الكبيبي إلى انخفاض حمل ترشيح حمض البوليك، وبالتالي إلى فرط حمض يوريك الدم. هذا هو السبب في تطور فرط حمض يوريك الدم لدى المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى. في بعض أمراض الكلى (مرض الكيسات واعتلال الكلية الرصاصي)، تم افتراض أن عوامل أخرى، مثل انخفاض إفراز حمض البوليك، تلعب دورًا. نادرا ما يؤدي النقرس إلى تعقيد فرط حمض يوريك الدم الثانوي لمرض الكلى.
أحد أهم أسباب فرط حمض يوريك الدم الثانوي هو العلاج بمدرات البول. يؤدي انخفاض حجم البلازما في الدورة الدموية إلى زيادة إعادة الامتصاص الأنبوبي لحمض البوليك، وكذلك إلى انخفاض ترشيحه. في حالة فرط حمض يوريك الدم المرتبط باستخدام مدرات البول، قد يكون انخفاض إفراز حمض البوليك مهمًا أيضًا. هناك عدد من الأدوية الأخرى تسبب أيضًا فرط حمض يوريك الدم من خلال طرق غير معروفة آليات الكلى; وتشمل هذه الأدوية حمض أسيتيل الساليسيليك (الأسبرين) بجرعات منخفضة، وبيرازيناميد، حمض النيكوتينيكوالإيثامبوتول والإيثانول.
309-5. معدلات إفراز حمض اليوريك عند مستويات مختلفة من اليورات في البلازما لدى الأفراد الذين لا يعانون من النقرس (الرموز السوداء) وفي الأفراد المصابين بالنقرس (الرموز المفتوحة).
تشير الرموز الكبيرة إلى القيم المتوسطة، والرموز الصغيرة تشير إلى البيانات الفردية لعدة قيم متوسطة (درجة التشتت داخل المجموعات). أجريت الدراسات في ظل الظروف القاعدية، بعد تناول الحمض النووي الريبي (RNA)، وبعد إعطاء يورات الليثيوم (بواسطة: Wyngaarden. مستنسخة بإذن من AcademicPress).
ويعتقد أن ضعف إفراز حمض البوليك عن طريق الكلى هو آلية مهمة لفرط حمض يوريك الدم، والذي يصاحب عدد من الحالات المرضية. في فرط حمض يوريك الدم المرتبط بقصور الغدة الكظرية والسكري الكاذب الكلوي، قد يلعب انخفاض حجم البلازما في الدورة الدموية دورًا. في عدد من الحالات، يعتبر فرط حمض يوريك الدم نتيجة للتثبيط التنافسي لإفراز حمض البوليك عن طريق الأحماض العضوية الزائدة، والتي يتم إفرازها، على ما يبدو، باستخدام نفس آليات الأنابيب الكلوية مثل حمض البوليك. تشمل الأمثلة الصيام (الكيتوزية والأحماض الدهنية الحرة)، والكيتوزية الكحولية، والحماض الكيتوني السكري، ومرض شراب القيقب، والحماض اللبني لأي سبب. في حالات مثل فرط نشاط جارات الدرق وقصور جارات الدرق، وقصور جارات الدرق الكاذب وقصور نشاط الغدة الدرقية، قد يكون لفرط حمض يوريك الدم أيضًا أساس كلوي، ولكن آلية حدوث هذا العرض غير واضحة.
التسبب في التهاب المفاصل النقرسي الحاد.الأسباب التي تسبب التبلور الأولي لليورات أحادية الصوديوم في المفصل بعد فترة من فرط حمض يوريك الدم بدون أعراض لمدة 30 عامًا تقريبًا ليست مفهومة تمامًا. يؤدي فرط حمض يوريك الدم المستمر في النهاية إلى تكوين رواسب دقيقة في الخلايا الحرشفية للغشاء الزليلي، وربما إلى تراكم بولات أحادية الصوديوم في الغضروف على البروتيوغليكان ذات تقارب عالٍ لها. لسبب أو لآخر، بما في ذلك الصدمة على ما يبدو مع تدمير الرواسب الدقيقة وتسريع دوران بروتيوغليكان الغضروف، يتم إطلاق بلورات اليورات أحيانًا في السائل الزليلي. ويمكن لعوامل أخرى أيضًا أن تسرع من ترسبه، مثل درجة حرارة منخفضةفي المفصل أو عدم كفاية إعادة امتصاص الماء واليورات من السائل الزليلي.
عندما تتشكل في تجويف المفصل كمية كافيةيتم تحفيز ptup الحاد kthall بواسطة عدد من العوامل ، بما في ذلك: 1) بلعمة kthalls بواسطة كريات الدم البيضاء مع الإطلاق السريع لبروتين الانجذاب الكيميائي من هذه الخلايا ؛ 2) تنشيط نظام kallikrein ؛ 3) تنشيط المكمل مع التكوين اللاحق لبروتينه. المكونات الكيميائية: 4) المرحلة الأخيرة من تمزق اليورات الليزوزومية بواسطة كريات الدم البيضاء الكاثولية، والتي تكون مصحوبة بانتهاك سلامة هذه الخلايا وإطلاق منتجات الليزوزومية في السائل الزليلي. في حين تم إحراز بعض التقدم في فهم الآلية المرضية لالتهاب المفاصل النقرسي الحاد، إلا أن الأسئلة المتعلقة بالعوامل التي تحدد التوقف التلقائي لالتهاب المفاصل النقرسي الحاد وتأثير الكولشيسين لا تزال تنتظر إجابات.
علاج. يتضمن علاج النقرس ما يلي: 1) التخفيف السريع والحذر لالتهاب المفاصل الحاد كلما أمكن ذلك؛ 2) الوقاية من انتكاسة التهاب المفاصل النقرسي الحاد؛ 3) الوقاية أو التراجع عن مضاعفات المرض الناجمة عن ترسب بلورات يورات أحادية الصوديوم في المفاصل. الكلى والأنسجة الأخرى؛ 4) الوقاية أو تراجع الأعراض المرتبطة بها مثل السمنة أو ارتفاع الدهون الثلاثية أو ارتفاع ضغط الدم؛ 5) الوقاية من تكوين حصوات الكلى بحمض البوليك.
علاج النقرس الحاد. في حالة التهاب المفاصل النقرسي الحاد، يتم إجراء العلاج المضاد للالتهابات. والأكثر استخدامًا هو الكولشيسين. يوصف للإعطاء عن طريق الفم، عادة بجرعة 0.5 ملغ كل ساعة أو 1 ملغ كل ساعتين، ويستمر العلاج حتى: 1) حدوث تحسن في حالة المريض، 2) ظهور ردود فعل سلبية من الجهاز الهضمي أو 3) الجرعة الإجمالية للدواء لا تصل إلى 6 ملغ بسبب قلة التأثير. يكون الكولشيسين أكثر فعالية إذا بدأ العلاج بعد وقت قصير من ظهور الأعراض. في أول 12 ساعة من العلاج، تتحسن الحالة بشكل ملحوظ لدى أكثر من 75% من المرضى. ومع ذلك، في 80٪ من المرضى، يسبب الدواء ردود فعل سلبية من الجهاز الهضمي، والتي قد تظهر قبل التحسن السريري أو في وقت واحد معه. عند تناوله عن طريق الفم، يتم الوصول إلى الحد الأقصى لمستويات الكولشيسين في البلازما بعد حوالي ساعتين، لذلك يمكن افتراض أن تناول الكولشيسين بجرعة 1.0 ملغ كل ساعتين أقل احتمالية للتسبب في تراكم جرعة سامة قبل ظهور الأعراض. تأثير علاجي. ولكن منذ ذلك الحين، تأثير علاجيالمرتبطة بكريات الدم البيضاء بدلاً من مستويات الكولشيسين في البلازما، فإن فعالية نظام العلاج تتطلب مزيدًا من التقييم.
مع إعطاء الكولشيسين عن طريق الوريد، لا تحدث آثار جانبية من الجهاز الهضمي، وتتحسن حالة المريض بشكل أسرع. بعد تناول جرعة واحدة، يزداد مستوى الدواء في الكريات البيض، ويبقى ثابتًا لمدة 24 ساعة، ويمكن تحديده حتى بعد 10 أيام. كجرعة أولية، يجب إعطاء 2 ملغ عن طريق الوريد، ثم، إذا لزم الأمر، كرر إعطاء 1 ملغ مرتين بفاصل 6 ساعات.عند إعطاء الكولشيسين عن طريق الوريد، يجب اتخاذ احتياطات خاصة. له تأثير مزعج، وإذا دخل الأنسجة المحيطة بالسفينة، يمكن أن يسبب ألم حادوالنخر. من المهم أن نتذكر أن طريقة الإعطاء عن طريق الوريد تتطلب عناية وأنه يجب تخفيف الدواء في 5-10 مجلدات من المحلول الملحي الطبيعي، ويجب أن يستمر التسريب لمدة 5 دقائق على الأقل. سواء شفويا و رقابة أبويةالكولشيسين يمكن أن يثبط وظيفة نخاع العظم ويسبب الثعلبة، وفشل خلايا الكبد، الاكتئاب النفسيوالتشنجات والشلل الصاعد وتثبيط الجهاز التنفسي والوفاة. تكون التأثيرات السامة أكثر احتمالاً لدى المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد أو نخاع العظم أو الكلى، وكذلك لدى أولئك الذين يتلقون جرعات صيانة من الكولشيسين. وفي جميع الحالات يجب تقليل جرعة الدواء. لا ينبغي أن يوصف للمرضى الذين يعانون من قلة العدلات.
تعتبر الأدوية المضادة للالتهابات الأخرى فعالة أيضًا في علاج التهاب المفاصل النقرسي الحاد، بما في ذلك الإندوميتاسين والفينيل بوتازون والنابروكسين والفينوبروفين.
يمكن وصف الإندوميتاسين للإعطاء عن طريق الفم بجرعة 75 ملغ، وبعد ذلك يجب أن يتلقى المريض 50 ملغ كل 6 ساعات؛ ويستمر العلاج بهذه الجرعات في اليوم التالي بعد اختفاء الأعراض، ثم يتم تخفيض الجرعة إلى 50 ملغ كل 8 ساعات (ثلاث مرات) وإلى 25 ملغ كل 8 ساعات (ثلاث مرات أيضاً). تشمل الآثار الجانبية للإندوميتاسين اضطرابات الجهاز الهضمي واحتباس الصوديوم وأعراض الجهاز العصبي المركزي. على الرغم من أن هذه الجرعات قد تسبب آثارًا جانبية لدى ما يصل إلى 60% من المرضى، إلا أن الإندوميتاسين أفضل تحملًا بشكل عام من الكولشيسين وربما يكون الدواء المفضل لالتهاب المفاصل النقرسي الحاد. لزيادة فعالية العلاج والحد من مظاهر علم الأمراض، يجب تحذير المريض من أن تناول الأدوية المضادة للالتهابات يجب أن يبدأ عند أول إحساس بالألم. الأدوية التي تحفز إفراز حمض اليوريك والألوبورينول غير فعالة في علاج النقرس الحاد.
في النقرس الحاد، خاصة عندما يكون الكولشيسين والأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية موانع أو غير فعالة، يكون إعطاء الجلايكورتيكويدات جهازيًا أو موضعيًا (أي داخل المفصل) مفيدًا. بالنسبة للإعطاء الجهازي، سواء عن طريق الفم أو الوريد، يجب إعطاء جرعات معتدلة على مدار عدة أيام حيث تنخفض تركيزات الجلايكورتيكويد بسرعة ويتوقف تأثيرها. يمكن أن يؤدي إعطاء دواء ستيرويد طويل المفعول داخل المفصل (على سبيل المثال، تريامسينولون هيكساسيتونيد بجرعة 15-30 ملغ) إلى تخفيف التهاب المفاصل الأحادي أو التهاب الجراب خلال 24-36 ساعة، ويكون هذا العلاج مناسبًا بشكل خاص إذا كان من المستحيل الاستخدام القياسي. نظام المخدرات.
وقاية. بعد تخفيف الآلام الحادة، يتم استخدام عدد من التدابير لتقليل احتمالية الانتكاس. وتشمل هذه: 1) الاستخدام الوقائي اليومي للكولشيسين أو الإندوميتاسين؛ 2) فقدان الوزن بشكل متحكم فيه لدى المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة؛ 3) القضاء على المحفزات المعروفة، مثل الكميات الكبيرة من الكحول أو الأطعمة الغنية بالبيورينات؛ 4) استخدام الأدوية المضادة لفرط حمض يوريك الدم.
إن تناول جرعات صغيرة من الكولشيسين يوميًا يمنع بشكل فعال تطور النوبات الحادة اللاحقة. يكون تناول الكولشيسين بجرعة يومية مقدارها 1-2 ملغ فعالاً في حوالي 1/4 من مرضى النقرس وغير فعال في حوالي 5٪ من المرضى. وبالإضافة إلى ذلك، فإن هذا البرنامج العلاجي آمن وليس له أي آثار جانبية تقريبًا. ومع ذلك، إذا لم يتم الحفاظ على تركيز اليورات في الدم ضمن الحدود الطبيعية، فلن ينجو المريض إلا من التهاب المفاصل الحاد، وليس من مظاهر النقرس الأخرى. يشار بشكل خاص إلى علاج الصيانة باستخدام الكولشيسين خلال أول عامين بعد بدء تناول الأدوية المضادة لفرط حمض يوريك الدم.
منع أو تحفيز التطور العكسي لترسبات النقرس من يورات الصوديوم أحادية الاستبدال في الأنسجة. تعتبر الأدوية المضادة لفرط حمض يوريك الدم فعالة جدًا في تقليل تركيزات اليورات في الدم، لذا يجب استخدامها في المرضى الذين يعانون من: 1) نوبة واحدة أو أكثر من التهاب المفاصل النقرسي الحاد، 2) واحد أو أكثر من ترسبات النقرس، 3) تحصي الكلية بحمض اليوريك. والغرض من استخدامها هو الحفاظ على مستويات اليورات في الدم أقل من 70 ملغم / لتر؛ أي عند الحد الأدنى من التركيز الذي يشبع فيه اليورات السائل خارج الخلية. يمكن تحقيق هذا المستوى باستخدام الأدوية التي تزيد من إفراز حمض البوليك عن طريق الكلى أو عن طريق تقليل إنتاج حمض البوليك. العوامل المضادة لفرط حمض يوريك الدم بشكل عام ليس لها تأثيرات مضادة للالتهابات. تعمل أدوية حمض اليوريكوريك على خفض مستويات اليورات في الدم عن طريق زيادة إفرازها الكلوي. على الرغم من وجود هذه الخاصية رقم ضخمالمواد الأكثر فعالية المستخدمة في الولايات المتحدة الأمريكية هي البروبينسيد والسلفينبيرازون. يوصف البروبينسيد عادةً بجرعة أولية قدرها 250 ملغ مرتين يوميًا. وعلى مدى عدة أسابيع، تتم زيادته لضمان انخفاض كبير في تركيز اليورات في الدم. يمكن تحقيق ذلك في نصف المرضى بجرعة إجمالية قدرها 1 جم/اليوم؛ الجرعة القصوىيجب ألا يتجاوز 3.0 جم / يوم. بما أن نصف عمر البروبينسيد هو 6-12 ساعة، فيجب تناوله بجرعات متساوية 2-4 مرات في اليوم. وتشمل الآثار الجانبية الرئيسية فرط الحساسية والطفح الجلدي وأعراض الجهاز الهضمي. على الرغم من حالات التسمم النادرة، فإن هذه التفاعلات الجانبية تجبر ما يقرب من ثلث المرضى على التوقف عن العلاج.
سلفينبيرازون هو مستقلب للفينيل بوتازون الذي يفتقر إلى التأثيرات المضادة للالتهابات. يبدأ العلاج بجرعة 50 مجم مرتين في اليوم، ثم تزيد الجرعة تدريجياً إلى مستوى صيانة قدره 300-400 مجم/يوم 3-4 مرات. الحد الأقصى للجرعة اليومية الفعالة هي 800 ملغ. الآثار الجانبية مشابهة لتلك الخاصة بالبروبينسيد، على الرغم من أن حدوث سمية نخاع العظم قد يكون أعلى. يتوقف حوالي 25% من المرضى عن تناول الدواء لسبب أو لآخر.
البروبينسيد والسلفينبيرازون فعالان في معظم حالات فرط حمض يوريك الدم والنقرس. بالإضافة إلى عدم تحمل الدواء، قد يكون فشل العلاج بسبب انتهاك نظام الدواء، أو الاستخدام المتزامن للساليسيلات، أو اختلال وظائف الكلى. حمض أسيتيل الساليسيليك (الأسبرين) في أي جرعة يمنع تأثير حمض اليوريك من البروبينسيد والسلفينبيرازون. تصبح أقل فعالية عندما تكون تصفية الكرياتينين أقل من 80 مل / دقيقة وتتوقف عن العمل عند تصفية الكرياتينين 30 مل / دقيقة.
مع توازن اليورات السلبي الناجم عن العلاج بأدوية حمض اليوريكوريك، ينخفض تركيز اليورات في الدم ويتجاوز إفراز حمض البوليك مستوى خط الأساس. يؤدي استمرار العلاج إلى تعبئة وإطلاق اليورات الزائدة، وانخفاض كميته في المصل، وإفراز حمض البوليك في البول تقريبا يصل إلى قيمه الأصلية. يمكن أن تؤدي الزيادة العابرة في إفرازه، والتي تستمر عادة بضعة أيام فقط، إلى تكوين حصوات الكلى لدى 1/10 من المرضى. من أجل تجنب هذه المضاعفات، ينبغي البدء بأدوية حمض اليوريكوريك بجرعات صغيرة، وزيادتها تدريجياً. إن الحفاظ على زيادة إنتاج البول مع الترطيب الكافي وقلونة البول عن طريق تناول بيكربونات الصوديوم عن طريق الفم وحده أو مع الأسيتازولاميد يقلل من احتمالية تكون الحصوات. المرشح المثالي للعلاج بحمض البوليك هو المريض الذي يقل عمره عن 60 عامًا، ويتبع نظامًا غذائيًا منتظمًا، مع وظيفة كلوية طبيعية وإفراز حمض البوليك أقل من 700 ملغ / يوم، وليس له تاريخ مرضي. حصى الكلى.
يمكن أيضًا تصحيح فرط حمض يوريك الدم باستخدام الوبيورينول، مما يقلل من تخليق حمض البوليك. إنه يثبط أوكسيديز الزانثين (تفاعل 8 إلى 309-4)، الذي يحفز أكسدة الهيبوكسانثين إلى الزانثين والزانثين إلى حمض البوليك. على الرغم من أن نصف عمر الوبيورينول يبلغ 2-3 ساعات فقط في الجسم، إلا أنه يتحول بشكل أساسي إلى أوكسيبورينول، وهو مثبط فعال لأكسيداز الزانثين ولكن بنصف عمر 18-30 ساعة. في معظم المرضى، جرعة 300 ملغ / يوم فعالة. بسبب العمر النصفي الطويل للمستقلب الرئيسي للوبيورينول، يمكن تناوله مرة واحدة يوميًا. ونظرًا لأن الأوكسيبورينول يُفرز بشكل أساسي في البول، فإن نصف عمره يطول في حالة الفشل الكلوي. وفي هذا الصدد متى انتهاك واضحوظيفة الكلى، يجب خفض جرعة الوبيورينول إلى النصف.
تشمل الآثار الجانبية الخطيرة للوبيورينول اختلال وظائف الجهاز الهضمي، والطفح الجلدي، والحمى، وانحلال البشرة السمي، والثعلبة، وتثبيط نخاع العظم، والتهاب الكبد، واليرقان، والتهاب الأوعية الدموية. التردد الإجمالي آثار جانبيةيصل إلى 20%؛ غالبا ما تتطور إلى الفشل الكلوي. فقط في 5٪ من المرضى، تجبرهم شدتهم على التوقف عن العلاج باستخدام الوبيورينول. عند وصفه يجب أن تؤخذ في الاعتبار التفاعلات الدوائية، لأنه يزيد من نصف عمر ميركابتوبورين والآزاثيوبرين ويزيد من سمية السيكلوفوسفاميد.
يُفضل الوبيورينول على أدوية زيادة حمض اليوريك في الحالات التالية: 1) زيادة (أكثر من 700 مجم/يوم عند اتباع نظام غذائي عام) في إفراز حمض اليوريك في البول، 2) اختلال وظائف الكلى مع تصفية الكرياتينين أقل من 80 مل/دقيقة؛ 3) رواسب النقرس في المفاصل، بغض النظر عن وظائف الكلى؛ 4) تحصي الكلية بحمض اليوريك؛ 6) النقرس، وهو غير قابل لتأثيرات أدوية حمض اليوريك بسبب عدم فعاليتها أو عدم تحملها. في حالات نادرة من عدم فعالية كل دواء يستخدم بشكل منفصل، يمكن استخدام الوبيورينول في وقت واحد مع أي عامل حمض يوريكوريك. وهذا لا يتطلب تغييرًا في جرعة الدواء وعادةً ما يكون مصحوبًا بانخفاض في مستويات اليورات في الدم.
بغض النظر عن مدى سرعة ووضوح الانخفاض في مستويات اليورات في الدم، فقد يتطور التهاب المفاصل النقرسي الحاد أثناء العلاج. وبعبارة أخرى، فإن بدء العلاج بأي دواء مضاد لفرط حمض يوريك الدم يمكن أن يثير نوبة حادة. بالإضافة إلى ذلك، مع وجود رواسب نقرسية كبيرة، حتى على خلفية انخفاض في شدة فرط حمض يوريك الدم لمدة عام أو أكثر، قد تحدث انتكاسات ptup. لذلك، قبل البدء باستخدام الأدوية المضادة لفرط حمض يوريك الدم، من المستحسن البدء باستخدام الكولشيسين الوقائي والاستمرار فيه حتى يصبح مستوى اليورات في الدم ضمن المعدل الطبيعي لمدة عام على الأقل أو حتى تذوب جميع الترسبات النقرسية. يجب أن يكون المرضى على دراية بإمكانية حدوث تفاقم في الفترة المبكرة من العلاج. يجب على معظم المرضى الذين يعانون من رواسب كبيرة في المفاصل و/أو الفشل الكلوي أن يحدوا بشكل حاد من تناولهم الغذائي للبيورينات.
الوقاية من اعتلال الكلية الحاد الناتج عن حمض اليوريك وعلاج المرضى. في اعتلال الكلية الحاد الناتج عن حمض اليوريك، يجب البدء بالعلاج المكثف على الفور. في البداية، ينبغي زيادة إنتاج البول مع كميات كبيرة من السوائل ومدرات البول، مثل فوروسيميد. يتم قلوية البول بحيث يتحول حمض اليوريك إلى يورات أحادية الصوديوم الأكثر قابلية للذوبان. يتم تحقيق القلوية باستخدام بيكربونات الصوديوم - بمفرده أو بالاشتراك مع الأسيتازولاميد. وينبغي أيضًا إعطاء الوبيورينول لتقليل تكوين حمض البوليك. الجرعة الأولية في هذه الحالات هي 8 ملغم/كغم يومياً مرة واحدة. بعد 3-4 أيام، إذا استمر الفشل الكلوي، يتم تقليل الجرعة إلى 100-200 ملغ / يوم. علاج حصوات الكلى بسبب حمض اليوريك هو نفس علاج اعتلال الكلية الناتج عن حمض اليوريك. في معظم الحالات، يكفي دمج الوبيورينول مع تناول كميات كبيرة من السوائل فقط.
إدارة المرضى الذين يعانون من فرط حمض يوريك الدم.يهدف فحص المرضى الذين يعانون من فرط حمض يوريك الدم إلى: 1) تحديد سببه، مما قد يشير إلى مرض خطير آخر؛ 2) تقييم الأضرار التي لحقت بالأنسجة والأعضاء ودرجتها. 3) تحديد الاضطرابات المصاحبة. ومن الناحية العملية، يتم حل كل هذه المشاكل في وقت واحد، حيث أن القرار المتعلق بمعنى فرط حمض يوريك الدم والعلاج يعتمد على الإجابة على كل هذه الأسئلة.
أهم نتائج فرط حمض يوريك الدم هي نتائج اختبار البول لحمض البوليك. إذا كان هناك تاريخ من تحص بولي، يتم عرض صورة مسحية تجويف البطنوتصوير الحويضة الوريدية. إذا تم اكتشاف حصوات الكلى، فقد تكون كذلك تحليل مفيدلحمض اليوريك والمكونات الأخرى. في حالة أمراض المفاصل، يُنصح بفحص السائل الزليلي وأخذ صور شعاعية للمفاصل. إذا كان هناك تاريخ من التعرض للرصاص، فقد يكون إفراز البول بعد تسريب الكالسيوم-EDTA ضروريًا لتشخيص النقرس المرتبط بالتسمم بالرصاص. في حالة الاشتباه في زيادة إنتاج حمض اليوريك، يمكن تحديد نشاط إنزيم هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز وإنزيم PRPP سينثيتيز في كريات الدم الحمراء.
إدارة المرضى الذين يعانون من فرط حمض يوريك الدم بدون أعراض. إن مسألة الحاجة إلى علاج المرضى الذين يعانون من فرط حمض يوريك الدم بدون أعراض ليس لها إجابة واضحة. عادة، لا يلزم العلاج إلا إذا: 1) لم يكن لدى المريض أي شكاوى؛ 2) لا يوجد تاريخ عائلي لمرض النقرس أو حصوات الكلى أو الفشل الكلوي، أو 3) لم يكن إفراز حمض البوليك مرتفعًا جدًا (أكثر من 1100 مجم / يوم). .
اضطرابات أخرى في استقلاب البيورين، مصحوبة بفرط حمض يوريك الدم والنقرس.نقص هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز. يحفز إنزيم هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز تحويل هيبوكسانثين إلى حمض الإينوزينيك والجوانين إلى غوانوزين (التفاعل 2 إلى 309-4). يعمل PRPP كمتبرع للفوسفوريبوسيل. يؤدي نقص إنزيم هيبوكسانثين جوانيل فسفوريبوزيل ترانسفيراز إلى انخفاض في استهلاك PRPP، الذي يتراكم بتركيزات أعلى من المعتاد. يعمل الـ PRPP الزائد على تسريع عملية تخليق البيورين الحيوي للدينوفو، وبالتالي يزيد من إنتاج حمض البوليك.
متلازمة ليش نيهان هي اضطراب مرتبط بالصبغي X. اضطراب كيميائي حيوي مميز هو نقص واضح في هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز (رد الفعل 2 إلى 309-4). يعاني المرضى من فرط حمض يوريك الدم والإفراط في إنتاج حمض البوليك. بالإضافة إلى ذلك، فإنهم يصابون باضطرابات عصبية غريبة، تتميز بتشويه الذات، والكنح الرقصي، وحالة العضلات التشنجية، فضلاً عن تأخر النمو والتطور العقلي. وتقدر نسبة الإصابة بهذا المرض بـ 1:100000 مولود جديد.
ما يقرب من 0.5-1.0٪ من المرضى البالغين الذين يعانون من النقرس مع زيادة إنتاج حمض البوليك لديهم نقص جزئي في هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز. عادة، يظهر التهاب المفاصل النقرسي في سن مبكرة (15-30 سنة)، ويكون تواتر تحصي الكلية بحمض اليوريك مرتفعًا (75٪)، وفي بعض الأحيان يتم الجمع بين بعض الأعراض العصبية، بما في ذلك عسر التلفظ، وفرط المنعكسات، وضعف التنسيق و / أو التخلف العقلي. . يتم وراثة المرض كصفة مرتبطة بالصبغي X، لذلك ينتقل إلى الرجال من الإناث الحاملات له.
إن الإنزيم الذي يسبب نقصه هذا المرض (هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز) له أهمية كبيرة لعلماء الوراثة. مع الاستثناء المحتمل لعائلة جينات الجلوبين، فإن موضع هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز هو الجين الفردي الأكثر دراسة في البشر.
تمت تنقية إنزيم فسفوريبوزيل ترانسفيراز هيبوكسانثين جوانين البشري إلى حالة متجانسة، وتم تحديد تسلسل الأحماض الأمينية الخاصة به. عادة، يكون وزنها الجزيئي النسبي 2470، وتتكون الوحدة الفرعية من 217 بقايا حمض أميني. الإنزيم عبارة عن رباعي يتكون من أربع وحدات فرعية متطابقة. هناك أيضًا أربعة أشكال مختلفة من هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز (جدول 309-2). في كل منها، يؤدي استبدال حمض أميني واحد إما إلى فقدان الخصائص التحفيزية للبروتين أو انخفاض في التركيز الثابت للإنزيم بسبب انخفاض التوليف أو تسريع انهيار البروتين المتحور.
تم استنساخ وفك تشفير تسلسل الحمض النووي المكمل للحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الذي يشفر جيلوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز. كمسبار جزيئي، تم استخدام هذا التسلسل لتحديد حالة الناقل لدى النساء من مجموعة كا، وفيمن بالطرق المعتادةلا يمكن تحديد حالة الناقل. تم نقل الجين البشري إلى فأر باستخدام عملية زرع نخاع عظمي مصابة بفيروس قهقري متجه. تم تحديد التعبير عن إنزيم هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز البشري في الفأر المعالج بهذه الطريقة بشكل مؤكد.مؤخرًا، تم أيضًا الحصول على خط معدل وراثيًا من الفئران حيث يتم التعبير عن الإنزيم البشري في نفس الأنسجة كما هو الحال في البشر.
لم يتم فك رموز التشوهات البيوكيميائية المصاحبة التي تسبب مظاهر عصبية واضحة لمتلازمة ليش-نيهان بشكل كافٍ. كشف فحص أدمغة المرضى بعد الوفاة عن علامات وجود خلل محدد في مسارات الدوبامين المركزية، وخاصة في العقد القاعدية والنواة المتكئة. تم الحصول على البيانات ذات الصلة في الجسم الحي باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) في المرضى الذين يعانون من نقص هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز. في غالبية المرضى الذين تم فحصهم بهذه الطريقة، تم اكتشاف اضطراب في استقلاب 2-فلور ديوكسي جلوكوز في النواة المذنبة. العلاقة بين أمراض الجهاز العصبي الدوبامين واضطرابات استقلاب البيورين لا تزال غير واضحة.
يمكن علاج فرط حمض يوريك الدم الناتج عن النقص الجزئي أو الكامل في إنزيم هيبوكزانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز بنجاح باستخدام مثبط أوكسيداز الزانثين الوبيورينول. في هذه الحالة، يصاب عدد قليل من المرضى بحصوات الزانثين، ولكن يتم شفاء معظمهم من حصوات الكلى والنقرس. لا توجد علاجات محددة للاضطرابات العصبية المرتبطة بمتلازمة ليش نيهان.
المتغيرات من إنزيم PRPP. تم تحديد العديد من العائلات التي زاد أفرادها من نشاط إنزيم PRPP Synthetase (التفاعل 3 إلى 309-4). جميع الأنواع الثلاثة المعروفة من الإنزيمات الطافرة زادت نشاطها، مما يؤدي إلى زيادة تركيز PRPP داخل الخلايا، وتسريع عملية التخليق الحيوي البيورين وزيادة إفراز حمض البوليك. يتم توريث هذا المرض أيضًا باعتباره سمة مرتبطة بالصبغي X. كما هو الحال مع النقص الجزئي في إنزيم هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوزيل ترانسفيراز، في هذه الحالة المرضية، يتطور النقرس عادةً في السنوات العشر الثانية أو الثالثة من العمر وغالبًا ما تتشكل حصوات حمض البوليك. في العديد من الأطفال، تم الجمع بين زيادة نشاط إنزيم PRPP مع الصمم العصبي.
اضطرابات أخرى في استقلاب البيورين.نقص الأدينين فسفوريبوزيل ترانسفيراز. يحفز إنزيم فسفوريبوزيل ترانسفيراز الأدينين تحويل الأدينين إلى AMP (التفاعل 4 إلى 309-4). أول شخص وجد أنه يعاني من نقص في هذا الإنزيم كان متغاير الزيجوت لهذا العيب ولم تظهر عليه أي أعراض سريرية. وقد وجد بعد ذلك أن تغاير الزيجوت لهذه السمة منتشر على نطاق واسع، ربما بتردد 1:100. حاليًا، تم التعرف على 11 حالة متماثلة الزيجوت بسبب نقص هذا الإنزيم، والتي تتكون حصوات الكلى منها من 2،8-ديوكسيادينين. بسبب تشابهه الكيميائي، يمكن الخلط بسهولة بين 2,8-ثنائي هيدروكسي أدينين وحمض البوليك، لذلك تم تشخيص هؤلاء المرضى خطأً في البداية على أنهم تحصي الكلية بحمض البوليك.
جدول 2-309 الاضطرابات الهيكلية والوظيفية في الأشكال الطافرة من إنزيم ناقلة فسفوريبوزيل هيبوكسانثين جوانين البشري
| انزيم متحول | الاعراض المتلازمة | ||||||
| استبدال الأحماض الأمينية | موضع | التركيز داخل الخلايا | السرعة القصوى | ميكاليس ثابت |
|||
| هيبوكسانثين | |||||||
| جي إف آر تي تورونتو | مخفض | ضمن الحدود الطبيعية | ضمن الحدود الطبيعية | ضمن الحدود الطبيعية |
|||
| جي إف آر تي لندن | زيادة 5 مرات | ||||||
| جي إف آر تي آن أربور | تحصي الكلية | مجهول | ضمن الحدود الطبيعية | ||||
| جي إف آر تي ميونيخ | ضمن الحدود الطبيعية | تم تخفيضه 20 مرة | زيادة 100 مرة | ||||
| جي إف آر تي كينستون | متلازمة ليش نيهان | ضمن الحدود الطبيعية | زيادة 200 مرة | زيادة 200 مرة |
|||
ملحوظة. يرمز PRPP إلى 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate، وArg للأرجينين، وGly للجليسين، وSer للسيرين. ليو - لوسين، أسن - أسباراجين. حمض الأسبارتيك،® المستبدل (وفقًا لويلسون وآخرون).
نقص نازعة أمين الأدينوزين ونقص فسفوريلاز نيوكليوسيد البيورين في الفصل 256.
نقص أوكسيديز الزانثين. يحفز أوكسيديز الزانثين أكسدة الهيبوكسانثين إلى الزانثين، والزانثين إلى حمض البوليك والأدينين إلى 2،8-ديوكسيادينين (تفاعل 8 إلى 309-4). بيلة الزانثين، أول اضطراب خلقي في استقلاب البيورين يتم فك شفرته على المستوى الأنزيمي، وينتج عن نقص أوكسيديز الزانثين. ونتيجة لذلك، في المرضى الذين يعانون من بيلة زانثينية، يتم الكشف عن نقص حمض يوريك الدم ونقص حمض يوريك الدم، فضلا عن زيادة إفراز البول من أوكسيبورين - هيبوكسانثين وزانثين. نصف المرضى ليس لديهم شكاوى، و1/3 المسالك البوليةتتشكل أحجار الزانثين. أصيب العديد من المرضى باعتلال عضلي، وثلاثة منهم أصيبوا بالتهاب المفاصل المتعدد، والذي يمكن أن يكون مظهرًا من مظاهر التهاب الغشاء المفصلي الناجم عن الكتاليوم. في تطور كل من الأعراض، تعلق أهمية كبيرة على هطول الزانثين.
في أربعة مرضى، تم الجمع بين نقص أوكسيديز الزانثين الخلقي مع نقص أوكسيديز كبريتات الخلقية. في الصورة السريريةفي الأطفال حديثي الولادة، كانت الأمراض العصبية الشديدة هي السائدة، وهي سمة من سمات نقص أوكسيديز الكبريتات المعزولة. على الرغم من حقيقة أنه كان من المفترض أن يكون الخلل الرئيسي هو نقص العامل المساعد الموليبدات الضروري لعمل كلا الإنزيمين، إلا أن العلاج بموليبدات الأمونيوم كان غير فعال. أصيب مريض كان يتغذى بالحقن بشكل كامل بمرض يحاكي النقص المشترك في أوكسيديز الزانثين وأكسيداز الكبريتات. بعد العلاج بموليبدات الأمونيوم، تم تطبيع وظيفة الإنزيم تمامًا، مما أدى إلى الشفاء السريري.
نقص نازعة أمين الميودنيلات. تم العثور على نازعة أميناز الأدينيلات، وهو إنزيم نازعة أمين الأدينيلات، فقط في العضلات الهيكلية. يحفز الإنزيم تحويل الأدينيلات (AMP) إلى حمض الإينوزينيك (IPA). يعد هذا التفاعل جزءًا لا يتجزأ من دورة نيوكليوتيدات البيورين ويبدو أنه مهم للحفاظ على عمليات إنتاج الطاقة واستخدامها في العضلات الهيكلية.
يتم اكتشاف نقص هذا الإنزيم فقط في العضلات الهيكلية. يعاني معظم المرضى من ألم عضلي وتشنجات عضلية والشعور بالتعب أثناء النشاط البدني. ما يقرب من ثلث المرضى يشكون من ضعف العضلات حتى في حالة عدم ممارسة الرياضة. بعض المرضى ليس لديهم شكاوى.
يتجلى المرض عادة في مرحلة الطفولة والمراهقة. أعراضه السريرية هي نفس أعراض الاعتلال العضلي الأيضي. ترتفع مستويات الكرياتينين كيناز في أقل من نصف الحالات. يمكن لدراسات تخطيط كهربية العضل والأنسجة التقليدية لخزعات العضلات اكتشاف التغيرات غير المحددة. من المفترض أنه يمكن تشخيص نقص نازعة أمين الأدينيلات بناءً على نتائج اختبار أداء الساعد الإقفاري. في المرضى الذين يعانون من نقص هذا الإنزيم، ينخفض إنتاج الأمونيا بسبب حظر تمييع AMP. يجب تأكيد التشخيص عن طريق التحديد المباشر لنشاط نازعة AMP في خزعة العضلات الهيكلية. يعد انخفاض إنتاج الأمونيا أثناء العمل أيضًا من سمات الاعتلالات العضلية الأخرى. يتطور المرض ببطء ويؤدي في معظم الحالات إلى بعض الانخفاض في الأداء. لا يوجد علاج محدد فعال.
نقص الأدينيلسوسيناز. المرضى الذين يعانون من نقص الأدينيل سوكسيناز متخلفون في النمو العقلي وغالباً ما يعانون من مرض التوحد. علاوة على ذلك، فإنهم يعانون النوبات، يتأخر نموهم الحركي النفسي، ويلاحظ عدد من الاضطرابات الحركية. يتم زيادة إفراز البول لسوكسينيلامين إيميدازول كاربوكساميد ريبوسيد وسوكسينيلادينوسين. يتم التشخيص عن طريق الكشف عن الغياب الجزئي أو الكامل لنشاط الإنزيم في الكبد أو الكلى أو العضلات الهيكلية. في الخلايا الليمفاوية والخلايا الليفية يتم تحديد نقصها الجزئي. التكهن غير معروف، و علاج محددلم يتم تطويره.
تبادل نيوكليوتيدات ديوكسيوريديل
نيوكليوتيدات ديوكسيوريديلهي منتجات وسيطة في تخليق نيوكليوتيدات الثيميديل.يمكن التعرف على dUTP بسهولة بواسطة بوليميرات الحمض النووي ويمكن استخدامه لتخليق الحمض النووي بدلاً من dTTP. أثناء النسخ، يشكل اليوراسيل في بنية الحمض النووي زوجًا مكملاً مع الأدينين، بحيث لا يتم فقدان المعلومات المسجلة على الحمض النووي. ومع ذلك، يمكن أن تنشأ dUMP في بنية الحمض النووي من خلال تبليل تلقائي لـ dCMP. في هذه الحالة، تحدث طفرة أثناء التكاثر لأن القاعدة التكميلية للسيتوزين هي الجوانين، وليس الأدينين.
تعمل آلية بسيطة في الخلايا لمنع دمج نيوكليوتيدات اليوريدين في الحمض النووي. يقوم إنزيم dUTPase بتحويل dUTP (ركيزة بوليميريز DNA) إلى dUMP (وليس ركيزة بوليميريز DNA)، والذي يستخدم لتخليق نيوكليوتيدات الثيميديل، حيث يتم تحويل dUMP أولاً إلى dTMP ثم إلى dTTP.
يتميز المنتج النهائي لتحلل نيوكليوتيدات البيورين، وهو حمض البوليك، بانخفاض ذوبانه في الماء؛ أما ملح الصوديوم فهو ذو قابلية ذوبان أعلى. يعتمد الشكل الذي يوجد به حمض اليوريك في السوائل البيولوجية (الدم والبول والسائل النخاعي) على الرقم الهيدروجيني لهذا السائل. قيمة pK للبروتون N9 هي 5.75، وللبروتون N-l هي 10.3. وهذا يعني أنه في ظل الظروف الفسيولوجية، أي عند درجة الحموضة الطبيعية للسوائل الفسيولوجية، يمكن اكتشاف كل من حمض البوليك نفسه وملحه أحادي الصوديوم (يورات الصوديوم). في السوائل ذات الرقم الهيدروجيني أقل من 5.75، يكون الشكل الجزيئي الرئيسي هو حمض البوليك. عند الرقم الهيدروجيني 5.75، يوجد الحمض وأملاحه بكميات متساوية المولى. عند الرقم الهيدروجيني أعلى من 5.75، يكون الشكل السائد هو ملح الصوديوم لحمض البوليك.
تشمل اضطرابات استقلاب البيورين فرط حمض يوريك الدم، ونقص حمض يوريك الدم، وأمراض نقص المناعة.
تؤدي التركيزات العالية جدًا من حمض البوليك في الدم إلى مجموعة شائعة إلى حد ما من الأمراض تسمى النقرس. تختلف نسبة الإصابة بالنقرس حسب البلد وتبلغ حوالي 3/1000. النقرس هو مجموعة من الحالات المرضية المرتبطة بمستويات مرتفعة بشكل ملحوظ من اليورات في الدم (عادة 3-7 ملغم / 100 مل). لا يسبب فرط حمض يوريك الدم دائمًا أي أعراض، ولكنه، لدى بعض الأشخاص، يعزز ترسب بلورات يورات الصوديوم في المفاصل والأنسجة. بالإضافة إلى الألم الشديد الذي يصاحب تفاقم المرض، تؤدي الهجمات المتكررة إلى تدمير الأنسجة واضطرابات حادة تشبه التهاب المفاصل. يجب أن يقتصر مصطلح النقرس على فرط حمض يوريك الدم مع وجود مثل هذه الترسبات النقرسية.
يوجد أدناه جدول يوضح أسباب محتملةاضطرابات استقلاب النوكليوتيدات البيورين
