גאוט: הפרעה בחילוף החומרים של פורין, דלקת מפרקים שיגדונית. מיצים ולפתנים

וויליאם נ. קלי, תומס ד. פטלה

המונח "גאוט" מתייחס לקבוצת מחלות אשר, כאשר מתפתחות במלואן, מתבטאות ב: 1) עלייה ברמת האוראט בסרום; 2) התקפים חוזרים ונשנים של דלקת מפרקים חריפה אופיינית, שבהן מונוהידראט מונוהידראט נתרן אורט יכול להתגלות בלויקוציטים מהנוזל הסינוביאלי; 3) משקעים גדולים של מונוסודיום אורט מונוהידראט (טופי), בעיקר במפרקי הגפיים ובסביבתו, מה שמוביל לפעמים לצליעה חמורה ועיוותים במפרקים; 4) נזק לכליות, כולל רקמות בין-סטיותיות ו כלי דם; 5} היווצרות אבנים בכליות מחומצת שתן. כל התסמינים הללו יכולים להופיע בנפרד או בשילובים שונים.

שכיחות ואפידמיולוגיה.עלייה מוחלטת ברמת האוראט בסרום אמורה להתקיים כאשר היא חורגת מגבול המסיסות של אורט נתרן מוחלף במדיום זה. בטמפרטורה של 37 מעלות צלזיוס, נוצרת תמיסה רוויה של אוראט בפלזמה בריכוז של כ-70 מ"ג/ליטר. רמה גבוהה יותר פירושה רוויה-על במובן הפיזיקלי-כימי. ריכוז האוראט בסרום גבוה יחסית כאשר הוא חורג מהגבול העליון של טווח תקין מוגדר שרירותי, המחושב בדרך כלל כרמת האוראט הממוצעת בסרום בתוספת שתי סטיות תקן באוכלוסיית אנשים בריאים המקובצים לפי גיל ומין. על פי רוב המחקרים, הגבול העליון לגברים הוא 70, ולנשים - 60 מ"ג/ליטר. מנקודת מבט אפידמיולוגית, ריכוז אורט ג. רמות גבוהות מ-70 מ"ג/ליטר בנסיוב מגדילות את הסיכון לדלקת מפרקים של צינית או נפרוליתיאסיס.

רמות האוראט מושפעות ממין וגיל. לפני גיל ההתבגרות, ריכוז האוראט בסרום הוא כ-36 מ"ג/ליטר אצל בנים ובנות כאחד; לאחר ההתבגרות, הוא עולה יותר אצל בנים מאשר אצל בנות. אצל גברים הוא מגיע לרמה לאחר גיל 20 ולאחר מכן נשאר יציב. בנשים בגילאי 20-50 שנים ריכוז האוראט נשאר ברמה קבועה, אך עם תחילת גיל המעבר הוא עולה ומגיע לרמה אופיינית לגברים. מאמינים כי וריאציות אלו הקשורות לגיל ומגדר קשורות להבדלים בפינוי הכלייתי של אורט, המושפע כמובן מהתוכן של אסטרוגנים ואנדרוגנים. פרמטרים פיזיולוגיים אחרים כמו גובה, משקל גוף, רמות חנקן אוריאה בדם וקריאטינין ולחץ דם נמצאים גם בקורלציה עם ריכוז האוראט בסרום. רמות גבוהות של אוראט בסרום קשורות לגורמים אחרים, למשל. טמפרטורה גבוההסביבה, צריכת אלכוהול, מעמד חברתי גבוה או השכלה.

היפראוריצמיה, לפי הגדרה כזו או אחרת, נמצאת ב-2-18% מהאוכלוסייה. באחת הקבוצות שנבדקו של חולים מאושפזים, ריכוזי אוראט בסרום של יותר מ-70 מ"ג/ליטר התרחשו ב-13% מהגברים המבוגרים.

השכיחות והשכיחות של גאוט נמוכה מהיפר-אוריצמיה. ברוב מדינות מערביותהשכיחות של גאוט היא 0.20-0.35 לכל 1000 אנשים: המשמעות היא שהיא משפיעה על 0.13-0.37% מכלל האוכלוסייה. שכיחות המחלה תלויה הן במידת העלייה ברמות האוראט בסרום והן במשך מצב זה. בהקשר זה, גאוט היא בעיקר מחלה של גברים מבוגרים. נשים מהוות רק עד 5% מהמקרים. בתקופה שלפני גיל ההתבגרות, ילדים משני המינים רק לעתים נדירות חולים. הצורה הרגילה של המחלה מופיעה רק לעתים רחוקות לפני גיל 20 שנה, ושיא השכיחות מתרחש בשנה ה-10 החמישית לחיים.

יְרוּשָׁה.בארה"ב מתגלה היסטוריה משפחתית ב-6-18% ממקרי גאוט, ובסקר שיטתי נתון זה כבר עומד על 75%. קשה לקבוע את אופן ההורשה המדויק בגלל השפעת גורמים סביבתיים על ריכוזי האוראט בסרום. בנוסף, זיהוי של מספר גורמים ספציפיים למחלת גאוט מעיד על כך שהיא מייצגת ביטוי קליני נפוץ של קבוצה הטרוגנית של מחלות. בהתאם לכך, קשה לנתח את דפוס התורשה של היפר-אוריצמיה וגאוט לא רק באוכלוסייה, אלא גם בתוך אותה משפחה. שני גורמים ספציפיים לגאוט - מחסור בהיפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז והיפראקטיביות של סינתטאז 5-פוספוריבוסיל-1-פירופוספט - קשורות ב-X. במשפחות אחרות, תורשה עוקבת אחר דפוס אוטוזומלי דומיננטי. לעתים קרובות יותר, מחקרים גנטיים מצביעים על תורשה רב-גורמית של המחלה.

ביטויים קליניים.האבולוציה הטבעית השלמה של גאוט עוברת ארבעה שלבים: היפר-אוריצמיה אסימפטומטית, דלקת מפרקים צנית חריפה, תקופה בין-קריטית ומשקעים כרוניים במפרק צנית. Nephrolithiasis יכול להתפתח בכל שלב מלבד הראשון.

היפראוריצמיה אסימפטומטית. זהו השלב של המחלה בו רמות האוראט בסרום מוגברות אך עדיין אין תסמינים של דלקת פרקים, משקעי מפרק צנית או אבנים בחומצת שתן. אצל גברים הרגישים לגאוט קלאסי, היפראוריצמיה מתחילה במהלך ההתבגרות, בעוד שבנשים מקבוצת ה-ka היא לרוב לא מופיעה עד גיל המעבר. לעומת זאת, בחלק מהפגמים באנזימים (להלן), מתגלה היפראוריצמיה כבר מרגע הלידה. למרות שהיפר-אוריצמיה אסימפטומטית עשויה להימשך לאורך חיי המטופל ללא סיבוכים ברורים, הנטייה להתקדם לדלקת מפרקים גאוטי חריפה עולה כפונקציה של רמתה ומשך הזמן שלה. nephrolithiasis גם עולה ככל שאורט בסרום עולה ומתאם עם הפרשת חומצת שתן. למרות שהיפר-אוריצמיה קיימת כמעט בכל חולי הצנית, רק כ-5% מהאנשים הסובלים מהיפר-אוריצמיה מפתחים את המחלה.

השלב של היפראוריצמיה אסימפטומטית מסתיים בשלב הראשון של דלקת מפרקים שיגדונית או נפרוליתיאסיס. ברוב המקרים, דלקת פרקים קודמת לנפרוליתיאזיס, המתפתחת לאחר 20-30 שנים של היפר-אוריצמיה מתמשכת. עם זאת, ב-10-40% מהחולים, קוליק כליות מתרחש לפני השלב הראשון של דלקת פרקים.

דלקת מפרקים חריפה של צינית. הביטוי העיקרי של גאוט חריף הוא דלקת מפרקים כואבת ביותר בתחילה, לרוב באחד המפרקים עם תסמינים כלליים מועטים, אך בהמשך מעורבים מספר מפרקים בתהליך על רקע מצב חום. אחוז החולים בהם גאוט מתבטא באופן מיידי כפוליארתריטיס אינו מוגדר במדויק. לדברי כמה מחברים, הוא מגיע ל-40%, אך רובם מאמינים שהוא אינו עולה על 3-14%. משך ה-ptups משתנה, אך עדיין מוגבל, הם משובצים בתקופות אסימפטומטיות. לפחות במחצית מהמקרים, ה-pup הראשון מתחיל במפרק של עצם המטטרסלית של הבוהן הראשונה. בסופו של דבר, 90% מהחולים חווים כאב חריף במפרקי הבוהן הראשונה (גאוט).

דלקת מפרקים חריפה בצנית היא מחלה בעיקר של הרגליים. ככל שהמיקום של הנגע יותר מרוחק, כך גידול טיפוסי יותר. לאחר הבוהן הראשונה, התהליך מערב את המפרקים של עצמות מטטרסל, הקרסוליים, העקבים, הברכיים, עצמות שורש כף היד, האצבעות והמרפקים. התקפי כאב חריפים במפרקי הכתפיים והירכיים, מפרקי עמוד השדרה, סקרו-איליאק, סטרנוקלביקולרית ולסת תחתונה מופיעים לעתים רחוקות, למעט באנשים עם מחלה קשה וארוכת טווח. לעיתים מתפתחת דלקת בורסאית צינית, ולרוב מעורבות בתהליך הבורסה של מפרקי הברך והמרפק. לפני ההתקף החד הראשון של גאוט, חולים עשויים להרגיש כאב מתמיד עם החמרות, אך לעתים קרובות יותר ההתקף הראשון הוא בלתי צפוי ובעל אופי "נפץ". זה מתחיל בדרך כלל בלילה, והכאב במפרק המודלק הוא חמור ביותר. Ptup יכול להיות מופעל על ידי מספר סיבות ספציפיות, כגון פציעה, צריכת אלכוהול ותרופות מסוימות, טעויות תזונתיות או ניתוח. תוך מספר שעות, עוצמת הכאב מגיעה לשיא, מלווה בסימנים של דלקת מתקדמת. במקרים טיפוסיים, התגובה הדלקתית כה בולטת עד שהיא מרמזת על דלקת מפרקים מוגלתית. ביטויים מערכתיים עשויים לכלול חום, לויקוציטוזיס ושקיעה מואצת של אריתרוציטים. קשה להוסיף משהו לתיאור הקלאסי של המחלה שניתן על ידי סינדהם:

"המטופל הולך לישון ונרדם בבריאות טובה. בערך בשעה שתיים לפנות בוקר הוא מתעורר כאב חדבבוהן הראשונה, לעתים רחוקות יותר - בעצם העקב, מפרק הקרסולאו עצמות מטטרסל. הכאב זהה לנקע, ואפילו תחושת מקלחת קרה משולבת. ואז מתחילות צמרמורות ורעד, וטמפרטורת הגוף עולה מעט. הכאב, שהיה מתון בהתחלה, הופך לחמור יותר ויותר. ככל שהוא מחמיר, הצמרמורות והרעד מתגברים. לאחר זמן מה, הם מגיעים למקסימום, מתפשטים אל העצמות והרצועות של ה-tarsus ו-metatarsus. ישנה תחושת מתיחה וקריעה של הרצועות: כאבים מכרסמים, תחושת לחץ והתפוצצות. מפרקים חולים הופכים רגישים עד כדי כך שהם אינם יכולים לסבול מגע של סדין או זעזוע מצעדיהם של אחרים. הלילה עובר בייסורים ובנדודי שינה, ניסיונות למקם את הרגל הכואבת בצורה נוחה יותר וחיפושים מתמידים אחר תנוחת גוף שאינה גורמת לכאב; זריקה ארוכה כמו הכאב במפרק הפגוע, ומתגברת ככל שהכאב מחמיר, כך שכל הניסיונות לשנות את תנוחת הגוף והרגל הכואבת הם חסרי תוחלת".

השלב הראשון של גאוט מצביע על כך שריכוז האוראט בסרום גדל זה מכבר עד כדי כך שכמויות גדולות הצטברו ברקמות.

תקופה בין קריטית. התקפי גאוט עשויים להימשך יום או יומיים או מספר שבועות, אך בדרך כלל חולפים באופן ספונטני. אין השלכות, וההחלמה נראית שלמה. מתחיל שלב אסימפטומטי, הנקרא התקופה הבין-קריטית. במהלך תקופה זו המטופל אינו מגיש תלונות כלשהן, מה שכן ערך אבחוני. אם בכ-7% מהחולים השלב השני אינו מתרחש כלל, אז בכ-60% המחלה חוזרת תוך שנה. עם זאת, התקופה הבין-קריטית יכולה להימשך עד 10 שנים ולהסתיים בהתקפים חוזרים ונשנים, שכל אחד מהם מתארך יותר ויותר, והפוגות הופכות פחות ופחות שלמות. בהתקפים הבאים, בדרך כלל מעורבים בתהליך מספר מפרקים; הצירים עצמם הופכים ליותר ויותר חמורים ומתארכים ומלווים במצב חום. בשלב זה, גאוט יכול להיות קשה להבדיל מסוגים אחרים של דלקת מפרקים, כגון דלקת מפרקים שגרונית. פחות שכיח, דלקת מפרקים כרונית ללא הפוגה מתפתחת מיד לאחר הפרק הראשון.

הצטברויות של urate ודלקת מפרקים גאוטי כרונית. בחולים לא מטופלים, קצב ייצור האוראט עולה על קצב סילוקו. כתוצאה מכך, הכמות שלו גדלה, ובסופו של דבר מופיעות הצטברויות של גבישי מונוסודיום אורט בסחוס, בקרומים סינוביאליים, בגידים וברקמות הרכות. קצב היווצרותם של הצטברויות אלו תלוי במידת ומשך ההיפראוריצמיה ובחומרת הנזק לכליות. אתר ההצטברות הקלאסי, אך כנראה לא הנפוץ ביותר, הוא הסליל או האנטי-הליקס אֲפַרכֶּסֶת(309-1). משקעי גאוט ממוקמים לעתים קרובות לאורך המשטח האולנרי של האמה בצורה של בליטות של הבורסה מפרק המרפק(309-2), לאורך גיד אכילס ואזורים אחרים בלחץ. מעניין שבמטופלים עם משקעי הצנית הבולטים ביותר, הסליל והאנטי-הליקס של האפרכסת מוחלקים.

קשה להבחין בין משקעי גאוט לבין גושים תת עוריים שגרוניים וסוגים אחרים. הם עלולים ליצור כיב ולהפריד נוזל צמיג לבנבן העשיר בגבישי מונוסודיום אורט. שלא כמו גושים תת עוריים אחרים, משקעי גאוטי רק לעתים נדירות נעלמים באופן ספונטני, אם כי הם עשויים להצטמצם לאט עם הטיפול. זיהוי של אורט נתרן מוחלף בשאיבה של kthalls (באמצעות מיקרוסקופ מקטב) מאפשר לנו לסווג את הגוש כגאוטי. משקעי גאוט רק לעתים נדירות נדבקים. בחולים עם גושי צנית ניכרים, נראה שדלקת מפרקים חריפה מתרחשת בתדירות נמוכה יותר והיא פחות חמורה מאשר בחולים ללא משקעים אלו. רק לעתים נדירות נוצרות גושי צנית כרוניות לפני הופעת דלקת פרקים.

309-1. רובד גאוטי בסליל האפרכסת ליד פקעת האוזן.

309-2.בליטה של ​​הבורסה של מפרק המרפק בחולה עם גאוט. ניתן לראות גם הצטברויות של אורט בעור ותגובה דלקתית קלה.

טיפול מוצלח הופך את ההתפתחות הטבעית של המחלה. עם הופעתן של תרופות אנטי-היפראוריצמיות יעילות, רק מספר קטן של חולים מפתחים משקעי צנית בולטים עם נזק קבוע למפרקים או אחר תסמינים כרוניים.

נפרופתיה. מידה מסוימת של הפרעה בתפקוד הכלייתי נצפתה בכמעט 90% מהחולים עם דלקת מפרקים בצנית. לפני כניסתה של המודיאליזה כרונית, 17-25% מהחולים עם גאוט מתו מאי ספיקת כליות. הביטוי הראשוני שלה עשוי להיות אלבומין או איזוסטנוריה. בחולה עם אי ספיקת כליות חמורה, לפעמים קשה לקבוע אם זה נובע מהיפר-אוריצמיה או שהיפר-אוריצמיה היא תוצאה של נזק לכליות.

ידועים מספר סוגים של נזק פרנכימלי כלייתי. ראשית, מדובר בנפרופתיה של אוראט, הנחשבת לתוצאה של שקיעת קטאלים של מונוסודיום אוראט ברקמות הביניים של הכליות, ושנית, אורופתיה חסימתית, הנגרמת על ידי היווצרות קטאלים של חומצת שתן בצינורות האיסוף, באגן הכליה או השופכנים. , כתוצאה מכך יציאת השתן נחסמת.

הפתוגנזה של נפרופתיה אוראטית היא נושא למחלוקת עזה. למרות העובדה שגבישי מונוסודיום אורט נמצאים ברקמת הביניים של הכליות של חלק מהחולים עם גאוט, הם נעדרים בכליות של רוב החולים. לעומת זאת, שקיעת אורט באינטרסטיטיום הכלייתי מתרחשת בהיעדר גאוט, אם כי המשמעות הקלינית של משקעים אלו אינה ברורה. גורמים שעשויים לתרום להיווצרות משקעי אוראט בכליות אינם ידועים. בנוסף, בחולים עם גאוט היה מתאם הדוק בין ההתפתחות פתולוגיה כלייתיתויתר לחץ דם. לעתים קרובות לא ברור אם יתר לחץ דם גורם לפתולוגיה כלייתית או ששינויי גאוטי בכליות גורמים ליתר לחץ דם.

אורופתיה חסימתית חריפה היא צורה חמורה של אי ספיקת כליות חריפה הנגרמת על ידי שקיעת חומצת שתן בצינורות האיסוף והשופכנים. עם זאת, אי ספיקת כליות קשורה יותר עם הפרשת חומצת שתן מאשר עם היפראוריצמיה. לרוב, מצב זה מתרחש אצל אנשים: 1) עם ייצור יתר בולט של חומצת שתן, במיוחד על רקע לוקמיה או לימפומה, העוברים כימותרפיה אינטנסיבית; 2) עם גאוט ועלייה חדה בהפרשת חומצת השתן; 3) (ייתכן) לאחר פעילות גופנית כבדה, עם רבדומיוליזה או התקפים. אסידוריה מעודדת יצירת חומצת שתן לא מיוננת מסיסות בצורה גרועה ולכן עשויה לשפר את משקעי הטלק בכל אחד מהמצבים הללו. בנתיחה, משקעי חומצת שתן נמצאים בלומן של האבובות הפרוקסימליות המורחבות. טיפול שמטרתו הפחתת היווצרות חומצת שתן, האצת מתן שתן והגדלת שיעור הצורה המיונת המסיסה יותר של חומצת השתן (מונוסודיום אורט) מביאים להיפוך התהליך.

נפרוליתיאסיס. בארצות הברית, גאוט משפיע על 10-25% מהאוכלוסייה, בעוד שמספר האנשים עם אבני חומצת שתן הוא כ-0.01%. הגורם העיקרי התורם להיווצרות אבני חומצת שתן הוא הפרשה מוגברת של חומצת שתן. Hyperuricaciduria עשויה לנבוע משגדון ראשוני, שגיאה מולדת של חילוף החומרים המובילה לייצור מוגבר של חומצת שתן, מחלה מיאלופרוליפרטיבית ותהליכים ניאופלאסטיים אחרים. אם הפרשת חומצת שתן בשתן עולה על 1100 מ"ג ליום, השכיחות של היווצרות אבנים מגיעה ל-50%. היווצרות אבני חומצת שתן קשורה גם לעלייה בריכוז האוראט בסרום: ברמה של 130 מ"ג/ליטר ומעלה, קצב היווצרות האבנים מגיע לכ-50%. גורמים נוספים התורמים להיווצרות אבני חומצת שתן כוללים: 1) החמצת יתר של שתן; 2) שתן מרוכז; 3) (כנראה) הפרה של הרכב השתן, המשפיעה על מסיסות חומצת השתן עצמה.

בחולים עם גאוט, נמצאות לעתים קרובות יותר אבנים המכילות סידן; שכיחותם בגאוט מגיעה ל-1-3%, בעוד שבכלל האוכלוסייה היא רק 0.1%. למרות שהמנגנון של קשר זה נותר לא ברור, היפר-אוריצמיה והיפר-אוריקאצידוריה מתגלים בשכיחות גבוהה בחולים עם אבני סידן. גבישי חומצת שתן יכולים לשמש כגרעין ליצירת אבני סידן.

תנאים נלווים. חולים עם גאוט סובלים בדרך כלל מהשמנת יתר, היפרטריגליצרידמיה ויתר לחץ דם. היפרטריגליצרידמיה בשגדון ראשוני קשורה קשר הדוק להשמנה או לצריכת אלכוהול, ולא ישירות להיפראוריצמיה. השכיחות של יתר לחץ דם אצל אנשים ללא גאוט קשורה לגיל, מין והשמנה. כאשר לוקחים בחשבון גורמים אלו, מתברר שאין קשר ישיר בין יתר אוריקמיה ליתר לחץ דם. סביר להניח שהשכיחות המוגברת של סוכרת קשורה גם לגורמים כמו גיל והשמנה ולא ישירות להיפראוריצמיה. לבסוף, השכיחות המוגברת של טרשת עורקים יוחסה להשמנה במקביל, יתר לחץ דם, סוכרת והיפר-טריגליצרידמיה.

ניתוח בלתי תלוי של תפקידם של משתנים אלו מצביע על השמנת יתר כבעלת החשיבות הגדולה ביותר. נראה כי היפראוריצמיה בקרב אנשים שמנים קשורה הן לייצור מוגבר והן להפחתת הפרשת חומצת שתן. צריכת אלכוהול כרונית מובילה גם לייצור יתר שלו ולהפרשה לא מספקת.

דלקת מפרקים שגרונית, זאבת אדמנתית מערכתית ועמילואידוזיס מתקיימים לעתים רחוקות יחד עם גאוט. הסיבות לקשר השלילי הזה אינן ידועות.

יש לחשוד בגאוט חריף בכל אדם עם הופעה פתאומית של מונוארתריטיס, במיוחד במפרקים הדיסטליים של הגפיים התחתונות. בכל המקרים הללו, יש לציין שאיפה של נוזל סינוביאלי. האבחנה הסופית של גאוט מבוססת על זיהוי גבישי מונוסודיום אורט בלויקוציטים מהנוזל הסינוביאלי של המפרק הפגוע באמצעות מיקרוסקופ אור מקטב (309-3). לגבישים יש צורה טיפוסית דמוית מחט ושבירה דו-פעמית שלילית. ניתן לזהות אותם בנוזל הסינוביאלי של יותר מ-95% מהחולים עם דלקת מפרקים חריפה בצנית. חוסר היכולת לזהות גבישי urate בנוזל סינוביאלי עם חיפוש יסודי ועמידה בתנאים הדרושים מאפשר לנו לשלול את האבחנה. לטאלי תוך תאי יש ערך אבחנתי, אך אינם שוללים את האפשרות של קיום בו-זמני של סוג אחר של ארתרופתיה.

גאוט עשוי להיות מלווה בזיהום או פסאודוגאוט (השקעת סידן פירופוספט דיהידראט). כדי לשלול זיהום, יש לצבוע גראם את הנוזל הסינוביאלי ולנסות לטפח את הפלורה. גבישי סידן פירופוספט דיהידראט מציגים שבירה דו-פעמית חיובית חלשה והם מלבניים יותר מגבישי מונוסודיום אורט. בעזרת מיקרוסקופ אור קיטוב, ניתן להבחין בקלות בין הגבישים של המלחים הללו. אין צורך לחזור על ניקור המפרק עם שאיבה של נוזל סינוביאלי בהליכים הבאים, אלא אם כן יש חשד לאבחנה אחרת.

שאיבת נוזל סינוביאלי שומרת על ערכו האבחוני במהלך תקופות בין-קריטיות אסימפטומטיות. בלמעלה מ-2/3 מהאספירציות מהמפרקים המטטרסאליים הראשונים של הפלנגות הדיגיטליות בחולים עם גאוט אסימפטומטי, ניתן לזהות גבישי אורט תאיים. הם מתגלים בפחות מ-5% מהאנשים עם היפר-אוריצמיה ללא גאוט.

ניתוח נוזל סינוביאלי חשוב גם בדרכים אחרות. מספר כולללויקוציטים בו יכולים להיות 1-70 10 9 / ליטר או יותר. לויקוציטים פולימורפו-גרעיניים שולטים. כמו בנוזלים דלקתיים אחרים, נמצאים בו קרישי מוצין. ריכוזי הגלוקוז וחומצת השתן תואמים לאלה שבנסיוב.

בחולים שבהם לא ניתן להשיג נוזל סינוביאלי או לא ניתן לזהות טאלי תוך תאי, ניתן להניח כי האבחנה של גאוט יכולה להתבצע באופן סביר אם: 1) היפר-אוריצמיה; 2) התסמונת הקלינית הקלאסית ו-3) מזוהה תגובה בולטת לקולכיצין. בהיעדר kthalls או טריאדה מאוד אינפורמטיבית זו, האבחנה של גאוט הופכת להיפותטית. שיפור חד במצב בתגובה לטיפול בקולכיצין הוא טיעון חזק בעד אבחנה של דלקת מפרקים בצנית, אך עדיין לא סימן פתונומוני.

309-3. גבישים של מונוהידראט נתרן אורט בשאיבת מפרקים.

יש להבדיל בין דלקת מפרקים של צינית חריפה לבין דלקת מפרקים מונו- ופוליארטריטיס של אטיולוגיות אחרות. גאוט היא ביטוי ראשוני שכיח, ומחלות רבות מאופיינות ברגישות ונפיחות של הבוהן הראשונה. אלה כוללים זיהום של רקמות רכות, דלקת מפרקים מוגלתית, דלקת של הקפסולה המפרקית בצד החיצוני של האצבע הראשונה, טראומה מקומית, דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים ניוונית עם דלקת חריפה, סרקואידוזיס חריפה, דלקת מפרקים פסוריאטית, פסאודוגאוט, דלקת גידים חריפה, פאלינדרום. מחלת רייטר וספורטריכוזיס. לפעמים גאוט יכול להתבלבל עם צלוליטיס, זיבה, פיברוזיס של המשטחים הצמחיים והשוקיים, המטומה ואנדוקרדיטיס חיידקית תת-חריפה עם אמבוליזציה או suppuration. גאוט, כאשר מעורבים מפרקים אחרים, כמו הברך, חייבת להיות מובחנת מקדחת ראומטית חריפה, מחלת סרום, hemarthrosis ומעורבות של מפרקים היקפיים באנקילוזינג ספונדיליטיס או דלקת של המעי.

יש להבחין בין דלקת מפרקים צנית כרונית לבין דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים ניוונית דלקתית, דלקת מפרקים פסוריאטית, דלקת מפרקים אנטרופתית ודלקת מפרקים היקפית המלווה בספונדילוארתרופתיה. גאוט כרוני נתמך על ידי היסטוריה של הקלה ספונטנית במונוארתריטיס, משקעי צנית, שינויים אופייניים בצילום רנטגן והיפר-אוריצמיה. גאוט כרוני עשוי להידמות לפרקים דלקתיים אחרים. קיים אמצעים יעיליםהטיפולים מצדיקים מאמצים לאשש או לשלול את האבחנה.

פתופיזיולוגיה של היפראוריצמיה.מִיוּן. היפראוריצמיה היא סימן ביוכימי ומשמשת כתנאי הכרחי להתפתחות גאוט. ריכוז חומצת השתן בנוזלי הגוף נקבע על פי היחס בין שיעורי הייצור והסילוק שלה. הוא נוצר על ידי חמצון של בסיסים פורין, שיכולים להיות ממוצא אקסוגני ואנדוגני כאחד. כ-2/3 מחומצת השתן מופרשים בשתן (300-600 מ"ג ליום), וכ-1/3 מופרש דרך מערכת העיכול, שם היא נהרסת בסופו של דבר על ידי חיידקים. Hyperuricemia עשויה לנבוע מקצב מוגבר של ייצור חומצת שתן, ירידה בהפרשה הכלייתית או שניהם.

ניתן לחלק היפראוריצמיה וגאוט למטבוליות ולכליות (טבלה 309-1). עם היפר-אוריצמיה מטבולית, ייצור חומצת השתן מוגבר, ועם היפר-אוריצמיה ממקור כליות, הפרשתה על ידי הכליות מופחתת. לא תמיד ניתן להבחין בבירור בין הסוגים המטבוליים והכליות של היפראוריצמיה. בבדיקה מדוקדקת ניתן לזהות את שני המנגנונים להתפתחות היפר-אוריצמיה במספר רב של חולים עם גאוט. במקרים אלו, המצב מסווג לפי המרכיב השולט בו: כליות או מטבולי. סיווג זה חל בעיקר על אותם מקרים בהם גאוט או היפר-אוריצמיה הם הביטויים העיקריים של המחלה, כלומר כאשר גאוט אינו משני למחלה נרכשת אחרת ואינו מייצג סימפטום כפוף של פגם מולד הגורם בתחילה למחלה אחרת. מחלה רצינית, לא גאוט. לפעמים לגאוט ראשוני יש בסיס גנטי ספציפי. היפראוריצמיה משנית או גאוט משנית הם מקרים שבהם הם מתפתחים כתסמינים של מחלה אחרת או כתוצאה מנטילת תרופות תרופתיות מסוימות.

טבלה 309-1. סיווג היפר-אוריצמיה וגאוט

ייצור יתר של חומצת שתן. ייצור יתר של חומצת שתן, בהגדרה, פירושו הפרשה של יותר מ-600 מ"ג ליום לאחר ביצוע דיאטה מוגבלת בפורין למשך 5 ימים. נראה שמקרים כאלה מהווים פחות מ-10% מכלל מקרי המחלה. החולה האיץ סינתזה דה נובו של פורינים או הגברת זרימת התרכובות הללו. על מנת לדמיין את המנגנונים הבסיסיים של ההפרעות המתאימות, יש לנתח את דפוס חילוף החומרים של פורין (309-4).

נוקלאוטידים של פורין - חומצות אדניליות, אינוזין וגואניות (AMP, IMP ו-GMP, בהתאמה) - הם התוצרים הסופיים של ביו-סינתזה של פורין. ניתן לסנתז אותם באחת משתי דרכים: או ישירות מבסיסי פורין, כלומר GMP מגואנין, IMP מהיפוקסנטין ו-AMP מאדנין, או דה נובו, החל ממבשרים שאינם פורינים ועוברים סדרה של שלבים עד להיווצרות של IMP, המשמש כנוקלאוטיד פורין ביניים נפוץ. ניתן להמיר חומצה אינוזינית ל-AMP או HMP. ברגע שנוצרים נוקלאוטידים של פורין, הם משמשים לסינתזה של חומצות גרעין, אדנוזין טריפוספט (ATP), AMP מחזורי, GMP מחזורי וכמה גורמים משותפים.

309-4. תוכנית חילוף החומרים של פורין.

1 - amidophosphoribosyltransferase, 2 - hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, 3 - PRPP synthetase, 4 - adenine phosphoribosyltransferase, 5 - adenosine deaminase, 6 - purine nucleoside phosphorylase, 7 - 5,-hin.

תרכובות פורין שונות מתפרקות לפורין נוקלאוטיד מונופוספטים. חומצה גואנית הופכת דרך גואנוזין, גואנין וקסנטין לחומצת שתן, IMP מתפרקת דרך אינוזין, היפוקסנטין וקסנטין לאותה חומצת שתן, ו-AMP ניתן לדה-אמינציה ל-IMP ולקטבול עוד יותר באמצעות אינוזין לחומצה שתן או להפוך לאינוזין דרך חלופית עם היווצרות ביניים של אדנוזין.

למרות העובדה שהוויסות של חילוף החומרים בפורין מורכב למדי, נראה שהגורם הקובע העיקרי לקצב סינתזת חומצת השתן בבני אדם הוא הריכוז התוך תאי של 5-פוספוריבוסיל-1-פירופוספט (PRPP). ככלל, כאשר רמת ה-PRPP בתא עולה, הסינתזה של חומצת השתן עולה, וכאשר רמתה יורדת היא יורדת. למרות כמה חריגים, ברוב המקרים זה המצב.

ייצור עודף של חומצת שתן במספר קטן של חולים מבוגרים הוא ביטוי ראשוני או משני של שגיאה מולדת בחילוף החומרים. היפראוריצמיה וגאוט עשויים להיות הביטוי העיקרי של מחסור חלקי של היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז (תגובה 2 מתוך 309-4) או פעילות מוגברת של PRPP synthetase (תגובה 3 מתוך 309-4). בתסמונת Lesch-Nyhan, מחסור כמעט מוחלט של hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase גורם להיפראוריצמיה משנית. אנומליות מולדות חמורות אלו נדונות ביתר פירוט להלן.

עבור השגיאות המולדות של חילוף החומרים שהוזכרו (מחסור בהיפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז ועוד פעילות של PRPP synthetase), נקבעים פחות מ-15% מכל המקרים של היפר-אוריצמיה ראשונית עקב ייצור מוגבר של חומצת שתן. הסיבה לגידול בייצורו ברוב החולים נותרה לא ברורה.

היפר-אוריצמיה משנית, הקשורה לייצור מוגבר של חומצת שתן, יכולה לנבוע מסיבות רבות. בחלק מהחולים, הפרשה מוגברת של חומצת שתן נובעת, כמו בצנית ראשונית, מביו-סינתזה מואצת של דנובו פורין. בחולים עם מחסור בגלוקוז-6-פוספטאז (מחלת אגירת גליקוגן מסוג I), הייצור של חומצת שתן מוגבר כל הזמן, כמו כן הביוסינתזה דה נובו של פורינים מואצת (פרק 313). ייצור יתר של חומצת שתן עם חריגה באנזים זה נובע ממספר מנגנונים. סינתזה מואצת של פורין דה נובו עשויה לנבוע בחלקה מסינתזת PRPP מואצת. בנוסף, הפירוק המואץ של נוקלאוטידים פורין תורם להפרשה מוגברת של חומצת שתן. שני המנגנונים הללו מופעלים על ידי מחסור בגלוקוז כמקור אנרגיה, וניתן להפחית את ייצור חומצת השתן על ידי תיקון מתמיד של ההיפוגליקמיה האופיינית למחלה זו.

ברוב החולים עם היפר-אוריצמיה משנית עקב ייצור עודף של חומצת שתן, ההפרעה העיקרית היא כמובן האצה של תחלופה של חומצות גרעין. פעילות מוגברת של מח העצם או קיצור מחזור החיים של תאים של רקמות אחרות, המלווה בתחלופה מואצת של חומצות גרעין, אופייניות למחלות רבות, כולל מחלות מיאלופרוליפרטיביות ולימפופרוליפרטיביות, מיאלומה נפוצה, פוליציטמיה משנית, אנמיה מזיקה, חלק מההמוגלובינופתיות ואחרות. אנמיה המוליטית, מונונוקלאוזיס זיהומיות ומספר קרצינומות. תחלופה מואצת של חומצות גרעין, בתורה, מובילה להיפר-אוריצמיה, היפר-אוריקאצידוריה ולעלייה מפצה בקצב הביוסינתזה של פורין דה נובו.

הפרשה מופחתת. במספר רב של חולי גאוט, שיעור זה של הפרשת חומצת שתן מושג רק כאשר רמת האוראט בפלזמה היא 10-20 מ"ג/ליטר מעל לנורמה (309-5). פתולוגיה זו בולטת ביותר בחולים עם ייצור חומצת שתן תקין ונעדרת ברוב המקרים של ייצור יתר שלה.

הפרשת האוראט תלויה בסינון גלומרולרי, ספיגה חוזרת של צינורית והפרשה. חומצת השתן מסתננת ככל הנראה לחלוטין בגלומרולוס ונספגת מחדש באבובית הפרוקסימלית (כלומר, עוברת ספיגה חוזרת מראש). במקטעים הבסיסיים של הצינוריות הפרוקסימליות הוא מופרש, ובאתר הספיגה מחדש השני - בחלק המרוחק של הצינורית הפרוקסימלית - הוא נתון שוב לספיגה חלקית (ספיגה מחדש שלאחר הפרשה). למרות שחלק ממנו עשוי להיספג מחדש הן באיבר העולה של הלולאה של הנלה והן בצינור האיסוף, שני אתרים אלו נחשבים פחות חשובים מבחינה כמותית. ניסיונות להבהיר בצורה מדויקת יותר את הלוקליזציה והטבע של אזורים אחרונים אלה ולכמת את תפקידם בהובלת חומצת שתן באדם בריא או חולה, ככלל, לא צלחו.

תיאורטית, הפרעה כלייתית של חומצת שתן ברוב החולים עם גאוט יכולה להיגרם מ: 1) ירידה בקצב הסינון; 2) ספיגה חוזרת מוגברת או 3) ירידה בקצב ההפרשה. אין ראיות סופיות לתפקידו של כל אחד מהמנגנונים הללו כפגם ראשוני; סביר להניח שכל שלושת הגורמים קיימים בחולים עם גאוט.

מקרים רבים של היפר-אוריצמיה משנית וגאוט יכולים להיחשב כתוצאה מירידה בהפרשה הכלייתית של חומצת שתן. ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי מביאה לירידה בעומס הסינון של חומצת שתן, ובכך, להיפראוריצמיה; זו הסיבה שהיפראוריצמיה מתפתחת בחולים עם פתולוגיה של כליות. בחלק ממחלות כליה (מחלה פוליציסטית ונפרופתיה עופרת), גורמים אחרים, כגון ירידה בהפרשת חומצת שתן, הונחו לשחק תפקיד. גאוט לעיתים רחוקות מסבכת היפר-אוריצמיה משנית למחלת כליות.

אחד הגורמים החשובים ביותר להיפראוריצמיה משנית הוא טיפול במשתנים. הירידה בנפח הפלזמה במחזור שהם גורמים מביאה לספיגה חוזרת מוגברת של חומצת שתן, כמו גם לירידה בסינונה. בהיפר-אוריצמיה הקשורה לשימוש במשתנים, ירידה בהפרשת חומצת השתן עשויה להיות חשובה גם כן. מספר תרופות אחרות גורמות גם להיפראוריצמיה באמצעות לא מזוהה מנגנוני כליות; תרופות אלו כוללות חומצה אצטילסליצילית (אספירין) במינונים נמוכים, פיראזינמיד, חומצה ניקוטינית, אתמבוטול ואתנול.

309-5. שיעורי הפרשת חומצת שתן ברמות שונות של אורט בפלזמה אצל אנשים ללא גאוט (סמלים שחורים) ובאנשים עם גאוט (סמלים פתוחים).

סמלים גדולים מציינים ערכים ממוצעים, סמלים קטנים מציינים נתונים בודדים עבור מספר ערכים ממוצעים (מידת הפיזור בתוך קבוצות). מחקרים נערכו בתנאים בסיסיים, לאחר בליעת RNA ולאחר מתן ליתיום אורט (מאת: Wyngaarden. משוכפל באישור מ-AcademicPress).

מאמינים שפגיעה בהפרשה הכלייתית של חומצת שתן היא מנגנון חשוב להיפראוריצמיה, המלווה במספר מצבים פתולוגיים. בהיפראוריצמיה הקשורה לאי ספיקת יותרת הכליה וסוכרת נפרוגנית אינספידוס, ירידה בנפח הפלזמה במחזור עשויה לשחק תפקיד. במספר מצבים, היפראוריצמיה נחשבת לתוצאה של עיכוב תחרותי של הפרשת חומצת שתן על ידי עודף חומצות אורגניות, המופרשות, ככל הנראה, תוך שימוש באותם מנגנונים של צינוריות הכליה כמו חומצת שתן. דוגמאות כוללות צום (קטוזיס וחומצות שומן חופשיות), קטוזיס אלכוהולי, קטואצידוזיס סוכרתי, מחלת סירופ מייפל וחמצת חלב מכל סיבה שהיא. במצבים כמו היפרפארא-והיפופאראתירואידיזם, פסאודו-היפופאראתירואידיזם ותת-פעילות של בלוטת התריס, תיתכן גם בסיס כלייתי להיפר-אוריצמיה, אך מנגנון הופעתו של סימפטום זה אינו ברור.

פתוגנזה של דלקת מפרקים חריפה בצנית.הסיבות הגורמות להתגבשות ראשונית של מונוסודיום אורט במפרק לאחר תקופה של היפר-אוריצמיה אסימפטומטית במשך כ-30 שנה אינן מובנות במלואן. היפראוריצמיה מתמשכת מובילה בסופו של דבר להיווצרות מיקרו-משקעים בתאי הקשקש של הסינוביום, וככל הנראה, להצטברות של מונוסודיום אורט בסחוס על פרוטאוגליקנים בעלי זיקה גבוהה אליו. מסיבה זו או אחרת, ככל הנראה כולל טראומה עם הרס של משקעי מיקרו והאצת תחלופה של פרוטאוגליקנים סחוסים, גבישי אורט משתחררים מדי פעם לנוזל הסינוביאלי. גורמים אחרים, כמו טמפרטורת מפרקים נמוכה או ספיגה חוזרת לא מספקת של מים ואוראט מנוזל סינוביאלי, יכולים גם הם להאיץ את שקיעתו.

כאשר נוצר בחלל המפרק כמות מספקת kthall acute ptup מתעורר על ידי מספר גורמים, כולל: 1) פגוציטוזיס של kthalls על ידי לויקוציטים עם שחרור מהיר של חלבון chemotaxis מתאי אלו; 2) הפעלה של מערכת הקליקריין; 3) הפעלת המשלים עם היווצרותו שלאחר מכן. רכיבים כימוטקטים: 4) השלב הסופי של קרע של urate lysosomal על ידי kthalls leukocytes, אשר מלווה בהפרה של שלמות תאים אלה ושחרור מוצרים lysosomal לתוך הנוזל הסינוביאלי. אמנם חלה התקדמות מסוימת בהבנת הפתוגנזה של דלקת מפרקים צינית חריפה, אך שאלות בנוגע לגורמים הקובעים את ההפסקה הספונטנית של דלקת מפרקים צינית חריפה והשפעת הקולכיצין עדיין ממתינות לתשובות.

יַחַס. הטיפול בגאוט כולל: 1) במידת האפשר, הקלה מהירה וזהירה של דלקת מפרקים חריפה; 2) מניעת הישנות של דלקת מפרקים חריפה של צנית; 3) מניעה או נסיגה של סיבוכים של המחלה הנגרמים על ידי שקיעת גבישי מונוסודיום אורט במפרקים, כליות ורקמות אחרות; 4) מניעה או נסיגה של תסמינים קשורים כגון השמנת יתר, יתר טריגליצרידמיה או יתר לחץ דם; 5) מניעה של היווצרות אבנים בכליות חומצת שתן.

טיפול בגאוט חריף. עבור דלקת מפרקים גאוטי חריפה, מתבצע טיפול אנטי דלקתי. השימוש הנפוץ ביותר הוא קולכיצין. זה נקבע למתן דרך הפה, בדרך כלל במינון של 0.5 מ"ג כל שעה או 1 מ"ג כל שעתיים, והטיפול נמשך עד: 1) מתרחשת הקלה במצבו של המטופל; 2) מופיעות תגובות שליליות ממערכת העיכול או 3) המינון הכולל של התרופה אינו מגיע ל-6 מ"ג עקב חוסר ההשפעה. קולכיצין הוא היעיל ביותר אם הטיפול מתחיל זמן קצר לאחר הופעת התסמינים. ב-12 השעות הראשונות לטיפול, המצב משתפר באופן משמעותי ביותר מ-75% מהמטופלים. עם זאת, ב-80% מהמטופלים, התרופה גורמת לתגובות שליליות ממערכת העיכול, אשר עשויות להופיע לפני שיפור קליני או במקביל אליו. במתן דרך הפה, רמת הפלזמה המקסימלית של קולכיצין מושגת לאחר כשעתיים. לכן, ניתן להניח שמתן במינון של 1.0 מ"ג כל שעתיים פחות יגרום להצטברות של מינון רעיל לפני הופעת ההשפעה הטיפולית. מאז, עם זאת, השפעה טיפוליתהקשורים לרמות לויקוציטים ולא פלזמה של קולכיצין, היעילות של משטר הטיפול דורשת הערכה נוספת.

במתן תוך ורידי של קולכיצין, תופעות לוואי ממערכת העיכול אינן מתרחשות, ומצבו של המטופל משתפר מהר יותר. לאחר מתן יחיד, רמת התרופה בלויקוציטים עולה, נשארת קבועה למשך 24 שעות, וניתן לקבוע אותה גם לאחר 10 ימים. כמנה ראשונית יש לתת 2 מ"ג לווריד, ולאחר מכן, במידת הצורך, לחזור על מתן 1 מ"ג פעמיים במרווח של 6 שעות. בעת מתן קולכיצין לווריד, יש לנקוט באמצעי זהירות מיוחדים. יש לו אפקט מרגיז, ואם הוא חודר לרקמה המקיפה את הכלי, עלול לגרום לכאבים ולנמק חמורים. חשוב לזכור שדרך המתן תוך ורידי מחייבת זהירות וכי יש לדלל את התרופה ב-5-10 נפחים של תמיסת מלח רגילה, ולהמשיך את העירוי למשך 5 דקות לפחות. גם מתן פומי וגם פרנטרלי של קולכיצין יכול לדכא את תפקוד מח העצם ולגרום להתקרחות, אי ספיקת תאי כבד, דיכאון נפשי, התקפים, שיתוק עולה, דיכאון נשימתי ומוות. השפעות רעילות נוטות יותר בחולים עם פתולוגיה של הכבד, מח העצם או הכליות, כמו גם באלה המקבלים מנות תחזוקה של קולכיצין. בכל המקרים יש להפחית את מינון התרופה. אין לרשום את זה לחולים עם נויטרופניה.

תרופות אנטי דלקתיות אחרות יעילות גם לדלקת מפרקים חריפה בצנית, כולל אינדומתצין, פנילבוטזון, נפרוקסן ופנופרופן.

ניתן לרשום אינדומטצין למתן דרך הפה במינון של 75 מ"ג, ולאחר מכן על המטופל לקבל 50 מ"ג כל 6 שעות; הטיפול במינונים אלו נמשך למחרת לאחר היעלמות התסמינים, ואז המינון מופחת ל-50 מ"ג כל 8 שעות (שלוש פעמים) ול-25 מ"ג כל 8 שעות (גם שלוש פעמים). תופעות הלוואי של אינדומתצין כוללות הפרעות במערכת העיכול, שימור נתרן ותסמינים של מערכת העצבים המרכזית. למרות שמינונים אלו עלולים לגרום לתופעות לוואי של עד 60% מהחולים, אינדומתצין בדרך כלל נסבל טוב יותר מקולכיצין והיא כנראה התרופה המועדפת לדלקת מפרקים חריפה בצנית. כדי להגביר את יעילות הטיפול ולהפחית את ביטויי הפתולוגיה, יש להזהיר את המטופל כי יש להתחיל בנטילת תרופות אנטי דלקתיות בתחושת הכאב הראשונה. תרופות הממריצות הפרשת חומצת שתן ואלופורינול אינן יעילות בגאוט חריף.

בצנית חריפה, במיוחד כאשר קולכיצין ותרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות הן התווית נגד או לא יעילים, מתן סיסטמי או מקומי (כלומר תוך מפרקי) של גלוקוקורטיקואידים מועיל. למתן סיסטמי, בין אם דרך הפה או תוך ורידי, יש לתת מינונים מתונים במשך מספר ימים שכן ריכוזי הגלוקוקורטיקואידים יורדים במהירות והשפעתם נפסקת. מתן תוך מפרקי של תרופה סטרואידית ארוכת טווח (לדוגמה, triamsinolone hexacetonide במינון של 15-30 מ"ג) יכול להקל על מונו-ארתריטיס או בורסיטיס תוך 24-36 שעות. טיפול זה מתאים במיוחד אם אי אפשר להשתמש בסטנדרט משטר תרופות.

מְנִיעָה. לאחר הקלה במחלה חריפה, נעשה שימוש במספר אמצעים כדי להפחית את הסבירות להישנות. אלה כוללים: 1) שימוש מניעתי יומיומי בקולכיצין או אינדומתצין; 2) ירידה מבוקרת במשקל בחולים שמנים; 3) ביטול של טריגרים ידועים, כגון כמויות גדולות של אלכוהול או מזונות עשירים בפורינים; 4) שימוש בתרופות אנטי-היפר-אוריצמיות.

צריכה יומית של מינונים קטנים של קולכיצין מונעת ביעילות התפתחות של התקפים חריפים הבאים. קולכיצין במינון יומי של 1-2 מ"ג יעיל בכמעט 1/4 מהחולים עם גאוט ואינו יעיל בכ-5% מהחולים. בנוסף, תוכנית טיפול זו בטוחה ואין לה כמעט תופעות לוואי. עם זאת, אם ריכוז האוראט בסרום לא נשמר בגבולות הנורמליים, המטופל ייחסך רק מדלקת פרקים חריפה, ולא מביטויים אחרים של גאוט. טיפול תחזוקה בקולכיצין מתאים במיוחד במהלך השנתיים הראשונות לאחר התחלת תרופות אנטי-היפראוריצמיות.

מניעה או גירוי של התפתחות הפוכה של משקעי גאוטי של אורט נתרן מוחלף ברקמות. תרופות אנטי-היפר-אוריצמיות יעילות למדי בהפחתת ריכוזי האוראט בסרום, ולכן יש להשתמש בהן בחולים עם: 1) פרק אחד או יותר של דלקת מפרקים חריפה בצנית; 2) משקעי צנית אחד או יותר; 3) נפרוליתיאזיס של חומצת שתן. מטרת השימוש בהם היא לשמור על רמות אוראט בסרום מתחת ל-70 מ"ג/ליטר; כלומר, בריכוז המינימלי שבו אורט מרווה את הנוזל החוץ תאי. רמה זו יכולה להיות מושגת עם תרופות המגבירות את הפרשת חומצת השתן הכלייתית או על ידי הפחתת ייצור חומצת השתן. לתרופות אנטי-היפר-אוריצמיות בדרך כלל אין השפעות אנטי דלקתיות. תרופות אוריקוזוריות מפחיתות את רמות האוראט בסרום על ידי הגברת הפרשת הכליות שלו. למרות העובדה שיש לנכס זה מספר גדולהחומרים היעילים ביותר בשימוש בארה"ב הם פרובנציד וסולפינפירזון. פרובנסיד נקבע בדרך כלל במינון ראשוני של 250 מ"ג פעמיים ביום. במשך מספר שבועות, הוא מוגבר כדי להבטיח הפחתה משמעותית בריכוז האוראט בסרום. במחצית מהחולים ניתן להשיג זאת במינון כולל של 1 גרם ליום; המינון המרבי לא יעלה על 3.0 גרם ליום. מכיוון שזמן מחצית החיים של פרובנציד הוא 6-12 שעות, יש ליטול אותו במינונים שווים 2-4 פעמים ביום. תופעות הלוואי העיקריות כוללות רגישות יתר, פריחה בעור ותסמינים במערכת העיכול. למרות מקרים נדירים של רעילות, תגובות לוואי אלו מאלצות כמעט 1/3 מהמטופלים להפסיק את הטיפול.

Sulfinpyrazone הוא מטבוליט של פנילבוטזון חסר השפעות אנטי דלקתיות. הטיפול בו מתחיל במינון של 50 מ"ג פעמיים ביום, הגדלת המינון בהדרגה לרמת תחזוקה של 300-400 מ"ג ליום 3-4 פעמים. המינון היומי האפקטיבי המרבי הוא 800 מ"ג. תופעות הלוואי דומות לאלו של פרובנציד, אם כי השכיחות של רעילות מח עצם עשויה להיות גבוהה יותר. כ-25% מהחולים מפסיקים ליטול את התרופה מסיבה זו או אחרת.

פרובנציד וסולפינפירזון יעילים ברוב המקרים של hyperuricemia וגאוט. בנוסף לאי סבילות לתרופות, כישלון הטיפול עשוי לנבוע מהפרה של משטר התרופה, שימוש מקביל בסליצילטים או תפקוד כליות לקוי. חומצה אצטילסליצילית (אספירין) בכל מינון חוסמת את ההשפעה ה-uricosuric של probenecid ו- sulfinpyrazone. הם הופכים פחות יעילים כאשר פינוי קריאטינין נמוך מ-80 מ"ל לדקה ומפסיקים לפעול בפינוי קריאטינין של 30 מ"ל לדקה.

עם מאזן אוראט שלילי הנגרם על ידי טיפול בתרופות uricosuric, ריכוז האוראט בסרום יורד והפרשת חומצת שתן בשתן עולה על רמת הבסיס. המשך הטיפול גורם לגיוס ושחרור עודף אורט, כמותו בסרום יורדת, והפרשת חומצת השתן בשתן כמעט מגיעה לערכיה המקוריים. עלייה חולפת בהפרשתו, הנמשכת לרוב ימים ספורים בלבד, עלולה לגרום להיווצרות אבנים בכליות ב-1/10 מהחולים. על מנת להימנע מסיבוך זה, יש להתחיל בתרופות uricosuric במינונים קטנים, ולהגדיל אותם בהדרגה. שמירה על תפוקת שתן מוגברת עם הידרציה ואלקליניזציה מספקת של השתן על ידי מתן פומי של נתרן ביקרבונט לבד או עם אצאזולמיד מפחיתה את הסבירות להיווצרות אבנים. המועמד האידיאלי לטיפול ב-uricosurics הוא מטופל מתחת לגיל 60, בדיאטה רגילה, עם תפקוד כליות תקין והפרשת חומצת שתן של פחות מ-700 מ"ג ליום, וללא היסטוריה של אבנים בכליות.

ניתן לתקן היפראוריצמיה גם באמצעות אלופורינול, המפחית את הסינתזה של חומצת שתן. זה מעכב קסנטין אוקסידאז (תגובה 8 עד 309-4), המזרז את החמצון של היפוקסנטין לקסנטין וקסנטין לחומצת שתן. למרות שללופורינול יש זמן מחצית חיים של 2-3 שעות בלבד בגוף, הוא הופך בעיקר לאוקסיפורינול, שהוא מעכב קסנטין אוקסידאז יעיל באותה מידה אך עם זמן מחצית חיים של 18-30 שעות. ברוב החולים מינון של 300 מ"ג ליום יעיל. בגלל זמן מחצית החיים הארוך של המטבוליט העיקרי של אלופורינול, ניתן לתת אותו פעם ביום. מכיוון שאוקסיפורינול מופרש בעיקר בשתן, זמן מחצית החיים שלו מתארך באי ספיקת כליות. בהקשר זה, במקרה של פגיעה כלייתית חמורה, יש להפחית בחצי את המינון של אלופורינול.

תופעות לוואי חמורות של אלופורינול כוללות תפקוד לקוי של מערכת העיכול, פריחות בעור, חום, נמק אפידרמיס רעיל, התקרחות, דיכוי מח עצם, הפטיטיס, צהבת ודלקת כלי דם. תדירות כללית תופעות לוואימגיע ל-20%; לעתים קרובות הם מתפתחים באי ספיקת כליות. רק ב-5% מהחולים חומרתן מאלצת אותם להפסיק את הטיפול באלפורינול. כאשר רושמים אותו, יש לקחת בחשבון אינטראקציות בין תרופתיות, מכיוון שהוא מגדיל את זמן מחצית החיים של מרקפטופורין ואזתיופרין ומגביר את הרעילות של cyclophosphamide.

Allopurinol מועדף על פני תרופות uricosuric עבור: 1) מוגברת (יותר מ-700 מ"ג ליום לאחר דיאטה כללית) הפרשה של חומצת שתן בשתן; 2) תפקוד כליות לקוי עם פינוי קריאטינין פחות מ-80 מ"ל לדקה; 3) משקעי צנית במפרקים, ללא קשר לתפקוד הכליות; 4) חומצת שתן נפרוליטיאסיס; 6) גאוט, שאינה ניתנת להשפעות של תרופות uricosuric בשל חוסר היעילות או אי סבילותן. במקרים נדירים של חוסר יעילות של כל תרופה בשימוש בנפרד, ניתן להשתמש באלופורינול בו-זמנית עם כל סוכן uricosuric. הדבר אינו מצריך שינוי במינון התרופה ובדרך כלל מלווה בירידה ברמות האוראט בסרום.

לא משנה כמה מהירה ובולטת הירידה ברמות האוראט בסרום, דלקת מפרקים גאוטית חריפה עלולה להתפתח במהלך הטיפול. במילים אחרות, התחלת טיפול בכל תרופה אנטי-היפראוריצמית יכולה לעורר נקודה חריפה. בנוסף, עם משקעי גאוטי גדולים, אפילו על רקע ירידה בחומרת היפר-אוריצמיה במשך שנה או יותר, עלולות להתרחש הישנות של ptup. לכן, לפני התחלת תרופות אנטי-היפראוריצמיות, רצוי להתחיל בקולכיצין מניעתי ולהמשיך בו עד שרמת האוראט בסרום תהיה בטווח התקין למשך שנה לפחות או עד שכל משקעי הצנית יתמוססו. המטופלים צריכים להיות מודעים לאפשרות של החמרות בתקופה המוקדמת של הטיפול. רוב החולים עם משקעים גדולים במפרקים ו/או אי ספיקת כליות צריכים להגביל בצורה חדה את צריכת הפורינים התזונתית שלהם.

מניעת נפרופתיה חריפה של חומצת שתן וטיפול בחולים. במקרה של נפרופתיה חריפה של חומצת שתן, יש צורך להתחיל מיד טיפול אינטנסיבי. בתחילה, יש להגביר את תפוקת השתן עם עומסי נוזלים גדולים ומשתנים, כגון פורוסמיד. השתן עובר לבסיסי כך שחומצת השתן הופכת למונוסודיום אורט המסיס יותר. אלקליניזציה מושגת באמצעות נתרן ביקרבונט - לבד או בשילוב עם אצטאזולמיד. יש לתת אלופורינול גם כדי להפחית את היווצרות חומצת שתן. המינון הראשוני שלו במקרים אלו הוא 8 מ"ג/ק"ג ליום פעם אחת. לאחר 3-4 ימים, אם אי ספיקת כליות נמשכת, המינון מופחת ל-100-200 מ"ג ליום. עבור אבנים בכליות חומצת שתן, הטיפול זהה לזה של נפרופתיה חומצת שתן. ברוב המקרים, מספיק לשלב אלופורינול עם כמויות גדולות של צריכת נוזלים בלבד.

טיפול בחולים עם היפר-אוריצמיה.בדיקת חולים עם היפר-אוריצמיה מכוונת ל: 1) קביעת סיבתה, העלולה להצביע על מחלה חמורה נוספת; 2) הערכת נזק לרקמות ואיברים ומידתו; 3) זיהוי הפרות קשורות. בפועל, כל הבעיות הללו נפתרות בו-זמנית, שכן ההחלטה לגבי המשמעות של היפר-אוריצמיה וטיפול תלויה בתשובה לכל השאלות הללו.

התוצאות החשובות ביותר עבור hyperuricemia הן תוצאות בדיקת שתן עבור חומצת שתן. אם ההיסטוריה מציינת אורוליתיאזיסמוצגות תמונת סקר של חלל הבטן ופיאלוגרפיה תוך ורידית. אם מתגלות אבנים בכליות, בדיקת חומצת שתן ורכיבים אחרים עשויה להועיל. במקרה של פתולוגיה של מפרקים, רצוי לבדוק את הנוזל הסינוביאלי ולבצע צילומי רנטגן של המפרקים. אם יש היסטוריה של חשיפה לעופרת, ייתכן שיהיה צורך בהפרשת שתן בעקבות עירוי סידן-EDTA כדי לאבחן גאוט הקשור להרעלת עופרת. אם יש חשד לייצור מוגבר של חומצת שתן, עשויה להיות הוכחה לקביעת הפעילות של hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase ו-PRPP synthetase באריתרוציטים.

טיפול בחולים עם היפראוריצמיה אסימפטומטית. לשאלת הצורך לטפל בחולים עם היפראוריצמיה אסימפטומטית אין תשובה ברורה. בדרך כלל, אין צורך בטיפול אלא אם: 1) למטופל אין תלונות; 2) אין היסטוריה משפחתית של גאוט, נפרוליטיאסיס או אי ספיקת כליות, או 3) הפרשת חומצת שתן אינה גבוהה מדי (יותר מ-1100 מ"ג ליום) .

הפרעות אחרות בחילוף החומרים של פורין, המלוות בהיפר-אוריצמיה וגאוט.מחסור בהיפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז. Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase מזרז את ההמרה של היפוקסנטין לחומצה אינוזין וגואנין לגואנוזין (תגובה 2 ל-309-4). PRPP משמש כתורם פוספוריבוסיל. מחסור בהיפוקסנטין גואניל פוספוריבוסילטרנספראז מוביל לירידה בצריכת PRPP, המצטבר בריכוז גבוה מהרגיל. עודף PRPP מאיץ את הביוסינתזה של דנובו פורין, ולכן, מגביר את ייצור חומצת השתן.

תסמונת Lesch-Nyhan היא הפרעה הקשורה ל-X. הפרעה ביוכימית אופיינית עם זה היא מחסור בולט של hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (תגובה 2 עד 309-4). חולים חווים היפר-אוריצמיה וייצור יתר של חומצת שתן. בנוסף, הם מפתחים הפרעות נוירולוגיות מוזרות, המאופיינות בהשחתה עצמית, כוריאוטוזיס, מצב שרירים ספסטי, כמו גם עיכוב בצמיחה והתפתחות נפשית. השכיחות של מחלה זו מוערכת ב-1:100,000 יילודים.

כ-0.5-1.0% מהחולים המבוגרים עם גאוט עם ייצור עודף של חומצת שתן סובלים ממחסור חלקי של היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז. בדרך כלל, דלקת מפרקים צנית מתבטאת בגיל צעיר (15-30 שנים), תדירות הנפרוליתיאזיס של חומצת שתן גבוהה (75%), לפעמים משולבים כמה תסמינים נוירולוגיים, כולל דיסארטריה, היפרפלקסיה, פגיעה בקואורדינציה ו/או פיגור שכלי. . המחלה עוברת בתורשה כתכונה מקושרת X, ולכן היא מועברת לגברים מנשאיות נשיות.

האנזים שהמחסור בו גורם למחלה זו (hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase) הוא עניין משמעותי לגנטיקאים. למעט אולי משפחת גני הגלובין, לוקוס ההיפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז הוא הגן היחיד הנחקר ביותר בבני אדם.

היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז אנושי טוהר למצב הומוגני, ורצף חומצות האמינו שלו נקבע. בדרך כלל, משקלו המולקולרי היחסי הוא 2470, ותת-היחידה מורכבת מ-217 שיירי חומצות אמינו. האנזים הוא טטרמר המורכב מארבע יחידות משנה זהות. קיימות גם ארבע צורות שונות של היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז (טבלה 309-2). בכל אחד מהם, החלפה של חומצת אמינו אחת מובילה לאובדן התכונות הקטליטיות של החלבון או לירידה בריכוז הקבוע של האנזים עקב ירידה בסינתזה או האצה של פירוק החלבון המוטנטי.

רצף ה-DNA המשלים ל-RNA שליח (mRNA) המקודד ל-gyloxanthine guanine phosphoribosyltransferase שובט ופוענח. בתור בדיקה מולקולרית, נעשה שימוש ברצף זה לזיהוי מצב נשא בנשים מקבוצת ka, שבהן לא ניתן היה לזהות מצב נשא בשיטות קונבנציונליות. הגן האנושי הועבר לעכבר באמצעות השתלת מח עצם נגועה ברטרו-וירוס וקטור. הביטוי של היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז אנושי בעכבר שטופל בצורה זו נקבע בוודאות, לאחרונה התקבל גם קו טרנסגני של עכברים בו האנזים האנושי מתבטא באותן רקמות כמו בבני אדם.

הפרעות ביוכימיות נלוות הגורמות לביטויים נוירולוגיים מובהקים של תסמונת Lesch-Nyhan לא פוענחו מספיק. בדיקה שלאחר המוות של המוח של המטופלים גילתה סימנים של פגם ספציפי במסלולים הדופמינרגיים המרכזיים, במיוחד בגרעיני הבסיס ובגרעין האקומבנס. נתונים רלוונטיים in vivo הושגו באמצעות טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET) בחולים עם מחסור בהיפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז. ברוב החולים שנבדקו בשיטה זו, זוהתה הפרעה בחילוף החומרים של 2-fluoro-deoxyglucose בגרעין הקאודטי. הקשר בין הפתולוגיה של מערכת העצבים הדופמינרגית לבין הפרעות בחילוף החומרים של פורין נותר לא ברור.

Hyperuricemia הנגרמת על ידי מחסור חלקי או מלא של hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase יכולה להיות מטופלת בהצלחה עם מעכב xanthine oxidase allopurinol. במקרה זה, מספר קטן של חולים מפתחים אבני קסנטין, אך רובם עם אבנים בכליות וגאוט נרפאים. אין טיפולים ספציפיים להפרעות נוירולוגיות הקשורות לתסמונת Lesch-Nyhan.

גרסאות של PRPP synthetase. זוהו מספר משפחות שלחבריהן הייתה פעילות מוגברת של האנזים PRPP synthetase (תגובה 3 עד 309-4). לכל שלושת הסוגים הידועים של אנזימים מוטנטים יש פעילות מוגברת, מה שמוביל לעלייה בריכוז התוך תאי של PRPP, להאצה של ביו-סינתזה של פורין ולהפרשה מוגברת של חומצת שתן. מחלה זו עוברת בתורשה גם כתכונה מקושרת X. בדומה למחסור חלקי של היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז, עם פתולוגיה זו, גאוט מתפתח בדרך כלל ב-10 שנות החיים השנייה או השלישית, ואבני חומצת שתן נוצרות לעיתים קרובות. במספר ילדים, פעילות מוגברת של PRPP synthetase שולבה עם חירשות עצבית.

הפרעות אחרות של חילוף החומרים בפורין.חסר באדנין פוספוריבוסילטרנספראז. Adenine phosphoribosyltransferase מזרז את ההמרה של אדנין ל-AMP (תגובה 4 ל-309-4). האדם הראשון שהתגלה כחסר באנזים זה היה הטרוזיגוטי לפגם זה וללא תסמינים קליניים. אז נמצא כי הטרוזיגוטיות לתכונה זו נפוצה למדי, כנראה בתדירות של 1:100. נכון לעכשיו, זוהו 11 הומוזיגוטים למחסור באנזים זה, שאבני הכליה שלהם מורכבות מ-2,8-דיאוקסיאדנין. בגלל הדמיון הכימי שלו, 2,8-דיהידרוקסיאדנין מתבלבל בקלות עם חומצת שתן, ולכן חולים אלה אובחנו בתחילה בצורה שגויה כנפרוליתיאזיס של חומצת שתן.

טבלה 309-2. הפרעות מבניות ותפקודיות בצורות מוטנטיות של היפוקסנטין גואנין פוספוריבוסילטרנספראז אנושי

הערה. PRPP מייצג 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate, Arg עבור ארגינין, Gly עבור גליצין, Ser עבור סרין. Leu - לאוצין, Asn - אספרגין. חומצה אספ-אספרטית,®-מוחלפת (לפי Wilson וחב').

מחסור באדנוזין דמינאז ומחסור בפורין נוקלאוזיד פוספורילאז בפרק 256.

מחסור בקסנטין אוקסידאז. Xanthine oxidase מזרז את החמצון של היפוקסנטין לקסנטין, קסנטין לחומצת שתן ואדנין ל-2,8-דיאוקסיאדנין (תגובה 8 ל-309-4). Xanthinuria, ההפרעה המולדת הראשונה בחילוף החומרים של פורין המפוענחת ברמה האנזימטית, נגרמת על ידי מחסור בקסנטין אוקסידאז. כתוצאה מכך, בחולים עם xanthinuria מתגלים היפואוריצמיה והיפואוריקאצידוריה, כמו גם הפרשה מוגברת של אוקסיפורינים בשתן - היפוקסנטין וקסנטין. מחצית מהחולים אינם מתלוננים, וב-1/3 נוצרות אבני קסנטין בדרכי השתן. מספר חולים פיתחו מיופתיה, ושלושה פיתחו דלקת מפרקים, שיכולה להיות ביטוי של סינוביטיס הנגרמת על ידי קטליום. בהתפתחות כל אחד מהתסמינים מיוחסת חשיבות רבה למשקעים של קסנטין.

בארבעה מטופלים, חסר מולד בקסנטין אוקסידאז שולב עם מחסור מולד בסולפט אוקסידאז. התמונה הקלינית בילודים נשלטה על ידי פתולוגיה נוירולוגית חמורה, האופיינית למחסור מבודד בסולפט אוקסידאז. למרות העובדה שהפגם העיקרי הונח כמחסור בקופקטור המוליבדט הדרוש לתפקוד שני האנזימים, הטיפול באמוניום מוליבדאט לא היה יעיל. מטופל שהיה לגמרי בתזונה פרנטרלית פיתח מחלה המדמה מחסור משולב של קסנטין אוקסידאז וסולפט אוקסידאז. לאחר טיפול באמוניום מוליבדאט, תפקוד האנזים היה מנורמל לחלוטין, מה שהוביל להתאוששות קלינית.

מחסור ב-Myoadenylate deaminase. Myoadenylate deaminase, איזואנזים של אדנילט דמינאז, נמצא רק בשרירי השלד. האנזים מזרז את ההמרה של אדנילט (AMP) לחומצה אינוזין (IPA). תגובה זו היא חלק בלתי נפרד ממחזור הנוקלאוטידים של פורין ונראה שהיא חשובה לשמירה על תהליכי הפקת האנרגיה וניצול בשרירי השלד.

מחסור באנזים זה מתגלה רק בשרירי השלד. רוב החולים חווים מיאלגיה, התכווצויות שרירים ותחושת עייפות במהלך פעילות גופנית. כ-1/3 מהמטופלים מתלוננים על חולשת שרירים גם בהיעדר פעילות גופנית. לחלק מהמטופלים אין תלונות.

המחלה מתבטאת בדרך כלל בילדות ו גיל ההתבגרות. הסימפטומים הקליניים שלו זהים לאלו של מיופתיה מטבולית. רמות קריאטינין קינאז מוגברות בפחות ממחצית מהמקרים. מחקרים אלקטרומיוגרפיים והיסטולוגיה קונבנציונלית של ביופסיות שרירים יכולים לזהות שינויים לא ספציפיים. ככל הנראה, ניתן לאבחן מחסור באדנילט דמינאז על סמך תוצאות בדיקת ביצועים של האמה האיסכמית. בחולים עם מחסור באנזים זה, ייצור האמוניה מופחת בגלל שהדמינציה של AMP נחסמת. יש לאשר את האבחנה על ידי קביעה ישירה של פעילות AMP deaminase בביופסיה של שריר השלד, שכן. ייצור אמוניה מופחת במהלך העבודה מאפיין גם מיופתיות אחרות. המחלה מתקדמת לאט וברוב המקרים מביאה לירידה מסוימת בביצועים. אין טיפול ספציפי יעיל.

מחסור באדנילסוצקינאז. חולים הסובלים ממחסור באדנילסוצ'ינאז סובלים מפיגור בהתפתחות הנפשית ולעיתים קרובות סובלים מאוטיזם. יתר על כן, הם סובלים התקפים, ההתפתחות הפסיכומוטורית שלהם מתעכבת, ומצוינות מספר הפרעות תנועה. הפרשת השתן של succinylaminoimidazole carboxamide riboside ו-succinyladenosine מוגברת. האבחנה נעשית על ידי זיהוי היעדר חלקי או מלא של פעילות האנזים בכבד, בכליות או בשרירי השלד. בלימפוציטים ובפיברובלסטים נקבע המחסור החלקי שלו. הפרוגנוזה אינה ידועה, ולא פותח טיפול ספציפי.