Mao što se za njih odnosi. MAO inhibitori popis trgovačkih naziva lijekova

Kako vam MAO inhibitori mogu pomoći u borbi protiv kroničnog alkoholizma i depresije?

Sinaptička pukotina je operacija u kojoj 1 neuron apsorbira neurotransmitere koje oslobađa drugi neuron. S druge strane, inhibitori monoaminooksidaze pomažu povećati koncentraciju različitih monoamina u sinaptičkoj pukotini.

Kada su neurotransmiteri u sredini neurona 1 i 2, naše tijelo odabire višak neurotransmitera. Zašto? On samo zna koliko treba biti u sinaptičkoj pukotini. A da se ne biste pretjerano smirili ili preuzbudili, to nadzire enzim monoaminooksidaza.

MAOI oblici

Danas postoje dva oblika MAO:

• Tip A. Uključuje proces uklanjanja tvari kao što su norepinefrin, adrenalin, dopamin, serotonin, tiramin i zatim usmjeravanje njihovog viška iz sinoptičke pukotine natrag u neuron iz kojeg su otpušteni.
• Tip B. Uklanja feniletilamin i neke druge amine.

MAO inhibitori se također dijele na:

• selektivno;
• neselektivan;
• reverzibilan;
• ireverzibilni MAOI – kao antidepresiv.

Farmakološka svojstva

Neke razlike se ogledaju u terapeutskim i farmakološkim svojstvima različitih MAO inhibitora. Neselektivan lijekovi blokiraju MAO tipa A, a na njega selektivno i reverzibilno djeluju reverzibilni selektivni inhibitori MAO.

U kombinaciji s naotropima, MAO inhibitori mogu izazvati tako jaku ekspresiju neurotransmitera da je sasvim usporediva s najjačim psihostimulansima.

Za depresiju se koristi selektivni reverzibilni MAO inhibitor. Ireverzibilni selektivni MAO inhibitori poput selegilina i rasagilina koriste se za liječenje Parkinsonove bolesti.

Kontraindikacije prije uporabe ovih antidepresiva

Kao što je ranije spomenuto, MAO inhibitori se koriste za liječenje depresije i nekih drugih anksioznih poremećaja. I, kao i kod mnogih lijekova, MAOI imaju svoje vlastite nekompatibilne namirnice, koje mogu uzrokovati nepredvidivo povećanje učinaka lijeka, čak do te mjere da ugroze život osobe.

Pri korištenju ovog psihotropnog lijeka posebnu opasnost predstavlja konzumacija hrane koja sadrži tiramin, tirozin i triptofan.

Ovdje je popis određene hrane koju biste trebali izbjegavati dok uzimate MAOI:

• mliječni/fermentirani mliječni proizvodi;
• alkohol;
• jela od prženog mesa, ustajali mesni proizvodi;
• riba (sve osim svježe);
• Pivski kvasac;
• mahunarke;
• kiseli kupus;
• proteinski dodaci;
• prezrelo voće;
• začini;
• kolačići (sve vrste);
• umak od soje;
• čokolada i kofein.

Dokazano je da djeca čiji je enzim MAO neaktivan imaju veću vjerojatnost da će u budućnosti postati kriminalci ili voditi asocijalan život. A ako je aktivnost enzima MAO povećana, to znači da se u budućnosti osoba suočava s čestim depresijama, jer kod depresije raste aktivnost enzima MAO.

Dakle, možemo zaključiti da su inhibitori monoaminooksidaze supstanca koja određuje naš karakter, pa čak i stil života.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)- biološki aktivne tvari koje mogu inhibirati enzim monoaminooksidazu sadržanu u živčanim završecima, sprječavajući ovaj enzim da uništi različite monoamine (serotonin, norepinefrin, dopamin, feniletilamin, triptamine, oktopamin) i time pomaže povećati njihovu koncentraciju u sinaptičkoj pukotini.

Inhibitori monoaminooksidaze uključuju neke antidepresive, kao i niz prirodnih tvari.

MAOI klasifikacija

Prema vlastitom farmakološka svojstva inhibitore monoaminooksidaze dijelimo na reverzibilne i ireverzibilne, selektivne i neselektivne.

Selektivni MAOI inhibiraju prvenstveno jedan tip MAO, dok neselektivni MAOI inhibiraju oba tipa (MAO-A i MAO-B).

Ireverzibilni MAOI stupaju u interakciju s monoaminooksidazom, stvarajući s njom kemijske veze. Enzim tada postaje nesposoban obavljati svoje funkcije i metabolizira se, a umjesto toga tijelo sintetizira novi, za što je obično potrebno oko dva tjedna.

Reverzibilni MAOI vežu se na aktivno mjesto enzima i s njim stvaraju relativno stabilan kompleks. Ovaj kompleks postupno se odvaja, oslobađajući MAOI, koji zatim ulazi u krv i izlučuje se iz tijela, ostavljajući enzim netaknut.

Neselektivni ireverzibilni MAOI

• Iproniazid
• Nialamid
• Izokarboksazid
• Fenelzin
• tranilcipromin

Strogo govoreći, tranilcipromin nije sasvim ispravno svrstati u ovu skupinu, jer je on reverzibilni inhibitor, no može proći i do 30 dana da se njegov kompleks odvoji od enzima i potpuno eliminira iz organizma. Osim toga, pokazuje određenu selektivnost prema MAO-A.

Trenutno se neselektivni MAO inhibitori rijetko koriste. To je zbog njihove visoke toksičnosti. Za razliku od većine drugih neselektivnih MAOI, iproniazid, koji je danas uvelike obustavljen zbog visoke hepatotoksičnosti, uopće se ne koristi; U mnogim zemljama izokarboksazid je također prekinut iz istog razloga.

Isoniazid, lijek protiv tuberkuloze, povijesno prvi MAOI, također ima klinički značajno djelovanje: upravo je euforični učinak izoniazida, primijećen kod pacijenata s tuberkulozom, doveo do otkrića inhibitora monoaminooksidaze. Zbog svoje značajne hepatotoksičnosti i potencijala da uzrokuje polineuropatije uzrokovane nedostatkom piridoksina, izoniazid se prestao koristiti kao MAOI, osim za njegovu neoznačenu upotrebu u visokim dozama u kombinaciji s visokim dozama vitamina B6 u zemljama u kojima drugi hidrazinski MAOI nisu dostupno.

Reverzibilni selektivni MAO-A inhibitori

• Moklobemid
• Pirlindol (pirazidol)
• Bethol
• Metrolindol
• Garmalin
• Derivati ​​beta-karbolina

Ireverzibilni selektivni MAO-B inhibitori

• Selegilin
• razagilin
• Pargilin

Podjela na MAO-A i MAO-B djelomično je proizvoljna, budući da u visokim dozama MAO-B gubi selektivnost i također počinje blokirati MAO-A, a MAO-A u visokim dozama (prekoračujući maksimalne doze preporučene u uputama) također značajno blokiraju MAO-B . Podjela na ireverzibilne i reverzibilne MAOI također je donekle proizvoljna: samo su derivati ​​hidrazina - nialamid, fenelzin, izokarboksazid, iproniazid - potpuno ireverzibilni MAOI. Tranilcipromin i selegilin djelomično su reverzibilni: nakon prestanka njihove uporabe, monoaminooksidaza se ne obnavlja nakon 2 tjedna, kao nakon prestanka uzimanja hidrazinskih MAOI, već nakon 5-7 dana.

Selegilin i rasagilin službeno su registrirani u Rusiji samo za liječenje Parkinsonove bolesti. Antidepresivni učinak selegilina u monoterapiji opaža se samo u visokim dozama, kada gubi svoj selektivni učinak. Međutim, kao pojačivači, selegilin i rasagilin mogu se koristiti u selektivnim MAO-B dozama, u kojima djeluju kao dopaminergički agensi.

Tranilcipromin i selegilin se u tijelu lagano metaboliziraju u amfetamin, što je djelomično posljedica njihove jake stimulativne aktivnosti.

Terapeutski učinak

MAOI, blokirajući razaranje monoamina monoaminooksidazom, povećavaju sadržaj jednog ili više monoamina medijatora (norepinefrin, serotonin, dopamin, feniletilamin, itd.) u sinaptičkoj pukotini i pojačavaju monoaminergički (posredovan monoaminom) prijenos živčanih impulsa ( neurotransmisija). Iz tog razloga u medicinske svrhe Ove tvari se uglavnom koriste kao antidepresivi. MAO-B se također koriste u liječenju parkinsonizma i narkolepsije.

Nuspojave

Neselektivni inhibitori

Glavna nuspojava je ortostatska hipotenzija, koja se javlja kod gotovo svih pacijenata koji uzimaju ove lijekove, dok hipertenzivna reakcija Kao rezultat interakcije MAO inhibitora s hranom ili lijekovima koji mogu izazvati hipertenzivnu krizu, ona je rijetka.

Neselektivni MAO inhibitori imaju veliki broj nuspojave. To uključuje vrtoglavicu, glavobolju, zadržavanje mokraće, zatvor, umor, suha usta, zamagljen vid, kožni osip, anoreksija, parestezija, oticanje nogu, konvulzivni epileptiformni napadaji, hepatitis. Osim toga, zbog izraženog psihostimulirajućeg učinka, ovi lijekovi mogu izazvati euforiju, nesanicu, tremor i hipomanično uzbuđenje; zbog nakupljanja dopamina – deluzije, halucinacije i drugo mentalni poremećaji. Moguć je razvoj Korsakovljevog sindroma. Uzimanje neselektivnih MAO inhibitora često dovodi do seksualnih nuspojava kao što su smanjeni libido, erektilna disfunkcija, odgođeni orgazam ili njegov nedostatak, odgođena ejakulacija ili njezin nedostatak.

Kao i drugi antidepresivi, MAOI mogu potaknuti maničnu epizodu u predisponiranih pacijenata. MAOI imaju veću vjerojatnost da će uzrokovati manične epizode nego neki drugi antidepresivi, i iz tog razloga nisu lijekovi izbora za liječenje depresivnih epizoda s već postojećim maničnim epizodama.

Iproniazid ima izražen hepatotoksični učinak, što ga čini neprikladnim za široku primjenu u psihijatriji. Fenelzin je manje toksičan za jetru od iproniazida, ali njegove uobičajene nuspojave su hipotenzija i poremećaji spavanja, a izokarboksazid se može koristiti u slučajevima kada pacijenti dobro reagiraju na fenelzin, ali pate od tih nuspojava.

Tranilcipromin se razlikuje od ostalih MAOI u svojoj kombinaciji svojstava inhibitora MAO i stimulativnih učinaka sličnih amfetaminu; ovaj lijek se djelomično metabolizira u amfetamin. Neki bolesnici postaju ovisni o stimulativnom učinku tranilcipromina. U usporedbi s fenelzinom, može češće izazvati hipertenzivne krize, ali manje utječe na jetru. Iz tih razloga, tranilcipromin treba propisivati ​​s velikim oprezom.

Selektivni inhibitori

Oni se šire koriste jer imaju znatno manje nuspojava. Na moguće nuspojave uključuju blago izraženu suhoću usta, zadržavanje urina, tahikardiju, dispeptičke simptome; u rijetkim slučajevima može doći do vrtoglavice, glavobolja, tjeskoba, nemir, drhtanje ruku. Mogu se pojaviti i alergijske reakcije na koži.

Interakcije

Kombinacija inhibitora monoaminooksidaze sa tvarima koje utječu na metabolizam monoamina može dovesti do nepredvidivog povećanja njihovog učinka i biti opasna po život.

Hrana nekompatibilna s MAOI

Posebice postoje značajni rizici pri korištenju MAOI neselektivni ireverzibilni MAOI, predstavlja konzumaciju hrane koja sadrži različite monoamine i njihove metaboličke prekursore. Prije svega, to je tiramin i njegov metabolički prekursor, aminokiselina tirozin, kao i triptofan. Tiramin, poput amfetaminskih psihostimulansa, uzrokuje oslobađanje kateholamina iz živčanih završetaka. Njegova kombinirana primjena s MAOI prepuna je hipertenzivne krize (vidi tiramin sindrom).

Tijelo koristi triptofan za proizvodnju serotonina, a jedenje hrane koja sadrži velike količine triptofana može rezultirati serotoninskim sindromom.

Namirnice koje treba izbjegavati:

• Svi sirevi osim svježih domaći sir(svježi sir), posebno začinjeni i začinjeni; mlijeko, vrhnje, kiselo vrhnje, kefir
• Sladoled sa sirupom
• Crno vino, pivo koje sadrži kvasac (nerafinirano), pivo, likeri, viski
• Dimljeno meso, salame, piletina i goveđa jetra, pileća pašteta, mesne juhe, marinade, svi bajati mesni proizvodi, pečena perad i pečena divljač
• Kavijar, dimljena riba, haringa (sušena ili soljena), sušena riba, pasta od škampa, kisela riba ( svježa riba relativno sigurno)
• Ekstrakti kvasca i pivski kvasac (obični pekarski kvasac je siguran)
• Proteinski dodaci prehrani
• Mahunarke (grah, leća, grah, soja), sojin sok
• Kiseli kupus
• Prezrelo voće, konzervirane smokve, banane, avokado, grožđice
• Začini
• Sve vrste kolačića

Proizvodi s kojima treba postupati s oprezom:

• Bijelo vino, porto
• Jaka alkoholna pića(opasnost od depresije respiratornog centra)
• Neko voće kao što su smokve, suhe šljive, maline, ananas, kokos
• Fermentirani mliječni proizvodi (jogurt, jogurt i sl.)
• Čokolada
• Umak od soje
• Kikiriki
• Kofein, teobromin, teofilin (kava, čaj, mate, Coca-Cola)
• Špinat

Ireverzibilni neselektivni MAOI zahtijevaju izbjegavanje ovih proizvoda i dolje navedenih lijekova. opojne droge tijekom njihovog prijema i unutar dva tjedna nakon završetka prijema. U slučaju reverzibilnih MAOI, prehrambena ograničenja obično su manje stroga i odnose se na vrijeme dok tvar ostaje u tijelu (ne više od jednog dana). Također biste se trebali suzdržati od upotrebe lijekova i surfaktanata navedenih na popisu zajedno s reverzibilnim MAOI sve dok se potpuno ne eliminiraju.

Interakcija s lijekovima i narkoticima

Za prevenciju tiraminskog sindroma i serotoninskog sindroma, tijekom terapije MAOI treba izbjegavati sljedeće lijekove:

• Psihostimulansi skupine amfetamina i srodni - povećavaju razinu kateholamina u sinaptičkoj pukotini (amfetamin, metamfetamin, sidnokarb, itd.)
• Bilo koji empatogeni (entaktogeni)
• Lijekovi protiv prehlade koji sadrže simpatomimetike (efedrin, pseudoefedrin, fenilpropanolamin, fenilefrin, klorfeniramin, oksimetazolin i dr.): Coldrex, Theraflu, Rinza i dr., sprejevi i kapi za nos (naftizin i dr.)
• Proizvodi za mršavljenje
• Oralni hipoglikemijski agensi
• Neuronski inhibitori ponovne pohrane monoamina:
  • Kokain
  • Ciklički antidepresivi, uključujući klomipramin, imipramin
  • Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), npr. paroksetin, citalopram, fluoksetin
  • Venlafaksin
  • Trazodon, nefazodon
• Biljni antidepresivi koji sadrže gospinu travu
• 5-hidroksitriptofan, triptofan
• Pripravci litija
• Dekstrometorfan (DXM)
• Metabolički prekursori monoamina: levodopa, metildopa, 5-hidroksitriptofan
• Antihipertenzivi (gvanetidin, rezerpin, pargilin)
• Adrenalin i lokalni anestetici koji sadrže adrenalin (lidokain i novokain su bezopasni)
• Lijekovi protiv astme
• Diuretici
• Beta blokatori
• Antihistaminici
• Barbiturati
• Antikolinergički lijekovi
• Narkotički analgetici.
• Alkohol.

Nakon prekida uzimanja fluoksetina potrebno je proći najmanje pet tjedana prije nego što se započne s ireverzibilnim MAOI kako bi se spriječio serotoninski sindrom. U starijih bolesnika to bi razdoblje trebalo biti najmanje osam tjedana. Nakon prestanka uzimanja SSRI-a kratkog djelovanja Treba napraviti pauzu od najmanje dva tjedna prije propisivanja MAOI.

Pri prelasku s ireverzibilnih MAOI na SSRI treba napraviti pauzu od četiri tjedna; Pri prelasku s moklobemida na SSRI dovoljna su 24 sata.

Vjerojatnost razvoja serotoninskog sindroma kada SSRI stupa u interakciju sa selegilinom ili moklobemidom znatno je niža u usporedbi s rizikom njegove pojave pri kombinaciji SSRI-a s neselektivnim ireverzibilnim MAOI, ali je takva interakcija još uvijek moguća. Serotoninski sindrom također je primijećen tijekom monoterapije moklobemidom.

Ireverzibilni MAOI ne smiju se kombinirati s antihipertenzivnih lijekova zbog rizika od teške ortostatske hipotenzije ili treba smanjiti dozu antihipertenziva.

MAOI pojačavaju učinak alkohola, sedativa i anksiolitika, kao i lijekova protiv bolova, ponekad dovodeći učinak tih lijekova izvan sigurnosne granice.

MAOI mogu zakomplicirati postupke koji uključuju anesteziju ili analgeziju, budući da u interakciji s narkotičkim tvarima uzrokuju sindrom koji se očituje uznemirenošću, vrućicom, glavoboljama, konvulzijama, komom s mogućnošću smrti. Mogu uzrokovati depresiju disanja. Zabilježeni su smrtni ishodi kod primjene meperidina. Pacijentima koji se podvrgavaju operaciji treba unaprijed smanjiti dozu MAO inhibitora kako bi se izbjegle nuspojave na lijekove.

U bolesnika s šećerna bolest Oni koji uzimaju inzulin mogu doživjeti oštriji pad razine šećera. U tom se slučaju doza inzulina može smanjiti.

Ograničenja uporabe

Prisutnost hipotenzivnog učinka i sposobnost ireverzibilnih MAOI da izazovu ortostatsku hipotenziju kompliciraju njihovu primjenu u bolesnika s početnom hipotenzijom i sklonošću nesvjestici, u starijih bolesnika s teškom cerebralnom aterosklerozom, u teškoj arterijskoj hipertenziji, s oštrim padom krvnog tlaka. je opasno.

Mjere opreza

Ako naglo promijenite položaj tijela, možete se osjećati nesigurno. To se može izbjeći ako se dignete s horizontalni položaj polako. Ako se tablete uzimaju s hranom, ovo i dr nuspojave mnogo manje izražena.

Potreban je oprez pri servisiranju strojeva ili upravljanju strojevima, budući da su mnogi pacijenti skloni povećanoj pospanosti tijekom početnog razdoblja liječenja MAOI.

Nemedicinska uporaba

Postoji niz izvješća o zlouporabi MAO inhibitora. Mehanizam zlouporabe može biti posljedica sličnosti kemijske strukture MAOI s kemijskom strukturom amfetamina; međutim, mehanizam djelovanja MAOI i amfetamina značajno se razlikuje. Osobe koje zlorabe MAOI mogu biti osobito sklone razvoju hipertenzivne krize jer koriste visoke doze MAOI i/ili možda nisu svjesni preporučene prehrane.

Interakcije s feniletilaminom i triptaminskim psihodelicima

Većina triptamina dobri su supstrati za MAO-A. DMT i 5-MeO-DMT, kada se uzimaju oralno, metaboliziraju se njime u gastrointestinalnom traktu i jetri, bez vremena da uđu u krv, pa su neaktivni kada se uzimaju oralno. 4-Hydroxy-DMT (psilocin) je manje osjetljiv na razgradnju pomoću MAO jer njegova hidroksilna skupina na 4. položaju otežava vezanje na aktivno mjesto enzima, što ga čini oralno aktivnim. Alkilni supstituenti na amino skupini, voluminozniji od metila (etil, propil, ciklopropil, izopropil, alil itd.), također kompliciraju metabolizam triptamina s takvim supstituentima kroz MAO, stoga su svi takvi triptamini aktivni kada se uzimaju oralno. Alfa-metil u molekulama triptamina kao što su AMT i 5-MeO-AMT značajno ometa njihov metabolizam pomoću MAO i pretvara ih de facto iz supstrata u slabe inhibitore ovog enzima.

Inhibicija perifernog MAO-A u probavnom traktu i jetri snažnim MAOI omogućuje triptaminima kao što su DMT i 5-MeO-DMT da budu oralno aktivni te također pojačava i produljuje učinke drugih triptamina kao što su psilocin i DET. Na drugoj strani, dugotrajnu upotrebu MAOI koji se koriste kao antidepresivi značajno smanjuju djelovanje psihodelika. To se očito događa zbog promjena u monoaminergičkim sustavima mozga uzrokovanih povećana razina monoamini. Priroda ovog fenomena trenutno ostaje nejasna i ne objašnjava se jednostavnim gubitkom osjetljivosti serotoninskih receptora s kojima psihodelici stupaju u interakciju.

Dakle, uzimanje MAOI zajedno s triptaminima ili neposredno prije upotrebe triptamina produljuje i u nekim slučajevima pojačava učinke potonjih, a uz to omogućuje oralnu primjenu triptamina poput DMT-a. To je temelj principa djelovanja ayahuasce i sličnih mješavina, uključujući i tzv. pharmacohoascu, u kojoj se umjesto biljnih komponenti koristi čisti DMT, te tradicionalne sjemenke Banisteriopsis Caapi i Peganum Harmala, ili njihove ekstrakte, pa čak i moklobemid. (Aurorix). Međutim, uzimanje ireverzibilnog MAOI nekoliko dana prije uzimanja psihodelika oslabit će njegove učinke. Ista stvar će se dogoditi s dugotrajnom upotrebom ireverzibilnih i reverzibilnih MAOI prije uzimanja psihodeličnog lijeka.

Uzimanje 5-MeO-DMT-a s MAOI nije sigurno. Mnogi ljudi bilježe jake i neugodne nuspojave ove kombinacije, uključujući serotoninski sindrom. Osim toga, mnogi ljudi smatraju da je ovo iskustvo izuzetno teško psihički i može biti povezano s ozbiljnim rizicima za mentalno zdravlje.

Triptamini, koji značajno povećavaju razine monoamina u sinaptičkoj pukotini (AMT, 5-MeO-AMT, AET, itd.), mogu biti smrtonosni u kombinaciji s MAOI. Postoji određena zabrinutost oko sigurnosti korištenja MAOI s triptaminima kao što je DPT.

Metabolizam LSD-a trenutno nije dobro shvaćen, ali čini se da MAO ni na koji način nije uključen. Međutim, prema nekim autorima, kada se koristi zajedno s harmalom, njezino djelovanje se pojačava i produljuje. Isto vrijedi i za druge ergoline.

MAO igra manju ulogu ili čak praktički ne sudjeluje u metabolizmu feniletilaminskih psihodelika. Stoga uzimanje MAOI zajedno s njima nema praktičnog smisla. Iako, prema nekim korisnicima, i harmala i moklobemid pojačavaju učinke nekih PEA, poput 2C-B.

U većini slučajeva uzimanje MAOI s feniletilaminskim psihodelicima ne predstavlja ozbiljne zdravstvene rizike. Međutim, upotrebu MAOI s feniletilaminima koji sadrže sumpor kao što su 2C-T-7 i Aleph-7 treba izbjegavati zbog njihovih kontroverznih i slabo proučenih učinaka na razine monoamina u mozgu i visoke toksičnosti. Kombinacije MAOI s TMA-6 i TMA-2 također mogu biti nesigurne.

Predozirati

MAOI antidepresivi su izrazito toksični u predoziranju, a simptomi intoksikacije ne moraju se pojaviti odmah. Na akutno trovanje s velikim dozama MAOI opaža se opća slabost, vrtoglavica, ataksija, nejasan govor, kloničko trzanje mišića; nakon toga se razvijaju komatoznih stanja ili konvulzivne napadaje (kao što su generalizirani epileptiformni napadaji) nakon kojih slijedi koma. Nakon izlaska iz kome stanje omamljenosti može trajati neko vrijeme. U nekim slučajevima ne dolazi do kome, ali početni simptomi predoziranja zamjenjuju delirijski sindrom. Poremećaj svijesti u slučaju predoziranja MAOI nije uvijek opažen; u slučajevima kada ih nema, depresija koja je uzrokovala propisivanje MAOI vrlo brzo, paroksizmalno, ustupa mjesto euforiji.

Manifestacije predoziranja također mogu uključivati ​​tjeskobu, zbunjenost, hipertenzivna kriza, kršenja brzina otkucaja srca, rabdomioliza, koagulopatije.

Zbog visoke toksičnosti MAOI treba ih propisivati ​​bolesnicima sa suicidalnim tendencijama u količinama dovoljnim za samo nekoliko dana primjene.

Većina stanica, uključujući one u živčanim završecima. U maloj je mjeri uključen u eliminaciju kateholamina iz krvi, ali ima važnu funkciju u regulaciji sadržaja kateholamina u simpatičkim završecima.

Monoaminooksidaza (MAO) je oksidoreduktaza koja deaminira monoamine. Nalazi se u mnogim tkivima, ali u najvećim koncentracijama - u jetri, želucu i bubrezima.

Opisana su najmanje dva MAO izoenzima: MAO-A živčanog tkiva, koji deaminira serotonin, adrenalin i norepinefrin, i MAO-B ostalih (neživčanih) tkiva, najaktivniji protiv 2-feniletilamina i benzilamina. Dopamin i tiramin se metaboliziraju u oba oblika. Intenzivno se proučava pitanje povezanosti afektivnih poremećaja s povećanjem ili smanjenjem aktivnosti ovih izoenzima. MAO inhibitori našli su primjenu u liječenju hipertenzije i depresije, ali sposobnost ovih spojeva da uđu u reakcije koje su opasne za tijelo sa simpatomimetičkim aminima sadržanim u hrani i lijekovima smanjuje njihovu vrijednost.

O-metoksilirani derivati ​​prolaze daljnju modifikaciju stvaranjem konjugata s glukuronskom ili sumpornom kiselinom.

Monoaminooksidaza igra središnju ulogu u regulaciji metabolizma biogenih amina, od kojih mnogi imaju neurotransmiterske funkcije u živim organizmima. Proučavanje svojstava monoaminooksidaze više od 60 godina dovelo je do stvaranja antidepresiva - "inhibitora monoaminooksidaze", čija se treća generacija široko koristi u medicini.

Prve informacije o postojanju enzima otpornog na cijanid u jetrenom tkivu koji katalizira oksidaciju tiramina dobio je M. Hare 1928. Klasični pokusi M. Harea dobili su neovisnu potvrdu i daljnji razvoj." Osim "tiramina oksidaza", otkrivena je "adrenalin oksidaza". , "histaminaza", "deaminaza alifatskih amina." Godine 1938. E. Zeller je sažeo iskustvo proučavanja amin oksidaza i formulirao koncept "monoamino oksidaze" (katalizira oksidativnu deaminaciju tiramin, adrenalin, alifatski monoamini) i "diamin oksidaza" (katalizira oksidativnu deaminaciju histamina i alifatskih diamina).

U ranim 50-ima E. Zeller je otkrio specifične inhibitore monoaminooksidaze, au ranim 60-ima V. Z. Gorkin i, neovisno o njemu, I. Knoll skrenuli su pozornost na činjenicu da neki inhibitori monoaminooksidaze imaju svojstvo selektivnog blokiranja oksidativnih tijela. deaminacija pojedinih monoamina. Godine 1968. T. Johnston formulirao je ideju o dvije vrste monoaminooksidaza, koje se razlikuju u osjetljivosti na djelovanje niskih (oko 0,1 μM) koncentracija klorogilina. Tip A uključuje monoaminooksidaze, koje su blokirane niskim koncentracijama klorogilina. Monoaminooksidaze koje su otporne na inhibitorno djelovanje niskih koncentracija klorogilina klasificiraju se kao tip B. Nekoliko godina kasnije I. Knoll sintetizira selektivni inhibitor monoaminooksidaze tipa B, deprenil. Istodobno su opisane razlike u supstratnoj specifičnosti obiju vrsta monoaminooksidaza.

Farmakološka klasifikacija monoaminooksidaza u tipove A i B dovela je do mnogih ideja i hipoteza o prirodi enzima: predstavljaju li monoaminooksidaze A i B, često prisutne u istom organu, dva različita proteina ili razlike u specifičnosti supstrata i inhibitorna selektivnost posljedica su prisutnosti dvaju aktivnih centara na jednoj proteinskoj molekuli i/ili različitim komponentama (fosfo)lipidnog okoliša jednog enzima?

Sredinom 70-ih, V. Z. Gorkin i njegovi kolege otkrili su da je djelomična oksidacija sulfhidrilnih skupina monoaminooksidaze tipa A (ali ne i B) popraćena promjenom specifičnosti supstrata ("transformacija" katalitičkih svojstava) i pojavom kvalitativno novih reakcije deaminacije spojeva koji sadrže dušik, koji su obično supstrati diaminoksidaza, pa čak i spojeva koji sadrže dušik koji ne pripadaju popisu supstrata aminoksidaza (glukozamin, gama-aminomaslačna kiselina i tako dalje.).

Osamdesetih godina prošlog stoljeća dobivena su monoklonska protutijela za monoaminooksidaze tipa A i B, visoko specifična za svaki tip enzima. Mape peptida dobivene iz produkata cijepanja proteinazom pročišćenih monoaminooksidaza tipa A i B pokazuju različite aminokiselinske sekvence enzima.

Do ranih 90-ih bilo je moguće dobiti cDNA koje odgovaraju monoaminooksidazama tipa A i B iz ljudske jetre, na temelju čega je uspostavljena primarna struktura ovih različitih proteina. Pokazalo se da je biosinteza monoaminooksidaza tipova A i B kodirana sličnim, ali ne i identičnim genima koji imaju različite organizacije promotora. Kod ljudi su ti geni lokalizirani na X kromosomu.

Monoaminooksidaza, sastavni protein vanjske membrane mitohondrija, katalizira reakciju oksidativne deaminacije."

R-SH -NH + O + H O L R-CHO + NH + H O gdje su R aromatski ili alifatski radikali. Sekundarni i tercijarni amini koji sadrže metilne skupine kao supstituente također su supstrati monoaminooksidaze. Optimalni pH 7,0-7,4. Kinetički mehanizam može se opisati s dvije polureakcije. U početku, oksidacija amina dovodi do stvaranja aldehida, NH i reduciranog oblika enzima."

E + R-CH -NH + H O L EH + R-CHO + NH Ova djelomična reakcija proizvodi imin kao međuprodukt, koji zatim reagira s vodom i formira amonijak i aldehid."

R-CH -NH L R-CH=NH + (2H)

R-SH=NH + H O L RCHO + NH Reducirani enzim se zatim oksidira u vodikov peroksid."

EH + O L E + H O Ova polureakcija ograničava brzinu.

Kinetička istraživanja, provedena uglavnom na monoaminooksidazama tipa B, pokazala su da se u pokusima s feniletilaminom kao supstratom reakcija odvija prema „ping-pong” mehanizmu, pri čemu kisik reagira sa slobodnim reduciranim oblikom enzima. Ako je supstrat benzilamin, tada nastaje ternarni kompleks: reducirani enzim - produkt reakcije (amonijak) - kisik.

Molekule monoaminooksidaza, i tipa A i tipa B, su dimeri izgrađeni od dvije identične podjedinice, broja amino kiselinski ostaci i molekule čija masa ima manje vrste razlike. Podjedinica monoaminooksidaze tipa A iz jetre čovjeka i štakora sastoji se od 527 aminokiselinskih ostataka i ima molekulu. masa 59,7 kDa. Podjedinica molekule monoaminooksidaze tipa B ljudske ili štakorske jetre sastoji se od 520 aminokiselinskih ostataka i ima molekulu. masa 58,8 kDa. Molek. masa podjedinice monoaminooksidaze tipa A iz ljudske placente je 65 kDa, a monoaminooksidaze tipa B iz goveđe jetre 57 kDa.

Svaka od podjedinica monoaminooksidaze tipa A ili B, prema T. Singeru, sadrži kovalentno vezan FAD (8-alfa-cisteinil-FAD), a aminokiselinski slijed mjesta vezivanja flavina identičan je za oba enzima i uključuje Ser-Gly pentapeptid -GlyCys-Tyr (slika 1.25). Domena koja sadrži cisteinski ostatak s kojim se javlja kovalentna veza nalazi se u C-terminalnom području. U monoaminooksidazama tipa A, cisteinski ostatak koji je uključen u stvaranje tioesterske veze zauzima položaj 406, au monoaminooksidazama tipa B - 397. Ova regija, izravno uključena u interakciju apoenzima s flavinom, prisutna je u svim do sada proučavanim molekulama (bez obzira na organ iz kojeg je pročišćena enzimski pripravci, i na njihove karakteristike vrste) monoaminooksidaze. U ovoj regiji, homologija aminokiselinskih ostataka doseže 90%, dok je homologija sekvence aminokiselinskih ostataka ne samo navedene domene, već i cijelog polipeptidnog lanca za monoaminooksidaze tipa A i B iste vrste. 70%.

Molekula monoaminooksidaze ima 3 domene, unutar kojih homologija sekvenci aminokiselinskih ostataka doseže 90%; jedna domena je uključena u interakciju s flavinskom komponentom, druga je lokalizirana u N-terminalnoj regiji polipeptidnog lanca i uključuje ADP regija. Ova je domena također pronađena u molekulama drugih proučavanih enzima flavina. Studija monoaminooksidaza tipa A pokazuje da je ovo područje lokalizirano između aminokiselinskih ostataka od 15 do 45. Konačno, treća domena zauzima područje od aminokiselinskih ostataka 187 do 230.

Biosinteza monoaminooksidaza odvija se u frakciji slobodnih (nevezanih za membranu) polisoma stanica, kao što je jetra. Molekule sintetizirane u frakciji citoplazmatskih polisoma ne podliježu procesiranju povezanom s djelovanjem proteinaza, već se transportiraju na način ovisan o energiji do vanjskih membrana mitohondrija. Prema R. McCauleyu (Sl. 1.26), za integraciju monoaminooksidaza tipa A i B u membranu, potrebna je prisutnost polipeptida ubikvitina (UB), koji se sastoji od 76 aminokiselinskih ostataka, kao i ATP. Za monoaminooksidazu tipa B, pokazalo se da 29 C-terminalnih aminokiselinskih ostataka djeluje kao signalni peptid kada se umetne u membranu. Katalitički potpuna konformacija membranski vezanog oblika monoaminooksidaza nastaje tijekom membranskog vezanja, a taj proces prethodi ATP i UB-ovisnoj inkorporaciji enzima u membranu (vidi sliku 1.26). Treba napomenuti da se sinteza monoaminooksidaza tipa A i B, procijenjena kvantitativnom autoradiografijom, odvija brže u perifernim organima i tkivima nego u mozgu; njihov poluživot je 4,5 odnosno 13 dana.

Na funkcioniranje monoaminooksidaza u mitohondrijima značajno utječu karakteristike membranskog mikrookruženja. Pri tome se velika važnost pridaje sadržaju ostataka sijalične kiseline u membranskim glikolipidima, kao i stanju i sastavu fosfolipida. Tretman mitohondrija neuraminidazom ili fosfolipazama smanjuje aktivnost membranski vezanih monoaminooksidaza. Inkubacija jetrenih mitohondrija lipoksigenazom dovodi do brze inaktivacije monoaminooksidaza tipa B, a posebno tipa A, uz istovremenu pojavu aktivnosti diaminoksidaze koje u kontroli nije bilo. Tumačeći ovaj fenomen kao posljedicu modifikacije svojstava mitohondrijskih monoaminooksidaza, sugerirano je da bi mogao biti posljedica promjena u fosfolipidnom okruženju monoaminooksidaza u membranama.

Važno biološki značaj Za funkcioniranje monoaminooksidaza u stanici, one imaju posttranslacijske modifikacije katalitičkih svojstava svojih molekula. Stoga je kontakt (20 sati, 5) pročišćenog pripravka monoaminooksidaze tipa B iz ljudskih krvnih pločica s pročišćenim pripravkom monoaminooksidaze tipa A iz ljudske placente dovoljan da izazove promjene u konformaciji katalitičkih centara u molekulama monoamina. oksidaze, uslijed čega se substratificirana specifičnost i osjetljivost na inhibicijski učinak klorgilina i deprenila u smjeru približavanja njihovih vrijednosti karakteristikama karakterističnim za monoaminooksidaze tipa A. Istovremeno, imunokemijske karakteristike enzim iz trombocita se nije promijenio.

Monoaminooksidaze su široko rasprostranjene u prirodi. Nalaze se u gotovo svim organima ljudi i životinja. Za dobivanje monoaminooksidaza tipa A obično se koristi ljudska posteljica; Ljudski trombociti često su izvor monoaminooksidaza tipa B. Opće je prihvaćeno da posteljica i ljudske trombocite sadrže samo jednu vrstu enzima (A ili B). Korištenjem 3H-pargilina, koji specifično blokira katalitičke centre monoaminooksidaza, pokazalo se da je sadržaj monoaminooksidaza tipa A u ljudskoj placenti 3,9 pmol/mg, a tipa B u membrani ljudskih trombocita 5,7 pmol/mg proteina , ukupni sadržaj monoaminooksidaza oba tipa u korteksu i kaudatnoj jezgri ljudskog mozga ne prelazi 1,6-2 pmol/mg proteina. Imunokemijske metode pokazale su da krvne pločice u cirkulaciji sadrže 0,33 μg monoaminooksidaze tipa B na 10 trombocita, što odgovara 16 500 molekula enzima po 1 trombocitu.

Problem fiziološke regulacije monoaminooksidaza privlači pozornost istraživača, uglavnom zbog uključenosti ovih enzima u održavanje normalne funkcionalno stanje središnji živčani sustav. Kada se daje parenteralno, peptid koji izaziva delta-spavanje stimulira aktivnost monoaminooksidaza u mozgu štakora. Peptid mozga štakora neurokatin selektivno inhibira aktivnost monoaminooksidaza tipa A. Važan regulator aktivnosti monoaminooksidaza je tribulin (naziv frakcije endogenih inhibitora enzima, čiji se značajan porast u tkivima i biološkim tekućinama ljudi i životinje se nalaze pod raznim vrstama stresa); kvantitativno dominantna komponenta ove frakcije izatin (2,3-dioksoindol) selektivno inhibira aktivnost monoaminooksidaze tipa B.

Biološka funkcija monoaminooksidaza tradicionalno se svodila na zaštitu tijela od toksičnih učinaka egzogenih ili biogenih amina nastalih u organima i tkivima njihovom inaktivacijom. Monoaminooksidaze sudjeluju u regulaciji intraneuronske koncentracije biogenih amina i, neizravno, u regulaciji biosinteze melatonina i aktivnosti adenilat ciklaze. Međutim, uz obavljanje ovih funkcija, monoaminooksidaze također kataliziraju stvaranje tvari koje imaju vlastitu biološku aktivnost. Dakle, monoaminooksidaza tipa B provodi oksidativnu bioaktivaciju 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina u neurotoksin 1-metil-4-fenilpiridinijum, koji selektivno utječe na dopaminergičke neurone i uzrokuje parkinsonizam u primata i osoba. Dealkilacija 2-n-pentilacetamida (milacetamid) katalizirana moždanim monoaminooksidazama dovodi do stvaranja pentoične kiseline, vodikovog peroksida i glicinamida; potonji se razgrađuje na amonijak i inhibitorni neurotransmiter glicin. Monoaminooksidaza je jedan od glavnih unutarstaničnih generatora vodikovog peroksida i uključena je u regulaciju potonjeg ovisnog otpuštanja Ca2+ iona iz moždanih mitohondrija. Vjeruje se da monoaminooksidaze štitnjače osiguravaju stvaranje vodikovog peroksida potrebnog za jodiranje molekula tirozina i, konačno, za biosintezu jodtironina.

U patološkim uvjetima moguće su sljedeće glavne promjene svojstava monoaminooksidaza: 1) djelomična ili (mnogo rjeđe) potpuna inhibicija katalitičke aktivnosti; 2) stimulacija katalitičke aktivnosti; 3) djelomična solubilizacija membranski vezanih i/ili poremećaj ugradnje topljivih monoaminooksidaza; 4) kvalitativna promjena specifičnosti supstrata ("transformacija" katalitičkih svojstava) monoaminooksidaza tipa A; 5) kombinacija ovih pojava.

Selektivni inhibitori monoaminooksidaze koriste se za liječenje niza neuropsihijatrijskih bolesti. Inhibitori monoaminooksidaze tipa A - antidepresivi - koriste se za liječenje depresivnih stanja, a inhibitori monoaminooksidaze tipa B (uglavnom deprenil) koriste se za liječenje parkinsonizma.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAO) su biološke tvari koje smanjenjem brzine kemijskih reakcija enzima monoaminooksidaze sprječavaju uništavanje različitih monoamina (u ovu skupinu spadaju serotonin, norepinefrin, dopamin, feniletilamin, triptamin i oktamin). To povećava koncentraciju aktivnog elementa između dva neurona ili između neurona i efektorske molekule (čestica koja se veže na proteine ​​kako bi povećala biološku aktivnost).

U medicinske svrhe, MAOI se koriste kao antidepresivi, a ponekad i za liječenje Parkinsonove bolesti i napadaja narkolepsije - patološko stanježivčani sustav, što uzrokuje pospanost i iznenadni "napad" sna.

Prema farmakološkim svojstvima, MAOI se dijele na:

• neselektivno ireverzibilno;
• reverzibilni selektivni;
• ireverzibilan selektivan.

Dakle, pogledajmo ukratko svaku skupinu i naučimo više o njoj aktivni sastojci, svojstva i trgovačka imena.

Neselektivni ireverzibilni MAOI – inhibiraju MAO-A i MAO-B

stol 1

Reverzibilni selektivni MAO-A inhibitori

tablica 2

Ireverzibilni selektivni MAO-B

Tablica 3

Svakako je svatko od nas bio razotkriven. Zahvaljujući naglim životnim promjenama, čini se da ljudsko tijelo razvija "mentalni imunitet", čime se povećavaju njegove regenerativne sposobnosti. Stoga, prije upotrebe psihotropnih lijekova (inhibitori monoaminooksidaze), trebali biste saznati jesu li oni doista potrebni za preživljavanje depresije ili stresa.

Svatko tko prati svoje zdravlje i zanima se za novosti u medicini, upoznat je s izrazom "MAO inhibitori". Ne može svatko objasniti što je to. U međuvremenu, sve nije tako komplicirano. Tako se zovu psihotropni lijekovi. Drugim riječima, antidepresivi. Ovi lijekovi mogu eliminirati negativne emocije, osjećaje melankolije ili beznađa. Posebno je vrijedna činjenica da neki predstavnici skupine antidepresiva mogu izazvati ne samo psihostimulirajući, već i sedativni (umirujući) učinak. To ih povoljno razlikuje od stimulansa. Stoga se MAO inhibitori često koriste u psihijatriji.

Što je MAO inhibitor?

Shvatimo što ovaj izraz znači i definiramo njegove sastavne riječi. Inhibitor je tvar koja usporava ili sprječava napredovanje bilo kojeg kemijska reakcija. MAO (puni naziv - monoaminooksidaza) je enzim koji se proizvodi gastrointestinalni trakt. Pomaže razgraditi doslovno sve tvari koje ulaze u ljudsko tijelo s hranom. Dakle, MAO inhibitori su biološki aktivne tvari koje blokiraju enzim monoaminooksidazu. Jednom kada uđu u tijelo, inhibiraju reakcije povezane s razgradnjom određenih tvari. Na primjer, serotonin (tzv. hormon radosti), melatonin, dopamin. Time se ublažavaju simptomi depresije.

Biljni MAO inhibitori

Mora se reći da ova skupina uključuje ne samo lijekove, već i neke biljke. Na primjer, indijanska plemena koristila su lozu Banisteriopsis caapi kao MAO inhibitor. U moderna medicina Koriste se sjemenke sibirske rute. Sadrži harmin i harmalin. Po prijemu u velike količine ovi alkaloidi mogu izazvati povraćanje, mučninu, halucinacije i konvulzije.

Podjela MAO inhibitora prema farmakološkim svojstvima

Svi postojeći inhibitori podijeljeni su u 3 kategorije.

1. Neselektivni ireverzibilni inhibitori. Njihovo razlikovna značajka možemo reći da ne samo da se bore protiv depresije, već također mogu smanjiti napade angine pektoris. To uključuje Nialamid, Phenelzine i druge lijekove.
2. Selektivni reverzibilni inhibitori. Imaju psihoenergetizirajuće djelovanje. Izvrsni antidepresivi jer povećavaju serotonin i norepinefrin. Na primjer, "Befol" ili "Pirlindol".
3. Selektivni ireverzibilni inhibitori. Nezaobilazan u liječenju Parkinsonove bolesti. Tipičan predstavnik ove skupine je selegilin.

Primjena u medicini

Danas se inhibitori MAO propisuju vrlo rijetko. Povezano je sa veliki iznos nuspojave koje mogu izazvati. Njihova je uporaba opravdana samo u slučajevima kada su isprobana druga, nježnija sredstva. Najčešće se za liječenje koriste sintetski inhibitori. To je zbog činjenice da imaju više dugoročno djelovanja u usporedbi s biljnim analozima.

Na primjer, isti harmalin može djelovati unutar 1-3 dana nakon ingestije, dok učinak sintetskog inhibitora može trajati i do dva tjedna.

Kontraindikacije

Ove psihotropne lijekove treba uzimati s velikim oprezom, jer imaju mnoge kontraindikacije:

• Neselektivni ireverzibilni inhibitori ne propisuju se za srčane ili zatajenje bubrega, kao i u slučajevima kada pacijent ima cerebrovaskularni inzult.
• Selektivne reverzibilne kontraindicirane su u akutnoj upalne bolesti, tijekom trudnoće ili dojenja, u djetinjstvu, kao i tijekom odvikavanja od alkohola.
• Selektivni ireverzibilni inhibitori MAO nikada se ne smiju kombinirati s drugim antidepresivima. Osim toga, ne koriste se kod tremora i Huntingtonove koreje (bolest koju karakteriziraju psihički i pokretni poremećaji). Treba ih propisivati ​​s oprezom kod psihoza, angine i tahikardije.

Mjere opreza

Uzimanje inhibitora povezano je s mnogim nuspojavama, pa se morate pridržavati svih potrebna pravila recepcija. Obavezno obavijestite liječnika o svojim kroničnim bolestima, trudnoći ili namjeri zatrudnjeti te alergijama na bilo koje lijekove. Bolje je posavjetovati se s liječnikom ako ćete uzimati druge lijekove. I, naravno, morate strogo slijediti dijetu.

Dijetetska razmatranja tijekom uzimanja MAO inhibitora

Uzimanje inhibitora može biti izuzetno opasno za vaše zdravlje ako jedete određenu hranu. To je zbog sljedećeg: blokiranje enzima MAO potiče nakupljanje aminokiseline kao što je tiramin. U normalnim uvjetima, njegovu razinu uspješno regulira sam organizam. Ali uzimajući MAO inhibitore, doprinosite povećanju ove tvari u krvi. Stoga je potrebno iz prehrane isključiti sve namirnice koje sadrže tiramin. To uključuje:

1. Zreli sirevi. Primjerice, cheddar sir sadrži 40 mg tiramina po komadu od 30 g. Najvjerojatnije ovo visok sadržaj ove aminokiseline je zbog procesa fermentacije. Malo je tiramina u skuti i topljenim sirevima, mogu se jesti bez štete po zdravlje.
2. Alkohol. U ale, Chianti, živom pivu - 11 mg ove tvari na 100 g proizvoda. Stoga ih ne treba konzumirati. Crno vino i pivo u boci su dopušteni, ali moraju biti umjereni.
3. Meso i riblji proizvodi, podvrgnut obradi. Zabranjena je konzumacija dimljenog mesa, suhih kobasica i ukiseljene ribe. Sadržaj tiramina u njima može doseći i do 86 mg po porciji. Ova visoka stopa objašnjava se starenjem i prisutnošću konzervansa.
4. Začini. Ovdje je vrlo teško izdvojiti samo jedan jer se tiramin često nalazi u sastavu miješanih proizvoda. Na primjer, azijska kuhinja se ne može zamisliti bez umak od soje. I sadrži ogromnu količinu opasnih aminokiselina. Stoga je bolje dati prednost jelima koja se lako pripremaju.

Zabranjeni lijekovi

Kao što je već spomenuto, potreban je oprez pri kombiniranju inhibitora s drugim lijekovima lijekovi i uvijek obavijestite svog liječnika. Ni u kojem slučaju se inhibitori ne smiju koristiti s lijekovima kao što su:

• Lijekovi za prehladu ili upalu sinusa.
• Inhalatori za astmu.
• Lijekovi koji se koriste za smanjenje apetita ili gubitak težine.
• Stimulansi.

Nuspojave

U mnogih bolesnika uzimanje inhibitora ne izaziva nuspojave. Međutim, nepoštivanje preporuka liječnika može dovesti do strašnih posljedica:

Htio bih reći još nešto: ne smijete prestati uzimati inhibitore na pola liječenja. Često ti lijekovi ne djeluju odmah. U nekim slučajevima učinak se javlja tek 4 tjedna nakon uzimanja lijeka. Ali vaše će strpljenje biti nagrađeno poboljšanjem dobrobiti. To znači da ste pobijedili bolest.