Nuspojave sulfonamida kada se uzimaju oralno. Opće karakteristike sulfonamida

Sulfonamidi su derivati ​​amida sulfanilne kiseline (para-aminobenzen-sulfamidi), strukturnog analoga para-aminobenzojeve kiseline (PABA) (slika 18.2). PABA je supstrat za sintezu nukleinskih kiselina u mikrobnim stanicama. Kao rezultat ove strukturne sličnosti, sulfonamidi ometaju sintezu nukleinskih kiselina u mnogim mikroorganizmima, što osigurava antimikrobni učinak ovih lijekova. Sulfonamidi su postali prvi kemoterapijski antimikrobni agensi širokog spektra za sustavnu primjenu: kako su neki znanstvenici slikovito rekli, sulfonamidi su postali “prvi čarobni lijekovi koji su promijenili medicinu” i značajno smanjili morbiditet i mortalitet od mnogih infekcija. Nakon više od 70 godina kliničke uporabe, mnogi mikroorganizmi koji su prethodno bili osjetljivi na djelovanje sulfonamida razvili su otpornost na ove antimikrobne agense. To je smanjilo kliničko značenje sulfonamida i ograničilo njihovu upotrebu prvenstveno na infekcije mokraćnog sustava. Od sredine 1970-ih neki sulfonamidi počeli su se koristiti u obliku kombiniranih lijekova s ​​benzilpirimidinima, koji također ometaju sintezu nukleinskih kiselina, posebice s trimetoprimom. Ova kombinacija je sinergistička i proširuje spektar djelovanja i indikacije za primjenu kombiniranih lijekova.

Riža. 18.2. Kemijska struktura sulfonamida

Povijesna referenca. Godine 1932. njemački znanstvenici koji su radili u koncernu Farbenindustry, Joseph Klarer i Fritz Mitch, sintetizirali su crvenu boju streptozon ili crveni streptocid, koji je kasnije patentiran pod imenom Prontosil. Izvanredni njemački mikrobiolog Domagk (1895.-1964.), koji je vodio laboratorij farmaceutskog koncerna Bayer, otkrio je da je ova boja spasila miševe od deseterostruke smrtonosne doze hemolitičkog streptokoka i drugih patogena. Utvrđeno je da in vitro Prontosil nije djelovao na bakterije, ali ih je nakon unošenja u tijelo miševa zaštitio od neizbježne smrti. Kasnije je pronađeno objašnjenje za ovu kontradikciju - prontosil se u tijelu razgrađuje u sulfonamide.

Znanstvenik je proveo prvo kliničko ispitivanje Prontosila na vlastitom djetetu. Domagkova kći Hildegarda ozlijedila je prst i dobila sepsu, koja je u to vrijeme bila neizbježna i kobna. U očaju, Domagk je bio prisiljen dati svoju kćer Prontosil, koji još nije bio registriran, i brzo je pridonio oporavku djevojčice. O snažnom antimikrobnom učinku Prontosila Domagka izvijestio je časopis "Deutsche Medizinische Wochenschrift" 1935. godine u članku "Doprinos kemoterapiji bakterijskih infekcija". Svjetska znanstvena zajednica visoko je ocijenila otkriće G. Domagka. Godine 1939. znanstvenik je dobio Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za otkriće antibakterijskog učinka Prontosila, ali je Hitlerovom naredbom njemačkim građanima zabranjeno primanje Nobelovih nagrada. Domagk je uhićen, proveo je neko vrijeme u Gestapou i bio prisiljen odbiti Nobelovu nagradu. Medalju i diplomu nobelovca Domagk je dobio tek 1947. godine bez novčane nagrade, koja se, prema pravilima, vraćala u pričuvni bonus fond.

Klasifikacija sulfonamidnih lijekova prema farmakokinetičkim karakteristikama:

1. Sulfonamidi resorptivnog djelovanja, koji se dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta.

1.1. Kratko djelujući (vrijeme poluraspada manje od 6:00) - sulfanilamid (streptocid, ili bijeli streptocid) sulfadimidin (sulfadimezin).

1.2. Sulfonamidi srednjeg djelovanja (vrijeme poluraspada manje od 10:00): sulfametoksazol, dio kombiniranog lijeka ko-trimoksazol .

1.3. Dugo djelujući (poluvijek 24-28 sati) - Sulfadimetoksin .

1.4. Pojačano djelovanje (poluvijek više od 48 sati) - sulfaten .

2. Sulfonamidi se slabo apsorbiraju i djeluju u crijevima: ftalazol .

3. Sulfonamidi za lokalnu primjenu: Sulfacetamid (sulfacil natrij), srebro sulfazin (sulfargin), srebro sulfadiazin (dermazin).

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 pp.)

4. Kombinirani pripravci sulfonamida.

4.1. Sa salicilnom kiselinom: salazosulfapiridin (sulfasalazin), salazodimetoksin .

4.2. S trimetoprimom: biseptol (ko-trimoksazol, bactrim) .

Farmakokinetika sulfonamida. Sulfonamidi se dobro apsorbiraju u probavnom kanalu, dok se dugodjelujući sulfonamidi apsorbiraju sporije od kratkodjelujućih sulfonamida. Stvaraju visoke koncentracije lijekova u krvi, 20 do 90% sulfonamida vezano je za proteine ​​krvne plazme. Istodobno, sulfonamidi istiskuju druge tvari iz proteina, posebice bilirubin, pa se ti lijekovi ne propisuju za hiperbilirubinemiju. Široko raspoređen u tkivima i tjelesnim tekućinama, uključujući cerebrospinalnu tekućinu (s izuzetkom sulfadimetoksina). Bakteriostatske koncentracije sulfonamida stvaraju se u plućima, jetri, bubrezima, kao iu pleuralnoj, ascitičnoj, sinovijalnoj tekućini i žuči. Trajanje djelovanja također je određeno intenzitetom reapsorpcije lijeka u bubrezima: sulfadimetoksin se reapsorbira više od 90%, visok stupanj reapsorpcije također je karakterističan za sulfalen.

Metabolizirano sulfonamidi uglavnom u jetri acetilacijom ili glukuronidacijom. Acetilirani sulfonamidi su slabo topljivi u vodi, pa kada se izlučuju putem bubrega, posebno u prisutnosti kiselog okruženja urina, stvaraju kristale. Da bi se spriječilo stvaranje kamenaca i povećala topljivost sulfonamida, potrebno je stvoriti alkalnu reakciju u urinu propisivanjem hidrogenkarbonatnih mineralnih voda (alkalno piće) bolesnicima. Kod liječenja sulfonamidima nije preporučljivo konzumirati kiselu hranu (kiselo voće i povrće, sokovi).

Zaključak sulfonamidi se izvode putem bubrega. Obično je koncentracija lijekova u urinu 10-20 puta veća nego u krvi. Ako je ekskretorna funkcija bubrega poremećena, potrebno je smanjiti dozu sulfonamida, au slučaju zatajenja bubrega sulfonamidi su kontraindicirani.

Farmakološki sulfonamidni lijekovi.

Sulfonamidi imaju bakteriostatski učinak na mikroorganizme.

Spektar djelovanja sulfonamida:

1. Bakterije - gram-pozitivne koke (streptokoke) i gram-negativne koke (meningokoke), Escherichia coli, Shigella, Vibrio cholerae, klostridije, uzročnici antraksa, difterije.

2. Klamidija - uzročnici trahoma i ornitoze, nokardije, pneumociste.

3. Aktinomicete (paracoccidioides).

4. Protozoe su uzročnici toksoplazmoze i malarije.

Preparati koji sadrže srebro - srebro sulfazin (sulfargin), srebro sulfadiazin (dermazin), aktivan protiv mnogih uzročnika infekcija rana.

Mehanizam djelovanja sulfonamida je tipičan primjer konkurentski antagonizam. Sulfonamidi se transportiraju u bakterijsku stanicu istim transporterima koji transportiraju PABA, što shodno tome smanjuje broj slobodnih PABA transportera. Nakon toga, sulfonamidi se natječu s PABA za aktivno mjesto enzima dihidropteroat sintetaze i reagiraju stvarajući dihidropteroičnu kiselinu, stvarajući nefunkcionalne analoge folne kiseline. Blokirana je daljnja sinteza purina i pirimidina te rast i razmnožavanje bakterija (slika 18.3). Zbog činjenice da se u stanicama makroorganizma ne odvija sinteza folne kiseline, već samo iskorištavanje dihidrofolne kiseline, lijekovi ne utječu na stvaranje purina i pirimidina u tijelu bolesnika.

Riža. 18.3. Mehanizmi djelovanja antimikrobnih sintetskih kemoterapeutika

Afinitet receptora i enzima većine mikroorganizama za nilamidin sulfat manji je od afiniteta za PABA, stoga su za inhibiciju rasta mikroba potrebne znatno veće koncentracije sulfonamida od PABA. Kod liječenja sulfonamidima potrebno je na početku liječenja koristiti udarne (opterećujuće) doze lijekova, a zatim stalno održavati visoke koncentracije lijekova. (princip racionalne terapije sulfanlamidom).

Antimikrobni učinak sulfonamida inhibiraju lijekovi koji su po svojoj kemijskoj strukturi derivati ​​PABA (na primjer, novokain, novokainamid). Farmakološki učinak lijekova također je smanjen u rani u prisutnosti upale, gnoja i destrukcije tkiva, zbog prisutnosti visokih koncentracija PABA

Indikacije za primjenu sulfonamida.

I. Gutanje resorptivnih sulfonamida:

1.1. Liječenje infekcija mokraćnog i žučnog sustava.

1.2. Prevencija meningokokne infekcije.

1.3. Liječenje infekcija uzrokovanih nokardijom.

1.4. Za parakokcidioidomikozu.

1.5. Liječenje toksoplazmoze i malarije.

1.6. Za trahom i ornitozu.

1.7. Prevencija kuge.

II. Lokalna primjena:

2.1. Za liječenje bakterijskog konjunktivitisa u pomoćnom liječenju trahoma, kao i za njihovu prevenciju, uključujući i za prevenciju gonorealnog blefaritisa (blenoreje) u novorođenčadi, koristi se sulfacetamid (sulfacil natrij) u obliku 30% ili 20% otopina. a 30% masti za oči.

2.2. Srebrne soli sulfonamida koriste se lokalno u obliku masti, krema za opekline, trofične čireve i dekubituse.

Nuspojave sulfonamida.

1. Alergijske reakcije su česte komplikacije, osobito česti osipi kože, ponekad s povišenom temperaturom. Rijetko - opasniji učinci, posebno Stevens-Johnsonov sindrom (multiformni eritem s visokom stopom smrtnosti), toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) - nekroza svih slojeva kože s njihovim odvajanjem, oštećenjem unutarnjih organa i čestim (25% ) smrt.

2. kristalurija s oštećenjem bubrežnih tubula i pojavom simptoma bubrežne kolike.

3. Oštećenje krvnih stanica ( poremećaj hematopoeze) - leukopenija, agranulocitoza, aplastična i hemolitička anemija (posljednja se razvija s kongenitalnim nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze). Prilikom uzimanja sulfonamida potrebno je pratiti krvnu sliku.

4. Bilirubinska encefalopatija - hiperbilirubinemija u novorođenčadi.

5. Disbakterioza.

6. Fotosenzitivne reakcije.

Kombinirani pripravci sulfonamida s drugim lijekovimaKombinacija sulfonamida s derivatima benzilpirimidinija Benzilpirimidini - trimetoprim I pirimetamin- poremetiti sljedeću fazu sinteze nukleinske kiseline. Oni blokiraju dihidrofolat reduktazu, što remeti daljnju sintezu i metabolizam proteina. Ljudski analogni enzim je otporan na ove agense. Benzilpirimidini su lipofilniji i bolje se raspoređuju u tjelesnim tkivima od sulfonamida, stoga u kombiniranom pripravku ima 5 dijelova sulfonamida na 1 dio trimetoprima i 20 dijelova sulfonamida na 1 dio pirimetamina.

Trimetoprim je slaba baza i koncentrira se u tekućinama prostate i vagine, koje su kisele, što mu omogućuje da pokaže veće antibakterijsko djelovanje u tim sredinama od drugih antimikrobnih sredstava.

Većina mikroorganizama osjetljiva je na visoke koncentracije trimetoprima u mokraći (100 mg oralno svakih 12 sati). Lijek se može koristiti kao monoterapija u prisutnosti akutnih infekcija mokraćnog sustava.

Određeni mikroorganizmi mogu biti rezistentni na benzilpirimidin, npr. neke bakterije crijevne skupine, Haemophilus i drugi.

Nuspojave. Benzilpirimidini, kao i drugi antifolati, uzrokuju nuspojave povezane s nedostatkom folne kiseline - megaloblastičnu anemiju, leukopeniju, agranulocitozu. Protuotrov za benzilpirimidinij je folna kiselina, koja se mora propisati pacijentima nakon početka primjene benzilpirimidinija kako bi se spriječio toksični učinak potonjeg na stanice hematopoetskog sustava. Visoke doze trimetoprima uzrokuju hiperkalijemiju.

Kombinirani lijekovi istovremeno djeluju na dva enzima za sintezu nukleinskih kiselina i imaju širi spektar i baktericidni tip djelovanja.

Kombinacija sulfonamida s trimetoprimom - ko-trimoksazol (biseptol , buck-der). Sadrži sulfonamid srednjeg djelovanja sulfametoksazol I trimetoprim .

Indikacije za upotrebu. Biseptol je lijek izbora za liječenje Pneumocystis pneumonije, toksoplazmoze; shigella enteritis; Infekcije salmonelom otporne na ampicilin i kloramfenikol; upala srednjeg uha; komplicirane infekcije donjeg i gornjeg urinarnog trakta; prostatitis, listerioza, šankroid, melioidoza. Lijek je druge linije za liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Staphylococcus aureus. Lijek se propisuje 2 tablete dva puta dnevno svakih 12 sati. Takve doze mogu biti dovoljne za dugotrajnu inhibiciju kroničnih infekcija mokraćnog sustava. Kao sredstvo za kemoprofilaksu rekurentnih infekcija mokraćnog sustava (osobito u žena za sprječavanje postkoitalne infekcije) može se koristiti 1 tableta 2 puta tjedno tijekom više mjeseci.

Kombinacija sulfonamida s pirimetaminom - sulfasalazin (salazosulfapiridin) razgrađuje se na 5-aminosalicilnu kiselinu i sulfapiridin (sulfonamid se sporo apsorbira iz crijeva) Lijek se u crijevima razgrađuje na salicilnu kiselinu koja ima protuupalni učinak i odgovarajuće sulfonamide, što omogućuje liječenje kronične upalne bolesti debelog crijeva (ulcerozni kolitis, Crohnova bolest). U suprotnom, teško je dostaviti salicilnu kiselinu u donji dio crijeva bez oštećenja želučane sluznice.

Indikacije za upotrebu. Umjereni ulcerozni kolitis, kronične upalne bolesti crijeva (nespecifični ulcerozni kolitis, Crohnova bolest (granulomatozni kolitis) itd.).

Sulfanilsporidni lijekovi. sulfoni

Sulfoni su glavni lijekovi za liječenje lepre (lepre). Antituberkulozni antibiotici iz skupine rifamicina i fluorokinoloni koji se koriste u kombinaciji sa sulfonom također su učinkoviti za ovu bolest.

za njih se lijek uzima oralno. Diafenilsulfon ima bakteriostatski tip djelovanja. Dugi niz godina koristi se u liječenju svih oblika gube, no njegova neredovita i neadekvatna primjena (mototerapija) dovela je do razvoja rezistencije, kako primarne tako i sekundarne. Diaphenylsulfone se također koristi za liječenje dermatitis herpetiformisa i prevenciju Pneumocystis pneumonije.

Dapson uzrokuje alergijske reakcije, kao što je erythema nodosum leprozum.

droge

Ime lijeka	obrazac za puštanje	način primjene
Sulfacil natrij Sulfacil natrij	20% i 30% kapi za oči u bočicama od 5 ili 10 ml, 1 ml u tubama za kapaljke	Ukapati 2-3 kapi 5-6 puta dnevno u konjunktivalnu vrećicu oboljelog oka. Za prevenciju blenoreje u novorođenčadi ukapajte 2 kapi u oba oka odmah nakon rođenja i 2 kapi nakon 2 sata.
ftalazol	tab. 0,5 g svaki	Oralno u prva 2-3 dana 1-2 g svakih 4-6 sati, u naredna 2-3 dana - 0,5-1 g svakih 4-6 sati.
sulfadimetoksin Sulfadimetoksin	tab. 0,5 g svaki	Oralno 1 puta dnevno prvog dana 1-2 g, sljedećih dana 0,5-1 g s razmakom između doza od 24 sata.
dermazin	1% krema u tubama od 50 g	Nanesite na opečene površine jednom dnevno, u teškim slučajevima - 2 puta dnevno, održavajući sterilnost
sulfasalazin	tab. u ljusci od 0,5 g	1-2 g 4 puta dnevno uz obroke
Biseptol	tab. za odrasle, 0,48 g (480 mg - tableta za odrasle); 0,96 g (960 mg - tableta Forte) i 0,12 g (120 mg - tableta za djecu)	2 tablete od 480 mg 2 puta dnevno

(sulfonamidi) su lijekovi širokog spektra bakteriostatskog djelovanja iz skupine derivata amida sulfanilne kiseline.

S obzirom na bakteriostatski učinak sulfonamida, terapeutski učinak nije uvijek uočen, zbog čega se često koriste zajedno s drugim kemoterapijskim lijekovima.

Tko je otkrio sulfa lijekove?

Godine 1935. G. Domag je pokazao kemoterapijska svojstva prvog od njih - probušena- za streptokokne infekcije. Učinak ovog lijeka također je zabilježen kod pneumokoknih, gonokoknih i nekih drugih infekcija.

Iste godine, O. Yu. Magidson i M. V. Rubtsov sintetizirali su Prontosil u SSSR-u pod nazivom crveni streptocid. Ubrzo je utvrđeno da terapeutski učinak prontosila nema cijela njegova molekula, već metabolit koji se od njega odvaja - amid sulfanilne kiseline(sulfanilamid), korišten samostalno i sintetiziran u SSSR-u pod imenom bijeli streptocid, trenutno poznat kao streptocid i njegova natrijeva sol.

Što su sulfonamidi?

Na temelju ovog lijeka, sintetiziran je više od 10 000 sulfa lijekova, od kojih je oko 40 našlo primjenu u medicinskoj praksi kao antibakterijska sredstva, često se značajno razlikuju od izvornog lijeka na mnogo načina.

Sulfonamidi koji se koriste u medicinskoj praksi su bijeli fini kristalni prah bez mirisa, obično malo topljivi u vodi (njihove natrijeve soli su puno topljivije).

Djelovanje (indikacije) derivata amida sulfanilne kiseline

Sulfonamidi imaju antimikrobni učinak na:

• mnoge gram-pozitivne i gram-negativne bakterije,
• neke protozoe (malaria plasmodium, toxoplasma),
• klamidija(osobito uzročnici trahoma),
• actinomycetes mycobacterium lepra.

Kada se sulfonamid primjenjuje u niskim dozama ili kada tijek liječenja nije završen, može se razviti otpornost patogena osjetljivih na sulfonamide na njegovo djelovanje, koje je unakrsno aktivno u odnosu na većinu lijekova iz ove skupine. Ali otpor se obično razvija prilično sporo. Određivanje rezistencije bakterija na ove lijekove treba provoditi samo na posebnim hranjivim podlogama bez peptona, što slabi njihov učinak.

Postoji podskupina sulfonamidnih lijekova prvenstveno namijenjenih kemoterapiji za crijevne infekcije, posebice kod raznih oblika bakterijskog kolitisa, npr dizenterija. To su ftalazol, sulgin i neki drugi. Zbog slabe apsorpcije u crijevima sulfonamidi u njima stvaraju vrlo visoke koncentracije. Obično se propisuju 1 g po dozi, 6 puta prvog dana, zatim se postupno smanjuje broj doza na 3-4. Tijek liječenja je obično 5-7 dana.

Poznati su sulfonamidni pripravci za lokalnu primjenu. To su uglavnom lijekovi I. skupine – kratkog djelovanja.

Mehanizam antibakterijskog djelovanja sulfonamida

Mehanizam antibakterijskog djelovanja sulfonamida svodi se na blokiranje osjetljivih mikroorganizama u stanicama sinteza folne kiseline, nužan za naknadno stvaranje para-aminobenzojeve kiseline, neophodne za njihov razvoj i reprodukciju. Stoga derivati ​​para-aminobenzojeve kiseline npr novokain, anestezin, nekompatibilan sa sulfonamidima, kao i metionomiksin i neke druge tvari su nekompatibilne sa sulfonamidima, jer slabe njihov učinak.

Klasifikacija sulfonamidnih lijekova

Izbor sulfonamida za liječenje bolesnika povezan je sa svojstvima patogena, kao i pojedinačnih lijekova, posebno brzinom njihovog oslobađanja iz tijela, što je povezano sa stupnjem lipofilnosti sulfonamida. Na temelju toga sulfonamidni lijekovi se dijele u nekoliko podskupina.

Sulfonamidi kratkog djelovanja

Ovi lijekovi imaju poluvrijeme kraće od 10 sati:

• streptocid;
• sulfadiazin;
• etazol;
• sulfazol;
• urosulfan;
• sulfacil;
• neki drugi, kao i njihove natrijeve soli.

Doziranje

Doza za odrasle je obično oko 1 g po dozi 4-6 puta dnevno. Doza tečaja je do 20-30 g. Tijek liječenja je do 6-10 dana.

Ako je liječenje nedovoljno učinkovito ponekad se provode 2-3 takva tečaja, ali u takvim slučajevima bolje je koristiti druge kemoterapijske lijekove različitog spektra i mehanizma djelovanja. Zbog veće topivosti natrijeve soli ovih sulfonamida daju se parenteralno u istim dozama.

Sulfonamidi dugog djelovanja

Ovi lijekovi imaju poluživot od 24 do 48 sati:

• sulfanilpiridazin i njegova natrijeva sol;
• sulfadimetoksin;
• sulfamonometoksin itd.

Doziranje

Propisano odraslima: 0,5-1 g 1 puta dnevno.

Sulfonamidi ultradugog djelovanja

Ovi lijekovi imaju poluživot duži od 48 sati, često 60-120 sati:

• sulfalen itd.

Doziranje

Propisuje se prema dva režima: 1 puta dnevno (prvi dan 0,8-1 g, sljedeći 0,2 g) ili 1 put tjedno u dozi od 2 g (češće za kronične bolesti).

Svi lijekovi ovih skupina brzo se apsorbiraju u crijevima, zbog čega obično nema potrebe za njihovom parenteralnom primjenom, za što se propisuju njihove natrijeve soli. Sulfonamidi se propisuju 30 minuta prije jela. Izlučuje se prvenstveno putem bubrega. Za djecu se doza sukladno tome smanjuje.

Nuspojave sulfa lijekova

Od ponekad uočenih nuspojava, najčešće su dispeptik I alergičan.

Alergija

Propisuje se za alergijske reakcije antihistaminici I preparati kalcija, posebno glukonat i laktat. Kod lakših alergijskih pojava sulfonamidi se često niti ne ukidaju, što je nužno u slučaju izraženijih simptoma ili upornijih komplikacija.

Učinci na središnji živčani sustav

Mogući fenomeni iz središnjeg živčanog sustava:

• glavobolja;
• vrtoglavica, itd.

Poremećaji krvi

Ponekad se promatraju promjene u krvi:

• agranulocitoza;
• leukopenija, itd.

Kristalurija

Sve nuspojave mogu biti postojanije uvođenjem dugodjelujućih lijekova koji se sporije oslobađaju iz organizma. Budući da se ovi slabo topivi lijekovi izlučuju urinom, mogu stvarati kristale u urinu. Ako je urin kiseo, moguće je kristalurija. Kako bi se spriječio ovaj fenomen, sulfonamidne lijekove treba uzimati sa značajnom količinom alkalnog pića.

Kontraindikacije za sulfonamide

Glavne kontraindikacije za uporabu sulfonamidnih lijekova su:

• povećana individualna osjetljivost pojedinci na sulfonamide (obično cijela skupina).

Na to mogu ukazivati ​​anamnestički podaci o prethodnoj netoleranciji na druge lijekove različitih skupina.

Toksični učinci na krv s drugim lijekovima

Sulfonamidi se ne smiju uzimati zajedno s drugim lijekovima koji uzrokuju toksični učinak na krv:

• griseofulvin;
• pripravci amfotericina;
• spojevi arsena itd.

Trudnoća i sulfonamidi

Zbog lakog prolaska kroz placentarnu barijeru, sulfonamidi nepoželjno za trudnice

Sulfonamidi su antimikrobna sredstva, derivati ​​para (π)-aminobenzensulfamida - amida sulfanilne kiseline (para-aminobenzensulfonska kiselina). Mnoge od ovih tvari korištene su kao antibakterijski lijekovi od sredine dvadesetog stoljeća.

Aminobenzensulfamid, najjednostavniji spoj ove klase, također se naziva bijeli streptocid i još uvijek se koristi u medicini. Sulfanilamid prontosil (crveni streptocid), nešto složenije strukture, bio je prvi lijek ove skupine i uopće prvi sintetski antibakterijski lijek u svijetu.

Antibakterijska svojstva Prontosila otkrio je 1934. G. Domagk. Godine 1935. znanstvenici Instituta Pasteur (Francuska) ustanovili su da antibakterijski djeluje sulfonamidni dio molekule prontozila, a ne struktura koja mu daje boju. Utvrđeno je da je "aktivni princip" crvenog streptocida sulfonamid, koji nastaje tijekom metabolizma (streptocid, bijeli streptocid). Crveni streptocid je izašao iz upotrebe, a na temelju molekule sulfonamida sintetiziran je veliki broj njegovih derivata, od kojih su neki imali široku primjenu u medicini.

farmakološki učinak

Sulfonamidi imaju bakteriostatski učinak. Kao analozi PABA po kemijskoj strukturi, kompetitivno inhibiraju bakterijski enzim odgovoran za sintezu dihidrofolne kiseline, prekursora folne kiseline, najvažnijeg čimbenika u životu mikroorganizama. U sredinama koje sadrže velike količine PABA, kao što su gnoj ili produkti razgradnje tkiva, antimikrobni učinak sulfonamida značajno je oslabljen.

Neki topikalni sulfonamidni pripravci sadrže srebro (srebrov sulfadiazin, srebrov sulfatiazol). Uslijed disocijacije polako se otpuštaju ioni srebra, koji imaju baktericidni učinak (zbog vezanja na DNA) neovisan o koncentraciji PABA na mjestu primjene. Stoga učinak ovih lijekova traje iu prisutnosti gnoja i nekrotičnog tkiva.

Spektar aktivnosti

U početku su sulfonamidi bili aktivni protiv širokog spektra gram-pozitivnih (S.aureus, S.pneumoniae, itd.) i gram-negativnih (gonokoki, meningokoki, H.influenzae, E.coli, Proteus spp., salmonela, šigela, itd.) bakterije. Osim toga, djeluju na klamidije, nokardije, pneumociste, aktinomicete, malarične plazmodije i toksoplazme.

Trenutno mnoge sojeve stafilokoka, streptokoka, pneumokoka, gonokoka, meningokoka i enterobakterija karakterizira visoka razina stečene otpornosti. Enterokoki, Pseudomonas aeruginosa i većina anaeroba su prirodno otporni.

Pripravci koji sadrže srebro djeluju protiv mnogih uzročnika infekcija rana - gljivica Staphylococcus spp., P.aeruginosa, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Candida.

Farmakokinetika

Sulfonamidi se dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta (70-100%). Veće koncentracije u krvi uočene su pri primjeni lijekova kratkog (sulfadimidin, itd.) i srednjeg trajanja (sulfadiazin, sulfametoksazol). Dugodjelujući sulfonamidi (sulfadimetoksin i dr.) i ultradugodjelujući (sulfalen, sulfadoksin) u većoj se mjeri vežu za proteine ​​krvne plazme.

Široko rasprostranjen u tkivima i tjelesnim tekućinama, uključujući pleuralni izljev, peritonealnu i sinovijalnu tekućinu, eksudat srednjeg uha, komornu šupljinu i tkiva urogenitalnog trakta. Sulfadiazin i sulfadimetoksin prolaze BBB, dostižući 32-65% odnosno 14-30% serumskih koncentracija u CSF-u. Prolazi kroz placentu i ulazi u majčino mlijeko.

Metabolizira se u jetri, uglavnom acetilacijom, uz stvaranje mikrobiološki neaktivnih, ali toksičnih metabolita. Izlučuje se putem bubrega približno pola nepromijenjeno; s alkalnom reakcijom urina, izlučivanje se povećava; male količine se izlučuju u žuč. U slučaju zatajenja bubrega moguće je nakupljanje sulfonamida i njihovih metabolita u tijelu, što dovodi do razvoja toksičnih učinaka.

Kada se primjenjuju lokalno, sulfonamidi koji sadrže srebro stvaraju visoke lokalne koncentracije aktivnih komponenti. Sustavna apsorpcija kroz oštećenu (ranu, opeklinu) površinu kože sulfonamida može doseći 10%, srebra - 1%.

Vrste

Sulfonamidi se dijele u sljedeće skupine:

1. Lijekovi koji se potpuno apsorbiraju u probavnom traktu i brzo izlučuju putem bubrega: sulfatiazol (norsulfazol), sulfaetidol (etazol), sulfadimidin (sulfadimezin), sulfkarbamid (urosulfan).
2. Lijekovi koji se potpuno apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu, ali se sporo izlučuju putem bubrega (dugodjelujući): sulfametoksipiridazin (sulfapiridazin), sulfamonometoksin, sulfadimetoksin, sulfalen.
3. Lijekovi koji se slabo apsorbiraju iz probavnog trakta i djeluju u lumenu crijeva: ftalilsulfatiazol (ftalazol), sulfagvanidin (sulgin), ftalilsulfapiridazin (ftazin), kao i sulfonamidi konjugirani sa salicilnom kiselinom - salazosulfapiridin, tesalazin (salazopiridazin), salazodimetoksin.
4. Pripravci za lokalnu primjenu: sulfanilamid (streptocid), sulfacetamid (sulfacil natrij), srebro sulfadiazin (sulfargin) - potonji, kada se otopi, oslobađa ione srebra, pružajući antiseptički i protuupalni učinak.
5. Kombinirani lijekovi: ko-trimoksazol (Bactrim, Biseptol), koji sadrže trimetoprim sa sulfametoksazolom ili sulfamonometoksin sa trimetoprimom (Sulfaton), također su antimikrobna sredstva širokog spektra djelovanja.

Prva i druga skupina, koje se dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, koriste se za liječenje sistemskih infekcija; treći - za liječenje crijevnih bolesti (lijekovi se ne apsorbiraju i djeluju u lumenu probavnog trakta); četvrti - lokalno, a peti (kombinirani lijekovi s trimetoprimom) učinkoviti su protiv infekcija dišnog i mokraćnog sustava, gastrointestinalnih bolesti.

Indikacije za primjenu sulfonamida

Zarazne i upalne bolesti uzrokovane mikroorganizmima osjetljivim na lijek:

• infekcije dišnog sustava (akutni i kronični bronhitis, bronhiektazije, lobarna pneumonija, bronhopneumonija, pneumonija izazvana Pneumocystisom, empijem pleure, apsces pluća)
• ORL infekcije (upala srednjeg uha, sinusitis, laringitis, tonzilitis, faringitis, tonzilitis)
• šarlah
• infekcije genitourinarnih organa (pijelonefritis, pijelitis, epididimitis, cistitis, uretritis, salpingitis, prostatitis, gonoreja kod muškaraca i žena, šankroid, lymphogranuloma venereum, ingvinalni granulom)
• gastrointestinalne infekcije (dizenterija, kolera, trbušni tifus, nositeljstvo salmonele, paratifus, kolecistitis, kolangitis, gastroenteritis uzrokovan enterotoksičnim sojevima E. coli)
• infekcije kože i mekog tkiva (akne, furunkuloza, piodermija, apsces, infekcije rana)
• osteomijelitis (akutni i kronični)
• bruceloza (akutna)
• sepsa
• peritonitis
• meningitis
• apsces mozga
• osteoartikularne infekcije
• Južnoamerička blastomikoza
• malarija
• hripavac (kao dio kompleksne terapije).
• folikulitis, erizipel
• impetigo
• Opekline 1. i 2. stupnja
• pioderma, karbunkuli, čirevi
• gnojno-upalni procesi na koži
• inficirane rane različitog podrijetla
• angina
• očne bolesti.

Upute za uporabu sulfanilamida (metoda i doziranje)

10% i 5% mast, liniment ili prašak nanose se na zahvaćene površine ili na zavoj od gaze. Oblozi se rade jednom dnevno.

Kod liječenja dubokih rana proizvod se unosi u šupljinu rane u obliku usitnjenog (u prah) steriliziranog praha. Doziranje od 5 do 15 grama. Paralelno se provodi sustavno liječenje i propisuju antibiotici za oralnu primjenu.

Lijek se također često kombinira s efedrinom, sulfatiazolom i benzilpenicilinom za liječenje rinitisa. Koristi se u obliku praha. Prašak (pažljivo usitnjen) udiše se kroz nos.

Sulfanilamid se može koristiti oralno u dnevnoj dozi od 0,5 do 1 gram, raspoređen u 5-6 doza. Za djecu se preporučuje prilagođavanje dnevne doze ovisno o dobi.

Maksimalna količina antibiotika koju je moguće uzeti dnevno je 7 grama, 2 grama odjednom.

Nuspojave sulfa lijekova

Od ponekad uočenih nuspojava, najčešće se uočavaju dispeptičke i alergijske.

Alergija

Za alergijske reakcije propisuju se antihistaminici i pripravci kalcija, osobito glukonat i laktat. Kod lakših alergijskih pojava sulfonamidi se često niti ne ukidaju, što je nužno u slučaju izraženijih simptoma ili upornijih komplikacija.

Učinci na središnji živčani sustav

Mogući fenomeni iz središnjeg živčanog sustava:

• glavobolja;
• vrtoglavica, itd.

Poremećaji krvi

Ponekad se promatraju promjene u krvi:

• anemija;
• agranulocitoza;
• leukopenija, itd.

Kristalurija

Sve nuspojave mogu biti postojanije uvođenjem dugodjelujućih lijekova koji se sporije oslobađaju iz organizma. Budući da se ovi slabo topivi lijekovi izlučuju urinom, mogu stvarati kristale u urinu. Ako je mokraća kisela moguća je kristalurija. Kako bi se spriječio ovaj fenomen, sulfonamidne lijekove treba uzimati sa značajnom količinom alkalnog pića.

Kontraindikacije za sulfonamide

Glavne kontraindikacije za primjenu sulfonamida su: povećana individualna osjetljivost pojedinaca na sulfonamide (obično cijele skupine).

Na to mogu ukazivati ​​anamnestički podaci o prethodnoj netoleranciji na druge lijekove različitih skupina.

Toksični učinci na krv s drugim lijekovima

Sulfonamidi se ne smiju uzimati zajedno s drugim lijekovima koji imaju toksični učinak na krv:

• kloramfenikol;
• griseofulvin;
• pripravci amfotericina;
• spojevi arsena itd.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Ako se apsorbira sustavno, sulfonamid može brzo prijeći placentu i naći se u fetalnoj krvi (koncentracija u fetalnoj krvi je 50-90% one u majčinoj krvi), a također može izazvati toksične učinke. Sigurnost sulfonamida tijekom trudnoće nije utvrđena. Nije poznato može li sulfonamid oštetiti fetus ako ga uzimaju trudnice. Eksperimentalne studije na štakorima i miševima koji su tijekom trudnoće liječeni određenim sulfonamidima kratkog, srednjeg i dugog djelovanja (uključujući sulfonamid) oralno u visokim dozama (7 do 25 puta terapeutske oralne doze za ljude) pokazale su značajno povećanje incidencije rascjep nepca i druge malformacije kostiju u fetusa. Prolazi u majčino mlijeko i može uzrokovati kernikterus u novorođenčadi.

Što se ne smije konzumirati uz sulfonamide?

Sulfonamidi su nekompatibilni s takvim lijekovima jer povećavaju njihovu toksičnost:

• amidopirin;
• fenacetin;
• derivati ​​nitrofurana;
• salicilati.

Sulfonamidi su nekompatibilni s određenim namirnicama koje sadrže sljedeće kemikalije:

• sumpor:
• jaja.
• folna kiselina:
• rajčice;
• grah;
• grah;
• jetra.

Cijena sulfonamidnih lijekova

Nije problem kupiti lijekove iz ove skupine u online trgovini ili ljekarni. Razlika u cijeni bit će vidljiva ako naručite nekoliko lijekova iz kataloga na Internetu odjednom. Ako kupite lijek u jednoj verziji, morat ćete dodatno platiti za dostavu. Sulfonamidi domaće proizvodnje su jeftini, dok su uvozni lijekovi puno skuplji. Približna cijena sulfonamidnih lijekova:

• Sulfanilamid (bijeli streptocid) 250 g Švicarska 1900 rub.
• Biseptol 20 kom. 120 mg svaka Poljska 30 rub.
• Sinersul 100 ml Republika Hrvatska 300 rub.
• Sumetrolim 20 kom. 400 mg svaki Mađarska 115 rub.

Sulfonamidi, derivati ​​sulfanipinske kiseline, imaju isti spektar antimikrobnog djelovanja, a razlikuju se u farmakokinetici. Oni su jedna od učinkovitih i sigurnih skupina antibakterijskih lijekova. Ukupno je u svijetu sintetizirano oko 15.000 derivata sulfonamida. U medicinskoj praksi koristi se oko 40 lijekova.

Farmakomarketing

Klasifikacija sulfonamida vezana je uz njihov sastav i farmakokinetiku.

Klasifikacija lijekova

ΜΟΗΟΚΟΜΠΟΗΕΗΤNI

Kombinirano

Pripravci resorptivnog (općeg) djelovanja razlikuju se po trajanju antibakterijskog učinka:

A) kratkodjelujući lijekovi s poluživotom od 8-10 sati;

B) dugotrajni lijekovi, poluživot - 24-28 sati;

B) lijekovi Pojačanog djelovanja, poluvijek je više od 48 sati.

Intestinalni (lokalni) lijekovi se ne apsorbiraju u crijevu, tamo imaju visoku učinkovitu koncentraciju i koriste se za crijevne infekcije.

Kombinirani sulfonamidi kombiniraju salazosulfonamide i sulfonamide u kombinaciji s trimetoprimom.

mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja sulfonamidi kompetitivni je antagonizam s para-aminobenzojevom kiselinom (PABA). PABA je početni produkt za sintezu folne kiseline u mikrobnoj stanici. Bez folne kiseline nemoguć je rast i razmnožavanje mikrobnih stanica. Sinteza se odvija prema shemi (slika 37).

Mikrobna stanica apsorbira sulfonamidni lijek umjesto PABA, blokirajući tako prvu fazu sinteze nukleinske kiseline. Preduvjet za antimikrobno djelovanje lijekova je prekoračenje koncentracije PABA u supstratima u prosjeku 300 puta. Za različite lijekove ovaj će omjer biti drugačiji: streptocid - 1: 1600, sulfazin - 1: 100, norsulfazol - 1:26.

Za antimikrobno djelovanje, podrumska prisutnost slobodne aminske skupine NH 2 na 4. poziciji.

I salicilna kiselina i trimetoprim blokiraju prijelaz PABA u dehidrofolnu kiselinu, a trimetoprim - prijelaz dehidrofolne kiseline u tetrahidrofolnu kiselinu, ometaju sintezu purina, a zatim DNA i RNA.

Riža. 37

Farmakološki

Svi lijekovi pokazuju antibakterijski učinak. Osim toga, salazosulfonamidi i streptonitol djeluju protuupalno.

Salazosulfonamidi imaju imunokorekcijski učinak. Svi lokalni pripravci, osim stregonitola i Nitacida, imaju učinak ranog čišćenja.

Spektar i vrsta antimikrobnog djelovanja

Osjetljivost mikroorganizama na sulfa lijekovi zbog njihove sposobnosti da sintetiziraju PABA. Hemolitički streptokok osjetljiv na sulfonamide. Mikroorganizmi koji ne zahtijevaju PABA nisu osjetljivi na djelovanje sulfonamida.

Spektar antimikrobnog djelovanja sulfa lijekovi uključujući one mikroorganizme koji sintetiziraju folnu kiselinu. Svi ovi mikroorganizmi mogu se podijeliti na visoko osjetljive i srednje osjetljive na sulfonamide:

1. Uzročnici bolesti , vrlo osjetljivi na sulfonamide: koki (pneumokoki, gonokoki, meningokoki, stafilokoki, streptokoki), crijevni uzročnici (salmonela, Vibrio cholerae, E. coli, antraks coli), veliki virusi (trahom, limfogranulomatoza inguinalis, ornitoza), protozoe (plazmodija, malarija, toksoplazma).

2. Umjereno osjetljivi patogeni: enterokoki, streptococcus viridans, Klebsiella, uzročnici tularemije, lepre, mikobakterije, protozoe (lajšmanije).

Raspon monokomponentnih lijekova uključuje streptokoke, stafilokoke, pneumokoke, meningokoke, gonokoke, E. coli, uzročnike dizenterije, trbušni tifus, Proteus, klamidiju, toksoplazmu itd. Vrsta djelovanja je bakteriostatska.

Sulfonamidi sa salicilnom kiselinom i trimetoprimom imaju vrlo širok spektar djelovanja (većina G + i G - bakterija, kao i Pneumocystis earini). Sulfonamidi s trimetoprimom pokazuju baktericidni učinak protiv Staph, aureus, Str. pyogenes, Diploe, pneum., Pr. vulgaris, E. coli, H. influancae.

Širok raspon također je tipičan za vanjski preparati aplikacije (G + i G - bakterije, Pseudomonas aeruginosa, uzročnici plinske gangrene i dr.).

Dakle, sulfonamidi su skupina lijekova širokog spektra antibakterijskog djelovanja.

Indikacije za uporabu i zamjenjivost

Sulfonamidni lijekovi neproduljeno i produljeno resorptivno djelovanje široko se koriste za liječenje velikog broja bakterijskih bolesti, kao i onih uzrokovanih klamidijom, posebice kod bolesti dišnog sustava.

Na bronhitis , upala pluća - ko-trimoksazol (Groseptol), sulfatiazol, sulfetidol, sulfadimetoksin, sulfametoksilirazin sulfat, Lidaprim, Dietrich, poteseptil, poteseta.

Na grlobolja - sulfanilamid, sulfaton, sulfatiazol, sulfadimidin, sulfetidol, sulfadimetoksin, sulfamegoksipiridazin.

Na crijevne infekcije koriste se lokalni lijekovi ftalilsulfatiazol, ftalilsulfapiridazin i sulfaguanidi. Ftalilsulfapiridazin se hidrolizira u sulfametoksipiridazin i djelomično se apsorbira u krv. Kod trbušnog tifusa koristi se ftalilsulfapiridazin ili ftalilsulfatiazol u kombinaciji s kloramfenikolom, a kod kolere kotrimoksazol (Groseptol). Koristim resorptivne sulfonamide dugog djelovanja, kao što su sulfamegoksipiridazin i sulfadimetoksin. mogu se koristiti kao crijevni lijek jer oni, kao i ftalilsulfapiridazin, ulaze u crijevo, iako im je koncentracija 10 puta manja od koncentracije ftalilsulfapiridazina.

Na dizenterija , enterokolitis - sulfadimidin, sulfetidol. sulfametoksipiridazin, sulfadimetoksin, ftalilsulftiazol, sulfagvanidin, sulfadiazin, ftalilsulfapiridazin, Lidaprim, sulfaten.

Zahvaljujući uvođenju salicilne kiseline u sastav salazosulfonamida, oni se mogu koristiti u teškim slučajevima dizenteričnog oštećenja crijeva.

Za liječenje bolesnika propisuju se salazosulfan ilamidi (salazodin, salazodimetoksin i drugi). nespecifični ulcerozni kolitis i tijekom egzacerbacije i tijekom profilaktičkog liječenja.

Kombinirani sulfonamidi s trimetoprimom koristi se za intracelularnu lokalizaciju patogena. Tako je postalo moguće koristiti ko-trimoksazol (Groseptol) i druge lijekove u složenom liječenju bakterijskog prijevoza, uključujući tifus.

Za liječenje infekcija mokraćnog sustava uzimati lijekove koji se ne metaboliziraju te se izlučuju nepromijenjeni ili djelomično metabolizirani. To uključuje sulfamstoksigirazin, trimoksazol (Groseptol), sulfatiazol, sulfetidol, sulfadimidin. Dakle, dugotrajne lijekove karakterizira odsutnost kristalurije (acetilirani produkti brzo se izlučuju iz tijela i prilično brzo otapaju u kiseloj sredini), također se mogu koristiti u praksi liječenja pacijenata s upalnim bolestima mokraćnog sustava . Za pijelitis, cistitis, uretritis koriste se ko-trimoksazol (Groseptol), sulfetidol, sulfakarbamid, sulfamsgoksipirilasmn, sulfadimetoksin, sulfametoksipirazin, sulfamonometoksin, Lidaprim, sulfat, Dietrich.

Na prostatitis , gonokokni uretritis - sulfadimetoksin, ko-trimoksazol (Groseptol), Lidaprim, sulfaton. Za ginekološke bolesti koriste se Lidaprim i sulfaton.

Na bilijarnog trakta (kolecistitis) koriste lijekove koji se izlučuju u žuč i nakupljaju u žučnom mjehuru: sulfadimetoksin, sulfamegoksipiridazin, sulfamonomeksin.

Na meningitis Sulfamomegoksin se koristi u kombinaciji s penicilinima, kao i sulfatiazolom, sulfadimidinom, sulfamegoksipiridazinom. sulfadimetoksin, sulfaton.

U bolesnika s upalni procesi u zatvorenim šupljinama (Na primjer za upalu sinusa) nakon akutne respiratorne bolesti, otitis i dr., preporučljivo je koristiti dugodjelujući sulfonamid - sulfametoksipirazin, jer se ovaj lijek, za razliku od drugih, relativno malo veže za proteine ​​plazme (30%), što u kombinaciji sa sporom eliminacijom osigurava njegovu visoku koncentraciju u krvi. i prodiranje u zatvorene šupljine.

Na konjunktivitis, blefaritis - sulfacetamid.

U dječja praksa prednost će biti dana sulfanishmidi prije antibiotika. Češće od drugih sulfonamida, djeci se propisuju ftalilsulfapiridazin i potoseptil.

Sulfonamidi također se koristi u liječenju bolesti koje su rijetko mikoze , trahom .

Uz lipofilne lijekove s resorptivnim djelovanjem, sulfonamidi uključuju lijekove topive u vodi koji se koriste za grgljanje kod upale grla, za liječenje karijesa, kože i u obliku kapi za oči. Kod gnojno-upalnih procesa mekih tkiva (infekcija rana, opeklina, dekubitusa; fistula, apscesa, celulitisa, atopijskog dermatitisa kompliciranog infekcijom, piodermije) uzimajte sulfaton i sve lijekove za vanjsku upotrebu.

nuspojave

- Disbakterioza. Kao lijekovi širokog spektra, sulfonamidi inhibiraju saprofitnu crijevnu mikrofloru, što dovodi do pojačanih procesa fermentacije i truljenja, kao i hipovitaminoze, nedostatka vitamina, K.

Leukopenija, agranulocitoza - sulfonamidi potiskuju aktivnost koštane srži. Iako se odlikuju visokom specifičnošću i nemaju izravni toksični učinak na stanice makroorganizma, koštana srž je ipak osjetljiva na ove lijekove.

Alergijske reakcije – sulfonamidi su hapteni (nepotpuni antigeni). Vezanjem za proteine ​​krvi pretvaraju se u punopravne strane antigene i pospješuju stvaranje protutijela. Alergijske reakcije mogu se razviti različitom brzinom ovisno o individualnim karakteristikama bolesnika (reakcije trenutnog i sporog tipa).

Krisgalurija – gubitak kristala u bubrezima. Tome pogoduje upala mokraćnih kanala i kisela hrana.

Kernicterus u djece povezan je s nedostatkom glukuroniptransferaze.

Toksični učinci na središnji živčani sustav - mučnina, povraćanje, vrtoglavica.

Kontraindikacije

Sulfonamidni lijekovi, osobito Bactrim, kontraindicirani su kod trudnica i majki (mogu uzrokovati razvoj methemoglobinemije u djeteta). Ne smije se propisivati ​​djeci s hiperbipirubinemijom: postoji rizik od encefalopatije (osobito u djece u prva 2 mjeseca života), kao i djeci s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u crvenim krvnim stanicama.

Farmakokinetika

Apsorpcija lipofilnih resorptivnih lijekova odvija se u najvećoj mjeri u tankom crijevu. Kad dođu u krv, vežu se za albumin. Albumini nose pozitivan naboj i tvore komplekse s mnogim ionskim tvarima (fenobarbital, neizravni antikoagulansi, hipoglikemici, butadion, sulfonamidi i drugi lijekovi).

Sulfonamidni lijekovi intestinalnog djelovanja polako se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, gdje se kao rezultat formira njihova visoka koncentracija. Stoga se koriste za liječenje kolitisa bakterijske etiologije.

Metabolizam sulfonamida počinje u želucu. Acetilacija u jetri ne ovisi samo o lijeku, već i o acetilirajućoj sposobnosti jetre. U kiseloj sredini dolazi do acetilacije sulfonamida na slobodnoj aromatskoj amino skupini, što osigurava antimikrobno djelovanje. Derivati ​​acetila gube svoju antimikrobnu aktivnost, osim toga, lako se talože u kiseloj sredini. Derivati ​​acetila pomažu identificirati nuspojave - kristaluriju. Neki lijekovi se izlučuju nepromijenjeni (sulfakarbamid, sulfetidol i dr.), a neki se izlučuju u obliku glukuronida. Dugodjelujući lijekovi s poluživotom od 24-48 sati izlučuju se sa žučom i nakupljaju u žučnom mjehuru.

Sulfonamidi se izlučuju putem bubrega aktivnom sekrecijom, a zatim se reapsorbiraju u bubrežnim kanalićima. Stupanj reapsorpcije ovisi o lipofilnosti lijekova. Kratkodjelujući lijekovi se reapsorbiraju u najmanjoj mjeri, a dugodjelujući lijekovi se više reapsorbiraju. Dakle, stupanj reapsorpcije u bubrežnim tubulima osigurava trajanje djelovanja lijekova.

Farmakokinetika sulfonamida ovisi o dobi bolesnika. U djece se javlja intenzivna apsorpcija sulfonamida, kao i intenzivna acetilacija. Nedostatak enzima glukuroniltransferaze u djece može dovesti do razvoja nehemolitičkog ili kernikterusa.

Kada se sulfonamidi unesu u djetetov organizam, enzim se troši za stvaranje glukuronida, pa ne dolazi do potpunog vezanja bilirubina na glukuronsku kiselinu i slobodni bilirubin ulazi u krv. Prodire kroz krvno-moždanu barijeru u središnji živčani sustav, što dovodi do organskog oštećenja strukture jezgri živčanih stanica i razvoja kernikterusa. Istodobno dolazi do poremećaja mentalnog razvoja djeteta, pamćenja i inteligencije.

U starijih osoba, zbog smanjene aktivnosti svih enzimskih sustava metabolizma i izlučivanja, terapijske doze sulfonamida mogu biti toksične. Na farmakokinetiku sulfonamida utječu i različita fiziološka stanja: stres pospješuje metaboličke procese, ubrzava metabolizam i eliminaciju sulfonamida; Pretjerano aktivna štitnjača također potiče brži metabolizam i izbacivanje lijekova.

Sve bolesnike možemo podijeliti u tri skupine prema brzini metabolizma i izlučivanja sulfonamida:

Brzo se metabolizira;

Metabolizira prosječnom brzinom;

Sporo se metabolizira.

Tablica 38

Apsorpcija sulfonamidnih lijekova u gastrointestinalnom traktu

Principi doziranja sulfonamidnih lijekova

Sulfonamidi se koriste u udarnim dozama, što je povezano s njihovim mehanizmom djelovanja.Kod kratkodjelujućih lijekova udarna doza je 4 - 6 g. Zatim se svaki dan udarna doza smanjuje za 1 g dok ne bude 2 g po dan. Dnevna doza podijeljena je u 6 doza svakih 4:00. Trajanje primjene lijekova s ​​kratkim djelovanjem je 7 dana.

Potrebno je ozbiljno obratiti pozornost na doze produljenih Sulo fanilamida intestinalnog djelovanja. Budući da ftalilsulfapiridazin ima neke sličnosti u nazivu s ftalilsulfatiazolom, bilo je slučajeva propisivanja ftalilsulfapiridazina u dozama jednakim onima ftalilsulfatiazola, odnosno 4 puta većim od dopuštenih za ftazin.

Za dugodjelujuće lijekove, udarna doza je 2 g prvi dan, nakon čega slijedi 1-0,5 g dnevno. Doza se uzima u jednoj dozi.

Za lijekove s pojačanim djelovanjem (sulfametoksipirazin) prvo se daje udarna doza od 1 g dnevno, a zatim 0,5 g jednom svaka tri dana. Dugodjelujući sulfonamidi koriste se u znatno manjim dozama, čime se poboljšava njihova tolerancija. (Tablica 39).

Tablica 39

Doze i režim uzimanja sulfonamidnih lijekova

Kršenje načela doziranja sulfonamidnih lijekova (nedostatak udarnih doza i skraćivanje tijeka primjene) dovodi do razvoja sojeva mikroorganizama otpornih na sulfonamide.

Farmakosigurnost

Uvjeti za racionalan unos sulfonamida vezani uz njihov metabolizam. Acetilacija se odvija u kiseloj sredini, a to smanjuje antimikrobno djelovanje lijekova i potiče kristaluriju u bubrezima. Kako bi se to spriječilo, potrebno je uzimanje sulfonamida popratiti ispijanjem većih količina alkalnih pića. Lijekovi se moraju uzimati ili na prazan želudac ili između obroka. Alkalna sredina također potiče prijelaz sulfonamida u ionsko stanje, što olakšava hvatanje i asimilaciju lijekova od strane mikrobnih stanica.

Istodobna primjena sulfonamida s derivatima PABA dovodi do smanjenja njihove aktivnosti. To se često događa kada se sulfonamidi koriste s penicilinom, koji je otopljen u novokainu (derivat PABA).

Racionalno je uzimati sulfonamide istovremeno s određenim antibioticima. Time se širi spektar antimikrobnog djelovanja i pojačava antimikrobni učinak.

Da bi se smanjile manifestacije toksičnih učinaka sulfonamida, potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti lijek, propisati vitamine B, C, folnu kiselinu itd.

Predoziranje sulfonamidima češće je u djece i starijih osoba, osobito nakon 10-14. dana liječenja dugodjelujućim lijekovima.

S penicilinom se opaža potencijalni sinergizam – farmakokinetički sinergizam (kompetitivni antagonizam za vezanje proteina). Penicilin smanjuje acetilaciju sulfonamida i povećava spektar antimikrobnog djelovanja.

Za infekciju uzrokovanu Proteusom, sulfonamidi se koriste u kombinaciji s polimiksinima. Kombinacija sulfonamida s kloramfenikolom i tetraciklinom pojačava njihov toksični učinak.

Primjena sulfonamidnih lijekova u smanjenim dozama doprinosi stvaranju sojeva mikroorganizama koji su otporni na djelovanje lijekova.

Kako bi se povećala nespecifična otpornost tijela pacijenata, moguće je koristiti istovremeno sa sulfonamidima stimulanse središnjeg živčanog sustava, natrijev nukleinat, peigoksil, biostimulanse (gama globulin, ekstrakt aloe), vitamine B 6 i B 12, glutaminsku kiselinu, stimulanse imunološkog sustava ( levamisol, metiluracil, prodigiosan).

Colibacterin se koristi za ispravljanje disbakterioze u kombinaciji s vitaminima skupine kao nadomjesna terapija.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu poteseptila s fenitoinom, fenilbutazonom i naproksenom. Sulfonamidi se ne mogu kombinirati s lijekovima koji inhibiraju hematopoezu (butadion, analgin, kloramfenikol, itd.); s oralnim hipoglikemicima (derivati ​​sulfoniluree) alfa- i beta-adrenomici. bifenil. PAS, folna kiselina, diuretici, metotreksat.

Streptocid je nekompatibilan s digitoksinom, isadrinom, klorovodičnom kiselinom, kofeinom, fenobarbitalom.

Antibakterijski učinak sulfonamidnih lijekova smanjuje se u prisutnosti gnoja, krvi i produkata raspadanja tjelesnih tkiva koji sadrže dovoljne količine PABA i folne kiseline.

Uzimanje sulfonamida uz uzimanje antikoagulansa može dovesti do krvarenja.

Propisivanje sulfonamidnih lijekova zahtijeva oprez u slučaju bolesti bubrega i jetre.

Nakon jela treba uzeti salazodin, salazodimegoksin, salazosulfapiridin, kotrimoksazol (Groseptol), poteseptil.

Usporedne karakteristike lijekova

Sulfanilamid - standardni sulfonamidni lijekovi, većina sulfonamidnih lijekova se dobiva na temelju njegove molekule. Nedavno se umjesto sulfonamida često koriste učinkovitiji suvremeni lijekovi koji uzrokuju manje nuspojava.

Sulfatiazol lako se apsorbira i izlučuje iz tijela urinom, uglavnom u neacetiliranom obliku.

Sulfadimidin brzo se apsorbira, vrlo učinkovit i nisko toksičan.

Sulfaetidol mala acetilacija. Ne mijenja krvnu sliku. Koristi se unutarnje i vanjske (praškovi, masti). Lako topljiv lijek je natrijev etazol, koji se može koristiti parenteralno (u venu i intramuskularno).

Sulphaurea pokazuje visoku učinkovitost protiv stafilokoka i Escherichie coli. Niska toksičnost, nije acetiliran, ne uzrokuje kristaluriju. Akumulira se u mokraći u visokim koncentracijama i propisuje se kod infekcija mokraćnog sustava.

Sulfadiazin Sporije od norsulfazola, izlučuje se iz tijela i osigurava dovoljnu koncentraciju u tkivima. Često se propisuje uz antimalarike.

Sulfaditin srebro Za razliku od sulfalije, ograda sadrži atom srebra u molekuli, koji ima lokalni baktericidni učinak.

Sulfamstoksipiridazin Volontirajte jednom dnevno. Također se koristi za liječenje gube i ljekovitih oblika malarije. Vodotopljivi sulfapil natrij koristi se lokalno u obliku 3-5-10% otopine za liječenje lokalne gnojne infekcije.

Sulfamonometoksin Antibakterijski spektar djelovanja blizak je sulfamstoksipirilanu. je dio sulfata lijeka.

Sulfaditoksin je lijek dugog djelovanja. polako se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. nakuplja se u žučnom mjehuru.

Sulfaten mađioničar "učinak trljanja", poluživot iz krvi je 65 sati. 60% primijenjene doze apsorbira se unutar 9 dana. Nalazi se u visokim koncentracijama u žuči. Učinkovito u liječenju kroničnih bolesti dišnog sustava, mokraćnog i žučnog trakta, osteomijelitisa. mastitis. Sulfaten se dobro podnosi.

ftalilsulfatiazol polako namakati, vrlo je učinkovit protiv crijevnih infekcija. Niska toksičnost, stječe antibakterijsko djelovanje nakon obnove amino skupine, koja se javlja u crijevima.

Sulfaguanidich djelotvoran je lijek za liječenje crijevnih bolesti.

ftalilsulfapiridazin bolje od Phthalyl sulfatiazola, apsorbira se iz crijeva i djeluje ne samo u crijevu, već ima i opći resorptivni učinak.

Salazodin priroda djelovanja je blizu salazosulfapiridina, ali aktivniji. Kao salazosulfaliridin. pokazuje imunokorektivno djelovanje.

Salazodimetoksik niske toksičnosti, djeluje u manjim dozama od salazosulfapiridazina.

Salazosulfapiridin je kombinacija sulfapirndina sa salicilnom kiselinom. Ima izražen terapijski učinak kod bolesnika s ulceroznim kolitisom.

Sulfacetamid Dobro se otapa u vodi, pa se koristi kao injekcija za upalu pluća i infekcije genitourinarnog trakta. U oftalmološkoj praksi propisuje se u obliku 10-30% otopina i masti za blefaritis, konjunktivitis, gnojne čireve rožnice.

Ko-trimokstol (Groseptol 480/120) - kombinirani lijek koji sadrži 0,4/0,1 sulfamegoksazola i 0,08/0,02 g trimegoprima. Groseptol ima snažan baktericidni učinak zbog dvostrukog blokirajućeg učinka lijeka na metabolizam bakterija koje su otporne na druge sulfonamidne lijekove. Brzo i gotovo potpuno apsorbira (90%). Grosegttol je učinkovit protiv stafilokoka, streptokoka, pneumokoka, bacila difterije, trbušnog tifusa i proteusa intestinalisa. Velika većina analoga kotrimoksazola propisuje se oralno, a lijekovi kao što su Biseptol i Bactrim mogu se koristiti kao intravenske injekcije. Za djecu se doza smanjuje 4 puta. "Bactrim Forte" sadrži dozu povećanu za 2 puta, uzima se za odrasle. Učinkovit je 12:00, visoke koncentracije lijeka opažene su u plućima i bubrezima. Može imati ozbiljne nuspojave (agranulocitoza).

Lidaprim , za razliku od ko-trimoksazola, umjesto sulfametoksazola sadrži Sulfametrol.

Sulfaton sadrži sulfamonostoksin i trimetoprim. Djeluje protiv bakterija otpornih na sulfonamide u Gr + i prosincu. Karakterizira ga veći čin neaktivnosti u usporedbi s bactrimom.

Dietrich ednus sadrži sulfadiazin i trimetoprim. Nuspojave: bol na mjestu ubrizgavanja, flebitis.

Poteseptil I klesan - sulfadimezin i trimetoprim, dostupni u tabletama. Potonji je namijenjen uglavnom za upotrebu u pedijatriji. Klinički je važno da ovi lijekovi pokazuju baktericidni učinak protiv Staph, aureus, Str. pyogenes itd. Vrlo su učinkoviti u liječenju akutnih i kroničnih infekcija bronhijalnog sustava, osobito ako bolesnici ne podnose antibiotike. Lijekovi se također koriste za infekcije mokraćnog i genitalnog trakta.

Mafenid - lijek širokog spektra. Ne mijenja svoju aktivnost u kiseloj sredini. Koristi se u obliku 10% masti za liječenje dekubitusa, opeklina i gnojnih rana.

Algimaf - gel Na-Ca soli alginske kiseline, koji uključuje Mafenid. Lijek kombinira antimikrobno, adsorbens i sposobnost čišćenja rana i poboljšanja regeneracije tkiva. Koristi se za liječenje opeklina II-III stupnja, trofičnih ulkusa koji dugo ne zacjeljuju.

Srebrni sulfatiyul . Sulfatiazop djeluje antimikrobno, a ion srebra pojačava antimikrobni učinak i istovremeno smanjuje alergena svojstva sulfonamida. Hidrofilna baza kreme pruža lokalni analgetski učinak. Lijek ima 20 do 100 puta veći učinak od soli sulfatiazola. Nedostatak toksičnosti i lokalnih alergijskih reakcija omogućuje korištenje srebrnog sulfatiazola za dugotrajno liječenje velikih gnojnih lezija.

Streptonitol - kombinirani lijek, aktivan protiv monokultura i mikrobnih asocijacija, uključujući sojeve otporne na antibiotike. Djeluje protuupalno zahvaljujući djelovanju nitazola i hidrofilnim svojstvima baze masti.

Nitacid - kombinirani lijek. Zahvaljujući streptocidu, širi se spektar antimikrobnog djelovanja Nitacida.

popis lijekova

INN, (trgovačko ime)	obrazac za puštanje
algimaf
	konc. d/inf.
Biseptol (Groseptol, Apo-Sulfatrim. Baktekod, Baktoredukg, Bakir, Berlocid, Eiseptol, Blackson, Gen-Ultrazol, Combicide, Cotribene, Which, Cotrimol, Novo-Trimel, Oriprim, Primotren, Rancotrim, Raseptol, Rivoprim Septrin, Sinersul, Sulotrim , Sulfatrim, Sumetrolim, Trimosul, Umoxazole, Fotre-A, Tsidal, Expazol. Epitrim)	stol 0,12; 0,48; 0,96; ukupno per os, sirup 48 mg/ml
Lidaprim	stol 0,12; 0,48; ukupno per os
Poteseptil	sirup, tab.
Poteseta
Salazodimetoksin
Ialazodin (Salazopiridazin)	juha. ispravan 0,5; ukupno per os 5%; stol 0,5
Sapazosulfapiridin	stol 0,5; juha. ispravan i 5 i
Sgreitgonitol
Sulfaguanščin (Abiguanil, Sulgin)	stol 0,5; oženiti se per os 1.0
Sulfadiazin (Flamazin)
Srebrni sulfadiazin (Dermazin, Silvsrdin, Sulfargin)	krema, mast 1%
sulfadimetoksin	stol 0,25; 0,5
Sulfadimshchin (Sulfadimezin)	stol 0,25; 0,5
sulfakobamid (ugusulfan)
Sulfametoksipiridazin (Sulfapyrvdazine sodium, Sulfalen, Kelfisnn)
sulfamonometoksin
Sulfanilamid (Streptotsidova mast, Streptoshid)	mast 5, 10%; linim. 5%; stol 3,3-, 0,5
Sulfasalazin (Azulfidnn, Salazopyrin, Sulazin, Ulkol)	stol 0,5; juha. ispravan 0,5
Sulfatiazol (Norsulfazol)	Hubl. 0,25; 0,5
Srebrni sulfatiazol (Argosulfan)
sulfaton
Sulfacegamid (sulfacil natrij)	kapa. vrlo dobro 0,3 g/ml pH 20, 30%
Sulfaetidol (Ethazol, Ethazol sodium)	stol 0,5; otopina d/i 100; 200 mg/ml
Fgalylsulfapiridazin (Fgazin, Ftalazol)

Prvi kemoterapijski antibakterijski agensi širokog spektra bili su sulfonamidi. Uvedena u praksu još 30-ih godina 20. stoljeća, ova skupina antimikrobnih sredstava pokazala se vrlo učinkovitom, a iako je 70-80-ih godina interes za sulfonamide donekle oslabio, danas oni ponovno dobivaju zasluženu važnost.

Kemijski gledano, ova skupina lijekova su derivati ​​sulfanilamida (amida sulfanilne kiseline). Stvaranje najučinkovitijih, dugodjelujućih i manje toksičnih sulfonamida temelji se na zamjeni atoma vodika u amidnoj skupini (-N⁴H₂). Prisutnost slobodne amino skupine (-N4H₂) u para položaju obavezna je za antimikrobno djelovanje.U tom smislu, zamjena vodikovih atoma u N4 se koristi izuzetno rijetko.Ovo je dopušteno samo ako se radikal odcijepi u tijelu i amino skupina se oslobodi.

Spektar antimikrobnog djelovanja sulfonamida prilično je širok i uključuje sljedeće uzročnike zaraznih bolesti:

Bakterije: patogeni koki (gram-pozitivni i gram-negativni); coli; uzročnici dizenterije (Shigella); Vibrio cholerae; uzročnici plinske gangrene (klostridije); uzročnik antraksa; uzročnik difterije; uzročnik kataralne pneumonije. Klamidija: uzročnici trahoma; uzročnik ornitoze; uzročnik ingvinalne limfogranulomatoze. Aktinomicete (gljive). Protozoe: toksoplazma; Plasmodium malarija.

Mehanizam djelovanja sulfonamida

Ključna značajka sulfonamida je njihova kemijska sličnost s para-aminobenzojevom kiselinom (PABA), za koju se zna da je neophodna prokariotima za sintezu purinskih i pirimidinskih baza – strukturnih komponenti nukleinskih kiselina (DNA i RNA). Kod prokariota PABA je uključena u strukturu dihidrofolne kiseline (DHFA) koju sintetiziraju mnogi mikroorganizmi. Značajna kemijska sličnost para-aminobenzojeve kiseline i sulfonamida omogućuje potonjima da se natječu s PABA za vezanje na supstrat, ometajući metabolizam mikroorganizama.

Dakle, mehanizam djelovanja sulfonamida temelji se na principu kompetitivnog antagonizma, koji se može predstaviti na sljedeći način:

zbog strukturne sličnosti, sulfonamide hvata mikrobna stanica umjesto PABA ➞ ometaju iskorištavanje PABA i kompetitivno blokiraju enzim dihidropteroat sintetazu ➞ ometaju sintezu DHPA ➞ smanjuju stvaranje tetrahidrofolne kiseline (THFA) ➞ ometaju normalnu sintezu purini i pirimidini ➞ inhibiraju sintezu nukleinskih kiselina (DNA i RNA) ➞ suzbijanje rasta i proliferacije mikroorganizama (bakteriostatinski učinak).

Sulfonamidi imaju visoko selektivno antimikrobno djelovanje. To se objašnjava činjenicom da eukariotske stanice ne sadrže dihidropteroat sintetazu (supstrat za djelovanje sulfonamida) i koriste gotovu folnu kiselinu. Potonji ulazi u ljudsko tijelo s hranom u obliku vitamina ili se sintetizira normalnom crijevnom mikroflorom.

Supfonamidi za resorptivno djelovanje

Sulfonamidi su od velikog praktičnog interesa zbog svog resorptivnog djelovanja. Unatoč velikom broju ove skupine lijekova, glavna razlika između sulfonamida za resorptivno djelovanje leži u osobitostima njihove farmakokinetike, što se odražava u njihovoj klasifikaciji:

Sulfonamidi kratkog djelovanja
(propisuje se 4-6 puta dnevno, t½ (propisuje se 3-4 puta dnevno, t½ = 10-24 sata): sulfadiazin (sulfazin); sulfametoksazol; sulfamoksal. Sulfonamidi dugog djelovanja.
(propisuje se 1-2 puta dnevno, t½ = 24-48 sati): sulfapiridazin; sulfamonometoksin; sulfadimetoksin. Sulfonamidi ultradugog djelovanja
(propisuje se jednom dnevno, t½ > 48 sati): sulfametoksipirazin (sulfalen); Sulfadoksin.

Trajanje djelovanja ovih sulfonamida određeno je njihovom sposobnošću vezanja na proteine ​​plazme, brzinom metabolizma i izlučivanja. Biotransformacija sulfonamida događa se u jetri i sastoji se od dodavanja niskomolekularnih endogenih spojeva na amino skupinu u četvrtom para-položaju (-N4H₂). Spojevi koji nastaju u ovom slučaju nemaju antibakterijsko djelovanje, jer se gubi kemijska sličnost s para-aminobenzojevom kiselinom.

Posebnost sulfonamida kratkog i srednjeg djelovanja je dodavanje molekule octene kiseline pri N4 - acetilaciji sulfonamida. Nastali acetilirani derivati ​​sulfonamida (acetati) su slabe kiseline i vrlo su topljivi u krvnoj plazmi (jer su zbog blago alkalnog pH krvi u ioniziranom stanju). Međutim, ulaskom u primarni urin, gdje je sredina kisela, acetilirani derivati ​​sulfonamida postaju neionizirani, slabo topljivi u vodi i stvaraju kristale (kristalurija), koji se talože. Vjerojatnost gubitka kristala u bubrezima može se smanjiti davanjem velikih količina tekućine, osobito alkalnih (budući da kiseli okoliš pogoduje taloženju sulfonamida i njihovih acetiliranih derivata).

Stupanj acetilacije različitih lijekova nije isti. Tako se supfakarbamid, koji se brzo izlučuje putem bubrega, u manjoj mjeri acetilira, stvarajući visoku antimikrobnu koncentraciju u urinu, dok praktički nema negativan učinak na funkciju bubrega, što određuje njegove indikacije za uporabu - infekcije mokraćnog sustava (pijelitis, pijelonefritis). , hidronefroza, cistitis).

Sulfonamidi dugog i ekstradugog djelovanja konjugirani su s glukuronskom kiselinom, odnosno podliježu reakciji glukuronidacije. Ovaj put biotransformacije sulfonamida ne utječe na amino skupinu u četvrtoj para poziciji (-N4H₂), koja ostaje slobodna. Kao rezultat toga, sulfonamidni glukuronidi zadržavaju svoje antibakterijsko djelovanje i učinkoviti su u liječenju infekcija mokraćnog sustava. Važno je da su stvoreni glukuronidi visoko topljivi i da se ne talože u mokraći. Stoga je kristalurija netipična za sulfonamide dugog i ultradugog djelovanja.

Istovremeno, tijekom procesa biotransformacije, ove skupine lijekova troše rezerve glukuronske kiseline koja je neophodna za metabolizam egzogenih i endogenih spojeva. Konkretno, glukuronska kiselina je neophodna komponenta metabolizma bilirubina, a njezin nedostatak može uzrokovati žuticu. Stoga su sulfonamidi dugog i ultradugog djelovanja kontraindicirani kod djece i osoba s bolestima jetre. Druge nuspojave sulfonamida uključuju alergijske reakcije (svrbež, osip), leukopeniju. Primjena sulfonamida je kontraindicirana u teškim bolestima krvotvornih organa, alergijskim bolestima, preosjetljivosti na sulfonamide, trudnoći (mogući teratogeni učinci).

Izvori:
1. Predavanja iz farmakologije za visoko medicinsko i farmaceutsko obrazovanje / V.M. Bryuhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Žarikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: Izdavačka kuća Spektr, 2014.
2. Farmakologija s formulacijom / Gaevy M.D., Petrov V.I., Gaevaya L.M., Davydov V.S., - M.: ICC ožujak, 2007.