Fejlesztés általános megközelítések specifikus farmakoterápiában történő felhasználása gyógyszerek, figyelembe kell venni azt különböző fajták adagolási formák eltérő biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek. Ha egy gyógyszeranyag felszívódása főként annak fizikai-kémiai tulajdonságaitól függ, akkor a biológiai hozzáférhetőség nagymértékben függ az adagolási forma tulajdonságaitól. Ebben a tekintetben a gyógyszerek egyenértékűségének és biológiai hozzáférhetőségének fogalma fontos klinikai jelentőséggel bír.

A gyógyszerek gyógyszerészeti (kémiai) egyenértékűsége azt jelenti, hogy azonos mennyiségű adott hatóanyagot tartalmaznak és megfelelnek a mindenkori szabványoknak, míg inaktív komponenseik eltérőek lehetnek.

A bioekvivalencia fogalma A kifejezés kémiailag ekvivalens gyógyszerekre vonatkozik, amikor ugyanazon betegnek azonos dózisokban és ugyanazon séma szerint adják be, a hatóanyag azonos koncentrációban halmozódik fel a vérben és a szövetekben.

A terápiás egyenértékűség fogalma olyan gyógyszerekre vonatkozik, amelyek egy betegnek azonos adagokban és azonos adagolási rend szerint történő beadásakor csaknem ugyanazt mutatják. terápiás hatékonyság vagy toxicitás; ezek a gyógyszerek azonban nem feltétlenül biológiailag egyenértékűek.

A gyógyszer hatékonyságának gondolata mindig összefügg azzal biohasznosulás. A gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségét meghatározó mennyiségi jellemző (az FDA meghatározása szerint) a gyógyszerek felhalmozódásának sebessége és mértéke a tervezett hatás helyén. Azonban lehetetlen szövetmintákat venni, és kísérletben megvizsgálni a gyógyászati ​​anyagok tartalmát. Ezért egy gyógyszeranyag biológiai hozzáférhetőségét a vérben való koncentrációja alapján ítélik meg. A gyakorlatban az abszolút és relatív biológiai hozzáférhetőséget határozzák meg.

Abszolút biohasznosulás az orális vagy egyéb adagolási forma formájában beadott felszívódott gyógyászati ​​anyag mennyiségének aránya (%-ban) a felszívódott mennyiséghez

ugyanazt az anyagot, azonos dózisban, de intravénás infúzió vagy injekció formájában, 100%-os biohasznosulást biztosítva.

A hatóanyag relatív biohasznosulása mérhető a farmakokinetikai görbék alatti területek összehasonlításával, amelyek mindkét gyógyszer vérszérumbeli koncentrációját jellemzik, amikor azokat azonosan, például orálisan vagy rektálisan adják be. A biohasznosulást a vérben vagy a vizeletben lévő gyógyszer koncentrációja alapján értékelik, ha az anyag változatlan formában ürül ki a szervezetből.

Ha a gyógyszerek azonos körülmények között azonos biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek, akkor bioekvivalensnek minősülnek.

Az FDA szerint a gyógyszerek a felszívódás sebességében és mértékében mutatkozó különbségek ellenére is lehetnek bioekvivalensek (amikor a felszívódás sebessége nem kritikus jellemző a hatóanyag hatékony koncentrációjának eléréséhez a szervezetben, vagy jelentéktelen a terápiás hatás szempontjából drog). Egyes esetekben a felszívódási sebesség hatóanyag a gyógyszeres kezelés befolyásolhatja a kezelés hatékonyságát. Egyrészt lassú felszívódás esetén az anyag koncentrációja a vérben a minimális terápiás szint alatt lehet, ami nem biztosítja a kívánt terápiás hatás, másrészt ha túl gyorsan szívódik fel, nagymértékben meghaladhatja a megengedett koncentráció küszöbét, ami nem kívánt mellékhatásokat okoz, vagy mérgezőnek bizonyul. Ezért azok a gyógyszerek, amelyeket egy anyag minimális hatásos és maximálisan tolerálható dózisa közötti jelentéktelen különbséggel jellemeznek, biológiailag egyenértékűek, ha felszívódásuk mértéke és sebessége azonos.

A biológiai hozzáférhetőség problémája különösen akkor válik akuttá, ha a gyógyszereket orális adagolásra szánják. A klinikai gyógyszerészet szempontjából fontos, hogy egy anyag biohasznosulása a különböző típusú gyógyszerformáktól eltérő legyen. Meghatározását megnehezíti, hogy nem lehet figyelembe venni a beteg összes egyéni jellemzőjét és az adagolási formák különböző tulajdonságait. A gyógyszerek szájon át történő bevétele esetén gyógyászati ​​anyag, mielőtt bekerülne a szisztémás véráramba, számos átalakuláson megy keresztül, és kisebb mennyiségben jut el rendeltetési helyére, ami meghatározza alacsony biohasznosulását (például noradrenalin, tesztoszteron, fenacetin stb.). Egy anyag alacsony biohasznosulásának oka lehet a gyomor-bél traktusban való tartózkodásának elégtelen ideje, valamint az életkor, a nem és a genetikailag meghatározott különbségek, a beteg eltérő aktivitása, jelenléte. stresszes helyzetek, bizonyos betegségek jelenléte stb. Egy anyag biohasznosulása számos tényező hatására csökken.

Különleges problémák merülnek fel a hosszú távú terápia során, amikor az egyik gyógyszerformához alkalmazkodó beteget áthelyezik egy másik, nem egyenértékűre. Ebben az esetben a terápia hatékonysága csökkenhet és toxikus hatások léphetnek fel. Ilyen esetek ismertek a digoxin, fenitoin stb. gyógyszerek helyettesítésekor.

Néha lehetséges elérni a gyógyszerek terápiás egyenértékűségét, a biológiai hozzáférhetőségükben mutatkozó különbségek ellenére. Például a benzilpenicillin terápiás és toxikus koncentrációja között nagy a különbség, így a vérben a koncentrációjának a gyógyszerek eltérő biológiai hozzáférhetősége miatti ingadozása nem feltétlenül befolyásolja jelentősen azok terápiás hatékonyságát vagy biztonságosságát. Ezzel szemben azoknál a gyógyszereknél, amelyeknél a terápiás és a toxikus koncentrációk között viszonylag kicsi a különbség, a biológiai hozzáférhetőség különbsége jelentős.

Mert a terápiás hatás, időtartamát és súlyosságát a gyógyszer vérplazmában lévő koncentrációjának időfüggése határozza meg; általában három paramétert vesznek figyelembe - az anyag maximális koncentrációját a vérben, az időpontot, amikor eléri azt és az alatta lévő területet. koncentráció-idő koordinátákban kapott görbe.

Az ábrán látható, hogy egy anyag koncentrációja a vérben a felszívódásának sebességével és mértékével növekszik, és akkor éri el a maximumot, ha az anyag szervezetből való felszabadulási sebessége megegyezik a felszívódás sebességével. Minél lassabban szívódik fel egy anyag, annál később éri el maximális koncentráció.

Előfordulhat azonban, hogy a biológiai hozzáférhetőség értékelése a gyógyszer maximális vérkoncentrációjára vonatkozó adatok figyelembevételével nem elég pontos, mivel eliminációja az anyag szisztémás keringésbe kerülésével kezdődik. A maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő az anyag felszívódásának sebességétől függ, és ennek a sebességnek a mutatójaként szolgál. A biológiai hozzáférhetőség legfontosabb mutatója a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). Ez egyenesen arányos a vérplazmában lévő változatlan anyag teljes mennyiségével. A PCC meghatározásához vért vesznek, amíg az anyag teljesen ki nem ürül. Két olyan gyógyszer tekinthető bioekvivalensnek, amelyek felszívódási sebessége és mértéke azonos. Ha a gyógyszereknek azonos az AUC-ja, de koncentráció-idő görbéik alakja különbözik, akkor a felszívódás mértékét tekintve egyenértékűnek, de felszívódási sebességükben eltérőnek tekintendők.

Előnyös a biológiai hozzáférhetőség meghatározása a gyógyszer ismételt beadása után. A PCC mérése két egymást követő beadás közötti intervallumok egyikében történik. Pontosabb átlagolt eredményeket kapunk a napközbeni biológiai hozzáférhetőség meghatározásakor. Ha egy gyógyszer a vizelettel választódik ki (főleg változatlan formában), biológiai hasznosulása úgy értékelhető, hogy meghatározzuk a teljes mennyiséget a gyógyszer 7-10 felezési idejével megegyező időtartam alatt. A biológiai hozzáférhetőség pontosabb meghatározása vér és vizelet egyidejű vizsgálatával lehetséges.

Így a biológiai hozzáférhetőség és a bioekvivalencia a legfontosabb mutatói a gyógyszerek minőségének a terápiás képességeik jellemzésekor.

Az alapfarmakológia szempontjából a gyógyszerforma-technológia fő feladata olyan gyógyszer létrehozása, amelyet maximális hatékonyság, biztonság és stabilitás jellemez. A biológiai aktivitás kifejtéséhez a gyógyszeranyagnak utat kell találnia egy biológiai célponthoz. Leggyakrabban a biológiai célpont egy enzim vagy receptor a sejtfelszínen.

Ezenkívül a hatóanyagnak elegendő mennyiségben jelen kell lennie a célsejtben magas koncentráció a kívánt hatás eléréséhez, de a koncentráció nem lehet magasabb, mint a mellékhatások észlelése. Leggyakrabban a gyógyszerek kötődését a célmakromolekulákhoz a hatóanyag plazmakoncentrációja határozza meg, és a Michaelis-Menten enzimatikus reakció egyenlet írja le.

Ha figyelembe vesszük, hogy a gyógyszerforma technológia célja olyan gyógyszerek megalkotása, amelyek adott ideig optimális koncentrációt biztosítanak egy adott anyagnak a kezelt szerv plazmájában, akkor a biopatika az szerves része Dosage Form Technology, amely az adagolási formák tanulmányozásával és tervezésével foglalkozik a biológia, biokémia és farmakológia korlátai és követelményei szerint. Ezért a biológiai tényezők és az ezeket tartalmazó gyógyszerek és készítmények fizikai-kémiai tulajdonságai közötti kölcsönhatás vizsgálata a biofarmácia alapja.

Így a biopatika a gyógyszerformák modern technológiájában az tudományos alapon rendkívül hatékony gyógyszerek keresése, létrehozása és kutatása. Tanulmányozza a gyógyszerek hatásának a terápiás hatékonyságot befolyásoló gyógyszertényezőktől való függőségét, és végül megoldja azt a problémát, hogyan lehet hatékony és biztonságos, a gyártás és tárolás során stabil gyógyszert előállítani.

Amint fentebb említettük, az alkalmazásuk vagy felhasználásuk helye alapján a gyógyszereknek 2 csoportja van:

1. Enterális (oldatok, szuszpenziók, szirupok, emulziók, gélek, porok, granulátumok, kapszulák, tabletták).

2. Parenterális:

2.1. Injekciók (oldatok, szuszpenziók, emulziók):

Bőr alatti;

Intramuszkuláris;

Intravénás.

2.2. Rektális: kúpok, kenőcsök, krémek, porok, oldatok.

2.3. Külsőleg: kenőcsök, krémek, paszták, lotionok, gélek, oldatok, aeroszolok.

2.4. Légzés: aeroszolok (oldatok, szuszpenziók, emulziók, porok), belélegzés, gázok.

2.5. Készítmények az orr számára: oldatok, inhalációk.

2.6. A szem adagolási formái: oldatok, kenőcsök, emulziók.

2.7. Fülkészítmények: oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, emulziók.

2.8. Hüvelyi: kúpok, kenőcsök, krémek, oldatok, aeroszolok, habok, tabletták, kapszulák.

Mindegyik beadási mód különbözik abban, ahogy a gyógyszer átjut a szervezet védőgátain, és a gyógyszernek az adagolási formától való átmenetének szakaszai határozzák meg.

4.1. AKTÍV ANYAGOK FELSZÍVÁSA

A felszívódás az a folyamat, amikor a hatóanyag (AI) belép a beadás helyéről a vérbe. A gyógyszer felszívódása függ a szervezetbe való beadás módjától, a gyógyszerforma típusától, a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságaitól (az anyag lipidoldékonysága vagy hidrofilitása), valamint az injekció beadásának helyén a véráramlás intenzitásától.

A szájon át szedett gyógyszerek felszívódnak, és számos fiziológiai gáton haladnak át. Tekintsük részletesen a DV-gyógyszerek felszívódásának (bevételének) mechanizmusait.

4.2. GYÓGYSZEREK TERJESZTÉSE A SZERVEZETBEN; BIOLÓGIAI AKADÁLYOK

Nézzük meg, hogyan érhető el a terápiás hatás. A gyógyszer hatása a következő szakaszok áthaladása után következik be:

1. A gyógyszerek felszabadulása az adagolási formából (tabletták, kúpok, kenőcsök stb.).

2. A gyógyszer átalakulása biológiai folyadékba és felszívódása (ábra).

4.1, 4.2).

3. A gyógyszerek megoszlása ​​a vér, az intercelluláris folyadék és a szöveti sejtek között.

4. Gyógyszermolekulák bejutása a célszervbe (sejtbe) és kötődés a célfehérjéhez.

Az emberi test egy tökéletes eszköz, amely lehetővé teszi, hogy megvédje magát a sérülésektől idegen anyagok. A természet 3 akadályt biztosított, amelyek korlátozzák a vegyi anyagok áramlását:

1. A falak szelektív áteresztőképessége gyomor-bél traktus.

2. Idegen molekulák elpusztítása a máj hepatocitái által.

3. A hisztohematikus rendszer szelektív permeabilitása.

Rizs. 4.1.A gyógyszerek áramlási mintája a gyomor-bél traktusból a szisztémás keringésbe:

1 - máj; 2 - gyomor; 3 - máj artéria; 4 - epehólyag; 5 - hasnyálmirigy; 6 - vese; 7 - a portális véna törzse; 8 - belek

Rizs. 4.2.Az anyag felszívódásának első akadálya a bél. A bél szerkezete:

1 - mirigyek; 2 - véredény; 3 - mirigyek submucosisban; 4 - nyálkahártya fala; 5 - hám; 6 - a hám külső rétege; 7 - nyálkahártya membrán; 8 - bolyhok; 9 - belek; 10 - submucosis; tizenegy - vékonybél; 12 - nyombél; 13 - keresztirányú vastagbél; 14 - jejunum; 15 - csökkenő vastagbél; 16 - végbél; 17 - végbélnyílás; 18 - savós réteg; 19-21 - izomrostok

Szájon át történő bevétel esetén a gyógyszer először a gyomorba kerül, ahol körülbelül 1 órán át a környezetben marad gyomornedv körülbelül 2-3 pH-n. Ez a savra labilis gyógyszerek megsemmisüléséhez vezet. Ezután az anyagok bejutnak a belekben.

A bélnyálkahártya apró kiemelkedésekből - bélbolyhokból - kialakított bársonyos felületű, melynek hossza ~0,2-1,2 mm. Felületükön a redők és számos (~4-5 millió) bolyhok jelenléte meghatározza a vékonybél nyálkahártyájának hatalmas felületét. Ez elősegíti a gyógyszer hatékony fali (membrán) felszívódását. A bolyhok felületét a vékonybél egyetlen hámsejtrétege alkotja. A bolyhok jól fejlett vér- és nyirokerhálózattal rendelkeznek. A keringési és

a bolyhok nyirokerei felszívódnak a gyógyszer által, majd belépnek a gyűjtőér(4.3. ábra). A kábítószerek bélben való bejutásának gátja bizonyos anyagok szelektív felszívódása és emésztőenzimek általi megsemmisítése.

Az LV ezután a portális vénán keresztül belép a májba (lásd 4.3. ábra). A máj a legnagyobb belső szerv, létfontosságú funkciókat lát el a szervezetben. A máj részt vesz az összes tápanyag anyagcseréjében, az emésztésben, a szintézisben és számos tápanyag tárolásában szükséges a szervezet számára anyagok, a szervezetre szükségtelen vagy káros anyagok lebontása, méregtelenítése és kiürítése, a vérképzés és számos egyéb funkció megvalósítása.

A máj kapui közé tartozik a saját májartéria és gyűjtőér. A portális véna hordozza vénás vér gyomorból, hang-

Rizs. 4.3.A második védőgát a gyógyszer átjutásához a máj:

A - a májlebeny sematikus diagramja; B - a májlebeny keresztmetszete; 1 - epevezeték; 2 - portális (portális) véna; 3 - artéria; 4 - Kupffer-sejtek; 5 - tubulusok; 6 - központi véna; 7 - májsejtek; 8 - szinuszoidok

vastag- és vastagbél, hasnyálmirigy és lép. A megfelelő májartéria szállítja az artériás vért. A májban az artéria és a portális véna interlobuláris artériákra és interlobuláris vénákra ágazik. A májlebenyek (hepatociták) között helyezkednek el, az interlobuláris epevezetékekkel együtt. A májsejtek poliéder alakúak, átmérője ~10-30 mikron. A hepatocita membrán felületén sok mikrobolyhos található. Itt szűrik és tisztítják a vért kedvezőtlen tényezőkés gyógyászati ​​anyagok, amelyek az epébe választódnak ki. A legtöbb gyógyszert a hepatocita enzimrendszerei pusztítják el és távolítják el a vérből (lásd 4.3. ábra).

A nap folyamán a máj hepatocitái folyamatosan 1000-1800 ml epét termelnek (15 ml testtömeg-kilogrammonként). Ez a máj epe, amely a duodenum üregébe ürül. Kiválasztási termékként az epe olyan szubsztrát, amelyben az anyagcsere végtermékei, különösen az epesavak, a koleszterin és az epe pigmentek távoznak a szervezetből. Az epe az endogén anyagokon kívül exogén anyagokat is tartalmazhat. Az epével számos gyógyszer, méreganyag és bizonyos anyagok (réz, cink, higany stb.) feleslege távozik a szervezetből.

Az anyagok májon való áthaladását számos biokémiai reakció kíséri. A fennmaradó anyagok bejutnak a vena cava inferiorba, majd a jobb pitvarba, és ennek eredményeként a szisztémás keringésbe. Ha a gyógyszer ismét bejut a májba, további pusztulás következik be.

Az lLV fennmaradó része az erekbe kerül (szisztémás keringés).

A szisztémás véráramba kerülve a gyógyszer elkezd eloszlatni a test különböző szerveiben és szöveteiben. Természetesen a szervek és szövetek vérellátásának intenzitása nagy jelentőséggel bír a szervezetben való eloszlásában.

Amikor a gyógyszerek a véráramba kerülnek, először a gazdagon vaszkularizált (jól ellátott) szerveket - a szívet, az agyat, a tüdőt, a májat, a vesét - érik el, majd újra eloszlanak a szervezet úgynevezett vizes fázisában, beleértve a viszonylag lassú szöveteket is. véráramlás - vázizmok, bőr alatti szövetek, csontszövet stb.

Ezt követően a gyógyszerek eloszlását a szervezetben egyrészt lipofilitásuk (zsírokban való oldódási képességük), másrészt bizonyos gyógyszerek bizonyos szövetekhez és (vagy) szervekhez való affinitása határozza meg. Egy gyógyszer adott szervre vagy szövetre gyakorolt ​​hatását azonban elsősorban nem a koncentrációja határozza meg, hanem ezeknek a képződményeknek az arra való érzékenysége. A gyógyszerek biológiai szubsztrátokhoz való affinitása meghatározza hatásuk specifikusságát.

Bebizonyosodott, hogy a gyógyszerek túlnyomó többsége egyenetlenül oszlik el a szervezetben. Ez nagyrészt annak köszönhető, hogy a célsejtek eléréséhez a gyógyszernek távoznia kell érrendszeri ágy, miután legyőzte a hisztohematikus akadályt (görögül. histos - textil, haima- vér), azaz. gát a vér és a célsejtek között.

Jelenleg több hisztohematikus gátat különböztetnek meg: a hisztohematikus gát maga a gát a vér és az extracelluláris folyadék között; vér-agy gát - gát a vér és az agyszövet között; placenta gát - gát az anya vére és a magzat teste között; szemészeti gát - gát a vér és a szem szövetei és folyadékai között stb.

A vér és az extracelluláris folyadék közötti gát a legegyszerűbben felépül, azaz. tulajdonképpen hisztohematikus gát. A kapilláris falak hisztohematikus gátként működnek, elválasztva a vérplazmát (kb. 3,5 l) és az intercelluláris folyadékot (kb. 10,5 l).

A kapilláris fala pórusokkal teli lipidporózus membrán. A kapillárisok artériás szakaszában a vérnyomás meghaladja az ozmotikus nyomást. A kapillárisoknak ezen a szakaszán szabadulnak fel a szövetekbe a vérplazmában található vízben oldódó anyagok, beleértve a gyógyszereket is. A kapillárisok vénás szakaszában a nyomás kisebb, mint az intersticiális folyadék ozmotikus nyomása, ami az ellenkező irányú (extracelluláris folyadék - vér) átmenetet okozza a víz, az elektrolitok, a gyógyszerek, pl. A kapillárisok vénás szakasza eltávolítja az anyagokat a vénás vérbe.

Minden zsírban oldódó gyógyszer könnyen átjut a kapillárisfal lipid kettős rétegén, míg a vízben oldódó gyógyszerek a kapilláris falán áthatoló pórusokon keresztül győzik le a hisztohematikus gátat.

Ellentétben a hisztohematikus gáttal vér-agy gát(4.4. ábra) - a vér és az agyszövet közötti gát - gyakorlatilag átjárhatatlan a vízben oldódó gyógyszerek számára, ami szerkezeti és funkcionális felépítésének sajátosságaiból adódik.

Az agyi kapillárisok szerkezetükben alapvetően különböznek a test más területein lokalizált hajszálerektől, falukban nincsenek olyan csatornák (pórusok), amelyek meghatározzák a vízben oldódó vegyületek áthaladását a kapillárisfalon. Az agy hajszálereit alkotó endothelsejtek szoros csomópontokkal kapcsolódnak egymáshoz, ami nem engedi, hogy a vízben oldódó anyagok a vérből az agyszövetbe és vissza kerüljenek. Ezenkívül az agy kapillárisainak külső felületét asztrociták folyamatai borítják (az asztrociták egyfajta sejt idegrendszer, csillag alakú, végein számos folyamattal bővült). Az asztrociták tartószerkezetként működnek idegszövet. Úgy gondolják, hogy ezek a folyamatok nem jelentenek mechanikai akadályokat az agyba való behatolásban

Rizs. 4.4.A gyógyszerek erekből az intercelluláris térbe való áramlásának sémája. Vér-agy gát:

A - ionok és molekulák szabályozott áthaladása a vaszkuláris endothel membrán endothel membránjának gátján; B - az izomtónus neurocelluláris szabályozása a gyógyászati ​​anyagok ionjainak és molekuláinak permeabilitásával kapcsolatban; 1 - endoteliális sejtek; 2 - ionok és molekulák; 3 - endoteliális membrán; 4 - rostos membrán és asztrociták; 5 - izomréteg

A vízben oldódó gyógyszerek azonban az asztrociták által kiválasztott anyagok növelik az agyi kapillárisok endotélsejtjei közötti érintkezések sűrűségét.

Lipofil, azaz A zsírban oldódó anyagok, a vízben oldódó anyagokkal ellentétben, egyszerű diffúzió révén könnyen átjutnak a vér-agy gáton. Ennek eredményeként a gyógyszerek behatolnak az intercelluláris térbe, majd a sejtmembrán gátját diffúzióval vagy aktív transzporttal leküzdve közvetlenül a sejtbe.

A sejtekben a gyógyszer bizonyos enzimek helyén felhalmozódik, reakcióba lép a kulcsmolekulákkal (4.5. ábra), megváltoztatva azok szerkezetét, befolyásolva a biokémiai folyamatokat. Például a lizinopril molekula, amikor az angiotenzin-konvertáló enzimhez kapcsolódik, megváltoztatja konformációját, ami ezt követően a vérnyomás csökkenéséhez vezet.

Rizs. 4.5.Egy anyag (lizinopril) és egy célmolekulával (angiotenzin-konvertáló enzim) való kölcsönhatás sémája Lizinopril (Prinivil, Zestril) ...-hoz kötődik (Natesh et. al. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P . 551-554)

Így a gyógyszer hatása a szervezetre rendkívül összetett folyamat, amelynek hatékonysága számos tényezőtől függ, kezdve az anyag molekulájának szerkezetétől a gyógyszerforma típusáig és gyártási technológiájáig.

4.3. BIOLÓGIAI ELÉRHETŐSÉG

A biohasznosulás a szisztémás keringést elérő változatlan DV mennyiségét (felszívódás mértékét) tükrözi a gyógyszer kezdeti dózisához viszonyítva. A vérplazmában és (vagy) a vizeletben lévő gyógyszerkoncentrációk dinamikájának összehasonlító vizsgálatával határozzák meg a vizsgálat és a standard adagolási formák bevétele után.

Intravénás beadás esetén a különböző gyógyszerek biohasznosulása maximális, i.e. egyenlő 100%-kal. Más adagolási mód esetén soha nem éri el a maximumát, mivel a felszívódás teljessége és sebessége számos biológiai és gyógyszerészeti tényezőtől függ.

A biológiai tényezők közé tartoznak a páciens testének egyéni jellemzői (nem, életkor, testtömeg), a felszívódási rendszerek állapota (az alkalmazás helyétől függően), a megoszlás, a biotranszformáció és a gyógyszerek kiválasztásának jellemzői.

A gyógyszerészeti tényezők közül a legfontosabbak a gyógyszer kémiai és fizikai-kémiai tulajdonságai, az adagolási forma, amelyben felírják, az adagolási forma előállításához használt segédanyagok jellege, az adagolás előállítási technológiájának jellemzői. forma stb.

A gyógyszer úgy kerül a szisztémás keringésbe, hogy felszabadul az adagolási formából, majd a biológiai membránokon keresztül felszívódik (lásd 4.1. ábra). A gyógyszerek felszabadulását az adagolási forma szétesésének sebessége és az anyag biológiai folyadékokban való feloldódási ideje határozza meg.

Általában lineáris kapcsolat van a gyógyszer biológiai folyadékokban való oldódási sebessége és biológiai hozzáférhetősége között. A módszer biztosítja a legobjektívebb adatokat közvetlen mérés a gyógyszer koncentrációja a vérplazmában és/vagy a vizeletben. Például az abszolút biológiai hozzáférhetőség úgy határozható meg, hogy összehasonlítjuk egy gyógyszer plazmakoncentrációját oldatának intravénás beadása és más módon történő beadás után. Biohasznosulás

meghatározható az azonos úton beadott gyógyszerek különböző dózisformákban lévő koncentrációinak összehasonlításával is, amelyek közül az egyik a referencia.

A biológiai hozzáférhetőség felmérése az új gyógyszerek és gyógyszerek fejlesztésének és bevezetésének egyik fontos állomása.

A gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségét a következő tényezők befolyásolják:

- a gyógyszer beadásának módja (enterális, parenterális);

- a páciens testének jellemzői;

- biofarmakon tényezők (gyógyszer szerkezete, gyógyszerforma összetétele, előállítási technológia sajátosságai).

Bármely gyógyszer koncentrációjának változásának dinamikáját megközelítőleg azonos függőség jellemzi (4.6. ábra).

Rizs. 4.6.A gyógyszer koncentrációjának dinamikája a vérszérumban

4.4. A BIOLÓGIAI ELÉRHETŐSÉG TÍPUSAI

Abszolút biológiai hozzáférhetőség (F) Egy adott gyógyszerből a beteg vérébe bevitt gyógyszer teljes mennyiségének felmérésére szolgál, összehasonlítva ugyanazon anyag intravénásan beadott oldatával.

Relatív biohasznosulás összehasonlítva egy referencia gyógyszerrel, ugyanazt a gyógyszeradagolási módot alkalmazva. A relatív biohasznosulást a különböző gyógyszersorozatok összehasonlítására, a gyártástechnológia megváltozásakor, a különböző gyártók által előállított gyógyszerekre, a különböző adagolási formákra használják.

A relatív biohasznosulást (RF) a következő képlet segítségével számítjuk ki:

4.5. BIOEKVIVALENCIA

Az ekvivalencia egy általános természettudományi fogalom, amely bizonyos objektumok azonos paramétereinek más vizsgált objektumoknak, normáknak és szabályoknak való megfelelését jelöli. A gyógyszerészetben 3 fajta egyenértékűség elfogadott: kémiai, terápiás és biológiai. A megfelelő ekvivalencia egyenlőséget jelöl, elfogadható tűréshatárokon belül, kémiai összetétel, terápiás hatás valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerek és készítmények biológiai tulajdonságai.

A gyógyszerek biológiai ekvivalenciájának (farmakokinetikai ekvivalenciájának) értékelése az alábbiak szerint történik. módszertani utasításokat, amelyet az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma 2004. augusztus 10-én hagyott jóvá. Ez a mutató a reprodukált (generikus) gyógyszerek orvosi és biológiai ellenőrzésének fő típusa, amelyek adagolási formája és hatóanyag-tartalma nem különbözik a megfelelő gyógyszerektől . A bioekvivalencia vizsgálatok lehetővé teszik számunkra, hogy megalapozott következtetéseket vonjunk le az összehasonlított gyógyszerek minőségéről

kisebb térfogatú elsődleges információés rövidebb idő alatt, mint a klinikai vizsgálatok során.

Két gyógyszer akkor bioekvivalens, ha a következő kritériumok szerint ugyanazt a biológiai hozzáférhetőséget biztosítják:

Statisztikailag azonos területek a koncentrációgörbe alatt (4.7. ábra);

A „hatóanyag-koncentráció – idő” görbe geometriai jellemzői, beleértve a maximális koncentrációt (lásd 4.7. ábra), a maximális koncentráció eléréséig eltelt időt (lásd a 4.7. ábrát).

Ezenkívül a biológiai hozzáférhetőség dinamikáját a következőképpen értékelik:

A hatóanyag maximális, minimális, átlagos, aktuális koncentrációja: C ágyék; C min; Css; Ct;

Idő:

A hatóanyag maximális koncentrációjának elérése

A gyógyszerek felezési ideje Xs;

Az az időszak, amely alatt a gyógyszerkoncentráció meghaladja az átlagos Xss-koncentrációt;

Rizs. 4.7.Egy anyag koncentrációjának dinamikája a dózisformákból a vérplazmában:

C max - maximális koncentráció; t max - a maximális koncentráció elérésének ideje; AUC - a koncentráció-idő görbe alatti terület

. az az időszak, amely alatt a gyógyszerkoncentráció meghaladja a Cmax 75%-át.

ábrán. 4.8 2 görbe ábrázolja ugyanazon gyógyszer koncentrációjának kinetikáját a vérben különböző dózisformákban (1. és 2.). A vízszintes vonal azt a minimális hatásos koncentrációt jelzi, amelynél egy adott anyag terápiás hatást fejt ki (például 4 μg/ml). Nyilvánvaló, hogy az adagolási forma használatakor (2) Bár a gyógyszer teljesen felszívódik, nem éri el a terápiás koncentrációt, ezért nincs terápiás hatása.

Rizs. 4.8.Ugyanazon gyógyszeranyag vérkoncentrációjának dinamikája különböző adagolási formákban:

A MEC az a minimális hatásos koncentráció, amelynél egy adott anyag terápiás hatást fejt ki; 1 - A dózisforma; 2 - B adagolási forma

Az 1. adagolási forma terápiás hatású, mert meghaladja a MEK küszöbkoncentrációját.

ábrán. 4.9. A 2 görbe különböző alakú, különböző csúcsokkal és különböző időpontokkal rendelkezik a maximális koncentráció eléréséhez, de a görbék alatti területek azonosak, ezért mindkét adagolási forma azonos mennyiségű gyógyszert juttat a vérbe.

Az 1. adagolási forma alkalmazásakor a gyógyszer koncentrációja meghaladja a minimális toxikus értéket, és ezért a

Rizs. 4.9.Gyógyszer kinetikája minimális hatékony koncentráció(MEC) 6 μg/ml és minimális toxikus koncentráció (MTC) 8 mg:

A görbék alatti terület AUC A = 334,4 (µg/ml)? h; AUC B = 334,2 (µg/ml)? h; 1 - A dózisforma; 2 - B adagolási forma

toxikus hatás. A 2. adagolási forma alkalmazásakor a gyógyszer terápiás koncentrációban van a vérben, de nem ér el toxikus koncentrációt, és nincs káros hatása a páciens testére.

ábrán. 4.9 látható, hogy az anyag maximális koncentrációja az 1. adagolási forma alkalmazásakor 1 óra, a 2. adagolási forma pedig 3 óra múlva érhető el.

Az LV egy hipnotikus. A minimális terápiás koncentrációt éri el, és hipnotikus hatást fejt ki az 1. adagolási forma alkalmazásakor 1 óra múlva, a 2. adagolási forma pedig csak 3 óra elteltével, másrészt a hipnotikus hatás az első adagolási forma alkalmazásakor 5,5 óráig tart. óra, a második pedig 8 óra, Következésképpen ugyanazon hipnotikus gyógyszer farmakokinetikájának sajátosságaiból adódóan, különböző adagolási formákban, alkalmazásuk indikációi eltérőek. Az 1. adagolási forma alkalmasabb alvászavarokra, a 2. adagolási forma pedig az alvás időtartamának csökkentésére.

4.6. TERÁPIÁS EGYENLÉTLENSÉG

A terápiás non-ekvivalencia azon gyógyszerek eltérő terápiás hatékonysága, amelyek teljes mértékben megfelelnek a Globális Alap követelményeinek, és ugyanazt a gyógyszert azonos adagolási formában tartalmazzák, de a gyártási módban vagy a felhasznált segédanyagokban eltérőek.

4.7. GYÓGYSZERÉSZETI TÉNYEZŐK

A biogyógyszerészet a gyógyszerformák modern technológiájában a tudományos alapja a rendkívül hatékony gyógyszerek felkutatásának, létrehozásának és kutatásának. Tanulmányozza a gyógyszerek hatásának a terápiás hatékonyságot befolyásoló gyógyszertényezőktől való függőségét. A szakirodalomban a „gyógyszerészeti faktorok” kifejezés az elmúlt 3 évtizedben terjedt el, elsősorban a gyógyszerek hatékonysága és az előállításuk módszerei közötti összefüggés meglétére vonatkozó kísérleti adatok klinikai megerősítése kapcsán.

Jelenleg a következő gyógyszerészeti tényezőket vizsgálják, amelyek befolyásolják a gyógyszerek terápiás hatékonyságát:

Az adagolási forma típusa és az adagolás módja;

Segédanyagok, jellegük, fizikai állapotuk, mennyiségük;

A gyógyszeranyag kémiai jellege (só, sav, bázis, heterociklusok száma, észterkötések, komplex vegyületek stb.);

A gyógyszer fizikai állapota (részecskeméret, kristályforma, töltés jelenléte vagy hiánya a részecskék felületén stb.);

Gyógyszertechnológia és szubmodális tényezők.

4.7.1. Az adagolási forma típusa

Ez a tényező döntő, amikor az orvos felír egy gyógyszert, és kiválasztja a gyógyszer adagolási formáját. vény nélkül kapható gyógyszerészrel való egyeztetés után. Például a gyógyszerészetben a drotaverin-hidrokloridot tabletták és injekciós oldatok formájában használják. Abban az esetben, amikor

A gyógyszer azonnali hatása szükséges, ésszerűbb a drotaverin-hidroklorid injekciós oldat formájában történő alkalmazása. Éppen ellenkezőleg, a migrén kezelésére használt drotaverin tabletta formájában javasolt. Így az adagolási forma helyes megválasztása szükséges feltétele a gyógyszer optimális hatásának biztosításának.

4.7.2. A segédanyagok hatása, jellegük, fizikai állapotuk, mennyiségük

A segédanyagok nemcsak az adagolási forma típusát és jellemzőit határozzák meg, hanem meghatározzák a megfelelő adagolási formából történő hatóanyag-felszabadulás intenzitását, valamint a gyógyszer beteg ember testébe való bejutásának dinamikáját is.

Az alábbiakban bemutatunk egy példát a segédanyagok (felületaktív anyagok) gyógyszerformák (sztreptomicin-szulfát kúpok) hatékonyságára gyakorolt ​​hatására (4.10. ábra).

A sztreptomicin-szulfát korlátozott mértékben felszívódik kakaóvajból készült kúpok rektális adagolásával - legfeljebb 10 μg/ml vérszérum (lásd 4.10. ábra, 1. görbe).

felületaktív anyagok hozzáadása ( legjobb hatás biztosítja a Tween-80 (5. görbe) lehetővé teszi, hogy a nyulak vérében hozzon létre

Rizs. 4.10.A sztreptomicin-szulfát szintje a nyulak vérében különböző felületaktív anyagokkal ellátott kúpok formájában történő beadás után:

1 - felületaktív anyagok nélkül (kontroll); 2 - szorbitán-oleáttal; 3 - nátrium-lauril-szulfáttal; 4 - emulziós viasszal; 5 - iker-80-al

terápiás koncentrációjú antibiotikumok (20 μg/ml felett), és 4 órán belül tuberkulózis elleni hatást biztosítanak.

A segédanyagok szerepének tudományos megértése szempontjából különösen fontos a gyógyszerekkel és a gyógyszer egyéb összetevőivel való kölcsönhatásuk vizsgálata: hidrogénkötések, zárványvegyületek, van der Waals-erők, kovalens kötések kialakulása (szabadgyök-kölcsönhatások, kapcsolódó reakciók). elemi részecskék átvitelével). A kötés természetétől függetlenül azonban az esetek túlnyomó többségében a „gyógyszer - segédanyag” rendszerben komplexképződési és adszorpciós reakciók a végeredmény. Ezt csak speciális kutatással lehet felfedezni. A keletkező komplexek lehetnek nagyon erősek, vagy éppen ellenkezőleg, könnyen szétesnek, nagy felületi aktivitással jellemezhetők, és fokozhatják vagy gyengíthetik a gyógyszer fő farmakológiai reakcióját.

Egy másik jó példa a Tween-80 alkalmazása nem poláris (vízben oldhatatlan) anyagok, például béta-karotin oldószerként. Ez utóbbinak a Tweennel való egyesítése olyan oldatot eredményez, amely képes vízben oldódni, pl. A gyakorlatilag oldhatatlan anyagok vízben való feloldása meglehetősen nagy koncentrációban lehetséges.

Így a segédanyagok helyes megválasztása lehetővé teszi a gyógyszerkoncentráció csökkentését a terápiás hatás megőrzése mellett.

4.7.3. A gyógyszer kémiai természete

Jellemzően a gyógyszer kémiai jellegét, valamint az adagolási formát a recept szabályozza, ahol az orvos jelzi a gyógyszert (só, sav stb.) és a formát.

A gyógyszerész-technológus gyakorlati tevékenysége során szükségszerűen elemzi az anyag kémiai formájának (só, sav, bázis, heterociklusok száma, éterkötések, komplex vegyületek stb.) hatását a gyógyszer és a segédanyagok kölcsönhatásának lehetőségére. , valamint a környezeti tényezőkkel.

Például a sók mindig jobban oldódnak poláris oldószerekben, és tárolás közben stabilabbak, mint a bázisok. Anyagok a nagy mennyiség a telítetlen kettős kötések könnyen oxidálódnak

a levegő oxigénje révén jönnek létre. Így a gyógyszerek gyártása során figyelembe kell venni a gyógyszer kémiai természetét, valamint a kompatibilitásra és stabilitásra gyakorolt ​​hatását.

4.7.4. A gyógyszeranyag fizikai állapota (szemcseméret, kristályforma, jelenléte

vagy töltés hiánya a részecskék felületén stb.)

Kiemelt jelentőséget tulajdonítanak a gyógyszertechnológiában az őrlés kérdései. Ismeretes, hogy a szemcseméret csökkenésével a zúzott gyógyszer felületi energiája meredeken növekszik. Finomra őrölve a gyógyszerek jobban oldódnak, gyorsabban és teljesebben vesznek részt kémiai reakciók stb. Az őrlés jelentősen befolyásolhatja a gyógyszerek terápiás aktivitását a felszívódási folyamataik megváltozása miatt. Ez a gyógyszer oldódása során következik be, melynek sebessége egyenesen arányos a felülettel és fordítottan arányos az anyag részecskéinek méretével. Például a részecskeméret csökkentésekor acetil szalicil sav a mikronizált, fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása körülbelül 2-szeresére nőtt.

Ugyanakkor a gyógyszerész-technológusnak figyelembe kell vennie, hogy a túlzott őrlés a gyógyszer pusztulásához és stabilitásának csökkenéséhez vezet. Különösen az acetilszalicilsav 1 mikronnál kisebb részecskeméretűre való őrlése a szalicilsav-tartalom növekedését eredményezi a gyógyszerkönyvben megengedett határértékek fölé. Ezenkívül a túlzottan zúzott anyagokból készült porok elveszítik folyóképességüket, ami az Állami Alap követelményei szerint elfogadhatatlan.

4.7.5. Gyógyszertechnológia és szubmodális tényezők

A gyógyszergyártás technológiai folyamatainak intenzitása jelentősen befolyásolhatja a hatékonyságot és a stabilitást, megváltoztatva azokat jobbra vagy rosszra. Ebben a tekintetben különösen fontosak az oldódás és szűrés, az olvadás, a keverés és egyebek szakaszai, amelyek során a gyógyszer és a segédanyagok aggregált állapota megváltozik, fokozódik és megnövekszik a köztük lévő érintkezések száma. Még az első pillantásra lényegtelennek is tűnő

Egy olyan művelet, mint például az oldatok keverésének sorrendje, meghatározhatja a gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát. Például hozzáadás vizes oldatok az alkoholos tinktúrákhoz, és nem fordítva, ahogy az a gyógyszerészetben megszokott, gyógyászati ​​anyagok kicsapódásához vezet, ami megzavarja az adagolás egységességét.

A gyógyszeres kezelés hatékonyságában fontos szerepet játszik az adagolás kényelme. kinézet adagolási forma, érzékszervi tulajdonságok, amelyeket a szakirodalom szubmodális tényezőknek nevez.

Az 1990-es években az Egyesült Államokban végeztek egy vizsgálatot, amelyben minden beteg laktóz placebót kapott. különféle formák, tömegek és színek. Annak ellenére, hogy az összes tabletta nem tartalmazott gyógyszereket, a betegek statisztikailag megbízhatóan jelezték a háromszög alakú, nagy méretű tabletták pozitív hatását, kék színű, fényes és egyenletes felülettel. Ez a példa jól mutatja, hogy a gyógyszertárban gyártott gyógyszereknek gondosan csomagoltnak, szép megjelenésűnek kell lenniük, és magának a gyógyszerésznek is jól kell kinéznie (elegáns ruhák, rövidre vágott körmök, minimális kozmetikum, barátságos arckifejezés).

Így minden gyógyszer összetételének és technológiájának kidolgozásakor különös figyelmet kell fordítani a gyógyszerészeti tényezőkre, amelyektől nagymértékben függ azok hatékonysága, biztonságossága és tárolási stabilitása.

Ellenőrző kérdések

1. Mi a biopatika szerepe a terápiásán hatékony gyógyszerek kifejlesztésében?

2. Milyen összefüggés van a gyógyszerészeti tényezők és a gyógyszerformák hatékonysága között?

3. Hogyan befolyásolja a gyógyszerek szemcsemérete a felszabadulás kinetikáját?

4. Milyen összefüggés van a gyógyszerek hatékonysága és a kábítószerek fizikai állapota között?

5. Milyen feltételektől függ a gyógyászati ​​anyagok optimális őrlése?

6. Milyen hatással vannak a segédanyagok a gyógyszerek terápiás hatékonyságára?

7. Mi a kapcsolat azon tényezők között, amelyeken racionális választás kenőcsök és kúpok alapjai, valamint a gyógyászati ​​anyagok maximális felszabadulása?

8. Biopatika szempontjából milyen tényezők biztosítják a gyógyszerészi gyakorlatban a racionális gyógyszertechnológiát?

Tesztek

1. A biopatika megoldja a problémát:

1. Hogyan juthatunk hatékony és biztonságos gyógyszerhez?

2. Hogyan lehet olyan gyógyszert beszerezni, amely a gyártás, tárolás és felhasználás során stabil?

3. Hogyan lehet olyan gyógyszert beszerezni, amely megfelel az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma szabályozási és engedélyezési rendszerének követelményeinek?

2. A biológiai hozzáférhetőség a következőket tükrözi:

1. A szisztémás véráramba jutó változatlan hatóanyag mennyisége (felszívódási foka) a gyógyszer kezdeti dózisához viszonyítva.

2. A szisztémás véráramba jutó hatóanyag mennyisége.

3. A szisztémás véráramba jutó változatlan hatóanyag mennyisége (felszívódási foka) metabolitjaihoz viszonyítva.

3. A biológiai hozzáférhetőséget a következők határozzák meg:

1. A gyógyszer koncentrációjának dinamikájának tanulmányozása a vérplazmában és (vagy) a vizeletben a vizsgálati adagolási forma bevétele után.

2. A vérplazmában és/vagy vizeletben a gyógyszerkoncentrációk dinamikájának összehasonlító vizsgálatával a vizsgálati és standard dózisformák bevétele után.

3. A vérplazma és a vizelet gyógyszerkoncentrációinak dinamikájának összehasonlító vizsgálatával.

4. Intravénás beadás esetén a biohasznosulás egyenlő:

1. 0%.

2. 30%.

3. 50%.

4. 100%.

5. A következő tényezők befolyásolják a biológiai hozzáférhetőséget:

1. A gyógyszer alkalmazásának módja.

2. A páciens testének jellemzői.

3. Gyógyszer beszerzésének módja.

4. Biofarmakon tényezők.

6. Relatív biohasznosulás:

1. Referencia gyógyszerrel összehasonlítva mérve: különféle módokon gyógyszerek beadása.

2. Összehasonlítva egy referencia gyógyszerrel, ugyanazt a gyógyszeradagolási módot alkalmazva.

3. Különböző gyógyszersorozatok összehasonlítására szolgál, amikor a gyártási technológia változik.

4. A különböző gyártók által gyártott gyógyszerek összehasonlítására szolgál.

7. Terápiás nem egyenértékűség - az Állami Gyógyszerkönyv követelményeinek maradéktalanul megfelelő, azonos mennyiségben azonos gyógyszerkészítményt tartalmazó, de eltérő gyógyszerkészítmények eltérő terápiás hatékonysága:

1. Gyártási módszer.

2. Gyártó.

3. Felhasznált segédanyagok.

8. A gyógyszerek terápiás hatékonyságát befolyásoló gyógyszerészeti tényezők:

1. Az adagolási forma típusa és az alkalmazás módja.

2. Segédanyagok, jellegük, halmazállapotuk, mennyiségük.

3. A gyógyászati ​​anyag kémiai természete.

4. A gyógyszeranyag fizikai állapota.

5. Gyógyszertechnológia és szubmodális tényezők.

A terápiás hatás elérése érdekében a gyógyászati ​​anyagot azokhoz a szervekhez vagy szövetekhez kell juttatni, amelyekben specifikus hatása érvényesül (a biofázisba). Ha intravascularisan adják be, a gyógyszer azonnal és teljesen bejut a véráramba. Más adagolási módok esetén (szájon át, intramuszkulárisan, szubkután stb.) a véráramba kerülés előtt a gyógyszernek számos biológiai sejtmembránon (gyomornyálkahártyán, májsejteken, izomzaton stb.) át kell jutnia, és csak ezután egy részen. bekerül a szisztémás keringésbe. A gyógyszer hatása nagymértékben függ attól, hogy a beadott gyógyszeradag mely része kerül a szisztémás keringésbe. Ez a mutató a termék biohasznosulását (F) jellemzi. Így lényegében egy gyógyszer biológiai hozzáférhetősége a receptorokon, azaz a felszívódás után a szervezet vérében és szöveteiben való koncentrációját tükrözi. Természetesen ugyanannak a gyógyszernek a biológiai hozzáférhetősége minden betegnél eltérő lesz. Nyilvánvaló, hogy egy gyógyszer intravénás beadása esetén biohasznosulása megközelítőleg 100%, de más adagolási módok esetén a biohasznosulás szinte soha nem éri el a 100%-ot.

Megkülönböztetni ABSZOLÚT ÉS RELATÍV BIOHASZNÁLHATÓSÁG. Az abszolút biohasznosulás az extravaszkuláris beadás során felszívódott gyógyszernek az intravénás beadás utáni mennyiségéhez viszonyított aránya.

Fontos mutató a RELATÍV BIOLHASZNÁLHATÓSÁG, amely meghatározza a gyógyszer relatív felszívódásának mértékét a vizsgált gyógyszerből és a referencia gyógyszerekből. Más szóval, a relatív biohasznosulást a különböző gyógyszersorozatok, a gyógyszerek cseréje esetén határozzák meg

gyártástechnológiai kutatások, különféle gyártók által gyártott gyógyszerekhez, különféle adagolási formákhoz. A relatív biohasznosulás meghatározásához a vérben lévő gyógyszerszintre vagy a vizelettel való kiválasztódására vonatkozó adatok használhatók egyszeri vagy ismételt beadás után. Ez a kifejezés akkor fontos, ha 2 gyógyszert összehasonlítunk egymással.

A különböző cégek által gyártott ugyanazon gyógyszerek (például: lengyel eredetű és Dnyipropetrovszkban gyártott kokarboxináz) összehasonlító biohasznosulását kémiai, biológiai és terápiás egyenértékűség összehasonlításával határozzák meg.

KÉMIAI EGYENVÉRSÉG- ez a gyógyszerekben nemcsak a gyógyszer kémiai képletének egybeesése, hanem az izoméria egybeesése, az atomok térbeli konfigurációja is a gyógyszeranyag molekulájában.

BIOLÓGIAI EGYENVÉRSÉG a hatóanyag azonos, azonos koncentrációját jelenti a vérben, ha a gyógyszert különböző cégektől szedik.

Végül, TERÁPIÁS EGYENVÉRSÉG ugyanazt az egyenértékű terápiás hatást jelenti.

Ha a felsorolt ​​3 jellemző megegyezik, akkor azt mondják, hogy a gyógyszerek biohasznosulása azonos (biológiailag hozzáférhető). Ma már számos példa van arra, hogy a hasonló gyógyszerek biológiailag nem egyenértékűek a biológiai hozzáférhetőség különbségei miatt. A gyakorló orvosnak emlékeznie kell erre, különösen akkor, ha egy beteget áthelyez egy gyógyszerről egy másik cég hasonló gyógyszerére.

Mindezekre a kérdésekre természetesen csak az új tudomány adhat választ – nevezetesen a KLINIKAI FARMAKOLÓGIA. Ez egy független tudomány, amelynek tárgya és kutatási céljai vannak. Miért tűnt ki önálló tantárgyként? Először is azért, mert mint kiderült, nem lehet mindent állatkísérletekkel tanulmányozni. Például olyan mentális folyamatok, amelyek erősen csak az emberekre jellemzőek.

A gyógyszeripar gyors fejlődése hatalmas számú gyógyszer létrehozásához vezetett. Droglavina jelent meg, egyfajta gyógydzsungelt teremtve. A jelenlegi helyzet nagyon megnehezíti a megfelelő gyógyszer kiválasztását, még egy gyógyszercsoportban is, és megakadályozza, hogy az orvos az adott beteg számára optimális gyógyszerre összpontosítson. A klinikai farmakológia segít megválaszolni ezeket a kérdéseket.

Példaként említhetjük a kollagenózisok (kötőszöveti betegségek, rheumatoid arthritis, reuma, szisztémás lupus erythematosus stb.). Egyrészt létezik acetilszalicilsav (aszpirin), ugyanakkor vannak más modern, nem kábító hatású fájdalomcsillapítók is, amelyek számos előnnyel rendelkeznek az aszpirinhez képest: naproxen, piroxikám stb.

Mi a jobb, melyik gyógyszer lesz megfelelőbb ennek a betegnek, melyik adja a legkifejezettebb terápiás hatást? A klinikai farmakológia segít megválaszolni ezeket a kérdéseket.

A klinikai farmakológus fő feladatai a következők:

1) Egy adott beteg kezelésére szolgáló gyógyszerek kiválasztása.

2) A legmegfelelőbb adagolási formák és felhasználási módok meghatározása.

3) A gyógyszer beadási módjának megválasztása.

4) A gyógyszer hatásának nyomon követése.

Ebből a célból érzékelőket szerelnek fel, amelyek állandó képet adnak a monitoron a vérben lévő gyógyszer koncentrációjáról. A farmakokinetika minden egyéb vonatkozását tanulmányozzák.

5) A mellékhatások tanulmányozása és mellékhatások a gyógyszerekről, azok megszüntetéséről, valamint a gyógyszerkölcsönhatások következményeinek vizsgálatáról adott betegnél.

6) A felhalmozott tudás átadása képzés útján.

7) Laboratóriumi és információs szolgáltatások szervezése, valamint kutatástervezési tanácsadás (WHO, 1971).

FARMAKODINAMIKA(PD) a farmakológia egyik ága, amely tanulmányozza

1) hatásmechanizmusok (vagyis a szöveti, sejtes vagy szubcelluláris receptorokkal való kölcsönhatás folyamatának lényege - specifikus vagy nem specifikus)1.

2) farmakológiai hatások (azaz a gyógyszer tartalma és hatásának változása a beteg életkorától, nemétől, a betegség természetétől és lefolyásától, egyidejű patológiától függően), valamint 3) a gyógyszer hatásának lokalizációja. a drogok. Röviden, a PD a farmakológia olyan ágaként definiálható, amely a gyógyszerek szervezetre gyakorolt ​​hatását vizsgálja.

Jellemzően egy gyógyszer hatásmechanizmusát állatkísérletekben vizsgálják, mivel ezek szinte mindig ugyanazok az állatoknál és az embereknél. A gyógyszer hatásmechanizmusának ismerete lehetővé teszi az orvos számára, hogy intelligensen válassza ki a kezeléshez szükséges gyógyszert.

A gyógyszereknek számos hatásmechanizmusa létezik, de mindegyik nagyjából 2 csoportra osztható.

A mechanizmusok első csoportja azokhoz az esetekhez kapcsolódik, amikor a gyógyszerek specifikus receptorokra hatnak – vagyis ezek RECEPTOR MECHANIZMUSOK.

A mechanizmusok második csoportja azokhoz a gyógyszerekhez kapcsolódik, amelyek fizikai-kémiai tulajdonságaik miatt nem receptorokon keresztül hatnak. Itt mindenekelőtt a gyógyszerek specifikus enzimekre gyakorolt ​​hatását, a sejtmembránokra kifejtett fizikai-kémiai hatásukat és a sejtanyagokkal való közvetlen kémiai kölcsönhatásukat jelezhetjük.

A nem-receptor mechanizmusokra példa az

az érzéstelenítés esete, mondjuk a fluorotán. Kiváló oldószere a zsíroknak, így elsősorban az idegsejtek membránjára hat, farmakológiai hatást - érzéstelenítést - okoz.

Nézzük meg a gyógyszerek fő, leggyakoribb receptorait és hatásmechanizmusait.

A receptorok farmakológiai értelemben funkcionális biokémiai makromolekuláris membránstruktúrák, amelyek szelektíven érzékenyek bizonyos kémiai vegyületek, esetünkben a gyógyszerek hatására. Az elmúlt évek kutatásai kimutatták, hogy a farmakológiai receptorok fehérjék vagy enzimek (a G-fehérjék egyetlen peptidlánc 7 doménből) – ez alapvető különbségük a morfológiai receptoroktól.

A gyógyszer szelektív érzékenysége egy receptorra azt jelenti, hogy a gyógyszeranyag először is tud kötődni a receptorhoz, azaz affinitása vagy affinitása van hozzá. Más szavakkal, az affinitás vagy affinitás egy gyógyszeranyag azon képességét jelenti, hogy kötődjön egy receptorhoz.

Az affinitás vagy affinitás azokat a kinetikai állandókat tükrözi, amelyek molekuláris szinten kötik a gyógyszert, a receptort és a reakciót. A gyógyszerek kölcsönhatása a receptorral számos biokémiai és fiziológiai változáshoz vezet a szervezetben, amelyek egy vagy másik hatásban fejeződnek ki.

A gyógyszeranyag második jellemzője az a képessége, hogy farmakológiai választ, a receptorral való kölcsönhatás utáni hatást vált ki. Ezt a képességet a gyógyszer belső aktivitásának vagy hatékonyságának nevezik. A biológiai választ bizonyos mértékig a receptorok számának és érzékenységüknek a változtatása szabályozza.

Az evolúció során olyan receptorok alakultak ki, amelyek érzékenyek a különféle endogén szabályozókra. A receptorelmélet szerint a gyógyszerek hatásmechanizmusa az, hogy megváltoztatják bizonyos testrendszerek működési sebességét, amikor természetes mediátorok vagy exogén anyagok hatnak a receptorokra.

Azokat a gyógyszereket, amelyek hatása a receptorok közvetlen stimulálásához vagy funkcionalitásának (képességeinek) növeléséhez kapcsolódik, AGONISTÁKNAK, míg azokat az anyagokat, amelyek specifikus agonisták hatását zavarják, ANTAGONISTÁKNAK nevezik. Más szóval, ha egy gyógyszeranyag mindkét tulajdonsággal rendelkezik (vagyis mind affinitás, mind belső aktivitás), akkor agonista. Ezért az agonista olyan anyag, amely nagy affinitással rendelkezik a receptorhoz és nagy belső aktivitással rendelkezik. Ha egy anyag csak a receptorhoz kötődni képes (vagyis van affinitása), de nem képes farmakológiai hatást kiváltani, akkor blokkolja a receptort, és antagonistának nevezzük.

Olyan gyógyszerek, amelyek ugyanolyan affinitással rendelkeznek a receptorhoz, mint az agonista, vagy gyengébbek, de kevésbé kifejezett belső tulajdonságuk

Az aktivitást részleges agonistáknak vagy agonista-antagonistának nevezik. Ezek a gyógyszerek agonistákkal együtt alkalmazva csökkentik az utóbbiak hatását, mivel képesek elfoglalni a receptort.

Példa: atropin – nagyobb aktivitású, mint az acetilkolin (endogén mediátor). Az atropin kölcsönhatásba lép a receptorokkal, de mivel nincs belső aktivitása, nem okoz élettani hatást. Mivel az acetilkolinhoz képest nagyobb affinitása a receptorhoz, megzavarja az agonista, nevezetesen az acetilkolin hatását, és ezért antagonistája lesz.

A gyógyszerek az endogén mediátorokhoz hasonlóan vagy ellentétesek lehetnek. Ha egy gyógyászati ​​anyag közvetítőként működik (acetilkolin, noradrenalin stb.), az ilyen anyagot MIMETIKUMNAK nevezik. Mim - gyökér "mím", pantomim, mimika. Ezért a kolinomimetikus, adrenerg agonista.

Azt a gyógyászati ​​anyagot, amely megakadályozza a mediátor és a receptor kölcsönhatását, blokkolónak nevezik (antikolinerg blokkoló, adrenoblokkoló, hisztamin blokkoló stb.).

A szakirodalomban megtalálható a „lítikus” kifejezés (lízis - oldódás, fizikai folyamat). A kifejezés meglehetősen régi, de néha használják (antikolinerg, adrenolitikus). Így a "lítikus" és a "blokkoló" kifejezések felcserélhetően használatosak.

Az orvosi gyakorlatban egyre gyakrabban alkalmazzák több gyógyszer egyidejű alkalmazását. Ugyanakkor kölcsönhatásba léphetnek egymással, megváltoztatva a főhatás súlyosságát és jellegét, időtartamát, vagy gyengítve a mellék- és toxikus hatásokat. Ebben a tekintetben a farmakodinamika egy speciális szakaszát szenteljük a GYÓGYSZERKÖLCSÖNÖKSÉGEKNEK, amelyeket a következőképpen osztályozunk. Létezik GYÓGYSZERÉSZETI kölcsönhatás és GYÓGYSZERÉSZETI kölcsönhatás.

A gyógyszerészeti kölcsönhatások a gyógyszerek gyógyszerészeti inkompatibilitásával járnak gyártásuk vagy tárolásuk során, valamint ha ugyanabban a fecskendőben keverik őket. Ezzel párhuzamosan a gyógyszerek korábban meglévő farmakológiai aktivitása csökken vagy megszűnik, sőt esetenként új, toxikus tulajdonságok is megjelennek.

A gyógyszerek farmakológiai kölcsönhatása a farmakokinetikájuk, farmakodinámiáik változásaival függ össze, vagy a szervezet környezetében zajló kémiai és fizikai-kémiai kölcsönhatásokon alapul. Ezenkívül a gyógyszerek a páciens testén való áthaladásuk bármely szakaszában kölcsönhatásba léphetnek egymással: a felszívódás során, a szállítási fázisban, az anyagcsere során, valamint a kiválasztódás során (farmakokinetikai kölcsönhatás).

A farmakodinámiás kölcsönhatás az egyes gyógyszerek által egyénileg okozott folyamatokban bekövetkezett változásokat tükrözi, amelyek a hatás megvalósításához kapcsolódnak. Más szóval, az interakció farmakodinámiás típusa az alkalmazott gyógyszerek hatásmechanizmusainak és lokalizációjának, főbb hatásaik változásának sajátosságain alapul. Ha a kölcsönhatás receptor szinten megy végbe, akkor az elsősorban a különböző típusú receptorok agonistáit és antagonistáit érinti. Ebben az esetben az egyik gyógyszeranyag fokozhatja vagy gyengítheti egy másik gyógyszer hatását. Ha a gyógyhatású anyagok a hatáshoz képest egyirányúan hatnak, akkor szinergikus gyógyszerekről van szó (szin - együtt, ergo - működik). Így a szinergia a végső hatás növekedésével jár együtt. Általában ezek a gyógyszerek ugyanazokra a receptorokra hatnak. Két lehetőség van a szinergiára:

1) A hatások egybeesnek az egyszerű összeg elve szerint. Összefoglalva (vagy adalék, - lat. - additio - összeadás). A hatás az egyes komponensek hatásainak egyszerű hozzáadásával figyelhető meg. Például így hatnak egymásra az érzéstelenítő szerek (nitrogén-oxid + fluorotán). Hasonló lehetőség az additív hatásra az aszpirin és az analgin egyidejű alkalmazása. Miért kell ezt tudnod? Ha a beteg hosszú ideig kényszerül aszpirint szedni, akkor figyelembe kell venni, hogy az aszpirin ulcerogén hatású, azaz a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának fekélyesedését okozza, az Analgin pedig olyan nemkívánatos hatást fejt ki, mint a vérképzés gátlása. Figyelembe véve az additív fájdalomcsillapító hatást, mindkét gyógyszer adagja csökkenthető és jelentősen csökkenthető anélkül, hogy jelentős kockázatot jelentene annak előfordulása.

2) A szinergia második lehetősége a hatás fokozása vagy fokozása. Ez az opció két anyag beadásakor áll rendelkezésre összhatás meghaladja mindkét gyógyszer hatásának összegét. Ilyen például az antipszichotikumok (aminazin) és az érzéstelenítők kölcsönhatása, az antibiotikumok és az antimikrobiális szulfonamidok kölcsönhatása.

Néha a szinergizmus harmadik (3) változatát azonosítják - szenzibilizációt. Szenzibilizációról akkor beszélünk, ha az egyik gyógyszer minimális dózisban fokozza egy másik kombináció hatását (kis dózisú inzulin és KCl kombináció alkalmazása növeli a kálium sejtekbe való behatolását).

A szinergizmus mellett létezik az antagonizmus jelensége. Az egyik anyag azon képességét, hogy egy másik hatását ilyen vagy olyan mértékben csökkenti, ANTAGONIZMUS-nak nevezzük, vagyis ebben az esetben az egyik gyógyszer megzavarja a másik hatását.

Vannak fizikai, kémiai és fiziológiai antagonizmusok. Ez a típus kölcsönhatásokat leggyakrabban túladagolás vagy akut gyógyszermérgezés esetén alkalmazzák. A FIZIKAI antagonizmusra példa az adszorbensek azon képessége, hogy gátolják az anyagok felszívódását az emésztőrendszerből (aktív szén, amely a felületén adszorbeálja a mérget; kolesztiramin).

A KÉMIAI kölcsönhatás szemléltetése lehet a komplexonok képződése (egyes nehézfémek ionjai - higany, ólom - megköti a penicillamint, EDTA), vagy így lép kölcsönhatásba a gyomor sósav és a nátrium-hidrogén-karbonát (alkáli).

A FIZIOLÓGIAI antagonizmus receptorszintű gyógyszerkölcsönhatáshoz kapcsolódik, melynek természetéről fentebb már volt szó.

A szinergizmussal analóg módon megkülönböztetjük a KÖZVETLEN (amikor mindkét gyógyszervegyület ugyanazokra a receptorokra hat) és INDIRECT (a gyógyszerhatás eltérő lokalizációja) antagonizmust. Viszont a közvetlen antagonizmus VERSENYKÉPES és NEM

KOMPETITÍV. Kompetitív antagonizmussal a gyógyszer kompetitív viszonyba lép természetes szabályozókkal (mediátorokkal) a specifikus receptorok kötőhelyeiért. A kompetitív antagonista által okozott receptor blokád visszafordítható agonista vagy természetes mediátor nagy dózisaival.

A nem kompetitív antagonizmus olyan helyzet, amikor egy gyógyszeranyag nem tudja kiszorítani a természetes mediátort a receptorról, hanem kovalens kötéseket hoz létre vele (a mediátorral).

A kábítószer-kölcsönhatás PONTjai. A receptorok nagy része a külső és belül sejtmembránok és organellumok. A gyógyszerek közötti kölcsönhatás leggyakoribb pontjai a következők: 1) mediátorok és hormonális receptorok; 2) A Na/K pumpa ATP fázisa, a Ca, K és Na intramembrán csatornák.

Ez utóbbi ismét bizonyítja, hogy a gyógyszerek a biológiai reakciók rendelkezésre álló kulcsmechanizmusaira, vagyis a filogenetikailag meghatározott folyamatokra hatnak, nem pedig új reakciók létrehozásával.

A gyógyszer és a receptor kölcsönhatása kémiai vagy fizikai-kémiai folyamatok szintjén megy végbe. Leggyakrabban a reakció jellegét, erősségét, reverzibilitását és időtartamát a gyógyszer és a receptor közötti kapcsolat tulajdonságai határozzák meg. A kötés erőssége a két atom közötti elektrosztatikus kölcsönhatás távolságától függ. A kölcsönhatás jellege általában összetett, különféle típusú kommunikáció jöhet szóba, amelyet a gyógyszer és a receptor komplementaritása és egymáshoz való közelségének mértéke határoz meg.

A leggyengébb kötések a van der Waals kötések (ezek határozzák meg az anyagok reaktív rendszerekkel való kölcsönhatásának specifikusságát). A legtöbb esetben ionos kötések (reverzibilis) jönnek létre a gyógyszer és a receptor között.

A gyógyszerek biológiai hozzáférhetősége

A GYÓGYSZEREK FELSZÍVÓDÁSA

A felszívódás a gyógyszerek átjutása a sejtek lipoprotein plazmamembránján és a sejtközi réseken. A bélben a test külső és belső környezete közötti gát egyetlen hámrétegből áll, a bőr felszínéről felszívódva a gyógyszerek több sejtréteget is legyőznek. A transzmembrán transzport következő típusait különböztetjük meg: passzív diffúzió, aktív transzport és pinocitózis.

Passzív diffúzió

A passzív diffúzió a gyógyszerek koncentráció-gradiense mentén megy végbe - a magasabb koncentrációjú zónából egy alacsonyabb koncentrációjú zónába, ezért nem igényel makroerg energia ráfordítást.

Egyszerű diffúzió

Egyszerű diffúzió esetén a gyógyszerek feloldódnak a membránok lipid kettős rétegében. Csak néhány anyag oldódik lipidekben, függetlenül a környezeti feltételektől - inhalációs érzéstelenítők, etanol. A legtöbb gyógyszer gyenge sav vagy gyenge bázis, és lipidben oldódó semleges molekulákat és ionokat egyaránt képez. A disszociáció mértéke a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságaitól és a felszívódást előidéző ​​közeg pH-értékétől függ.

Egy gyenge savnál, amelynek pKa 1=4,4, a semleges molekulák tartalma a gyomornedvben (pH=1,4) 1000-szer nagyobb, mint a vérben (pH=7,4), és fordítva: az ionok száma 1000-szer nagyobb. a vérben, mint a gyomornedvben.

Ugyanolyan pKa-val rendelkező gyenge bázis esetén a semleges molekulák és az ionok aránya a vérben 1000:1, a gyomornedvben pedig 1:1000.

A gyógyszerek - gyenge savak és bázisok - felszívódásának feltételei eltérőek. Az acetilszalicilsav gyulladásgátló gyógyszer pKa = 3,6. A gyomornedv savas környezetében lipidekben oldódó semleges molekulák formájában, a bél lúgos környezetében (pH = 6,8-7,2) - ionok formájában van jelen. A vérben pH = 7,4-nél az acetilszalicilsav ionizált formában van, ezért nem hatol be jól a szövetekbe. A gyulladás fókuszában, ahol lokális acidózis alakul ki, semleges molekulái dominálnak. A görcsoldó szerek, a fenobarbitál és a fenitoin szintén gyenge savakkal rendelkeznek; NSAID-ok fenilbutazon, indometacin, diklofenak; diuretikus furoszemid; indirekt antikoagulánsok; szulfonamidok, penicillinek, cefalosporinok, tetraciklinek.

1 pKa annak a közegnek a hidrogénindexe, amelynél a molekulák fele semleges, a másik fele pedig ionokká disszociál.

A gyenge bázisok csoportjába tartozó gyógyszerek a test belső környezetében (a belekben, vérben, sejtekben) semleges molekulák formájában találhatók meg. A gyenge bázisok képviselői az alkaloidok (morfin, kodein, papaverin, koffein, atropin, kinin) és a szintetikus nitrogéntartalmú gyógyszerek (lidokain, propranolol, difenhidramin, klorokin és még sokan mások).

A különböző fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek különböző környezetben való viselkedésének ismerete nagy orvosi jelentőséggel bír.

Barbitursav-származékokkal történő mérgezés esetén, azok eliminációjának felgyorsítása érdekében, kényszerdiurézist hajtanak végre: diuretikumokat és glükóz ♠ és nátrium-klorid izotóniás oldatait nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával öntik a vénába. Ez utóbbi lúgos környezetet hoz létre a primer vizeletben, amelyben felgyorsul a barbiturátok disszociációja ionokká, amelyek nem szívódnak vissza a vesetubulusokban.

Morfinnal és néhány más, parenterálisan beadott alkaloiddal való mérgezés esetén a gyomrot gyenge savak - ecetsav vagy citromsav - oldatával mossák, mivel az alkaloidmolekulák körülbelül 10% -a behatol a vérből a gyomor lumenébe egyszerű diffúzióval egy koncentráció mentén. gradiens, ahol savas körülmények között ionokká disszociálnak. Az ionok bejuthatnak a belekben, és ismét semleges molekulákat képezhetnek, amelyek képesek felszívódni. A gyomormosás célja az alkaloidmolekulák disszociációjának és eltávolításának fokozása.

A semleges gyógyszermolekulák lipofil és hidrofil tulajdonságai a poláris csoportok szerkezetükben való jelenlététől függenek. A poláris gyógyszerek rosszul oldódnak zsírban, és kevésbé képesek felszívódni egyszerű diffúzióval.

Szűrés

A gyógyszereket vízáramlással szűrik át a sejtmembrán pórusain hidrosztatikus és ozmotikus nyomás hatására. A szűrés csak a 100-200 Da-nál nem nagyobb tömegű semleges molekuláknál lehetséges. Ennek oka a pórusok mérete (0,35-0,4 nm) és a bennük lévő fix töltések. A karbamidot és a glükózt ♠ szűrjük.

Aktiv szállitás

A gyógyszerek aktív transzportja koncentrációgradiens ellenében makroerg energia felhasználásával és transzporter fehérjék részvételével történik.

Az aktív transzport endobiotikumokat szállít – a test metabolitjainak analógjai természetes transzportrendszerek segítségével. Ismeretes, hogy a jód bejut a tüszőkbe pajzsmirigyötvenszeres koncentrációgradienssel szemben a noradrenalin kétszázszoros gradienssel szemben idegvégződések általi neuronfelvételen megy keresztül.

A gyógyszerek kötődhetnek transzporter fehérjékhez és megzavarhatják az aktív transzport enzimek működését (a szívglikozidok blokkolják a membrán Na+-t, K+-függő ATPázt).

Pinocytosis

A pinocitózis során a sejtmembrán behatol és vakuólumot képez. Ez a vakuólum a szemközti membránra vándorol. A Pinocytosis abszorbeálja a polipeptideket és más nagy molekulatömegű vegyületeket (B 12-vitamin glikoproteinnel kombinálva - a Castle belső faktora).

A gyógyszerek biológiai hozzáférhetősége

A legfontosabb mutató A farmakokinetika a biológiai hozzáférhetőség - a gyógyszeradag része, amely bizonyos sebességgel belép a vérbe és a citoreceptorok biofázisába. A biohasznosulás a gyógyszer lipidekben való oldhatóságától, az adagolási formától és az előállítás technológiájától, a beadás módjától, a véráramlás intenzitásától, a felszívódási felülettől (a tüdő alveolusaiban és a bélnyálkahártyában a legnagyobb) függ, valamint a hám permeabilitása. Az intravénás injekció során a gyógyszerek az endotéliumon, az alapmembránon és a tág intercelluláris pórusokon keresztül jutnak a szövetekbe, így a biohasznosulás eléri a 100%-ot. Más adagolási módok esetén ez kevesebb. A gyógyszerek szájon át történő szedése esetén a biológiai hasznosulás szempontjából nagy jelentősége van a gyógyszerformának, a táplálék meglétének, az emésztőrendszer és a szív- és érrendszer állapotának, valamint a bélnyálkahártya és a máj anyagcseréjének intenzitásának.

Az új, szabályozott felszabadulású adagolási formák lehetővé teszik a gyógyszerek hatásának kezdeti sebességének, időtartamának, intenzitásának és lokalizációjának megváltoztatását. Az ilyen adagolási formák alkalmazásakor nem jönnek létre koncentrációcsúcsok, ami csökkenti a kis terápiás hatású gyógyszerek mellékhatásainak kialakulásának kockázatát; Az emésztőrendszerben rosszul vagy lassan felszívódó gyógyszerek biológiai hozzáférhetősége nő.

A biológiai hozzáférhetőségre jelentős hatást gyakorol a fordított (efflux) fehérje - a glikoprotein P, amely katalizálja számos gyógyszer eltávolítását a sejtekből. Ez egy transzmembrán foszfoglikoprotein, amelynek molekulatömege 170 kDa. Az ATPáz tulajdonságaival rendelkezik, és a bélhámban, a hepatocitákban, a nefrocitákban és a hisztohematikus gátak endotéliumában működik (a legnagyobb aktivitás a BBB endotéliumában van). A glikoprotein P először felismeri a sejtben található szubsztrátot, majd a koncentráció gradiens ellenében felszabadítja a bél lumenébe, az epébe, a vizeletbe, vagy korlátozza az agyba, a szemközegbe és a placentán keresztül történő behatolást. A nagyszámú hidrogénkötéssel rendelkező lipofil gyógyszereknek a legnagyobb affinitásuk van a glikoprotein P-hez. A P-glikoprotein túlzott expresszióját több gyógyszerrezisztencia kíséri. A glikoprotein P korlátozza a szívglikozidok (digoxin, digitoxin) és blokkolók felszívódását a bélben kalcium csatornák, sztatinok, H1 receptor blokkolók, makrolidok, fluorokinolonok, vírus- és daganatellenes szerek.

A gyógyszerek biológiai hozzáférhetősége az életkortól függ. BAN BEN gyermekorvosi gyakorlat figyelembe kell venni a gyermekek felszívódásának sajátosságait.

A gyomornedv semleges reakciót mutat (közvetlenül a születés után, pH = 6-8), és csak a gyermek második életévében válik ugyanolyan savasságra, mint a felnőtteknél.

Az újszülöttek körülbelül 8-19%-a szenved hipoklórhidriában.

A gyomor evakuálási tevékenysége rendszertelen az élet első 6 hónapjában ( anyatej fokozza a gyomor motoros aktivitását).

A bélben a mikrobiális szennyeződés csökken, és a mikroorganizmusok β-glükuronidáz aktivitása megnő.

Csökkentett szintézis és kiválasztódás epesavak, amely megzavarja a zsírban oldódó anyagok, például a vitaminok felszívódását.

A gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségében bekövetkezett változások idős embereknél annak tudhatók be élettani öregedés szervek és szövetek, valamint a jelenlét kísérő betegségek. Idős korban a gyomornedv szekréciója és savassága csökken, ami felgyorsítja a gyomor kiürülését és a bevitt gyógyszerek áramlását a fő felszívódási helyre - a vékonybélbe. Az időskori gyakori székrekedés elősegíti a gyógyszerfelszívódás teljességének növelését. Ugyanakkor a vékonybél nyálkahártyájának abszorpciós felülete 20%-kal csökken. Ennek eredményeként a gyógyszer felszívódása változó és kiszámíthatatlan lehet idősebb felnőtteknél.

Nőkben az ösztrogének gátolják a bélmozgást, a progeszteron alacsony koncentrációban serkenti, magas koncentrációban pedig gátolja. A gyomor és a vékonybél ürítése lassabban megy végbe, mint a férfiaknál. Ez felgyorsítja a felszívódást antihisztaminok, acetilszalicilsav, migrén elleni gyógyszer naratriptan. A nők szervezetében a glikoprotein P-t kódoló gén expressziója lényegesen alacsonyabb, ez magyarázza a digitálisz szívglikozidokkal való mérgezés gyakoriságát nőknél.

Terhesség alatt a csökkent gyomor motilitás és térfogatcsökkenés jelentős hatással van a biohasznosulásra. gyomorszekréció, a megnagyobbodott méh nyomása a medencei vénákra és a vena cava inferiorjára, a bőr alatti zsír vastagságának növekedése.

Bárki, aki gyógyszert szed, mindig a leggyorsabb és legjobb minőségű intézkedést várja el tőle. A várt javulás azonban nagyon gyakran nem következik be. A beteg zavarban van. Miért történik ez, mert megettem a tablettát! Talán hamis?!

Ebben a helyzetben minden világos az orvos számára. A termékek biológiai hozzáférhetősége változó. Ezért a gyógyszerek hatékonyságának gondolata az orvostudományban mindig a biológiai hozzáférhetőségükhöz vagy biológiai hozzáférhetőségükhöz kapcsolódik, amelyről az egyszerű emberek keveset tudnak. Miért olyan fontos?

Mi a gyógyszer biohasznosulása?

A kívánt terápiás hatás elérése érdekében a gyógyszert a „célszervekhez” kell eljuttatni, ahol a hatása ténylegesen meg is nyilvánul. A biológiai hozzáférhetőség egy gyógyszerkészítmény élő szervezetben való felszívódásának képességére utal. A gyógyszer felszívódásának mértéke határozza meg a terápiás hatás kialakulásának sebességét és minőségét. Így a legtöbb tabletta útjában azokhoz a szervekhez, amelyekre hatniuk kellene, találkoznak... a gyomrunkkal. Annak megakadályozására, hogy a gyomornedv sósavja azonnal, még a vérben való felszívódás előtt elpusztítsa a tabletta belsejében rejtőző anyagokat, sok anyagot oldható kapszulákba helyeznek. Nem bomlanak le olyan gyorsan, mint a bevonat nélküli tabletták. Ez az intézkedés, mint számos más, növeli egy adott gyógyszer biológiai hozzáférhetőségét.

A gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségének fő jellemzője egy terápiásán jelentős anyag felszívódásának sebessége és a felhalmozódás mértéke a megnyilvánulási helyén. konkrét cselekvés. A gyógyszerek biohasznosulását a koncentráció alapján értékelik hatóanyagok gyógyszer be artériás vér, mivel lehetetlen kísérletileg mintát venni a kívánt szövetből és megvizsgálni a gyógyszer összetételét.

A biológiai hozzáférhetőség a következőkre oszlik:

abszolút - százalék az extravaszkulárisan beadott felszívódott gyógyszer tömege és ugyanazon anyag tömege, amely éppen közvetlenül a véráramba került (intravénás injekció, infúzió).

Relatív – a gyógyszernek a vizsgált gyógyszerből való felszívódásának relatív mértékét mutatja, összehasonlítva a vizsgált gyógyszerekből származó gyógyszeranyag felszívódásával. A vérben és a vizeletben lévő hatóanyag-tartalom alapján értékelik, és különböző gyártók gyógyszereinek tanulmányozására használják.

A gyógyszerek biohasznosulását mindig a következő tényezők befolyásolják:

1. Az adagolás módja (erről fentebb beszéltünk a gyomoron való áthaladás példájával).

2. Terápiás dózis, hatóanyag mennyisége.

3. Egyéni jellemzők személy.

4. Kémiai szerkezet(egyes gyógyszerek, például a penicillin, az inzulin a gyomor savas környezetében elpusztulnak, ezért nem írják elő szájon át történő bevételüket).

5. A beteg egészségi állapota, emésztőrendszere, szív- és érrendszere, mája és veséje (például felgyorsult perisztaltika esetén a felszívódás romlik, ami csökkenti a biohasznosulást).

6. Biofarmakon paraméterek (a gyógyszer formája, összetétele és előállításának jellemzői).

Az enterális gyógyszerek (kapszulák, tabletták) esetében nagyon jelentősek a biofarmakon tényezők. Nál nél belső fogadás A gyógyszer hatóanyaga a szisztémás véráramba kerülés előtt bizonyos átalakulásokon megy keresztül, és lényegesen kisebb mennyiségben ér célba. Ez alacsony biológiai hozzáférhetőséget okoz orális gyógyszerek(például fenacetin, tesztoszteron, noradrenalin).

Ok-okozati tényező néha a gyomor-bél traktusban való jelenlét nem elég hosszú, bizonyos betegségek jelenléte, genetikai és életkori sajátosságok, nem, a beteg aktivitása, stressz-rezisztencia stb. A biohasznosulás is csökken, ha a gyógyszerforma helytelenül van kiválasztva, és a gyógyszeranyag nem tud teljesen bejutni feloldódik a gyomor-bél traktusban, vagy savas környezetben elpusztul a gyomorban. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása megzavarhatja a gyógyszer felszívódási folyamatát.

Különféle gyógyszerek biológiai hozzáférhetősége

A gyógyszeranyag teljes egészében csak intravaszkuláris injekcióval kerül a vérrendszerbe. Ha a gyógyszert más úton alkalmazzák ( intramuszkuláris injekció, orális beadás, szubkután beadás), akadályokat kell leküzdenie. A kémiai vegyület számos sejtmembránon (izmokon, gyomornyálkahártyán, májon) áthalad, változásokon megy keresztül, és „felszívódik”. Ennek eredményeként a beadott dózisnak csak egy része jut el a keringési rendszerbe. És a terápiás hatás közvetlenül attól függ, hogy mekkora ez a rész. És minél nagyobb, annál hatékonyabb lesz a kezelés és a gyógyszerek elérhetősége.

A gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségének meghatározása abból áll, hogy felmérjük a terápiásán aktív komponensek mennyiségét, amelyek eljutottak a véráramba és elérhetővé váltak a hatás helyén.

Egy gyógyszer (gyógyszer) biológiai hozzáférhetőségét elsősorban a felszabadulás formája határozza meg. Parenterális beadás abszolút szívást biztosít. Más adagolási formák esetében ez az érték mindig kevesebb, mint 100%. Ezért különböző típusú gyógyszerek szívódnak fel változó mértékben. Ugyanaz a gyógyszer különböző módon beadva eltérő biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik.

Például a No-shpa gyógyszer orális formáinak alkalmazásakor a hatóanyag csúcskoncentrációja a vérben a beadás után 45-60 perccel érhető el, amikor intravénás beadás percek alatt fejti ki hatását, és biztosítja a beadott adag teljes felszívódását. Ezenkívül az intramuszkuláris, belső és rektális beadással végzett first-pass metabolizmus után a bevitt adagnak csak 65%-a jut el a véráramba.

Általában a gyógyszer tartalmaz segédkomponensek, amelyek semmilyen farmakológiai hatást nem mutatnak (közömbösek). Néha azonban megváltoztathatják a biológiai hozzáférhetőséget. Egyes tabletták és kapszulák készítéséhez használt vegyületek negatívan befolyásolhatják a hatóanyag oldódási sebességét. A megfelelő felszívódást hátráltathatja a töltőanyag alacsony diszpergálhatósága. A biohasznosulás nagymértékben függ a bevonat jellegétől, összetételétől (kapszulázott és tablettázott gyógyszerek esetében) és a granulálási technológiától (porok esetében). Tehát a tabletta kapszulában lévő hatóanyag sem mindig szívódik fel jól.

Fontos megérteni, hogy minden komoly gyógyszert az orvos által előírt módon kell használni. Csak egy szakorvos tudja pontosan meghatározni, hogy melyik gyógyszer és milyen formában a megfelelő az Ön számára, figyelembe véve annak biológiai hozzáférhetőségét. A gyógyszerek ellenőrizetlen használata nemcsak hatástalan, hanem veszélyes is lehet az emberi egészségre, ami súlyos következményekkel jár. A hatástalanság azonban néha végzetes is, ha szükséges gyors cselekvés farmakológiai szer.

Remélem, ez most egy kicsit világosabb lett számodra orvosi kifejezés, mint a „gyógyszerek biohasznosulása”, mi az, most bárkinek elmagyarázhatja.