Развиване общи подходиизползване във фармакотерапията на специфични лекарства, необходимо е да се има предвид, че различни видове лекарствени формиимат различна бионаличност. Ако абсорбцията на лекарствено вещество зависи главно от неговите физикохимични свойства, тогава бионаличността зависи до голяма степен от свойствата на лекарствената форма. В тази връзка концепцията за еквивалентност и бионаличност на лекарствата придобива важно клинично значение.

Фармацевтична (химическа) еквивалентност на лекарстватаозначава, че съдържат еднакво количество от дадено активно вещество и отговарят на настоящите стандарти, докато неактивните им компоненти могат да се различават.

Понятие за биоеквивалентностсе отнася до химически еквивалентни лекарства, когато се прилага на същия пациент в същите дози и по същата схема, активното съединение се натрупва в кръвта и тъканите в същите концентрации.

Понятие за терапевтична еквивалентностсе отнася за лекарствени продукти, които, когато се прилагат на един пациент в равни дози и по една и съща схема, показват почти същото терапевтична ефективностили токсичност; тези лекарства обаче може да не са биоеквивалентни.

Идеята за ефективността на лекарството винаги е свързана с неговата бионаличност. Количествената характеристика, която определя бионаличността на лекарствата (както е дефинирана от FDA), е скоростта и степента на натрупване на лекарствата на мястото на тяхното планирано действие. Невъзможно е обаче да се получат тъканни проби и да се изследват за съдържание на лекарствени вещества в експеримент. Следователно бионаличността на лекарственото вещество се съди по концентрацията му в кръвта. На практика се определят абсолютна и относителна бионаличност.

Абсолютна бионаличносте съотношението (в %) на количеството абсорбирано лекарствено вещество, приложено под формата на перорална или друга дозирана форма, към количеството абсорбирано

същото вещество, в същата доза, но под формата на венозна инфузия или инжекция, осигуряваща 100% бионаличност.

Относителна бионаличност на лекарственото веществоможе да се измери чрез сравняване на площите под фармакокинетичните криви, характеризиращи концентрацията на вещество в кръвния серум на двете лекарства, когато се прилагат идентично, например орално или ректално. Бионаличността се оценява чрез концентрацията на лекарството в кръвта или урината, ако веществото се екскретира от тялото непроменено.

Ако лекарствата имат еднаква бионаличност при еднакви условия, те се считат за биоеквивалентни.

Според FDA лекарствата могат да бъдат биоеквивалентни въпреки разликите в скоростта и степента на абсорбция (когато скоростта на абсорбция не е критична характеристика за постигане на ефективна концентрация на активното вещество в организма или е незначителна за терапевтичния ефект на лекарство). В някои случаи скоростта на усвояване активно веществоот лекарства може да повлияе на ефективността на лечението. От една страна, при бавна абсорбция, концентрацията на веществото в кръвта може да бъде под минималното терапевтично ниво, което не осигурява желаното терапевтичен ефект, а от друга страна, ако се усвои твърде бързо, може да надхвърли значително прага на допустимата концентрация, което предизвиква нежелани странични ефекти или се оказва токсичен. Следователно, лекарства, характеризиращи се с незначителна разлика между минималните ефективни и максимално поносими дози от дадено вещество, ще бъдат биоеквивалентни, ако както степента, така и скоростта на тяхната абсорбция са еднакви.

Проблемът с бионаличността става особено остър, когато лекарствата са предназначени за перорално приложение. От гледна точка на клиничната фармация е важна разликата в бионаличността на едно вещество от различни видове лекарствени форми. Определянето му се затруднява от невъзможността да се вземат предвид всички индивидуални характеристики на пациента и различните свойства на дозираните форми. Когато приемате лекарства през устата лекарствено вещество, преди да попадне в системния кръвен поток, претърпява редица трансформации и достига до местоназначението си в по-малки количества, което определя ниската му бионаличност (например норепинефрин, тестостерон, фенацетин и др.). Причините за ниската бионаличност на дадено вещество могат да бъдат недостатъчно време на престой в стомашно-чревния тракт, както и възрастови, полови и генетично обусловени различия, различна активност на пациента, наличие стресови ситуации, наличието на определени заболявания и др. Бионаличността на дадено вещество намалява под въздействието на множество фактори.

Особени проблеми възникват по време на продължителна терапия, когато пациент, който се е адаптирал към един вид лекарствена форма, се прехвърля към друга, нееквивалентна. В този случай нивото на ефективност на терапията може да намалее и да се появят токсични ефекти. Такива случаи са известни при заместване на лекарства дигоксин, фенитоин и др.

Понякога е възможно да се постигне терапевтична еквивалентност на лекарствата, въпреки разликите в тяхната бионаличност. Например, разликата между терапевтичните и токсичните концентрации на бензилпеницилин е голяма, така че колебанията в концентрацията му в кръвта поради различната бионаличност на лекарствата може да не повлияят значително на тяхната терапевтична ефективност или безопасност. Обратно, за лекарства с относително малки разлики между терапевтичните и токсичните концентрации, разликата в бионаличността е значителна.

Тъй като терапевтичен ефектпродължителността и тежестта му се определя от времевата зависимост на концентрацията на лекарството в кръвната плазма, като обикновено се вземат предвид три параметъра - максималната концентрация на веществото в кръвта, времето за достигане до нея и площта под крива, получена в координати концентрация-време.

Фигурата показва, че концентрацията на дадено вещество в кръвта нараства със скоростта и степента на неговото усвояване и достига максимум, когато скоростта на освобождаване на веществото от тялото стане равна на скоростта на абсорбция. Колкото по-бавно се усвоява дадено вещество, толкова по-късно се достига до него максимална концентрация.

Въпреки това, оценката на бионаличността, като се вземат предвид данните за максималната концентрация на лекарството в кръвта, може да не е достатъчно точна, тъй като елиминирането му започва с навлизането на веществото в системното кръвообращение. Времето за достигане на максимална концентрация зависи от скоростта на усвояване на веществото и служи като индикатор за тази скорост. Най-важният показател за бионаличност е площта под кривата концентрация-време (AUC). Тя е право пропорционална на общото съдържание на непроменено вещество в кръвната плазма. За определяне на PCC се взема кръв, докато веществото се елиминира напълно. Две лекарства, които имат идентична скорост и степен на абсорбционни криви, могат да се считат за биоеквивалентни. Ако лекарствата имат еднаква AUC, но се различават по формата на техните криви концентрация-време, те се считат за еквивалентни по отношение на степента на абсорбция, но различни по отношение на скоростта на абсорбция.

За предпочитане е определянето на бионаличността след многократно приложение на лекарството. PCC се измерва на един от интервалите между две последователни приложения. По-точни осреднени резултати се получават при определяне на бионаличността през деня. Ако лекарството се екскретира в урината (главно непроменено), неговата бионаличност може да се оцени чрез определяне на общото количество за период от време, равен на 7-10 полуживота на лекарството. По-точно определяне на бионаличността е възможно чрез едновременно изследване на кръв и урина.

Следователно бионаличността и биоеквивалентността са най-важните показатели за качеството на лекарствата, когато се характеризират техните терапевтични възможности.

От гледна точка на фундаменталната фармакология, основната задача на технологията на лекарствените форми е да се създаде лекарство, което се характеризира с максимална ефективност, безопасност и стабилност. За да прояви биологична активност, лекарственото вещество трябва да намери път към биологична цел. Най-често биологичната цел е ензим или рецептор на клетъчната повърхност.

В допълнение, лекарственото вещество трябва да присъства в целевата клетка в достатъчно количество висока концентрацияза постигане на желания ефект, но концентрацията не трябва да бъде по-висока от тази, при която се наблюдават странични ефекти. Най-често свързването на лекарствата с целевите макромолекули се определя от концентрацията на лекарството в плазмата и се описва от уравнението на ензимната реакция на Michaelis-Menten.

Ако приемем, че целта на технологията на дозираните форми е да се създадат лекарства, които осигуряват оптимална концентрация на вещество за даден период от време в плазмата на лекувания орган, тогава биофармацията е интегрална частТехнология на дозираните форми, която се занимава с изследването и проектирането на дозирани форми в съответствие с ограниченията и изискванията на биологията, биохимията и фармакологията. Следователно изучаването на взаимодействието между биологичните фактори и физикохимичните свойства на лекарствата и препаратите, които ги съдържат, е в основата на биофармацията.

Така биофармацията в съвременната технология на дозираните форми е научна основатърсене, създаване и изследване на високоефективни лекарства. Тя изучава зависимостта на действието на лекарствата от фармацевтичните фактори, които влияят върху терапевтичната ефективност и в крайна сметка решава проблема как да се получи ефективно и безопасно лекарство, което е стабилно по време на производство и съхранение.

Както бе споменато по-горе, има 2 класа лекарства въз основа на мястото на тяхното приложение или употреба:

1. Ентерални (разтвори, суспензии, сиропи, емулсии, гелове, прахове, гранули, капсули, таблетки).

2. Парентерално:

2.1. Инжекции (разтвори, суспензии, емулсии):

подкожно;

мускулно;

Интравенозно.

2.2. Ректално: супозитории, мехлеми, кремове, прахове, разтвори.

2.3. Външно: мехлеми, кремове, пасти, лосиони, гелове, разтвори, аерозоли.

2.4. Респираторни: аерозоли (разтвори, суспензии, емулсии, прахове), инхалации, газове.

2.5. Препарати за носа: разтвори, инхалации.

2.6. Лекарствени форми за очи: разтвори, мехлеми, емулсии.

2.7. Препарати за уши: разтвори, суспензии, мехлеми, емулсии.

2.8. Вагинални: супозитории, мехлеми, кремове, разтвори, аерозоли, пяна, таблетки, капсули.

Всеки от методите на приложение се различава по начина, по който лекарството преминава през защитните бариери на организма и се определя от последователността на етапите на прехода на лекарството от лекарствената форма.

4.1. АБСОРБЦИЯ НА АКТИВНИ ВЕЩЕСТВА

Абсорбцията е процес на навлизане на активното вещество (AI) от мястото на приложение в кръвта. Абсорбцията на лекарството зависи от начина на въвеждане в тялото, вида на лекарствената форма, физикохимичните свойства на лекарството (липидна разтворимост или хидрофилност на веществото), както и от интензивността на кръвния поток на мястото на инжектиране.

Приетите през устата лекарства се абсорбират, преминавайки през редица физиологични бариери. Нека разгледаме подробно механизмите на абсорбция (получаване) на DV лекарства.

4.2. РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА В ОРГАНИЗМА; БИОЛОГИЧНИ БАРИЕРИ

Нека да разгледаме как се постига терапевтичният ефект. Действието на лекарството настъпва след преминаване през следните етапи:

1. Освобождаване на лекарства от лекарствената форма (таблетки, супозитории, мехлеми и др.).

2. Преход на лекарството в биологична течност и неговата абсорбция (Фиг.

4.1, 4.2).

3. Разпределение на лекарствата между кръвта, междуклетъчната течност и тъканните клетки.

4. Навлизане на лекарствените молекули в прицелния орган (клетка) и свързване с прицелния протеин.

Човешкото тяло е перфектно устройство, което ви позволява да се предпазите от увреждане чужди вещества. Природата е осигурила 3 ​​бариери, които ограничават потока от химикали:

1. Селективна пропускливост на стените стомашно-чревния тракт.

2. Унищожаване на чужди молекули от чернодробни хепатоцити.

3. Селективна пропускливост на хистохематичната система.

Ориз. 4.1.Моделът на потока на лекарства от стомашно-чревния тракт в системното кръвообращение:

1 - черен дроб; 2 - стомаха; 3 - чернодробна артерия; 4 - жлъчен мехур; 5 - панкреас; 6 - бъбрек; 7 - багажника на порталната вена; 8 - черва

Ориз. 4.2.Първата бариера за усвояването на дадено вещество е червата. Чревна структура:

1 - жлези; 2 - кръвоносни съдове; 3 - жлези в субмукоза; 4 - стена на лигавицата; 5 - епител; 6 - външен слой на епитела; 7 - лигавица; 8 - власинки; 9 - червата; 10 - субмукоза; единадесет - тънко черво; 12 - дванадесетопръстника; 13 - напречно дебело черво; 14 - йеюнума; 15 - низходящо дебело черво; 16 - ректума; 17 - анус; 18 - серозен слой; 19-21 - мускулни влакна

Когато се приема през устата, лекарството първо навлиза в стомаха, където остава в околната среда за около 1 час стомашен сокпри pH около 2-3. Това води до разрушаване на киселинно-лабилните лекарства. След това веществата навлизат в червата.

Чревната лигавица има кадифена повърхност, образувана от малки издатини - чревни вили, чиято дължина е ~0,2-1,2 mm. Наличието на гънки и множество (~ 4-5 милиона) власинки на тяхната повърхност определя огромната повърхност на лигавицата на тънките черва. Това насърчава ефективното усвояване на лекарството от стените (мембраните). Повърхността на вилите се образува от един слой епителни клетки на тънките черва. Власинките имат добре развита мрежа от кръвоносни и лимфни съдове. В кръвоносната и

лимфните съдове на вилите се абсорбират от лекарството и след това влизат в портална вена(фиг. 4.3). Бариера за пътя на лекарствата в червата е селективното усвояване и разрушаване на някои вещества от храносмилателните ензими.

След това LV навлиза в черния дроб през порталната вена (виж Фиг. 4.3). Черният дроб е най-голям вътрешен орган, изпълняващи жизненоважни функции в организма. Черният дроб участва в метаболизма на всички хранителни вещества, храносмилането, синтеза и съхранението на редица необходими за тялотовещества, разграждане, детоксикация и отделяне на ненужни или вредни за организма вещества, хемопоеза и осъществяване на редица други функции.

Портите на черния дроб включват собствената чернодробна артерия и портална вена. Порталната вена носи венозна кръвот стомаха, тонус-

Ориз. 4.3.Втората защитна бариера за преминаването на лекарството е черният дроб:

А - схематична диаграма на чернодробния лобул; B - напречно сечение на чернодробния лоб; 1 - жлъчен канал; 2 - портална (портална) вена; 3 - артерия; 4 - клетки на Купфер; 5 - тубули; 6 - централна вена; 7 - чернодробни клетки; 8 - синусоиди

дебело черво и дебело черво, панкреас и далак. Правилната чернодробна артерия носи артериална кръв. В черния дроб артерията и порталната вена се разклоняват в интерлобуларни артерии и интерлобуларни вени. Разположени са между чернодробните лобули (хепатоцити) заедно с жлъчните интерлобуларни канали. Хепатоцитите имат форма на полиедър с диаметър ~10-30 микрона. На повърхността на мембраната на хепатоцитите има много микровили. Тук се филтрира и пречиства кръвта неблагоприятни фактории лекарствени вещества, които се екскретират в жлъчката. Това са ензимните системи на хепатоцитите, които разрушават и отстраняват повечето лекарства от кръвта (виж Фиг. 4.3.)

През деня чернодробните хепатоцити непрекъснато произвеждат 1000-1800 ml жлъчка (15 ml на 1 kg телесно тегло). Това е чернодробна жлъчка, която се екскретира в кухината на дванадесетопръстника. Като продукт на екскреция, жлъчката е субстрат, в който метаболитните крайни продукти, по-специално жлъчни киселини, холестерол и жлъчни пигменти, се отстраняват от тялото. В допълнение към ендогенните вещества, жлъчката може да съдържа и екзогенни вещества. С жлъчката от тялото се отстраняват много лекарства, токсини и излишък от определени вещества (мед, цинк, живак и др.).

Преминаването на вещества през черния дроб се съпровожда от множество биохимични реакции. Останалите вещества навлизат в долната празна вена, след това в дясното предсърдие и в резултат на това в системното кръвообращение. Ако лекарството отново влезе в черния дроб, тогава настъпва допълнително разрушаване.

Остатъкът от lLV навлиза в кръвоносните съдове (системното кръвообращение).

След като попадне в системния кръвен поток, лекарството започва да се разпределя в различни органи и тъкани на тялото. Естествено, интензивността на кръвоснабдяването на органите и тъканите е от голямо значение за разпределението му в тялото.

Когато лекарствата попаднат в кръвообращението, те първо достигат до богато васкуларизирани (добре снабдени) органи – сърце, мозък, бели дробове, черен дроб, бъбреци, след което се преразпределят в т. нар. водна фаза на тялото, включително тъкани с относително бавен кръвен поток - скелетни мускули, подкожна тъкан, костна тъкани т.н.

Впоследствие разпределението на лекарствата в тялото се определя, от една страна, от тяхната липофилност (способност да се разтварят в мазнини), а от друга страна, от афинитета на определени лекарства към определени тъкани и (или) органи. Въпреки това, ефектът на лекарството върху определен орган или тъкан се определя главно не от неговата концентрация, а от чувствителността на тези образувания към него. Афинитетът на лекарствата към биологичните субстрати определя спецификата на тяхното действие.

Доказано е, че по-голямата част от лекарствата се разпределят неравномерно в тялото. Това до голяма степен се дължи на факта, че за да достигне целевите клетки, лекарството трябва да напусне съдово легло, преодолявайки хистохематичната бариера (от гръцки. histos -текстил, хайма- кръв), т.е. бариера между кръвта и целевите клетки.

Понастоящем се разграничават няколко хистохематични бариери: самата хистохематична бариера е бариерата между кръвта и извънклетъчната течност; кръвно-мозъчна бариера - бариера между кръвта и мозъчната тъкан; плацентарна бариера - бариера между кръвта на майката и тялото на плода; офталмологична бариера - преграда между кръвта и тъканите и течностите на окото и др.

Най-просто е изградена бариерата между кръвта и извънклетъчната течност, т.е. всъщност хистохематична бариера.Капилярните стени действат като хистохематична бариера, разделяйки кръвната плазма (приблизително 3,5 l) и междуклетъчната течност (приблизително 10,5 l).

Капилярната стена е липидно-пореста мембрана, надупчена с пори. В артериалната част на капилярите кръвното налягане надвишава осмотичното налягане. Именно в тази част на капилярите водоразтворимите вещества, намиращи се в кръвната плазма, включително лекарства, се освобождават в тъканта. Във венозния участък на капилярите налягането е по-малко от осмотичното налягане на интерстициалната течност, което предизвиква преминаването в обратна посока (извънклетъчна течност - кръв) на вода, електролити, лекарства, т.е. Венозният участък на капилярите отстранява вещества във венозната кръв.

Всички мастноразтворими лекарства лесно преминават през липидния двоен слой на капилярната стена, докато водоразтворимите лекарства преодоляват хистохематичната бариера през порите, които проникват през капилярната стена.

За разлика от хистохематичната бариера кръвно-мозъчна бариера(Фиг. 4.4) - бариерата между кръвта и мозъчната тъкан - е практически непроходима за водоразтворимите лекарства, което се дължи на особеностите на нейната структурна и функционална структура.

По своята структура мозъчните капиляри се различават фундаментално от капилярите, локализирани в други части на тялото, поради липсата на канали (пори) в стената им, които определят преминаването на водоразтворими съединения през капилярната стена. Ендотелните клетки, които образуват капилярите на мозъка, са свързани помежду си чрез плътни връзки, които не позволяват на водоразтворимите вещества да се движат от кръвта към мозъчната тъкан и обратно. В допълнение, външната повърхност на мозъчните капиляри е покрита с процеси на астроцити (астроцитите са вид клетка нервна система, имащ звездовидна форма с многобройни процеси, разширени в краищата). Астроцитите действат като поддържащи структури в нервна тъкан. Смята се, че тези процеси не представляват механична пречка за проникване в мозъка

Ориз. 4.4.Схема на потока на лекарства от съдовете в междуклетъчното пространство. Кръвно-мозъчна бариера:

А - контролирано преминаване на йони и молекули през бариерата на ендотелната мембрана на съдовата ендотелна мембрана; B - невроклетъчен контрол на мускулния тонус по отношение на пропускливостта на йони и молекули на лекарствени вещества; 1 - ендотелни клетки; 2 - йони и молекули; 3 - ендотелна мембрана; 4 - фиброзна мембрана и астроцити; 5 - мускулен слой

водоразтворимите лекарства обаче веществата, секретирани от астроцитите, увеличават плътността на контактите между ендотелните клетки на мозъчните капиляри.

Липофилни, т.е. Мастноразтворимите вещества, за разлика от водоразтворимите вещества, лесно проникват през кръвно-мозъчната бариера чрез проста дифузия. В резултат на това лекарствата проникват в междуклетъчното пространство и след това, преодолявайки бариерата на клетъчната мембрана чрез дифузия или активен транспорт, директно в клетката.

В клетките лекарството се натрупва в местата на определени ензими, реагира с ключови молекули (фиг. 4.5), променяйки тяхната структура, засягайки биохимичните процеси. Например, молекулата на лизиноприл, когато се прикрепи към ангиотензин-конвертиращия ензим, променя своята конформация, което впоследствие води до понижаване на кръвното налягане.

Ориз. 4.5.Схема на взаимодействие на вещество (лизиноприл) с целева молекула (ангиотензин-конвертиращ ензим) Лизиноприл (Prinivil, Zestril), свързан с ... (Natesh et. al. // Nature. - 2003. - Том 421. - P 551-554)

По този начин ефектът на лекарството върху тялото е изключително сложен процес, чиято ефективност зависи от много фактори, вариращи от структурата на молекулата на веществото до вида и технологията на производство на лекарствената форма.

4.3. БИОНАЛИЧНОСТ

Бионаличността отразява количеството непроменен DV, достигащо до системното кръвообращение (степен на абсорбция) спрямо началната доза на лекарството. Определя се чрез сравнително изследване на динамиката на концентрацията на лекарството в кръвната плазма и (или) в урината след приемане на изследването и стандартните лекарствени форми.

При интравенозно приложение бионаличността на различни лекарства е максимална, т.е. равно на 100%. При всеки друг начин на приложение той никога не достига своя максимум, тъй като пълнотата и скоростта на усвояване зависят от много биологични и фармацевтични фактори.

Биологичните фактори включват индивидуалните характеристики на тялото на пациента (пол, възраст, телесно тегло), състоянието на абсорбционните системи (в зависимост от мястото на приложение), характеристиките на разпределение, биотрансформация и екскреция на лекарства.

От фармацевтичните фактори, химичните и физикохимичните свойства на лекарството, лекарствената форма, в която се предписва, естеството на ексципиентите, използвани за производството на лекарствената форма, характеристиките на производствената технология на лекарствената форма и др. са от първостепенно значение.

Лекарството навлиза в системното кръвообращение чрез освобождаване от лекарствената форма и последваща абсорбция през биологични мембрани (виж Фиг. 4.1). Освобождаването на лекарства се определя от скоростта на разпадане на дозираната форма и времето на разтваряне на веществото в биологични течности.

По правило съществува линейна връзка между скоростта на разтваряне на лекарството в биологични течности и неговата бионаличност. Методът дава най-обективни данни директно измерванеконцентрации на лекарството в кръвната плазма и/или урината. Например, абсолютната бионаличност може да се определи чрез сравняване на плазмените концентрации на лекарство след интравенозно приложение на неговия разтвор и след приложение по друг начин. Бионаличност

може също да се определи чрез сравняване на концентрациите на лекарства, приложени по един и същ начин в различни дозирани форми, една от които е референтната.

Оценката на бионаличността е един от важните етапи в разработването и внедряването на нови лекарства и лекарства.

Бионаличността на лекарствата се влияе от следните фактори:

- начин на приложение на лекарството (ентерален, парентерален);

- характеристики на тялото на пациента;

- биофармацевтични фактори (структура на лекарството, състав на лекарствената форма, характеристики на производствената технология).

Динамиката на промените в концентрацията на всяко лекарство се характеризира с приблизително същата зависимост (фиг. 4.6).

Ориз. 4.6.Динамика на концентрацията на лекарството в кръвния серум

4.4. ВИДОВЕ БИОНАЛИЧНОСТ

Абсолютна бионаличност (F) използва се за оценка на общото количество лекарство, получено от дадено лекарство в кръвта на пациента, в сравнение с разтвор на същото вещество, приложен интравенозно.

Относителна бионаличност измерено в сравнение с референтно лекарство, използвайки същия начин на приложение на лекарството. Относителната бионаличност се използва за сравняване на различни серии лекарства, за лекарства при промяна на технологията на производство, за лекарства, произведени от различни производители, за различни лекарствени форми.

Относителната бионаличност (RF) се изчислява по формулата:

4.5. БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ

Еквивалентността е общ термин в естествените науки, който обозначава съответствието на едни и същи параметри на едни обекти с други изучавани обекти, норми и правила. Във фармацията се приемат 3 вида еквивалентност: химична, терапевтична и биологична. Съответната еквивалентност означава равенство, в рамките на приемливи допустими отклонения, химичен състав, терапевтично действиеи биологичните свойства на лекарствата и препаратите, които ги съдържат.

Оценката на биологичната еквивалентност (фармакокинетична еквивалентност) на лекарствата се извършва съгласно методически указания, одобрен от Министерството на здравеопазването на Руската федерация на 10 август 2004 г. Този показател е основният вид медицински и биологичен контрол на възпроизведени (генерични) лекарства, които не се различават по форма на дозиране и съдържание на активни вещества от съответните лекарства . Проучванията за биоеквивалентност ни позволяват да правим информирани заключения относно качеството на сравняваните лекарства по отношение на

по-малък обем първична информацияи за по-кратко време, отколкото по време на клиничните изпитвания.

Две лекарства са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарството съгласно следните критерии:

Статистически еднакви площи под кривата на концентрация (фиг. 4.7);

Геометрични характеристики на кривата "концентрация на активното вещество - време", включително: максимална концентрация (виж фиг. 4.7), време за достигане на максимална концентрация (виж фиг. 4.7).

Освен това динамиката на бионаличността се оценява чрез:

Максимална, минимална, средна, текуща концентрация на активното вещество: C слабини; C min ; Css; Ct;

Време:

Постигане на максимална концентрация на активното вещество

Полуживот на лекарства Xs;

Периодът, през който концентрацията на лекарството надвишава средната концентрация Xss;

Ориз. 4.7.Динамика на концентрацията на вещество от лекарствени форми в кръвната плазма:

C max - максимална концентрация; t max - време за достигане на максимална концентрация; AUC - площ под кривата концентрация-време

. периодът, през който концентрацията на лекарството надвишава 75% от Cmax.

На фиг. 4.8 2 криви изобразяват кинетиката на концентрацията в кръвта на едно и също лекарство, приложено в различни лекарствени форми (1 и 2). Хоризонталната линия показва минималната ефективна концентрация, при която дадено вещество има терапевтичен ефект (например 4 μg/ml). Очевидно е, че при използване на лекарствената форма (2) Въпреки че лекарството се абсорбира напълно, то не достига терапевтична концентрация и следователно няма терапевтичен ефект.

Ориз. 4.8.Динамика на кръвната концентрация на едно и също лекарствено вещество, приложено в различни лекарствени форми:

MEC е минималната ефективна концентрация, при която дадено вещество има терапевтичен ефект; 1 - дозирана форма А; 2 - дозирана форма Б

Лекарствена форма 1 има терапевтичен ефект, тъй като превишава праговата концентрация на МЕК.

На фиг. 4.9. Двете криви имат различни форми, различни пикове и различно време за достигане на максимална концентрация, но площите под тези криви са еднакви и следователно и двете дозирани форми осигуряват едно и също количество лекарства в кръвта.

При използване на дозирана форма 1 концентрацията на лекарството надвишава минималната токсичност и следователно има a

Ориз. 4.9.Кинетика на лекарствено вещество с минимални ефективна концентрация(MEC) 6 μg/ml и минимална токсична концентрация (MTC) 8 mg:

Площ под кривите AUC A = 334.4 (µg/ml)? h; AUC B = 334,2 (µg/ml)? h; 1 - дозирана форма А; 2 - дозирана форма Б

токсичен ефект. Когато се използва дозирана форма 2, лекарството се съдържа в кръвта в терапевтична концентрация, но не достига токсична концентрация и няма увреждащ ефект върху тялото на пациента.

На фиг. 4.9 може да се види, че максималната концентрация на веществото при използване на дозирана форма 1 се постига след 1 час, а дозирана форма 2 - след 3 часа.

LV е хипнотик. Той ще достигне минималната терапевтична концентрация и ще има хипнотичен ефект при използване на лекарствена форма 1 след 1 час, а лекарствена форма 2 само след 3 часа.От друга страна, ефектът на хипнотичното вещество при използване на първата лекарствена форма продължава 5,5 ч., а вторият - 8 ч. Следователно, поради характеристиките на фармакокинетиката на едно и също хипнотично лекарство, приготвено в различни лекарствени форми, показанията за тяхното приложение се различават. Дозирана форма 1 е по-подходяща за нарушения на съня, а дозирана форма 2 е по-подходяща за намаляване на продължителността на съня.

4.6. ТЕРАПЕВТИЧНА НЕЕКВИВАЛЕНТНОСТ

Терапевтична нееквивалентност е различната терапевтична ефективност на лекарства, които отговарят напълно на изискванията на Глобалния фонд, съдържащи равни количества от едно и също лекарство в едни и същи лекарствени форми, но се различават по метода на производство или използваните помощни вещества.

4.7. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ФАКТОРИ

Биофармацията в съвременната технология на лекарствените форми е научната основа за търсене, създаване и изследване на високоефективни лекарства. Тя изучава зависимостта на действието на лекарствата от фармацевтичните фактори, които влияят върху терапевтичната ефективност. В специализираната литература терминът „фармацевтични фактори“ стана широко разпространен през последните 3 десетилетия, главно във връзка с клиничното потвърждение на експериментални данни за наличието на връзка между ефективността на лекарствата и методите за тяхното получаване.

В момента се разглеждат следните фармацевтични фактори, влияещи върху терапевтичната ефективност на лекарствата:

Вид на лекарствената форма и начин на приложение;

Помощни вещества, тяхното естество, агрегатно състояние, количество;

Химическа природа на лекарственото вещество (сол, киселина, основа, брой хетероцикли, естерни връзки, комплексни съединения и др.);

Агрегатно състояние на лекарството (размер на частиците, кристална форма, наличие или липса на заряд на повърхността на частиците и др.);

Фармацевтична технология и субмодални фактори.

4.7.1. Вид на лекарствената форма

Този фактор е решаващ, когато лекарят предписва лекарство и при избора на лекарствена форма на лекарството. без рецептаслед консултация с фармацевт. Например във фармацията дротаверин хидрохлорид се използва под формата на таблетки и инжекционни разтвори. В случай, когато

Необходим е незабавен ефект от лекарството, по-рационално е да се използва дротаверин хидрохлорид под формата на инжекционен разтвор. Напротив, употребата на дротаверин, използван при лечението на мигрена, е препоръчителна под формата на таблетки. По този начин правилният избор на лекарствена форма е необходимо условие за осигуряване на оптимално действие на лекарството.

4.7.2. Влиянието на ексципиентите, тяхното естество, агрегатно състояние, количество

Помощните вещества не само определят вида и характеристиките на лекарствената форма, но също така определят интензивността на освобождаване на лекарството от съответната лекарствена форма, както и динамиката на навлизане на лекарството в тялото на болен човек.

Пример за ефекта на помощните вещества (повърхностноактивни вещества) върху ефективността на дозираните форми (супозитории на стрептомицин сулфат) е представен по-долу (фиг. 4.10).

Стрептомицин сулфатът се абсорбира в ограничена степен при ректално приложение на супозитории, направени с какаово масло - не повече от 10 μg/ml кръвен серум (виж Фиг. 4.10, крива 1).

Добавяне на повърхностно активни вещества ( най-добър ефектосигурява Tween-80 (крива 5) ви позволява да създавате в кръвта на зайци

Ориз. 4.10.Нивото на стрептомицин сулфат в кръвта на зайци след прилагането му под формата на супозитории с различни повърхностно активни вещества:

1 - без ПАВ (контрола); 2 - със сорбитан олеат; 3 - с натриев лаурил сулфат; 4 - с емулсионен восък; 5 - с близнак-80

терапевтични концентрации на антибиотици (над 20 μg/ml) и осигуряват противотуберкулозен ефект в рамките на 4 часа.

От особено значение за научното разбиране на ролята на ексципиентите е изследването на тяхното взаимодействие с лекарства и други компоненти на лекарството: образуването на водородни връзки, включващи съединения, сили на Ван дер Ваалс, ковалентни връзки (свободни радикални взаимодействия, реакции, свързани с пренос на елементарни частици). Въпреки това, независимо от естеството на връзката, в по-голямата част от случаите крайният резултат в системата „лекарствено вещество - ексципиент“ е реакция на комплексообразуване и адсорбция. Това може да се установи само чрез специални изследвания. Получените комплекси могат да бъдат много силни или, напротив, лесно се разпадат, характеризиращи се с висока повърхностна активност и могат да усилят или отслабят основната фармакологична реакция на лекарството.

Друг добър пример е използването на Tween-80 като разтворител за неполярни (неразтворими във вода) вещества като бета-каротин. Сливането на последния с Tween води до разтвор, който може да се разтвори във вода, т.е. Възможно е да се разтворят практически неразтворими вещества във вода в доста високи концентрации.

По този начин правилният избор на ексципиенти позволява да се намалят концентрациите на лекарството при запазване на терапевтичния ефект.

4.7.3. Химическа природа на лекарството

Обикновено химическата природа на лекарството, както и лекарствената форма, се регулират от рецептата, където лекарят посочва лекарството (сол, киселина и т.н.) и формата.

В своята практическа дейност фармацевтът-технолог трябва задължително да анализира влиянието на химичната форма на веществото (сол, киселина, основа, брой хетероцикли, етерни връзки, сложни съединения и др.) върху възможността за взаимодействие на лекарствени и помощни вещества. , както и с факторите на околната среда.

Например, солите винаги се разтварят по-добре в полярни разтворители и са по-стабилни по време на съхранение от основите. Вещества със голяма суманенаситените двойни връзки лесно се окисляват

се образуват от кислорода във въздуха. По този начин, когато се произвеждат лекарства, трябва да се вземе предвид химическата природа на лекарството и неговия ефект върху съвместимостта и стабилността.

4.7.4. Агрегатно състояние на лекарственото вещество (размер на частиците, кристална форма, наличие

или липса на заряд на повърхността на частиците и т.н.)

На въпросите на смилането във фармацевтичната технология се отдава особено значение. Известно е, че с намаляване на размера на частиците, повърхностната енергия на натрошеното лекарство рязко нараства. Когато са фино смлени, лекарствата се разтварят по-добре, участват по-бързо и по-пълно химична реакцияи т.н. Смилането може значително да повлияе на терапевтичната активност на лекарствата поради промени в процесите на тяхната абсорбция. Това се случва по време на разтварянето на лекарството, чиято скорост е право пропорционална на повърхността и обратно пропорционална на размера на частиците на веществото. Например при намаляване на размера на частиците ацетил салицилова киселинадо микронизиран, неговият аналгетичен, антипиретичен и противовъзпалителен ефект се увеличава приблизително 2 пъти.

В същото време фармацевтът-технолог трябва да вземе предвид, че прекомерното смилане води до разрушаване и намаляване на стабилността на лекарството. По-специално, смилането на ацетилсалициловата киселина до размер на частиците под 1 микрон води до повишаване на съдържанието на салицилова киселина над границите, разрешени във фармакопеята. Освен това праховете от прекомерно смлени вещества губят течливостта си, което е недопустимо според изискванията на ДФ.

4.7.5. Фармацевтична технология и субмодални фактори

Интензивността на технологичните процеси в производството на лекарства може значително да повлияе на ефективността и стабилността, променяйки ги към по-добро или към по-лошо. Особено важни в това отношение са етапите на разтваряне и филтриране, топене, смесване и други, при които се извършва промяна в агрегатното състояние на лекарствените и помощните вещества, интензификация и увеличаване на контактите между тях. Дори и на пръв поглед маловажни

Операция като реда, в който разтворите се смесват, може да определи ефективността и безопасността на лекарството. Например добавяне водни разтворикъм алкохолни тинктури, а не обратното, както е обичайно във фармацията, води до утаяване на лекарствени вещества, нарушавайки равномерността на дозиране.

Удобството на приложение играе важна роля за ефективността на лечението с лекарства. външен видлекарствена форма, органолептични свойства, наречени субмодални фактори в литературата.

През 90-те години на миналия век в САЩ е проведено проучване, при което всички пациенти са получавали плацебо с лактоза. различни форми, маси и цветове. Въпреки факта, че всички таблетки не съдържат лекарства, пациентите статистически надеждно показват наличието на положителен ефект на таблетки с триъгълна форма, голям размер, от син цвят, с лъскава и равномерна повърхност. Този пример ясно показва, че лекарствата, произведени в аптека, трябва да бъдат спретнато опаковани, да имат красив външен вид, а самият фармацевт, който ги е отпуснал, трябва да изглежда добре (елегантни дрехи, късо подстригани нокти, минимум козметика, приятелско изражение на лицето).

По този начин при разработването на състава и технологията на всяко лекарство трябва да се обърне специално внимание на фармацевтичните фактори, от които до голяма степен зависи тяхната ефективност, безопасност и стабилност при съхранение.

Контролни въпроси

1. Каква е ролята на биофармацията в разработването на терапевтично ефективни лекарства?

2. Каква е връзката между фармацевтичните фактори и ефективността на лекарствените форми?

3. Как размерът на частиците на лекарствата влияе върху кинетиката на тяхното освобождаване?

4. Каква е връзката между ефективността на лекарствата и физическото състояние на лекарствата?

5. От какви условия зависи оптималното смилане на лекарствените вещества?

6. Какъв е ефектът на ексципиентите върху терапевтичната ефективност на лекарствата?

7. Каква е връзката между факторите, върху които рационален избороснови за мехлеми и супозитории и максимално освобождаване на лекарствени вещества?

8. Какви фактори от гледна точка на биофармацията осигуряват рационална технология на лекарствата в аптечната практика?

Тестове

1. Биофармацията решава проблема:

1. Как да се сдобием с ефективно и безопасно лекарство?

2. Как да се получи лекарство, което е стабилно по време на производство, съхранение и употреба?

3. Как да получите лекарствен продукт, който отговаря на изискванията на регулаторната и лицензионната система на Министерството на здравеопазването на Руската федерация?

2. Бионаличността отразява:

1. Количеството непроменено активно вещество, достигащо до системния кръвен поток (степен на абсорбция) спрямо началната доза на лекарството.

2. Количеството активно вещество, достигащо до системния кръвен поток.

3. Количеството непроменено активно вещество, достигащо до системния кръвоток (степен на абсорбция) спрямо неговите метаболити.

3. Бионаличността се определя от:

1. Чрез изследване на динамиката на концентрацията на лекарството в кръвната плазма и (или) в урината след приемане на изследваната лекарствена форма.

2. Чрез сравнително изследване на динамиката на концентрациите на лекарството в кръвната плазма и / или урината след приемане на изследването и стандартните лекарствени форми.

3. Чрез сравнително изследване на динамиката на концентрациите на лекарството в кръвната плазма и урината.

4. Когато се прилага интравенозно, бионаличността е равна на:

1. 0%.

2. 30%.

3. 50%.

4. 100%.

5. Следните фактори влияят върху бионаличността:

1. Начин на приложение на лекарството.

2. Характеристики на тялото на пациента.

3. Метод за получаване на лекарствено вещество.

4. Биофармацевтични фактори.

6. Относителна бионаличност:

1. Измерено в сравнение с референтно лекарство при по различни начиниприлагане на лекарства.

2. Измерено в сравнение с референтно лекарство, използвайки същия начин на приложение на лекарството.

3. Използва се за сравняване на различни серии лекарства при промяна на производствената технология.

4. Използва се за сравняване на лекарства, произведени от различни производители.

7. Терапевтична нееквивалентност - различна терапевтична ефективност на лекарствени продукти, които напълно отговарят на изискванията на Държавната фармакопея, съдържащи равни количества от едно и също лекарствено вещество в едни и същи лекарствени форми, но се различават:

1. Метод на производство.

2. Производител.

3. Използвани помощни вещества.

8. Фармацевтични фактори, влияещи върху терапевтичната ефективност на лекарствата:

1. Вид на лекарствената форма и начин на приложение.

2. Помощни вещества, тяхното естество, агрегатно състояние, количество.

3. Химическа природа на лекарственото вещество.

4. Агрегатно състояние на лекарственото вещество.

5. Фармацевтични технологии и субмодални фактори.

За да се осигури терапевтичен ефект, лекарственото вещество трябва да бъде доставено до онези органи или тъкани, в които се осъществява специфичното му действие (в биофазата). Когато се прилага интраваскуларно, лекарството незабавно и напълно навлиза в кръвния поток. При други начини на приложение (перорално, интрамускулно, подкожно и др.), преди да попадне в кръвообращението, лекарството трябва да премине през редица биологични мембрани на клетки (стомашна лигавица, чернодробни клетки, мускули и др.) и едва след това част от него. от него ще влезе в системното кръвообращение. Ефектът на лекарството до голяма степен зависи от това каква част от приложената доза от лекарството навлиза в системното кръвообращение. Този показател характеризира бионаличността на продукта (F). Така по същество бионаличността на лекарството отразява концентрацията му в рецепторите, тоест в кръвта и тъканите на тялото след абсорбция. Естествено, бионаличността на едно и също лекарство ще бъде различна за всеки пациент. Очевидно е, че когато лекарството се прилага интравенозно, неговата бионаличност е приблизително 100%, но при други начини на приложение бионаличността почти никога не достига 100%.

Разграничете АБСОЛЮТНА И ОТНОСИТЕЛНА БИОНАЛИЧНОСТ. Абсолютната бионаличност е съотношението на лекарството, абсорбирано по време на екстраваскуларно приложение спрямо количеството му след интравенозно приложение.

Важен показател е ОТНОСИТЕЛНАТА БИОНАЛИЧНОСТ, която определя относителната степен на усвояване на лекарството от тестваното лекарство и от референтните лекарства. С други думи, относителната бионаличност се определя за различни серии от лекарства, за лекарства при промяна

изследвания в технологията на производство, за лекарства, произведени от различни производители, за различни лекарствени форми. За определяне на относителната бионаличност могат да се използват данни за нивото на лекарството в кръвта или екскрецията му в урината след еднократно или многократно приложение. Този термин е важен, когато се сравняват 2 лекарства едно с друго.

Сравнителната бионаличност на едни и същи лекарства, произведени от различни компании (пример: кокарбоксиназа с полски произход и произведена в Днепропетровск) се определя чрез сравняване на химична, биологична и терапевтична еквивалентност.

ХИМИЧНА ЕКВИВАЛЕНТНОСТ- това е съвпадение в лекарствата не само на химичната формула на лекарството, но и съвпадението на изомерията, пространствената конфигурация на атомите в молекулата на лекарственото вещество.

БИОЛОГИЧНА ЕКВИВАЛЕНТНОСТозначава същата, еднаква концентрация на активното вещество в кръвта при приемане на лекарството от различни компании.

накрая ТЕРАПЕВТИЧНА ЕКВИВАЛЕНТНОСТпредполага същия, еквивалентен терапевтичен ефект.

Ако изброените 3 характеристики са еднакви, се казва, че лекарствата имат еднаква бионаличност (бионаличност). Сега има много примери за подобни лекарства, които не са биологично еквивалентни поради разлики в бионаличността. Практикуващият лекар трябва да помни това, особено когато прехвърля пациент от едно лекарство към подобно лекарство от друга компания.

Разбира се, само новата наука може да отговори на всички тези въпроси – а именно КЛИНИЧНАТА ФАРМАКОЛОГИЯ. Това е самостоятелна наука със собствен предмет и цели на изследване. Защо се обособи като самостоятелен предмет? На първо място, защото, както се оказа, не всичко може да бъде изследвано в експерименти с животни. Например умствени процеси, които са силно характерни само за хората.

Бързото развитие на фармацевтичната индустрия доведе до създаването на огромен брой лекарства. Появи се лавина от лекарства, създавайки своеобразна лечебна джунгла. Сегашната ситуация много затруднява избора на правилното лекарство, дори и в една група лекарства, и не позволява на лекаря да се съсредоточи върху оптималното лекарство за конкретен пациент. Клиничната фармакология помага да се отговори на всички тези въпроси.

Като пример можем да цитираме възможността за избор на лекарство за колагенози (заболявания на съединителната тъкан, ревматоиден артрит, ревматизъм, системен лупус еритематозус и др.). От една страна, има ацетилсалицилова киселина (аспирин), но в същото време има и други съвременни ненаркотични аналгетици, които имат редица предимства в сравнение с аспирина: напроксен, пироксикам и др.

Какво е по-добре, кое лекарство ще бъде по-подходящо за този пациент, кое дава най-изразен терапевтичен ефект? Клиничната фармакология помага да се отговори на тези въпроси.

Основните задачи на клиничния фармаколог са:

1) Избор на лекарства за лечение на конкретен пациент.

2) Определяне на най-подходящите лекарствени форми за него и начина на тяхното приложение.

3) Избор на начин на приложение на лекарството.

4) Проследяване на ефекта на лекарството.

За тази цел са инсталирани сензори, които дават постоянна картина на концентрацията на лекарството в кръвта на монитора. Изследват се всички други аспекти на фармакокинетиката.

5) Проучване на нежелани реакции и странични ефективърху лекарствата, тяхното премахване, както и изследване на последствията от лекарствените взаимодействия при даден пациент.

6) Трансфер на натрупаните знания чрез обучение.

7) Организация на лабораторни и информационни услуги, както и съвети относно планирането на изследвания (СЗО, 1971 г.).

ФАРМАКОДИНАМИКА(PD) е клон на фармакологията, който изучава

1) механизми на действие (т.е. същността на процесите на взаимодействие с тъканни, клетъчни или субклетъчни рецептори - специфични или неспецифични)1.

2) фармакологични ефекти (т.е. съдържанието и промените в ефекта на лекарството в зависимост от възрастта, пола на пациента, естеството и хода на заболяването, съпътстващата патология), както и 3) локализирането на действието на лекарствата. Накратко, PD може да се определи като клон на фармакологията, който изучава ефекта на лекарствата върху тялото.

Обикновено механизмът на действие на лекарството се изучава в експерименти с животни, тъй като те почти винаги са еднакви при животни и хора. Познаването на механизма на действие на лекарството позволява на лекаря интелигентно да избере необходимото лекарство за лечение.

Има много механизми на действие на лекарствата, но всички те могат грубо да се разделят на 2 групи.

Първата група механизми се свързва с онези случаи, когато лекарствата действат върху специфични рецептори - тоест това са РЕЦЕПТОРНИ МЕХАНИЗМИ.

Втората група механизми е свързана с лекарства, които поради своите физикохимични свойства не действат чрез рецептори. Тук, на първо място, можем да посочим ефекта на лекарствата върху специфични ензими, техния физикохимичен ефект върху клетъчните мембрани и директното химично взаимодействие с клетъчните вещества.

Пример за нерецепторни механизми е

случаят с анестезия, да речем с флуоротан. Той е отличен разтворител на мазнини, така че действа предимно върху мембраните на нервните клетки, причинявайки фармакологичен ефект - анестезия.

Нека да разгледаме основните, най-често срещаните рецептори и механизми на действие на лекарствата.

Рецепторите във фармакологично отношение са функционални биохимични макромолекулни мембранни структури, които са избирателно чувствителни към действието на определени химични съединения, а в нашия случай и към действието на лекарства. Изследванията през последните години показват, че фармакологичните рецептори са протеини или ензими (G-протеините са единична пептидна верига от 7 домена) - това е фундаменталната им разлика от морфологичните рецептори.

Селективната чувствителност на лекарство към рецептор означава факта, че лекарственото вещество може, първо, да се свърже с рецептора, тоест има афинитет или афинитет към него. С други думи, афинитет или афинитет означава способността на лекарственото вещество да се свързва с рецептор.

Афинитетът или афинитетът отразява кинетичните константи, които свързват лекарството, рецептора и реакцията на молекулярно ниво. Взаимодействието на лекарствата с рецептора води до редица биохимични и физиологични промени в организма, които се изразяват в един или друг ефект.

Втората характеристика на лекарственото вещество е способността му да предизвиква фармакологичен отговор, ефект след взаимодействие с рецептора. Тази способност се нарича присъща активност или сила на лекарството. До известна степен биологичният отговор се регулира чрез промяна на броя на рецепторите и тяхната чувствителност.

В процеса на еволюция са се образували рецептори, чувствителни към различни ендогенни регулатори. Според рецепторната теория механизмът на действие на лекарствата е да променят скоростта на функциониране на специфични системи на тялото, когато естествените медиатори или екзогенни вещества действат върху рецепторите.

Лекарства, чието действие е свързано с директно стимулиране или повишаване на функционалността (способностите) на рецепторите, се наричат ​​АГОНИСТИ, а веществата, които пречат на действието на специфични агонисти, се наричат ​​АНТАГОНИСТИ. С други думи, ако едно лекарствено вещество има и двете характеристики (т.е. както афинитет, така и присъща активност), тогава то е агонист. Следователно агонистът е вещество с висок афинитет към рецептора и висока присъща активност. Ако дадено вещество има само способността да се свързва с рецептора (т.е. има афинитет), но не е в състояние да предизвика фармакологични ефекти, тогава то причинява блокада на рецептора и се нарича антагонист.

Лекарства, които имат същия афинитет към рецептора като агониста или по-слаб, но имат по-слабо изразен присъщ

активност се наричат ​​частични агонисти или агонист-антагонист. Тези лекарства, използвани едновременно с агонисти, намаляват ефекта на последните поради способността им да заемат рецептора.

Пример: атропин - има по-голяма активност от ацетилхолина (ендогенен медиатор). Атропинът взаимодейства с рецепторите, но тъй като няма вътрешна активност, няма да предизвика физиологичен ефект. Поради по-големия си афинитет към рецептора в сравнение с ацетилхолина, той ще пречи на действието на агониста, а именно ацетилхолина, и следователно ще бъде негов антагонист.

Лекарствата могат да действат подобно или противоположно на ендогенните медиатори. Ако лекарствено вещество действа като медиатор (ацетилхолин, норепинефрин и др.), такова вещество се нарича МИМЕТИК. Мим - корен "мим", пантомима, мимика. Оттук и холиномиметичният, адренергичен агонист.

Лекарствено вещество, което предотвратява взаимодействието на медиатор с рецептор, се нарича блокер (антихолинергичен блокер, адреноблокер, хистаминов блокер и др.).

В литературата можете да намерите термина "литичен" (лизис - разтваряне, физически процес). Терминът е доста стар, но понякога се използва (антихолинергични, адренолитични). По този начин термините "литик" и "блокер" се използват взаимозаменяемо.

В медицинската практика все повече се използва едновременното приложение на няколко лекарства. В същото време те могат да взаимодействат помежду си, променяйки тежестта и естеството на основния ефект, неговата продължителност или отслабвайки страничните и токсични ефекти. В тази връзка, специален раздел от фармакодинамиката е посветен на ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, които са класифицирани както следва. Има ФАРМАКОЛОГИЧНО взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧНО взаимодействие.

Фармацевтичните взаимодействия са свързани с фармацевтична несъвместимост на лекарствата по време на тяхното производство или съхранение, както и при смесване в една и съща спринцовка. В същото време съществуващата преди това фармакологична активност на лекарствата намалява или изчезва, а понякога дори се появяват нови, токсични свойства.

Фармакологичното взаимодействие на лекарствата е свързано с промени в тяхната фармакокинетика, фармакодинамика или се основава на химични и физикохимични взаимодействия в околната среда на тялото. Освен това лекарствата могат да взаимодействат помежду си на всеки етап от преминаването им през тялото на пациента: по време на абсорбция, във фазата на транспортиране, по време на метаболизма, както и екскреция (фармакокинетично взаимодействие).

Фармакодинамичното взаимодействие отразява промените в процесите, причинени от всяко лекарство поотделно, които са свързани с прилагането на ефекта. С други думи, фармакодинамичният тип взаимодействие се основава на особеностите на промените в механизмите и локализацията на действието на използваните лекарства, техните основни ефекти. Ако взаимодействието се осъществява на рецепторно ниво, то се отнася главно до агонисти и антагонисти на различни видове рецептори. В този случай едно лекарствено вещество може да засили или отслаби ефекта на друго. Ако лекарствените вещества действат еднопосочно по отношение на ефекта, това са синергични лекарства (syn – заедно, ergo – действат). По този начин синергията е придружена от увеличаване на крайния ефект. По правило тези лекарства действат върху едни и същи рецептори. Има 2 варианта за синергия:

1) Ефектите съвпадат по принципа на простата сума. Обобщено (или добавка, - лат. - additio - допълнение). Ефектът се наблюдава чрез просто добавяне на ефектите на всеки компонент. Например, така взаимодействат анестезиращите агенти (азотен оксид + флуоротан). Подобен вариант за адитивен ефект е при едновременната употреба на аспирин и аналгин. Защо трябва да знаете това? Ако пациентът е принуден да приема аспирин дълго време, тогава трябва да се има предвид, че аспиринът има улцерогенен ефект, т.е. причинява язви на стомашно-чревната лигавица, а аналгинът има такъв нежелан ефект като инхибиране на хемопоезата. Като се има предвид адитивният аналгетичен ефект, е възможно да се намали и значително да се намали дозата на двете лекарства, приемани от пациента, без значителен риск от появата му.

2) Вторият вариант за синергия е потенциране или усилване на ефекта. Тази опция възниква, когато се прилагат две вещества цялостен ефектнадвишава сумата от ефектите на двете лекарства. Примери включват взаимодействието на антипсихотици (аминазин) и анестетици, взаимодействие на антибиотици и антимикробни сулфонамиди.

Понякога се идентифицира трети (3) вариант на синергизъм - сенсибилизация. Сенсибилизацията е, когато едно лекарство в минимална доза засилва ефекта на друго в тяхната комбинация (използването на малки дози инсулин в комбинация с KCl повишава нивото на проникване на калий в клетките).

В допълнение към синергизма съществува феноменът на антагонизма. Способността на едно вещество да намалява ефекта на друго в една или друга степен се нарича АНТАГОНИЗЪМ, тоест в този случай едно лекарство пречи на действието на друго.

Има физически, химичен и физиологичен антагонизъм. Този видвзаимодействия най-често се използват в случаи на предозиране или остро лекарствено отравяне. Пример за ФИЗИЧЕСКИ антагонизъм е способността на адсорбентите да възпрепятстват усвояването на вещества от храносмилателния тракт (активен въглен, който адсорбира отровата на повърхността си; холестирамин).

Илюстрация на ХИМИЧНО взаимодействие може да бъде образуването на комплексони (йони на някои тежки метали - живак, олово - свързва пенициламин, EDTA), или така си взаимодействат стомашната солна киселина и натриевия бикарбонат (алкал).

ФИЗИОЛОГИЧНИЯТ антагонизъм е свързан с лекарствено взаимодействие на рецепторно ниво, чието естество вече беше обсъдено по-горе.

По аналогия със синергизма се разграничават ПРЯК (когато и двете лекарствени съединения действат върху едни и същи рецептори) и ИНДИРЕКТЕН (различна локализация на действието на лекарството) антагонизъм. На свой ред директният антагонизъм е КОНКУРЕНТЕН, а НЕ

КОНКУРЕНТЕН. При конкурентен антагонизъм лекарството влиза в конкурентни отношения с естествени регулатори (медиатори) за местата на свързване в специфични рецептори. Рецепторната блокада, причинена от конкурентен антагонист, може да бъде обърната от големи дози агонист или естествен медиатор.

Неконкурентният антагонизъм е ситуация, при която лекарственото вещество не може да измести естествения медиатор от рецептора, но образува ковалентни връзки с него (медиатора).

ТОЧКИ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА.По-голямата част от рецепторите са разположени на външната и вътреклетъчни мембрани и техните органели. Най-честите точки на взаимодействие между лекарствата включват: 1) медиатори и хормонални рецептори; 2) ATP фаза на Na/K помпата, Ca, K и Na са интрамембранни канали.

Последното още веднъж доказва, че лекарствата действат върху наличните ключови механизми на биологични реакции, тоест върху филогенетично обусловени процеси, а не чрез създаване на някакви нови реакции.

Взаимодействието на лекарството с рецептора се осъществява на ниво химични или физикохимични процеси. Най-често естеството на реакцията, нейната сила, обратимост и продължителност се определят от свойствата на връзката между лекарството и рецептора. Силата на връзката зависи от разстоянието на електростатично взаимодействие между два атома. По правило естеството на взаимодействието е сложно, могат да се включат различни видове комуникация, което се определя от взаимното допълване на лекарството и рецептора и степента на тяхната близост един до друг.

Най-слабите връзки са връзките на Ван дер Ваалс (те определят спецификата на взаимодействието на веществата с реактивни системи). В повечето случаи възникват йонни връзки (обратими) между лекарството и рецептора.

Бионаличност на лекарства

УСВОЯВАНЕ НА ЛЕКАРСТВА

Абсорбцията е преминаването на лекарства през липопротеиновата плазмена мембрана на клетките и междуклетъчните празнини. В червата бариерата между външната и вътрешната среда на тялото се състои от един слой епител; когато се абсорбират от повърхността на кожата, лекарствата преодоляват няколко клетъчни слоя. Различават се следните видове трансмембранен транспорт: пасивна дифузия, активен транспорт и пиноцитоза.

Пасивна дифузия

Пасивната дифузия се осъществява по концентрационен градиент на лекарствата - от зона с по-висока концентрация към зона с по-ниска концентрация и следователно не изисква разход на макроергична енергия.

Проста дифузия

При проста дифузия лекарствата се разтварят в липидния двоен слой на мембраните. Само няколко вещества имат разтворимост в липиди, независимо от условията на околната среда - инхалационни анестетици, етанол. Повечето лекарства са слаби киселини или слаби основи и образуват както липидоразтворими неутрални молекули, така и йони. Степента на дисоциация зависи от физикохимичните свойства на лекарството и рН на средата, от която става абсорбцията.

За слаба киселина с pK a 1 = 4,4 съдържанието на неутрални молекули в стомашния сок (pH = 1,4) е 1000 пъти по-голямо, отколкото в кръвта (pH = 7,4), и обратно: броят на йоните е 1000 пъти по-голям в кръвта, отколкото в стомашния сок.

За слаба основа със същото pKa съотношението на неутралните молекули към йоните е 1000:1 в кръвта и 1:1000 в стомашния сок.

Различни са условията за усвояване на лекарствата - слаби киселини и основи. Противовъзпалителното лекарство ацетилсалицилова киселина има pK a = 3,6. В киселата среда на стомашния сок той присъства под формата на неутрални молекули, разтворими в липиди, в алкална среда на червата (рН = 6,8-7,2) - под формата на йони. В кръвта при pH = 7,4 ацетилсалициловата киселина е в йонизирана форма, така че не прониква добре в тъканите. Във фокуса на възпалението, където се развива локална ацидоза, преобладават неговите неутрални молекули. Антиконвулсантите фенобарбитал и фенитоин също имат свойства на слаби киселини; НСПВС фенилбутазон, индометацин, диклофенак; диуретик фуроземид; индиректни антикоагуланти; сулфонамиди, пеницилини, цефалоспорини, тетрациклини.

1 pKa е водородният индекс на средата, при който половината от молекулите са неутрални, а другата половина са дисоциирани на йони.

Лекарствата от групата на слабите основи се намират във вътрешните среди на организма (в червата, кръвта, клетките) под формата на неутрални молекули. Представители на слабите основи са алкалоидите (морфин, кодеин, папаверин, кофеин, атропин, хинин) и синтетичните азотсъдържащи лекарства (лидокаин, пропранолол, дифенхидрамин, хлорохин и много други).

Познаването на поведението на лекарства с различни физикохимични свойства в различни среди е от голямо медицинско значение.

В случай на отравяне с производни на барбитуровата киселина, за да се ускори елиминирането им, се извършва форсирана диуреза: диуретици и изотонични разтвори на глюкоза ♠ и натриев хлорид с добавяне на натриев бикарбонат се изливат във вената. Последният създава алкална среда в първичната урина, в която се ускорява дисоциацията на барбитуратите в йони, които не се реабсорбират в бъбречните тубули.

В случай на отравяне с морфин и някои други алкалоиди, прилагани парентерално, стомахът се промива с разтвори на слаби киселини - оцетна или лимонена, тъй като около 10% от молекулите на алкалоидите проникват от кръвта в лумена на стомаха чрез проста дифузия по концентрация градиент, където при киселинни условия те се дисоциират на йони. Йоните могат да навлязат в червата и отново да образуват неутрални молекули, способни на абсорбция. Стомашната промивка е насочена към увеличаване на дисоциацията и отстраняването на алкалоидните молекули.

Липофилните и хидрофилните свойства на неутралните лекарствени молекули зависят от наличието на полярни групи в тяхната структура. Полярните лекарства са слабо разтворими в липиди и са по-малко способни да се абсорбират чрез проста дифузия.

Филтриране

Лекарствата се филтрират с воден поток през порите на клетъчната мембрана под въздействието на хидростатично и осмотично налягане. Филтрирането е възможно само за неутрални молекули с маса не повече от 100-200 Da. Това се дължи на размера на порите (0,35-0,4 nm) и наличието на фиксирани заряди в тях. Уреята и глюкозата ♠ се филтрират.

Активен транспорт

Активният транспорт на лекарства се осъществява срещу градиент на концентрация с изразходване на макроергична енергия и с участието на транспортни протеини.

Активният транспорт транспортира ендобиотиците - аналози на телесните метаболити, използвайки естествени транспортни системи. Известно е, че йодът навлиза във фоликулите щитовидната жлезасрещу петдесеткратен концентрационен градиент, норепинефринът претърпява невронно поемане от нервните окончания срещу двестакратен градиент.

Лекарствата могат да се свържат с транспортните протеини и да нарушат функциите на активните транспортни ензими (сърдечните гликозиди блокират мембранната Na+, K+-зависима АТФаза).

Пиноцитоза

По време на пиноцитозата клетъчната мембрана инвагинира, за да образува вакуола. Тази вакуола мигрира към противоположната мембрана. Пиноцитозата абсорбира полипептиди и други високомолекулни съединения (витамин B 12 в комбинация с гликопротеин - вътрешен фактор на Касъл).

Бионаличност на лекарства

Най-важният показателФармакокинетиката е бионаличност - част от лекарствената доза, която навлиза в кръвта и биофазата на циторецепторите с определена скорост. Бионаличността зависи от разтворимостта на лекарството в липиди, лекарствената форма и технологията на приготвянето му, начина на приложение, интензивността на кръвния поток, абсорбционната повърхност (най-голямата в алвеолите на белите дробове и чревната лигавица), и пропускливостта на епитела. По време на интравенозно инжектиране лекарствата се транспортират в тъканите през ендотела, базалната мембрана и широките междуклетъчни пори, така че бионаличността достига 100%. При други начини на приложение е по-малко. В случай на перорално приемане на лекарства, дозираните форми, наличието на храна, състоянието на храносмилателния тракт и сърдечно-съдовата система, както и интензивността на метаболизма в чревната лигавица и черния дроб са от голямо значение за бионаличността.

Новите лекарствени форми с контролирано освобождаване позволяват да се промени скоростта на настъпване на ефекта, продължителността, интензивността и локализацията на терапевтичния ефект на лекарствата. При използване на такива лекарствени форми не се създават пикове на концентрация, което намалява риска от развитие на странични ефекти на лекарства с малка ширина на терапевтично действие; Бионаличността на лекарства, които се абсорбират слабо или бавно в храносмилателния тракт, се увеличава.

Значителен ефект върху бионаличността оказва обратният (ефлукс) протеин - гликопротеин Р, който катализира отстраняването на много лекарства от клетките. Това е трансмембранен фосфогликопротеин с молекулно тегло 170 kDa. Той има свойствата на АТФ-аза и функционира в чревния епител, хепатоцитите, нефроцитите и ендотела на хистохематичните бариери (най-голяма активност има в ендотела на BBB). Гликопротеин Р първо разпознава субстрата, разположен вътре в клетката, и след това го освобождава срещу градиента на концентрация в чревния лумен, жлъчката, урината или ограничава проникването в мозъка, очната среда и през плацентата. Липофилните лекарства с голям брой водородни връзки имат максимален афинитет към гликопротеин Р. Свръхекспресията на P гликопротеин е придружена от множествена лекарствена резистентност. Гликопротеин Р ограничава абсорбцията на сърдечни гликозиди (дигоксин, дигитоксин) и блокери в червата калциеви канали, статини, H1 рецепторни блокери, макролиди, флуорохинолони, антивирусни и противотуморни средства.

Бионаличността на лекарствата зависи от възрастта. IN педиатрична практиканеобходимо е да се вземат предвид особеностите на абсорбцията при деца.

Стомашният сок има неутрална реакция (непосредствено след раждането, pH = 6-8) и придобива същата киселинност като при възрастните едва на втората година от живота на детето.

Около 8-19% от новородените страдат от хипохлорхидрия.

Евакуационната активност на стомаха е неравномерна през първите 6 месеца от живота ( майчиното млякозасилва двигателната активност на стомаха).

В червата микробното замърсяване намалява и активността на β-глюкуронидазата на микроорганизмите се повишава.

Намален синтез и екскреция жлъчни киселини, което пречи на усвояването на мастноразтворимите вещества, като витамини.

Промените в бионаличността на лекарствата при възрастни хора се дължат на физиологично стареенеоргани и тъкани и наличието съпътстващи заболявания. В напреднала възраст секрецията и киселинността на стомашния сок намаляват, което ускорява изпразването на стомаха и притока на приетите лекарства към основното място на резорбция – тънките черва. Честият запек в напреднала възраст помага да се увеличи пълнотата на усвояването на лекарството. В същото време абсорбционната повърхност на лигавицата на тънките черва се намалява с 20%. В резултат на това усвояването на лекарството може да бъде променливо и непредсказуемо при възрастни хора.

При жените естрогените инхибират чревната подвижност, прогестеронът я стимулира в ниски концентрации и я инхибира във високи концентрации. Изпразването на стомаха и тънките черва става по-бавно, отколкото при мъжете. Това ускорява усвояването антихистамини, ацетилсалицилова киселина, лекарство против мигрена наратриптан. В тялото на жените експресията на гена, кодиращ гликопротеин Р, е значително по-ниска, което обяснява високата честота на интоксикация с дигиталисови сърдечни гликозиди при жените.

По време на бременност намаленият стомашен мотилитет и намаляването на обема имат значително влияние върху бионаличността. стомашна секреция, натиск от увеличена матка върху тазовите вени и долната куха вена, увеличаване на дебелината на подкожната мастна тъкан.

Всеки, който приема лекарство, винаги очаква от него най-бързото и качествено действие. Много често обаче очакваното подобрение не настъпва. Пациентът е в недоумение. Защо се случва това, защото изядох хапчето! Може би е фалшив?!

Всичко е ясно на лекаря в тази ситуация. Бионаличността на продуктите варира. Следователно идеята за ефективността на лекарствата в медицината винаги се свързва с тяхната бионаличност или бионаличност, за която малко се знае на обикновените хора. Защо е толкова важно?

Какво представлява бионаличността на лекарството?

За да се постигне желаният терапевтичен ефект, лекарството трябва да се достави до „целевите органи“, където реално се проявява ефектът му. Бионаличността се отнася до способността на фармацевтичното лекарство да се абсорбира в жив организъм. Степента на абсорбция на лекарството определя скоростта на настъпване и качеството на терапевтичния ефект. Така че по пътя на повечето таблетки към органите, на които трябва да действат, те срещат... стомаха ни. За да се предотврати незабавното унищожаване на веществата, скрити вътре в таблетката, от солната киселина на стомашния сок, дори преди да се абсорбират в кръвта, много вещества се поставят в разтворими капсули. Те не се разграждат толкова бързо, колкото таблетките без покритие. Тази мярка, подобно на редица други, повишава бионаличността на определено лекарство.

Основната характеристика на бионаличността на фармацевтичните продукти е скоростта на абсорбция и степента на натрупване на терапевтично значимо вещество на мястото на неговото проявление. конкретно действие. Бионаличността на лекарствата се оценява чрез концентрация активни съставкимедицина в артериална кръв, тъй като е невъзможно експериментално да се вземе проба от желаната тъкан и да се изследва за състава на лекарството.

Бионаличността се разделя на:

Абсолютно - процентмасата на абсорбираното лекарство, приложено екстраваскуларно, и масата на същото вещество, което току-що е влязло директно в кръвния поток (интравенозна инжекция, инфузия).

Относителна – показва относителната степен на усвояване на лекарството от изследваното лекарство в сравнение с усвояването на лекарственото вещество от тестваните лекарства. Оценява се по съдържанието на активния компонент в кръвта и урината и се използва за изследване на лекарства от различни производители.

Бионаличността на лекарствата винаги се влияе от следните фактори:

1. Начин на приложение (говорихме за това по-горе, използвайки примера за преминаване през стомаха).

2. Терапевтична доза, количество активно вещество.

3. Индивидуални характеристикичовек.

4. Химическа структура(някои лекарства, например пеницилин, инсулин, се разрушават в киселата среда на стомаха и затова не се предписват за перорален прием).

5. Здравословното състояние на пациента, неговия храносмилателен тракт, сърдечно-съдовата система, черния дроб и бъбреците (например, при ускорена перисталтика, абсорбцията е нарушена, което намалява бионаличността).

6. Биофармацевтични параметри (форма на лекарството, състав и характеристики на неговото производство).

Биофармацевтичните фактори са много важни за ентералните лекарства (капсули, таблетки). При вътрешен приемАктивното съединение на лекарството претърпява някои трансформации, преди да навлезе в системния кръвен поток, и достига местоназначението си в значително по-малък обем. Това води до ниска бионаличност перорални лекарства(например фенацетин, тестостерон, норепинефрин).

Причинен факторпонякога присъствието в стомашно-чревния тракт не е достатъчно дълго, наличието на определени заболявания, генетични и възрастови характеристики, пол, активност на пациента, устойчивост на стрес и т.н. Също така, бионаличността намалява, когато лекарствената форма е неправилно избрана и лекарственото вещество не може напълно разтваря се в стомашно-чревния тракт или се разрушава в кисела среда в стомаха. Процесът на абсорбция на лекарството може да бъде нарушен от едновременната употреба на други лекарства.

Бионаличност на различни фармацевтични продукти

Лекарственото вещество навлиза в кръвната система изцяло само при интраваскуларно инжектиране. Когато лекарството се прилага по друг път ( интрамускулна инжекция, перорално приложение, подкожно приложение), той трябва да преодолее препятствия. Химическото съединение преминава през редица клетъчни мембрани (мускули, стомашна лигавица, черен дроб) и претърпява промени и се „абсорбира“. В резултат на това само част от приетата доза достига до кръвоносната система. И терапевтичният ефект директно зависи от това колко голяма е тази част. И колкото по-голямо е то, толкова по-ефективно ще бъде лечението и наличието на лекарства.

Определянето на бионаличността на лекарствата се състои в оценка на обема на терапевтично активните компоненти, които са достигнали кръвния поток и са станали достъпни на мястото на тяхното действие.

Бионаличността на лекарството (лекарството) се определя главно от формата на освобождаване. Парентерално приложениеосигурява абсолютно засмукване. За други лекарствени форми тази цифра винаги ще бъде по-малка от 100%. Поради това се абсорбират различни видове лекарства различни степени. Едно и също лекарство, приложено по различни начини, ще има различна бионаличност.

Например, когато се използват перорални форми на лекарството No-shpa, пиковата концентрация на активното вещество в кръвта се постига 45-60 минути след приложението, когато венозно приложениедава ефект за броени минути и осигурява пълно усвояване на приетата доза. В допълнение, след метаболизъм при първо преминаване с интрамускулно, вътрешно и ректално приложение, само 65% от приетата доза достига кръвния поток.

Обикновено лекарството съдържа спомагателни компоненти, които не проявяват никакви фармакологични ефекти (индиферентни). Понякога обаче те могат да променят бионаличността. Някои съединения, използвани за направата на таблетки и капсули, могат да повлияят отрицателно на скоростта на разтваряне на активното съединение. Правилната абсорбция може да бъде възпрепятствана от ниската диспергируемост на пълнителя. Бионаличността силно зависи от естеството на покритието, неговия състав (за капсулирани и таблетирани лекарства) и от технологията на гранулиране (за прахове). Така че активното вещество в таблетната капсула също не винаги се абсорбира добре.

Важно е да се разбере, че всяко сериозно лекарство трябва да се използва според предписанието на лекар. Само медицински специалист може точно да определи кое лекарство и под каква форма е подходящо за вас, като вземе предвид неговата бионаличност. Неконтролираното използване на лекарства може да бъде не само неефективно, но и опасно за човешкото здраве, което е изпълнено със сериозни последици. Въпреки това, неефективността понякога също е фатална, когато е необходимо бързо действиефармакологичен агент.

Надявам се, че сега това ви стана малко по-ясно медицински термин, като „бионаличност на лекарства“, какво е това, сега можете да обясните на всеки.