Modificări secundare ale măduvei osoase. Sindromul mielodisplazic se transformă în cancer? Ce este sindromul mielodisplazic

Când se pune un diagnostic de sindrom mielodisplazic, ne amintim mereu că există multe alte boli care pot agrava sângele și pot modifica măduva osoasă: acestea sunt infecții cronice (tuberculoză, toxoplasmoză...), boală autoimună(lupus eritematos sistemic, artrita reumatoida...), diverse tumori. De aceea, pacientul trebuie examinat cuprinzător, iar MDS este, mai degrabă, un diagnostic de excludere, adică se face atunci când sunt excluse toate celelalte cauze ale modificărilor sanguine. SMD este o boală a vârstnicilor, vârsta medie a pacienților este de 70 de ani.

Toate celulele sanguine umane provin dintr-o celulă stem. Pe măsură ce descendenții săi se maturizează, apar 3 ramuri principale sau filiații: filiația roșie (eritroida), filiația albă (leucocite) și filiația trombocitară (trombocitul). Și, deși există doar trei lăstari, întregul proces de hematopoieză este foarte complex și cu mai multe fațete. Reproducerea sângelui este ca o „orchestră”, care de-a lungul vieții unei persoane, adaptându-se la nevoile corpului, cântă totuși după note foarte precise și complexe.

Termenul " mielodisplazic” constă din trei părți: „mielo-” este un prefix grecesc care denotă o conexiune cu măduva osoasă, „dis-” este un prefix care indică „tulburare”, iar „-plazia” este partea finală a cuvintelor compuse care denotă „dezvoltare”. . Termenul „sindrom” se referă la o colecție de simptome interconectate. Astfel, din denumirea în sine rezultă că a avut loc un fel de defalcare în organism, ceea ce a dus la faptul că maturarea (dezvoltarea) celulelor a fost perturbată. măduvă osoasă. Oamenii de știință nu au aflat încă motivele, dar din cauza unei încălcări în anumite stadii de maturare a celulelor, sângele începe să se schimbe. Inițial, este afectată o linie de sânge, cel mai adesea descendența eritroidă. Nivelul de hemoglobină al unei persoane scade treptat în sânge, pacientul începe să simtă slăbiciune, creșterea stării de rău, munca obișnuită depășește puterea sa, iar odihna nu aduce o ușurare. Acest lucru se întâmplă deoarece atunci când cantitatea de hemoglobină (principalul purtător de oxigen) din sânge scade și oxigenul inhalat din aer nu ajunge la organe și țesuturi, acestea încep să sufere de foamete de oxigen. Pacientul se simte slab.

Diagnostic sindrom mielodisplazic„(MDS) este destul de greu de livrat. Aici, medicul curant, mai mult ca oricând, are nevoie de ajutorul medicilor de laborator: un citolog și un citogenetician cu un laborator bun. Un citolog, privind printr-un microscop, analizează cu atenție măduva osoasă, o picătură din care este aplicată pe un pahar mic special și face o concluzie despre dacă există semne externe ale disfuncției măduvei osoase. Această metodă este una dintre cele mai simple din punct de vedere tehnic, dar există foarte puțini citologi în oraș care pot identifica și evalua celulele „greșite”. Un medic citogenetic folosește echipamente sofisticate pentru a analiza celulele din măduva osoasă care se divid și pentru a căuta modificări tipice ale genelor care sunt foarte importante pentru diagnostic, prognostic, alegerea tratamentului și monitorizarea acestuia.

Când pun un diagnostic de SMD, își amintesc mereu că există multe alte boli care pot agrava sângele și pot modifica măduva osoasă: acestea sunt infecții cronice (tuberculoză, toxoplasmoză...), boli autoimune (lupus eritematos sistemic, artrita reumatoidă). ...), diverse tumori. De aceea, pacientul trebuie examinat cuprinzător, iar MDS este, mai degrabă, un diagnostic de excludere, adică se face atunci când sunt excluse toate celelalte cauze ale modificărilor sanguine. SMD este o boală a vârstnicilor, vârsta medie a pacienților este de 70 de ani.

Ce este periculos la sindromul mielodisplazic, în afară de hemoglobina scăzută? Una dintre cele mai neplăcute și periculoase consecințe este acumularea treptată a defecțiunilor hematopoiezei, deoarece prima defalcare a celulelor mature „trage” alte defecțiuni în celulele mai tinere. În timp, tot mai multe celule active se îmbolnăvesc și apare o boală „ leucemie acută" Observând pacienții și analizând imaginea bolii lor, medicii au învățat să prezică aproximativ apariția acesteia. Riscul de tranziție de la SMD la leucemie acută se înregistrează folosind indici speciali de prognostic (IPSS, WPSS și alții), care sunt de obicei indicați în diagnostic.

Sindrom mielodisplazic exista in mai multe tipuri:

Statisticile mondiale arată că, în funcție de diverși factori, pacienții cu SMD trăiesc de la una la două luni până la câțiva ani.

Citopenie refractară cu displazie uniliniară (anemie refractară, neutropenie refractară, trombocitopenie refractară)

Cuvântul " citopenie„în limbajul medical înseamnă o scădere a hemoglobinei, leucocitelor sau trombocitelor din sânge și” refractar„, sau stabil, înseamnă că nicio vitamine, suplimente de fier sau dietă nu pot corecta situația. Cuvântul „uniliniar” indică faptul că a existat o întrerupere a maturării unui germen de sânge.

Citopenie refractară cu displazie unilineală (RSOD) este unul dintre tipurile de sindrom mielodisplazic, în care maturarea celulelor dintr-o linie de sânge este afectată. Dacă celulele germenului eritroid (roșu) nu se maturizează corespunzător, cantitatea de hemoglobină scade. Dacă descendența leucocitară (albă) s-a schimbat, atunci numărul de neutrofile scade. Dacă procesul din germenul trombocitar este întrerupt, atunci nu există suficiente trombocite în sânge.

RCOD este o boală a persoanelor în vârstă, a căror vârstă medie este de 65-70 de ani. Trombocitopenia refractară și neutropenia refractară sunt extrem de rare. Cel mai adesea, persoanele în vârstă dezvoltă anemie refractară, care reprezintă 10-20% din toate cazurile de sindrom mielodisplazic. Acest lucru va fi discutat în continuare. Nu este ușor să puneți un diagnostic de anemie refractară și, de obicei, înainte ca un astfel de pacient să primească o întâlnire cu un hematolog, el este tratat pentru o lungă perioadă de timp de un terapeut cu diagnostice de „anemie idiopatică”, „anemie”. origine mixtă"și altele asemenea.

Diagnostic

Diagnostic anemie refractară» se administrează dacă pacientul nu are alt motiv pentru modificări ale sângelui și există modificări tipice ale măduvei osoase. Pacientul este examinat amănunțit: citologice, citogeneticȘi histologic examinarea măduvei osoase, alte analize speciale. Anemia refractară este un diagnostic de excludere, cu alte cuvinte, se face atunci când sunt excluse toate celelalte cauze ale scăderii hemoglobinei.

Tratament

Dacă hemoglobina pacientului este ușor redusă și se simte în general normal, atunci tratamentul poate fi amânat. Când hemoglobina scade sub pragul (și „pragul” este diferit pentru fiecare persoană și depinde de modul în care pacientul percepe hemoglobina scăzută), medicul începe tratamentul. În prezent, principalul tratament pentru anemie refractară este transfuziile regulate de sânge. Uneori pacienţii cu anemie refractară beneficiază de administrarea sistematică de preparate cu eritropoietină. Eritropoietina este o substanță care face mai active celulele roșii sănătoase, fără boli, ceea ce ajută la menținerea hemoglobinei la un nivel acceptabil și la reducerea nevoii de transfuzii de sânge. Dacă boala progresează în cele din urmă la leucemie acută(sunt aproximativ 2% dintre astfel de pacienți), apoi medicul efectuează tratamentul conform regimurilor de leucemie acută. De obicei, pacienții cu anemie refractară, dacă li se administrează transfuzii de sânge în timp util, trăiesc ani de zile și, în general, se simt bine.

Citopenie refractară cu displazie multilinie

Cuvântul „citopenie” în limbajul medical înseamnă o scădere a hemoglobinei, leucocitelor sau trombocitelor din sânge, iar „refractar” sau stabil înseamnă că nicio vitamine, suplimente de fier sau dietă nu pot corecta situația. Hematopoieza are 3 ramuri sau linii principale: linia roșie (eritroida), descendența albă (leucocite) și linia trombocitară (trombocitul). Cuvântul „multiliniar” indică faptul că a existat o întrerupere a maturării a doi sau a tuturor celor trei muguri de sânge.

Citopenie refractară cu displazie multilinie (RCMD)– unul dintre tipurile de sindrom mielodisplazic, în care, din cauza maturării afectate a germenilor de sânge, pacientul are o scădere a două sau a tuturor celor trei componente principale ale sângelui: hemoglobina, leucocite și trombocite. RCMD este unul dintre cele mai comune tipuri de sindrom mielodisplazic. Aproximativ 30% din toți pacienții cu SMD sunt pacienți cu această boală. Cel mai adesea persoanele cu vârsta cuprinsă între 70-79 de ani se îmbolnăvesc.

Diagnostic:

Diagnostic citopenie refractară cu displazie multilinie„Se plasează dacă pacientul nu are alte motive pentru deteriorarea compoziției sângelui și se depistează modificări tipice ale măduvei osoase. Pot exista multe motive pentru modificările testelor de sânge, așa că RCMD este un diagnostic de excludere, adică se face atunci când sunt excluse toate celelalte cauze ale unor astfel de modificări nefavorabile ale sângelui. Pentru a stabili un diagnostic de RCMD, pacientul este examinat amănunțit: se efectuează examen citologic, citogenetic și histologic al măduvei osoase și alte teste speciale. Această boală este periculoasă deoarece se poate transforma (transforma) treptat în leucemie acută, așa că este necesară și o examinare amănunțită pentru a înțelege cât de repede se va produce această transformare și care sunt consecințele. în prezent posibilități de vindecare pentru acest pacient.

Tratament

Dacă sângele unei persoane care consultă un medic este ușor modificat și pacientul se simte în general normal, atunci tratamentul poate fi amânat. Apoi, dacă este necesar, se fac transfuzii de sânge sau componente ale acestuia. Dacă, în timp, pacientul are semne de tranziție a RCMD la leucemie acută, atunci tratamentul se efectuează conform următoarelor scheme. Dacă boala a evoluat deja la leucemie acută(aproximativ 10% dintre astfel de pacienți), apoi pacientul este tratat pentru leucemie acută. Pacienții tineri pot fi vindecați complet cu un transplant de celule stem (materne). Potrivit statisticilor mondiale, pacienții citopenie refractară cu displazie multilinie trăiesc în medie aproximativ trei ani după ce boala este descoperită și începe tratamentul.

Anemie refractară cu sideroblaste inelate

Cuvântul „anemie” în limbajul medical înseamnă o scădere a hemoglobinei sau anemie, iar „refractar” sau stabil înseamnă că nicio vitamine, suplimente de fier sau dietă nu pot corecta situația și nu pot crește hemoglobina. Blasturile sunt cele mai tinere celule sanguine, iar sideroblastele sunt blasturi cu metabolismul intern al fierului afectat, care este observat ca un inel special în jurul nucleului celular.

Anemie refractară cu sideroblaste inelate(RACS) este un tip de sindrom mielodisplazic în care, din cauza maturării afectate a roșii celule de sânge Hemoglobina pacientului scade si apar sideroblasti in maduva osoasa. RACS afectează 3-11% din toți pacienții cu sindrom mielodisplazic. Vârsta obișnuită a pacienților este de la 60 la 73 de ani.

Diagnostic

Diagnostic anemie refractară cu sideroblaste în formă de inel„se plasează dacă la pacient nu se găsesc alte motive pentru modificări ale compoziției sângelui și în același timp se depistează modificări tipice ale măduvei osoase (se văd în primul rând sideroblastele în formă de inel). Pacientul este examinat amănunțit: citologice, citogenetic e și examen histologic măduva osoasă, alte analize speciale pentru a înțelege cât de repede va avea loc trecerea de la anemie la leucemie acută și care sunt opțiunile actuale de tratament pentru acest pacient. RACS este un diagnostic de excludere, adică se pune atunci când sunt excluse toate celelalte cauze de scădere a hemoglobinei și modificări ale măduvei osoase.

Tratament

Dacă sângele pacientului se modifică ușor și se simte în general normal, atunci tratamentul poate fi amânat. Apoi, dacă este necesar, se face o transfuzie de sânge sau componente ale acestuia. Dacă, în timp, pacientul are semne de tranziție a anemiei la leucemie acută, atunci tratamentul se efectuează conform următoarelor scheme: anemie refractară cu blaşti în exces. Dacă boala s-a transformat în leucemie acută, atunci este deja tratată leucemie acută. Pacienții tineri pot fi vindecați cu un transplant de celule stem (materne). Statisticile mondiale arată că, în medie, pacienții trăiesc până la nouă ani de la momentul diagnosticării. Depinde de diverși factori.

sindromul 5q- (sindromul cinci ku minus, sinonim: sindrom mielodisplazic cu deleția brațului lung al cromozomului 5)

sindromul 5q– aceasta este o specie destul de rară la care există o anemie refractară (stabilă) și se detectează o degradare genetică caracteristică (tipică). Nu există alte abateri de la compoziția normală a sângelui. Cuvântul „anemie” în limbajul medical înseamnă o scădere a hemoglobinei, sau anemie, iar „refractar”, sau stabil, indică faptul că nicio vitamine, suplimente de fier sau dietă nu pot corecta situația și nu pot crește hemoglobina. 5 sindromul q Femeile sunt mai des afectate; vârsta medie a pacienților este de 67 de ani.

Diagnostic

Pentru a determina boala, pacientul este examinat amănunțit: se efectuează examen citologic, citogenetic și histologic al măduvei osoase și alte teste speciale. Diagnosticul de „sindrom 5q” se pune dacă pacientul nu are alt motiv pentru scăderea hemoglobinei, există modificări tipice în măduva osoasă și un studiu citogenetic relevă pierderea unui fragment (brațul lung) al celui de-al cincilea cromozom.

Tratament

Dacă hemoglobina este ușor redusă și pacientul se simte în general normal, atunci tratamentul poate fi amânat. Când hemoglobina scade sub prag (și „pragul” este diferit pentru fiecare, în funcție de modul în care pacientul tolerează scăderea hemoglobinei), atunci principala metodă de tratare a anemiei sunt acum transfuziile regulate de sânge. Uneori pacienţii cu anemie refractară beneficiază de administrarea sistematică de preparate cu eritropoietină. Această substanță face ca celulele roșii ale corpului să funcționeze mai bine, sănătoase, fără boli. De obicei, persoanele cu anemie refractară trăiesc ani de zile și, cu excepția nevoii de transfuzii de sânge regulate, se simt în general bine. Dacă de-a lungul timpului pacientul are semne de tranziție a RCMD la leucemie acută, atunci tratamentul se efectuează în conformitate cu modele de anemie refractară cu exces de blaști, iar dacă boala a progresat deja leucemie acută(există mai puțin de 10% dintre astfel de pacienți), apoi tratamentul se efectuează conform regimurilor de leucemie acută. ÎN anul trecutîn tratamentul acestei specii rare sindrom mielodisplazic Se utilizează medicamentul lenalidomidă. Este capabil să se „agăță” de o rupere a unui cromozom, restabilind complet imaginea sângelui, reducând riscul ca boala să evolueze la leucemie și crescând semnificativ speranța de viață.

Sindrom mielodisplazic, neclasificat (sindrom mielodisplazic, nespecificat)

Sindrom mielodisplazic (MDS)– o încălcare a maturării (maturației) celulelor măduvei osoase, ceea ce duce la citopenie refractară.

Cuvântul „citopenie” în limbajul medical înseamnă o scădere a hemoglobinei, leucocitelor sau trombocitelor din sânge, iar „refractar” sau stabil înseamnă că nicio vitamine, suplimente de fier sau dietă nu pot corecta situația.

MDS există sub mai multe forme, despre care am discutat în secțiunile anterioare. Dacă pacientul are unele semne ale fiecărui tip sau leziuni genetice tipice care nu permit diagnosticarea unui anumit tip de SMD, ci doar confirmă prezența sindromului mielodisplazic în sine, atunci se pune un diagnostic de „sindrom mielodisplazic neclasificat”.

Diagnostic

Punerea unui diagnostic de sindrom mielodisplazic neclasificat este destul de dificilă. Pentru a face acest lucru trebuie să faceți examen citologic, citogenetic, histologic măduva osoasă, sânge și alte teste speciale. Pacienții cu acest diagnostic au nevoie de monitorizare periodică și examinări de urmărire pentru a observa cu promptitudine trecerea bolii la leucemie acută sau la un anumit tip de sindrom mielodisplazic.

Anemie refractară cu exces de blaști

Cuvântul „anemie” în limbajul medical înseamnă o scădere a hemoglobinei sau anemie, iar „refractar” sau stabil înseamnă că nicio vitamine, suplimente de fier sau dietă nu pot corecta situația și nu pot crește hemoglobina. Blasturile sunt cele mai tinere celule sanguine. Sunt foarte puțini, dar dacă numărul lor depășește norma, înseamnă că au apărut primii vestigii ai unei tumori de sânge.

Anemia refractară cu blaşti în exces (RAEB) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de sindrom mielodisplazic, în care, din cauza tulburărilor de maturare a sângelui, hemoglobina scade şi apar semne de leucemie acută rapidă. Această anemie afectează aproximativ 40% din toți pacienții cu sindrom mielodisplazic. Cel mai adesea persoanele cu vârsta de peste cincizeci de ani se îmbolnăvesc.

De unde provine RAEB? Totul, inclusiv bolile umane, se dezvoltă. Dacă, de exemplu, cariile nu se vindecă în timp util, atunci vor exista goluri, dureri și gingii. RAEB este o etapă intermediară între anemia refractară și leucemia acută, motiv pentru care mai devreme această boală a fost numită chiar „preleucemie”. De regulă, momentul în care apar prea multe explozii trece neobservat de pacient. Principalul simptom rămâne slăbiciunea din cauza scăderii hemoglobinei.

Diagnostic

Diagnosticul de „anemie refractară cu exces de blaști (AREB)” se pune dacă nu se găsesc alte motive pentru modificări ale sângelui la pacient și, în același timp, se văd modificări tipice ale măduvei osoase. Pacientul este examinat amănunțit: citologic, examenul citogenetic și histologic al măduvei osoase, alte teste speciale pentru a înțelege cât de repede va evolua boala spre leucemie acută și care sunt opțiunile actuale de tratament pentru acest pacient.

Tratament

Scopul principal în tratamentul RAEB este de a încetini pe cât posibil tranziția bolii la leucemie acută. În acest scop, chimioterapia se efectuează după diverse scheme. Tolerabilitatea tratamentului depinde de starea generala bolnav. Dacă a fost în general sănătos înainte de boala de sânge, atunci terapia RAEB este de obicei bine tolerată: pacientul poate continua să lucreze, să fie cu familia și să trăiască o viață plină. Cu toate acestea, în ciuda faptului că există opțiuni de tratament, tranziția rapidă a bolii la leucemie acută limitează supraviețuirea pacienților. Analiza statistică arată că timpul mediu de supraviețuire al pacienților (fără transplant de celule stem din sânge) din momentul diagnosticului variază de la 1-2 luni până la un an și jumătate. Depinde de diverși factori. Dacă pacientul este tânăr, atunci deja în stadiul RAEB, fără a aștepta o leucemie acută, este posibil să transplantați celule stem (materne) din sânge și să vindecați persoana complet.

Materialele sunt prezentate din manualul RUDN

Anemie. Clinică, diagnostic și tratament / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Medical Information Agency LLC, 2013. – 264 p.

Copierea și reproducerea materialelor fără indicarea autorilor este interzisă și se pedepsește conform legii.

Sindromul mielodisplazic (MDS) combină un grup de boli dobândite ale sistemului hematopoietic, în care procesul patologic începe la nivelul unei celule stem pluripotente și se manifestă ca o încălcare a proliferării și diferențierii celulelor de una, două sau trei celule hematopoietice. filiații cu moartea lor ulterioară în măduva osoasă (eritropoieza ineficientă).

Spre deosebire de AA, celulele stem sunt prezente în măduva osoasă a pacienților cu SMD, deși sunt defecte funcțional. Măduva osoasă în SMD este adesea hipercelulară, normocelulară și mai rar hipocelulară, în timp ce anemia refractară și adesea leuco- și/sau trombocitopenia se găsesc în sângele periferic.

Patologia funcțională a celulelor stem pluripotente se bazează pe modificări cromozomiale care se găsesc la majoritatea pacienților cu SMD. Ele sunt de natură clonală, asemănătoare cu modificările citogenetice ale leucemiei. Modificările cromozomiale în MDS sunt variate și includ translocarea, inversarea și ștergerea cromozomilor. Cele mai tipice includ: trisomia 8, monosomia 5, monosomia 7, ștergerea cromozomului Y, ștergerea brațului lung 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), ca precum și translocațiile t (1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), inversarea cromozomului 3. 20% dintre pacienți au tulburări multiple. Deleția brațului lung al cromozomului 5 este frecventă (la 30% dintre pacienți). Mai mult, s-a stabilit că cu acest braț al cromozomului 5 se pierd gene responsabile de sinteza multor factori germeni, inclusiv granulocite-macrofag, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 și multe altele din punct de vedere biologic. substanțe active reglarea hematopoiezei.

O formă cu o patologie cromozomială similară a fost chiar izolată la pacienții cu SMD în 5 ani. q -sindromul, care este mai frecvent la femei, se caracterizează prin anemie megaloblastică refractară și se transformă rar în leucemie acută (mai puțin de 5% dintre pacienți).

Cauzele patologiei cromozomiale sunt neclare. În unele cazuri, se presupune acțiunea unor factori mutageni precum radiațiile ionizante, factorii chimici și medicinali.

O patologie citogenetică care apare în măduva osoasă într-o celulă stem pluripotentă, determinând dezvoltare ulterioară MDS este capabil să se reproducă în descendenții celulei stem mutante, formând astfel o clonă patologică, ale cărei celule nu sunt capabile de proliferare și diferențiere normală, care se manifestă extern prin displazia lor morfologică și moartea ulterioară a măduvei osoase (eritropoieza ineficientă) . S-a stabilit că 75% din măduva osoasă în SMD are CD 95, un marker al morții celulare programate - apoptoza. Aceasta determină Tipuri variate citopenii în sângele periferic al pacienților cu SMD.

Incidența SMD este de 3-15 cazuri la 100.000 de locuitori și frecvența acesteia crește la 30 de cazuri la persoanele peste 70 de ani și 70 de cazuri la persoanele de peste 80 de ani. Vârsta medie a pacienților este de 60-65 de ani; SMD este extrem de rar la copii.

Clinica

Tabloul clinic al SMD nu are caracteristici specifice. Principalele simptome depind de profunzimea și combinația de deteriorare a germenilor hematopoietici. Principalul simptom al bolii este sindromul anemic refractar, manifestat prin creșterea slăbiciunii, oboseală crescutăși alte simptome caracteristice anemiei. Pacienții cu SMD cu leucopenie prezintă adesea complicatii infectioase(bronșită, pneumonie etc.). Sindromul hemoragic datorat trombocitopeniei se observă la 10-30% dintre pacienți și se manifestă prin hemoragii la nivelul pielii și mucoaselor vizibile, sângerări ale gingiilor și sângerări nazale.

Nu există o patologie de organ caracteristică în SMD: ganglionii limfatici periferici, ficatul și splina nu sunt măriți.

Date de laborator.

Anemiegrade diferite de severitate se observă la aproape toți pacienții cu SMD și este mai des macrocitară caracter. Hipocromia eritrocitelor este foarte rar observată. Eliptocite, stomatocite și acantocite sunt adesea prezente, precum și puncta bazofilă și corpi Jolly în eritrocite. Celulele roșii nucleate pot fi prezente în sânge. Numărul de reticulocite este adesea redus.

Adesea, pacienții au persistente neutropenie, iar granulocitele sunt caracterizate prin prezență anomalie pseudo-Pelger(leucocite cu nuclei bilobați și degranularea citoplasmei).

Trombocitopenia apare la jumătate dintre pacienții cu SMD. Printre trombocite există forme gigantice și degranulate.

La unii pacienți cu SMD, pot apărea teste de sânge celule blastice.

Măduvă osoasăîn SMD este de obicei hipercelular, dar poate fi normocelular, iar în cazuri rare chiar hipocelular. Cu toate acestea, există întotdeauna caracteristici diseritropoeza: megaloblastoid, eritroblaste multinucleate, prezența mitozelor, diviziuni patologice și anomalii nucleare, punți între ele, punctație bazofilă și vacuolizare a citoplasmei. La unii pacienți, măduva osoasă are un conținut crescut de sideroblaste cu un aranjament inelar de granule de fier în jurul nucleului celular.

Diferențierea afectată a precursorilor de eritrocite în SMD se manifestă printr-un conținut crescut de HbF (al cărui nivel este normal în eritrocitele mature) și prezența peroxidazei și fosfataza alcalină, care este caracteristic neutrofilelor.

Disgranulocitopoieza în măduva osoasă se manifestă printr-o întârziere a maturării granulocitelor la nivelul mielocitelor, o întrerupere a procesului de granulație citoplasmatică și o scădere a activității fosfatazei alcaline, ceea ce indică inferioritatea lor funcțională; hipo- sau hipersegmentarea neutrofilelor. nuclee se găsesc adesea.

Dismegacariocitopoieza caracterizată printr-o predominanță a microformelor și eliberarea afectată de trombocite.

În unele forme de MDS, este detectat un conținut crescut de celule blastice în măduva osoasă (de la 5 la 20%).

Examenul histologic al măduvei osoase obținute prin trepanobiopsie relevă formarea crescută a fibrelor de reticulină la un număr de pacienți, iar mielofibroză pronunțată este observată la 10-15% dintre pacienții cu SMD. Această variantă de SMD, caracterizată prin hiperplazie și displazie mai pronunțată a celulelor filiației megacariocitelor, cu prezența aproape 100% a anomaliilor cromozomiale, se caracterizează prin anemie mai severă, trombocitopenie și o speranță de viață relativ scurtă a pacienților (supraviețuirea mediană 9 - 10 luni) .

Diagnosticul SMDpe baza prezenței anemiei refractare rezistente la terapia cu vitamine B 12 , acid folic, fier și alte hematice, care sunt adesea combinate cu neutro și trombocitopenie și prezența măduvei osoase în punct caracteristici morfologice dishematopoieza (maturarea afectată a celulelor hematopoietice).

Clasificare MDS:

În prezent, în practica clinică sunt utilizate două clasificări: grupul franco-american-britanic ( F.A.B. ) 1982 și Organizația Mondială a Sănătății (OMS) 2008.

Diagnostic diferentiat

RA trebuie de cele mai multe ori diferențiată de vitamină B 12 - și anemie cu deficit de folat, în care există și hematopoieza megaloblastică și semne morfologice de displazie eritrocitară, indicând eritropoieza ineficientă. Răspunsuri clinice și hematologice rapide la terapia cu vitamine B 12 sau acidul folic indică o relație cauzală între anemie și deficiența acestor vitamine.

RACS trebuie diferențiat de anemia sideroblastică dobândită cauzată de intoxicația cronică cu plumb. RCMD, în care există pancitopenie în sângele periferic, seamănă cu anemia aplastică. Prezența celularității normale a măduvei osoase cu semne morfologice de dismielopoieză permite verificarea corectă a diagnosticului.

Clasificarea MDS (OMS, 2008)

Forma nosologică a MDS	Modificări în sânge	Modificări ale măduvei osoase
anemie refractară (AR)	Anemie explozii< 1% Monocite< 1 х 10 9 / л	- displazie hematopoietică < 10% в одном ростке кроветворения explozii< 5% - sideroblaste inelare < 15%
Neutropenie refractară (RN)	Neutropenie explozii< 1% Monocite< 1 х 10 9 / л
Trombocitopenie refractară (RT)	- trombocitopenie explozii< 1% Monocite< 1 х 10 9 / л
Anemia refractară cu sideroblaste inelare (RACS)	Anemie explozii< 1% Monocite< 1 х 10 9 / л	- displazie hematopoietică. explozii< 5% - sideroblaste inelare > 15%
Citopenie refractară cu displazie multilinie (RCMD)	- citopenie în 2 – 3 linii explozii< 1% - monocite< 1 х 10 9 /л	- displazie hematopoietică < 10% в двух и более ростках кроветворения explozii< 5% - sideroblaste inelare (orice număr)
Anemia refractară cu explozii în exces I (RAIB-1)	Orice citopenie explozii< 5% - monocite< 1 х 10 9 /л	Explozie 5 – 9%
Anemia refractară cu explozii în exces II (RAIB-2)	Orice citopenie Explozii 5 – 19% - monocite< 1 х 10 9 /л	- displazie multiplă în toate liniile hematopoietice Explozie 10 – 19% Tije Auer ±
MDS neclasificat (MDS-N)	Orice citopenie explozii<1%	- displazie hematopoietică < 10% в одном или несколь- unii germeni ai hematopoiezei explozii< 5%
Sindromul 5q-	Anemie explozii< 1% - trombocite normale sau a crescut	- numar normal sau crescut de megacariocite cu nuclei hiposegmentati - ștergere izolată 5q explozii< 5%

Varianta hipoplazică a MDS este mult mai greu de distins de AA. Hipoplazia în SMD este susținută de prezența patologiei cromozomiale, care este absentă în AA, și de conținutul ridicat de proteine ​​proapoptotice pe celulele hematopoietice ( CD 95) și un nivel scăzut de fosfatază alcalină în granulocite în MDS, spre deosebire de nivelul normal al acestei enzime în AA. MDS cu un exces de blaști diferă de leucemia acută prin conținutul cantitativ al celulelor blastice din măduva osoasă: toate cazurile cu peste 20% blastoză sunt considerate leucemie acută.

Tratament

Terapie simptomatică

Locul de frunte în tratamentul SMD este ocupat de terapia de întreținere, în primul rând transfuzia de globule roșii, însoțită de administrarea de desferal sau deferasirox pentru îndepărtarea excesului de fier. Transfuzia de globule roșii este indicată atunci când nivelurile scad Hb până la 80 g/l și mai jos, iar frecvența acestuia depinde de dinamica parametrilor sângelui roșu. Pentru combaterea diatezei hemoragice se utilizează administrarea de tromboconcentrat, indicațiile sunt aceleași ca și pentru tratamentul AA. Pentru complicatiile infectioase cauzate de granulocitopenie este indicata administrarea de antibiotice.

Terapia patogeneticădepinde de numărul de blasturi la măduva osoasă. Cu blastoză severă (> 10%), este necesar să se efectueze în mod regulat puncții sternale pentru a exclude transformarea MDS în leucemie acută ( leucemie acută, AL ). Dacă exploziile cresc cu mai mult de 20%, terapia se efectuează conform programelor de tratament A.L.

Algoritm de tratament pentru MDS (Savchenko V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N.)

Celularitatea măduvei osoase
Măduva osoasă hipocelulară		Normo/ măduvă osoasă hipercelulară
< 5% бластов	5 – 20% explozii	< 5% бластов	5 – 20% explozii
SuA	SuA	rhEPO	Decitabină, azacitidină
ATG	ATG	Splenectomie	STRAP, 7 + 3
Splenectomie	Decitabină, azacitidină	Interferon-α	MDC – 14 zile
rhEPO	MDC – 14 zile, 6 – MP, melfalan	Decitabină, azacitidină	6 – MP

În cazurile în care numărul de blasturi din măduva osoasă este în mod persistent sub 20%, pentru a lua o decizie cu privire la tactica de tratament este necesară o biopsie trepană, care face posibilă stabilirea celularității măduvei osoase. După care terapia MDS poate avea ca scop stimularea hematopoiezei în hipoplazia măduvei osoase (eritropoietină umană recombinantă - rh-EPO), imunodepresia pentru activarea celulelor stem (ATG, CyA ), reducerea hemolizei și sechestrarea celulelor sanguine (splenectomie). Pentru variantele hipercelulare sau formele de SMD cu blastoză mai mare de 5%, tratamentul trebuie să includă suprimarea creșterii tumorii (chimioterapia). În Rusia, cel mai potrivit algoritm pentru alegerea terapiei pentru MDS, a cărui schemă este indicată în tabel, a fost formulat de specialiști din cadrul Hematologic. centru științific: Savchenko V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N. în 2012.

În ultimii ani, pentru stimularea eritropoiezei la pacienții cu SMD, uneori cu succes, s-a folosit rhEPO: Recormon, Erytrostim, Eprex, Aranesp etc., care este eficient în special la concentrații scăzute de EPO nativ în sânge (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

La mai mult de o treime dintre pacienții cu SMD, severitatea trombocitopeniei poate fi redusă temporar prin administrarea de interferon-α, ceea ce evită aloimunizarea cauzată de administrarea de tromboconcentrat.Terapia cu glucocorticoizi pentru SMD nu este eficientă, deși uneori poate reduce intensitatea sindromului hemoragic.

La pacienții cu SMD cu o fază hipoplazică a bolii, ca în AA, terapia imunosupresoare (IuT), care nu numai că blochează acțiunea celulelor T supresoare, ci și inhibă apoptoza celulară, s-a dovedit eficientă. Ciclosporina A este prescrisă în doză de 5 mg/kg și determină îmbunătățirea hematologică la 60 de pacienți din acest grup (remisiile complete se dezvoltă mai rar, ameliorarea parțială mai des).

Pentru tratamentul formelor de MDS RA, RACS, RCMD, splenectomia cu biopsie hepatică este utilizată în prezent pe scară largă ca metodă de tratament primară la pacienții vârstnici (cu vârsta peste 60 de ani) cu hipoplazie hematopoietică sau rezistență la ciclosporină. Alături de efectul terapeutic, această abordare ne permite să excludem alte cauze ale displaziei hematopoietice. De regulă, splenectomia permite pauze lungi în transfuziile de sânge și îmbunătățește calitatea vieții pacienților.

Utilizarea medicamentelor citostatice în varianta RAEB a MDS este considerată în prezent cea mai mare tratament eficient. Până de curând, ca terapie patogenetică S-au folosit în cea mai mare parte doze mici de citosar și melfalan. Regimul de tratament cu doze mici de Cytosar este următorul. Se administreaza subcutanat la 10 mg/m2 de 2 ori pe zi timp de 14, 21 sau 28 de zile, in functie de numarul de blasti si de celularitatea maduvei osoase. Melphalanul se utilizează în doze de 5 – 10 mg/m2 timp de 5 zile peros . Astfel de cursuri sunt efectuate o dată pe lună, de obicei de la șase luni la 3 ani, cu o evaluare a efectului terapeutic la fiecare 2 până la 4 luni. Terapia este considerată eficientă atunci când există normalizarea sau normalizarea relativă a parametrilor sângelui periferic și măduvei osoase, în absența sau scăderea bruscă a dependenței de transfuzii de sânge. Utilizarea acestor scheme de tratament duce la dezvoltarea remisiunii parțiale la 56% dintre pacienți. Cu toate acestea, o astfel de terapie nu afectează în mod semnificativ supraviețuirea pacienților.

În starea severă a pacienților și în imposibilitatea terapiei adecvate pentru MDS-RAIB-1 și -2, este posibil să se prescrie 6-mercaptopurină 60 mg/m2 pe zi dar de 3 ani.

În prezent, se încearcă utilizarea talidomidei și a analogului său lenalidomidă, care nu are activitate neutrotoxică, dar este un inhibitor puternic de protează, în tratamentul MDS. Utilizarea lenalidomidei a determinat o scădere a dependenței de transfuzii la 67% dintre pacienți, 58% obținând independență completă față de terapia transfuzională. Este de remarcat faptul că acest medicament este deosebit de eficient la 5 q -varianta MDS, unde eficacitatea sa este de 91%, in timp ce in alte afectiuni cariotip este de doar 19%.

La pacienții tineri sub 60 de ani, standardele de tratament pentru MDS-RAIB-2 includ polichimioterapia. Ei folosesc cursuri utilizate în tratamentul leucemiei mieloblastice acute: „7 + 3” și „ STEAG " „7 + 3”: citarabină 100 mg/m2 IV la fiecare 12 ore în zilele 1–7 ale cursului și idarubicină 12 mg/m2 IV în zilele 1–3 ale cursului. " STEAG „: fludarabină 25 mg/m2 IV picurare zile 1 - 5 din curs, citarabină 2 g/m2 IV picurare 1 - 5 zile din curs + G-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite) 5 mcg/kg SC zilnic până la citopenie apare.

Printre alte medicamente dezvoltate activ în practica hematologică, merită atenție trioxidul de arsen, bevacizumab (Avastin) etc.

ÎN În ultima vreme Medicamentele moderne citostatice inhibitorii ai ADN-metiltransferazelor au fost introduse în practica clinică. Mecanismul acțiunii lor este asociat cu inhibarea procesului de metilare a ADN-ului în celulele clonei tumorale, ceea ce duce la o creștere a activității genelor care reglează ciclul celular și la normalizarea proceselor de diferențiere a celulelor măduvei osoase. Două substanțe principale sunt înregistrate în Rusia sub denumirile decitabină (Dacogen) și azacitidină (Vedaza). Conform datelor publicate din studii internaționale majore, eficacitatea utilizării acestor medicamente în tratamentul SMD a fost de 50-70%. Decitabina se administrează în doză de 20 mg/m2 intravenos în zilele 1-5 o dată pe lună. Se desfășoară astfel de cursuri4, apoi se evaluează efectul. Dacă evaluarea este pozitivă, terapia este continuată pentru o lungă perioadă de timp până la dezvoltarea complicațiilor; dacă nu există niciun efect, se utilizează alte medicamente. Azacitidina se administrează subcutanat 75 mg/m2 în zilele 1-7 o dată pe lună. Efectul este evaluat după șase luni, apoi fie continuați terapia pentru o perioadă lungă de timp, fie schimbați medicamentele.

Trebuie să știți că cea mai gravă complicație a chimioterapiei, care uneori necesită întreruperea tratamentului, este citopenia. Citopenia, de regulă, se manifestă printr-o scădere a tuturor parametrilor sanguini ( Hb , leucocite și trombocite). Condiții severe care pune viața în pericol anemia este considerată mai mică de 70 g/l, trombocitopenie mai mică de 20 x 10 9 / l, leucopenie mai mică de 1 x 10 9 / l sau neutropenie mai mică de 0,5 x 10 9 / l. Astfel de condiții necesită obligatoriu tratament internat, efectuând transfuzii și terapie antibacteriană.

Singurul metoda radicala Tratamentul pentru SMD ar putea fi transplantul alogen de măduvă osoasă, cu toate acestea, utilizarea acestei metode este limitată la pacienții vârstnici, marea majoritate dintre care au peste 60 de ani.

Prognozacu MDS rămâne nefavorabil și depinde de varianta MDS. În PR, transformarea în leucemie acută se observă la 15% dintre pacienți, iar supraviețuirea mediană este de 50 de luni. La RACS, aceste cifre sunt de 8%, respectiv 51 de luni; cu RAEB – 44% și 11 luni.

1455 0

Termenul „mielodisplazie” este folosit pentru a descrie anomaliile morfologice sau displazia uneia sau mai multor linii mieloide ale hematopoiezei, care este o caracteristică tipică. sindrom mielodisplazic (MDS).

Conform clasificării OMS (2008) a tumorilor țesuturilor hematopoietice și limfoide, MDS este definită ca o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin citopenie, mielodisplazie, hematopoieza ineficientă și risc crescut progresia in picant leucemie mieloidă(AML).

Diferențele clinice dintre SMD și LMA secundară se bazează exclusiv pe examenul citomorfologic, deoarece pacienții cu SMD au hematopoieză displazică și un număr de mieloblasti mai mic de 20%, în timp ce pacienții cu un număr de mieloblaste de peste 20% sunt clasificați ca LMA.

Cu toate acestea, datele din studiul polimorfismului nucleotidelor simple și secvențierea genelor individuale au condus la concluzia că populația clonală de celule în sindroamele mielodisplazice poate fi mai mare de 20%. Genomul în SMD și leucemia mieloidă acută secundară constă dintr-o clonă majoră de celule, definită ca un grup mutant având o masă mai mare a alelei mutante.

La examinarea celulelor măduvei osoase din MDS, majoritatea celulelor au fost clonale și nu se distingeau de celulele măduvei osoase din LMA secundară, chiar și cu un număr de mieloblasti mai mic de 5%. Acest lucru sugerează că numărul de mieloblaste nu determină volumul populației clonale în MDS și hematopoieza clonală ocupă un punct de sprijin semnificativ în măduva osoasă în stadiile incipiente ale MDS.

Metodele moderne de diagnosticare a SMD includ studiul morfologiei celulelor sanguine periferice pentru a exclude anomaliile celulelor sanguine și ale celulelor progenitoare hematopoietice, biopsia măduvei osoase pentru a determina celularitatea, prezența fibrozei, studii citogenetice și genetice moleculare pentru a identifica anomaliile cromozomiale.

Anomaliile morfologice în mielodisplazie sunt prezentate în Fig. 24.

Orez. 24. Exemple de anomalii morfologice în mielodisplazie

Mielodisplazia poate fi găsită și în alte neoplasme mieloide specificate în clasificarea OMS (2008) și prezentate în tabel. 28. (Clasificarea tumorilor țesuturilor hematopoietice și limfoide, Swerdlow S.H. și colab., (2008).

Tabelul 28. Clasificarea neoplasmelor mieloide (OMS, 2008)

Deși diferite subtipuri de neoplasme mieloide au caracteristici diferite, pot avea anomalii morfologice similare. Un exemplu în acest sens este anemie refractară cu sideroblaste inelare (RACS), asociat cu trombocitoză severă (RACS-T), care are atât natură mielodisplazică, cât și caracteristici mieloproliferative ale trombocitemiei esențiale. Este posibil ca descoperirile mielodisplazice ale diferitelor neoplasme mieloide să reflecte leziuni genetice subiacente comune.

Incidența sindroamelor mielodisplazice este de 4-5 cazuri la 100.000 de locuitori pe an. Este cel mai frecvent neoplasm mieloid la persoanele peste 80 de ani. Factorii de risc relativ includ fumatul, expunerea la solvenți organici, radiații ionizante, sexul masculin și terapia anterioară cu agenți de alchilare și inhibitori ai topoizomerazei II.

Patogenia MDS este caracterizată prin creșterea activității proliferative a celulelor hematopoietice și creșterea apoptozei acestora. S-a stabilit că receptorii morții (Fas, TNF-α și TRAIL) și domeniul morții asociat Fas (FADD) pot fi supraexprimați în MDS. Calea intrinsecă a apoptozei joacă un rol mare rolîn apoptoza celulară în SMD.

Membrii familiei Bcl-2 pro-apoptotice prezintă o reglare în jos în grupul cu risc scăzut, ceea ce duce la creșterea semnalizării apoptotice. Tulburările existente în mitocondrii datorate depunerii de fier în acestea duc la eliberarea citocromului c din ele, care activează caspazele și sporește apoptoza.

Mutațiile ADN mitocondrial au fost identificate la mai mult de jumătate dintre pacienții cu SMD. În plus, limfocitele T autologe CD8+ pot suprima creșterea progenitorilor eritroizi și granulocite în SMD. Apariția semnelor de displazie a celulelor hematopoietice servește ca o reflectare morfologică a ineficacității hematopoiezei în sindroamele mielodisplazice, iar natura acestei displazie (unu, două și trei liniare) determină varianta MDS.

În 2008, OMS a dezvoltat o clasificare a MDS, care este prezentată mai jos în tabel. 29.

Tabelul 29. Clasificarea sindromului mielodisplazic (OMS, 2008)

Citopenia este o scădere a nivelului de hemoglobină sub 100 g/l, a nivelului trombocitelor sub 100,0x109/l, numărul absolut de granulocite sub 1,8x109/l. Pacienți cu suspiciune de SMD, dar cu respectarea incompletă a criteriilor moderne, cu o durată a citopeniei mai mare de 6 luni. iar in absenta altor cauze pot fi clasificate ca citopenie idiopatica de origine nespecificata.

Astfel de pacienți necesită observație cu puncții sternale repetate. Pentru a diagnostica, clasifica și prezice SMD, este necesar să se studieze morfologia celulelor sanguine periferice (eritrocite, trombocite și leucocite) și a măduvei osoase (gradul de maturare a granulocitelor, megacariocitelor și celulelor progenitoare eritroide) pentru a identifica displazia.

Modificările displazice trebuie să fie prezente în cel puțin 10% din celulele liniei corespunzătoare (mieloid, eritroid sau megacariocite). Colorația cu fier trebuie efectuată pe toate aspiratele de măduvă osoasă pentru a identifica sideroblastele, care ar trebui să reprezinte aproximativ 15% din toate eritroblastele din RACS sau RCMD-CS.

Examinarea trepanatului este necesară pentru a clarifica celularitatea și gradul de fibroză, prezența reticulinei, identificarea măduvei osoase hipocelulare și suprapunerea sindroamelor miedisplazice/mieloproliferative. În măduva osoasă hipocelulară, diagnosticul de SMD este confirmat de displazia liniilor mieloide și/sau megacariocite, deoarece displazia eritroidă apare adesea cu anemie aplastică.

Citometria în flux nu este obligatorie pentru diagnosticul sindroamelor mielodisplazice din cauza lipsei datelor imunofenotipice specifice. Identificarea multiplelor anomalii citometrice aberante poate confirma diagnosticul de MDS cu interpretarea relației cu constatările morfologice și citogenetice.

Cele mai frecvente constatări sunt exprimarea aberantă a antigenilor mieloidului, a liniajei mieloide, monocitoide și eritroide în curs de maturizare, o scădere a numărului de progenitori ai limfocitelor B și o creștere a numărului de celule CD34+, deși în multe cazuri expresia antigenelor este nesigure.

Scorul de prognostic internațional pentru sindroamele mielodisplazice

Pentru a prezice evoluția MDS pe baza analizei cariotipului, a numărului de blaști din măduva osoasă și a severității citopeniei, a fost dezvoltat Sistemul Internațional de Scoring Prognostic (IPSS).

Pe baza acestui fapt, s-au format trei grupuri de pacienți cu SMD, care diferă ca supraviețuire și risc de transformare în LMA. Pe baza cariotipului, grupul IPSS a fost împărțit într-un grup de prognostic favorabil, intermediar și nefavorabil.

Ulterior, în legătură cu extinderea aberațiilor cromozomiale detectate, a fost dezvoltată o nouă scală de cariotip prognostic - R-IPSS, care conține cinci variante de cariotip independente, în concordanță cu supraviețuirea mediană a pacienților cu SMD.
Această clasificare este prezentată mai jos (Tabelul 30).

Tabelul 30. Scorul de prognostic MDS internațional - R-IPSS

Potrivit S.V. Gritsaeva et al., ținând cont de criteriile R-IPSS, în rândul pacienților cu sindroame mielodisplazice, lotul cu prognostic foarte bun a fost de 3%, cu unul bun - 48,2%, cu unul intermediar - 25,9%, Risc ridicat- 3,6%, risc foarte mare - 19,3%.

Totodată, conform criteriilor IPSS, grupa de prognostic favorabil a fost de 46,2%, intermediar - 26,4%, nefavorabil - 27,4%. La combinarea variantelor R-IPSS ale subgrupurilor foarte bune și bune (51,3%), precum și grupelor cu risc ridicat și foarte mare (22,9%), nu s-au constatat diferențe semnificative în distribuția pacienților în funcție de variantele cariotipului prognostic. dintre cele două scale. Cu toate acestea, avantajele clasificării R-IPSS sunt următoarele.

Prezintă 10 aberații suplimentare și creează cinci opțiuni cariotip independente. Utilizarea criteriilor sale face posibilă stratificarea a 84% dintre pacienții cu SMD. Criteriile pentru scala de prognostic, conform criteriilor R-IPSS, sunt date în tabel. 31.

Tabelul 31. Criterii pentru scala de prognostic R-IPSS pentru SMD

În funcție de numărul de puncte de pe scala de prognostic conform criteriilor R-IPSS, au fost identificate categorii de risc ținând cont de supraviețuire și evoluție la LMA.

Cu toate acestea, R-IPSS nu este un sistem dinamic și poate doar prezice rezultatul la diagnostic pentru fiecare pacient.

Modificări de cariotip în SMD

Componenta principală a MDS, așa cum este definită de OMS, este natura clonală a mielopoiezei mielodisplazice. Deși pot fi utilizate diverse tehnici pentru a confirma existența unei populații clonale de celule stem hematopoietice, cea mai semnificativă dintre ele este determinarea anomaliilor cromozomiale sau a rearanjamentelor discrete ale genelor cu prezența acestor markeri în populația izolată de celule hematopoietice.

Datorită acestor tehnici, s-au găsit aberații cromozomiale în celulele progenitoare mieloide comise la aproape 50% dintre pacienții cu SMD; în acest caz, celulele hematopoietice cu leziuni genetice sunt capabile să se diferențieze până la stadiul de celule mieloide mature.

În cazul citopeniei persistente de origine nespecificată și în absența criteriilor morfologice absolute pentru SMD, următoarele anomalii cromozomiale sunt considerate dovezi prezumtive ale prezenței SMD:

Anomalii dezechilibrate: -7 sau del(7q); -5 sau del(5q); i(17q) sau t(17p); -13 sau del(13q); del(11q); del(12p) sau t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
- anomalii echilibrate: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
- cariotip complex (prezența a 3 sau mai multe anomalii cromozomiale) plus tulburările menționate mai sus.

Prezența +8 și -Y, del(20q) izolat fără criterii morfologice nu este o dovadă a prezenței MDS. De asemenea, prezența altor anomalii în cazurile de citopenii persistente fără semne morfologice clare de displazie indică un posibil diagnostic de SMD. În MDS secundar, anomaliile dezechilibrate sunt cele mai frecvente: -7q/del(7q) și -5/del(5q) - în 50% și respectiv 40% (M.A. Pimenova et al. 2013).

Unele anomalii citogenetice identificate în SMD sunt de asemenea detectate în leucemia mieloidă acută, ceea ce sugerează o origine comună a unora dintre aceste două boli. Anomaliile citogenetice echilibrate, inclusiv translocațiile reciproce, sunt mult mai puțin frecvente în SMD (anomaliile cromozomiale dezechilibrate, care reflectă adăugarea sau pierderea de material cromozomial, sunt mai frecvente) decât în ​​AML.

Determinarea mutațiilor principale majore și subclonale poate îmbunătăți prognosticul SMD și poate schimba abordările clinice ale terapiei. În primul rând, identificarea genelor mutante responsabile de formarea clonei originale determină rezultatul clinic. În al doilea rând, identificarea mutațiilor driver subclonale asociate cu o clonă mutantă mică determină detectarea precoce a progresiei bolii, inclusiv evoluția către AML.

În al treilea rând, numărul de mutații driver la fiecare pacient reprezintă un factor de prognostic semnificativ pentru supraviețuirea mediană fără boală. În plus, caracteristicile genomului pacientului determină programul de terapie. Mutațiile TET2 sunt asociate cu un răspuns bun la medicamentele de hipometilare, în timp ce mutațiile U2AF1 sunt un predictor independent al rezultatului slab atunci când se efectuează. transplant alogen de celule stem hematopoietice (allo-HSCT).

Terapie țintită

Potențialul terapeutic al terapiei epigenetice țintite în AML poate fi aplicabil SMD. Identificarea căilor biologice care sunt activate de mutații poate servi la personalizarea terapiei la pacienții cu SMD. Caracteristicile genomului pacientului înainte și după terapie sunt un criteriu pentru efect.

La secvențierea genomului (M.J. Walter și colab., 2012), s-a demonstrat că mutații somatice identice au fost detectate în celulele măduvei osoase în AML care s-au dezvoltat din MDS și în celulele măduvei osoase de la aceiași pacienți în timpul prelevării anterioare în faza MDS. . Clonalitatea a fost detectată în 85-90% din celulele măduvei osoase nefracţionate de la aceşti pacienţi atât în ​​faza MDS, cât şi în faza leucemiei mieloide acute, indiferent de numărul de blaşti.

Secvențierea genomului a arătat că numărul de celule tumorale măduvei osoase nu a diferit între MDS și AML secundar; prin urmare, MDS poate fi considerat a fi la fel de clonal ca AML secundar, chiar și cu mieloblasti zero. Clona mutantă originală a MDS preexistentă este de asemenea prezentă în AML secundară, deși în unele cazuri este suplimentată de subclone fiice.

Datorită achiziționării de noi mutații în timpul evoluției, subclonele conțin un număr crescut de mutații. Aceste date indică faptul că celulele filiației mieloide (celule progenitoare imature ale globulelor roșii, granulocite, monocite, megacariocite) sunt clonale la pacienții cu SMD în orice stadiu, nu numai după transformarea în AML.

Conform modelului modern al conceptului de fiziopatologie a mielodisplaziei (M. Cazzola et al, 2013), apariția principalelor mutații principale în celulele hematopoietice imature duce la o recuperare de sine crescută a acestora. Mutațiile, care implică de obicei gene de splicing ARN sau de metilare a ADN-ului, oferă celulelor un avantaj selectiv și determină expansiunea clonală locală.

Având un avantaj clonal, celulele stem hematopoietice mutante migrează activ și populează progresiv alte zone ale măduvei osoase, dobândind dominanță clonală completă în organism. Celulele clonale dobândesc ulterior multe mutații majore și însoțitoare care sporesc proliferarea clonală.

În cele din urmă, celulele măduvei osoase derivate din clonă au mutațiile de conducere inițiale plus mutații suplimentare. Mutațiile concomitente pot fi sau nu legate de dezvoltarea clinică a bolii, dar sunt cauza diferențierii/maturării anormale a progenitorilor și precursorilor hematopoietici clonali.

Proliferarea afectată și/sau maturarea defectuoasă și/sau apoptoza excesivă conduc mai des la displazie, hematopoieza ineficientă și citopenie în sângele periferic; cu toate acestea, atunci când unele gene conducătoare sunt mutate, poate apărea leucocitoză sau trombocitoză.

Achiziția mutațiilor driver subclonale de către celulele clonale implică în mod obișnuit modificarea cromatinei, reglarea transcripțională sau genele de transducție a semnalului, determinând formarea de subclone de celule stem hematopoietice cu afectarea suplimentară a capacității de diferențiere și maturizare.

Ca urmare, numărul de explozii crește progresiv, ceea ce duce la dezvoltarea AML. În acest caz, nu există monoclonalitate în sensul strict al cuvântului, dar prezența mozaicismului clonă/genom caracterizează diferite seturi de mutații somatice (conceptul de heterogenitate intraclonală sau intratumorală). Autorii au examinat validitatea combinării perechilor de gene mutante cu mai puțin de patru mutații cu un grup de prognostic la pacienții cu SMD. Date din tabel. 32.

Tabelul 32. Combinație de perechi de gene mutante și grupuri de prognostic pentru MDS

Diagrama de mai jos (Fig. 25) arată combinația de gene mutante individuale și grupuri de gene în MDS. Sunt prezentate genele conducătoare, grupurile de gene și semnificația mutațiilor acestora în determinarea grupelor de risc citogenetic (favorabile, intermediare, nefavorabile).

Orez. 25. Relația dintre genele mutante și grupurile de prognostic în SMD

Arhitectura clonala

Arhitectura clonală a MDS a fost studiată prin identificarea unei mutații în gena TET2. Celulele CD34+ de la pacienții cu MDS au fost fracționate în progenitori imaturi CD34+CD38- și CD34+CD38- maturi. Mutațiile genei TET2 au fost găsite doar într-o mică parte a celulelor CD34+CD38-, dar au fost prezente în număr mare în celulele progenitoare mai mature.

În conformitate cu aceasta, mutațiile somatice inițiale ale genei TET2 au fost observate în celulele CD34+CD38- și ulterior trecute în celulele progenitoare CD34+CD38+.

În SMD indus de tratament, mutațiile genei TP53 sunt cele mai frecvente (24-46%), adesea în asociere cu anomalii ale cromozomului 5. Mutațiile genei AML1 sunt observate la 13-38% din acest tip de SMD, cel mai adesea. în combinație cu del(7q) sau -7 .

Deleția interstițială a brațului lung al cromozomului 5 del(5q) este cea mai frecventă anomalie, fie izolată (în jumătate din cazuri), fie în combinație cu altele. anomalii geneticeși se observă la aproximativ 30% dintre pacienți.

În ordinea descrescătoare a frecvenței, -7/del(7q) se observă în 21% din cariotipul anormal, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6). %), -Y (5%), -17/17p- izo(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). Delețiile cromozomilor 18/18q, 5, 13/13q și 21 sunt foarte rar izolate. Studiile genelor necodante din regiunea 5q31-5q35 au arătat o scădere a expresiei miRNA-145 și miRNA-146a în celulele măduvei osoase de la pacienții del(5q). Epuizarea acestor două miARN are ca rezultat grade diferite de neutropenie, trombocitoză, hiposegmentarea nucleelor ​​megacariocitelor și scăderea activității mitotice în măduva osoasă.

Prezența mutațiilor genice

Prezența mutațiilor genice și frecvența apariției lor în MDS în diferite grupuri de prognostic este reflectată în tabel. 33.

Tabelul 33. Frecvența mutațiilor genelor în diferite grupuri de prognostic în SMD

Prezența mutațiilor somatice în celulele stem hematopoietice imature care oferă supraviețuire crescută, avantaje de creștere și apoptoză scăzută duce la formarea unei clone mutante locale. Pentru ca această clonă să domine organismul, celulele stem mutante trebuie să obțină beneficii suplimentare. Mecanismul prin care celulele stem hematopoietice neoplazice părăsesc locul mutației primare și migrează către alte locuri ale măduvei osoase rămâne neclar.

În cele din urmă, celulele stem hematopoietice mutante domină complet măduva osoasă, iar majoritatea celulelor mature circulante sunt derivate din această clonă dominantă. Manifestările clinice depind de ce clonă este dominantă în măduva osoasă; mutațiile genei TET2 determină existența pe termen lung a hematopoiezei clonale fără manifestări clinice, în concordanță cu faptul că cooperarea genelor mutante poate fi necesară pentru exprimarea fenotipică.

Hematopoieza în SMD se caracterizează prin apoptoză excesivă a celulelor progenitoare hematopoietice, ceea ce duce la dezvoltarea unei boli cu risc scăzut de progresie spre leucemie mieloidă acută. Hematopoieza ineficientă, și anume moartea eritroblastelor, granulocitelor imature, monocitelor și megacariocitelor din măduva osoasă, este responsabilă pentru producția defectuoasă a celulelor sanguine mature și citopenia în sângele periferic. Mutațiile somatice determină o creștere a numărului de celule stem cu o pierdere a funcției lor la nivelul celulelor progenitoare hematopoietice.

La curs natural Pacienții cu SMD prezintă un risc ridicat de progresie la LMA. Motivul cel mai probabil pentru aceasta este dobândirea unor mutații somatice suplimentare care conduc la formarea de subclone de celule hematopoietice cu afectarea suplimentară a capacității de diferențiere și/sau maturizare.

Numărul de explozii crește treptat și în cele din urmă se dezvoltă AML. Datele cercetării arată că evoluția tumorii decurge succesiv de la un grup cu o mutație celulară la un grup cu 1-5 mutații, fiecare clonă nouă acumulând mutații patogene și nepatogene.

În general, numărul de mutații specifice în AML secundar cu progresie rapidă este întotdeauna mai mic decât în ​​leucemia mieloidă acută secundară cu progresie lentă. AML secundară care decurge din MDS nu este monoclonală, ci constă dintr-un mozaic de clone/genomuri multiple cu un număr variabil de mutații somatice, susținând conceptul de heterogenitate intraclonală sau intratumorală.

U. Germing şi colab. A fost efectuată o analiză multivariată a diferiților parametri de prognostic pentru a determina supraviețuirea și evoluția la LMA. Parametrii de prognostic nefavorabil care au afectat OS au fost următorii: cariotip complex, blasturi de măduvă osoasă >5%, nivel LDH >750 U/ml, vârstă >70 ani, hemoglobină
Aceiași autori au identificat factori de prognostic nefavorabil pentru evoluția la LMA: blaști în măduva osoasă >5%, cariotip complex, sex masculin, nivel lactat dehidrogenază (LDH)> 750 U/ml, hemoglobină
Pentru diagnosticul și identificarea grupelor de prognostic în SMD, determinarea prezenței anomaliilor cromozomiale recurente, care sunt detectate la aproximativ 50% dintre pacienții cu SMD, joacă un rol foarte important. Cel mai adesea acestea sunt anomalii citogenetice unice: del(5q), trisomia 8, del(20q), monosomia 7 sau del(7q).

De obicei, aceste modificări genetice sunt secundare, cu excepția del(5q), care este caracterizată de sindromul 5q-. Detectarea aberațiilor citogenetice la pacienții cu citopenie în sângele periferic și displazie în măduva osoasă este un semn important al proliferării clonale. În schimb, diagnosticul de SMD poate fi dificil la pacienții cu un cariotip normal sau cu constatări citogenetice neinformative.

Semnificația mutațiilor splingozomilor în proliferarea clonală. Splicingul pre-ARNm este catalizat de splicingozomi, care sunt macromolecule formate din 5 ARN nucleari mici asociate cu proteine ​​sub formă de particule - ribonucleotide nucleare mici.

Genomul imparțial și secvențierea exomului a probelor obținute de la pacienții cu MDS au identificat mutații în genele care codifică principalele componente ale splicing-ului ARN, inclusiv genele SF3B1, SRSF2, U2AF1 și ZRSR2. Mutațiile în această direcție sunt foarte frecvente în afecțiunile maligne mieloide și tind să fie mai frecvente în bolile caracterizate prin displazie morfologică, cum ar fi SMD, leucemia mielomonocitară cronică (LMMC), leucemia asociată tratamentului și LMA cu modificări legate de mielodisplazie.

Pe de altă parte, mutațiile de splicing sunt mai puțin frecvente în bolile mieloide fără displazie, inclusiv leucemia mieloidă acută primară și neoplasmele mieloproliferative. Mai mult de 50% dintre pacienții cu SMD au mutații somatice în genele care codifică proteinele de splicing; mutațiile sunt rareori detectate în copilărie, în concordanță cu faptul că acestea sunt de obicei dobândite, deoarece sunt mai des detectate la pacienții vârstnici.

Aceste mutații conduc la acumularea de anomalii celulare nespecifice mai degrabă decât la dezvoltarea proliferării clonale. Diferite mutații de splicing sunt asociate cu diferite fenotipuri și diferite rezultate clinice. Mutațiile somatice ale SF3B1 sunt detectate exclusiv la pacienții cu RACS fără sau cu trombocitoză și sunt asociate cu un rezultat clinic bun și o tendință scăzută de transformare în AML.

Mutațiile SRSF2 se găsesc în principal la pacienții cu displazie multilinie și/sau cu blaști în exces și sunt asociate cu un risc ridicat de evoluție a LMA și supraviețuire scăzută. Aceste mutații sunt detectate în 20% din cazurile de leucemie mieloidă acută secundară ca o consecință a transformării MPN și sunt adesea asociate cu mutații TET2.

Prezența mutațiilor somatice frecvent recurente în multe gene splicing-somale sugerează că întreruperea splicing-ului ARN poate media dominanța clonală a malignităților mieloide. Mutațiile splingozomilor sunt limitate în primul rând la proteinele implicate în recunoașterea splicing-ului și a funcției de unitate a ribonucleoproteinei nucleare mici U2.

Acest lucru sugerează că întreruperea recunoașterii îmbinării poate perturba îmbinarea secvenţial prin afectarea utilizării exonilor sau activarea site-urilor de îmbinare alternative. Funcționarea necorespunzătoare a splicingozomilor poate contribui la apariția de noi izoforme proteice cu funcție alterată, inducând expresia ectopică a izoformelor proteice care sunt neobișnuite pentru un anumit țesut sau provocând modificări cantitative ale expresiei genelor prin distrugere care implică mutații nonsens.

Studiile inițiale nu au identificat exemple clare de anomalii de splicing asociate cu mutațiile, ridicând posibilitatea ca aceste mutații să perturbe funcțiile splingozomului nerecunoscute. În plus față de medierea maturizării ARNm precursorului, s-a demonstrat că proteinele de splicing influențează transformările histonelor prin interacțiuni cu proteinele grupului Polycomb, activează transcripția prin efecte directe sau indirecte asupra elongării ARN polimerazei și coordonează aspectele răspunsului celular la deteriorarea ADN-ului.

Exclusivitatea corespunzătoare a mutațiilor de splicing indică faptul că aceste leziuni sunt fie redundante funcțional, fie, mai important, că întreruperea activității de splicing obligatorie sau facultativă nu este tolerată de celulă.

Mutații somatice ale genelor care codifică reglarea epigenetică. Diferențierea afectată în MDS este adesea asociată cu mutații somatice ale genelor care controlează metilarea ADN-ului (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) sau reglează modificarea cromatinei (ASXL1 și EZH2).

În 2009, a fost identificată o mutație a genei TET2 la progenitorii foarte timpurii sau la celulele stem hematopoietice, deoarece mutații au fost găsite în celulele T CD34+ și CD3+. TET2 este o enzimă care transformă 5-metilcitozină în 5-hidroximetilcitozină, iar această mutație este asociată cu o activitate catalitică alterată în neoplasmele mieloide.

Mutațiile TET2 sunt detectate la 20-50% dintre pacienții cu SMD, mai des la femeile în vârstă, de obicei în prezența clonalității hematologice fără manifestarea unui fenotip hematologic. Studiile au dezvăluit faptul că mutațiile TET2 duc la o auto-reînnoire crescută a celulelor stem hematopoietice și la proliferarea mieloidă clonală și pot determina, de asemenea, răspunsul la utilizarea medicamentelor hipometilante.

Aceste mutații sunt adesea detectate la pacienții cu un cariotip normal și, prin urmare, sunt un marker clar al clonalității. Asocierea lor cu supraviețuirea scurtată la pacienții din grupul cu prognostic intermediar cu LMA este semnificativă.

Mutațiile somatice ale DNMT3A sunt detectate la 10-15% dintre pacienții cu tipuri diferite MDS sunt de obicei asociate cu un rezultat clinic slab și cu o progresie mai rapidă la LMA la pacienții cu DCMD și RAEB, dar nu și la pacienții cu RACD, posibil pentru că combinația cu mutațiile SF3B1 neutralizează Influență negativă Mutații DNMT3A. În general, hipermetilarea oricăror gene supresoare tumorale este asociată cu scăderea supraviețuirii globale și un risc crescut de transformare leucemică. Mutațiile cu pierderea funcției în DNMT3A duc la scăderea metilării ADN și la hipometilarea generală.

Mutațiile IDH1 și IDH2 au fost identificate în MDS, mutațiile IDH1-R132 fiind cele mai frecvente. S-a demonstrat că mutațiile IDH1 sunt observate în grupul cu prognostic slab al SMD și pot juca un rol patogenetic în evoluția bolii. Mutațiile IDH1 și IDH2 sunt adesea combinate cu mutațiile TET2; Este de interes faptul că 2-hidroxiglutaratul produs de proteina IDH mutantă interferează cu conversia TET2 a 5-metilcitozinei în 5-hidroximetilcitozină.

Astfel, mutațiile IDH1/IDH2 se intersectează cu hipermetilarea în celulele mutante TET2, iar expresia depleției mutante IDH1/IDH2 sau TET2 afectează diferențierea hematopoietică și crește expresia markerilor de celule stem și progenitoare, care este un mecanism comun al leucemiei. Mutații recurente ale genelor IDH1/IDH2 au fost găsite la pacienții cu AML și MDS. Dacă în AML combinația dintre o mutație NPM1 și o mutație IDH1 sau IDH2 este asociată cu un rezultat clinic bun, atunci în MDS mutațiile IDH1 sunt asociate cu o scurtă supraviețuire fără recidivă.

Mecanismul de remodelare a cromatinei este complex și dinamic, implicând interacțiuni între factorii de transcripție, ARN necodificatori, ADN și enzimele de modificare a histonelor.

Remodelarea cromatinei are loc în două moduri:

1. Modificarea post-translațională a unor părți ale proteinelor histonice cu modificări ale structurii fizice a cromatinei. Această modificare poate compacta ADN-ul în jurul histonelor, determinând închiderea cromatinei și reprimarea transcripției (deacetilarea H3K27, H3K9, H3/H4) sau cromatina deschisă pentru activitatea transcripțională (acetilarea H3K4, H3K3b, H3/H4).

2. Metilarea ADN-ului pentru a converti citozina în 5-metilcitozină, de obicei în insulele CpG prin ADN metiltransferaze (DNMT). Insulele CpG metilate acționează ca promotori, reducând activitatea transcripțională.

În sindroamele mielodisplazice și LMA secundară, metilarea aberantă a ADN-ului implică regiuni cromozomiale specifice și gene multiple. Frecvența mutațiilor specifice variază între studii și depinde de subgrupul MDS.

În MDS, două gene implicate în modificarea și reglarea cromatinei sunt mutate: ASXL1, care interacționează cu complexul de represiune polycomb 1 și 2 (PRC1 și PRC2) și EZH2, care interacționează cu PRC2. Mutațiile ASXL1 provoacă creșterea transformării mieloide din cauza pierderii represiunii genei mediate de PRC2 și se găsesc într-o varietate de neoplasme mieloide, inclusiv MDS. ASXL1 poate acționa ca un complex de reprimare sau activare și este asociat cu complexul histonă H2A deubiquitinază.

Mutațiile ASXL1 sunt frecvente nu numai în sindroamele mielodisplazice, ci și în CMML și mielofibroza primară și sunt, în general, asociate cu un rezultat clinic slab în toate neoplasmele mieloide; prezenţa lor este un factor de prognostic negativ.

Spre deosebire de prognosticul favorabil asociat cu del(5q izolat), pacienții cu del(7q) sau monosomie 7 au un prognostic prost, deși efect bun furnizează medicamente demetilante. Cel mai adesea, mutațiile (delețiile) sunt detectate în regiunea genei EZH2 în sindroamele mielodisplazice, MDS/MPN sau MPN și sunt un semn de prognostic independent.

În general, EZH2 funcționează ca o histonă H3K27 metiltransferază și este asociată cu reprimarea transcripțională. Din punct de vedere fizic, EZH2 interacționează cu trei tipuri de DNMT, iar mutațiile sale duc la scăderea trimetilării H3K27 (și posibil la metilarea ADN-ului) și la activarea unui complex de gene patogene.

Mutațiile EZH2 sunt asociate semnificativ cu supraviețuirea generală scurtă în grupul cu SMD cu risc scăzut. Deacetilarea histonelor duce la o scădere a activității transcripționale. Prin urmare, unii dintre acești pacienți răspund la terapia epigenetică, incluzând medicamente hipometilante (5-azacitidină și decitabină) și inhibitori HDAC.

Mai jos sunt cele mai frecvente mutații ale genelor principale în sindroamele mielodisplazice (Tabelul 34).

Tabelul 34. Frecvența mutațiilor genelor conducătoare în sindroamele mielodisplazice

E.V. Zukhovitskaya, A.T. Fiyasya

Principalele metode tratament pentru(MDS) sunt terapii citostatice și simptomatice (antibiotice, transfuzii de componente sanguine). În unele cazuri, se poate utiliza TCM sau HSCT. Tacticile de tratament depind de tipul bolii și de indicele prognostic internațional (grupul de risc).

Tratamentul pacienților cu risc scăzut și risc intermediar-1

General regulă este începutul tratamentului dacă există simptome clinice(osalgie, febră, scădere în greutate, transpirații abundente, sindrom hemoragic, complicații infecțioase recurente și severe).

Pacienți cu vârsta sub 55 de ani, dacă sunt disponibile Donator potrivit HLA BMT sau colectarea de celule stem autologe din sângele periferic este indicată pentru HSCT ulterioară pe măsură ce boala progresează.

Bolnav peste 60 de ani sau in lipsa unui donator de maduva osoasa, chimioterapia este indicata cu doze mici de medicamente citostatice (citosar - 10 mg/m2 subcutanat in cure de 10-12 zile cu un interval de 21 de zile), medicamente care inhiba apoptoza (ATRA, vesanoid). în doză de 30-250 mg/(m2 zi) timp de 4-12 săptămâni), factori de creștere (eritropoietina, în unele cazuri în combinație cu G-CSF și interferon-a).

La transformare în leucemie acută pacienților cu vârsta sub 65 de ani li se recomandă să facă ASCT, pacienților sub 40 de ani li se recomandă să facă AlBMT/HSCT de la un donator histocompatibil neînrudit. Persoanele cu vârsta peste 65 de ani sunt tratate cu doze mici de citosar și derivați ai acidului retinoic.

ÎN stadiul terminal al boliiși/sau dacă apar complicații, se efectuează terapie simptomatică (transfuzii de sânge, antibiotice, glicozide cardiace, saluretice etc.).

Tratamentul pacienților cu risc intermediar-2 și risc ridicat

U pacientii Acest grup este tratat din momentul în care boala este diagnosticată. Metoda de elecție pentru pacienții cu vârsta sub 55 de ani este AlBMT/HSCT; în absența unui donator histocompatibil înrudit, pacienții cu vârsta sub 40 de ani sunt indicați pentru BMT/HSCT alogene de la un donator neînrudit compatibil HLA.

Dacă nu este posibil efectuarea TCM/TSKK La pacienţii cu vârsta sub 60 de ani, chimioterapia intensivă este indicată după următoarele programe: 1) „7+3”; 2) TAD-9; 3) FLAG (fludarabină 30 mg/m2 în zilele 1-4, doze mari de citosar - 2000 mg/m2 în zilele 1-4, factor de stimulare a coloniilor de granulocite până când nivelul leucocitelor crește mai mult de 1.109/l); 4) FLAG-IDA (la fel + idarubicină 12 mg/m2 pe zi în zilele 2 și 4). Tratamentul cu doze mari de citosar urmat de HSCT autolog este posibil.

Bolnav peste 60 de ani cu stare somatică generală bună, terapia citostatică se efectuează conform unuia dintre protocoalele enumerate. În cazul bolilor concomitente severe și în stadiul terminal al bolii, se efectuează terapia simptomatică.

Noi tratamente pentru sindromul mielodisplazic (MDS)

Datorită rezultatelor nesatisfăcătoare (MDS), în special în grupurile cu risc ridicat, în ultimii ani au fost introduse noi metode de tratament, care de multe ori dau rezultate încurajatoare (dar nu sunt încă standard de îngrijire).

Inhibitori de metilare. În patogeneza sindromului mielodisplazic (MDS), hipermetilarea ADN-ului prin metiltransferază, care suprimă transcripția genelor supresoare, în special a genei p15, este de mare importanță. Au fost dezvoltate medicamente care inhibă ADN-metiltransferaza (5-azacitidină, decitabină) și ajută la restabilirea expresiei normale a genelor supresoare de tumori.

Amifostin. Un medicament din grupa aminotiolului ajută la reducerea severității citopeniei din sângele periferic și a blastozei măduvei osoase. Amifostina în combinație cu medicamente antiapoptotice (pentoxifilină, ciprofloxacină, dexametazonă) permite în unele cazuri obținerea remisiunii sindromului mielodisplazic (MDS).

Trioxid de arsen (trisenox). Medicamentul are un mecanism de acțiune cu mai multe fațete (inducerea diferențierii celulelor tumorale și a apoptozei, inhibarea angiogenezei) și ajută la îmbunătățirea parametrilor hematologici, indiferent de grupul de risc pentru sindromul mielodisplazic (MDS).

Inhibitori ai farnesiltransferazei (Zarnestra) au efecte antiproliferative, antiangiogenice și antiapoptotice și îmbunătățesc rezultatele tratamentului pacienților cu sindrom mielodisplazic cu prognostic prost.

Inhibitori ai angiogenezei(talidomida și analogii săi) inhibă factorii angiogeni (factorul vascular VEGF și receptorii săi din măduva osoasă, TNF-a) și ajută la reducerea dependenței de transfuziile de globule roșii.

Terapie imunosupresoare. Alături de ciclosporina A, care este folosită de o serie de autori pentru tratamentul sindromului mielodisplazic (SMD) cu hipoplazie hematopoietică, în ultimii ani a fost studiată eficacitatea globulinei antitimocite (ATG), utilizată de obicei la pacienții cu anemie aplastică. Administrarea de ATG ajută la reducerea numărului de limfocite CD8+ și în unele cazuri duce la remisie la pacienții cu sindrom mielodisplazic (SMD) cu risc scăzut.

Pentru tratamentul sindromului mielodisplazic(MDS), sunt folosite și alte medicamente (Velcade, acid valproic etc.), dar experiența utilizării lor este extrem de nesemnificativă.

Sindrom mielodisplazic (MDS) - un grup de boli hematologice cauzate de perturbarea măduvei osoase pentru a reproduce unul sau mai multe tipuri de celule sanguine: trombocite, leucocite, eritrocite. La persoanele care suferă de SMD, măduva osoasă, compensatoare proces natural distrugerea celulelor sanguine de către splină, incapabil să le reproducă în cantitatea necesară. Acest lucru duce la un risc crescut de infecție, sângerare și anemie, ceea ce duce, de asemenea, la oboseală, dificultăți de respirație sau insuficiență cardiacă. Dezvoltarea SMD poate fi fie spontană (fără niciun motiv aparent), fie cauzată de utilizarea chimioterapiei și radiațiilor. Ultimul tip de MDS este adesea numit „secundar” și, deși este mult mai puțin frecvent, este mai puțin tratabil. Marea majoritate a cazurilor de SMD „primar” se dezvoltă la persoanele cu vârsta peste 60 de ani; boala este rară în copilărie.

Tabloul clinic al SMD

Marea majoritate a pacienților caută ajutor cu plângeri de oboseală, oboseală, dificultăți de respirație în timpul exercițiilor fizice, amețeli - simptome asociate cu dezvoltarea anemiei. La alti pacienti, diagnosticul se pune intamplator, prin testarea de laborator a analizelor de sange facute din alte motive. Mai rar, diagnosticul este pus în timpul tratamentului infecției, sindromului hemoragic sau trombozei. Semne precum pierderea în greutate, febra inexplicabilă și durerea pot fi, de asemenea, o manifestare a SMD.

Diagnosticul SMD

Diagnosticul SMD se bazează în principal pe date de laborator, care includ:

• test de sânge clinic complet;
• examenul citologic și histologic al măduvei osoase;
• analiza citogenetică a sângelui periferic sau a măduvei osoase pentru a detecta modificările cromozomiale.

Măsuri de diagnostic obligatorii pentru SMD

Lista obligatorie de măsuri de diagnosticare include:

1. Fiecare pacient trebuie să fie supus unui examen morfologic al unui aspirat prelevat din măduva osoasă. Acest lucru este necesar, cu toate acestea, nu este necesar la pacienții vârstnici la care diagnosticul de SMD nu schimbă tactica de tratament sau severitatea afecțiunii nu permite testarea. Este imposibil să se facă un diagnostic de SMD doar pe baza unei examinări morfologice - criteriile minime de diagnostic nu sunt întotdeauna clare. Dificultăți apar deoarece multe tulburări reactive sunt asociate cu displazia hematopoietică, iar modificările displazice moderate sunt adesea observate în oameni sanatosi cu sânge normal.
2. Fiecare pacient trebuie să fie supus unei biopsii de măduvă osoasă. Histologia măduvei osoase completează informațiile morfologice deja obținute; prin urmare, în toate cazurile suspectate de SMD trebuie efectuată o biopsie.
3. Analiza citogenetică trebuie efectuată la toți pacienții.

Anomaliile cromozomiale confirmă prezența unei clone patologice și sunt decisive în deciderea prezenței MDS sau modificări reactive.

Clasificarea SMD se bazează pe numărul și tipul de celule blastice, precum și pe prezența modificărilor cromozomiale, iar tipul de SMD la un pacient se poate schimba spre progresie pe măsură ce boala se dezvoltă, până la dezvoltarea leucemiei mieloide acute în 10% dintre pacienți. Acesta este sistemul de clasificare folosit de OMS.

Poate cel mai util sistem clasificare clinică pentru MDS – Sistemul Internațional de Prognostic (IPSS). Acest model a fost dezvoltat pentru a evalua variabile categorice, cum ar fi vârsta, tipul de celule blastice și modificările genetice. Pe baza acestor criterii au fost identificate 4 grupe de risc - risc scăzut, intermediar 1, intermediar 2 și risc ridicat.

Recomandările de tratament se bazează în special pe atitudinea pacientului față de oricare dintre grupurile de risc. Deci, un pacient cu risc scăzut poate trăi mulți ani înainte de a necesita tratament pentru SMD, în timp ce o persoană cu risc mediu sau ridicat are de obicei nevoie de tratament imediat.

Clasificarea MDS

Organizația Mondială a Sănătății (OMS), pe baza nivelurilor de dovezi, a emis propuneri pentru noua clasificare MDS.

1. anemie refractară (AR)
2. Citopenie refractară cu displazie multilinie (RCMD)
3. Sindrom mielodisplazic cu del izolat (5q)
4. Sindrom mielodisplazic, neclasificabil (MDS-U)
5. Anemie refractară cu sideroblaste inelate (RAS)
6. Citopenie refractară cu displazie multilinie și sideroblaste inelare (RCMD-CS)
7. Anemie refractară cu exces de blaști-1 (RAEB-1)
8. Anemie refractară cu exces de blaști-2 (RAEB-2)

Opțiune	Modificări ale sângelui periferic	Modificări ale măduvei osoase
anemie refractară (AR)	Anemie, lipsa blastelor	Displazie de linie RBC, mai puțin de 5% blaști, mai puțin de 15% sideroblaste inelare
Citopenie refractară cu displazie multilinie (RCMD)	Citopenie cu două linii sau pancitopenie, absența blaștilor și a tijelor Auer, mai puțin de 1x109 monocite	Displazie a mai mult de 10% din celule din două sau mai multe linii hematopoietice, mai puțin de 5% din blaturi, absența bastonașelor Auer, mai puțin de 15% din sideroblastele inelare
Sindrom mielodisplazic cu del izolat (5q)	Anemie, blaști sub 5%, număr normal de trombocite	Mai puțin de 5% explozii, absența tijelor Auer, izolat del (5q)
Sindrom mielodisplazic, neclasificabil (MDS-U)	Citopenie, absența blastelor, absența bastonașelor Auer	Displazie de linie unică a liniilor granulocitare sau megacariocitare, mai puțin de 5% blaști, absența tijelor Auer
Anemie refractară cu sideroblaste inelate (RAS)	Anemie, lipsa blastelor	Displazie izolată de linie eritroidă, mai puțin de 5% blaturi, mai mult de 15% sideroblaste inelare
Citopenie refractară cu displazie multilinie și sideroblaste inelare (RCMD-CS)	Citopenie (bicitopenie sau pancitopenie), absența blaștilor și a tijelor Auer, mai puțin de 1x109 monocite	Displazie a mai mult de 10% din celule din două sau mai multe linii hematopoietice, mai puțin de 5% din blasti, absența bastonașelor Auer, mai mult de 15% din sideroblastele inelare
Anemie refractară cu exces de blaști-1 (RAEB-1)	Citopenie, mai puțin de 5% blaști, absența tijelor Auer, mai puțin de 1x109 monocite	Displazia uneia sau mai multor linii hematopoietice, 5-9% celule blastice
Anemie refractară cu exces de blaști-2 (RAEB-2)	Citopenie, 5-19% blaști, posibilă prezență de bastonașe Auer, mai puțin de 1x109 monocite	Displazia uneia sau mai multor linii hematopoietice, 10-19% blasti, bastonașe Auer

Tratamentul SMD

În prezent, nu există un tratament definitiv pentru SMD, altul decât un transplant de măduvă osoasă, deși sunt disponibile multe regimuri pentru a controla simptomele, complicațiile și pentru a îmbunătăți calitatea vieții.

• Terapia de mare intensitate necesită tratament în spital și include chimioterapie intensivă și transplant de celule stem.
• Tratamentul de intensitate scăzută include metode care nu necesită tratament pe termen lung, efectuate în ambulatoriu sau într-un spital de zi - chimioterapie cu doze mici, terapie imunosupresoare și terapie de substituție.
• Pacienții cu vârsta mai mică de 61 de ani cu simptome minime și cu risc intermediar 2 sau risc ridicat (supraviețuire așteptată 0,3-1,8 ani) necesită terapie foarte intensivă.
• Pacienții din categoria 1 scăzută sau intermediară (supraviețuire așteptată 5-12 ani) sunt tratați cu terapie de intensitate scăzută.
• Pacienții cu vârsta sub 60 de ani cu stare bunăși supraviețuirea așteptată între 0,4 și 5 ani sunt de obicei tratate cu regimuri de intensitate scăzută, deși pot fi considerate candidați pentru terapie de mare intensitate, inclusiv transplant.
• Pentru pacienții cu speranță de viață limitată, se recomandă terapii de susținere și simptomatice și/sau tratamente de intensitate scăzută.

Tratament de intensitate redusă

Terapia de întreținere este o parte importantă a tratamentului și de obicei ia în considerare varsta in varsta pacienți, include terapia simptomatică care vizează menținerea nivelului de leucocite, trombocite și globule roșii. Această terapie este concepută pentru a îmbunătăți calitatea vieții și a prelungi durata acesteia.

• Transfuzia de globule roșii este necesară pentru ameliorarea sindromului anemic. Dacă sunt necesare transfuzii repetate și masive, există riscul supraîncărcării cu fier, care necesită utilizarea terapiei de chelare.
• Transfuzia de trombocite este necesară pentru a preveni sau controla sângerarea și, de regulă, nu duce la complicații pe termen lung.
• Factorii de creștere hematopoietici sunt proteine ​​care promovează creșterea și dezvoltarea celulelor sanguine; utilizarea lor poate reduce nevoia de transfuzii de înlocuire. Cu toate acestea, mulți pacienți cu SMD nu răspund la factorii de creștere. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) sau factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF) pot crește numărul de neutrofile, dar terapia cu oricare dintre acestea nu este recomandată în monoterapie. Eritropoietina recombinantă (EPO, Procrit®, Epogen®) crește numărul de celule roșii din sânge și reduce dependența de transfuzie la aproximativ 20% dintre pacienții cu SMD.

Chimioterapia combinată care utilizează G-CSF împreună cu EPO poate fi mai eficientă decât utilizarea EPO în monoterapie, în special la persoanele cu risc scăzut, cu niveluri serice de EPO reduse.

Medicamentele imunosupresoare pot fi eficiente la pacientii cu hematopoieza hipoplazica. Unii dintre acești pacienți, în special cei mai tineri cu boală în stadiu incipient și hipoplazie, răspund la tratamente imunosupresoare care contracarează atacul imun asupra măduvei osoase. Utilizarea terapiei imunosupresoare poate permite 50-60% dintre pacienții cu tip de țesut HLA DR2 să oprească terapia de substituție.

Regimurile de tratament imunosupresoare includ globulină antitimocitară (ATG) și ciclosporină. ATG este de obicei utilizat ca perfuzie intravenoasă o dată pe zi, timp de 4 zile, în timp ce ciclosporina se administrează de obicei pe cale orală (în tablete) pentru perioadă lungă de timp, înainte de dezvoltare complicatii severe sau progresia SMD în timpul tratamentului. Cea mai frecventă complicație a terapiei cu ATG este boala serului, care poate fi tratată cu hormoni steroizi.

Derivații talidomidei, un medicament care stimulează sistemul imunitar, și analogii săi (Revlimid ® , lenalidomidă) sunt utilizați cu succes în tratamentul altor afecțiuni maligne hematologice (limfoame, mielom multiplu).

Lenalidomida este deosebit de eficientă la pacienții anemici din grupul 1 de SMD scăzut sau intermediar cu afectare a cromozomului 5 (sindromul 5q minus).

Chimioterapia

Numai citostaticele în doză mică pot fi recomandate persoanelor cu risc mediu sau ridicat care nu sunt candidate pentru terapia cu doze mari din diverse motive.

• Citarabina este cel mai larg studiat medicament, deși rata sa completă de remisie este sub 20%.
• Decitabina (Dacogen ®) este un medicament modern, foarte eficient, a cărui utilizare este asociată cu un risc ridicat de complicații.

Terapie MDS de mare intensitate

Pacienții cu SMD cu risc mediu sau ridicat trebuie tratați cu scheme de chimioterapie similare cu cele utilizate pentru tratarea LMA a leucemiei mieloide acute. Acest tratament este însă recomandat persoanelor relativ tinere (<60 ani), cu stare vitală bună și în absența unui donator HLA-identic. Acest tip de tratament este cel mai bine să nu fie utilizat la persoanele cu vârsta peste 60 de ani sau la cele cu stare vitală scăzută sau un numar mare tulburări citogenetice, deoarece este asociată cu complicații severe.

La unii pacienți, terapia de întreținere poate oferi aceleași rezultate ca și chimioterapia, dar cu un risc mai scăzut de complicații sau toxicitate. Unii pacienți au un succes mai mare doar cu tratament simptomatic pentru complicațiile SMD (anemie, infecție, sângerare) fără a încerca să vindece boala în sine.

După cum sa menționat anterior, transplantul de celule stem este singurul tratament care poate duce la remisie pe termen lung. Cu toate acestea, complicațiile terapiei pot depăși efectul posibil. În trecut, pacienții cu vârsta peste 50 de ani nu erau considerați candidați pentru acest tratament. Realizările din ultimii cincisprezece ani au făcut posibilă respingerea limită de vârstă la 60 de ani și mai mult. Cu toate acestea, aproximativ 75% dintre pacienții cu SMD au peste 60 de ani la momentul diagnosticului, astfel încât transplantul convențional poate fi oferit doar unei proporții mici de pacienți.

Transplantul este recomandat persoanelor cu risc intermediar 1, intermediar 2 și înalt care au vârsta sub 60 de ani și au un donator identic, dar nu și pacienților cu risc scăzut. Deși există o șansă semnificativă de remisie la pacienții cu risc (60%), decesele legate de transplant și ratele de recădere în decurs de 5 ani sunt foarte mari (mai mult de 40%). Este posibil să se utilizeze donatori neînrudiți, dar în această situație vârsta pacientului este un factor important în succesul tratamentului.

Utilizarea regimurilor de intensitate redusă în transplant extinde categoriile de pacienți care pot primi acest tratament, dar rezultatele pe termen lung rămân de evaluat. Până acum, există impresia unei rate crescute de recidivă în comparație cu pregătirea standard pentru transplant.

La pacienții cu SMD, speranța medie de viață depinde de categoria de risc și de vârstă. Există o variație semnificativă în cursul bolii de la pacient la pacient, în special în grupul cu risc scăzut.

Șef Secție Hematologie
Centrul medical al Băncii Rusiei,
Candidat la Științe Medicale
Kolganov Alexander Viktorovici