Nakupljanje mokraćne kiseline utiče na zglobove i bubrege. Dismetabolička nefropatija kod djece

William N. Kelly, Thomas D. Palilla ( William N. Kelley, Thomas D. Patella)

Patofiziologija hiperurikemije.Klasifikacija. Hiperurikemija je biohemijski znak i neophodan je uslov za nastanak gihta. Koncentracija mokraćne kiseline u tjelesnim tekućinama određena je omjerom brzine njene proizvodnje i eliminacije. Nastaje oksidacijom purinskih baza, koje mogu biti egzogenog i endogenog porijekla. Oko 2/3 mokraćne kiseline izlučuje se urinom (300-600 mg/dan), a oko 1/3 se izlučuje kroz gastrointestinalni trakt, gdje je na kraju uništavaju bakterije. Hiperurikemija može biti uzrokovana povećana brzina proizvodnju mokraćne kiseline, smanjeno izlučivanje putem bubrega ili oboje.

Hiperurikemija i giht se mogu podijeliti na metaboličke i bubrežne. Kod metaboličke hiperurikemije povećava se proizvodnja mokraćne kiseline, a kod hiperurikemije bubrežnog porijekla smanjuje se njeno izlučivanje putem bubrega. Nije uvijek moguće jasno razlikovati metabolički i bubrežni tip hiperurikemije. Pažljivim ispitivanjem kod velikog broja pacijenata sa gihtom mogu se otkriti oba mehanizma za nastanak hiperurikemije. U ovim slučajevima, stanje se klasifikuje prema njegovoj dominantnoj komponenti: bubrežnoj ili metaboličkoj. Ova klasifikacija se prvenstveno odnosi na one slučajeve kada su giht ili hiperurikemija glavna manifestacija bolesti, odnosno kada giht nije sekundarni u odnosu na neku drugu stečenu bolest i ne predstavlja podređeni simptom urođene mane koja u početku uzrokuje neki drugi ozbiljna bolest, ne giht. Ponekad primarni giht ima specifičnu genetsku osnovu. Sekundarna hiperurikemija ili sekundarni giht su slučajevi kada se razvijaju kao simptomi druge bolesti ili kao rezultat uzimanja određenih farmakoloških sredstava.

Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline. Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline, po definiciji, znači izlučivanje više od 600 mg/dan nakon 5 dana dijete sa ograničenom količinom purina. Čini se da takvi slučajevi čine manje od 10% svih slučajeva bolesti. Pacijent ima ubrzanu sintezu purina de novo ili povećanu cirkulaciju ovih jedinjenja. Da bismo zamislili osnovne mehanizme odgovarajućih poremećaja, potrebno je analizirati obrazac metabolizma purina.

Nukleotidi purina - adenilna, inozinska i guanska kiselina (AMP, IMP i GMP, respektivno) - su krajnji proizvodi biosinteze purina. Mogu se sintetizirati na jedan od dva načina: ili direktno iz purinskih baza, tj. GMP iz guanina, IMP iz hipoksantina i AMP iz adenina, ili de novo , počevši od nepurinskih prekursora i prolazeći kroz niz koraka kako bi se formirao IMP, koji služi kao uobičajeni purinski nukleotidni intermedijer. Inozinska kiselina se može pretvoriti u AMP ili HMP. Nakon formiranja purinskih nukleotida, oni se koriste za sintezu nukleinske kiseline, adenozin trifosfat (ATP), ciklički AMP, ciklički GMP i neki kofaktori.

Različita purinska jedinjenja se razlažu na purinske nukleotidne monofosfate. Guanska kiselina se preko gvanozina, gvanina i ksantina pretvara u mokraćnu kiselinu, IMP se razlaže kroz inozin, hipoksantin i ksantin u istu mokraćnu kiselinu, a AMP se može deaminirati u IMP i dalje katabolizirati preko inozina u mokraćnu kiselinu ili se pretvoriti u inozin u alternativni način sa srednjim stvaranjem adenozina.

Unatoč činjenici da je regulacija metabolizma purina prilično složena, čini se da je glavna determinanta brzine sinteze mokraćne kiseline kod ljudi intracelularna koncentracija 5-fosforibozil-1-pirofosfata (PRPP). Po pravilu, kada se nivo PRPP u ćeliji poveća, povećava se sinteza mokraćne kiseline, a kada se njen nivo smanji, ona se smanjuje. Uprkos nekim izuzecima, u većini slučajeva je to slučaj.

Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline u malog broja odraslih pacijenata je primarna ili sekundarna manifestacija urođene greške metabolizma. Hiperurikemija i giht mogu biti primarna manifestacija djelomičnog nedostatka hipoksantin guanin fosforiboziltransferaze ili povećane aktivnosti PRPP sintetaze. Kod Lesch-Nyhanovog sindroma, gotovo potpuni nedostatak hipoksantin guanin fosforiboziltransferaze uzrokuje sekundarnu hiperurikemiju. Ovo je ozbiljno kongenitalne anomalije se detaljnije razmatraju u nastavku.

Za navedene urođene poremećaje metabolizma (deficit hipoksantin guanin fosforiboziltransferaze i prekomjerna aktivnost PRPP sintetaze) utvrđuje se manje od 15% svih slučajeva primarne hiperurikemije zbog povećane proizvodnje mokraćne kiseline. Razlog povećanja njegove proizvodnje kod većine pacijenata ostaje nejasan.

Sekundarna hiperurikemija, povezana s povećanom proizvodnjom mokraćne kiseline, može biti uzrokovana mnogim uzrocima. Kod nekih pacijenata povećano izlučivanje mokraćne kiseline je zbog, kao kod primarnog gihta, ubrzane biosinteze purina. de novo . Kod pacijenata sa nedostatkom glukoza-6-fosfataze (bolest skladištenja glikogena tipa I) konstantno je povećana proizvodnja mokraćne kiseline, kao i ubrzana biosinteza purina de novo . Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline s ovom abnormalnošću enzima je posljedica brojnih mehanizama. Ubrzanje sinteze purina de novo može dijelom biti rezultat ubrzane sinteze PRPP. Osim toga, ubrzana razgradnja purinskih nukleotida doprinosi povećanom izlučivanju mokraćne kiseline. Oba ova mehanizma pokreću se nedostatkom glukoze kao izvora energije, a proizvodnja mokraćne kiseline može se smanjiti kontinuiranom korekcijom hipoglikemije tipične za ovu bolest.

Kod većine pacijenata sa sekundarnom hiperurikemijom zbog viška proizvodnje mokraćne kiseline, glavni poremećaj je očito ubrzanje metabolizma nukleinskih kiselina. Povećana aktivnost koštana srž ili skraćivanje životni ciklusćelije drugih tkiva, praćene ubrzanim prometom nukleinskih kiselina, karakteristične su za mnoge bolesti, uključujući mijeloproliferativne i limfoproliferativne bolesti, multipli mijelom, sekundarnu policitemiju, pernicioznu anemiju, neke hemoglobinopatije, talasemiju i mononuklizu, druge hemonukleofekte broj karcinoma. Ubrzani promet nukleinskih kiselina, zauzvrat, dovodi do hiperurikemije, hiperurikacidurije i kompenzacijskog povećanja brzine biosinteze purina de novo.

Smanjeno izlučivanje. Kod velikog broja pacijenata sa gihtom, ova brzina izlučivanja mokraćne kiseline postiže se samo kada je nivo urata u plazmi 10-20 mg/l iznad normalnog. Ova patologija je najizraženija kod pacijenata s normalnom proizvodnjom mokraćne kiseline i izostaje u većini slučajeva njene prekomjerne proizvodnje.

Izlučivanje urata zavisi od glomerularne filtracije, tubularne reapsorpcije i sekrecije. Mokraćna kiselina se očigledno potpuno filtrira u glomerulu i reapsorbuje u proksimalnom tubulu (tj. podvrgava se presrekretnoj reapsorpciji). U donjim segmentima proksimalnih tubula se izlučuje, a na drugom mjestu reapsorpcije - u distalnom dijelu proksimalnog tubula - ponovo podliježe djelomičnoj reapsorpciji (postsekretorna reapsorpcija). Iako se dio može reapsorbirati iu uzlaznom dijelu Henleove petlje i u sabirnom kanalu, ova dva mjesta se smatraju manje važnima s kvantitativne tačke gledišta. Pokušaji da se preciznije razjasni lokalizacija i priroda ovih potonjih područja i kvantificira njihova uloga u transportu mokraćne kiseline kod zdrave ili bolesne osobe, u pravilu su bili neuspješni.

Teoretski, oštećeno izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega kod većine pacijenata sa gihtom može biti uzrokovano: 1) smanjenjem brzine filtracije; 2) povećana reapsorpcija ili 3) smanjena brzina sekrecije. Ne postoje definitivni dokazi za ulogu bilo kojeg od ovih mehanizama kao primarnog defekta; vjerovatno je da su sva tri faktora prisutna kod pacijenata sa gihtom.

Mnogi slučajevi sekundarne hiperurikemije i gihta mogu se smatrati rezultatom smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline putem bubrega. Smanjenje brzine glomerularne filtracije dovodi do smanjenja filtracijskog opterećenja mokraćne kiseline i time do hiperurikemije; Zbog toga se kod pacijenata sa patologijom bubrega razvija hiperurikemija. U nekim bolestima bubrega (policistična bolest i olovna nefropatija), pretpostavlja se da drugi faktori, kao što je smanjeno lučenje mokraćne kiseline, igraju ulogu. Giht rijetko komplikuje hiperurikemiju koja je posljedica bubrežne bolesti.

Jedan od mnogih važnih razloga Sekundarna hiperurikemija se liječi diureticima. Smanjenje volumena cirkulirajuće plazme koje uzrokuju dovodi do povećane tubularne reapsorpcije mokraćne kiseline, kao i do smanjenja njene filtracije. Dok su hiperurikemija i povezana patogeneza akutnog gihtnog artritisa postigle određeni napredak, pitanja o faktorima koji određuju spontani prestanak akutnog napada i efektu kolhicina još uvijek čekaju odgovore.

Tretman. Liječenje gihta uključuje: 1) ako je moguće, brzo i pažljivo ublažavanje akutnog napada; 2) prevencija relapsa akutnog gihtnog artritisa; 3) prevenciju ili regresiju komplikacija bolesti uzrokovanih taloženjem monosupstituisanih kristala natrijum urata u zglobovima, bubrezima i drugim tkivima; 4) prevencija ili regresija pridruženih simptoma kao što su gojaznost, hipertrigliceridemija ili hipertenzija; 5) sprečavanje stvaranja kamena u bubregu mokraćne kiseline.

Liječenje akutnog napada gihta. Za akutni gihtni artritis provodi se protuupalno liječenje. Najčešće se koristi kolhicin. Propisuje se za oralnu primjenu, obično u dozi od 0,5 mg na sat ili 1 mg na 2 sata, a liječenje se nastavlja sve dok: 1) se stanje bolesnika ne poboljša; 2) neće se pojaviti neželjene reakcije iz gastrointestinalnog trakta ili 3) ukupna doza lijeka ne dostigne 6 mg zbog nedostatka efekta. Kolhicin je najefikasniji ako se liječenje započne ubrzo nakon pojave simptoma. U prvih 12 sati tretmana stanje se značajno poboljšava kod više od 75% pacijenata. Međutim, kod 80% pacijenata lijek uzrokuje nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, koje se mogu pojaviti prije kliničkog poboljšanja ili istovremeno s njim. Pri oralnoj primjeni, maksimalni nivo kolhicina u plazmi se postiže nakon otprilike 2 sata, pa se može pretpostaviti da je manja vjerovatnoća da će njegova primjena u dozi od 1,0 mg svaka 2 sata uzrokovati akumulaciju toksične doze prije nego što nastupi terapeutski efekat. Pošto je, međutim, terapijski efekat povezan sa nivoom kolhicina u leukocitima, a ne u plazmi, efikasnost režima lečenja zahteva dalju procenu.

At intravenozno davanje Kolhicin ne izaziva nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, a stanje pacijenta se brže poboljšava. Nakon jedne primjene, nivo lijeka u leukocitima se povećava, ostaje konstantan 24 sata, a može se odrediti i nakon 10 dana. Kao početnu dozu, 2 mg treba primijeniti intravenozno, a zatim, ako je potrebno, ponoviti primjenu 1 mg dva puta u razmaku od 6 sati.Prilikom intravenske primjene kolhicina potrebno je poduzeti posebne mjere opreza. Ima iritativno dejstvo i, ako uđe u tkivo koje okružuje sud, može izazvati oštra bol i nekroze. Važno je zapamtiti da intravenski način primjene zahtijeva oprez i da lijek treba razrijediti u 5-10 volumena normalne fiziološki rastvor, i nastavite sa infuzijom najmanje 5 minuta. I oralna i parenteralna primjena kolhicina može potisnuti funkciju koštane srži i uzrokovati alopeciju, zatajenje stanica jetre, mentalnu depresiju, napade, uzlaznu paralizu, respiratornu depresiju i smrt. Toksični efekti su vjerovatniji kod pacijenata sa patologijom jetre, koštane srži ili bubrega, kao i kod onih koji primaju doze održavanja kolhicina. U svim slučajevima, doza lijeka se mora smanjiti. Ne treba ga prepisivati ​​pacijentima sa neutropenijom.

Drugi protuupalni lijekovi su također efikasni za akutni gihtni artritis, uključujući indometacin, fenilbutazon, naproksen i fenoprofen.

Indometacin se može propisati za oralnu primjenu u dozi od 75 mg, nakon čega pacijent treba primati 50 mg svakih 6 sati; liječenje ovim dozama nastavlja se sljedeći dan nakon što simptomi nestanu, zatim se doza smanjuje na 50 mg svakih 8 sati (tri puta) i na 25 mg svakih 8 sati (također tri puta). Nuspojave indometacina uključuju gastrointestinalne smetnje, zadržavanje natrijuma i simptome centralnog nervnog sistema. nervni sistem. Iako ove doze mogu uzrokovati nuspojave kod do 60% pacijenata, indometacin se općenito bolje podnosi od kolhicina i vjerovatno je lijek izbora za akutni gihtni artritis. Kako bi se povećala učinkovitost liječenja i smanjile manifestacije patologije, pacijenta treba upozoriti da uzimanje protuupalnih lijekova treba započeti pri prvom osjećaju boli. Lijekovi koji stimuliraju izlučivanje mokraćne kiseline i alopurinol su nedjelotvorni kod akutnog napada gihta.

Kod akutnog gihta, posebno kada su kolhicin i nesteroidni protuupalni lijekovi kontraindicirani ili neučinkoviti, sistemska ili lokalna (tj. intraartikularna) primjena glukokortikoida je korisna. Za sistemska administracija, bilo oralno ili intravenozno, treba davati u umjerenim dozama tijekom nekoliko dana, jer se koncentracija glukokortikoida brzo smanjuje i njihov učinak prestaje. Intraartikularna primjena steroidnog lijeka dugog djelovanja (na primjer, triamsinolon heksacetonid u dozi od 15-30 mg) može zaustaviti napad monoartritisa ili burzitisa u roku od 24-36 sati.Ovaj tretman je posebno prikladan ako je nemoguće koristiti standardni režim liječenja.

Prevencija. Nakon zaustavljanja akutnog napada, koriste se brojne mjere za smanjenje vjerojatnosti recidiva. To uključuje: 1) svakodnevnu profilaktičku primjenu kolhicina ili indometacina; 2) kontrolisano smanjenje telesne težine kod gojaznih pacijenata; 3) eliminisanje poznatih okidača, kao što su velike količine alkohola ili hrane bogate purinima; 4) upotreba antihiperurikemijskih lijekova.

Svakodnevna upotreba malih doza kolhicina efikasno sprečava razvoj kasnijih akutnih napada. Kolhicin u dnevnoj dozi od 1-2 mg je efikasan kod skoro 1/4 pacijenata sa gihtom i neefikasan je kod približno 5% pacijenata. Osim toga, ovaj program liječenja je siguran i praktično nema nuspojava. Međutim, ako se koncentracija urata u serumu ne održava u normalnim granicama, pacijent će biti pošteđen samo akutnog artritisa, a ne drugih manifestacija gihta. Terapija održavanja kolhicinom posebno je indikovana tokom prve 2 godine nakon početka primjene antihiperurikemijskih lijekova.

Prevencija ili stimulacija obrnutog razvoja gihtnih naslaga monosupstituisanog natrijum urata u tkivima. Antihiperurikemijski lekovi su prilično efikasni u smanjenju koncentracije urata u serumu, pa ih treba koristiti kod pacijenata sa: 1) jednim ili više napada akutnog gihtnog artritisa; 2) jedan depozit za giht ili više; 3) nefrolitijaza mokraćne kiseline. Cilj njihove upotrebe je održavanje nivoa urata u serumu ispod 70 mg/L; tj. pri minimalnoj koncentraciji pri kojoj urat zasićuje ekstracelularnu tečnost. Ovaj nivo se može postići lekovima koji povećavaju bubrežno izlučivanje mokraćne kiseline ili smanjenjem proizvodnje mokraćne kiseline. Antihiperurikemijski agensi općenito nemaju protuupalno djelovanje. Urikozurični lijekovi smanjuju razinu urata u serumu povećavajući izlučivanje putem bubrega. Iako veliki broj supstanci ima ovo svojstvo, najefikasnije koje se koriste u Sjedinjenim Državama su probenecid i sulfinpirazon. Probenecid se obično propisuje u početnoj dozi od 250 mg dva puta dnevno. Tokom nekoliko sedmica, povećava se kako bi se osiguralo značajno smanjenje koncentracije urata u serumu. Kod polovine pacijenata to se može postići ukupnom dozom od 1 g/dan; maksimalna doza ne smije prelaziti 3,0 g/dan. Budući da je poluvrijeme eliminacije probenecida 6-12 sati, treba ga uzimati u jednakim dozama 2-4 puta dnevno. Glavne nuspojave uključuju preosjetljivost, osip na koži i gastrointestinalne simptome. Unatoč rijetkim slučajevima toksičnosti, ove nuspojave prisiljavaju gotovo 1/3 pacijenata da prekine liječenje.

Sulfinpirazon je metabolit fenilbutazona koji nema protuupalno djelovanje. Liječenje njime počinje dozom od 50 mg dva puta dnevno, postupno povećavajući dozu na nivo održavanja od 300-400 mg/dan 3-4 puta. Maksimalna efikasnost dnevna doza iznosi 800 mg. Nuspojave su slične onima kod probenecida, iako incidencija toksičnosti koštane srži može biti veća. Otprilike 25% pacijenata prestane da uzima lijek iz ovog ili onog razloga.

Probenecid i sulfinpirazon su efikasni u većini slučajeva hiperurikemije i gihta. Osim netolerancije na lijekove, neuspjeh liječenja može biti posljedica kršenja režima liječenja, istodobne primjene salicilata ili poremećene funkcije bubrega. Acetilsalicilna kiselina (aspirin) u bilo kojoj dozi blokira urikozurički učinak probenecida i sulfinpirazona. Oni postaju manje efikasni kada je klirens kreatinina ispod 80 ml/min i prestaju da deluju pri klirensu kreatinina od 30 ml/min.

Uz negativnu ravnotežu urata uzrokovanu liječenjem urikozuričnim lijekovima, koncentracija urata u serumu se smanjuje, a izlučivanje mokraćne kiseline u urinu prelazi početnu razinu. Nastavak liječenja uzrokuje mobilizaciju i oslobađanje viška urata, smanjuje se njegova količina u serumu, a izlučivanje mokraćne kiseline u urinu gotovo dostiže prvobitne vrijednosti. Prolazno povećanje njegovog izlučivanja, koje obično traje samo nekoliko dana, može uzrokovati stvaranje kamena u bubregu kod 1/10 pacijenata. Kako bi se izbjegla ova komplikacija, urikozurične lijekove treba započeti s malim dozama, postupno ih povećavajući. Održavanje pojačanog mokrenja sa adekvatnu hidrataciju a alkalinizacija urina oralnom primjenom natrijum bikarbonata samog ili s acetazolamidom smanjuje vjerovatnoću stvaranja kamenca. Idealan kandidat za liječenje urikozurikom je pacijent mlađi od 60 godina, na redovnoj dijeti, s normalnom funkcijom bubrega i izlučivanjem mokraćne kiseline manjim od 700 mg/dan, i bez anamneze bubrežnih kamenaca.

Hiperurikemija se takođe može korigovati alopurinolom, koji smanjuje sintezu mokraćne kiseline. Inhibira ksantin oksidazu, koja katalizujeoksidacija hipoksantina u ksantin i ksantina u mokraćnu kiselinu. Unatoč činjenici da je poluživot alopurinola u tijelu samo 2-3 sata, on se uglavnom pretvara u hidroksipurinol, koji je jednako efikasan inhibitor ksantin oksidaze, ali sa poluživotom od 18-30 sati. Kod većine pacijenata efikasna je doza od 300 mg/dan. Zbog dugog poluživota glavnog metabolita alopurinola, može se davati jednom dnevno. Budući da se oksipurinol prvenstveno izlučuje urinom, njegovo poluvrijeme je produženo kod zatajenja bubrega. S tim u vezi, kada izražen prekršaj funkcije bubrega, dozu alopurinola treba prepoloviti.

Ozbiljne nuspojave alopurinola uključuju gastrointestinalnu disfunkciju, osip na koži, grozničavo, toksična epidermalna nekroliza, alopecija, supresija koštane srži, hepatitis, žutica i vaskulitis. Ukupna incidencija nuspojava dostiže 20%; često se razvijaju kod zatajenja bubrega. Samo kod 5% pacijenata njihova težina ih prisiljava da prekinu liječenje alopurinolom. Prilikom propisivanja treba uzeti u obzir interakcije lijekova, jer produžava poluvijek merkaptopurina i azatioprina i povećava toksičnost ciklofosfamida.

Alopurinol je poželjniji od urikozuričnih lijekova zbog: 1) povećanog (više od 700 mg/dan na općoj dijeti) izlučivanja mokraćne kiseline u urinu; 2) oštećena funkcija bubrega sa klirensom kreatinina manjim od 80 ml/min; 3) gihtne naslage u zglobovima, bez obzira na funkciju bubrega; 4) nefrolitijaza mokraćne kiseline; 6) giht na koji urikozurični lekovi ne utiču zbog njihove neefikasnosti ili netolerancije. U rijetkim slučajevima neučinkovitosti svakog lijeka koji se koristi zasebno, alopurinol se može koristiti istovremeno s bilo kojim urikozuričnim lijekom. Ovo ne zahtijeva promjenu doze lijeka i obično je praćeno smanjenjem nivoa urata u serumu.

Bez obzira na to koliko je brzo i izraženo smanjenje nivoa urata u serumu, tokom liječenja može se razviti akutni gihtni artritis. Drugim riječima, početak liječenja bilo kojim antihiperurikemijskim lijekom može izazvati akutni napad. Osim toga, s velikim naslagama gihta, čak i na pozadini smanjenja težine hiperurikemije godinu dana ili više, mogu se pojaviti recidivi napadaja. Stoga, prije početka primjene antihiperurikemijskih lijekova, preporučljivo je započeti profilaktičku primjenu kolhicina i nastaviti s njom sve dok nivo urata u serumu ne bude unutar normalnog raspona najmanje godinu dana ili dok se svi depoziti gihta ne otope. Pacijenti bi trebali biti svjesni mogućnosti pogoršanja u rani period tretman. Većina pacijenata sa velikim naslagama u zglobovima i/ili zatajenjem bubrega trebalo bi oštro ograničiti unos purina hranom.

Prevencija akutne nefropatije mokraćne kiseline i liječenje bolesnika. U slučaju akutne nefropatije mokraćne kiseline, potrebno je odmah započeti intenzivan tretman. U početku, izlučivanje mokraće treba povećati velikim količinama tekućine i diureticima, poput furosemida. Urin se alkalizira tako da se mokraćna kiselina pretvara u rastvorljiviji mononatrijum urat. Alkalinizacija se postiže upotrebom natrijum bikarbonata - sam ili u kombinaciji sa acetazolamidom. Alopurinol također treba primijeniti kako bi se smanjilo stvaranje mokraćne kiseline. Njegova početna doza u ovim slučajevima je 8 mg/kg dnevno jednom. Nakon 3-4 dana, ako zatajenje bubrega perzistira, doza se smanjuje na 100-200 mg/dan. Kod bubrežnih kamenaca mokraćne kiseline liječenje je isto kao i kod mokraćne nefropatije. U većini slučajeva dovoljno je kombinovati alopurinol samo sa velikim unosom tečnosti.

Liječenje pacijenata sa hiperurikemijom.Pregled bolesnika sa hiperurikemijom ima za cilj: 1) utvrđivanje njenog uzroka, koji može ukazivati ​​na drugu tešku bolest; 2) procjenu oštećenja tkiva i organa i stepena oštećenja; 3) identifikacija povezana kršenja. U praksi se svi ovi problemi rješavaju istovremeno, jer od odgovora na sva ova pitanja ovisi odluka o značenju hiperurikemije i liječenja.

Najvažniji rezultati za hiperurikemiju su rezultati testova urina na mokraćnu kiselinu. Ako postoji urolitijaza u anamnezi, ona je indikovana pregledni snimak trbušne duplje i intravenska pijelografija. Ako se otkriju kamenci u bubregu, testiranje na mokraćnu kiselinu i druge komponente može biti od pomoći. U slučaju patologije zglobova, preporučljivo je pregledati sinovijalnu tečnost i napraviti rendgenske snimke zglobova. Ako postoji anamneza o izloženosti olovu, izlučivanje urina nakon infuzije kalcijum-EDTA može biti neophodno za dijagnosticiranje gihta povezanog s trovanjem olovom. Ako se sumnja na povećanu proizvodnju mokraćne kiseline, može biti indicirano određivanje aktivnosti hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze i PRPP sintetaze u eritrocitima.

Liječenje pacijenata sa asimptomatskom hiperurikemijom. Pitanje potrebe liječenja pacijenata sa asimptomatskom hiperurikemijom nema jasan odgovor. Liječenje po pravilu nije potrebno osim ako: 1) pacijent nema pritužbi; 2) nema porodične istorije gihta, nefrolitijaze ili zatajenja bubrega, ili 3) izlučivanje mokraćne kiseline nije previsoko (više od 1100 mg/dan).

Drugi poremećaji metabolizma purina, praćeni hiperurikemijom i gihtom. Nedostatak hipoksantin guanin fosforiboziltransferaze. Hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza katalizira konverziju hipoksantina u inozinsku kiselinu i guanina u gvanozin. PRPP služi kao donor fosforibozila. Nedostatak hipoksantin guanil fosforiboziltransferaze dovodi do smanjenja potrošnje PRPP-a, koji se akumulira u koncentracijama višim od normalnih. Višak PRPP ubrzava biosintezu purina de novo i stoga povećava proizvodnju mokraćne kiseline.

Lesch-Nyhanov sindrom je X-vezani poremećaj. Karakterističan biohemijski poremećaj kod njega je izražen nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Pacijenti doživljavaju hiperurikemiju i prekomjernu proizvodnju mokraćne kiseline. Osim toga, razvijaju se neobično neurološki poremećaji, karakteriziran samopovređivanjem, koreoatetozom, spastičnim stanjem mišića, kao i usporenim rastom i mentalnim razvojem. Učestalost ove bolesti procjenjuje se na 1:100.000 novorođenčadi.

Otprilike 0,5-1,0% odraslih pacijenata sa gihtom s viškom proizvodnje mokraćne kiseline ima djelomični nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Obično se njihov gihtni artritis manifestira u mladoj dobi (15-30 godina), učestalost nefrolitijaze mokraćne kiseline je visoka (75%), ponekad se dodaju i neki neurološki simptomi, uključujući dizartriju, hiperrefleksiju, poremećenu koordinaciju i/ili mentalnu retardaciju . Bolest se nasljeđuje kao X-vezana osobina, pa se na muškarce prenosi sa ženskih nositeljica.

Enzim čiji nedostatak uzrokuje ovu bolest (hipoksantin guanin fosforiboziltransferaza) je od značajnog interesa za genetičare. Uz mogući izuzetak porodice globinskih gena, lokus hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze je najviše proučavan pojedinačni gen kod ljudi.

Ljudska hipoksantin guanin fosforiboziltransferaza je pročišćena do homogenog stanja i određena je njena aminokiselinska sekvenca. Normalno, njegova relativna molekulska težina je 2470, a podjedinica se sastoji od 217 aminokiselinskih ostataka. Enzim je tetramer koji se sastoji od četiri identične podjedinice. Postoje i četiri varijante oblika hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. U svakom od njih, zamjena jedne aminokiseline dovodi ili do gubitka katalitičkih svojstava proteina ili do smanjenja konstantne koncentracije enzima zbog smanjenja sinteze ili ubrzanja razgradnje mutantnog proteina.

Klonirana je i dešifrovana DNK sekvenca koja je komplementarna glasničkoj RNK (mRNA) koja kodira giloksantin guanin fosforiboziltransferazu. Kao molekularna sonda, ova sekvenca je korištena za identifikaciju statusa nosioca kod žena u riziku kod kojih status nosioca nije mogao biti otkriven konvencionalnim sredstvima. Ljudski gen je prebačen u miša pomoću transplantacije koštane srži inficirane vektorskim retrovirusom. Definitivno je utvrđena ekspresija humane hipoksantin guanin fosforiboziltransferaze u tako tretiranog miša. Nedavno je dobivena i transgena linija miševa u kojoj se ljudski enzim eksprimira u istim tkivima kao i kod ljudi.

Povezane biohemijske abnormalnosti koje uzrokuju teške neurološke manifestacije Lesch-Nyhanov sindrom nije dovoljno dešifrovan. Obdukcije mozga pacijenata otkrile su znakove specifičnog defekta centralnih dopaminergičkih puteva, posebno bazalnih ganglija i nucleus accumbens . Relevantni podaci in vivo dobiveno korištenjem pozitronske emisione tomografije (PET) provedene kod pacijenata s nedostatkom hipoksantin guanin fosforiboziltransferaze. Kod većine pacijenata pregledanih ovom metodom uočen je poremećaj metabolizma 2-fluoro-deoksiglukoze u kaudatnom jezgru, a veza između patologije dopaminergičkog nervnog sistema i poremećaja metabolizma purina ostaje nejasna.

Hiperurikemija uzrokovana djelomičnim ili potpunim nedostatkom hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze može se uspješno liječiti alopurinolom, inhibitorom ksantin oksidaze. U ovom slučaju kod malog broja pacijenata se razvija ksantinski kamenac, ali većina njih sa kamenom u bubregu i gihtom se izliječi. Ne postoje specifični tretmani za neurološke poremećaje povezane s Lesch-Nyhanovim sindromom.

Varijante PRPP sintetaze. Identificirano je nekoliko porodica čiji su članovi imali povećanu aktivnost enzima PRPP sintetaze. Sva tri poznata tipa mutantnih enzima imaju povećanu aktivnost, što dovodi do povećanja intracelularne koncentracije PRPP-a, ubrzanja biosinteze purina i povećanog izlučivanja mokraćne kiseline. Ova bolest se također nasljeđuje kao X-vezana osobina. Kao i kod djelomičnog nedostatka hipoksantin guanin fosforiboziltransferaze, kod ove patologije giht se obično razvija u drugoj ili trećoj 10 godini života i često se formiraju kamenci mokraćne kiseline. Kod nekoliko djece povećana aktivnost PRPP sintetaze bila je u kombinaciji sa nervnom gluvoćom.

Drugi poremećaji metabolizma purina.Nedostatak adenin fosforiboziltransferaze. Adenin fosforiboziltransferaza katalizira konverziju adenina u AMP. Prva osoba kod koje je otkriven nedostatak ovog enzima bila je heterozigotna za ovaj defekt i nije imala kliničke simptome. Tada je utvrđeno da je heterozigotnost za ovu osobinu prilično rasprostranjena, vjerovatno sa frekvencijom od 1:100. Trenutno je identifikovano 11 homozigota za nedostatak ovog enzima, kod kojih kamen u bubregu sastojao se od 2,8-dioksiadenina. Zbog svoje kemijske sličnosti, 2,8-dihidroksiadenin se lako može zamijeniti s mokraćnom kiselinom, pa je ovim pacijentima u početku pogrešno dijagnosticirana nefrolitijaza mokraćne kiseline.

Nedostatak ksantin oksidaze . Ksantin oksidaza katalizira oksidaciju hipoksantina u ksantin, ksantina u mokraćnu kiselinu i adenina u 2,8-dioksiadenin. Ksantinurija, prvi urođeni poremećaj metabolizma purina dešifrovan na enzimskom nivou, uzrokovan je nedostatkom ksantin oksidaze. Kao rezultat toga, kod pacijenata sa ksantinurijom se otkrivaju hipourikemija i hipourikacidurija, kao i pojačano izlučivanje oksipurina-hipoksantina i ksantina u urinu. Polovina pacijenata nema pritužbi, a 1/3 urinarnog trakta formiraju se ksantinski kamenci. Nekoliko pacijenata razvilo je miopatiju, a tri poliartritis, što bi moglo biti manifestacija kristalno induciranog sinovitisa. U razvoju svakog od simptoma veliki značaj uzrokuju taloženje ksantina.

Kod četiri pacijenta, urođeni nedostatak ksantin oksidaze kombiniran je s kongenitalnim nedostatkom sulfat oksidaze. IN kliničku sliku Kod novorođenčadi je dominirala teška neurološka patologija, koja je karakteristična za izolirani nedostatak sulfat oksidaze. Uprkos činjenici da je glavni nedostatak pretpostavljen kao nedostatak molibdatnog kofaktora neophodnog za funkcionisanje oba enzima, tretman amonijum molibdatom je bio neefikasan. Pacijent, koji je bio potpuno uključen parenteralna ishrana, razvila se bolest koja simulira kombinovani nedostatak ksantin oksidaze i sulfat oksidaze. Nakon tretmana amonijum molibdatom, funkcija enzima je potpuno normalizovana, što je dovelo do kliničkog oporavka.

Nedostatak mioadenilat deaminaze . Mioadenilat deaminaza, izoenzim adenilat deaminaze, nalazi se samo u skeletnim mišićima. Enzim katalizira konverziju adenilata (AMP) u inozinsku kiselinu (IPA). Ova reakcija je sastavni dio ciklusa purinskih nukleotida i čini se da je važna za održavanje procesa proizvodnje i korištenja energije u skeletnim mišićima.

Nedostatak ovog enzima se otkriva samo u skeletnim mišićima. Većina pacijenata osjeća mijalgiju, grčeve mišića i osjećaj umora tokom fizičke aktivnosti. Otprilike 1/3 pacijenata žali se na slabost mišića čak i u odsustvu vježbanja. Neki pacijenti nemaju pritužbi.

Bolest se obično manifestuje u djetinjstvu i adolescencija. Klinički simptomi kod njega su isti kao i kod metaboličke miopatije. Nivo kreatinin kinaze je povišen u manje od polovine slučajeva. Elektromiografske studije i konvencionalna histologija biopsija mišića mogu otkriti nespecifične promjene. Vjerovatno se nedostatak adenilat deaminaze može dijagnosticirati na osnovu rezultata testa performansi ishemijske podlaktice. Kod pacijenata s nedostatkom ovog enzima, proizvodnja amonijaka je smanjena jer je deaminacija AMP blokirana. Dijagnozu treba potvrditi direktnim određivanjem aktivnosti AMP deaminaze u biopsiji skeletnih mišića, jer je smanjena proizvodnja amonijaka tokom rada karakteristična i za druge miopatije. Bolest napreduje sporo i u većini slučajeva dovodi do određenog smanjenja performansi. Ne postoji efikasna specifična terapija.

Nedostatak adenilsukcinaze . Pacijenti s nedostatkom adenilsukcinaze kasne mentalni razvoj i često pate od autizma. Štaviše, oni pate napadi, njihov psihomotorni razvoj je odgođen, a primjećuju se i brojni poremećaji kretanja. Povećano je izlučivanje sukcinilaminoimidazol karboksamid ribozida i sukciniladenozina u urinu. Dijagnoza se postavlja otkrivanjem djelomičnog ili potpunog odsustva enzimske aktivnosti u jetri, bubrezima ili skeletnim mišićima. U limfocitima i fibroblastima se utvrđuje njegov parcijalni nedostatak. Prognoza je nepoznata i nije razvijen poseban tretman.

T.P. Harrison. Principi interne medicine.Prevod doktora medicinskih nauka A. V. Suchkova, dr. N. N. Zavadenko, dr. D. G. Katkovsky

skup procesa sinteze i razgradnje purinskih nukleotida. Nukleotidi purina sastoje se od azotnog ostatka purinska baza, riboza ugljikohidrata (deoksiriboza) povezana β-glikozidnom vezom na atom dušika purinske baze i jedan ili više ostataka fosforne kiseline vezanih esterskom vezom za atom ugljikohidrata ugljikohidratne komponente. Purinske baze su derivati ​​heterociklične dušične baze purina: adenin (6-aminopurin), gvanin (2-amino-6-hidroksipurin), hipoksantin (6-hidroksipurin). Pošto su nukleotidi purina sastavni dio nukleinske kiseline (nukleinske kiseline), makroergijska jedinjenja (Makroergijska jedinjenja), koenzimi (Coenzymes), normalan tok P. o. je u osnovi optimalnog nivoa obnove nukleinskih kiselina i proteina u organizmu, stabilnosti energetskog metabolizma. Inhibicija sinteze purinskih nukleotida dovodi do sporijeg rasta tkiva. Kada se poremeti razgradnja purinskih nukleotida, akumuliraju se proizvodi njihovog metabolizma, prvenstveno mokraćna kiselina.

Sinteza purinskih nukleotida je složen proces u više faza. U prvoj fazi dolazi do izgradnje purinskog prstena inozin monofosfata (IMP, inozinska kiselina) - nukleotida koji se sastoji od ostataka hipoksantina, riboze i fosforne kiseline, prekursora drugih purinskih nukleotida. U drugoj fazi, IMP se pretvara u adenil i guanil ribo- i deoksiribonukleotide.

Adenozin monofosforna (adenilna) kiselina (AMP) nastaje od IMP i amino grupe asparaginska kiselina, gvanozin monofosforna (gvanilna) kiselina (GMP) - iz IMP i amino grupe glutamina ili direktno iz AMP. Kao rezultat sekvencijalne fosforilacije kinazama, AMP i GMP se pretvaraju u odgovarajuće nukleozid difosfate i nukleozid trifosfate, koji se mogu koristiti za sintezu RNK.Deoksiribonukleotidi se formiraju od odgovarajućih ribonukleotida redukcijom ribozne komponente. Sinteza purinskih nukleotida može se izvesti i iz gotovih purinskih baza.

Raspad purinskih nukleotida može se dogoditi na različite načine. Slobodni adenin i adenin u nukleotidima se deaminiraju, pretvarajući se u hipoksantin, a zatim u ksantin (2,6-dioksipurin), koji se pod djelovanjem enzima ksantin oksidaze pretvara u mokraćnu kiselinu. Ksantin se takođe formira tokom deaminacije gvanina. Kod ljudi i primata, mokraćna kiselina je krajnji proizvod P. o. i izlučuje se urinom. Sisavci, osim primata, luče alantoin, produkt oksidacije mokraćne kiseline, a koštane ribe, proizvod hidratacije alantoina, alantoičnu kiselinu. U vodozemaca i većine riba, hidrolizira se u ureu i glioksilat.

Na najvažnije povrede P. o. uključuju prekomjerno stvaranje i nakupljanje mokraćne kiseline, na primjer kod gihta (gihta) i Lesch-Nyhanovog sindroma. Potonji se temelji na nasljednom nedostatku enzima hipoksantin fosfatidiltransferaze, zbog čega se slobodni purini ne koriste ponovo, već se oksidiraju u mokraćnu kiselinu. Kod djece s Lesha-Nyhanovim sindromom uočavaju se upalne i distrofične promjene. uzrokovana taloženjem kristala mokraćne kiseline u tkivima: bolest karakterizira zakašnjeli mentalni i fizički razvoj.

Bibliografija: Davidson J. Biochemistry of nucleic acids, trans. sa engleskog, M., 1976; Leninger A. Biochemistry, trans. sa engleskog, str. 655, 660, M., 1976.

• - skup hemijskih transformacija, reakcija sinteze i razgradnje azotnih jedinjenja u organizmu; dio metabolizma i energije...

  Medicinska enciklopedija

• - vidi Metabolizam azota...

  Medicinska enciklopedija

• - skup procesa ulaska vode i soli u tijelo, njihova apsorpcija, distribucija unutrašnja okruženja i otpust...

  Medicinska enciklopedija

• - skup procesa probave i apsorpcije neutralnih masti i proizvoda njihovog razgradnje gastrointestinalnog trakta, srednji metabolizam masti i masnih kiselina i uklanjanje masti, kao i produkata njihovog metabolizma iz...

  Medicinska enciklopedija

• - vidi Metabolizam masti...

  Medicinska enciklopedija

• - skup procesa apsorpcije, distribucije, asimilacije i izlučivanja minerali, koji se u organizmu nalaze uglavnom u obliku neorganskih jedinjenja...

  Medicinska enciklopedija

• - supstance i energija - skup procesa transformacije supstanci i energije u živom organizmu i razmene supstanci i energije između tela i okoline...

  Medicinska enciklopedija

• - skup procesa transformacije supstanci i energije koji se odvijaju u živim organizmima, te razmene supstanci i energije između organizma i okoline...

  Medicinska enciklopedija

• - indikator intenziteta energetskog metabolizma, određen uz potpuni fizički i psihički odmor ispitanika, u ležeći položaj, u uslovima toplotnog komfora, ne manje od 14 sati. nakon prijema...

  Medicinska enciklopedija

• - skup procesa sinteze i razgradnje pirimidinskih nukleotida - jedinjenja koja se sastoje od ostatka azotne pirimidinske baze, riboze ili dezoksiriboze ugljikohidrata povezanih β-glikozidnom vezom za...

  Medicinska enciklopedija

• - skup procesa transformacije monosaharida i njihovih derivata, kao i homopolisaharida, heteropolisaharida i raznih biopolimera koji sadrže ugljikohidrate u ljudskom i životinjskom tijelu...

  Medicinska enciklopedija

• - a, m. 1. Radnja po vrijednosti. glagol razmjena-razmjena-razmjena i razmjena-razmjena-razmjena. Zamjena komsomolskih karata. Razmjena iskustava. Razmjena mišljenja. Zamjena stana...

  Mali akademski rječnik

"Metabolizam purina" u knjigama

RAZGRADNJA

RAZGRADNJA

RAZGRADNJA U većini ekoloških sistema, glavnu biljnu biomasu ne jedu životinje i ide direktno u fazu raspadanja. Kopneni ekosistemi sadrže skoro dvostruko više mrtvog biljnog materijala (detritusa) od biljne biomase;

Boja raspadanja