Metabolizam purina. Poremećaj metabolizma purinske baze
Najčešći poremećaj metabolizma purina je napredno obrazovanje mokraćne kiseline s razvojem hiperurikemije. Posebnost je da je topljivost soli mokraćne kiseline (urata) u krvnoj plazmi niska i kada se prekorači prag topljivosti u plazmi (oko 0,7 mmol/l), kristaliziraju u perifernim zonama s niskim temperaturama.
Ovisno o trajanju i težini hiperurikemija manifestira se:
- Pojava tofija (grč. tophus- porozni kamen, tuf) - taloženje uratnih kristala u koži i potkožju, u malim zglobovima nogu i ruku, u tetivama, hrskavici, kostima i mišićima.
- Nefropatija kao posljedica kristalizacije mokraćne kiseline s oštećenjem bubrežnih tubula i bolest urolitijaze.
- Giht je lezija malih zglobova.
Za dijagnosticiranje poremećaja odredite koncentraciju mokraćne kiseline u krvi i mokraći.
Poremećaji metabolizma purina
Giht
Kada hiperurikemija postane kronična, govorimo o razvoju gihta (grč. poclos- noga, agra– uhvatiti, doslovno – „noga u zamci“).
U krvi se mokraćna kiselina nalazi u obliku svojih soli - natrijevi urati. Zbog svoje niske topljivosti, urati se mogu taložiti u područjima niske temperature, kao što su mali zglobovi stopala i prstiju. Urati koji se nakupljaju u međustaničnoj tvari neko vrijeme se fagocitiraju, ali fagociti nisu u stanju uništiti purinski prsten. Kao rezultat, to dovodi do smrti samih fagocita, oslobađanja lizosomskih enzima, aktivacije oksidacije slobodnih radikala i razvoja akutne upalne reakcije - razvija se gihtični artritis. U 50-75% slučajeva prvi znak bolesti je nesnosna noćna bol u nožnim palcima.
Dugo se vremena giht smatrao "gurmanskom bolešću", ali onda je pozornost istraživača preusmjerena na nasljedne promjene u aktivnosti metaboličkih enzima purina:
- povećana aktivnost PRDF sintetaze– dovodi do prekomjerne sinteze purina,
- smanjenje aktivnosti - zbog toga se PRDP ne koristi za recikliranje purinskih baza, već sudjeluje u prvoj reakciji njihove sinteze. Zbog toga se povećava količina uništenih purina, a istodobno se povećava i njihovo stvaranje.
Oba enzimska poremećaja su recesivna i povezana su s X kromosomom. Giht pogađa 0,3-1,7% svjetske odrasle populacije, omjer oboljelih muškaraca i žena je 20:1.
Osnove liječenja
Dijeta - smanjenje unosa prekursora mokraćne kiseline iz hrane i smanjenje njenog stvaranja u tijelu. Da biste to učinili, iz prehrane se isključuju namirnice koje sadrže puno purinskih baza - pivo, kava, čaj, čokolada, mesni proizvodi, jetra, crno vino. Prednost se daje vegetarijanskoj prehrani sa čist vode najmanje 2 litre dnevno.
DO lijekovi Lijekovi za giht uključuju alopurinol, koji je po strukturi sličan hipoksantinu. Ksantin oksidaza oksidira alopurinol u aloksantin, a potonji ostaje čvrsto vezan za aktivno mjesto enzima i inhibira ga. Enzim provodi, slikovito rečeno, kataliza samoubojstva. Zbog toga se ksantin ne pretvara u mokraćnu kiselinu, a budući da su hipoksantin i ksantin bolje topljivi u vodi, lakše se izlučuju iz tijela urinom.
Bolest urolitijaze
Urolitijaza je formacija kristali soli(kamenje) različite prirode u mokraćni put. Izravno obrazovanje kamenci mokraćne kiselinečini oko 15% svih slučajeva ove bolesti. Kamenci mokraćne kiseline u urinarnom traktu talože se na otprilike pola bolestan giht.
Najčešće se takvi kamenci nalaze u distalnim tubulima i sabirnim kanalićima. Uzrok taloženja kristali mokraćne kiseline je hiperurikemija i povećano izlučivanje natrijevog urata urinom. Glavni provocirajući čimbenik kristalizacije je povećana kiselost urina. Kada pH urina padne ispod 5,75, urati (enolni oblik) postaju manje topljivi keto obliku a kristaliziraju se u bubrežnim tubulima.
Zakiseljavanje urina (normalno 5,5-6,5) nastaje zbog razni razlozi. To može biti prekomjerna prehrana mesnim proizvodima koji sadrže velike količine nukleinskih kiselina. kiseline, amino kiseline i anorganski kiseline, što takvu hranu čini “kiselom” i snižava pH urina. Također, kiselost urina povećava s acidoza različitog porijekla (acidobazno stanje).
Osnove liječenja
Kao i kod gihta, liječenje se svodi na dijeta bez purina i primjena alopurinola. Osim toga preporučuje se biljnoj prehrani , što dovodi do alkalizacije urina, što povećava udio tvari topivih u vodi u primarnom urinu soli mokraćne kiseline– urati. U isto vrijeme, postojeći kristali mokraćne kiseline (kao i oksalati) mogu se otopiti kada se urin alkalizira.
Liječenje lijekovima mora nužno biti popraćeno usklađenošću dijeta bez purina S veliki iznos čista voda , inače pojava kristala ksantina u tkivima i ksantinsko kamenje u bubrezima.
Lesch-Nyhanov sindrom
Bolest L e sha-N I hana (učestalost 1:300000) je potpuni urođeni nedostatak aktivnosti hipoksantin gvanin fosforibozil transferaza, enzim odgovoran za recikliranje purinskih baza. Osobina je recesivna i vezana za X kromosom. Prvi put su je opisali 1964. godine u SAD-u student medicine Michael Lesh i pedijatar William Nyhan.
Djeca se rađaju klinički normalna, ali tek s 4-6 mjeseci otkrivaju se razvojne abnormalnosti, naime zaostao tjelesni razvoj (teškoće s držanjem glave), povećana razdražljivost, povraćanje i povremena groznica. Oslobađanje mokraćne kiseline može se otkriti i ranije po narančastoj boji pelena. Do kraja prve godine života simptomi se pojačavaju, dolazi do poremećaja koordinacije pokreta, koreoatetoze, kortikalne paralize i grčenja mišića nogu. Najkarakterističniji znak bolesti javlja se u 2-3 godini života - autoagresija ili samoozljeđivanje - neodoljiva želja djece da grizu usne, jezik, zglobove prstiju na rukama i nogama.
Provodi se evolucijski konzervativnim metaboličkim putem (s malim razlikama u evolucijski udaljenim skupinama). Izgradnja purinske jezgre počinje i odvija se u potpunosti na riboza-5-fosfatu (međuspojevi - ribotidi), pri čemu odmah nastaju nukleotidi (nukleozid 5′-fosfati), a ne slobodne dušične baze. Materijal je vrlo jednostavan, lako dostupan spojevi; konstrukcija purinske jezgre je u prirodi sekvencijalnog sklapanja; sve reakcije su enzimske prirode. U određenoj fazi nastaje zajednički prekursor (IMP nukleotid) iz kojeg nastaju drugi purinski nukleotidi. Treba napomenuti još jednu stvar karakteristična značajka- proces sinteze je energetski zahtjevan, jer se zbog konjugirane hidrolize ATP-a javlja pomak u ravnoteži pojedinačnih reakcija potrebnih za njegovu učinkovitost.
PRPP → 5-PRA → GAR → FGAR → FGAM → AIR → NCAIR ⇌ CAIR ⇌ SAICAR ⇌ AICAR → FAICAR ⇌ IMP
PRPP → 5-PRA → GAR → FGAR → FGAM → AIR ⇌ CAIR ⇌ SAICAR ⇌ AICAR → FAICAR ⇌ IMP
Ptice imaju otvorenu alternativnu reakciju za prvi korak:
Nova tvorba purina u životinja i ljudi
Novo stvaranje purinskih nukleotida događa se u citosolu većine tjelesnih stanica. Međutim, nisu sve stanice i tkiva u tijelu jednako sposobne za biosintezu. de novo purini - eritrociti, polimorfonuklearni leukociti i dijelom mozak nisu sposobni za novo stvaranje purina, a svoje potrebe za purinima zadovoljavaju uglavnom sintezom u stanicama jetre.
Biosinteza adenil nukleotida
Biosinteza difosfata i trifosfata ribo- i deoksiribonukleozida
Nastali AMP i GMP fosforiliraju se kinazama u difosfate, koji se dalje fosforiliraju u trifosfate u reakcijama fosforilacije supstrata (ADP, GDP) ili konjugata (ADP), ili kinazama. Redukcija riboze u 2-dezoksiribozu tijekom biosinteze deoksiribonukleotida u većini organizama događa se na razini difosfata (kod mnogih prokariota, uz ovu ili umjesto nje, redukcija se događa na razini trifosfata).
Purinogene aminokiseline
Recikliranje purinskih baza
Biosinteza purina de novo- relativno složen, višefazni proces koji zahtijeva značajan utrošak energije. To djelomično opravdava funkcioniranje takozvanog puta recikliranja purina u stanici („put spasa“, „put spasa“). Pritom se većina slobodnih purinskih baza, koje nastaju kao rezultat enzimskog ili spontanog cijepanja nukleotida, ne uklanjaju iz stanice ili organizma i ne podliježu daljnjoj razgradnji, već se ponovno ugrađuju u sastav nukleotida. Kemija reutilizacije je da slobodne purinske baze, u prisutnosti specifičnih fosforiboziltransferaza, reagiraju s 5-fosforibozil-1-pirofosfatom (PRPP) da bi se formirale ribonukleotide i anorganski pirofosfat (potonji in vivo brzo hidrolizira pirofosfatazom, što reakciju čini praktički nepovratnom). U metabolizmu pirimidina put reutilizacije nije od velike važnosti.
Povijest proučavanja biosinteze purina
Pioniri u proučavanju biosinteze purina bili su američki biokemičari John Mechlin Buchanan (1917-2007), J. Robert Greenberg (1918-2005), Arthur Kornberg (1918-2007). Buchanan je hranio ptice (golubove) raznim obilježenim spojevima, zatim izolirao mokraćnu kiselinu iz njihovog izmeta i proučavao ugradnju i distribuciju radioaktivnog tragača. Buchananov rad klasičan je primjer dešifriranja metaboličkih putova pomoću izotopskih oznaka i enzimološke diferencijacije u pojedinačne faze.
Biorazgradnja
Primarni metaboliti
Naravno, nukleotidi su primarni metaboliti, ali također služe i kao prekursori u sintezi drugih vrlo važnih spojeva.
Biosinteza histidina
Donor jednog atoma ugljika i jednog atoma dušika u biosintezi histidina je ATP, koji se kao rezultat pretvara u AICAR.
Biosinteza tiamina
Linkovi
- (Engleski) . KEGG. Preuzeto 21. srpnja 2014.
Odlomak koji opisuje metabolizam purina
- Dobro?“Mama, zaboga, nemoj me sada ništa pitati.” "Ne možete to reći", rekla je Natasha.
Ali unatoč tome, Natasha je te večeri, čas uzbuđena, čas prestrašena, ukočenih očiju, dugo ležala u majčinom krevetu. Ili joj je rekla kako ju je nahvalio, pa kako je rekao da će ići u inozemstvo, pa kako je pitao gdje će živjeti ovo ljeto, pa kako ju je pitao za Borisa.
- Ali ovo, ovo... nikad mi se nije dogodilo! - rekla je. “Samo ja se bojim pred njim, uvijek me je strah pred njim, što to znači?” To znači da je pravi, zar ne? Mama, spavaš li?
Ne, duše moje, i sama se bojim, odgovorila je majka. - Idi.
– Ionako neću spavati. Kakve su to gluposti spavati? Mama, mama, ovo mi se nikad nije dogodilo! - rekla je iznenađeno i sa strahom zbog osjećaja koji je prepoznala u sebi. – A mogli bismo misliti!...
Nataši se činilo da se zaljubila u njega čak i kad je prvi put vidjela princa Andreja u Otradnom. Nju kao da je plašila ta čudna, neočekivana sreća, da je onaj koga je tada izabrala (u to je bila čvrsto uvjerena), da ju je taj isti sad opet sreo i, činilo se, prema njoj nije ravnodušan. . “I morao je namjerno doći u St. Petersburg sad kad smo mi ovdje. I morali smo se naći na ovom balu. Sve je to sudbina. Jasno je da je to sudbina, da je sve ovo dovelo do ovoga. Već tada, čim sam ga vidio, osjetio sam nešto posebno.”
- Što ti je još rekao? Koji su ovo stihovi? Čitaj... - rekla je majka zamišljeno, pitajući o pjesmama koje je princ Andrej napisao u Natašinom albumu.
“Mama, zar nije šteta što je udovac?”
- Dosta je, Natasha. Moli se Bogu. Les Marieiages se font dans les cieux. [Brakovi se sklapaju na nebu.]
- Draga, majko, kako te volim, kako mi je lijepo! – vikala je Nataša, plačući od sreće i uzbuđenja i grleći svoju majku.
U isto vrijeme, princ Andrei je sjedio s Pierreom i govorio mu o svojoj ljubavi prema Natashi i čvrstoj namjeri da je oženi.
Tog dana je grofica Elena Vasiljevna imala prijem, bio je francuski izaslanik, bio je princ, koji je nedavno postao čest gost u grofičinoj kući, i mnoge briljantne dame i muškarci. Pierre je bio dolje, šetao je hodnicima i zadivio sve goste svojim koncentriranim, odsutnim i turobnim izgledom.
Još od vremena bala, Pierre je osjećao sve bliže napade hipohondrije i očajničkim se naporima pokušavao boriti protiv njih. Od vremena kada se princ zbližio sa svojom ženom, Pierre je neočekivano dobio komornika i od tada je počeo osjećati težinu i sram u velikom društvu, a sve češće su mu dolazile stare sumorne misli o uzaludnosti svega ljudskog. njemu. Istodobno, osjećaj koji je primijetio između Natashe, koju je štitio, i princa Andreja, kontrast između njegovog položaja i položaja njegova prijatelja, dodatno je pojačao ovo sumorno raspoloženje. Jednako je nastojao izbjeći misli o svojoj ženi i o Natashi i princu Andreju. Opet mu se sve činilo beznačajnim u usporedbi s vječnošću, opet se postavljalo pitanje: "zašto?" I prisiljavao se dan i noć da radi na masonskim radovima, nadajući se da će odvratiti pristup zlog duha. Pierre je u 12 sati, nakon što je napustio grofičine odaje, sjedio na katu u zadimljenoj, niskoj sobi, u iznošenom kućnom ogrtaču ispred stola, prepisujući autentične škotske točke, kad je netko ušao u njegovu sobu. Bio je to princ Andrej.
"Oh, to si ti", rekao je Pierre s odsutnim i nezadovoljnim pogledom. “A ja radim”, rekao je, pokazujući na bilježnicu s onim pogledom spasa od životnih nedaća s kojim nesretni ljudi gledaju na svoj posao.
Knez Andrej, blistavog, oduševljenog lica i obnovljenog života, zaustavio se ispred Pierrea i, ne primijetivši njegovo tužno lice, nasmiješio mu se egoizmom sreće.
“Pa, duše mi”, rekao je, “jučer sam ti htio reći, a danas sam došao k tebi zbog ovoga.” Nikad nisam doživio ništa slično. Zaljubljena sam, prijatelju.
Pierre je odjednom teško uzdahnuo i srušio se svojim teškim tijelom na sofu, pored princa Andreja.
- Za Natashu Rostovu, zar ne? - On je rekao.
- Da, da, tko? Nikad ne bih vjerovao, ali ovaj osjećaj je jači od mene. Jučer sam patio, patio, ali ove muke se ne bih odrekao ni za što na svijetu. Nisam prije živio. Sada živim samo ja, ali ne mogu bez nje. Ali može li me voljeti?... Prestar sam za nju... Što ne govoriš?...
- Ja? Ja? "Što sam ti rekao", odjednom je rekao Pierre, ustajući i počevši hodati po sobi. - Uvijek sam ovo mislio... Ova djevojka je takvo blago, takva... Ovo je rijetka djevojka... Dragi prijatelju, molim te, nemoj pametovati, ne sumnjaj, udaj se, udaj se i oženiti se... I siguran sam da neće biti sretnije osobe od tebe.
- Ali ona!
- Ona te voli.
"Ne pričaj gluposti...", rekao je princ Andrej, smiješeći se i gledajući Pierrea u oči.
"Voli me, znam", viknuo je Pierre ljutito.
"Ne, slušaj", rekao je princ Andrej, zaustavivši ga za ruku. – Znate li u kakvoj sam situaciji? Moram sve nekome ispričati.
"Pa, dobro, reci, jako mi je drago", rekao je Pierre, i doista mu se lice promijenilo, bore su se izgladile, i radosno je slušao princa Andreja. Princ Andrej djelovao je i bio potpuno druga, nova osoba. Gdje je bila njegova melankolija, njegov prezir prema životu, njegovo razočaranje? Pierre je bio jedina osoba, kojima se usudio govoriti; ali mu je izrazio sve što mu je na duši. Ili je lako i hrabro kovao planove za dugu budućnost, govorio o tome kako ne može žrtvovati svoju sreću zbog hira svog oca, kako će prisiliti oca da pristane na ovaj brak i voli je ili učiniti bez njegova pristanka, tada je bio je iznenađen kako nešto čudno, strano, neovisno o njemu, pod utjecajem osjećaja koji ga je obuzeo.
"Ne bih vjerovao nikome tko mi je rekao da mogu tako voljeti", rekao je princ Andrej. “Ovo uopće nije osjećaj koji sam imao prije.” Cijeli svijet mi se dijeli na dvije polovice: jedna - ona i tu je sva sreća nade, svjetlosti; druga polovica je sve gdje nje nema, tu je sva malodušnost i tama...
"Tama i tama", ponovi Pierre, "da, da, razumijem to."
– Ne mogu ne voljeti svijet, nisam ja kriv. I jako sam sretna. Ti me razumiješ? Znam da si sretan zbog mene.
"Da, da", potvrdi Pierre, gledajući svog prijatelja nježnim i tužnim očima. Što mu se sudbina princa Andreja činila svjetlijom, to je njegova bila mračnija.
Za vjenčanje je bio potreban pristanak oca, a za to je sljedeći dan princ Andrei otišao svom ocu.
Otac je, s vanjskom mirnoćom, ali unutarnjim bijesom, prihvatio sinovu poruku. Nije mogao shvatiti da bi itko želio promijeniti život, unijeti nešto novo u njega, kad je život za njega već bio na izmaku. „Kad bi me samo pustili da živim kako hoću, a onda bismo radili što hoćemo“, rekao je starac u sebi. Sa sinom je pak koristio diplomaciju kojom se služio u važnim prilikama. Mirnim je tonom razgovarao o cijeloj stvari.
Prvo, brak nije bio briljantan u smislu srodstva, bogatstva i plemstva. Drugo, princ Andrei nije bio u prvoj mladosti i bio je lošeg zdravlja (starac je bio posebno pažljiv u vezi s tim), a ona je bila vrlo mlada. Treće, bio je sin kojeg je bilo šteta dati djevojci. Četvrto, konačno, rekao je otac podrugljivo pogledavši sina, molim te, odgodi stvar za godinu dana, idi u inozemstvo, liječi se, nađi, kako hoćeš, Nijemca za kneza Nikolaja, a onda, ako bude ljubav, strast, tvrdoglavost, što god želiš, pa super, onda se udaj.
“I ovo je moja posljednja riječ, znate, moja posljednja...” završio je princ tonom koji je pokazao da ga ništa neće natjerati da promijeni svoju odluku.
Princ Andrej jasno je vidio da se starac nada da osjećaj njega ili njegove buduće nevjeste neće izdržati test godine ili da će on sam, stari princ, do tada umrijeti, te je odlučio ispuniti očevu volju: zaprositi i odgoditi vjenčanje za godinu dana.
Tri tjedna nakon posljednje večeri s Rostovima, princ Andrej se vratio u Sankt Peterburg.
Sljedeći dan nakon razgovora s majkom, Natasha je cijeli dan čekala Bolkonskog, ali on nije došao. Sljedeći, treći dan dogodilo se isto. Pierre također nije došao, a Natasha, ne znajući da je princ Andrei otišao svom ocu, nije mogla objasniti njegovu odsutnost.
Tako su prošla tri tjedna. Nataša nije htjela nikuda ići, kao sjena, besposlena i tužna, hodala je iz sobe u sobu, uveče krišom plakala od svih i uveče se nije pojavljivala majci. Stalno je bila rumena i razdražena. Činilo joj se da svi znaju za njezino razočaranje, smijali su se i sažalijevali je. Uz svu silinu njezine nutarnje tuge, ta uzaludna tuga pojačala je njezinu nesreću.
Jednog dana došla je grofici, htjela joj nešto reći i odjednom je počela plakati. Njezine su suze bile suze uvrijeđenog djeteta koje ni sam ne zna zašto biva kažnjeno.
Grofica je počela smirivati Natashu. Nataša, koja je najprije slušala majčine riječi, iznenada ju je prekinula:
- Prestani, mama, ne mislim i ne želim da mislim! Dakle, putovao sam i stao, i stao...
Glas joj je drhtao, skoro je zaplakala, ali se pribrala i mirno nastavila: “A ja se uopće ne želim udati.” I ja ga se bojim; Sad sam se skroz, skroz smirila...
Sutradan nakon ovog razgovora, Nataša je obukla onu staru haljinu, koja je bila posebno poznata po vedrini koju je donosila ujutro, i ujutro je počela svoj stari način života, od kojeg je odustala nakon bala. Nakon što je popila čaj, otišla je u dvoranu, koju je posebno voljela zbog jake rezonancije, i počela pjevati svoje solfege (vježbe pjevanja). Nakon što je završila prvi sat, zastala je nasred dvorane i ponovila jednu glazbenu frazu koja joj se posebno svidjela. Radosno je osluškivala (kao za nju neočekivanu) draž kojom su ti svjetlucavi zvukovi ispunjavali svu prazninu dvorane i polako se ukočila, a ona se odjednom oraspoložila. “Dobro je toliko razmišljati o tome”, rekla je sama sebi i počela hodati naprijed-natrag po dvorani, ne hodajući jednostavnim koracima po zvonkom parketu, već se pri svakom koraku pomjerajući s pete (na sebi je imala novu , omiljene cipele) do prstiju, i jednako radosno kao što slušam zvukove vlastitog glasa, slušam ovo odmjereno zveckanje potpetica i škripu čarapa. Prolazeći pored ogledala, pogledala se u njega. - "Ovdje sam!" kao da je govorio izraz njezina lica kad se ugledala. - "Pa to je dobro. I ne trebam nikoga.”
Podrijetlo grupa atoma u purinu (dijagram) nastavak sinteze...
Kontrola sinteze purina
kraj sinteze...
Purin je aromatska heterociklička baza nastala od dva prstena imidazola i pirimidina. Adenin i gvanin, ponekad 2-metiladenin i 1-metilgvanin. Metilacija gena jedan je od regulatornih aspekata u regulaciji ekspresije gena. Brzina biosinteze regulirana je po principu povratne sprege količinom produkata. Višak GTP-a potiče sintezu ATP-a i obrnuto.
Purini se izlučuju u različitim oblicima - kod beskralježnjaka u obliku amonijaka, kod riba i školjkaša - uree, rjeđe alantoične kiseline, kod ljudi, primata, guštera i zmija u obliku mokraćne kiseline.
Pauci i svinje izlučuju purine kao guanin bez dovoljno guanne deaminaze.
Nije sasvim jasno zašto evolucijski složenije životinje sve više podoksidiraju purine, gubeći ih u sve složenijem obliku? Mokraćna kiselina je vjerojatno potrebna u neenergetske svrhe.
Osoba izlučuje oko 1,5 grama mokraćne kiseline dnevno dnevno, s tim da ne više od 60% endogenih purina, ostatak su purini iz hrane.
Mokraćna kiselina može nastati samo djelovanjem enzima ksantin oksidaze. Kod ljudi se ovaj enzim nalazi samo u jetri i enterocitima, gdje se ksantin prerađuje u mokraćnu kiselinu. Mokraćna kiselina je slabo kiseli produkt, stoga u krvi stvara soli urata (98% s natrijem), koje se vežu za a 1 i 2-globuline plazme samo 5%, 2/3 se izlučuju putem bubrega, a 1/3 kroz tanko crijevo. Kod hiperuricemije i poremećaja bubrežnog izlučivanja urata, pojačano izlučivanje iz crijeva i bakterijska pretvorba mokraćne kiseline i ureje povezani su s pojavom ulcerativne lezije Gastrointestinalni trakt s uremijom.
Metabolizam purina (shema)
Urati se lakše talože kada se pH smanji i temperatura padne, zbog čega su glavna mjesta na kojima se talože gihtne kvrge "hladni zglobovi" i stanja poput acidoze ili laktacidoze (na primjer, nakon alkoholizma, dijabetes melitusa ili pojave tijekom tjelesne aktivnosti) izazvati pogoršanje gihta.
Giht
Giht je heterogena skupina poremećaja metabolizma purina, koja se očituje teškom hiperurecemijom, napadajima artritisa (obično monoartikularne prirode) i taloženjem natrijevog urat monohidrata u tkivima. Svjetska učestalost – 1,3 – 3,7%. Važna točka- kokristalizacija kristala s polianionskom površinom s leukocitima izazivanje upale. Ovo je poligenska bolest i dva važna alela koja predisponiraju hiperurikemiju nalaze se na X kromosomu, osim toga, estrogeni imaju antiurikemijski učinak95% pacijenata su muškarci.
Proizvodnja mokraćne kiseline u tijelu povećava se aktivacijom enzima fosforibozil pirofosfat sintetaze ovisnog o molibdenu. U tom pogledu uočene su geografske korelacije.
Giht i hiperurikemija češći su kod osoba visokog društvenog i obrazovnog statusa, a prije su se smatrali "bolestima aristokracije". Poanta nije u načinu života ili prehrani, već u činjenici da su mokraćna kiselina i kofein bliski analozi, a mokraćna kiselina ima određeni učinak na aktivnost mozga.
Povećano stvaranje mokraćne kiseline rezultat je različitih mehanizama.
preopterećenost hranom (budući da više od 50% RNA i više od 20% DNA purina konzumirane hrane završava u mokraći u obliku urata). Višak purina u životinjski proizvodi (kavijar, jetra, mlijeko, bubrezi, ostala iznutrica), riba. Manje u mesu, još manje u jajima. tamna piva i crno vino – vrlo bogat purini. Također u čokoladi, kavi, kakau, čaju. Mlijeko, sirevi, žitarice, voće i povrće imaju malo purina. U tom smislu propisana je dijeta za alkalizaciju mlijeka i povrća (u Rusiji, tablica br. 6 prema M.I. Pevzneru).
Nasljedni nedostatak enzima hipoksantin fosforiboziltransferaza, koji reciklira višak fosforibozil pirofosfata, pretvarajući ga natrag u GMP i IMP i sprječava hipoksantin i guanin da postanu mokraćna kiselina. GMP i IMP inhibiraju proizvodnju endogenih purina iz PRPP-a, osim toga, sam PRPP se iskorištava tijekom njihovog stvaranja - a sve to inhibira brzinu stvaranja mokraćne kiseline. X-vezani nedostatak GPRT-a poznat je kao Lesch-Nyhanov sindrom i pogađa isključivo dječake. (usporeni razvoj, središnja spastična paraliza, mazohističko ponašanje)
Povećana aktivnost PRPP sintetaze, koja je uzrokovana mutacijom alosteričkog mjesta, što ubrzava sintezu. Enzim je također kodiran na X kromosomu. (giht se razvija već u adolescenciji).
Ubrzana razina razgradnje i metabolizma purinskih nukleotida. (na primjer, kod nekrobioze ili masivne apoptoze, često pri liječenju citostaticima).
Ubrzana razgradnja ATP-a i drugih nukleotidnih makroerga događa se tijekom određenih vrsta glikogenoza, tijekom konvulzija, hipoksijskih stanja i intenzivnog tjelesnog vježbanja. Sve to pogoršava giht i pogoršava hiperurikemiju.
U 
najviše U zadnje vrijeme pojavili su se podaci
da apo-Biz LDL i VLDL, adsorbirani na površini kristala, sprječavaju aktivaciju leukocita i sustava upalnih medijatora ovim kristalima. Moguće je da GLP u hiperurikemiji ima kompenzacijski mehanizam.
Često je kod pacijenata koji boluju od gihta smanjeno i izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega, za što postoje različiti razlozi. Dakle, često jedan razlog (genetski poremećaj) ima za posljedicu istovremeno i nakupljanje metabolita PuTF i povećanje proizvodnje mokraćne kiseline, te nastanak acidoze u kojoj dolazi do smanjenja
izlučivanje mokraćne kiseline bubrezima.
Sinteza purinskih nukleotida.
Pirimidini – U, C, T + 5-metilC, 5-hidroksimetilC itd.
M 
metabolizam pirimidina (shema)
Orotacidurija – kršenje sinteze uridina denovo. B, to su uglavnom defekti OFRT i O-5-FDC. Oba su kodirana u jednom peptidu na trećem kromosomu. Rast usporava, teška anemija, leukopenija, imunodeficijencija. Višak orotske kiseline izlučuje se mokraćom, stvarajući kristaluriju. Lakši poremećaji javljaju se kod poremećaja ciklusa ureje. liječenje gihta alopurinolom dovodi do simptomatske orotacidurije, jer njegovi metaboliti inhibiraju O-5-PDK.
10% bijelaca i gotovo svi Mongoloidi izlučuju b-aminomaslačnu kiselinu urinom. Aminoizobutiraturija je neutralna mutacija koja remeti katabolizam timina, ali ne izaziva bolne posljedice.
Biokemija metabolizma nukleinskih kiselina
William N. Kelley, Thomas D. Patella
Pojam "giht" odnosi se na skupinu bolesti koje se, kada se potpuno razviju, očituju: 1) povećanjem razine urata u serumu; 2) ponovljenim napadima karakterističnog akutnog artritisa, kod kojih monohidrat monohidrat natrijev urat može otkriti u leukocitima iz sinovijalne tekućine; 3) velike naslage mononatrijevog urat monohidrata (tophi), uglavnom u i oko zglobova ekstremiteta, ponekad dovodeći do teške hromosti i deformiteta zglobova; 4) oštećenje bubrega, uključujući intersticijska tkiva i krvne žile; 5} stvaranje bubrežnih kamenaca od mokraćne kiseline. Svi ovi simptomi mogu se pojaviti pojedinačno ili u različitim kombinacijama.
Prevalencija i epidemiologija. Apsolutni porast razine urata u serumu postoji kada premašuje granicu topljivosti monosupstituiranog natrijevog urata u ovom mediju. Pri temperaturi od 37°C stvara se zasićena otopina urata u plazmi u koncentraciji od približno 70 mg/l. Viša razina znači prezasićenost u fizikalno-kemijskom smislu. Koncentracija urata u serumu relativno je povišena kada prijeđe gornju granicu proizvoljno definiranog normalnog raspona, obično izračunatog kao srednja razina urata u serumu plus dvije standardne devijacije u populaciji zdravih pojedinaca grupiranih prema dobi i spolu. Prema većini studija, gornja granica za muškarce je 70, a za žene - 60 mg/l. S epidemiološkog gledišta koncentracija urata c. razine u serumu veće od 70 mg/l povećavaju rizik od gihtičnog artritisa ili nefrolitijaze.
Na razinu urata utječu spol i dob. Prije puberteta koncentracija urata u serumu iznosi oko 36 mg/L i kod dječaka i kod djevojčica; nakon puberteta se više povećava kod dječaka nego kod djevojčica. Kod muškaraca doseže plato nakon 20. godine života i tada ostaje stabilan. U žena u dobi od 20-50 godina koncentracija urata ostaje na konstantnoj razini, ali s početkom menopauze raste i doseže razinu tipičnu za muškarce. Vjeruje se da su te varijacije vezane uz dob i spol povezane s razlikama u bubrežnom klirensu urata, na što očito utječe sadržaj estrogena i androgena. Ostali fiziološki parametri kao što su visina, tjelesna težina, razine ureje i kreatinina u krvi te krvni tlak također su u korelaciji s koncentracijom urata u serumu. Povišene razine urata u serumu također su povezane s drugim čimbenicima, kao što su visoka temperatura okoline, konzumacija alkohola, visoka društveni status odnosno obrazovanje.
Hiperurikemija se, prema jednoj ili drugoj definiciji, nalazi u 2-18% populacije. U jednoj od ispitivanih skupina hospitaliziranih bolesnika koncentracija urata u serumu veća od 70 mg/l javila se u 13% odraslih muškaraca.
Učestalost i prevalencija gihta manja je od hiperurikemije. U većini zapadne zemlje Učestalost gihta je 0,20-0,35 na 1000 ljudi: to znači da pogađa 0,13-0,37% ukupne populacije. Prevalencija bolesti ovisi i o stupnju povećanja razine urata u serumu i o trajanju ovog stanja. U tom smislu, giht je uglavnom bolest starijih muškaraca. Žene čine samo do 5% slučajeva. U predpubertetskom razdoblju djeca oba spola rijetko obolijevaju. Uobičajeni oblik bolesti rijetko se javlja prije 20. godine života, a vrhunac incidencije javlja se u 5. 10. godini života.
Nasljedstvo. U SAD-u se obiteljska anamneza otkriva u 6-18% slučajeva gihta, a sustavnim pregledom ta je brojka već 75%. Točan način nasljeđivanja teško je odrediti zbog utjecaja okolišnih čimbenika na koncentraciju urata u serumu. Osim toga, identificiranje nekoliko specifičnih uzroka gihta sugerira da on predstavlja uobičajenu kliničku manifestaciju heterogene skupine bolesti. Sukladno tome, teško je analizirati obrazac nasljeđivanja hiperurikemije i gihta ne samo u populaciji, već i unutar iste obitelji. Dva specifična uzroka gihta - nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze i hiperaktivnost 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetaze - povezani su s X-vezom. U drugim obiteljima, nasljeđe slijedi autosomno dominantan obrazac. Još češće genetske studije ukazuju na multifaktorijalno nasljeđivanje bolesti.
Kliničke manifestacije. Potpuna prirodna evolucija gihta prolazi kroz četiri faze: asimptomatska hiperurikemija, akutni gihtični artritis, interkritično razdoblje i kronične gihtne naslage na zglobovima. Nefrolitijaza se može razviti u bilo kojoj fazi osim prve.
Asimptomatska hiperurikemija. Ovo je stadij bolesti u kojem su razine urata u serumu povišene, ali simptomi artritisa, naslaga gihta u zglobovima ili kamenaca mokraćne kiseline još nisu prisutni. Kod muškaraca sklonih klasičnom gihtu hiperuricemija počinje tijekom puberteta, dok se kod žena iz skupine ka obično ne javlja do menopauze. Nasuprot tome, kod nekih enzimskih defekata (u daljnjem tekstu), hiperurikemija se otkriva već od trenutka rođenja. Iako asimptomatska hiperurikemija može trajati tijekom života pacijenta bez vidljivih komplikacija, tendencija da napreduje do akutnog gihtnog artritisa povećava se ovisno o njezinoj razini i trajanju. nefrolitijaza također raste kako se serumski urat povećava i korelira s izlučivanjem mokraćne kiseline. Iako je hiperurikemija prisutna u gotovo svih pacijenata s gihtom, samo oko 5% osoba s hiperurikemijom ikada razvije bolest.
Stadij asimptomatske hiperurikemije završava prvim stadijem gihtnog artritisa ili nefrolitijaze. U većini slučajeva, artritis prethodi nefrolitijazi, koja se razvija nakon 20-30 godina trajne hiperurikemije. Međutim, u 10-40% bolesnika bubrežna kolika se javlja prije prve faze artritisa.
Akutni gihtični artritis. Primarna manifestacija akutnog gihta je u početku izrazito bolan artritis, obično u jednom od zglobova s oskudnim općim simptomima, ali kasnije je u proces uključeno nekoliko zglobova na pozadini grozničavog stanja. Postotak pacijenata kod kojih se giht odmah manifestira kao poliartritis nije točno utvrđen. Prema nekim autorima, on doseže 40%, ali većina smatra da ne prelazi 3-14%. Trajanje ptupsa varira, ali je još uvijek ograničeno, ispresijecani su asimptomatskim razdobljima. U najmanje polovici slučajeva, prvi ptup počinje u zglobu metatarzalne kosti prvog nožnog prsta. U konačnici, 90% pacijenata doživi akutnu bol u zglobovima prvog nožnog prsta (giht).
Akutni gihtični artritis je bolest prvenstveno nogu. Što je lezija distalnija, to je tipičnija ptupija. Nakon prvog nožnog prsta, proces uključuje zglobove metatarzalnih kostiju, gležnjeva, peta, koljena, zapešća, prstiju i laktova. Napadi akutne boli u ramenu i zglobovi kuka, zglobovi kralježnice, sakroilijakalni, sternoklavikularni i Donja čeljust pojavljuju se rijetko, osim kod osoba s dugotrajnom, teškom bolešću. Ponekad se razvije gihtični bursitis, a najčešće su u proces uključene burze zglobova koljena i lakta. Prije prvog oštrog napada gihta, pacijenti mogu osjećati stalnu bol s egzacerbacijama, ali češće je prvi napad neočekivan i ima "eksplozivan" karakter. Obično počinje noću, a bolovi u upaljenom zglobu su izrazito jaki. Ptup može biti izazvan nizom specifičnih razloga, kao što su trauma, unos alkohola i neki drugi lijekovi, pogreške u prehrani ili kirurgija. Unutar nekoliko sati intenzitet boli doseže svoj vrhunac, praćen znakovima progresivne upale. U tipičnim je slučajevima upalna reakcija toliko izražena da upućuje na gnojni artritis. Sistemske manifestacije mogu uključivati vrućicu, leukocitozu i ubrzanu sedimentaciju eritrocita. Teško je išta dodati klasičnom opisu bolesti koji daje Syndenham:
“Pacijent ide u krevet i zaspi zdrav. Oko dva sata ujutro budi se od akutne boli u prvom prstu, rjeđe u petnoj kosti, skočnom zglobu ili metatarzalnoj kosti. Bolovi su isti kao kod iščašenja, a kombinira se čak i osjećaj hladnog tuša. Zatim počinje zimica i drhtanje, a tjelesna temperatura lagano raste. Bol, koja je u početku bila umjerena, postaje sve jača. Kako se pogoršava, zimica i drhtanje se pojačavaju. Nakon nekog vremena dosežu svoj maksimum, šireći se na kosti i ligamente tarzusa i metatarzusa. Javlja se osjećaj istezanja i kidanja ligamenata: grickajuća bol, osjećaj pritiska i pucanja. Oboljeli zglobovi postaju toliko osjetljivi da ne mogu tolerirati dodir plahte ili udare tuđih koraka. Noć prolazi u agoniji i nesanici, pokušajima da se bolna noga udobnije smjesti i stalnom traženju položaja tijela koji ne uzrokuje bol; bacanje traje koliko i boli u zahvaćenom zglobu, a pojačava se kako se bol pojačava, pa su svi pokušaji promjene položaja tijela i bolne noge uzaludni.”
Prvi stadij gihta pokazuje da je koncentracija urata u serumu dugo bila toliko povećana da su se velike količine nakupile u tkivima.
Međukritično razdoblje. Napadaji gihta mogu trajati jedan ili dva dana ili nekoliko tjedana, ali obično nestaju spontano. Posljedica nema, a oporavak se čini potpunim. Počinje asimptomatska faza, koja se naziva interkritično razdoblje. Tijekom tog razdoblja pacijent ne daje nikakve pritužbe, što ima dijagnostička vrijednost. Ako se u otprilike 7% bolesnika drugi stadij uopće ne pojavi, tada se u približno 60% bolest ponovno javlja unutar 1 godine. Međutim, međukritično razdoblje može trajati i do 10 godina i završiti ponovljenim napadima, od kojih svaki postaje sve dulji, a remisije sve manje potpune. Kod naknadnih ptupova u proces je obično uključeno nekoliko zglobova, a sami ptupovi postaju sve teži i dugotrajniji te ih prati grozničavo stanje. U ovoj fazi giht može biti teško razlikovati od drugih vrsta poliartritisa, kao što je reumatoidni artritis. Rjeđe se kronični poliartritis bez remisije razvija odmah nakon prve epizode.
Akumulacije urata i kronični gihtični artritis. U neliječenih bolesnika brzina stvaranja urata premašuje brzinu njegove eliminacije. Kao rezultat toga, njegova količina se povećava, a na kraju u hrskavici, sinovijskoj membrani, tetivama i mekih tkiva pojavljuju se nakupine monosupstituiranih kristala natrijeva urata. Brzina stvaranja ovih nakupina ovisi o stupnju i trajanju hiperurikemije i težini oštećenja bubrega. Klasično, ali vjerojatno ne i najčešće mjesto nakupljanja je heliks ili antiheliks ušna školjka(309-1). Naslage od gihta često su lokalizirane duž lakatne površine podlaktice u obliku izbočina burze zglob lakta(309-2), duž Ahilove tetive i drugih područja pod pritiskom. Zanimljivo je da su kod bolesnika s najizraženijim gihtnim naslagama heliks i antiheliks aurikule zaglađeni.
Naslage od gihta teško je razlikovati od reumatoidnih i drugih vrsta potkožnih čvorića. Oni mogu ulcerirati i secerirati bjelkastu viskoznu tekućinu bogatu kristalima mononatrijevog urata. Za razliku od drugih potkožnih čvorića, naslage od gihta rijetko nestaju spontano, iako se tijekom liječenja mogu polako smanjivati. Detekcija monosupstituiranog natrijevog urata u aspiratu kthallsa (pomoću polarizirajućeg mikroskopa) omogućuje nam klasificiranje nodula kao gihta. Naslage gihta rijetko se inficiraju. U bolesnika s vidljivim gihtnim nodulima, čini se da se akutni artritis javlja rjeđe i manje je ozbiljan nego u bolesnika bez ovih naslaga. Kronični čvorići s gihtom rijetko se formiraju prije pojave artritisa.
309-1.Gihtični plak u heliksu ušne školjke uz ušnu kvržicu.
309-2 Protruzija burze lakatnog zgloba u bolesnika s gihtom. Također možete vidjeti nakupine urata u koži i mali upalna reakcija.
Uspješno liječenje preokreće prirodni razvoj bolesti. S pojavom učinkovitih antihiperurikemijskih lijekova, samo mali broj pacijenata razvije vidljive naslage gihta s trajnim oštećenjem zglobova ili drugim kronični simptomi.
Nefropatija. Određeni stupanj bubrežne disfunkcije opažen je u gotovo 90% bolesnika s gihtnim artritisom. Prije uvođenja kronične hemodijalize 17-25% bolesnika s gihtom umiralo je od zatajenja bubrega. Njegova početna manifestacija može biti albumin ili izostenurija. U bolesnika s teškim zatajenjem bubrega ponekad je teško utvrditi radi li se o hiperurikemiji ili je hiperurikemija posljedica oštećenja bubrega.
Poznato je nekoliko vrsta oštećenja bubrežnog parenhima. Prvo, to je uratna nefropatija, koja se smatra posljedicom taloženja mononatrijevih uratnih kthala u intersticijskom tkivu bubrega, i drugo, opstruktivna uropatija, uzrokovana stvaranjem kthala mokraćne kiseline u sabirnim kanalićima, bubrežnoj zdjelici ili ureterima. , zbog čega je odljev urina blokiran.
Patogeneza uratne nefropatije je predmet intenzivnih kontroverzi. Unatoč činjenici da se kristali mononatrijevog urata nalaze u intersticijskom tkivu bubrega nekih bolesnika s gihtom, oni su odsutni u bubrezima većine bolesnika. Nasuprot tome, taloženje urata u bubrežnom intersticiju događa se u odsutnosti gihta, iako klinički značaj te su naslage nejasne. Čimbenici koji mogu pridonijeti stvaranju naslaga urata u bubrezima su nepoznati. Osim toga, u bolesnika s gihtom postojala je bliska korelacija između razvoja bubrežne patologije i hipertenzije. Često je nejasno uzrokuje li hipertenzija bubrežnu patologiju ili gihtične promjene u bubrezima uzrokuju hipertenziju.
Akutna opstruktivna uropatija je teški oblik akutnog zatajenja bubrega uzrokovan taloženjem mokraćne kiseline u sabirnim kanalićima i ureterima. Međutim, zatajenje bubrega u većoj je korelaciji s izlučivanjem mokraćne kiseline nego s hiperurikemijom. Najčešće se ovo stanje javlja kod pojedinaca: 1) s izraženom prekomjernom proizvodnjom mokraćne kiseline, osobito na pozadini leukemije ili limfoma, koji su podvrgnuti intenzivnoj kemoterapiji; 2) s gihtom i oštrim povećanjem izlučivanja mokraćne kiseline; 3) (moguće) nakon teške tjelesne aktivnosti, s rabdomiolizom ili napadajima. Acidurija potiče stvaranje slabo topljive neionizirane mokraćne kiseline i stoga može pojačati taloženje talka u bilo kojem od ovih stanja. Pri autopsiji se u lumenu proširenih proksimalnih tubula nalaze precipitati mokraćne kiseline. Liječenje usmjereno na smanjenje stvaranja mokraćne kiseline, ubrzanje mokrenja i povećanje udjela topivijeg ioniziranog oblika mokraćne kiseline (mononatrijev urat) dovodi do obrata procesa.
Nefrolitijaza. U Sjedinjenim Državama giht pogađa 10-25% stanovništva, dok je broj ljudi s kamencima mokraćne kiseline približno 0,01%. Glavni čimbenik koji pridonosi stvaranju kamenaca mokraćne kiseline je povećano izlučivanje mokraćne kiseline. Hiperurikacidurija može biti posljedica primarnog gihta, urođene pogreške metabolizma koja dovodi do povećane proizvodnje mokraćne kiseline, mijeloproliferativne bolesti i drugih neoplastičnih procesa. Ako izlučivanje mokraćne kiseline urinom prelazi 1100 mg/dan, učestalost stvaranja kamenca doseže 50%. Stvaranje kamenaca mokraćne kiseline također je u korelaciji s povećanom koncentracijom urata u serumu: na razini od 130 mg/l i više, stopa stvaranja kamenaca doseže približno 50%. Ostali čimbenici koji pridonose stvaranju kamenaca mokraćne kiseline uključuju: 1) prekomjerno zakiseljavanje urina; 2) koncentrirani urin; 3) (vjerojatno) kršenje sastava urina, što utječe na topljivost same mokraćne kiseline.
U bolesnika s gihtom češće se nalaze kamenci koji sadrže kalcij; njihova učestalost u gihtu doseže 1-3%, dok je u općoj populaciji samo 0,1%. Iako mehanizam ove povezanosti ostaje nejasan, hiperurikemija i hiperurikacidurija se otkrivaju s visokom učestalošću u bolesnika s kalcijevim kamencima. Kristali mokraćne kiseline mogli bi poslužiti kao jezgra za stvaranje kalcijevih kamenaca.
Povezani uvjeti. Bolesnici s gihtom obično pate od pretilosti, hipertrigliceridemije i hipertenzije. Hipertrigliceridemija u primarnom gihtu usko je povezana s pretilošću ili konzumacijom alkohola, a ne izravno s hiperurikemijom. Učestalost hipertenzije u osoba bez gihta korelira s dobi, spolom i pretilošću. Kada se ti čimbenici uzmu u obzir, ispada da nema izravne veze između hiperurikemije i hipertenzije. Povećana učestalost dijabetesa također je vjerojatno povezana s čimbenicima kao što su dob i pretilost, a ne izravno s hiperurikemijom. Konačno, povećana učestalost ateroskleroze pripisuje se istodobnoj pretilosti, hipertenziji, dijabetesu i hipertrigliceridemiji.
Neovisna analiza uloge ovih varijabli ukazuje na pretilost kao najveću važnost. Čini se da je hiperurikemija u pretilih osoba povezana s povećanom proizvodnjom i smanjenim izlučivanjem mokraćne kiseline. Kronična konzumacija alkohola također dovodi do njegove prekomjerne proizvodnje i nedovoljnog izlučivanja.
Reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus i amiloidoza rijetko koegzistiraju s gihtom. Razlozi ove negativne povezanosti nisu poznati.
Na akutni giht treba posumnjati kod svake osobe s iznenadnim pojavom monoartritisa, osobito u distalnim zglobovima donjih ekstremiteta. U svim tim slučajevima indicirana je aspiracija sinovijalne tekućine. Konačna dijagnoza gihta temelji se na detekciji kristala mononatrijevog urata u leukocitima iz sinovijalne tekućine zahvaćenog zgloba pomoću mikroskopa polarizirajućeg svjetla (309-3). Kristali imaju tipičan igličasti oblik i negativnu dvolomnost. Mogu se otkriti u sinovijalnoj tekućini više od 95% bolesnika s akutnim gihtičnim artritisom. Nemogućnost otkrivanja kristala urata u sinovijalnoj tekućini uz temeljitu pretragu i usklađenost s potrebnim uvjetima omogućuje nam da isključimo dijagnozu. Intracelularni tali imaju dijagnostičku vrijednost, ali ne isključuju mogućnost istodobnog postojanja druge vrste artropatije.
Giht može biti praćen infekcijom ili pseudogihtom (taloženjem kalcijevog pirofosfat dihidrata). Da bi se isključila infekcija, treba obojiti sinovijalnu tekućinu po Gramu i pokušati dati kulturu flore. Kristali kalcijevog pirofosfat dihidrata pokazuju slabo pozitivnu dvolomnost i više su pravokutni nego kristali mononatrijevog urata. Polarizacijskim svjetlosnim mikroskopom lako se razlikuju kristali ovih soli. Punkciju zgloba s usisavanjem sinovijalne tekućine nije potrebno ponavljati kod sljedećih zahvata, osim ako se sumnja na drugu dijagnozu.
Aspiracija sinovijalne tekućine zadržava svoju dijagnostička vrijednost te tijekom asimptomatskih interkritičnih razdoblja. U više od 2/3 aspirata iz prvih metatarzalnih zglobova digitalnih falangi u bolesnika s asimptomatskim gihtom mogu se otkriti ekstracelularni kristali urata. Otkrivaju se u manje od 5% osoba s hiperurikemijom bez gihta.
Analiza sinovijalne tekućine važna je i na druge načine. Ukupan broj leukocita u njemu može biti 1-70 10 9 / l ili više. Prevladavaju polimorfonuklearni leukociti. Kao iu drugim upalnim tekućinama, u njoj se nalaze ugrušci mucina. Koncentracije glukoze i mokraćne kiseline odgovaraju onima u serumu.
U bolesnika u kojih se ne može dobiti sinovijalna tekućina ili se ne mogu otkriti intracelularni tali, dijagnoza gihta može se vjerojatno postaviti s razumnim razlozima ako: 1) hiperurikemija; 2) klasična klinički sindrom i 3) teški odgovor na kolhicin. U nedostatku kthallsa ili ove visokoinformativne trijade, dijagnoza gihta postaje hipotetska. Naglo poboljšanje stanja kao odgovor na liječenje kolhicinom jak je argument u korist dijagnoze gihtnog artritisa, ali još uvijek nije patognomoničan znak.
309-3. Kristali natrijevog urat monohidrata u aspiratu zgloba.
Akutni gihtični artritis treba razlikovati od mono- i poliartritisa druge etiologije. Giht je česta početna manifestacija, a mnoge bolesti karakteriziraju osjetljivost i oticanje prvog nožnog prsta. To uključuje infekciju mekog tkiva, gnojni artritis, upalu zglobne čahure na vanjskoj strani prvog prsta, lokalnu traumu, reumatoidni artritis, degenerativni artritis s akutnom upalom, akutnu sarkoidozu, psorijatični artritis, pseudogiht, akutni kalcificirani tendinitis, palindromski reumatizam, Reiterova bolest i sporotrihoza. Ponekad se giht može zamijeniti s celulitisom, gonorejom, fibrozom plantarne i kalkanealne površine, hematomom i subakutnim bakterijskim endokarditisom s embolizacijom ili supuracijom. Giht, kada su zahvaćeni i drugi zglobovi, poput koljena, mora se razlikovati od akutne reumatske groznice, serumske bolesti, hemartroze i zahvaćenosti perifernih zglobova kod ankilozantnog spondilitisa ili upale crijeva.
Kronični gihtični artritis treba razlikovati od reumatoidnog artritisa, upalnog osteoartritisa, psorijatičnog artritisa, enteropatskog artritisa i perifernog artritisa praćenog spondiloartropatijom. Kronični giht podupire anamneza spontanog ublažavanja monoartritisa, gihtnih naslaga, tipičnih promjena na radiografiji i hiperurikemije. Kronični giht može nalikovati drugim upalnim artropatijama. Postojanje učinkovita sredstva tretmani opravdavaju napore da se potvrdi ili isključi dijagnoza.
Patofiziologija hiperurikemije. Klasifikacija. Hiperurikemija je biokemijski znak i služi kao neophodan uvjet za razvoj gihta. Koncentracija mokraćne kiseline u tjelesnim tekućinama određena je omjerom brzina njezine proizvodnje i eliminacije. Nastaje oksidacijom purinskih baza, koje mogu biti egzogenog i endogenog porijekla. Otprilike 2/3 mokraćne kiseline izlučuje se urinom (300-600 mg/dan), a oko 1/3 se izlučuje kroz gastrointestinalni trakt, gdje je konačno uništavaju bakterije. Hiperurikemija može biti posljedica povećane stope proizvodnje mokraćne kiseline, smanjenog izlučivanja bubrezima ili oboje.
Hiperurikemija i giht mogu se podijeliti na metaboličke i renalne (tablica 309-1). Kod metaboličke hiperuricemije povećana je proizvodnja mokraćne kiseline, a kod hiperuricemije bubrežnog podrijetla smanjeno je njezino izlučivanje putem bubrega. Nije uvijek moguće jasno razlikovati metabolički i bubrežni tip hiperurikemije. Pažljivim pregledom mogu se u velikog broja bolesnika s gihtom otkriti oba mehanizma razvoja hiperurikemije. U tim se slučajevima stanje klasificira prema njegovoj prevladavajućoj komponenti: bubrežnoj ili metaboličkoj. Ova se klasifikacija prvenstveno odnosi na one slučajeve u kojima su giht ili hiperurikemija glavne manifestacije bolesti, odnosno kada giht nije sekundaran u odnosu na drugu stečenu bolest i ne predstavlja podređeni simptom prirođene mane koja inicijalno uzrokuje neku drugu tešku bolest, ne giht. Ponekad primarni giht ima specifičnu genetsku osnovu. Sekundarna hiperuricemija ili sekundarni giht su slučajevi kada se razvijaju kao simptomi druge bolesti ili kao posljedica uzimanja određenih farmakoloških sredstava.
Tablica 309-1.Klasifikacija hiperurikemije i gihta
| Metabolički defekt | Nasljedstvo |
|
| Metabolički (10%) |
||
| Primarni |
||
| Molekularni defekt nepoznat | Nije instalirano | Poligenski |
| Uzrokovan nedostatkom specifičnih enzima | ||
| Varijante PRPP sintetaza s povećanom aktivnošću | Hiperprodukcija PRPP i mokraćne kiseline | X-vezano |
| Djelomični nedostatak hipoksantin gvanin fosforibozil transferaze | Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline, povećana biosinteza purina de novo zbog viška PRPP | |
| Sekundarna |
||
| Zbog povećane biosinteze denovo purina | ||
| Nedostatak ili odsutnost glukoza-b-fosfataze | Prekomjerna proizvodnja i nedovoljno izlučivanje mokraćne kiseline; Bolest skladištenja glikogena tip I (von Gierke) | Autosomno recesivno |
| Gotovo potpuni nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze | Hiperprodukcija mokraćne kiseline; Lesch-Nyhanov sindrom | X-vezano |
| Zbog ubrzane cirkulacije nukleinske kiseline | Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline | |
| Bubrežni (90%) |
||
| Primarni | ||
| Sekundarna | ||
Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline. Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline, prema definiciji, znači izlučivanje više od 600 mg/dan nakon dijete s ograničenim unosom purina tijekom 5 dana. Čini se da takvi slučajevi čine manje od 10% svih slučajeva bolesti. Pacijent ima ubrzanu de novo sintezu purina ili povećan promet tih spojeva. Da bi se zamislili osnovni mehanizmi nastanka odgovarajućih poremećaja, potrebno je analizirati obrazac metabolizma purina (309-4).
Purinski nukleotidi - adenilna, inozinska i gvaninska kiselina (AMP, IMP i GMP, respektivno) - krajnji su produkti biosinteze purina. Mogu se sintetizirati na jedan od dva načina: izravno iz purinskih baza, tj. GMP iz gvanina, IMP iz hipoksantina i AMP iz adenina, ili de novo, počevši od nepurinskih prekursora i prolazeći kroz niz koraka do stvaranja IMP, koji služi kao uobičajeni intermedijarni purinski nukleotid. Inozinska kiselina se može pretvoriti u AMP ili HMP. Jednom kad se purinski nukleotidi formiraju, koriste se za sintezu nukleinskih kiselina, adenozin trifosfata (ATP), cikličkog AMP-a, cikličkog GMP-a i nekih kofaktora.
309-4.Shema metabolizma purina.
1 - amidofosforiboziltransferaza, 2 - hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza, 3 - PRPP sintetaza, 4 - adenin fosforiboziltransferaza, 5 - adenozin deaminaza, 6 - purin nukleozid fosforilaza, 7 - 5-nukleotidaza, 8 - ksantin oksidaza.
Različiti purinski spojevi razgrađuju se na monofosfate purinskih nukleotida. Guanska kiselina se pretvara preko gvanozina, gvanina i ksantina u mokraćnu kiselinu, IMP se razgrađuje kroz inozin, hipoksantin i ksantin u istu mokraćnu kiselinu, a AMP se može deaminirati u IMP i dalje katabolizirati kroz inozin u mokraćnu kiselinu ili pretvoriti u inozin u alternativni način s međunastajanjem adenozina .
Unatoč činjenici da je regulacija metabolizma purina prilično složena, čini se da je glavna determinanta brzine sinteze mokraćne kiseline u ljudi unutarstanična koncentracija 5-fosforibozil-1-pirofosfata (PRPP). U pravilu, kada se razina PRPP-a u stanici poveća, sinteza mokraćne kiseline se povećava, a kada se njezina razina smanji, ona se smanjuje. Unatoč nekim iznimkama, u većini slučajeva to je slučaj.
Prekomjerno stvaranje mokraćne kiseline u malog broja odraslih bolesnika primarna je ili sekundarna manifestacija urođene pogreške metabolizma. Hiperurikemija i giht mogu biti primarna manifestacija djelomičnog nedostatka hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 od 309-4) ili povećane aktivnosti PRPP sintetaze (reakcija 3 od 309-4). U Lesch-Nyhanovom sindromu gotovo potpuni nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze uzrokuje sekundarnu hiperuricemiju. O ovim ozbiljnim kongenitalnim anomalijama detaljnije se govori u nastavku.
Za navedene urođene greške metabolizma (deficit hipoksantin-gvanin-fosforiboziltransferaze i prekomjerna aktivnost PRPP sintetaze) utvrđuje se manje od 15% svih slučajeva primarne hiperurikemije zbog povećane proizvodnje mokraćne kiseline. Razlog povećanja njegove proizvodnje u većine pacijenata ostaje nejasan.
Sekundarna hiperurikemija, povezana s povećanim stvaranjem mokraćne kiseline, može biti uzrokovana mnogim uzrocima. U nekih bolesnika, povećano izlučivanje mokraćne kiseline posljedica je, kao i kod primarnog gihta, ubrzane biosinteze denovo purina. U bolesnika s nedostatkom glukoza-6-fosfataze (tip I bolesti pohrane glikogena) konstantno je povećano stvaranje mokraćne kiseline, kao i de novo biosinteza purina (pogl. 313). Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline s ovom enzimskom abnormalnošću posljedica je niza mehanizama. Ubrzana de novo sinteza purina može dijelom biti rezultat ubrzane sinteze PRPP. Osim toga, ubrzana razgradnja purinskih nukleotida pridonosi povećanom izlučivanju mokraćne kiseline. Oba ova mehanizma pokreću manjak glukoze kao izvora energije, a stvaranje mokraćne kiseline može se smanjiti kontinuiranom korekcijom hipoglikemije tipične za ovu bolest.
U većine bolesnika sa sekundarnom hiperurikemijom zbog prekomjerne proizvodnje mokraćne kiseline, glavni poremećaj očito je ubrzanje prometa nukleinskih kiselina. Povećana aktivnost ili skraćenje koštane srži životni ciklus stanica drugih tkiva, praćeno ubrzanjem prometa nukleinskih kiselina, karakteristično je za mnoge bolesti, uključujući mijeloproliferativne i limfoproliferativne bolesti, multipli mijelom, sekundarnu policitemiju, pernicioznu anemiju, neke hemoglobinopatije, talasemiju, dr. hemolitička anemija, infektivna mononukleoza i brojni karcinomi. Ubrzani promet nukleinskih kiselina, zauzvrat, dovodi do hiperurikemije, hiperurikacidurije i kompenzacijskog povećanja brzine de novo biosinteze purina.
Smanjeno izlučivanje. U velikog broja bolesnika s gihtom ova stopa izlučivanja mokraćne kiseline postiže se tek kada je razina urata u plazmi 10-20 mg/l iznad normale (309-5). Ova patologija je najizraženija u bolesnika s normalnim stvaranjem mokraćne kiseline i izostaje u većini slučajeva njezine prekomjerne proizvodnje.
Izlučivanje urata ovisi o glomerularnoj filtraciji, tubularnoj reapsorpciji i sekreciji. Mokraćna kiselina se očito potpuno filtrira u glomerulu i reapsorbira u proksimalnom tubulu (tj. podvrgava se presekretornoj reapsorpciji). U nižim segmentima proksimalnih tubula se izlučuje, au drugom mjestu reapsorpcije - u distalnom dijelu proksimalnog tubula - ponovno je podložan djelomičnoj reapsorpciji (postsekretorna reapsorpcija). Iako se nešto od toga može reapsorbirati iu uzlaznom kraku Henleove petlje i u sabirnom kanalu, ova se dva mjesta smatraju manje važnima s kvantitativnog gledišta. Pokušaji da se točnije razjasni lokalizacija i priroda ovih potonjih područja i da se kvantificira njihova uloga u transportu mokraćne kiseline kod zdrave ili bolesne osobe, u pravilu su bili neuspješni.
Teoretski, poremećeno izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega kod većine bolesnika s gihtom može biti uzrokovano: 1) smanjenjem brzine filtracije; 2) povećanom reapsorpcijom ili 3) smanjenjem brzine izlučivanja. Ne postoje definitivni dokazi o ulozi bilo kojeg od ovih mehanizama kao velikog nedostatka; vjerojatno je da su sva tri faktora prisutna kod bolesnika s gihtom.
Mnogi slučajevi sekundarne hiperurikemije i gihta mogu se smatrati rezultatom smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline bubrezima. Smanjenje brzine glomerularne filtracije dovodi do smanjenja filtracijskog opterećenja mokraćne kiseline i, time, do hiperurikemije; Zbog toga se kod bolesnika s patologijom bubrega razvija hiperurikemija. U nekim bubrežnim bolestima (policistična bolest i olovna nefropatija), drugi čimbenici, kao što je smanjeno izlučivanje mokraćne kiseline, pretpostavljaju da igraju ulogu. Giht rijetko komplicira hiperurikemiju kao sekundarnu bolest bubrega.
Jedan od najvažnijih uzroka sekundarne hiperurikemije je liječenje diureticima. Smanjenje volumena cirkulirajuće plazme koje uzrokuju dovodi do povećane tubularne reapsorpcije mokraćne kiseline, kao i do smanjenja njezine filtracije. Kod hiperurikemije povezane s primjenom diuretika, smanjenje izlučivanja mokraćne kiseline također može biti važno. Brojni drugi lijekovi također uzrokuju hiperurikemiju putem neidentificiranih bubrežni mehanizmi; Ovi lijekovi uključuju acetilsalicilnu kiselinu (aspirin) u malim dozama, pirazinamid, nikotinska kiselina etambutol i etanol.
309-5. Stope izlučivanja mokraćne kiseline pri različitim razinama urata u plazmi kod osoba bez gihta (crni simboli) i kod osoba s gihtom (otvoreni simboli).
Veliki simboli označavaju prosječne vrijednosti, mali simboli označavaju pojedinačne podatke za nekoliko prosječnih vrijednosti (stupanj disperzije unutar grupa). Studije su provedene u bazalnim uvjetima, nakon ingestije RNA i nakon primjene litij urata (autor: Wyngaarden. Reproducirano uz dopuštenje AcademicPressa).
Smatra se da je poremećeno bubrežno izlučivanje mokraćne kiseline važan mehanizam za hiperurikemiju, koja prati niz patoloških stanja. Kod hiperurikemije povezane s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde i nefrogenim insipidusom dijabetesa, smanjenje volumena cirkulirajuće plazme može igrati ulogu. U nizu situacija, hiperurikemija se smatra rezultatom kompetitivne inhibicije izlučivanja mokraćne kiseline viškom organskih kiselina, koje se izlučuju, očito, koristeći iste mehanizme bubrežnih tubula kao i mokraćna kiselina. Primjeri uključuju gladovanje (ketoza i slobodne masne kiseline), alkoholnu ketozu, dijabetičku ketoacidozu, bolest javorovog sirupa i laktacidozu bilo kojeg uzroka. U stanjima poput hiperpara- i hipoparatireoze, pseudohipoparatireoze i hipotireoze, hiperurikemija može imati i bubrežnu osnovu, no mehanizam nastanka ovog simptoma nije jasan.
Patogeneza akutnog gihtičnog artritisa. Razlozi koji uzrokuju početnu kristalizaciju mononatrijevog urata u zglobu nakon razdoblja asimptomatske hiperurikemije od približno 30 godina nisu u potpunosti jasni. Perzistentna hiperurikemija na kraju dovodi do stvaranja mikronaslaga u skvamoznim stanicama sinovije i, vjerojatno, do nakupljanja mononatrijevog urata u hrskavici na proteoglikanima s visokim afinitetom za njega. Iz ovog ili onog razloga, očito uključujući traumu s uništavanjem mikronaslaga i ubrzanjem prometa proteoglikana hrskavice, kristali urata povremeno se otpuštaju u sinovijalnu tekućinu. Drugi čimbenici također mogu ubrzati njegovo taloženje, kao npr niske temperature u zglobu ili neadekvatna reapsorpcija vode i urata iz sinovijalne tekućine.
Kada se formira u zglobnoj šupljini dovoljna količina Kthall akutni ptup izaziva niz čimbenika, uključujući: 1) fagocitozu kthall od strane leukocita s brzim oslobađanjem proteina kemotaksije iz tih stanica; 2) aktivaciju kalikreinskog sustava; 3) aktivaciju komplementa s naknadnim stvaranjem njegovih kemotaktičke komponente: 4) posljednja faza rupture lizosomskog urata kthall leukocita, što je popraćeno kršenjem integriteta ovih stanica i oslobađanjem lizosomskih proizvoda u sinovijalnu tekućinu. Iako je postignut određeni napredak u razumijevanju patogeneze akutnog gihtnog artritisa, pitanja koja se tiču čimbenika koji određuju spontani prestanak akutnog gihtnog artritisa i učinak kolhicina još uvijek čekaju odgovore.
Liječenje. Liječenje gihta uključuje: 1) kad god je to moguće, brzo i pažljivo ublažavanje akutnog artritisa; 2) prevenciju recidiva akutnog gihtnog artritisa; 3) prevenciju ili regresiju komplikacija bolesti uzrokovanih taloženjem kristala mononatrijevog urata u zglobovima, bubrega i drugih tkiva 4) prevencija ili regresija povezanih simptoma kao što su pretilost, hipertrigliceridemija ili hipertenzija 5) prevencija stvaranja bubrežnih kamenaca mokraćne kiseline.
Liječenje akutnog gihta. Kod akutnog gihtnog artritisa provodi se protuupalno liječenje. Najčešće se koristi kolhicin. Propisuje se za oralnu primjenu, obično u dozi od 0,5 mg svakih sat vremena ili 1 mg svaka 2 sata, a liječenje se nastavlja dok: 1) ne nastupi olakšanje stanja bolesnika; 2) pojave nuspojave od strane gastrointestinalnog trakta ili 3) ukupna doza lijeka ne doseže 6 mg zbog nedostatka učinka. Kolhicin je najučinkovitiji ako se liječenje započne ubrzo nakon pojave simptoma. U prvih 12 sati tretmana stanje se znatno popravlja u više od 75% bolesnika. Međutim, u 80% bolesnika lijek uzrokuje nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, koje se mogu pojaviti prije kliničkog poboljšanja ili istodobno s njim. Kada se primjenjuje oralno, maksimalne razine kolhicina u plazmi postižu se nakon otprilike 2 sata. Stoga se može pretpostaviti da je manje vjerojatno da će kolhicin primijenjen u dozi od 1,0 mg svaka 2 sata uzrokovati nakupljanje toksične doze prije manifestacije. terapeutski učinak. Pošto je, međutim, terapeutski učinak povezana s razinama kolhicina u leukocitima, a ne u plazmi, učinkovitost režima liječenja zahtijeva daljnju procjenu.
Kod intravenske primjene kolhicina ne dolazi do nuspojava iz probavnog trakta, a stanje bolesnika se brže poboljšava. Nakon jednokratne primjene, razina lijeka u leukocitima raste, ostaje konstantna 24 sata, a može se odrediti i nakon 10 dana. Kao početnu dozu treba primijeniti 2 mg intravenozno, a zatim, ako je potrebno, ponoviti primjenu 1 mg dva puta u razmaku od 6 sati.Pri intravenskoj primjeni kolhicina potrebno je poduzeti posebne mjere opreza. Ima nadražujuće djelovanje i, ako uđe u tkivo koje okružuje žilu, može izazvati Oštra bol i nekroza. Važno je zapamtiti da intravenski način primjene zahtijeva oprez i da lijek treba razrijediti u 5-10 volumena fiziološke otopine, a infuziju treba nastaviti najmanje 5 minuta. I usmeno i parenteralnu primjenu Kolhicin može potisnuti funkciju koštane srži i uzrokovati alopeciju, zatajenje jetrenih stanica, mentalna depresija, konvulzije, uzlazna paraliza, depresija disanja i smrt. Toksični učinci vjerojatniji su kod bolesnika s patologijom jetre, koštane srži ili bubrega, kao i kod onih koji primaju doze održavanja kolhicina. U svim slučajevima potrebno je smanjiti dozu lijeka. Ne smije se propisivati bolesnicima s neutropenijom.
Drugi protuupalni lijekovi također su učinkoviti za akutni gihtični artritis, uključujući indometacin, fenilbutazon, naproksen i fenoprofen.
Indometacin se može propisati za oralnu primjenu u dozi od 75 mg, nakon čega bolesnik treba primiti 50 mg svakih 6 sati; liječenje ovim dozama nastavlja se sljedeći dan nakon nestanka simptoma, zatim se doza smanjuje na 50 mg svakih 8 sati (tri puta) i na 25 mg svakih 8 sati (također tri puta). Nuspojave indometacina uključuju gastrointestinalne smetnje, zadržavanje natrija i simptome središnjeg živčanog sustava. Iako te doze mogu uzrokovati nuspojave u do 60% pacijenata, indometacin se općenito bolje podnosi od kolhicina i vjerojatno je lijek izbora za akutni gihtični artritis. Da bi se povećala učinkovitost liječenja i smanjile manifestacije patologije, pacijent treba upozoriti da uzimanje protuupalnih lijekova treba započeti pri prvom osjećaju boli. Lijekovi koji stimuliraju izlučivanje mokraćne kiseline i alopurinol su neučinkoviti u akutnom gihtu.
Kod akutnog gihta, osobito kada su kolhicin i nesteroidni protuupalni lijekovi kontraindicirani ili neučinkoviti, korisna je sustavna ili lokalna (tj. intraartikularna) primjena glukokortikoida. Za sustavnu primjenu, oralnu ili intravensku, treba davati umjerene doze tijekom nekoliko dana jer se koncentracije glukokortikoida brzo smanjuju i njihov učinak prestaje. Intraartikularna primjena dugodjelujućeg steroidnog lijeka (na primjer, triamsinolon heksacetonida u dozi od 15-30 mg) može ublažiti monoartritis ili burzitis unutar 24-36 sati. Ovaj tretman je posebno prikladan ako je nemoguće koristiti standardne režim lijekova.
Prevencija. Nakon ublažavanja akutnog ptup-a, koriste se brojne mjere za smanjenje vjerojatnosti recidiva. To uključuje: 1) svakodnevnu profilaktičku primjenu kolhicina ili indometacina; 2) kontrolirani gubitak tjelesne težine kod pretilih pacijenata; 3) eliminaciju poznatih okidača, poput velikih količina alkohola ili hrane bogate purinima; 4) upotrebu antihiperurikemijskih lijekova.
Svakodnevno uzimanje malih doza kolhicina učinkovito sprječava razvoj naknadnih akutnih napada. Kolhicin u dnevnoj dozi od 1-2 mg učinkovit je u gotovo 1/4 bolesnika s gihtom, a neučinkovit je u približno 5% bolesnika. Osim toga, ovaj program liječenja je siguran i nema gotovo nikakvih nuspojava. Međutim, ako se koncentracija urata u serumu ne održava unutar normalnih granica, pacijent će biti pošteđen samo akutnog artritisa, a ne i drugih manifestacija gihta. Liječenje održavanja kolhicinom posebno je indicirano tijekom prve 2 godine nakon početka uzimanja antihiperurikemijskih lijekova.
Prevencija ili stimulacija obrnutog razvoja gihtnih naslaga monosupstituiranog natrijevog urata u tkivima. Antihiperurikemijski lijekovi prilično su učinkoviti u smanjenju koncentracije urata u serumu, pa ih treba koristiti u bolesnika s: 1) jednom ili više epizoda akutnog gihtičnog artritisa; 2) jednom ili više gihtičnih naslaga; 3) nefrolitijazom mokraćne kiseline. Svrha njihove primjene je održavanje razine urata u serumu ispod 70 mg/l; tj. pri minimalnoj koncentraciji pri kojoj urat zasićuje izvanstaničnu tekućinu. Ta se razina može postići lijekovima koji povećavaju izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega ili smanjenjem proizvodnje mokraćne kiseline. Antihiperurikemijski lijekovi općenito nemaju protuupalni učinak. Urikozurični lijekovi smanjuju razinu urata u serumu povećavajući njegovo izlučivanje bubrezima. Unatoč činjenici da ova nekretnina ima veliki broj Najučinkovitije tvari koje se koriste u SAD-u su probenecid i sulfinpirazon. Probenecid se obično propisuje u početnoj dozi od 250 mg dva puta dnevno. Tijekom nekoliko tjedana povećava se kako bi se osiguralo značajno smanjenje koncentracije urata u serumu. U polovice bolesnika to se može postići ukupnom dozom od 1 g/dan; maksimalna doza ne smije prelaziti 3,0 g/dan. Budući da je poluvijek probenecida 6-12 sati, treba ga uzimati u jednakim dozama 2-4 puta dnevno. Glavne nuspojave uključuju preosjetljivost, kožni osip i gastrointestinalne simptome. Unatoč rijetkim slučajevima toksičnosti, te nuspojave prisiljavaju gotovo 1/3 pacijenata da prekinu liječenje.
Sulfinpirazon je metabolit fenilbutazona koji nema protuupalni učinak. Liječenje njime započinje dozom od 50 mg dva puta dnevno, postupno povećavajući dozu do razine održavanja od 300-400 mg/dan 3-4 puta. Maksimalna učinkovita dnevna doza je 800 mg. Nuspojave su slične onima kod probenecida, iako incidencija toksičnosti koštane srži može biti veća. Otprilike 25% pacijenata prestane uzimati lijek iz ovog ili onog razloga.
Probenecid i sulfinpirazon učinkoviti su u većini slučajeva hiperurikemije i gihta. Uz nepodnošljivost lijeka, neuspjeh liječenja može biti posljedica kršenja režima uzimanja lijekova, istodobne primjene salicilata ili poremećene funkcije bubrega. Acetilsalicilna kiselina (aspirin) u bilo kojoj dozi blokira urikozurični učinak probenecida i sulfinpirazona. Postaju manje učinkoviti kada je klirens kreatinina ispod 80 ml/min i prestaju djelovati kada je klirens kreatinina 30 ml/min.
S negativnom ravnotežom urata uzrokovanom liječenjem urikozuričnim lijekovima, koncentracija urata u serumu se smanjuje, a izlučivanje mokraćne kiseline urinom premašuje osnovnu razinu. Nastavak liječenja uzrokuje mobilizaciju i oslobađanje viška urata, njegova količina u serumu se smanjuje, a izlučivanje mokraćne kiseline u urinu gotovo dostiže svoje izvorne vrijednosti. Prolazno povećanje njegovog izlučivanja, koje obično traje samo nekoliko dana, može uzrokovati stvaranje bubrežnih kamenaca u 1/10 bolesnika. Kako bi se izbjegla ova komplikacija, urikozurične lijekove treba započeti s malim dozama, postupno ih povećavajući. Održavanje povećanog izlučivanja urina odgovarajućom hidratacijom i alkalizacijom urina oralnom primjenom samog natrijevog bikarbonata ili s acetazolamidom smanjuje vjerojatnost stvaranja kamenaca. Idealan kandidat za liječenje urikozuricima je bolesnik mlađi od 60 godina, na redovnoj dijeti, s normalnom bubrežnom funkcijom i izlučivanjem mokraćne kiseline manjim od 700 mg/dan, te bez anamneze bubrežni kamenci.
Hiperurikemija se također može korigirati alopurinolom, koji smanjuje sintezu mokraćne kiseline. Inhibira ksantin-oksidazu (reakcija 8 do 309-4), koja katalizira oksidaciju hipoksantina u ksantin i ksantina u mokraćnu kiselinu. Iako alopurinol ima poluživot od samo 2-3 sata u tijelu, on se primarno pretvara u oksipurinol, koji je jednako učinkovit inhibitor ksantin oksidaze, ali s poluživotom od 18-30 sati. U većine bolesnika učinkovita je doza od 300 mg/dan. Zbog dugog poluživota glavnog metabolita alopurinola, može se primijeniti jednom dnevno. Budući da se oksipurinol izlučuje prvenstveno urinom, njegovo poluvrijeme je produljeno kod zatajenja bubrega. S tim u vezi, kada izraženo kršenje bubrežne funkcije, dozu alopurinola treba prepoloviti.
Ozbiljne nuspojave alopurinola uključuju gastrointestinalnu disfunkciju, kožne osipe, vrućicu, toksičnu epidermalnu nekrolizu, alopeciju, supresiju koštane srži, hepatitis, žuticu i vaskulitis. Ukupna učestalost nuspojave doseže 20%; često se razvijaju kod zatajenja bubrega. Samo u 5% bolesnika njihova težina prisiljava ih na prekid liječenja alopurinolom. Pri propisivanju treba uzeti u obzir interakcije između lijekova jer produljuje poluvrijeme eliminacije merkaptopurina i azatioprina te povećava toksičnost ciklofosfamida.
Alopurinol se preferira u odnosu na urikozurične lijekove za: 1) povećano (više od 700 mg/dan uz opću dijetu) izlučivanje mokraćne kiseline u urinu; 2) oštećenu funkciju bubrega s klirensom kreatinina manjim od 80 ml/min; 3) gihtne naslage u zglobovima, neovisno o funkciji bubrega; 4) nefrolitijaza mokraćne kiseline; 6) giht, koji nije podložan djelovanju urikozuričnih lijekova zbog njihove neučinkovitosti ili nepodnošljivosti. U rijetkim slučajevima neučinkovitosti svakog pojedinačnog lijeka, alopurinol se može koristiti istodobno s bilo kojim urikozuričnim sredstvom. To ne zahtijeva promjenu doze lijeka i obično je popraćeno smanjenjem razine urata u serumu.
Bez obzira koliko je brzo i izraženo smanjenje razine urata u serumu, tijekom liječenja može se razviti akutni gihtični artritis. Drugim riječima, početak liječenja bilo kojim antihiperurikemijskim lijekom može izazvati akutnu pt. Osim toga, s velikim naslagama gihta, čak i na pozadini smanjenja težine hiperurikemije godinu dana ili više, mogu se pojaviti recidivi ptup-a. Stoga je prije početka uzimanja antihiperurikemijskih lijekova preporučljivo započeti s profilaktičkom primjenom kolhicina i nastaviti je sve dok razina urata u serumu ne bude unutar normalnog raspona najmanje godinu dana ili dok se sve naslage gihta ne otope. Bolesnici moraju biti svjesni mogućnosti egzacerbacija u ranom razdoblju liječenja. Većina bolesnika s velikim naslagama u zglobovima i/ili zatajenjem bubrega trebala bi oštro ograničiti unos purina u prehrani.
Prevencija akutne nefropatije mokraćne kiseline i liječenje bolesnika. Kod akutne nefropatije mokraćne kiseline potrebno je odmah započeti intenzivno liječenje. U početku, izlučivanje urina treba povećati s velikim opterećenjem tekućinom i diureticima, kao što je furosemid. Urin se alkalizira tako da se mokraćna kiselina pretvara u topiviji mononatrijev urat. Alkalizacija se postiže natrijevim bikarbonatom – samim ili u kombinaciji s acetazolamidom. Također treba primijeniti alopurinol kako bi se smanjilo stvaranje mokraćne kiseline. Njegova početna doza u tim slučajevima je 8 mg/kg dnevno jednokratno. Nakon 3-4 dana, ako zatajenje bubrega potraje, doza se smanjuje na 100-200 mg/dan. Za bubrežne kamence mokraćne kiseline liječenje je isto kao i za nefropatiju mokraćne kiseline. U većini slučajeva dovoljno je kombinirati alopurinol samo s velikim unosom tekućine.
Liječenje bolesnika s hiperurikemijom. Ispitivanje bolesnika s hiperurikemijom ima za cilj: 1) utvrđivanje njezinog uzroka, koji može ukazivati na drugu tešku bolest, 2) procjenu oštećenja tkiva i organa i njegov stupanj; 3) utvrđivanje pridruženih poremećaja. U praksi se svi ovi problemi rješavaju istovremeno, jer o odgovoru na sva ova pitanja ovisi odluka o značenju hiperurikemije i načinu liječenja.
Najvažniji rezultati za hiperurikemiju su rezultati pretraga urina na mokraćnu kiselinu. Ako postoji povijest urolitijaze, prikazana je anketna fotografija trbušne šupljine i intravenska pijelografija. Ako se otkriju bubrežni kamenci, mogu biti korisna analiza za mokraćnu kiselinu i druge komponente. U slučaju patologije zglobova, preporučljivo je ispitati sinovijalnu tekućinu i napraviti rendgenske snimke zglobova. Ako postoji povijest izloženosti olovu, izlučivanje mokraćom nakon infuzije kalcija-EDTA može biti potrebno za dijagnosticiranje gihta povezanog s trovanjem olovom. Ako se sumnja na povećano stvaranje mokraćne kiseline, može biti indicirano određivanje aktivnosti hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze i PRPP sintetaze u eritrocitima.
Liječenje bolesnika s asimptomatskom hiperurikemijom. Pitanje o potrebi liječenja bolesnika s asimptomatskom hiperurikemijom nema jasan odgovor. Tipično, liječenje nije potrebno osim ako: 1) pacijent nema tegoba; 2) nema obiteljske povijesti gihta, nefrolitijaze ili zatajenja bubrega ili 3) izlučivanje mokraćne kiseline nije previsoko (više od 1100 mg/dan). .
Drugi poremećaji metabolizma purina, praćeni hiperurikemijom i gihtom. Nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza katalizira pretvorbu hipoksantina u inozinsku kiselinu i gvanina u gvanozin (reakcija 2 do 309-4). PRPP služi kao donor fosforibozila. Nedostatak hipoksantin gvanil fosforiboziltransferaze dovodi do smanjenja potrošnje PRPP-a koji se nakuplja u koncentracijama višim od normalnih. Višak PRPP ubrzava biosintezu denovo purina i stoga povećava proizvodnju mokraćne kiseline.
Lesch-Nyhanov sindrom je X-vezan poremećaj. Karakterističan biokemijski poremećaj kod njega je izraženi nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 prema 309-4). Bolesnici doživljavaju hiperuricemiju i prekomjerno stvaranje mokraćne kiseline. Uz to, razvijaju osebujne neurološke poremećaje, karakterizirane samoozljeđivanjem, koreoatetozom, spastičnim mišićnim stanjem, kao i usporenim rastom i mentalnim razvojem. Učestalost ove bolesti procjenjuje se na 1:100 000 novorođenčadi.
Otprilike 0,5-1,0% odraslih bolesnika s gihtom s prekomjernom produkcijom mokraćne kiseline ima djelomični nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Tipično, njihov gihtični artritis manifestira se u mladoj dobi (15-30 godina), učestalost mokraćne nefrolitijaze je visoka (75%), ponekad se kombiniraju neki neurološki simptomi, uključujući dizartriju, hiperrefleksiju, poremećenu koordinaciju i/ili mentalnu retardaciju. . Bolest se nasljeđuje kao X-vezana osobina, pa se prenosi na muškarce sa ženskih nositelja.
Enzim čiji nedostatak uzrokuje ovu bolest (hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza) od velikog je interesa genetičara. Uz moguću iznimku obitelji globinskih gena, lokus hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze najviše je proučavan pojedinačni gen kod ljudi.
Ljudska hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza je pročišćena do homogenog stanja i određena je njena aminokiselinska sekvenca. Normalno, njegova relativna molekularna težina je 2470, a podjedinica se sastoji od 217 aminokiselinskih ostataka. Enzim je tetramer koji se sastoji od četiri identične podjedinice. Postoje i četiri varijante oblika hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze (tablica 309-2). U svakom od njih zamjena jedne aminokiseline dovodi ili do gubitka katalitičkih svojstava proteina ili do smanjenja konstantne koncentracije enzima zbog smanjenja sinteze ili ubrzanja razgradnje mutantnog proteina.
DNA sekvenca komplementarna glasničkoj RNA (mRNA) koja kodira giloksantin gvanin fosforiboziltransferazu je klonirana i dešifrirana. Kao molekularna sonda, ova sekvenca je korištena za identifikaciju nositeljskog statusa kod žena iz skupine ka, u kojoj na uobičajene načine status nositelja nije moguće identificirati. Ljudski gen prenesen je u miša pomoću transplantata koštane srži zaražene vektorskim retrovirusom. Sa sigurnošću je utvrđena ekspresija humane hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze kod miša tretiranog na ovaj način, a nedavno je dobivena i transgena linija miševa kod kojih se humani enzim eksprimira u istim tkivima kao i kod ljudi.
Popratne biokemijske abnormalnosti koje uzrokuju izražene neurološke manifestacije Lesch-Nyhanovog sindroma nisu dovoljno dešifrirane. Post mortem pregled mozga pacijenata otkrio je znakove specifičnog defekta u središnjim dopaminergičkim putovima, posebno u bazalnim ganglijima i nucleus accumbens. Relevantni in vivo podaci dobiveni su korištenjem pozitronske emisijske tomografije (PET) u bolesnika s nedostatkom hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Kod većine bolesnika pregledanih ovom metodom otkriven je poremećaj metabolizma 2-fluoro-deoksiglukoze u jezgri kaudatusa. Odnos između patologije dopaminergičkog živčanog sustava i poremećaja metabolizma purina ostaje nejasan.
Hiperurikemija uzrokovana djelomičnim ili potpunim nedostatkom hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze može se uspješno liječiti inhibitorom ksantin oksidaze alopurinolom. U tom slučaju mali broj pacijenata razvije ksantinske kamence, ali većina njih s bubrežnim kamencima i gihtom se izliječi. Ne postoje specifični tretmani za neurološke poremećaje povezane s Lesch-Nyhanovim sindromom.
Varijante PRPP sintetaze. Identificirano je nekoliko obitelji čiji su članovi imali povećanu aktivnost enzima PRPP sintetaze (reakcija 3 do 309-4). Sve tri poznate vrste mutiranih enzima imaju povećanu aktivnost, što dovodi do povećanja unutarstanične koncentracije PRPP, ubrzanja biosinteze purina i povećanog izlučivanja mokraćne kiseline. Ova bolest se također nasljeđuje kao X-vezana osobina. Kao i kod djelomičnog nedostatka hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze, kod ove patologije giht se obično razvija u drugoj ili trećoj 10. godini života i često se stvaraju kamenci mokraćne kiseline. U nekolicine djece povećana aktivnost PRPP sintetaze kombinirana je s gluhoćom živaca.
Drugi poremećaji metabolizma purina. Nedostatak adenin fosforiboziltransferaze. Adenin fosforiboziltransferaza katalizira pretvorbu adenina u AMP (reakcija 4 do 309-4). Prva osoba za koju je otkriven nedostatak ovog enzima bila je heterozigot za ovaj nedostatak i nije imala kliničkih simptoma. Tada je utvrđeno da je heterozigotnost za ovu osobinu prilično raširena, vjerojatno s učestalošću 1:100. Trenutno je identificirano 11 homozigota za nedostatak ovog enzima, čiji se bubrežni kamenac sastoji od 2,8-dioksiadenina. Zbog svoje kemijske sličnosti, 2,8-dihidroksiadenin se lako može zamijeniti s mokraćnom kiselinom, pa je tim pacijentima isprva pogrešno dijagnosticirana kao nefrolitijaza mokraćne kiseline.
Tablica 309-2 Strukturalni i funkcionalni poremećaji u mutiranim oblicima ljudske hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze
| Mutantni enzim | Kliničke manifestacije | ||||||
| zamjena aminokiselina | položaj | intracelularna koncentracija | maksimalna brzina | Michaelisova konstanta |
|||
| hipoksantin | |||||||
| GFRT Toronto | Smanjeno | U granicama normale | U granicama normale | U granicama normale |
|||
| GFRT London | Povećana 5 puta | ||||||
| GFRT Ann Arbor | Nefrolitijaza | Nepoznato | U granicama normale | ||||
| GFRT München | U granicama normale | Snižen 20 puta | Povećana 100 puta | ||||
| GFRT Kinston | Lesch-Nyhanov sindrom | U granicama normale | Povećana 200 puta | Povećana 200 puta |
|||
Bilješka. PRPP je kratica za 5-fosforibozil-1-pirofosfat, Arg za arginin, Gly za glicin, Ser za serin. Leu - leucin, Asn - asparagin. Asp-asparaginska kiselina,®-zamijenjena (prema Wilsonu i sur.).
Nedostatak adenozin deaminaze i nedostatak purin nukleozid fosforilaze u poglavlju 256.
Nedostatak ksantin oksidaze. Ksantin oksidaza katalizira oksidaciju hipoksantina u ksantin, ksantina u mokraćnu kiselinu i adenina u 2,8-dioksiadenin (reakcija 8 do 309-4). Ksantinurija, prvi kongenitalni poremećaj metabolizma purina dešifriran na enzimskoj razini, uzrokovana je nedostatkom ksantin oksidaze. Kao rezultat toga, u bolesnika s ksantinurijom otkrivaju se hipourikemija i hipourikacidurija, kao i povećano izlučivanje oksipurina urinom - hipoksantina i ksantina. Polovica bolesnika nema tegoba, a 1/3 mokraćni put stvaraju se ksantinski kamenci. Nekoliko bolesnika razvilo je miopatiju, a troje razvilo poliartritis, što bi mogla biti manifestacija sinovitisa izazvanog ktalijem. U razvoju svakog od simptoma velika važnost pridaje se taloženju ksantina.
U četiri bolesnika kongenitalni nedostatak ksantin-oksidaze kombiniran je s kongenitalnim nedostatkom sulfat-oksidaze. U klinička slika U novorođenčadi je dominantna teška neurološka patologija koja je karakteristična za izolirani nedostatak sulfatne oksidaze. Unatoč činjenici da je glavni nedostatak pretpostavljen kao nedostatak kofaktora molibdata neophodnog za funkcioniranje oba enzima, liječenje amonijevim molibdatom bilo je neučinkovito. Bolesnik koji je u potpunosti bio na parenteralnoj prehrani razvio je bolest koja simulira kombinirani nedostatak ksantin oksidaze i sulfat oksidaze. Nakon tretmana amonijevim molibdatom funkcija enzima se potpuno normalizirala, što je dovelo do kliničkog oporavka.
Nedostatak mioadenilatne deaminaze. Mioadenilatna deaminaza, izoenzim adenilat deaminaze, nalazi se samo u skeletnim mišićima. Enzim katalizira pretvorbu adenilata (AMP) u inozinsku kiselinu (IPA). Ova je reakcija sastavni dio ciklusa purinskih nukleotida i čini se da je važna za održavanje procesa proizvodnje i iskorištavanja energije u skeletnim mišićima.
Nedostatak ovog enzima otkriva se samo u skeletnim mišićima. Većina bolesnika tijekom tjelesne aktivnosti osjeća mialgiju, grčeve mišića i osjećaj umora. Otprilike 1/3 pacijenata žali se na slabost mišića čak i bez tjelovježbe. Neki pacijenti nemaju pritužbi.
Bolest se obično manifestira u djetinjstvu i adolescenciji. Njegovi su klinički simptomi isti kao kod metaboličke miopatije. Razine kreatinin kinaze su povišene u manje od polovice slučajeva. Elektromiografske studije i konvencionalna histologija mišićnih biopsija mogu otkriti nespecifične promjene. Pretpostavlja se da se nedostatak adenilat deaminaze može dijagnosticirati na temelju rezultata testa performansi ishemijske podlaktice. U bolesnika s nedostatkom ovog enzima, proizvodnja amonijaka je smanjena jer je deaminacija AMP blokirana. Dijagnozu treba potvrditi izravnim određivanjem aktivnosti AMP deaminaze u biopsiji skeletnog mišića, budući da. smanjeno stvaranje amonijaka tijekom rada karakteristično je i za druge miopatije. Bolest napreduje sporo i u većini slučajeva dovodi do određenog smanjenja performansi. Ne postoji učinkovita specifična terapija.
Nedostatak adenilsukcinaze. Bolesnici s nedostatkom adenilsukcinaze zaostaju u mentalnom razvoju i često pate od autizma. Štoviše, pate napadaji, njihov psihomotorni razvoj je usporen, a bilježe se i brojni poremećaji kretanja. Povećano je izlučivanje sukcinilaminoimidazol karboksamid ribozida i sukciniladenozina mokraćom. Dijagnoza se postavlja otkrivanjem djelomičnog ili potpunog nedostatka aktivnosti enzima u jetri, bubrezima ili skeletnim mišićima. U limfocitima i fibroblastima utvrđuje se njegov djelomični nedostatak. Prognoza je nepoznata, i specifično liječenje nije razvijeno.
Izmjena deoksiuridil nukleotida
Dezoksiuridil nukleotidi su intermedijarni produkti u sintezi timidil nukleotida.dUTP lako prepoznaju DNA polimeraze i mogu se koristiti za sintezu DNA umjesto dTTP. Tijekom replikacije uracil u strukturi DNA stvara komplementarni par s adeninom, tako da se informacija zapisana na DNA ne gubi. Međutim, dUMP može nastati u strukturi DNK spontanom deaminacijom dCMP. U ovom slučaju dolazi do mutacije tijekom replikacije jer je komplementarna baza citozina gvanin, a ne adenin.
U stanicama djeluje jednostavan mehanizam koji sprječava ugradnju uridinskih nukleotida u DNK. Enzim dUTPaza pretvara dUTP (supstrat DNA polimeraze) u dUMP (ne supstrat DNA polimeraze), koji se koristi za sintezu timidil nukleotida, budući da se dUMP prvo pretvara u dTMP, a zatim u dTTP.
Konačni produkt razgradnje purinskih nukleotida, mokraćna kiselina, karakterizirana je slabom topljivošću u vodi, a veća je topljivost njezine natrijeve soli. Oblik u kojem se mokraćna kiselina nalazi u biološkim tekućinama (krv, urin, cerebrospinalna tekućina) ovisi o pH vrijednosti te tekućine. Vrijednost pK za proton N9 je 5,75, a za proton N-l 10,3. To znači da se u fiziološkim uvjetima, odnosno pri normalnom pH fizioloških tekućina, može detektirati i sama mokraćna kiselina i njezina mononatrijeva sol (natrijev urat). U tekućinama s pH ispod 5,75, glavni molekularni oblik je mokraćna kiselina. Pri pH 5,75, kiselina i njezina sol prisutne su u ekvimolarnim količinama. Pri pH iznad 5,75 dominantan oblik je natrijeva sol mokraćne kiseline.
Poremećaji metabolizma purina uključuju hiperuricemiju, hipourikemiju i bolesti imunodeficijencije.
Vrlo visoke koncentracije mokraćne kiseline u krvi dovode do prilično česte skupine bolesti koje se nazivaju giht. Učestalost gihta varira od zemlje do zemlje i kreće se oko 3/1000. Giht je skupina patoloških stanja povezanih s izrazito povišenim razinama urata u krvi (normalno 3-7 mg/100 ml). Hiperurikemija ne uzrokuje uvijek simptome, ali kod nekih ljudi potiče taloženje kristala natrijevog urata u zglobovima i tkivima. Uz jaku bol koja prati egzacerbaciju, ponavljani napadi dovode do razaranja tkiva i teških poremećaja sličnih artritisu. Pojam gihta treba ograničiti na hiperurikemiju s prisutnošću takvih naslaga gihta.
Ispod je tablica koja pokazuje mogući razlozi poremećaji metabolizma purinskih nukleotida
-
Milano Metropolitan: karta, cijene ulaznica i korisni savjeti Koliko koštaju ulaznice?
-
Naučiti čitati Jeppesenove dijagrame - Vodič Instaliranje dodataka koji će značajno poboljšati grafiku i realističnost simulatora
-
Kada i u kojim slučajevima samostalni poduzetnik treba podnijeti nultu deklaraciju?
-
Što je epitet i kako ga pronaći?
