Purin anyagcsere. Purinbázis anyagcserezavar

William N. Kelley, Thomas D. Patella

A „köszvény” kifejezés olyan betegségek csoportjára utal, amelyek teljesen kifejlődésükkor a következőkben nyilvánulnak meg: 1) a szérum urátszintjének növekedése; 2) jellegzetes akut ízületi gyulladás ismételt rohamai, amelyekben a nátrium-urát monohidrát-monohidrát kimutatható az ízületi folyadék leukocitáiban; 3) nagy mennyiségű mononátrium-urát-monohidrát (tophi) lerakódások, főként a végtagok ízületeiben és azok környékén, ami néha súlyos sántasághoz és ízületi deformitásokhoz vezet; 4) a vesék károsodása, beleértve az intersticiális szöveteket és véredény; 5} vesekövek képződése a húgysavból. Mindezek a tünetek egyénileg vagy különböző kombinációkban jelentkezhetnek.

Prevalencia és epidemiológia. A szérum urátszintjének abszolút növekedéséről beszélünk, ha az meghaladja a monoszubsztituált nátrium-urát oldhatósági határát ebben a közegben. 37°C hőmérsékleten telített urátoldat képződik a plazmában körülbelül 70 mg/l koncentrációban. A magasabb szint fizikai-kémiai értelemben túltelítettséget jelent. A szérum urátkoncentráció viszonylag magas, ha meghaladja egy tetszőlegesen meghatározott normál tartomány felső határát, amelyet általában az átlagos szérum urátszint plusz két szórása alapján számítanak ki egészséges egyének populációjában, életkor és nem szerint csoportosítva. A legtöbb tanulmány szerint a felső határ a férfiaknál 70, a nőknél - 60 mg/l. Epidemiológiai szempontból az urátkoncentráció c. 70 mg/l-nél nagyobb szérumszintek növelik a köszvényes ízületi gyulladás vagy nephrolithiasis kockázatát.

Az urátszintet a nem és az életkor befolyásolja. A pubertás előtt a szérum urátkoncentrációja körülbelül 36 mg/l a fiúknál és a lányoknál is, a pubertás után pedig a fiúknál jobban megemelkedik, mint a lányoknál. Férfiaknál 20 éves kor után eléri a platót, majd stabil marad. A 20-50 éves nőknél az urátkoncentráció állandó szinten marad, de a menopauza beálltával megemelkedik, és eléri a férfiakra jellemző szintet. Úgy gondolják, hogy ezek az életkorral és nemekkel kapcsolatos eltérések az urát vese clearance-ében mutatkozó különbségekkel járnak, amit nyilvánvalóan befolyásol az ösztrogén és androgén tartalom. Más élettani paraméterek, mint például a magasság, a testtömeg, a vér karbamid-nitrogén- és kreatininszintje, valamint a vérnyomás szintén korrelálnak a szérum urátkoncentrációjával. Az emelkedett szérum urátszint más tényezőkkel is összefügg, például magas környezeti hőmérséklettel, alkoholfogyasztással, magas társadalmi státusz vagy oktatás.

A hiperurikémia ilyen vagy olyan definíció szerint a lakosság 2-18%-ában fordul elő. Az egyik vizsgált kórházi betegcsoportban a felnőtt férfiak 13%-ánál fordult elő 70 mg/l feletti szérum urátkoncentráció.

A köszvény előfordulása és prevalenciája kisebb, mint a hiperurikémia. A többségben nyugati országok A köszvény előfordulási gyakorisága 0,20-0,35/1000 fő: ez azt jelenti, hogy a teljes lakosság 0,13-0,37%-át érinti. A betegség prevalenciája a szérum urátszint növekedésének mértékétől és az állapot időtartamától is függ. Ebben a tekintetben a köszvény elsősorban az idősebb férfiak betegsége. A nők csak az esetek 5%-át teszik ki. A pubertás előtti időszakban mindkét nem gyermeke ritkán betegszik meg. A betegség szokásos formája csak ritkán jelenik meg 20 éves kor előtt, és a csúcs előfordulási gyakorisága az ötödik 10. életévben következik be.

Öröklés. Az USA-ban a köszvényes esetek 6-18%-ában derül ki családi anamnézis, szisztematikus felméréssel ez az arány már 75%. Az öröklődés pontos módját nehéz meghatározni a környezeti tényezők szérum urátkoncentrációra gyakorolt ​​hatása miatt. Ezenkívül a köszvény számos specifikus okának azonosítása arra utal, hogy a köszvény egy heterogén betegségcsoport gyakori klinikai megnyilvánulása. Ennek megfelelően nehéz elemezni a hyperurikaemia és a köszvény öröklődési mintáját nemcsak a populációban, hanem ugyanazon a családon belül is. A köszvény két specifikus oka - a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz hiánya és az 5-foszforibozil-1-pirofoszfát-szintetáz hiperaktivitása - X-hez kötődik. Más családokban az öröklődés autoszomális domináns mintát követ. A genetikai vizsgálatok még gyakrabban utalnak a betegség multifaktoriális öröklődésére.

Klinikai megnyilvánulások. A köszvény teljes természetes fejlődése négy szakaszon megy keresztül: tünetmentes hiperurikémia, akut köszvényes ízületi gyulladás, interkritikus időszak és krónikus köszvényes ízületi lerakódások. A nephrolithiasis az első kivételével bármely szakaszban kialakulhat.

Tünetmentes hiperurikémia. A betegségnek ez az a stádiuma, amikor a szérum urátszintje emelkedett, de az ízületi gyulladás, a köszvényes ízületi lerakódások vagy a húgysavkövek tünetei még nincsenek jelen. A klasszikus köszvényre hajlamos férfiaknál a hiperurikémia a pubertás korban kezdődik, míg a ka csoportba tartozó nőknél általában csak a menopauza előtt jelentkezik. Ezzel szemben egyes enzimhibák (továbbiakban) esetén a hiperurikémia már a születés pillanatától észlelhető. Bár a tünetmentes hyperuricemia a beteg élete során nyilvánvaló szövődmények nélkül fennállhat, az akut köszvényes ízületi gyulladásra való progresszió mértéke és időtartama függvényében nő. a nephrolithiasis is fokozódik a szérum urát mennyiségének növekedésével, és korrelál a húgysav kiválasztásával. Bár a hyperuricemia gyakorlatilag minden köszvényes betegnél jelen van, a hyperuricemiában szenvedőknek csak körülbelül 5%-ánál alakul ki a betegség.

A tünetmentes hiperurikémia szakasza a köszvényes ízületi gyulladás vagy nephrolithiasis első szakaszával ér véget. A legtöbb esetben az ízületi gyulladás megelőzi a nephrolithiasist, amely 20-30 évnyi tartós hyperuricemia után alakul ki. A betegek 10-40% -ánál azonban a vesekólika az ízületi gyulladás első szakasza előtt jelentkezik.

Akut köszvényes ízületi gyulladás. Az akut köszvény elsődleges megnyilvánulása eleinte rendkívül fájdalmas ízületi gyulladás, általában az egyik ízületben csekély általános tünetekkel, később azonban lázas állapot mellett több ízület is érintett a folyamatban. Azon betegek százalékos aránya, akiknél a köszvény azonnal polyarthritisként jelentkezik, nincs pontosan meghatározva. Egyes szerzők szerint eléri a 40%-ot, de a legtöbben úgy vélik, hogy nem haladja meg a 3-14%-ot. A ptups időtartama változó, de még mindig korlátozott, tünetmentes időszakokkal tarkítják. Az esetek legalább felében az első ptup az első lábujj lábközépcsontjának ízületében kezdődik. Végső soron a betegek 90%-a akut fájdalmat tapasztal az első lábujj ízületeiben (köszvény).

Az akut köszvényes ízületi gyulladás elsősorban a lábak betegsége. Minél disztálisabb az elváltozás helye, annál jellemzőbb a ptupy. Az első lábujj után a folyamat a lábközépcsontok, a boka, a sarok, a térd, a csuklócsontok, az ujjak és a könyök ízületeit érinti. Akut fájdalomrohamok a vállban és csípőízületek, a gerinc ízületei, sacroiliacalis, sternoclavicularis és alsó állkapocs ritkán fordul elő, kivéve a hosszan tartó, súlyos betegségben szenvedőknél. Néha köszvényes bursitis alakul ki, és leggyakrabban a térd- és könyökízületek bursai vesznek részt a folyamatban. A köszvény első éles rohama előtt a betegek állandó fájdalmat érezhetnek súlyosbodásokkal, de gyakrabban az első roham váratlan és „robbanékony” jellegű. Általában éjszaka kezdődik, és a gyulladt ízület fájdalma rendkívül erős. A Ptup-ot számos konkrét ok válthatja ki, például trauma, alkoholfogyasztás és bizonyos okok gyógyszerek, hibák az étrendben vagy sebészet. Néhány órán belül a fájdalom intenzitása eléri a csúcspontját, progresszív gyulladás jelei kíséretében. Tipikus esetekben a gyulladásos reakció annyira kifejezett, hogy gennyes ízületi gyulladásra utal. A szisztémás megnyilvánulások közé tartozhat a láz, a leukocitózis és a felgyorsult eritrocita ülepedés. Nehéz bármit is hozzátenni a betegség Syndenham által adott klasszikus leírásához:

„A beteg lefekszik és egészségesen elalszik. Hajnali két óra körül az első lábujj, ritkábban a sarokcsont, a bokaízület vagy a lábközépcsont akut fájdalmára ébred. A fájdalom ugyanaz, mint a kimozdulásnál, és még a hideg zuhany érzése is kombinálódik. Ezután hidegrázás és remegés kezdődik, és a testhőmérséklet kissé emelkedik. Az eleinte mérsékelt fájdalom egyre erősebbé válik. Ahogy rosszabbodik, a hidegrázás és a remegés fokozódik. Egy idő után elérik maximumukat, átterjednek a tarsus és a lábközép csontjaira és szalagjaira. A szalagok nyúlásának és szakadásának érzése: maró fájdalom, nyomás és repedés érzése. A beteg ízületek annyira érzékennyé válnak, hogy nem tolerálják a lepedő érintését vagy a mások lépései által okozott sokkot. Az éjszaka gyötrelemben és álmatlanságban telik, megpróbálja kényelmesebben elhelyezni a fájó lábat, és állandóan olyan testhelyzetet keres, amely nem okoz fájdalmat; a dobás addig tart, ameddig a fájdalom az érintett ízületben jelentkezik, és a fájdalom súlyosbodásával fokozódik, ezért hiábavaló minden próbálkozás a test és a fájó láb helyzetének megváltoztatására.”

A köszvény első szakasza azt jelzi, hogy az urát koncentrációja a szérumban régóta olyan mértékben megnövekedett, hogy nagy mennyiségben halmozódott fel a szövetekben.

Interkritikus időszak. A köszvényes rohamok egy-két napig vagy több hétig is eltarthatnak, de általában spontán módon megszűnnek. Nincsenek következmények, és a felépülés teljesnek tűnik. Megkezdődik egy tünetmentes szakasz, az úgynevezett interkritikus időszak. Ebben az időszakban a beteg nem tesz panaszt, ami diagnosztikai érték. Ha a betegek körülbelül 7%-ánál a második stádium egyáltalán nem következik be, akkor körülbelül 60%-ban a betegség 1 éven belül kiújul. Az interkritikus időszak azonban akár 10 évig is eltarthat, és ismétlődő fellépésekkel végződik, amelyek mindegyike egyre hosszabb, és a remisszió egyre kevésbé válik teljessé. Az ezt követő ütéseknél általában több ízület vesz részt a folyamatban, maguk a pattanások súlyosbodnak és elhúzódnak, és lázas állapot kíséri. Ebben a szakaszban a köszvényt nehéz lehet megkülönböztetni más típusú polyarthritistől, például a rheumatoid arthritistől. Ritkábban a remisszió nélküli krónikus polyarthritis közvetlenül az első epizód után alakul ki.

Urát felhalmozódása és krónikus köszvényes ízületi gyulladás. Kezeletlen betegeknél az uráttermelés sebessége meghaladja az elimináció sebességét. Ennek következtében mennyisége megnő, és végül a porcokban, ízületi hártyákban, inakban és lágy szövetek monoszubsztituált nátrium-urát kristályok klaszterei jelennek meg. Ezen felhalmozódások képződésének sebessége a hiperurikémia mértékétől és időtartamától, valamint a vesekárosodás súlyosságától függ. A klasszikus, de valószínűleg nem a leggyakoribb felhalmozódási hely a hélix vagy az antihélix fülkagyló(309-1). A köszvényes lerakódások gyakran az alkar ulnaris felszíne mentén lokalizálódnak a bursa kiemelkedései formájában könyökízület(309-2), az Achilles-ín mentén és más nyomás alatt álló területeken. Érdekes, hogy a legkifejezettebb köszvényes lerakódásokkal rendelkező betegeknél az auricle hélixe és antihélixe kisimul.

A köszvényes lerakódásokat nehéz megkülönböztetni a reumás és más típusú szubkután csomóktól. Kifekélyesíthetik és szétválaszthatják a mononátrium-urát kristályokban gazdag fehéres viszkózus folyadékot. Más szubkután csomókkal ellentétben a köszvényes lerakódások ritkán tűnnek el spontán módon, bár méretük lassan csökkenhet a kezelés hatására. A kthallok aspirátumában monoszubsztituált nátrium-urát kimutatása (polarizáló mikroszkóp segítségével) lehetővé teszi, hogy a csomót köszvényesnek minősítsük. A köszvényes lerakódások ritkán fertőződnek meg. Az észrevehető köszvényes csomókkal rendelkező betegeknél az akut ízületi gyulladás ritkábban fordul elő, és kevésbé súlyos, mint azoknál a betegeknél, akiknél nincsenek ilyen lerakódások. A krónikus köszvényes csomók ritkán alakulnak ki az ízületi gyulladás kialakulása előtt.

309-1.Köszvényes plakk a fülkagyló spiráljában a fültuberculus mellett.

309-2 A könyökízületi bursa kitüremkedése köszvényes betegnél. A bőrben felhalmozódott urát és egy kis gyulladásos reakció.

A sikeres kezelés megfordítja a betegség természetes fejlődését. A hatékony antihiperurikémiás szerek megjelenésével csak kisszámú betegnél alakulnak ki észrevehető köszvényes lerakódások maradandó ízületi károsodással vagy egyéb krónikus tünetek.

Nephropathia. A köszvényes ízületi gyulladásban szenvedő betegek csaknem 90%-ánál bizonyos mértékű veseműködési zavar figyelhető meg. A krónikus hemodialízis bevezetése előtt a köszvényes betegek 17-25%-a halt meg veseelégtelenségben. Kezdeti megnyilvánulása lehet albumin vagy izoszténuria. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél néha nehéz meghatározni, hogy a hiperurikémia okozza-e, vagy a hiperurikémia vesekárosodás következménye.

A vese parenchyma károsodásának többféle típusa ismert. Először is ez az urát nephropathia, amelyet a vese intersticiális szövetében a mononátrium-urát kthallok lerakódásának tekintenek, másodszor pedig az obstruktív uropathia, amelyet a gyűjtőcsatornákban, a vesemedence-ben vagy az ureterekben húgysav-ktallok képződése okoz. , aminek következtében a vizelet kiáramlása elakad.

Az urát nephropathia patogenezise heves vita tárgyát képezi. Annak ellenére, hogy a mononátrium-urát kristályok egyes köszvényes betegek veséjének intersticiális szövetében találhatók, a legtöbb beteg veséjében hiányoznak. Ezzel szemben a vese interstitiumában urát lerakódás köszvény hiányában következik be, bár klinikai jelentősége ezek a lerakódások nem egyértelműek. Nem ismertek azok a tényezők, amelyek hozzájárulhatnak az urát lerakódások kialakulásához a vesékben. Ezenkívül a köszvényes betegeknél szoros összefüggés volt a vesepatológia kialakulása és a magas vérnyomás között. Gyakran nem világos, hogy a magas vérnyomás okoz-e vesepatológiát, vagy a köszvényes veseelváltozások okoznak-e magas vérnyomást.

Az akut obstruktív uropathia az akut veseelégtelenség súlyos formája, amelyet a húgysavnak a gyűjtőcsatornákban és az ureterekben történő lerakódása okoz. A veseelégtelenség azonban szorosabban korrelál a húgysav kiválasztásával, mint a hiperurikémiával. Leggyakrabban ez az állapot olyan egyéneknél fordul elő: 1) a húgysav kifejezett túltermelése, különösen a leukémia vagy limfóma hátterében, intenzív kemoterápiában részesülő betegeknél; 2) köszvényben és a húgysav-kiválasztás éles növekedésében; 3) (esetleg) erős fizikai megterhelés után, rabdomiolízissel vagy görcsrohamokkal. Az aciduria elősegíti a rosszul oldódó, nem ionizált húgysav képződését, és ezért fokozhatja a talkum kiválását ezen állapotok bármelyikében. A boncoláskor húgysavcsapadékot találnak a kitágult proximális tubulusok lumenében. A húgysavképződés csökkentését, a vizeletürítés felgyorsítását és a húgysav jobban oldódó ionizált formájának (mononátrium-urát) arányának növelését célzó kezelés a folyamat megfordulásához vezet.

Nephrolithiasis. Az Egyesült Államokban a köszvény a lakosság 10-25%-át érinti, míg a húgysavkövességben szenvedők száma körülbelül 0,01%. A húgysavkövek kialakulásához hozzájáruló fő tényező a húgysav fokozott kiválasztódása. A hyperuricaciduria oka lehet az elsődleges köszvény, az anyagcsere veleszületett hibája, amely fokozott húgysavtermeléshez, mieloproliferatív betegséghez és más neoplasztikus folyamatokhoz vezet. Ha a húgysav vizelettel történő kiválasztódása meghaladja az 1100 mg/nap értéket, a kőképződés előfordulása eléri az 50%-ot. A húgysavkövek képződése a megnövekedett szérum urátkoncentrációval is korrelál: 130 mg/l és afeletti szinten a kőképződés aránya megközelítőleg eléri az 50%-ot. A húgysavkövek kialakulásához hozzájáruló egyéb tényezők a következők: 1) a vizelet túlzott savasodása; 2) koncentrált vizelet; 3) (valószínűleg) a vizelet összetételének megsértése, amely befolyásolja magának a húgysavnak az oldhatóságát.

Köszvényes betegeknél gyakrabban találnak kalciumtartalmú köveket; gyakoriságuk köszvényben eléri az 1-3%-ot, míg az általános populációban mindössze 0,1%. Bár ennek az összefüggésnek a mechanizmusa továbbra is tisztázatlan, a hyperuricaemiát és a hyperuricaciduriát nagy gyakorisággal észlelik kalciumköves betegeknél. A húgysavkristályok a kalciumkövek kialakulásának magjaként szolgálhatnak.

Kapcsolódó feltételek. A köszvényes betegek jellemzően elhízással, hipertrigliceridémiával és magas vérnyomással küzdenek. Az elsődleges köszvényben a hipertrigliceridémia szorosan összefügg az elhízással vagy az alkoholfogyasztással, és nem közvetlenül a hiperurikémiával. A magas vérnyomás előfordulása a köszvényben nem szenvedő egyénekben korrelál az életkorral, a nemmel és az elhízással. Ha ezeket a tényezőket figyelembe vesszük, akkor kiderül, hogy nincs közvetlen kapcsolat a hiperurikémia és a magas vérnyomás között. A cukorbetegség megnövekedett előfordulása valószínűleg olyan tényezőkkel is összefügg, mint az életkor és az elhízás, nem pedig közvetlenül a hiperurikémiával. Végül, az érelmeszesedés megnövekedett előfordulását az egyidejű elhízásnak, magas vérnyomásnak, cukorbetegségnek és hipertrigliceridémiának tulajdonítják.

E változók szerepének független elemzése szerint az elhízás a legnagyobb jelentőségű. Úgy tűnik, hogy az elhízott egyének hyperurikémiája a húgysav fokozott termelésével és csökkent kiválasztódásával is összefüggésbe hozható. A krónikus alkoholfogyasztás túltermeléshez és elégtelen kiválasztásához is vezet.

A rheumatoid arthritis, a szisztémás lupus erythematosus és az amyloidosis ritkán fordul elő köszvény mellett. Ennek a negatív összefüggésnek az okai nem ismertek.

Akut köszvényre kell gyanakodni minden olyan személynél, akinek hirtelen fellépő monoarthritise van, különösen az alsó végtagok disztális ízületeiben. Mindezekben az esetekben az ízületi folyadék aspirációja javasolt. A köszvény végleges diagnózisa az érintett ízület ízületi folyadékából a leukocitákban található mononátrium-urát kristályok kimutatásán alapul polarizáló fénymikroszkóppal (309-3). A kristályok tipikus tűszerű formájúak és negatív kettős törésűek. Az akut köszvényes ízületi gyulladásban szenvedő betegek több mint 95%-ánál kimutathatók az ízületi folyadékban. Az urátkristályok képtelensége az ízületi folyadékban alapos kereséssel és a szükséges feltételek betartásával, lehetővé teszi a diagnózis kizárását. Az intracelluláris talli diagnosztikai értékkel bír, de nem zárja ki egy másik típusú arthropathia egyidejű fennállásának lehetőségét.

A köszvényt fertőzés vagy pszeudogout kísérheti (kalcium-pirofoszfát-dihidrát lerakódása). A fertőzés kizárása érdekében Grammal meg kell festeni az ízületi folyadékot, és meg kell próbálni tenyészteni a flórát. A kalcium-pirofoszfát-dihidrát kristályok gyengén pozitív kettős törést mutatnak, és téglalap alakúak, mint a mononátrium-urát kristályok. Polarizációs fénymikroszkóppal ezeknek a sóknak a kristályai könnyen megkülönböztethetők. Az ízületi szúrást szinoviális folyadék szívásával nem kell megismételni a következő eljárások során, kivéve, ha más diagnózis gyanúja merül fel.

Az ízületi folyadék aspirációja megtartja diagnosztikai értékés tünetmentes interkritikus időszakokban. Tünetmentes köszvényben szenvedő betegeknél a digitális phalangusok első lábközépízületeiből származó aspirátumok több mint 2/3-ában extracelluláris urátkristályok mutathatók ki. A köszvény nélküli hiperurikémiában szenvedők kevesebb mint 5%-ánál mutatják ki őket.

A szinoviális folyadék elemzése más szempontból is fontos. A benne lévő leukociták teljes száma 1-70 10 9 / l vagy több lehet. A polimorfonukleáris leukociták túlsúlyban vannak. Mint más gyulladásos folyadékokban, mucinrögök találhatók benne. A glükóz és a húgysav koncentrációja megfelel a szérumban lévőnek.

Azoknál a betegeknél, akiknél az ízületi folyadék nem nyerhető, vagy az intracelluláris talli nem mutatható ki, a köszvény diagnózisa megalapozottan feltehető, ha: 1) hyperuricemia; 2) klasszikus klinikai szindrómaés 3) súlyos válasz a kolhicinre. A kthallok vagy ez a nagy informatvnyos triad hnyban a köszvény diagnózisa hipotetikussá válik. Az állapot éles javulása a kolhicin-kezelés hatására erős érv a köszvényes ízületi gyulladás diagnózisa mellett, de még mindig nem patognomonikus jel.

309-3. Nátrium-urát-monohidrát kristályai az ízületi aspirátumban.

Az akut köszvényes ízületi gyulladást meg kell különböztetni az egyéb etiológiájú mono- és polyarthritistől. A köszvény gyakori kezdeti megnyilvánulása, és sok betegségre jellemző az első lábujj érzékenysége és duzzanata. Ezek közé tartozik a lágyszöveti fertőzés, gennyes ízületi gyulladás, az első ujj külső oldalán lévő ízületi tok gyulladása, lokális trauma, reumás ízületi gyulladás, degeneratív ízületi gyulladás akut gyulladással, akut sarcoidosis, psoriaticus ízületi gyulladás, pszeudogout, akut meszes íngyulladás, palindromás reuma, Reiter-kór és sporotrichosis. Néha a köszvény összetéveszthető cellulitisszel, gonorrhoeával, a talpi és calcanealis felületek fibrózisával, hematómával és szubakut bakteriális endocarditissel, embolizációval vagy gennyedéssel. A köszvényt, ha más ízületek is érintettek, mint például a térd, meg kell különböztetni az akut reumás láztól, szérumbetegségtől, hemarthrosistól és a perifériás ízületek érintettségétől spondylitis ankylopoetica vagy bélgyulladás esetén.

A krónikus köszvényes ízületi gyulladást meg kell különböztetni a rheumatoid arthritistől, a gyulladásos osteoarthritistől, a psoriaticus ízületi gyulladástól, az enteropátiás ízületi gyulladástól és a spondyloarthropathiával kísért perifériás ízületi gyulladástól. A krónikus köszvényt alátámasztja a monoarthritis spontán enyhülése, a köszvényes lerakódások, a röntgenfelvételen látható tipikus változások és a hyperuricemia. A krónikus köszvény más gyulladásos artropátiákhoz hasonlíthat. Létező hatékony eszközök kezelések indokolják a diagnózis megerősítésére vagy kizárására irányuló erőfeszítéseket.

A hiperurikémia patofiziológiája. Osztályozás. A hiperurikémia biokémiai jel, és a köszvény kialakulásának szükséges feltétele. A húgysav koncentrációját a testfolyadékokban a termelés és az elimináció aránya határozza meg. Purinbázisok oxidációjával jön létre, amely lehet exogén és endogén eredetű is. A húgysav körülbelül 2/3-a a vizelettel választódik ki (300-600 mg/nap), és körülbelül 1/3-a a gyomor-bél traktuson keresztül ürül, ahol végül a baktériumok elpusztítják. A hiperurikémia oka lehet a megnövekedett húgysavtermelés, a csökkent vese-kiválasztás vagy mindkettő.

A hiperurikémia és a köszvény metabolikusra és vesére osztható (309-1. táblázat). Metabolikus hiperurikémia esetén a húgysav termelése megnövekszik, és vese eredetű hiperurikémia esetén a vesék általi kiválasztódása csökken. Nem mindig lehet egyértelműen megkülönböztetni a hiperurikémia metabolikus és renális típusát. Gondos vizsgálattal a hyperuricemia kialakulásának mindkét mechanizmusa kimutatható nagyszámú köszvényes betegnél. Ezekben az esetekben az állapotot a fő összetevő szerint osztályozzák: vese vagy metabolikus. Ez a besorolás elsősorban azokra az esetekre vonatkozik, amikor a köszvény vagy a hiperurikémia a betegség fő megnyilvánulása, vagyis amikor a köszvény nem másodlagos egy másik szerzett betegséghez képest, és nem egy veleszületett rendellenesség alárendelt tünete, amely kezdetben valamilyen más súlyos betegséget okoz. nem köszvény. Néha az elsődleges köszvénynek sajátos genetikai alapja van. A másodlagos hiperurikémia vagy másodlagos köszvény olyan esetek, amikor egy másik betegség tüneteként vagy bizonyos farmakológiai szerek bevétele következtében alakulnak ki.

309-1. táblázat A hiperurikémia és a köszvény osztályozása

A húgysav túltermelése. A húgysav túltermelése definíció szerint több mint 600 mg/nap ürülést jelent 5 napos purin-korlátozott diéta után. Az ilyen esetek a betegség összes esetének kevesebb mint 10%-át teszik ki. A betegben felgyorsult a purinok de novo szintézise, ​​vagy fokozódott ezen vegyületek keringése. Ahhoz, hogy elképzeljük a megfelelő rendellenességek alapvető mechanizmusait, elemezni kell a purin anyagcsere mintázatát (309-4).

A purin nukleotidok - adenil-, inozinsav és guánsav (AMP, IMP és GMP) - a purin bioszintézis végtermékei. Kétféleképpen szintetizálhatók: vagy közvetlenül purinbázisokból, azaz GMP-ből guaninból, IMP-ből hipoxantinból és AMP-ből adeninből, vagy de novo, nem purin prekurzorokból kiindulva, és egy sor lépésen keresztül a vegyület kialakulásáig IMP, amely közös köztes purin nukleotidként szolgál. Az inozinsav AMP-vé vagy HMP-vé alakítható. A purin nukleotidok kialakulása után nukleinsavakat, adenozin-trifoszfátot (ATP), ciklikus AMP-t, ciklikus GMP-t és néhány kofaktort szintetizálnak.

309-4 A purin anyagcsere sémája.

1 - amidofoszforibozil-transzferáz, 2 - hipoxantin-guanin foszforiboziltranszferáz, 3 - PRPP szintetáz, 4 - adenin foszforiboziltranszferáz, 5 - adenozin deamináz, 6 - purin nukleozid foszforiláz, 8 - daantán-oxidáz, 8 - dahináz 5-nukleáz.

Különféle purinvegyületek bomlanak le purin nukleotid-monofoszfátokra. A guánsav a guanozinon, a guaninon és a xantinon keresztül húgysavvá alakul, az IMP inozin, hipoxantin és xantin révén ugyanahhoz a húgysavvá válik, az AMP pedig dezaminálható IMP-vé, majd inozinon keresztül húgysavvá vagy inozinná alakul alternatív módszer az adenozin köztes képződésével.

Annak ellenére, hogy a purin-anyagcsere szabályozása meglehetősen összetett, a húgysavszintézis sebességének fő meghatározója emberben az 5-foszforibozil-1-pirofoszfát (PRPP) intracelluláris koncentrációja. Általános szabály, hogy amikor a PRPP szintje a sejtben növekszik, a húgysav szintézise nő, és ha szintje csökken, akkor csökken. Néhány kivétel ellenére a legtöbb esetben ez a helyzet.

A túlzott húgysavtermelés kis számú felnőtt betegnél az anyagcsere veleszületett hibájának elsődleges vagy másodlagos megnyilvánulása. A hiperurikémia és a köszvény a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz részleges hiányának (309-4 2. reakciója) vagy a PRPP szintetáz fokozott aktivitásának (309-4 3. reakciója) elsődleges megnyilvánulása lehet. Lesch-Nyhan-szindrómában a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz szinte teljes hiánya másodlagos hiperurikémiát okoz. Ezeket a súlyos veleszületett rendellenességeket az alábbiakban részletesebben tárgyaljuk.

Az említett veleszületett anyagcsere-hibák (hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz-hiány és a PRPP-szintetáz túlzott aktivitása) esetében az összes megnövekedett húgysavtermelés következtében fellépő primer hyperuricemia esetek kevesebb mint 15%-át határozzák meg. A legtöbb beteg termelésének növekedésének oka továbbra is tisztázatlan.

A megnövekedett húgysavtermeléssel összefüggő másodlagos hiperurikémia számos okból állhat. Egyes betegeknél a húgysav fokozott kiürülése, mint az elsődleges köszvényben, a felgyorsult denovo-purin bioszintézisnek köszönhető. Glükóz-6-foszfatáz-hiányban (I. típusú glikogénraktározási betegség) szenvedő betegeknél a húgysavtermelés folyamatosan fokozódik, valamint a purinok de novo bioszintézise felgyorsul (313. fejezet). A húgysav túltermelése ezzel az enzim-rendellenességgel számos mechanizmusnak köszönhető. A felgyorsult de novo purinszintézis részben a felgyorsult PRPP-szintézis következménye lehet. Ezenkívül a purin nukleotidok felgyorsult lebomlása hozzájárul a húgysav fokozott kiválasztásához. Mindkét mechanizmust a glükóz, mint energiaforrás hiánya váltja ki, és a húgysavtermelés csökkenthető a betegségre jellemző hipoglikémia folyamatos korrekciójával.

A túlzott húgysavtermelés miatt másodlagos hiperurikémiában szenvedő betegek többségénél a fő rendellenesség nyilvánvalóan a nukleinsavak forgalmának felgyorsulása. Fokozott csontvelő-aktivitás vagy lerövidülés életciklus más szövetek sejtjei, amelyek a nukleinsavak felgyorsulásával járnak együtt, számos betegségre jellemzőek, ideértve a mieloproliferatív és limfoproliferatív betegségeket, a myeloma multiplexet, a másodlagos policitémiát, a vészes anémiát, egyes hemoglobinopátiákat, a talaszémiát stb. hemolitikus anémia, fertőző mononukleózis és számos karcinóma. A nukleinsavak felgyorsult cseréje viszont hiperurikémiához, hyperuricaciduriához és a de novo purin bioszintézis sebességének kompenzációs növekedéséhez vezet.

Csökkentett kiválasztás. A köszvényes betegek nagy részében ez a húgysavürítési sebesség csak akkor érhető el, ha a plazma urátszintje 10-20 mg/l-rel meghaladja a normál értéket (309-5). Ez a patológia a normál húgysavtermelésű betegeknél a legkifejezettebb, és a legtöbb esetben hiányzik a túltermelésből.

Az urát kiválasztás a glomeruláris filtrációtól, a tubuláris reabszorpciótól és a szekréciótól függ. A húgysav látszólag teljesen kiszűrődik a glomerulusban, és újra felszívódik a proximális tubulusban (azaz preszekréciós reabszorpción megy keresztül). A proximális tubulusok alatta lévő szegmensekben szekretálódik, a reabszorpció második helyén - a proximális tubulus distalis részében - ismét részleges reabszorpciónak van kitéve (posztszekréciós reabszorpció). Bár egy része felszívódhat mind a Henle-hurok felszálló ágában, mind a gyűjtőcsatornában, ez a két hely mennyiségi szempontból kevésbé fontos. Az utóbbi területek lokalizációjának és természetének pontosabb tisztázására, valamint egészséges vagy beteg ember húgysavszállításában betöltött szerepük számszerűsítésére irányuló kísérletek általában sikertelenek voltak.

Elméletileg a húgysav károsodott vesén keresztüli kiválasztását a legtöbb köszvényes betegnél a következők okozhatják: 1) a szűrési sebesség csökkenése; 2) megnövekedett reabszorpció vagy 3) a szekréció sebességének csökkenése. Nincs végleges bizonyíték arra, hogy e mechanizmusok bármelyike ​​jelentős hibaként játszott szerepet; valószínű, hogy mindhárom tényező jelen van a köszvényes betegekben.

A másodlagos hiperurikémia és köszvény számos esete a húgysav vesén keresztüli kiürülésének csökkenése következménye. A glomeruláris filtrációs sebesség csökkenése a húgysav szűrési terhelésének csökkenéséhez és ezáltal hiperurikémiához vezet; Emiatt alakul ki hiperurikémia vesepatológiás betegeknél. Egyes vesebetegségekben (policisztás betegség és ólomnefropátia) más tényezők, például a csökkent húgysavszekréció is szerepet játszanak. A köszvény ritkán bonyolítja a vesebetegség következtében kialakuló hiperurikémiát.

A másodlagos hiperurikémia egyik legfontosabb oka a diuretikumokkal történő kezelés. A keringő plazma térfogatának általuk okozott csökkenése a húgysav fokozott tubuláris reabszorpciójához, valamint szűrésének csökkenéséhez vezet. Diuretikum-használattal összefüggő hyperuricemia esetén a húgysavszekréció csökkenése is fontos lehet. Számos más gyógyszer is azonosítatlan módon hiperurikémiát okoz vese mechanizmusok; Ezek a gyógyszerek közé tartozik az acetilszalicilsav (aszpirin) kis dózisokban, pirazinamid, egy nikotinsav, etambutol és etanol.

309-5. A húgysav-kiválasztás mértéke különböző plazma urátszinteknél köszvény nélküli egyéneknél (fekete szimbólumok) és köszvényes egyéneknél (nyílt szimbólumok).

A nagy szimbólumok az átlagértékeket, a kis szimbólumok több átlagérték egyedi adatait jelölik (a csoporton belüli diszperzió mértéke). A vizsgálatokat alap körülmények között, RNS lenyelése és lítium-urát beadása után végezték (készítette: Wyngaarden. Az AcademicPress engedélyével reprodukálta).

Úgy gondolják, hogy a húgysav károsodott vese-kiválasztása a hiperurikémia fontos mechanizmusa, amely számos kóros állapotot kísér. Mellékvese-elégtelenséggel és nephrogén diabetes insipidussal összefüggő hyperuricemia esetén a keringő plazmatérfogat csökkenése játszhat szerepet. Számos helyzetben a hiperurikémiát a húgysavszekréció kompetitív gátlásának eredményeként tartják számon a felesleges szerves savakkal, amelyek nyilvánvalóan a vesetubulusok ugyanazon mechanizmusa alapján választódnak ki, mint a húgysav. Ilyenek például az éhezés (ketózis és szabad zsírsavak), az alkoholos ketózis, a diabéteszes ketoacidózis, a juharszirup-betegség és a tejsavas acidózis bármilyen okból. Az olyan állapotokban, mint a hyperpara- és hypoparathyreosis, pszeudohypoparathyreosis és hypothyreosis, a hyperuricemia vese eredetű is lehet, de ennek a tünetnek a mechanizmusa nem tisztázott.

Az akut köszvényes ízületi gyulladás patogenezise. Nem teljesen ismertek azok az okok, amelyek a mononátrium-urát kezdeti kristályosodását okozzák az ízületben körülbelül 30 évig tartó tünetmentes hyperuricemia után. A tartós hiperurikémia végül mikrolerakódások kialakulásához vezet a szinovium laphámsejtjeiben, és valószínűleg a mononátrium-urát felhalmozódásához a porcokban a proteoglikánokon, amelyek nagy affinitást mutatnak rá. Ilyen vagy olyan okok miatt, amelyek nyilvánvalóan a mikrolerakódások pusztulásával és a porcproteoglikánok felgyorsulásával járó traumákkal járnak, időnként urátkristályok szabadulnak fel az ízületi folyadékba. Más tényezők is felgyorsíthatják lerakódását, mint pl alacsony hőmérséklet az ízületben vagy a víz és az urát nem megfelelő reabszorpciója az ízületi folyadékból.

Amikor az ízületi üregben képződik elegendő mennyiségben A kthall akut ptup-ot számos tényező váltja ki, többek között: 1) a kthallok leukociták általi fagocitózisa a kemotaxis fehérje gyors felszabadulásával ezekből a sejtekből; 2) a kallikrein rendszer aktiválása; 3) a komplement aktiválása, majd annak későbbi képződése. kemotaktikus komponensek: 4) a lizoszómális urát kthalls leukociták általi szakadásának végső szakasza, amely e sejtek integritásának megsértésével és a lizoszómális termékek ízületi folyadékba való felszabadulásával jár. Bár némi előrelépés történt az akut köszvényes ízületi gyulladás patogenezisének megértésében, az akut köszvényes ízületi gyulladás spontán megszűnését meghatározó tényezőkkel és a kolhicin hatásával kapcsolatos kérdések még mindig válaszra várnak.

Kezelés. A köszvény kezelése a következőket foglalja magában: 1) amikor csak lehetséges, az akut ízületi gyulladás gyors és gondos enyhítését; 2) az akut köszvényes ízületi gyulladás visszaesésének megelőzését; 3) a mononátrium-urát kristályok ízületekben történő lerakódása által okozott betegség szövődményeinek megelőzését vagy visszafejlődését, vesék és más szövetek; 4) a kapcsolódó tünetek, például elhízás, hipertrigliceridémia vagy magas vérnyomás megelőzése vagy visszafejlődése; 5) a húgysavas vesekövek képződésének megelőzése.

Akut köszvény kezelése. Akut köszvényes ízületi gyulladás esetén gyulladáscsökkentő kezelést végeznek. A leggyakrabban használt kolhicin. Szájon át történő alkalmazásra írják fel, általában óránként 0,5 mg-os vagy 2 óránként 1 mg-os adagban, és a kezelést addig folytatják, amíg: 1) a beteg állapota enyhül; 2) a gyomor-bél traktusból származó mellékhatások megjelennek vagy 3) a gyógyszer összdózisa a hatás hiánya miatt nem éri el a 6 mg-ot. A kolhicin akkor a leghatékonyabb, ha a kezelést röviddel a tünetek megjelenése után kezdik meg. A kezelés első 12 órájában a betegek több mint 75%-ánál jelentősen javul az állapot. A betegek 80%-ánál azonban a gyógyszer mellékhatásokat okoz a gyomor-bél traktusból, amelyek a klinikai javulás előtt vagy azzal egyidejűleg jelentkezhetnek. Orális adagolás esetén a kolhicin maximális plazmaszintje körülbelül 2 óra elteltével érhető el, ezért feltételezhető, hogy a 2 óránként 1,0 mg-os kolhicin kisebb valószínűséggel okoz toxikus dózis felhalmozódását a megnyilvánulás előtt. terápiás hatás. Mivel azonban terápiás hatás A plazma kolchicin helyett a leukociták szintjével összefüggésben a kezelési rend hatékonysága további értékelést igényel.

A kolhicin intravénás beadásakor a gyomor-bél traktusból származó mellékhatások nem jelentkeznek, és a beteg állapota gyorsabban javul. Egyszeri beadás után a leukocitákban megemelkedik a gyógyszer szintje, 24 órán keresztül állandó marad, és 10 nap múlva is meghatározható. Kezdő adagként 2 mg-ot kell intravénásan beadni, majd szükség esetén 6 órás időközzel kétszer megismételni az 1 mg-os adagot.. A kolchicin intravénás beadásakor különös óvintézkedéseket kell tenni. Irritáló hatású, és ha az edényt körülvevő szövetbe kerül, okozhat éles fájdalomés nekrózis. Fontos megjegyezni, hogy az intravénás beadási mód körültekintést igényel, és a gyógyszert 5-10 térfogat normál sóoldattal kell hígítani, és az infúziót legalább 5 percig folytatni kell. Mind szóban, mind parenterális adagolás A kolhicin elnyomhatja a csontvelő működését és alopeciát, májsejt-elégtelenséget, mentális depresszió, görcsök, felszálló bénulás, légzésdepresszió és halál. A toxikus hatások valószínűbbek a máj-, csontvelő- vagy vesepatológiás betegeknél, valamint azoknál, akik fenntartó adag kolhicint kapnak. Minden esetben csökkenteni kell a gyógyszer adagját. Neutropeniában szenvedő betegeknek nem szabad felírni.

Más gyulladáscsökkentő gyógyszerek is hatásosak az akut köszvényes ízületi gyulladásban, beleértve az indometacint, fenilbutazont, naproxent és fenoprofent.

Az indometacin orális adagolásra 75 mg-os adagban írható fel, majd a betegnek 6 óránként 50 mg-ot kell kapnia; a kezelés ezekkel az adagokkal a tünetek megszűnését követően másnap folytatódik, majd az adagot 8 óránként 50 mg-ra (háromszor) és 8 óránként 25 mg-ra (szintén háromszor) csökkentik. Az indometacin mellékhatásai közé tartoznak a gyomor-bélrendszeri zavarok, a nátrium-visszatartás és a központi idegrendszeri tünetek. Bár ezek az adagok a betegek akár 60%-ánál is okozhatnak mellékhatásokat, az indometacin általában jobban tolerálható, mint a kolhicin, és valószínűleg a választott gyógyszer az akut köszvényes ízületi gyulladás esetén. A kezelés hatékonyságának növelése és a patológia megnyilvánulásainak csökkentése érdekében a beteget figyelmeztetni kell, hogy a gyulladáscsökkentő gyógyszerek szedését a fájdalom első érzésekor el kell kezdeni. A húgysav kiválasztását serkentő gyógyszerek és az allopurinol hatástalanok akut köszvényben.

Akut köszvényben, különösen akkor, ha a kolhicin és a nem szteroid gyulladáscsökkentők ellenjavallt vagy hatástalanok, a glükokortikoidok szisztémás vagy lokális (azaz intraartikuláris) beadása előnyös. Szisztémás alkalmazás esetén, legyen az orális vagy intravénás, mérsékelt adagokat kell beadni több napon keresztül, mivel a glükokortikoidok koncentrációja gyorsan csökken, és hatásuk megszűnik. Hosszú hatású szteroid gyógyszer (pl. triamsinolon-hexacetonid 15-30 mg dózisban) intraartikuláris beadásával 24-36 órán belül enyhíthető a monoarthritis vagy bursitis.Ez a kezelés különösen akkor megfelelő, ha a standard alkalmazása lehetetlen gyógyszeres kezelési rend.

Megelőzés. Az akut gyulladás enyhítése után számos intézkedést alkalmaznak a visszaesés valószínűségének csökkentésére. Ezek közé tartozik: 1) a kolhicin vagy indometacin napi profilaktikus alkalmazása; 2) az elhízott betegek kontrollált súlycsökkenése; 3) az ismert kiváltó okok, például a nagy mennyiségű alkohol vagy a purinokban gazdag élelmiszerek megszüntetése; 4) az antihiperurikémiás gyógyszerek alkalmazása.

A kolhicin kis dózisainak napi bevitele hatékonyan megakadályozza a későbbi akut rohamok kialakulását. A kolhicin napi 1-2 mg-os adagban a köszvényes betegek közel 1/4-énél hatásos, és a betegek körülbelül 5%-ánál hatástalan. Ezenkívül ez a kezelési program biztonságos és gyakorlatilag nincs mellékhatása. Ha azonban a szérum urátkoncentrációját nem tartják a normál határokon belül, a beteg csak az akut ízületi gyulladástól kíméli meg, a köszvény egyéb megnyilvánulásaitól nem. A kolhicinnel végzett fenntartó kezelés különösen indokolt az antihiperurikémiás gyógyszerek szedésének megkezdését követő első 2 évben.

A monoszubsztituált nátrium-urát köszvényes lerakódásának megelőzése vagy serkentése a szövetekben. Az antihiperurikémiás szerek igen hatékonyan csökkentik a szérum urátkoncentrációt, ezért ezeket olyan betegeknél kell alkalmazni, akiknél: 1) akut köszvényes ízületi gyulladás egy vagy több epizódja van; 2) egy vagy több köszvényes lerakódás; 3) húgysav nephrolithiasis. Alkalmazásuk célja a szérum urátszint 70 mg/l alatti tartása; azaz azon a minimális koncentráción, amelynél az urát telíti az extracelluláris folyadékot. Ezt a szintet olyan gyógyszerekkel lehet elérni, amelyek növelik a húgysav vesén keresztül történő kiválasztását, vagy csökkentik a húgysavtermelést. Az antihiperurikémiás szerek általában nem rendelkeznek gyulladásgátló hatással. Az uricosuriás gyógyszerek csökkentik a szérum urátszintjét azáltal, hogy fokozzák a vesén keresztül történő kiválasztódását. Annak ellenére, hogy ez az ingatlan rendelkezik nagy szám Az USA-ban használt leghatékonyabb anyagok a probenecid és a szulfinpirazon. A probenecidet általában napi kétszer 250 mg-os kezdő adagban írják fel. Néhány hét alatt növelik, hogy biztosítsák a szérum urátkoncentráció jelentős csökkenését. A betegek felénél ez 1 g/nap összdózissal érhető el; maximális adag nem haladhatja meg a 3,0 g/nap mennyiséget. Mivel a probenecid felezési ideje 6-12 óra, napi 2-4 alkalommal egyenlő adagokban kell bevenni. A fő mellékhatások közé tartozik a túlérzékenység, a bőrkiütés és a gyomor-bélrendszeri tünetek. A ritka toxicitási esetek ellenére ezek a mellékhatások a betegek csaknem 1/3-át a kezelés leállítására kényszerítik.

A szulfinpirazon a fenilbutazon metabolitja, amelynek nincs gyulladáscsökkentő hatása. A kezelést naponta kétszer 50 mg-os adaggal kezdik, fokozatosan növelve az adagot 3-4 alkalommal 300-400 mg/nap fenntartó szintre. A maximális hatásos napi adag 800 mg. A mellékhatások hasonlóak a probenecidéhez, bár a csontvelő-toxicitás előfordulási gyakorisága magasabb lehet. A betegek körülbelül 25%-a ilyen vagy olyan okból abbahagyja a gyógyszer szedését.

A probenecid és a szulfinpirazon hatásos a legtöbb esetben a hyperuricemia és a köszvény esetén. A gyógyszer-intolerancia mellett a kezelés sikertelensége a gyógyszeres kezelési rend megsértése, a szalicilátok egyidejű alkalmazása vagy a vesefunkció károsodása miatt következhet be. Az acetilszalicilsav (aszpirin) bármilyen dózisban blokkolja a probenecid és a szulfinpirazon uricosuriás hatását. Hatékonyabbá válnak, ha a kreatinin-clearance 80 ml/perc alatt van, és 30 ml/perc kreatinin-clearance mellett megszűnnek.

Az uricosuriás gyógyszerekkel végzett kezelés által okozott negatív urátegyensúly esetén a szérum urátkoncentrációja csökken, és a húgysav vizelettel történő kiválasztása meghaladja az alapszintet. A kezelés folytatása a felesleges urát mobilizálását és felszabadulását okozza, mennyisége a szérumban csökken, a húgysav vizelettel történő kiválasztódása szinte eléri eredeti értékét. Kiválasztásának átmeneti, általában csak néhány napig tartó fokozódása a betegek 1/10-énél vesekőképződést okozhat. Ennek a szövődménynek a elkerülése érdekében az uricosuric gyógyszereket kis adagokkal kell kezdeni, fokozatosan növelve azokat. A megnövekedett vizeletmennyiség fenntartása megfelelő hidratálással és a vizelet lúgosításával önmagában nátrium-hidrogén-karbonát vagy acetazolamid orális adagolásával csökkenti a kőképződés valószínűségét. Az uricosuris kezelés ideális jelöltje egy 60 év alatti, rendszeres étrendet folytató, normális veseműködésű, napi 700 mg-nál kevesebb húgysavval rendelkező beteg, akinek a kórelőzményében nem szerepel vesekövek.

A hiperurikémia allopurinollal is korrigálható, ami csökkenti a húgysav szintézisét. Gátolja a xantin-oxidázt (8-as reakció a 309-4-hez), amely katalizálja a hipoxantin xantinná és a xantin húgysavvá történő oxidációját. Bár az allopurinol felezési ideje mindössze 2-3 óra a szervezetben, elsősorban oxipurinollá alakul át, amely ugyanilyen hatékony xantin-oxidáz inhibitor, de felezési ideje 18-30 óra. A legtöbb betegnél a napi 300 mg-os adag hatásos. Az allopurinol fő metabolitjának hosszú felezési ideje miatt naponta egyszer adható. Mivel az oxipurinol elsősorban a vizelettel ürül, felezési ideje veseelégtelenség esetén megnyúlik. Ezzel kapcsolatban mikor kifejezett jogsértés vesefunkció, az allopurinol adagját felére kell csökkenteni.

Az allopurinol súlyos mellékhatásai közé tartozik a gyomor-bélrendszeri diszfunkció, bőrkiütések, láz, toxikus epidermális nekrolízis, alopecia, csontvelő-szuppresszió, hepatitis, sárgaság és vasculitis. Teljes gyakoriság mellékhatások eléri a 20%-ot; gyakran veseelégtelenségben alakulnak ki. Csak a betegek 5%-ánál kényszerítik őket súlyosságuk miatt az allopurinol kezelés abbahagyására. Felírása során figyelembe kell venni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat, mivel növeli a merkaptopurin és az azatioprin felezési idejét, valamint növeli a ciklofoszfamid toxicitását.

Az allopurinolt előnyben részesítik az uricosuriás gyógyszerekkel szemben: 1) fokozott (általános diéta esetén több mint 700 mg/nap) húgysav kiválasztódása a vizelettel, 2) károsodott vesefunkció, 80 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén; 3) köszvényes lerakódások az ízületekben, függetlenül a veseműködéstől; 4) húgysav-vesegyulladás; 6) köszvény, amely hatástalanságuk vagy intoleranciájuk miatt nem érzékeny az uricosuric gyógyszerek hatására. Ritka esetekben, amikor a külön-külön alkalmazott gyógyszerek hatástalanok, az allopurinol bármely uricosuricus szerrel egyidejűleg alkalmazható. Ez nem igényli a gyógyszeradag módosítását, és általában a szérum urátszintjének csökkenésével jár.

Bármilyen gyors és kifejezett is a szérum urátszintjének csökkenése, a kezelés során akut köszvényes ízületi gyulladás alakulhat ki. Más szóval, bármely antihiperurikémiás gyógyszerrel történő kezelés megkezdése akut pt-t okozhat. Ezenkívül nagy köszvényes lerakódások esetén, még a hiperurikémia súlyosságának egy évig vagy tovább tartó csökkenése esetén is, a ptup visszaesése előfordulhat. Ezért az antihiperurikémiás szerek megkezdése előtt tanácsos profilaktikus kolhicin kezelést kezdeni, és addig folytatni, amíg a szérum urátszintje legalább egy évig a normál tartományon belül van, vagy amíg az összes köszvényes lerakódás fel nem oldódik. A betegeknek tisztában kell lenniük az exacerbációk lehetőségével a kezelés korai szakaszában. A legtöbb olyan betegnek, akinek nagy lerakódásai vannak az ízületekben és/vagy veseelégtelenségük van, élesen korlátoznia kell a purinok étrendi bevitelét.

Az akut húgysavas nephropathia megelőzése és a betegek kezelése. Akut húgysav-nephropathia esetén az intenzív kezelést azonnal el kell kezdeni. Kezdetben növelni kell a vizelet mennyiségét nagy mennyiségű folyadékkal és diuretikumokkal, például furoszemiddel. A vizeletet lúgosítják, így a húgysav jobban oldódó mononátrium-uráttá alakul. A lúgosítás nátrium-hidrogén-karbonáttal történik - önmagában vagy acetazolamiddal kombinálva. A húgysav képződésének csökkentése érdekében allopurinolt is kell adni. Kezdő adagja ezekben az esetekben napi egyszeri 8 mg/kg. 3-4 nap elteltével, ha a veseelégtelenség továbbra is fennáll, az adag 100-200 mg/nap-ra csökken. A húgysavas vesekő esetében a kezelés ugyanaz, mint a húgysav-nefropátia esetében. A legtöbb esetben elegendő az allopurinolt csak nagy mennyiségű folyadék bevitelével kombinálni.

Hiperurikémiás betegek kezelése. A hiperurikémiás betegek vizsgálata a következőkre irányul: 1) annak okának meghatározása, amely más súlyos betegségre utalhat, 2) a szövetek és szervek károsodásának és mértékének felmérése; 3) a kapcsolódó rendellenességek azonosítása. A gyakorlatban mindezek a problémák egyszerre oldódnak meg, mivel a hiperurikémia jelentésére és a kezelésre vonatkozó döntés ezekre a kérdésekre adott választól függ.

A hiperurikémia legfontosabb eredményei a húgysav vizeletvizsgálati eredményei. Ha az anamnézisben urolithiasis szerepel, a felmérés fényképét mutatják be hasi üregés intravénás pyelográfia. Ha veseköveket észlelnek, akkor lehet hasznos elemzés húgysavhoz és más komponensekhez. Ízületi patológia esetén célszerű az ízületi folyadékot megvizsgálni és az ízületekről röntgenfelvételt készíteni. Ha a kórelőzményben ólomexpozíció szerepel, a kalcium-EDTA infúziót követően a vizelettel történő kiválasztás szükséges lehet az ólommérgezéssel járó köszvény diagnosztizálásához. Fokozott húgysavtermelés gyanúja esetén indokolt lehet a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz és a PRPP-szintetáz aktivitásának meghatározása az eritrocitákban.

Tünetmentes hiperurikémiában szenvedő betegek kezelése. A tünetmentes hiperurikémiában szenvedő betegek kezelésének szükségességére nincs egyértelmű válasz. Általában nincs szükség kezelésre, kivéve, ha: 1) a betegnek nincsenek panaszai; 2) a családjában nincs köszvény, nephrolithiasis vagy veseelégtelenség, vagy 3) a húgysav kiválasztódása nem túl magas (több mint 1100 mg/nap) .

A purin anyagcsere egyéb rendellenességei, hiperurikémia és köszvény kíséretében. Hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz hiány. A hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz katalizálja a hipoxantin inozinsavvá és a guanin guanozinná történő átalakulását (2. reakció a 309-4-hez). A PRPP foszforibozil donorként szolgál. A hipoxantin-guanil-foszforibozil-transzferáz hiánya a PRPP fogyasztásának csökkenéséhez vezet, amely a normálnál nagyobb koncentrációban halmozódik fel. A túlzott PRPP felgyorsítja a denovo purin bioszintézist, és ezáltal növeli a húgysavtermelést.

A Lesch-Nyhan-szindróma egy X-hez kötött rendellenesség. Jellemző biokémiai rendellenesség vele a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz kifejezett hiánya (2. reakció a 309-4-hez). A betegek hiperurikémiát és túlzott húgysav-túltermelést tapasztalnak. Ezen túlmenően sajátos neurológiai rendellenességek alakulnak ki náluk, amelyeket öncsonkítás, koreoathetózis, görcsös izomállapot, valamint megkésett növekedés és szellemi fejlődés jellemez. A betegség előfordulási gyakoriságát 1:100 000 újszülöttre becsülik.

A túlzott húgysavtermeléssel járó köszvényben szenvedő felnőtt betegek körülbelül 0,5-1,0%-ánál van részleges hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz hiány. Köszvényes ízületi gyulladásuk jellemzően fiatal korban (15-30 évesen) jelentkezik, magas a húgysavas nephrolithiasis gyakorisága (75%), esetenként egyes neurológiai tünetek kombinálódnak, mint például dysarthria, hyperreflexia, koordinációs zavar és/vagy szellemi retardáció. . A betegség X-hez kötött tulajdonságként öröklődik, így a férfiakra női hordozókról terjed.

Az enzim, amelynek hiánya ezt a betegséget okozza (hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz), jelentős érdeklődést mutat a genetikusok számára. A globin géncsalád kivételével a hipoxantin-guanin-foszforiboziltranszferáz lókusz a legtöbbet vizsgált egyetlen gén emberben.

A humán hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt homogén állapotúra tisztítottuk, és aminosavszekvenciáját meghatároztuk. Normális esetben relatív molekulatömege 2470, és az alegység 217 aminosavból áll. Az enzim egy tetramer, amely négy azonos alegységből áll. A hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz négy változata is létezik (309-2. táblázat). Mindegyikben egy aminosav cseréje vagy a fehérje katalitikus tulajdonságainak elvesztéséhez, vagy az enzim állandó koncentrációjának csökkenéséhez vezet a szintézis csökkenése vagy a mutáns fehérje lebomlásának felgyorsulása miatt.

A giloxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt kódoló hírvivő RNS-sel (mRNS) komplementer DNS-szekvenciát klónozták és megfejtették. Molekuláris próbaként ezt a szekvenciát használták a hordozó státusz azonosítására a ka csoportba tartozó nőknél, akiknél a szokásos módokon a szolgáltató állapota nem azonosítható. A humán gént egérbe vittük át egy vektoros retrovírussal fertőzött csontvelő-transzplantáció segítségével. A humán hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz expresszióját az így kezelt egérben biztonsággal meghatározták, a közelmúltban olyan transzgenikus egérvonalat is kaptak, amelyben a humán enzim ugyanazokban a szövetekben expresszálódik, mint az emberben.

A Lesch-Nyhan szindróma kifejezett neurológiai megnyilvánulásait okozó egyidejű biokémiai rendellenességeket nem sikerült kellőképpen megfejteni. A betegek agyának poszt mortem vizsgálata a központi dopaminerg útvonalak specifikus defektusának jeleit tárta fel, különösen a bazális ganglionokban és a nucleus accumbensben. A releváns in vivo adatokat pozitronemissziós tomográfia (PET) segítségével szerezték be hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz-hiányban szenvedő betegeknél. Az ezzel a módszerrel vizsgált betegek többségénél a 2-fluor-dezoxiglükóz metabolizmusának zavarát észlelték a nucleus caudatusban. A dopaminerg idegrendszer patológiája és a purin anyagcsere zavarai közötti kapcsolat továbbra is tisztázatlan.

A hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz részleges vagy teljes hiánya által okozott hyperuricemia sikeresen kezelhető a xantin-oxidáz inhibitor allopurinollal. Ebben az esetben a betegek egy részénél xantinkő alakul ki, de többségükben a vesekő és a köszvény meggyógyul. A Lesch-Nyhan-szindrómához kapcsolódó neurológiai rendellenességekre nincs specifikus kezelés.

A PRPP szintetáz változatai. Számos olyan családot azonosítottak, amelyek tagjai fokozott PRPP-szintetáz enzimaktivitást mutattak (3. reakció a 309-4-re). Mindhárom ismert mutáns enzimtípus fokozott aktivitással rendelkezik, ami a PRPP intracelluláris koncentrációjának növekedéséhez, a purin bioszintézisének felgyorsulásához és a húgysav fokozott kiválasztásához vezet. Ez a betegség X-hez kötött tulajdonságként is öröklődik. A hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz részleges hiányához hasonlóan ezzel a patológiával a köszvény általában az élet második vagy harmadik 10 évében alakul ki, és gyakran húgysavkövek képződnek. Több gyermeknél a PRPP szintetáz fokozott aktivitása idegsüketséggel párosult.

A purin anyagcsere egyéb rendellenességei. Adenin-foszforibozil-transzferáz hiány. Az adenin-foszforibozil-transzferáz katalizálja az adenin átalakulását AMP-vé (4. reakció a 309-4-hez). Az első személy, akiről kiderült, hogy hiányos ez az enzim, heterozigóta volt erre a hibára, és nem voltak klinikai tünetei. Ezután kiderült, hogy ennek a tulajdonságnak a heterozigótasága meglehetősen elterjedt, valószínűleg 1:100 gyakorisággal. Jelenleg 11 homozigótát azonosítottak ennek az enzimnek a hiányában, akiknek a veseköve 2,8-dioxiadeninből állt. Kémiai hasonlósága miatt a 2,8-dihidroxi-adenin könnyen összetéveszthető a húgysavval, ezért ezeket a betegeket kezdetben rosszul diagnosztizálták húgysavas nephrolithiasisként.

309-2. táblázat: A humán hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz mutáns formáinak szerkezeti és funkcionális rendellenességei

Jegyzet. A PRPP az 5-foszforibozil-1-pirofoszfátot, az Arg az arginint, a Gly a glicint, a Ser a szerint jelenti. Leu - leucin, Asn - aszparagin. Asp-aszparaginsav,®-helyettesített (Wilson és mtsai szerint).

Adenozin-deamináz-hiány és purin-nukleozid-foszforiláz-hiány a 256. fejezetben.

Xantin-oxidáz hiány. A xantin-oxidáz katalizálja a hipoxantin xantinná, a xantin húgysavvá és az adenin 2,8-dioxiadeninné történő oxidációját (8. reakció a 309-4-hez). A xanthinuriát, a purin anyagcsere első, enzimatikus szinten megfejtett veleszületett rendellenességét a xantin-oxidáz hiánya okozza. Ennek eredményeként a xanthinuriában szenvedő betegeknél hypourikaemiát és hypouricaciduriát észlelnek, valamint az oxipurinok - hipoxantin és xantin - fokozott vizeletürítését. A betegek felének nincs panasza, 1/3-ának húgyúti xantin kövek képződnek. Több betegnél myopathia, háromnál pedig polyarthritis alakult ki, ami a ctallium által kiváltott ízületi gyulladás megnyilvánulása lehet. Mindegyik tünet kialakulásában nagy jelentőséget tulajdonítanak a xantin kicsapódásának.

Négy betegnél a veleszületett xantin-oxidáz-hiányt veleszületett szulfát-oxidáz-hiánnyal kombinálták. BAN BEN klinikai képÚjszülötteknél a súlyos neurológiai patológia volt a domináns, ami az izolált szulfát-oxidáz hiányra jellemző. Annak ellenére, hogy a fő hiba a mindkét enzim működéséhez szükséges molibdát-kofaktor hiányát feltételezte, az ammónium-molibdátos kezelés hatástalan volt. Egy teljesen parenterális táplálásban részesülő betegnél a xantin-oxidáz és a szulfát-oxidáz együttes hiányát szimuláló betegség alakult ki. Az ammónium-molibdátos kezelés után az enzimműködés teljesen normalizálódott, ami klinikai gyógyuláshoz vezetett.

Mioadenilát-deamináz hiány. A mioadenilát-deamináz, az adenilát-deamináz izoenzimje csak a vázizomzatban található. Az enzim katalizálja az adenilát (AMP) inozinsavvá (IPA) való átalakulását. Ez a reakció a purin nukleotid ciklus szerves része, és fontosnak tűnik a vázizomzat energiatermelési és -hasznosítási folyamatainak fenntartásához.

Ennek az enzimnek a hiánya csak a vázizomzatban észlelhető. A legtöbb beteg izomfájdalmat, izomgörcsöt és fáradtságot tapasztal fizikai aktivitás közben. A betegek körülbelül 1/3-a izomgyengeségre panaszkodik még edzés hiányában is. Néhány betegnek nincs panasza.

A betegség általában gyermekkorban és serdülőkorban jelentkezik. Klinikai tünetei megegyeznek a metabolikus myopathiával. A kreatinin-kináz szintje az esetek kevesebb mint felében emelkedett. Az elektromiográfiás vizsgálatok és az izombiopsziák hagyományos szövettana kimutathatja a nem specifikus változásokat. Feltehetően az ischaemiás alkar teljesítménytesztjének eredménye alapján az adenilát-deamináz-hiány diagnosztizálható. Ezen enzim hiányában szenvedő betegeknél az ammóniatermelés csökken, mivel az AMP dezaminációja blokkolva van. A diagnózist az AMP deamináz aktivitás közvetlen meghatározásával kell megerősíteni vázizom biopsziában, mivel. a munka közbeni csökkent ammóniatermelés más myopathiákra is jellemző. A betegség lassan halad előre, és a legtöbb esetben a teljesítmény némi csökkenéséhez vezet. Nincs hatékony specifikus terápia.

Adenil-szukcináz hiány. Az adenil-szukcináz-hiányban szenvedő betegek mentális fejlődése elmaradott, és gyakran autizmusban szenvednek. Ráadásul szenvednek rohamok, pszichomotoros fejlődésük késik, és számos mozgászavart észlelnek. A szukcinil-aminoimidazol-karboxamid-ribozid és a szukcinil-adenozin vizelettel történő kiválasztódása fokozódik. A diagnózis az enzimaktivitás részleges vagy teljes hiányának kimutatásával történik a májban, a vesében vagy a vázizmokban. A limfocitákban és a fibroblasztokban részleges hiányát határozzák meg. A prognózis ismeretlen, és specifikus kezelés nem fejlődött.