U razvoju opšti pristupi upotreba u farmakoterapiji specifičnih lijekovi, potrebno je to uzeti u obzir različite vrste dozni oblici imaju različitu bioraspoloživost. Ako apsorpcija lijeka ovisi uglavnom o njegovim fizičko-kemijskim svojstvima, tada bioraspoloživost uvelike ovisi o svojstvima doznog oblika. U tom smislu, koncept ekvivalencije i bioraspoloživosti lijekova dobija važan klinički značaj.

Farmaceutska (hemijska) ekvivalencija lijekova znači da sadrže istu količinu date aktivne supstance i da su u skladu sa važećim standardima, dok se njihove neaktivne komponente mogu razlikovati.

Koncept bioekvivalencije odnosi se na kemijski ekvivalentne lijekove, kada se daju istom pacijentu u istim dozama i prema istoj shemi, aktivni spoj se akumulira u krvi i tkivima u istim koncentracijama.

Koncept terapijske ekvivalencije odnosi se na lijekove koji, kada se daju jednom pacijentu u jednakim dozama i prema istom rasporedu, pokazuju gotovo iste terapeutska efikasnost ili toksičnost; međutim, ovi lijekovi možda nisu bioekvivalentni.

Ideja o efikasnosti lijeka uvijek je povezana s njegovom bioraspoloživost. Kvantitativna karakteristika koja određuje bioraspoloživost lijekova (kako je definirala FDA) je stopa i stepen akumulacije lijekova na mjestu njihovog namjeravanog djelovanja. Međutim, u eksperimentu je nemoguće dobiti uzorke tkiva i ispitati ih na sadržaj ljekovitih tvari. Stoga se o bioraspoloživosti lijeka procjenjuje njegova koncentracija u krvi. U praksi se određuju apsolutna i relativna bioraspoloživost.

Apsolutna bioraspoloživost je omjer (u %) količine apsorbirane ljekovite tvari primijenjene u obliku oralnog ili drugog doznog oblika prema količini apsorbirane

ista supstanca, u istoj dozi, ali u obliku intravenske infuzije ili injekcije, koja osigurava 100% bioraspoloživost.

Relativna bioraspoloživost ljekovite supstance može se mjeriti poređenjem površina ispod farmakokinetičkih krivulja koje karakteriziraju koncentraciju tvari u krvnom serumu oba lijeka kada se daju identično, na primjer, oralno ili rektalno. Bioraspoloživost se procjenjuje koncentracijom lijeka u krvi ili urinu ako se tvar izlučuje iz tijela nepromijenjena.

Ako lijekovi imaju istu bioraspoloživost pod identičnim uvjetima, smatraju se bioekvivalentnim.

Prema FDA, lijekovi mogu biti bioekvivalentni uprkos razlikama u brzini i obimu apsorpcije (kada brzina apsorpcije nije kritična karakteristika za postizanje efektivne koncentracije aktivne tvari u tijelu ili je beznačajna za terapijski učinak lijeka). lijek). U nekim slučajevima, stopa apsorpcije aktivna supstanca od lekova može uticati na efikasnost lečenja. S jedne strane, uz sporu apsorpciju, koncentracija tvari u krvi može biti ispod minimalne terapijske razine, što ne daje željeni terapeutski efekat, a s druge strane, ako se prebrzo apsorbira, može uvelike premašiti prag dopuštene koncentracije, što uzrokuje neželjene nuspojave, ili se ispostavi da je toksičan. Stoga će lijekovi za koje je karakteristična neznatna razlika između minimalne efektivne i maksimalne podnošljive doze supstance biti bioekvivalentni ako su obim i brzina njihove apsorpcije isti.

Problem bioraspoloživosti postaje posebno akutan kada su lijekovi namijenjeni za oralnu primjenu. Sa stanovišta kliničke farmacije važna je razlika u bioraspoloživosti jedne supstance iz različitih vrsta doznih oblika. Njegovo određivanje otežava nemogućnost uzimanja u obzir svih individualnih karakteristika pacijenta i različitih svojstava doznih oblika. Prilikom oralnog uzimanja lijekova lekovita supstanca, prije ulaska u sistemski krvotok, prolazi kroz brojne transformacije i u manjim količinama stiže na odredište, što određuje njegovu nisku bioraspoloživost (na primjer, norepinefrin, testosteron, fenacetin, itd.). Razlozi niske bioraspoloživosti supstance mogu biti nedovoljno vreme njenog boravka u gastrointestinalnom traktu, kao i dob, pol i genetski uslovljene razlike, različita aktivnost pacijenta, prisustvo stresne situacije, prisustvo određenih bolesti itd. Bioraspoloživost supstance se smanjuje pod uticajem brojnih faktora.

Posebni problemi nastaju tokom dugotrajne terapije, kada se pacijent koji se prilagodio jednoj vrsti doznog oblika prebacuje na drugu, neekvivalentnu. U tom slučaju može se smanjiti stupanj djelotvornosti terapije i mogu se javiti toksični efekti. Takvi slučajevi su poznati pri zamjeni lijekova digoksinom, fenitoinom itd.

Ponekad je moguće postići terapijsku ekvivalentnost lijekova, uprkos razlikama u njihovoj bioraspoloživosti. Na primjer, razlika između terapijskih i toksičnih koncentracija benzilpenicilina je velika, tako da fluktuacije njegove koncentracije u krvi zbog različite bioraspoloživosti lijekova možda neće značajno utjecati na njihovu terapijsku učinkovitost ili sigurnost. Nasuprot tome, za lijekove s relativno malim razlikama između terapijskih i toksičnih koncentracija, razlika u bioraspoloživosti je značajna.

Zbog terapeutski efekat, njegovo trajanje i ozbiljnost određuje vremenska ovisnost koncentracije lijeka u krvnoj plazmi; obično se uzimaju u obzir tri parametra - maksimalna koncentracija tvari u krvi, vrijeme kada do nje dođe i površina ispod krivulja dobivena u koordinatama koncentracija-vrijeme.

Slika pokazuje da koncentracija supstance u krvi raste sa brzinom i stepenom njene apsorpcije i dostiže maksimum kada brzina oslobađanja supstance iz organizma postane jednaka brzini apsorpcije. Što je apsorpcija supstance sporija, to se kasnije postiže maksimalna koncentracija.

Međutim, procjena bioraspoloživosti uzimajući u obzir podatke o maksimalnoj koncentraciji lijeka u krvi možda neće biti dovoljno precizna, jer njegova eliminacija počinje ulaskom tvari u sistemsku cirkulaciju. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije ovisi o brzini apsorpcije tvari i služi kao pokazatelj ove brzine. Najvažniji pokazatelj bioraspoloživosti je površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC). On je direktno proporcionalan ukupnom sadržaju nepromijenjene tvari u krvnoj plazmi. Za određivanje PCC, krv se uzima dok se supstanca potpuno ne eliminira. Dva lijeka koji imaju identičnu brzinu i obim krivulja apsorpcije mogu se smatrati bioekvivalentnim. Ako lijekovi imaju isti AUC, ali se razlikuju po obliku svojih krivulja koncentracija-vrijeme, smatraju se ekvivalentnim u opsegu apsorpcije, ali različitim u brzini apsorpcije.

Poželjno je određivanje bioraspoloživosti nakon ponovljene primjene lijeka. PCC se mjeri u jednom od intervala između dvije uzastopne primjene. Tačniji prosječni rezultati se dobijaju prilikom određivanja bioraspoloživosti tokom dana. Ako se lijek izlučuje urinom (uglavnom nepromijenjen), njegova bioraspoloživost se može procijeniti određivanjem ukupne količine u vremenskom periodu koji je jednak 7-10 poluživota lijeka. Preciznije određivanje bioraspoloživosti moguće je istovremenim testiranjem krvi i urina.

Dakle, bioraspoloživost i bioekvivalencija su najvažniji pokazatelji kvaliteta lijekova kada se karakterišu njihove terapijske sposobnosti.

Sa stanovišta fundamentalne farmakologije, glavni zadatak tehnologije doznih oblika je stvaranje lijeka koji se odlikuje maksimalnom djelotvornošću, sigurnošću i stabilnošću. Da bi ispoljila biološku aktivnost, lekovita supstanca mora pronaći put do biološke mete. Najčešće je biološka meta enzim ili receptor na površini ćelije.

Osim toga, ljekovita supstanca mora biti dovoljno prisutna u ciljnoj ćeliji visoka koncentracija da proizvede željeni efekat, ali koncentracija ne bi trebalo da bude veća od one pri kojoj se primećuju neželjeni efekti. Najčešće je vezivanje lijeka za ciljane makromolekule određeno koncentracijom lijeka u plazmi i opisano je Michaelis-Mentenovom jednadžbom enzimske reakcije.

Ako uzmemo u obzir da je cilj tehnologije doznih oblika stvaranje lijekova koji osiguravaju optimalnu koncentraciju supstance za određeno vrijeme u plazmi organa koji se liječi, tada je biofarmacija sastavni dio tehnologija doznih oblika, koja se bavi proučavanjem i dizajnom doznih oblika prema ograničenjima i zahtjevima biologije, biohemije i farmakologije. Stoga je proučavanje interakcije između bioloških faktora i fizičko-hemijskih svojstava lijekova i preparata koji ih sadrže je osnova biofarmacije.

Dakle, biofarmacija u savremenoj tehnologiji doznih oblika jeste naučne osnove traženje, kreiranje i istraživanje visoko efikasnih lijekova. Proučava zavisnost delovanja lekova od farmaceutskih faktora koji utiču na terapijsku efikasnost i, u krajnjoj liniji, rešava problem kako da se dobije efikasan i siguran lek koji je stabilan tokom proizvodnje i skladištenja.

Kao što je već spomenuto, postoje 2 klase lijekova na osnovu mjesta njihove primjene ili upotrebe:

1. Enteral (rastvori, suspenzije, sirupi, emulzije, gelovi, praškovi, granule, kapsule, tablete).

2. Parenteralno:

2.1. Injekcije (otopine, suspenzije, emulzije):

Subkutana;

Intramuskularni;

Intravenozno.

2.2. Rektalno: čepići, masti, kreme, praškovi, rastvori.

2.3. Spolja: masti, kreme, paste, losioni, gelovi, rastvori, aerosoli.

2.4. Respiratorni: aerosoli (rastvori, suspenzije, emulzije, praškovi), inhalacije, gasovi.

2.5. Preparati za nos: rastvori, inhalacije.

2.6. Oblici doziranja za oči: otopine, masti, emulzije.

2.7. Preparati za uši: rastvori, suspenzije, masti, emulzije.

2.8. Vaginalni: čepići, masti, kreme, rastvori, aerosoli, pjene, tablete, kapsule.

Svaki od načina primjene razlikuje se po načinu na koji lijek prolazi kroz zaštitne barijere organizma i određen je slijedom faza u prijelazu lijeka iz doznog oblika.

4.1. APSORPCIJA AKTIVNIH SUPSTANCI

Apsorpcija je proces ulaska aktivne supstance (AI) sa mesta primene u krv. Apsorpcija lijeka ovisi o putu primjene u tijelo, vrsti doznog oblika, fizičko-hemijskim svojstvima lijeka (topljivost u lipidima ili hidrofilnost supstance), kao i intenzitetu protoka krvi na mjestu ubrizgavanja.

Lijekovi koji se uzimaju oralno se apsorbiraju, prolazeći kroz brojne fiziološke barijere. Razmotrimo detaljno mehanizme apsorpcije (prijema) DV lijekova.

4.2. DISTRIBUCIJA DROGA U TELU; BIOLOŠKE BARIJERE

Razmotrimo kako se postiže terapeutski učinak. Djelovanje lijeka se javlja nakon prolaska kroz sljedeće faze:

1. Oslobađanje lijekova iz doznog oblika (tablete, supozitorije, masti, itd.).

2. Prelazak lijeka u biološku tekućinu i njegova apsorpcija (Sl.

4.1, 4.2).

3. Raspodjela lijekova između krvi, međustanične tekućine i ćelija tkiva.

4. Ulazak molekula lijeka u ciljni organ (ćeliju) i vezivanje za ciljni protein.

Ljudsko tijelo je savršen uređaj koji vam omogućava da se zaštitite od oštećenja strane supstance. Priroda je obezbedila 3 barijere koje ograničavaju protok hemikalija:

1. Selektivna propusnost zidova gastrointestinalnog trakta.

2. Uništavanje stranih molekula hepatocitima jetre.

3. Selektivna permeabilnost histohematskog sistema.

Rice. 4.1.Obrazac protoka lijekova iz gastrointestinalnog trakta u sistemsku cirkulaciju:

1 - jetra; 2 - stomak; 3 - hepatična arterija; 4 - žučna kesa; 5 - gušterača; 6 - bubreg; 7 - deblo portalne vene; 8 - crijeva

Rice. 4.2.Prva prepreka apsorpciji neke supstance je crijevo. Struktura crijeva:

1 - žlijezde; 2 - krvni sudovi; 3 - žlijezde u submukozi; 4 - mukozni zid; 5 - epitel; 6 - vanjski sloj epitela; 7 - mukozna membrana; 8 - resice; 9 - crijeva; 10 - submukoza; jedanaest - tanko crijevo; 12 - duodenum; 13 - poprečno debelo crijevo; 14 - jejunum; 15 - silazno debelo crijevo; 16 - rektum; 17 - anus; 18 - serozni sloj; 19-21 - mišićna vlakna

Kada se uzima oralno, lijek prvo ulazi u želudac, gdje ostaje u okolini oko 1 sat želudačni sok na pH od oko 2-3. To dovodi do uništavanja kiselinsko-labilnih lijekova. Supstance tada ulaze u crijeva.

Sluzokoža crijeva ima baršunastu površinu koju čine sitne izbočine - crijevne resice, čija je dužina ~0,2-1,2 mm. Prisutnost nabora i brojnih (~4-5 miliona) resica na njihovoj površini određuje ogromnu površinu sluznice tankog crijeva. Ovo promoviše efikasnu apsorpciju lijeka kroz zid (membranu). Površina resica je formirana od jednog sloja epitelnih ćelija tankog crijeva. Resice imaju dobro razvijenu mrežu krvnih i limfnih sudova. U cirkulaciji i

Limfne žile resica apsorbira lijek i zatim ulazi u portalna vena(Sl. 4.3). Barijera na putu lijekova u crijevima je selektivna apsorpcija i uništavanje nekih tvari probavnim enzimima.

LV zatim ulazi u jetru kroz portalnu venu (vidi sliku 4.3). Jetra je najveća unutrašnji organ, obavljanje vitalnih funkcija u tijelu. Jetra je uključena u metabolizam svih nutrijenata, probavu, sintezu i skladištenje brojnih neophodan organizmu tvari, razgradnju, detoksikaciju i izlučivanje tvari nepotrebnih ili štetnih za organizam, hematopoezu i realizaciju niza drugih funkcija.

Kapije jetre uključuju vlastitu jetrenu arteriju i portalna vena. Portalna vena nosi venska krv iz stomaka, tonus-

Rice. 4.3.Druga zaštitna barijera za prolaz lijeka je jetra:

A - shematski dijagram jetrenog lobula; B - poprečni presjek jetrenog režnja; 1 - žučni kanal; 2 - portalna (portalna) vena; 3 - arterija; 4 - Kupfferove ćelije; 5 - tubule; 6 - centralna vena; 7 - ćelije jetre; 8 - sinusoidi

debelog i debelog crijeva, gušterače i slezene. Ispravna hepatična arterija nosi arterijsku krv. U jetri se arterija i portalna vena granaju na interlobularne arterije i interlobularne vene. Nalaze se između lobula jetre (hepatocita) zajedno sa žučnim interlobularnim kanalima. Hepatociti su u obliku poliedra prečnika ~10-30 mikrona. Na površini membrane hepatocita nalazi se mnogo mikrovila. Tu se krv filtrira i prečišćava nepovoljni faktori i ljekovite tvari koje se izlučuju u žuč. Enzimski sistemi hepatocita su ti koji uništavaju i uklanjaju većinu lijekova iz krvi (vidi sliku 4.3.)

Tokom dana hepatociti jetre kontinuirano proizvode 1000-1800 ml žuči (15 ml na 1 kg tjelesne težine). To je žuč jetre, koja se izlučuje u šupljinu dvanaestopalačnog crijeva. Kao produkt izlučivanja, žuč je supstrat u kojem se metabolički krajnji proizvodi, posebno žučne kiseline, kolesterol i žučni pigmenti, uklanjaju iz tijela. Osim endogenih tvari, žuč može sadržavati i egzogene tvari. Uz žuč se iz organizma uklanjaju mnogi lijekovi, toksini i višak određenih tvari (bakar, cink, živa itd.).

Prolazak tvari kroz jetru praćen je brojnim biohemijskim reakcijama. Preostale tvari ulaze u donju šuplju venu, zatim u desnu pretkomoru i, kao rezultat, u sistemsku cirkulaciju. Ako lijek ponovo uđe u jetru, dolazi do dodatnog uništenja.

Ostatak lLV ulazi u krvne sudove (sistemska cirkulacija).

Jednom u sistemskom krvotoku, lijek počinje da se distribuira u različite organe i tkiva tijela. Naravno, intenzitet opskrbe krvlju organa i tkiva je od velike važnosti za njegovu distribuciju u tijelu.

Kada lijekovi uđu u krvotok, oni prvo dospiju do bogato vaskulariziranih (dobro snabdjevenih) organa – srca, mozga, pluća, jetre, bubrega, a zatim se redistribuiraju kroz takozvanu vodenu fazu tijela, uključujući tkiva sa relativno sporom protok krvi - skeletni mišići, potkožno tkivo, koštanog tkiva itd.

Nakon toga, distribucija lijekova u tijelu je određena, s jedne strane, njihovom lipofilnošću (sposobnošću rastvaranja u mastima), as druge strane, afinitetom određenih lijekova za određena tkiva i (ili) organe. Međutim, učinak lijeka na određeni organ ili tkivo određen je uglavnom ne njegovom koncentracijom, već osjetljivošću ovih formacija na njega. Afinitet lijekova za biološke supstrate određuje specifičnost njihovog djelovanja.

Dokazano je da je velika većina lijekova neravnomjerno raspoređena u tijelu. To je uglavnom zbog činjenice da lijek mora izaći kako bi stigao do ciljnih stanica vaskularni krevet, prevladavši histohematsku barijeru (od grč. histos - tekstil, haima- krv), tj. barijera između krvi i ciljnih ćelija.

Trenutno se razlikuje nekoliko histohematskih barijera: sama histohematska barijera je barijera između krvi i ekstracelularne tekućine; krvno-moždana barijera - barijera između krvi i moždanog tkiva; placentna barijera - barijera između krvi majke i fetusovog tijela; oftalmološka barijera - barijera između krvi i tkiva i tečnosti oka, itd.

Barijera između krvi i ekstracelularne tečnosti je najjednostavnije izgrađena, tj. zapravo histohematska barijera. Zidovi kapilara djeluju kao histohematska barijera, odvajajući krvnu plazmu (oko 3,5 l) i međućelijsku tekućinu (oko 10,5 l).

Zid kapilare je lipidno-porozna membrana prožeta porama. U arterijskom dijelu kapilara krvni tlak prelazi osmotski tlak. Upravo u ovom dijelu kapilara u tkivo se oslobađaju tvari koje se nalaze u krvnoj plazmi, uključujući lijekove. U venskom dijelu kapilara pritisak je manji od osmotskog tlaka intersticijske tekućine, što uzrokuje prijelaz u suprotnom smjeru (ekstracelularna tekućina – krv) vode, elektrolita, lijekova, tj. Venski dio kapilara uklanja tvari u vensku krv.

Svi lekovi rastvorljivi u mastima lako prolaze kroz lipidni dvosloj kapilarnog zida, dok lekovi rastvorljivi u vodi prevazilaze histohematsku barijeru kroz pore koje prodiru kroz zid kapilara.

Za razliku od histohematske barijere krvno-moždanu barijeru(Sl. 4.4) - barijera između krvi i moždanog tkiva - praktički je neprohodna za lijekove rastvorljive u vodi, što je zbog posebnosti njegove strukturne i funkcionalne strukture.

Po svojoj strukturi, moždane kapilare se suštinski razlikuju od kapilara lokalizovanih u drugim delovima tela, po odsustvu kanala (pora) u njihovom zidu koji određuju prolaz jedinjenja rastvorljivih u vodi kroz zid kapilara. Endotelne ćelije koje formiraju kapilare mozga povezane su jedna s drugom čvrstim spojevima, koji ne dozvoljavaju tvarima topljivim u vodi da se kreću iz krvi u moždano tkivo i natrag. Osim toga, vanjska površina moždanih kapilara je prekrivena procesima astrocita (astrociti su vrsta ćelije nervni sistem zvjezdastog oblika s brojnim proširenim nastavcima na krajevima). Astrociti djeluju kao potporne strukture u nervnog tkiva. Smatra se da ovi procesi ne predstavljaju mehaničke prepreke prodiranju u mozak

Rice. 4.4.Shema protoka lijekova iz krvnih žila u međućelijski prostor. Krvno-moždana barijera:

A - kontrolirani prolaz iona i molekula kroz barijeru endotelne membrane vaskularne endotelne membrane; B - neurocelularna kontrola mišićnog tonusa u odnosu na permeabilnost za jone i molekule lekovitih supstanci; 1 - endotelne ćelije; 2 - joni i molekuli; 3 - endotelna membrana; 4 - fibrozna membrana i astrociti; 5 - mišićni sloj

Vodotopivi lijekovi, međutim, tvari koje luče astrociti povećavaju gustoću kontakata između endotelnih stanica moždanih kapilara.

Lipofilna, tj. Supstance rastvorljive u mastima, za razliku od supstanci rastvorljivih u vodi, lako prodiru kroz krvno-moždanu barijeru jednostavnom difuzijom. Kao rezultat toga, lijekovi prodiru u međućelijski prostor, a zatim, nakon što prevladaju barijeru stanične membrane difuzijom ili aktivnim transportom, direktno u ćeliju.

U ćelijama, lijek se akumulira na mjestima određenih enzima, reaguje sa ključnim molekulima (slika 4.5), mijenjajući njihovu strukturu, utičući na biohemijske procese. Na primjer, molekula lizinoprila, kada se veže za enzim koji konvertuje angiotenzin, mijenja svoju konformaciju, što potom dovodi do smanjenja krvnog tlaka.

Rice. 4.5.Šema interakcije supstance (lizinoprila) sa ciljnom molekulom (enzim koji konvertuje angiotenzin) lizinoprilom (Prinivil, Zestril) vezan za ... (Natesh et. al. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P 551-554)

Dakle, djelovanje lijeka na organizam je izuzetno složen proces, čija djelotvornost ovisi o mnogim faktorima, od strukture molekula tvari do vrste i tehnologije proizvodnje doznog oblika.

4.3. BIO DOSTUPNOST

Bioraspoloživost odražava količinu nepromijenjene DV koja dospijeva u sistemsku cirkulaciju (stepen apsorpcije) u odnosu na početnu dozu lijeka. Određuje se uporednom studijom dinamike koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i (ili) u urinu nakon uzimanja studije i standardnih oblika doziranja.

Kod intravenske primjene, bioraspoloživost različitih lijekova je maksimalna, tj. jednak 100%. Kod bilo kojeg drugog načina primjene, nikada ne dostiže svoj maksimum, jer potpunost i brzina apsorpcije zavise od mnogih bioloških i farmaceutskih faktora.

Biološki faktori uključuju individualne karakteristike tijela pacijenta (pol, starost, tjelesnu težinu), stanje apsorpcionih sistema (u zavisnosti od mjesta primjene), karakteristike distribucije, biotransformacije i izlučivanja lijekova.

Od farmaceutskih faktora, hemijska i fizičko-hemijska svojstva lijeka, dozni oblik u kojem je propisan, priroda pomoćnih tvari koje se koriste za proizvodnju doznog oblika, karakteristike tehnologije proizvodnje doznog oblika itd. su od primarnog značaja.

Lijek ulazi u sistemsku cirkulaciju oslobađanjem iz doznog oblika i naknadnom apsorpcijom kroz biološke membrane (vidjeti sliku 4.1). Oslobađanje lijekova određeno je brzinom dezintegracije doznog oblika i vremenom rastvaranja tvari u biološkim tekućinama.

U pravilu postoji linearna veza između brzine rastvaranja lijeka u biološkim tekućinama i njegove bioraspoloživosti. Metoda daje najobjektivnije podatke direktno merenje koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i/ili urinu. Na primjer, apsolutna bioraspoloživost može se odrediti poređenjem koncentracija lijeka u plazmi nakon intravenske primjene njegove otopine i nakon primjene drugim putem. Bioraspoloživost

također se može odrediti poređenjem koncentracija lijekova koji se primjenjuju na isti način u različitim oblicima doze, od kojih je jedan referentni.

Procjena bioraspoloživosti jedna je od važnih faza u razvoju i implementaciji novih lijekova i lijekova.

Na bioraspoloživost lijekova utiču sljedeći faktori:

- način primjene lijeka (enteralni, parenteralni);

- karakteristike tijela pacijenta;

- biofarmaceutski faktori (struktura lijeka, sastav doznog oblika, karakteristike tehnologije proizvodnje).

Dinamiku promjena koncentracije bilo kojeg lijeka karakterizira približno ista ovisnost (slika 4.6).

Rice. 4.6.Dinamika koncentracije lijeka u krvnom serumu

4.4. VRSTE BIO DOSTUPNOSTI

Apsolutna bioraspoloživost (F) koristi se za procjenu ukupne količine lijeka primljene iz datog lijeka u krv pacijenta, u usporedbi s otopinom iste tvari koja se primjenjuje intravenozno.

Relativna bioraspoloživost mjereno u poređenju sa referentnim lijekom koristeći isti način primjene lijeka. Relativna bioraspoloživost se koristi za poređenje različitih serija lijekova, za lijekove kada se promijeni tehnologija proizvodnje, za lijekove različitih proizvođača, za različite dozne oblike.

Relativna bioraspoloživost (RF) se izračunava pomoću formule:

4.5. BIOEKVIVALENCIJA

Ekvivalencija je opšti pojam u prirodnim naukama koji označava korespondenciju istih parametara nekih objekata drugim proučavanim objektima, normama i pravilima. U farmaciji su prihvaćene 3 vrste ekvivalencije: hemijska, terapeutska i biološka. Odgovarajuća ekvivalencija označava jednakost, unutar prihvatljivih tolerancija, hemijski sastav, terapijsko djelovanje i biološka svojstva lijekova i preparata koji ih sadrže.

Procjena biološke ekvivalencije (farmakokinetičke ekvivalencije) lijekova vrši se prema metodološka uputstva, odobren od strane Ministarstva zdravlja Ruske Federacije 10. avgusta 2004. Ovaj indikator je glavna vrsta medicinske i biološke kontrole reproduciranih (generičkih) lijekova koji se ne razlikuju po obliku doze i sadržaju aktivnih supstanci od odgovarajućih lijekova . Studije bioekvivalencije nam omogućavaju da donesemo utemeljene zaključke o kvaliteti upoređenih lijekova u odnosu na

manji volumen primarne informacije i to u kraćem vremenu nego tokom kliničkih ispitivanja.

Dva lijeka su bioekvivalentna ako pružaju istu bioraspoloživost lijeka prema sljedećim kriterijima:

Statistički identične površine ispod krive koncentracije (slika 4.7);

Geometrijske karakteristike krive “koncentracija aktivne supstance – vrijeme”, uključujući: maksimalnu koncentraciju (vidi sliku 4.7), vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (vidi sliku 4.7).

Dodatno, dinamiku bioraspoloživosti procjenjuje se:

Maksimalna, minimalna, srednja, trenutna koncentracija aktivne supstance: C prepone; C min ; Css; Ct;

vrijeme:

Postizanje maksimalne koncentracije aktivne supstance

Poluživot lijekova Xs;

Period tokom kojeg koncentracija lijeka prelazi prosječnu koncentraciju Xss;

Rice. 4.7.Dinamika koncentracije tvari iz doznih oblika u krvnoj plazmi:

C max - maksimalna koncentracija; t max - vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije; AUC - površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme

. period tokom kojeg koncentracija lijeka prelazi 75% Cmax.

Na sl. 4.8 2 krive prikazuju kinetiku koncentracije u krvi istog lijeka primijenjenog u različitim oblicima doze (1 i 2). Horizontalna linija označava minimalnu efektivnu koncentraciju pri kojoj određena supstanca ima terapeutski učinak (na primjer, 4 μg/ml). Očigledno je da prilikom upotrebe doznog oblika (2) Iako se lijek potpuno apsorbira, ne postiže terapeutsku koncentraciju i stoga nema terapeutski učinak.

Rice. 4.8.Dinamika koncentracije iste ljekovite tvari u krvi primijenjene u različitim oblicima doze:

MEC je minimalna efektivna koncentracija pri kojoj određena supstanca ima terapeutski efekat; 1 - oblik doze A; 2 - oblik doze B

Dozni oblik 1 ima terapeutski učinak jer prelazi graničnu koncentraciju MEK.

Na sl. 4.9. 2 krivulje imaju različite oblike, različite vrhove i različita vremena za postizanje maksimalne koncentracije, ali površine ispod ovih krivulja su iste, pa stoga oba oblika doziranja daju istu količinu lijeka u krv.

Kada se koristi oblik doziranja 1, koncentracija lijeka prelazi minimalnu toksičnost i stoga ima a

Rice. 4.9.Kinetika ljekovite supstance s minimalnim efektivna koncentracija(MEC) 6 μg/ml i minimalna toksična koncentracija (MTC) 8 mg:

Površina ispod krive AUC A = 334,4 (µg/ml) ? h; AUC B = 334,2 (µg/ml) ? h; 1 - oblik doze A; 2 - oblik doze B

toksični efekat. Kada se koristi oblik doziranja 2, lijek se nalazi u krvi u terapijskoj koncentraciji, ali ne postiže toksičnu koncentraciju i nema štetno djelovanje na tijelo pacijenta.

Na sl. 4.9 može se vidjeti da se maksimalna koncentracija supstance pri upotrebi doznog oblika 1 postiže nakon 1 sata, a doznog oblika 2 - nakon 3 sata.

LV je hipnotik. Dostiže minimalnu terapijsku koncentraciju i imaće hipnotičko dejstvo pri upotrebi doznog oblika 1 nakon 1 sata, a doznog oblika 2 tek nakon 3 sata. S druge strane, dejstvo hipnotičke supstance pri upotrebi prvog doznog oblika traje 5,5 sati, a drugi - 8 sati.Shodno tome, zbog karakteristika farmakokinetike istog hipnotičkog lijeka pripremljenog u različitim oblicima doziranja, indikacije za njihovu primjenu se razlikuju. Dozni oblik 1 je pogodniji za poremećaje spavanja, a oblik doziranja 2 je pogodniji za smanjenje trajanja sna.

4.6. TERAPIJSKA NEEKVIVALENCIJA

Terapeutska neekvivalencija je različita terapijska djelotvornost lijekova koji su u potpunosti u skladu sa zahtjevima Globalnog fonda, koji sadrže jednake količine istog lijeka u istim doznim oblicima, ali se razlikuju u načinu proizvodnje ili korištenim pomoćnim tvarima.

4.7. FARMACEUTSKI FAKTORI

Biofarmacija u savremenoj tehnologiji doznih oblika je naučna osnova za traženje, stvaranje i istraživanje visoko efikasnih lijekova. Proučava zavisnost djelovanja lijekova od farmaceutskih faktora koji utiču na terapijsku efikasnost. U stručnoj literaturi pojam “farmaceutski faktori” je postao široko rasprostranjen u posljednje 3 decenije, prvenstveno u vezi s kliničkom potvrdom eksperimentalnih podataka o postojanju veze između djelotvornosti lijekova i metoda njihove pripreme.

Trenutno se razmatraju sljedeći farmaceutski faktori koji utiču na terapijsku efikasnost lijekova:

Vrsta doznog oblika i način primjene;

Ekscipijensi, njihova priroda, fizičko stanje, količina;

Hemijska priroda lekovite supstance (sol, kiselina, baza, broj heterocikla, estarske veze, kompleksna jedinjenja, itd.);

Fizičko stanje lijeka (veličina čestica, oblik kristala, prisustvo ili odsustvo naboja na površini čestica, itd.);

Farmaceutska tehnologija i submodalni faktori.

4.7.1. Vrsta doznog oblika

Ovaj faktor je odlučujući kada ljekar propisuje lijek i kada bira oblik doziranja lijeka. bez recepta uz konsultaciju sa farmaceutom. Na primjer, u farmaciji se drotaverin hidroklorid koristi u obliku tableta i otopina za injekcije. U slučaju kada

Potreban je trenutni učinak lijeka, racionalnije je koristiti drotaverin hidroklorid u obliku otopine za injekcije. Naprotiv, upotreba drotaverina, koji se koristi u liječenju migrene, preporuča se u obliku tableta. Stoga je ispravan izbor oblika doziranja neophodan uvjet za osiguranje optimalnog djelovanja lijeka.

4.7.2. Utjecaj pomoćnih tvari, njihova priroda, fizičko stanje, količina

Pomoćne tvari ne određuju samo vrstu i karakteristike doznog oblika, već određuju i intenzitet oslobađanja lijeka iz odgovarajućeg doznog oblika, kao i dinamiku ulaska lijeka u tijelo bolesne osobe.

Primjer efekta ekscipijenata (surfaktanata) na djelotvornost doznih oblika (streptomicin sulfat supozitorije) je prikazan u nastavku (slika 4.10).

Streptomicin sulfat se u ograničenoj mjeri apsorbira rektalnim davanjem supozitorija napravljenih od kakao putera - ne više od 10 μg/ml krvnog seruma (vidi sliku 4.10, krivulja 1).

Dodatak surfaktanata ( najbolji efekat pruža Tween-80 (kriva 5) omogućava stvaranje u krvi zečeva

Rice. 4.10.Nivo streptomicin sulfata u krvi kunića nakon njegove primjene u obliku supozitorija s različitim surfaktantima:

1 - bez surfaktanata (kontrola); 2 - sa sorbitan oleatom; 3 - sa natrijum lauril sulfatom; 4 - sa emulzijskim voskom; 5 - sa twin-80

terapijske koncentracije antibiotika (iznad 20 μg/ml) i pružaju antituberkulozni učinak u roku od 4 sata.

Od posebnog značaja za naučno razumevanje uloge ekscipijenata je proučavanje njihove interakcije sa lekovima i drugim komponentama leka: formiranje vodikovih veza, inkluzijskih jedinjenja, van der Waalsovih sila, kovalentnih veza (interakcije slobodnih radikala, povezane reakcije sa prijenosom elementarnih čestica). Međutim, bez obzira na prirodu veze, u velikoj većini slučajeva, konačni rezultat u sistemu "lijekova supstanca - ekscipijent" su reakcije kompleksiranja i adsorpcije. To se može otkriti samo posebnim istraživanjem. Nastali kompleksi mogu biti vrlo jaki ili, obrnuto, lako se raspadati, karakterizirani visokom površinskom aktivnošću i mogu pojačati ili oslabiti glavnu farmakološku reakciju lijeka.

Još jedan dobar primjer je upotreba Tween-80 kao rastvarača za nepolarne (u vodi netopive) supstance kao što je beta-karoten. Fuzija potonjeg sa Tweenom rezultira otopinom koja se može otopiti u vodi, tj. U vodi je moguće otopiti praktički netopive tvari u prilično visokim koncentracijama.

Dakle, ispravan izbor pomoćnih tvari omogućava smanjenje koncentracije lijeka uz održavanje terapeutskog učinka.

4.7.3. Hemijska priroda lijeka

Obično se hemijska priroda lijeka, kao i oblik doziranja, reguliše receptom, gdje ljekar naznači lijek (sol, kiselina, itd.) i oblik.

Farmaceut-tehnolog u svojim praktičnim aktivnostima obavezno mora analizirati uticaj hemijskog oblika neke supstance (soli, kiseline, baze, broja heterocikla, etarskih veza, kompleksnih jedinjenja itd.) na mogućnost interakcije leka i ekscipijenata. , kao i sa faktorima životne sredine.

Na primjer, soli se uvijek bolje otapaju u polarnim rastvaračima i stabilnije su tokom skladištenja od baza. Supstance sa veliki iznos nezasićene dvostruke veze se lako oksidiraju

nastaju kiseonikom u vazduhu. Stoga se prilikom proizvodnje lijekova mora uzeti u obzir kemijska priroda lijeka i njegov utjecaj na kompatibilnost i stabilnost.

4.7.4. Fizičko stanje ljekovite supstance (veličina čestica, oblik kristala, prisutnost

ili nedostatak naboja na površini čestica, itd.)

Pitanjima mljevenja u farmaceutskoj tehnologiji pridaje se poseban značaj. Poznato je da kako se veličina čestica smanjuje, površinska energija zdrobljenog lijeka naglo raste. Kada su fino mljeveni, lijekovi se bolje otapaju, brže i potpunije sudjeluju hemijske reakcije itd. Mljevenje može značajno utjecati na terapijsku aktivnost lijekova zbog promjena u njihovim procesima apsorpcije. To se događa tijekom rastvaranja lijeka, čija je brzina direktno proporcionalna površini i obrnuto proporcionalna veličini čestica tvari. Na primjer, kada se smanjuje veličina čestica acetil salicilna kiselina do mikroniziranog, njegov analgetski, antipiretički i protuupalni učinak se povećao približno 2 puta.

Istovremeno, farmaceut-tehnolog mora uzeti u obzir da pretjerano mljevenje dovodi do uništenja i smanjene stabilnosti lijeka. Konkretno, mljevenje acetilsalicilne kiseline do veličine čestica manje od 1 mikrona dovodi do povećanja sadržaja salicilne kiseline iznad granica dozvoljenih u farmakopeji. Osim toga, praškovi pretjerano zgnječenih tvari gube svoju tečnost, što je prema zahtjevima Državnog fonda neprihvatljivo.

4.7.5. Farmaceutska tehnologija i submodalni faktori

Intenzitet tehnoloških procesa u proizvodnji lekova može značajno uticati na efikasnost i stabilnost, menjajući ih na bolje ili nagore. Posebno su značajne u tom pogledu faze rastvaranja i filtracije, topljenja, miješanja i druge, tokom kojih dolazi do promjene agregatnog stanja lijeka i pomoćnih tvari, intenziviranja i povećanja broja kontakata između njih. Čak i na prvi pogled naizgled nevažno

Operacija kao što je redosled mešanja rastvora može odrediti efikasnost i bezbednost leka. Na primjer, dodavanje vodeni rastvori na alkoholne tinkture, a ne obrnuto, kako je to uobičajeno u farmaciji, dovodi do taloženja ljekovitih tvari, narušavajući ujednačenost doziranja.

Pogodnost administracije igra važnu ulogu u djelotvornosti liječenja lijekovima. izgled oblik doze, organoleptička svojstva, u literaturi se nazivaju submodalnim faktorima.

Devedesetih godina prošlog stoljeća u Sjedinjenim Državama je provedena studija u kojoj su svi pacijenti primali laktozu placebo. raznih oblika, mase i boje. Unatoč činjenici da sve tablete nisu sadržavale lijekove, pacijenti su statistički pouzdano ukazivali na prisustvo pozitivnog učinka tableta trokutastog oblika, velike veličine, plave boje, sa sjajnom i ujednačenom površinom. Ovaj primjer jasno pokazuje da lijekovi proizvedeni u ljekarni moraju biti uredno zapakirani, lijepog izgleda, a sam ljekarnik koji ih je izdao mora izgledati dobro (elegantna odjeća, kratko ošišani nokti, minimum kozmetike, prijateljski izraz lica).

Stoga, pri razvoju sastava i tehnologije bilo kojeg lijeka, posebnu pažnju treba obratiti na farmaceutske faktore od kojih u velikoj mjeri zavise njihova efikasnost, sigurnost i stabilnost skladištenja.

Kontrolna pitanja

1. Koja je uloga biofarmacije u razvoju terapeutski efikasnih lijekova?

2. Kakav je odnos između farmaceutskih faktora i efikasnosti doznih oblika?

3. Kako veličina čestica lijekova utiče na kinetiku njihovog oslobađanja?

4. Kakva je veza između efikasnosti lijekova i fizičkog stanja lijekova?

5. Od kojih uslova zavisi optimalno mlevenje lekovitih supstanci?

6. Kakav je efekat ekscipijenata na terapijsku efikasnost lijekova?

7. Kakav je odnos između faktora na koji racionalan izbor baze za masti i supozitorije, te maksimalno oslobađanje ljekovitih tvari?

8. Koji faktori sa stanovišta biofarmacije osiguravaju racionalnu tehnologiju lijekova u ljekarničkoj praksi?

Testovi

1. Biofarmacija rješava problem:

1. Kako doći do efikasnog i bezbednog leka?

2. Kako doći do lijeka koji je stabilan tokom proizvodnje, skladištenja i upotrebe?

3. Kako doći do lijeka koji ispunjava zahtjeve regulatornog i licencnog sistema Ministarstva zdravlja Ruske Federacije?

2. Bioraspoloživost odražava:

1. Količina nepromijenjene aktivne tvari koja dospijeva u sistemski krvotok (stepen apsorpcije) u odnosu na početnu dozu lijeka.

2. Količina aktivne tvari koja dospijeva u sistemski krvotok.

3. Količina nepromijenjene aktivne tvari koja dospijeva u sistemski krvotok (stepen apsorpcije) u odnosu na njene metabolite.

3. Bioraspoloživost je određena:

1. Proučavanjem dinamike koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i (ili) u urinu nakon uzimanja ispitivanog oblika doze.

2. Uporednim proučavanjem dinamike koncentracija lijeka u krvnoj plazmi i/ili urinu nakon uzimanja studije i standardnih doznih oblika.

3. Uporednim proučavanjem dinamike koncentracija lijeka u krvnoj plazmi i urinu.

4. Kada se daje intravenozno, bioraspoloživost je jednaka:

1. 0%.

2. 30%.

3. 50%.

4. 100%.

5. Sljedeći faktori utiču na bioraspoloživost:

1. Način primjene lijeka.

2. Osobine pacijentovog tijela.

3. Način dobijanja lekovite supstance.

4. Biofarmaceutski faktori.

6. Relativna bioraspoloživost:

1. Mjereno u poređenju sa referentnim lijekom na na razne načine davanje lijekova.

2. Mjereno u poređenju sa referentnim lijekom koristeći isti način primjene lijeka.

3. Koristi se za poređenje različitih serija lijekova kada se promijeni tehnologija proizvodnje.

4. Koristi se za poređenje lijekova različitih proizvođača.

7. Terapijska neekvivalencija - različita terapijska efikasnost lijekova koji u potpunosti ispunjavaju zahtjeve Državne farmakopeje, koji sadrže jednake količine iste ljekovite tvari u istim doznim oblicima, ali se razlikuju:

1. Način proizvodnje.

2. Proizvođač.

3. Korištene pomoćne tvari.

8. Farmaceutski faktori koji utiču na terapijsku efikasnost lijekova:

1. Vrsta doznog oblika i način primjene.

2. Ekscipijenti, njihova priroda, fizičko stanje, količina.

3. Hemijska priroda medicinske supstance.

4. Fizičko stanje ljekovite supstance.

5. Farmaceutska tehnologija i submodalni faktori.

Da bi se postigao terapeutski učinak, ljekovita supstanca mora biti dostavljena onim organima ili tkivima u kojima se provodi njeno specifično djelovanje (u biofazu). Kada se primjenjuje intravaskularno, lijek odmah i potpuno ulazi u krvotok. Kod drugih načina primjene (oralno, intramuskularno, subkutano itd.), prije ulaska u krvotok, lijek mora proći kroz brojne biološke membrane stanica (sluzokoza želuca, ćelije jetre, mišići itd.) i tek onda neki dio od toga će ući u sistemsku cirkulaciju. Djelovanje lijeka u velikoj mjeri ovisi o tome koji dio primijenjene doze lijeka ulazi u sistemsku cirkulaciju. Ovaj indikator karakterizira bioraspoloživost proizvoda (F). Dakle, u suštini, bioraspoloživost lijeka odražava njegovu koncentraciju na receptorima, odnosno u krvi i tkivima tijela nakon apsorpcije. Naravno, bioraspoloživost istog lijeka će biti različita za svakog pacijenta. Očigledno je da kada se lijek primjenjuje intravenozno, njegova bioraspoloživost iznosi približno 100%, ali kod drugih načina primjene, bioraspoloživost gotovo nikada ne doseže 100%.

Razlikovati APSOLUTNA I RELATIVNA BIO DOSTUPNOST. Apsolutna bioraspoloživost je udio lijeka koji se apsorbira tijekom ekstravaskularne primjene u odnosu na njegovu količinu nakon intravenske primjene.

Važan indikator je RELATIVNA BIO DOSTUPNOST, koja određuje relativni stepen apsorpcije leka iz ispitivanog leka i iz referentnih lekova. Drugim riječima, relativna bioraspoloživost se određuje za različite serije lijekova, za lijekove pri promjeni

istraživanja u tehnologiji proizvodnje, za lijekove različitih proizvođača, za različite dozne oblike. Za određivanje relativne bioraspoloživosti mogu se koristiti podaci o nivou lijeka u krvi ili njegovom izlučivanju u urinu nakon jednokratne ili ponovljene primjene. Ovaj pojam je važan kada se međusobno uspoređuju 2 lijeka.

Komparativna biodostupnost istih lijekova različitih kompanija (primjer: kokarboksinaza poljskog porijekla i proizvedena u Dnjepropetrovsku) utvrđuje se poređenjem hemijske, biološke i terapeutske ekvivalencije.

HEMIJSKA EKVIVALENCIJA- ovo je koincidencija u lijekovima ne samo kemijske formule lijeka, već i podudarnost izomerizma, prostorne konfiguracije atoma u molekuli ljekovite tvari.

BIOLOŠKA EKVIVALENCIJA znači istu, jednaku koncentraciju aktivne tvari u krvi kada se uzima lijek različitih kompanija.

konačno, TERAPIJSKA EKVIVALENCIJA implicira isti, ekvivalentan terapeutski efekat.

Ako su navedene 3 karakteristike iste, za lijekove se kaže da imaju jednaku bioraspoloživost (bioraspoloživost). Sada postoji mnogo primjera da slični lijekovi nisu biološki ekvivalentni zbog razlika u biodostupnosti. Ljekar koji prakticira to treba zapamtiti, posebno kada prebacuje pacijenta s jednog lijeka na sličan lijek iz druge kompanije.

Naravno, samo nova nauka može odgovoriti na sva ova pitanja – to jest KLINIČKA FARMAKOLOGIJA. Ovo je nezavisna nauka sa sopstvenim predmetom i ciljevima istraživanja. Zašto se izdvojio kao samostalan predmet? Prije svega zato što se, kako se pokazalo, ne može se sve proučavati u eksperimentima na životinjama. Na primjer, mentalni procesi koji su vrlo karakteristični samo za ljude.

Brzi razvoj farmaceutske industrije doveo je do stvaranja ogromnog broja lijekova. Pojavila se lavina lijekova, stvarajući svojevrsnu ljekovitu džunglu. Trenutna situacija otežava odabir pravog lijeka, čak iu jednoj grupi lijekova, i onemogućava liječnika da se fokusira na optimalan lijek za određenog pacijenta. Klinička farmakologija pomaže u odgovoru na sva ova pitanja.

Kao primjer možemo navesti mogućnost izbora lijeka za kolagenoze (bolesti vezivnog tkiva, reumatoidni artritis, reumatizam, sistemski eritematozni lupus itd.). S jedne strane je acetilsalicilna kiselina (aspirin), ali u isto vrijeme postoje i drugi moderni nenarkotični analgetici koji imaju niz prednosti u odnosu na aspirin: naproksen, piroksikam itd.

Šta je bolje, koji lek će biti adekvatniji za ovog pacijenta, koji daje najizraženiji terapeutski efekat? Klinička farmakologija pomaže u odgovoru na ova pitanja.

Glavni zadaci kliničkog farmakologa su:

1) Odabir lijekova za liječenje određenog pacijenta.

2) Određivanje najpogodnijih doznih oblika za njega i načina njihove upotrebe.

3) Odabir načina primjene lijeka.

4) Praćenje dejstva leka.

U tu svrhu ugrađuju se senzori koji na monitoru daju stalnu sliku koncentracije lijeka u krvi. Proučavaju se svi ostali aspekti farmakokinetike.

5) Studija neželjenih reakcija i nuspojave o lijekovima, njihovoj eliminaciji, kao i proučavanju posljedica interakcija lijekova kod datog pacijenta.

6) Transfer stečenog znanja kroz obuku.

7) Organizacija laboratorijskih i informacionih usluga, kao i savjetovanje o planiranju istraživanja (WHO, 1971).

FARMAKODINAMIKA(PD) je grana farmakologije koja proučava

1) mehanizmi djelovanja (tj. suština procesa interakcije sa tkivnim, ćelijskim ili subcelularnim receptorima - specifičnim ili nespecifičnim)1.

2) farmakološki efekti (odnosno sadržaj i promjene u djelovanju lijeka u zavisnosti od dobi, spola pacijenta, prirode i toka bolesti, prateće patologije), kao i 3) lokalizacija djelovanja lijeka droge. Ukratko, PD se može definirati kao grana farmakologije koja proučava djelovanje lijekova na tijelo.

Obično se mehanizam djelovanja lijeka proučava u eksperimentima na životinjama, jer su oni gotovo uvijek isti kod životinja i ljudi. Poznavanje mehanizma djelovanja lijeka omogućava liječniku da inteligentno odabere lijek koji je potreban za liječenje.

Postoji mnogo mehanizama djelovanja lijekova, ali se svi oni mogu grubo podijeliti u 2 grupe.

Prva grupa mehanizama povezana je sa onim slučajevima kada lijekovi djeluju na specifične receptore – odnosno to su RECEPTORI MEHANIZMI.

Druga grupa mehanizama je povezana sa lekovima koji zbog svojih fizičko-hemijskih svojstava ne deluju preko receptora. Ovdje, prije svega, možemo ukazati na djelovanje lijekova na specifične enzime, njihovo fizičko-hemijsko djelovanje na ćelijske membrane i direktnu kemijsku interakciju sa ćelijskim supstancama.

Primjer nereceptorskih mehanizama je

slučaj sa anestezijom, recimo sa fluorotanom. Odličan je rastvarač za masti, pa prvenstveno deluje na membrane nervnih ćelija, izazivajući farmakološki efekat - anesteziju.

Pogledajmo glavne, najčešće receptore i mehanizme djelovanja lijekova.

Receptori u farmakološkom smislu su funkcionalne biohemijske strukture makromolekularne membrane koje su selektivno osjetljive na djelovanje određenih kemijskih spojeva, au našem slučaju i na djelovanje lijekova. Istraživanja posljednjih godina su pokazala da su farmakološki receptori proteini ili enzimi (G-proteini su jedan peptidni lanac od 7 domena) - to je njihova fundamentalna razlika od morfoloških receptora.

Selektivna osjetljivost lijeka na receptor znači činjenicu da se ljekovita supstanca može, prije svega, vezati za receptor, odnosno da ima afinitet ili afinitet za njega. Drugim riječima, afinitet ili afinitet znači sposobnost lijeka da se veže za receptor.

Afinitet ili afinitet odražava kinetičke konstante koje vezuju lijek, receptor i reakciju na molekularnom nivou. Interakcija lijekova sa receptorom dovodi do brojnih biohemijskih i fizioloških promjena u tijelu, koje se izražavaju u jednom ili drugom efektu.

Druga karakteristika farmaceutske supstance je njena sposobnost da izazove farmakološki odgovor, efekat nakon interakcije sa receptorom. Ova sposobnost se naziva intrinzična aktivnost ili moć lijeka. U određenoj mjeri, biološki odgovor se reguliše promjenom broja receptora i njihove osjetljivosti.

U procesu evolucije formirani su receptori koji su osjetljivi na različite endogene regulatore. Prema teoriji receptora, mehanizam djelovanja lijekova je promjena brzine funkcionisanja određenih tjelesnih sistema kada prirodni medijatori ili egzogene supstance djeluju na receptore.

Lijekovi čije je djelovanje povezano s direktnom stimulacijom ili povećanjem funkcionalnosti (sposobnosti) receptora nazivaju se AGONISTI, a tvari koje ometaju djelovanje specifičnih agonista nazivaju se ANTAGONISTIMA. Drugim riječima, ako lijek ima obje karakteristike (odnosno i afinitet i intrinzičnu aktivnost), onda je to agonist. Prema tome, agonist je supstanca sa visokim afinitetom za receptor i visokom intrinzičnom aktivnošću. Ako supstanca ima samo sposobnost da se veže za receptor (odnosno, ima afinitet), ali nije u stanju da izazove farmakološke efekte, onda izaziva blokadu receptora i naziva se antagonist.

Lijekovi koji imaju isti afinitet za receptor kao agonist, ili slabiji, ali imaju manje izražen intrinzički

aktivnosti se nazivaju parcijalni agonisti ili agonisti-antagonisti. Ovi lijekovi, koji se koriste istovremeno s agonistima, smanjuju učinak potonjih zbog njihove sposobnosti da zauzmu receptor.

Primjer: atropin - ima veću aktivnost od acetilholina (endogeni medijator). Atropin stupa u interakciju sa receptorima, ali pošto nema unutrašnju aktivnost, neće izazvati fiziološki efekat. Zbog svog većeg afiniteta za receptor u odnosu na acetilkolin, on će ometati djelovanje agonista, odnosno acetilholina, te će stoga biti njegov antagonist.

Lijekovi mogu djelovati slično ili suprotno endogenim medijatorima. Ako ljekovita supstanca djeluje kao medijator (acetilholin, norepinefrin itd.), takva se supstanca naziva MIMETIK. Mim - korijen "mimi", pantomima, mimika. Otuda holinomimetik, adrenergički agonist.

Lekovita supstanca koja sprečava interakciju medijatora sa receptorom naziva se blokator (antiholinergički blokator, adrenoblokator, blokator histamina itd.).

U literaturi se može naći pojam „litički“ (liza - otapanje, fizički proces). Termin je prilično star, ali se ponekad koristi (antiholinergik, adrenolitik). Stoga se pojmovi "litik" i "blokator" koriste naizmjenično.

U medicinskoj praksi sve se više koristi istovremena primjena nekoliko lijekova. U isto vrijeme, oni mogu međusobno komunicirati, mijenjajući težinu i prirodu glavnog efekta, njegovo trajanje ili slabeći nuspojave i toksične efekte. U tom smislu, poseban dio farmakodinamike posvećen je INTERAKCIJAMA LIJEKOVA, koje su klasificirane na sljedeći način. Postoje FARMAKOLOŠKA interakcija i FARMACEUTSKA interakcija.

Farmaceutske interakcije su povezane s farmaceutskom nekompatibilnošću lijekova tokom njihove proizvodnje ili skladištenja, kao i kada se miješaju u istom špricu. Istovremeno, ranije postojeća farmakološka aktivnost lijekova smanjuje se ili nestaje, a ponekad se pojavljuju i nova, toksična svojstva.

Farmakološka interakcija lijekova povezana je s promjenama njihove farmakokinetike, farmakodinamike ili se temelji na kemijskim i fizičko-hemijskim interakcijama u tjelesnoj okolini. Štaviše, lijekovi mogu međusobno komunicirati u bilo kojoj fazi prolaska kroz tijelo pacijenta: tokom apsorpcije, u fazi transporta, tokom metabolizma, kao i izlučivanja (farmakokinetička interakcija).

Farmakodinamička interakcija odražava promjene u procesima uzrokovanim svakim lijekom pojedinačno, a koje su povezane sa primjenom efekta. Drugim riječima, farmakodinamički tip interakcije temelji se na posebnostima promjena u mehanizmima i lokalizaciji djelovanja korištenih lijekova, njihovim glavnim učincima. Ako se interakcija događa na nivou receptora, onda se to uglavnom odnosi na agoniste i antagoniste različitih tipova receptora. U ovom slučaju, jedna supstanca lijeka može pojačati ili oslabiti učinak druge. Ako lekovite supstance deluju jednosmerno u odnosu na dejstvo, to su sinergistički lekovi (sin – zajedno, ergo – rad). Dakle, sinergija je praćena povećanjem konačnog efekta. U pravilu, ovi lijekovi djeluju na iste receptore. Postoje 2 opcije za sinergiju:

1) Efekti se poklapaju po principu jednostavnog zbira. Sažeti (ili aditiv, - lat. - additio - dodatak). Efekat se posmatra jednostavnim dodavanjem efekata svake komponente. Na primjer, ovako djeluju agensi za anesteziju (dušikov oksid + fluorotan). Slična opcija za aditivni učinak je uz istovremenu upotrebu aspirina i analgina. Zašto ovo trebate znati? Ako je pacijent prisiljen da uzima aspirin duže vrijeme, onda se mora uzeti u obzir da aspirin djeluje ulcerogeno, odnosno uzrokuje ulceraciju gastrointestinalne sluznice, a Analgin ima tako nepoželjan učinak kao što je inhibicija hematopoeze. Uzimajući u obzir aditivni analgetski učinak, moguće je smanjiti i značajno smanjiti dozu oba lijeka koje pacijent uzima bez značajnog rizika od njegovog nastanka.

2) Druga opcija za sinergiju je potenciranje ili pojačanje efekta. Ova opcija se javlja kada se daju dvije supstance ukupni efekat premašuje zbir efekata oba lijeka. Primjeri uključuju interakciju antipsihotika (aminazina) i anestetika, interakciju antibiotika i antimikrobnih sulfonamida.

Ponekad se identifikuje i treća (3) varijanta sinergizma - senzibilizacija. Senzibilizacija je kada jedan lijek u minimalnoj dozi pojačava učinak drugog u njihovoj kombinaciji (upotreba malih doza inzulina u kombinaciji sa KCl povećava razinu prodiranja kalija u stanice).

Pored sinergizma, postoji i fenomen antagonizma. Sposobnost jedne supstance da smanji dejstvo druge na ovaj ili onaj stepen naziva se ANTAGONIZAM, odnosno u ovom slučaju jedan lek ometa dejstvo drugog.

Postoje fizički, hemijski i fiziološki antagonizam. Ovaj tip interakcije se najčešće koriste u slučajevima predoziranja ili akutnog trovanja lijekovima. Primer FIZIČKOG antagonizma je sposobnost adsorbenata da ometaju apsorpciju supstanci iz digestivnog trakta (aktivni ugljen, koji adsorbuje otrov na svojoj površini; kolestiramin).

Ilustracija HEMIJSKE interakcije može biti formiranje kompleksona (joni nekih teških metala - živa, olovo - vezuje penicilamin, EDTA), ili ovako interaguju želučana hlorovodonična kiselina i natrijum bikarbonat (alkalija).

FIZIOLOŠKI antagonizam je povezan sa interakcijom lekova na nivou receptora, o čijoj prirodi je već bilo reči gore.

Po analogiji sa sinergizmom, razlikuju se DIREKTNI (kada oba lijeka djeluju na iste receptore) i INDIREKTNI (različita lokalizacija djelovanja lijeka) antagonizam. Zauzvrat, direktni antagonizam je KONKURENTSKI, a NE

KONKURENTNO. Uz kompetitivni antagonizam, lijek ulazi u kompetitivni odnos sa prirodnim regulatorima (medijatorima) za mjesta vezivanja na specifičnim receptorima. Blokada receptora uzrokovana kompetitivnim antagonistom može se poništiti velikim dozama agonista ili prirodnog medijatora.

Nekonkurentni antagonizam je situacija kada ljekovita supstanca ne može istisnuti prirodni posrednik iz receptora, već stvara kovalentne veze s njim (medijatorom).

TAČKE INTERAKCIJE LIJEKOVA. Najveći dio receptora nalazi se na vanjskom i unutraćelijske membrane i njene organele. Najčešće tačke interakcije između lekova su: 1) medijatori i hormonski receptori; 2) ATP faza Na/K pumpe, Ca, K i Na su intramembranski kanali.

Ovo posljednje još jednom dokazuje da lijekovi djeluju na dostupne ključne mehanizme bioloških reakcija, odnosno na filogenetski određene procese, a ne stvaranjem nekih novih reakcija.

Interakcija lijeka s receptorom odvija se na nivou hemijskih ili fizičko-hemijskih procesa. Najčešće, priroda reakcije, njena jačina, reverzibilnost i trajanje određuju se svojstvima veze između lijeka i receptora. Jačina veze ovisi o udaljenosti elektrostatičke interakcije između dva atoma. U pravilu, priroda interakcije je složena, mogu biti uključene različite vrste komunikacije, što je određeno komplementarnošću lijeka i receptora i stupnjem njihove blizine jedan drugom.

Najslabije veze su van der Waalsove (one određuju specifičnost interakcije tvari s reaktivnim sistemima). U većini slučajeva, ionske veze (reverzibilne) se javljaju između lijeka i receptora.

Bioraspoloživost lijekova

APSORPCIJA LIJEKOVA

Apsorpcija je prolazak lijeka kroz lipoproteinsku plazma membranu stanica i međustanične praznine. U crijevima, barijera između vanjskog i unutrašnjeg okruženja tijela sastoji se od jednog sloja epitela; kada se apsorbiraju s površine kože, lijekovi savladavaju nekoliko ćelijskih slojeva. Razlikuju se sljedeće vrste transmembranskog transporta: pasivna difuzija, aktivni transport i pinocitoza.

Pasivna difuzija

Pasivna difuzija se odvija duž koncentracijskog gradijenta lijekova - od zone s višom koncentracijom do zone s nižom koncentracijom, te stoga ne zahtijeva utrošak energije makroerga.

Jednostavna difuzija

U jednostavnoj difuziji, lijekovi se rastvaraju u lipidnom dvosloju membrana. Samo nekoliko supstanci ima rastvorljivost u lipidima, bez obzira na uslove okoline - inhalacioni anestetici, etanol. Većina lijekova su slabe kiseline ili slabe baze i formiraju neutralne molekule i ione topljive u lipidima. Stepen disocijacije zavisi od fizičko-hemijskih svojstava leka i pH sredine iz koje dolazi do apsorpcije.

Za slabu kiselinu sa pK a 1= 4,4, sadržaj neutralnih molekula u želučanom soku (pH = 1,4) je 1000 puta veći nego u krvi (pH = 7,4), i obrnuto: broj jona je 1000 puta veći. u krvi nego u želudačnom soku.

Za slabu bazu sa istim pK a, odnos neutralnih molekula i jona je 1000:1 u krvi, a 1:1000 u želudačnom soku.

Uslovi za apsorpciju lijekova - slabih kiselina i baza - su različiti. Protuupalni lijek acetilsalicilna kiselina ima pK a = 3,6. U kiseloj sredini želučanog soka prisutan je u obliku neutralnih molekula rastvorljivih u lipidima, u alkalnoj sredini creva (pH = 6,8-7,2) - u obliku jona. U krvi pri pH = 7,4 acetilsalicilna kiselina je u jonizovanom obliku, pa ne prodire dobro u tkiva. U žarištu upale, gdje se razvija lokalna acidoza, dominiraju njeni neutralni molekuli. Antikonvulzivi fenobarbital i fenitoin takođe imaju svojstva slabih kiselina; NSAID fenilbutazon, indometacin, diklofenak; diuretik furosemid; indirektni antikoagulansi; sulfonamidi, penicilini, cefalosporini, tetraciklini.

1 pKa je vodikov indeks medija u kojem je polovina molekula neutralna, a druga polovina disocirana na ione.

Lijekovi iz grupe slabih baza nalaze se u unutrašnjim sredinama organizma (u crijevima, krvi, ćelijama) u obliku neutralnih molekula. Predstavnici slabih baza su alkaloidi (morfij, kodein, papaverin, kofein, atropin, kinin) i sintetski lijekovi koji sadrže dušik (lidokain, propranolol, difenhidramin, hlorokin i mnogi drugi).

Poznavanje ponašanja lijekova različitih fizičko-hemijskih svojstava u različitim sredinama je od velike medicinske važnosti.

U slučaju trovanja derivatima barbiturne kiseline, radi ubrzanja njihove eliminacije, provodi se prisilna diureza: u venu se ulijevaju diuretici i izotonični rastvori glukoze ♠ i natrijevog klorida uz dodatak natrijevog bikarbonata. Potonji stvara alkalno okruženje u primarnom urinu, u kojem se ubrzava disocijacija barbiturata na ione koji se ne reapsorbuju u bubrežnim tubulima.

U slučaju trovanja morfijumom i nekim drugim alkaloidima koji se daju parenteralno, želudac se ispere rastvorima slabih kiselina - octene ili limunske, jer oko 10% molekula alkaloida prodire iz krvi u lumen želuca jednostavnom difuzijom po koncentraciji. gradijent, gde se u kiselim uslovima disociraju u jone. Joni mogu ući u crijeva i ponovo formirati neutralne molekule sposobne za apsorpciju. Ispiranje želuca ima za cilj povećanje disocijacije i uklanjanje molekula alkaloida.

Lipofilna i hidrofilna svojstva neutralnih molekula lijeka zavise od prisustva polarnih grupa u njihovoj strukturi. Polarni lijekovi su slabo topljivi u lipidima i manje su sposobni za apsorpciju jednostavnom difuzijom.

Filtracija

Lijekovi se filtriraju protokom vode kroz pore ćelijske membrane pod uticajem hidrostatskog i osmotskog pritiska. Filtracija je moguća samo za neutralne molekule s masom ne većom od 100-200 Da. To je zbog veličine pora (0,35-0,4 nm) i prisutnosti fiksnih naboja u njima. Urea i glukoza ♠ se filtriraju.

Aktivan transport

Aktivni transport lijekova odvija se protiv gradijenta koncentracije uz utrošak energije makroerga i uz učešće proteina transportera.

Aktivni transport prenosi endobiotike - analoge tjelesnih metabolita koristeći prirodne transportne sisteme. Poznato je da jod ulazi u folikule štitne žlijezde naspram pedesetostrukog gradijenta koncentracije, norepinefrin se podvrgava neuronalnom preuzimanju od strane nervnih završetaka u odnosu na gradijent od dvije stotine puta.

Lijekovi se mogu vezati za proteine ​​transportera i poremetiti funkcije aktivnih transportnih enzima (srčani glikozidi blokiraju membransku Na+, K+-zavisnu ATPazu).

Pinocitoza

Tokom pinocitoze, ćelijska membrana invaginira formirajući vakuolu. Ova vakuola migrira na suprotnu membranu. Pinocitoza apsorbuje polipeptide i druga visokomolekularna jedinjenja (vitamin B 12 u kombinaciji sa glikoproteinom - unutrašnjim faktorom Kasla).

Bioraspoloživost lijekova

Najvažniji indikator Farmakokinetika je bioraspoloživost – dio doze lijeka koji određenom brzinom ulazi u krv i biofazu citoreceptora. Bioraspoloživost ovisi o rastvorljivosti lijeka u lipidima, doznom obliku i tehnologiji njegove pripreme, načinu primjene, intenzitetu krvotoka, površini apsorpcije (najveća u alveolama pluća i crijevnoj sluznici), i permeabilnost epitela. Tokom intravenske injekcije, lijekovi se transportuju u tkiva kroz endotel, bazalnu membranu i široke međućelijske pore, tako da bioraspoloživost dostiže 100%. Kod drugih načina primjene to je manje. U slučaju oralnog uzimanja lijekova, za biodostupnost su od velikog značaja oblici doziranja, prisustvo hrane, stanje probavnog trakta i kardiovaskularnog sistema, te intenzitet metabolizma u crijevnoj sluznici i jetri.

Novi oblici doziranja s kontroliranim otpuštanjem omogućavaju promjenu brzine početka djelovanja, trajanja, intenziteta i lokalizacije terapijskog učinka lijekova. Kada se koriste takvi oblici doziranja, ne stvaraju se vrhovi koncentracije, što smanjuje rizik od razvoja nuspojava lijekova s ​​malom širinom terapijskog djelovanja; povećava se bioraspoloživost lijekova koji se slabo ili sporo apsorbiraju u probavnom traktu.

Značajan učinak na bioraspoloživost ima reverzni (efluksni) protein - glikoprotein P, koji katalizira uklanjanje mnogih lijekova iz stanica. To je transmembranski fosfoglikoprotein sa molekulskom težinom od 170 kDa. Ima svojstva ATPaze i funkcionira u crijevnom epitelu, hepatocitima, nefrocitima i endotelu histohematskih barijera (najveća aktivnost je u endotelu BBB). Glikoprotein P prvo prepoznaje supstrat koji se nalazi unutar ćelije, a zatim ga oslobađa protiv gradijenta koncentracije u lumen crijeva, žuč, urin ili ograničava prodiranje u mozak, očne medije i kroz placentu. Lipofilni lijekovi s velikim brojem vodikovih veza imaju maksimalan afinitet za glikoprotein P. Prekomjerna ekspresija P glikoproteina je praćena rezistencijom na više lijekova. Glikoprotein P ograničava apsorpciju srčanih glikozida (digoksin, digitoksin) i blokatora u crijevima kalcijumski kanali, statini, blokatori H1 receptora, makrolidi, fluorokinoloni, antivirusni i antitumorski agensi.

Bioraspoloživost lijekova ovisi o dobi. IN pedijatrijska praksa potrebno je uzeti u obzir posebnosti apsorpcije kod djece.

Želučani sok ima neutralnu reakciju (odmah nakon rođenja, pH = 6-8) i tek do druge godine djetetovog života poprima istu kiselost kao kod odraslih.

Oko 8-19% novorođenčadi pati od hipohlorhidrije.

Evakuaciona aktivnost želuca je nepravilna tokom prvih 6 meseci života ( majčino mleko pojačava motoričku aktivnost želuca).

U crijevima se smanjuje mikrobna kontaminacija, a povećava se aktivnost β-glukuronidaze mikroorganizama.

Smanjena sinteza i izlučivanje žučne kiseline, koji ometa apsorpciju supstanci rastvorljivih u mastima, kao što su vitamini.

Promjene u bioraspoloživosti lijekova kod starijih osoba uzrokovane su fiziološko starenje organa i tkiva i prisutnost prateće bolesti. U starijoj dobi smanjuje se lučenje i kiselost želudačnog soka, što ubrzava pražnjenje želuca i protok unesenih lijekova do glavnog mjesta apsorpcije – tankog crijeva. Česti zatvor u starijoj dobi pomaže da se poveća potpunost apsorpcije lijeka. Istovremeno, apsorpciona površina sluznice tankog crijeva je smanjena za 20%. Kao rezultat toga, apsorpcija lijeka može biti varijabilna i nepredvidiva kod starijih osoba.

Kod žena estrogeni inhibiraju pokretljivost crijeva; progesteron ga stimulira u niskim koncentracijama, a inhibira u visokim koncentracijama. Pražnjenje želuca i tankog crijeva odvija se sporije nego kod muškaraca. Ovo ubrzava apsorpciju antihistaminici, acetilsalicilna kiselina, lijek protiv migrene naratriptan. U organizmu žena značajno je manja ekspresija gena koji kodira glikoprotein P. Ova karakteristika objašnjava visoku učestalost intoksikacije srčanim glikozidima digitalisa kod žena.

Tokom trudnoće, smanjena pokretljivost želuca i smanjenje volumena imaju značajan utjecaj na bioraspoloživost. gastrična sekrecija, pritisak uvećane materice na karlične vene i donju šuplju venu, povećanje debljine potkožnog masnog tkiva.

Svaka osoba koja uzima lijek uvijek od njega očekuje najbrže i najkvalitetnije djelovanje. Međutim, vrlo često ne dođe do očekivanog poboljšanja. Pacijent je zbunjen. Zašto se to dešava, jer sam pojeo pilulu! Možda je lažna?!

Doktoru je u ovoj situaciji sve jasno. Bioraspoloživost proizvoda varira. Stoga je ideja o djelotvornosti lijekova u medicini uvijek povezana s njihovom bioraspoloživošću, odnosno bioraspoloživošću, o kojoj se običnom narodu malo zna. Zašto je to toliko važno?

Šta je bioraspoloživost lijeka?

Da bi se postigao željeni terapeutski efekat, lek se mora dostaviti do „ciljnih organa“, gde se njegovo dejstvo i manifestuje. Bioraspoloživost se odnosi na sposobnost farmaceutskog lijeka da se apsorbira u živom organizmu. Stepen apsorpcije lijeka određuje brzinu početka i kvalitet terapijskog učinka. Dakle, na putu većine tableta do organa na koje bi trebalo da deluju, sretnu... naš stomak. Kako bi se spriječilo da tvari skrivene u tableti budu uništene hlorovodoničnom kiselinom želučanog soka odmah, čak i prije apsorpcije u krv, mnoge tvari se stavljaju u rastvorljive kapsule. Ne razgrađuju se tako brzo kao neobložene tablete. Ova mjera, kao i niz drugih, povećava bioraspoloživost određenog lijeka.

Glavna karakteristika bioraspoloživosti farmaceutskih proizvoda je brzina apsorpcije i stepen akumulacije terapeutski značajne supstance na mestu njenog ispoljavanja. konkretnu akciju. Bioraspoloživost lijekova procjenjuje se koncentracijom aktivni sastojci medicina u arterijske krvi, budući da je nemoguće eksperimentalno uzeti uzorak željenog tkiva i ispitati ga na sastav lijeka.

Bioraspoloživost se dijeli na:

Apsolutno - postotak masa apsorbiranog lijeka primijenjenog ekstravaskularno i masa iste supstance koja je upravo ušla direktno u krvotok (intravenska injekcija, infuzija).

Relativan – pokazuje relativni stepen apsorpcije leka iz ispitivanog leka u poređenju sa apsorpcijom lekovite supstance iz ispitivanih lekova. Procjenjuje se sadržajem aktivne komponente u krvi i urinu, a koristi se za proučavanje lijekova različitih proizvođača.

Na bioraspoloživost lijekova uvijek utiču sljedeći faktori:

1. Način primjene (o tome smo govorili gore na primjeru prolaska kroz želudac).

2. Terapijska doza, količina aktivne supstance.

3. Individualne karakteristike osoba.

4. Hemijska struktura(neki lijekovi, na primjer, penicilin, inzulin, uništavaju se u kiseloj sredini želuca, pa se stoga ne propisuju za oralno uzimanje).

5. Zdravstveno stanje pacijenta, njegovog probavnog trakta, kardiovaskularnog sistema, jetre i bubrega (npr. kod ubrzane peristaltike, apsorpcija je poremećena, što smanjuje bioraspoloživost).

6. Biofarmaceutski parametri (oblik lijeka, sastav i karakteristike njegove proizvodnje).

Biofarmaceutski faktori su veoma značajni za enteralne lekove (kapsule, tablete). At interni prijem Aktivno jedinjenje lijeka prolazi kroz određene transformacije prije nego što uđe u sistemski krvotok, a na odredište stiže u znatno manjem volumenu. To uzrokuje nisku bioraspoloživost oralni lekovi(na primjer, fenacetin, testosteron, norepinefrin).

Uzročni faktor ponekad boravak u gastrointestinalnom traktu nije dovoljno dug, prisustvo određenih bolesti, genetske i starosne karakteristike, pol, aktivnost pacijenta, otpornost na stres itd. ne može se potpuno otopiti u gastrointestinalnom traktu, ili se uništava u kiseloj sredini želuca. Proces apsorpcije lijeka može biti poremećen istovremenom primjenom drugih lijekova.

Bioraspoloživost različitih farmaceutskih proizvoda

Ljekovita tvar u potpunosti ulazi u krvni sistem samo intravaskularnom injekcijom. Kada se lijek primjenjuje drugim putem ( intramuskularna injekcija, oralna primjena, potkožna primjena), mora savladati prepreke. Hemijski spoj prolazi kroz brojne ćelijske membrane (mišiće, želučanu sluznicu, jetru) i podliježe promjenama i „apsorbuje se“. Kao rezultat, samo dio primijenjene doze dospijeva u cirkulatorni sistem. A terapeutski učinak direktno ovisi o tome koliko je ovaj dio velik. I što je veći, to će liječenje i dostupnost lijeka biti efikasniji.

Određivanje bioraspoloživosti lijekova sastoji se od procjene volumena terapeutski aktivnih komponenti koje su dospjele u krvotok i postale dostupne na mjestu djelovanja.

Bioraspoloživost lijeka (lijeka) uglavnom je određena oblikom oslobađanja. Parenteralna primjena obezbeđuje apsolutno usisavanje. Za druge oblike doziranja ova brojka će uvijek biti manja od 100%. Stoga se u njih apsorbiraju različite vrste lijekova različitim stepenima. Isti lijek koji se primjenjuje na različite načine imat će različitu bioraspoloživost.

Na primjer, kada se koriste oralni oblici lijeka No-shpa, vršna koncentracija aktivne tvari u krvi postiže se 45-60 minuta nakon primjene, kada intravenozno davanje daje učinak za nekoliko minuta i osigurava potpunu apsorpciju primijenjene doze. Osim toga, nakon metabolizma prvog prolaza intramuskularnom, internom i rektnom primjenom, samo 65% uzete doze dospijeva u krvotok.

Obično lijek sadrži pomoćne komponente, koji ne ispoljavaju nikakve farmakološke efekte (indiferentan). Međutim, ponekad mogu promijeniti bioraspoloživost. Neki spojevi koji se koriste za pravljenje tableta i kapsula mogu negativno utjecati na brzinu rastvaranja aktivnog spoja. Pravilnu apsorpciju može ometati niska disperzibilnost punila. Bioraspoloživost u velikoj mjeri ovisi o prirodi premaza, njegovom sastavu (za inkapsulirane i tabletirane lijekove) i o tehnologiji granulacije (za praškove). Tako da se aktivna tvar u tabletnoj kapsuli također ne apsorbira uvijek dobro.

Važno je shvatiti da se svaki ozbiljan lijek mora koristiti prema preporuci ljekara. Samo medicinski specijalista može precizno odrediti koji lijek iu kojem obliku je pravi za vas, uzimajući u obzir njegovu bioraspoloživost. Nekontrolirana upotreba lijekova ne samo da može biti neučinkovita, već i opasna po ljudsko zdravlje, što je preplavljeno ozbiljnim posljedicama. Međutim, neefikasnost je ponekad i fatalna kada je to potrebno brza akcija farmakološko sredstvo.

Nadam se da vam je ovo sada postalo malo jasnije medicinski termin, poput "bioraspoloživosti lijekova", šta je to, sada možete objasniti bilo kome.