U sintezi masnih kiselina potreban je ispravan slijed reakcija. Put sinteze masnih kiselina duži je od njene oksidacije

Sinteza masne kiseline

SINTEZA MASNIH KISELINE

1. De novo biosinteza (sinteza C16 palmitinske kiseline).

1. Sistem modifikacije masnih kiselina:

 procesi elongacije masnih kiselina (produženje za 2 atoma ugljika),

 desaturacija (formiranje nezasićene veze).

Značajan dio masnih kiselina se sintetiše u jetri, a manjim dijelom u masnom tkivu i žlijezdi u laktaciji.

de novo SYNTHESIS

 Početni materijal je acetil-CoA.

Acetil-CoA, nastao u mitohondrijskom matriksu kao rezultat oksidativne dekarboksilacije piruvata, krajnjeg produkta glikolize, moraju se transportovati preko mitohondrijalne membrane u citosol gde dolazi do sinteze masnih kiselina.

FAZA I. TRANSPORT ACETYL-COA OD MITOHONDRIJA U CITOZOL

1. Mehanizam karnitina.

2. U sastavu citrata nastalog u prvoj reakciji TCA ciklusa:

			OKSALOACETAT
mitohondrije		ACETYL-CoA		1 HS-CoA

citoplazma							ACETYL-CoA

MALAT OXALOACETATE

NAD+ 3

1 - citrat sintaza; 2 – citrat liaza;

3 - malat dehidrogenaza;

4 – malik enzim; 5 - piruvat karboksilaza

FAZA II. FORMIRANJE MALONYL-CoA

CH3 -C- KoA	COOH-CH2 - C-KoA

acetil-CoA acetil-CoA karboksilaza, malonil-CoA koja sadrži biotin

Izvodi ga multienzimski kompleks "sintaza masnih kiselina", koji uključuje 6 enzima i protein za prijenos acil (ATP). ACP uključuje derivat pantotenske kiseline 6-fosfopantetein, koji ima SH grupu, sličnu HS-CoA.

FAZA III. Tvorba palmitinske kiseline

FAZA III. Tvorba palmitinske kiseline

Nakon toga ulazi acil-ACP novi ciklus sinteza. Novoj molekuli malonil-CoA dodaje se slobodnoj SH grupi ACP. Zatim se acilni ostatak eliminiše i prenosi na malonilni ostatak uz istovremenu dekarboksilaciju i ciklus reakcija se ponavlja. Dakle, ugljikovodični lanac buduće masne kiseline postepeno raste (za svaki ciklus - za dva atoma ugljika). To se događa sve dok se ne proširi na 16 atoma ugljika.

Formiranje acetil-CoA i njegov transport u citosol

Sinteza masnih kiselina se dešava tokom perioda apsorpcije. Aktivna glikoliza i naknadna oksidativna dekarboksilacija piruvata doprinose povećanju koncentracije acetil-CoA u mitohondrijskom matriksu. Pošto se sinteza masnih kiselina odvija u citosolu ćelija, acetil-CoA se mora transportovati kroz unutrašnju mitohondrijalnu membranu u citosol. Međutim, unutrašnja membrana mitohondrija je nepropusna za acetil-CoA, pa se u mitohondrijskom matriksu acetil-CoA kondenzira sa oksaloacetatom i formira citrat uz učešće citrat sintaze:

Acetil-CoA + Oksaloacetat -> Citrat + HS-CoA.

Translokaza zatim transportuje citrat u citoplazmu (Slika 8-35).

Do prijenosa citrata u citoplazmu dolazi tek kada se poveća količina citrata u mitohondrijima, kada se izocitrat dehidrogenaza i α-ketoglutarat dehidrogenaza inhibiraju visokim koncentracijama NADH i ATP. Ova situacija nastaje u periodu apsorpcije, kada ćelija jetre prima dovoljnu količinu izvora energije. U citoplazmi, citrat se razgrađuje enzimom citrat liazom:

Citrat + HSKOA + ATP → Acetil-CoA + ADP + Pi + oksaloacetat.

Acetil-CoA u citoplazmi služi kao početni supstrat za sintezu masnih kiselina, a oksaloacetat u citosolu prolazi kroz sljedeće transformacije (vidi dijagram ispod).

Piruvat se transportuje nazad u mitohondrijski matriks. NADPH, smanjen kao rezultat djelovanja enzima malik, koristi se kao donor vodika za naknadne reakcije sinteze masnih kiselina. Drugi izvor NADPH su oksidativni koraci pentozofosfatnog puta katabolizma glukoze.

Formiranje malonil-CoA iz acetil-CoA - regulatorne reakcije u biosintezi masnih kiselina.

Prva reakcija u sintezi masnih kiselina je konverzija acetil-CoA u malonil-CoA. Enzim koji katalizuje ovu reakciju (acetil-CoA karboksilaza) klasifikovan je kao ligaza. Sadrži kovalentno vezan biotin (Slika 8-36). U prvoj fazi reakcije, CO2 se kovalentno vezuje za biotin zahvaljujući energiji ATP-a, u drugoj fazi se COO prenosi na acetil-CoA da bi nastao malonil-CoA. Aktivnost enzima acetil-CoA karboksilaze određuje brzinu svih narednih reakcija sinteze masnih kiselina.

Reakcije katalizirane sintazom masnih kiselina- enzimski kompleks koji katalizuje sintezu palmitinske kiseline, opisan je u nastavku.

Nakon stvaranja malonil-CoA, nastavlja se sinteza masnih kiselina u multienzimskom kompleksu – sintazi masnih kiselina (palmitoil sintetaza). Ovaj enzim se sastoji od 2 identična protomera, od kojih svaki ima strukturu domena i, shodno tome, 7 centara sa različitim katalitičkim aktivnostima (Slika 8-37). Ovaj kompleks sekvencijalno proširuje radikal masne kiseline za 2 atoma ugljika, čiji je donor malonil-CoA. Konačni proizvod ovog kompleksa je palmitinska kiselina, zbog čega je nekadašnji naziv ovog enzima palmitoil sintetaza.

Prva reakcija je transfer acetilne grupe acetil-CoA na tiolnu grupu cisteina putem centra acetiltransacilaze (sl. 8-38). Malonilni ostatak iz malonil-CoA se zatim prenosi na sulfhidrilnu grupu acil-transfernog proteina preko mjesta malonil transacilaze. Nakon toga, kompleks je spreman za prvi ciklus sinteze.

Acetilna grupa se kondenzuje sa malonilnim ostatkom na mestu izdvojenog CO 2 . Reakciju katalizira centar ketoacil sintaze. Rezultirajući acetoacetil radikal

Šema

Rice. 8-35. Prijenos acetilnih ostataka iz mitohondrija u citosol. Aktivni enzimi: 1 - citrat sintaza; 2 - translokaza; 3 - citrat liaza; 4 - malat dehidrogenaza; 5 - malik enzim.

Rice. 8-36. Uloga biotina u reakciji karboksilacije acetil-CoA.

Rice. 8-37. Struktura multienzimskog kompleksa - sinteza masnih kiselina. Kompleks je dimer dva identična polipeptidna lanca, od kojih svaki ima 7 aktivnih centara i protein za prijenos acil (ATP). SH grupe protomera pripadaju različitim radikalima. Jedna SH grupa pripada cisteinu, druga ostatku fosfopanteinske kiseline. Cisteinska SH grupa jednog monomera nalazi se pored 4-fosfopanteteinatne SH grupe drugog protomera. Tako su protomeri enzima raspoređeni od glave do repa. Iako svaki monomer sadrži sva katalitička mjesta, kompleks od 2 protomera je funkcionalno aktivan. Dakle, 2 masne kiseline se zapravo sintetiziraju istovremeno. Da pojednostavimo, dijagrami obično prikazuju slijed reakcija tokom sinteze jednog molekula kiseline.

se sekvencijalno reducira ketoacil reduktazom, zatim dehidrira i ponovo redukuje enoil reduktazom, aktivnim centrima kompleksa. Prvi ciklus reakcija proizvodi butiril radikal vezan za podjedinicu sintaze masne kiseline.

Prije drugog ciklusa, butiril radikal se prenosi sa položaja 2 na poziciju 1 (gdje se acetil nalazio na početku prvog ciklusa reakcija). Butirilni ostatak tada prolazi kroz iste transformacije i proširuje se za 2 atoma ugljika izvedena iz malonil-CoA.

Slični ciklusi reakcija se ponavljaju sve dok se ne formira radikal palmitinske kiseline, koji se pod dejstvom tioesteraznog centra hidrolitički odvaja od enzimskog kompleksa, pretvarajući se u slobodnu palmitinsku kiselinu (palmitat, sl. 8-38, 8-39) .

Ukupna jednadžba za sintezu palmitinske kiseline iz acetil-CoA i malonil-CoA je sljedeća:

CH 3 -CO-SKOA + 7 HOOC-CH 2 -CO-SKOA + 14 (NADPH + H +) → C 15 H 31 COOH + 7 CO 2 + 6 H 2 O + 8 HSKOA + 14 NADP +.

Glavni izvori vodonika za sintezu masnih kiselina

U svakom ciklusu biosinteze palmitinske kiseline odvijaju se 2 redukcijske reakcije,

Rice. 8-38. Sinteza palmitinske kiseline. Sintaza masnih kiselina: u prvom protomeru SH grupa pripada cisteinu, u drugom fosfopanteteinu. Nakon završetka prvog ciklusa, butiril radikal se prenosi u SH grupu prvog protomera. Zatim se ponavlja isti slijed reakcija kao u prvom ciklusu. Palmitoil-E je ostatak palmitinske kiseline povezan sa sintazom masnih kiselina. U sintetiziranoj masnoj kiselini, samo 2 distalna atoma ugljika, označena *, potiču iz acetil-CoA, a ostatak iz malonil-CoA.

Rice. 8-39. Opća shema reakcije sinteze palmitinske kiseline.

donor vodonika u kojem je koenzim NADPH. Do redukcije NADP+ dolazi u reakcijama:

dehidrogenacija u oksidativnim fazama pentozofosfatnog puta katabolizma glukoze;

dehidrogenacija malata jabučnim enzimom;

dehidrogenacija izocitrata citosolnom NADP-zavisnom dehidrogenazom.

2. Regulacija sinteze masnih kiselina

Regulatorni enzim za sintezu masnih kiselina je acetil-CoA karboksilaza. Ovaj enzim se reguliše na nekoliko načina.

Asocijacija/disocijacija kompleksa enzimskih podjedinica. U svom neaktivnom obliku, acetil-CoA karboksilaza je zaseban kompleks, od kojih se svaka sastoji od 4 podjedinice. Aktivator enzima - citrat; stimuliše povezivanje kompleksa, usled čega se povećava aktivnost enzima. Inhibitor - palmitoil-CoA; izaziva disocijaciju kompleksa i smanjenje aktivnosti enzima (sl. 8-40).

Fosforilacija/defosforilacija acetil-CoA karboksilaze. U postapsorpcijskom stanju ili tokom fizički rad glukagon ili adrenalin aktiviraju protein kinazu A kroz sistem adenilat ciklaze i stimulišu fosforilaciju podjedinica acetil-CoA karboksilaze. Fosforilirani enzim je neaktivan i sinteza masnih kiselina se zaustavlja. Tokom perioda apsorpcije, insulin aktivira fosfatazu, a acetil-CoA karboksilaza ulazi u defosforilirano stanje (slika 8-41). Zatim, pod uticajem citrata, dolazi do polimerizacije protomera enzima i on postaje aktivan. Osim što aktivira enzim, citrat ima još jednu funkciju u sintezi masnih kiselina. Tokom perioda apsorpcije, citrat se akumulira u mitohondrijima ćelija jetre, u kojima se acetilni ostatak transportuje u citosol.

Indukcija sinteze enzima. Dugotrajna konzumacija hrane bogate ugljikohidratima i malo masti dovodi do pojačanog lučenja inzulina koji stimulira indukciju sinteze enzima: acetil-CoA karboksilaze, sintaze masnih kiselina, citrat lijaze,

Rice. 8-40. Asocijacija/disocijacija kompleksa acetil-CoA karboksilaze.

Rice. 8-41. Regulacija acetil-CoA karboksilaze.

Rice. 8-42. Produženje palmitinske kiseline u ER. Radikal palmitinske kiseline je produžen za 2 atoma ugljika, čiji je donor malonil-CoA.

izocitrat dehidrogenaza. Posljedično, prekomjerna potrošnja ugljikohidrata dovodi do ubrzanja pretvaranja kataboličkih proizvoda glukoze u masti. Post ili bogat mastima hrana dovodi do smanjenja sinteze enzima i, shodno tome, masti.

3. Sinteza masnih kiselina iz palmitinske kiseline

Produženje masnih kiselina. U ER se palmitinska kiselina produžava uz učešće malonil-CoA. Redoslijed reakcija sličan je onom koji se događa prilikom sinteze palmitinske kiseline, ali u ovom slučaju masne kiseline nisu povezane sa sintazom masnih kiselina, već sa CoA. Enzimi uključeni u elongaciju mogu koristiti ne samo palmitinsku kiselinu, već i druge masne kiseline kao supstrate (sl. 8-42), dakle, ne samo stearinsku kiselinu, već i masne kiseline sa veliki broj atoma ugljika.

Glavni proizvod elongacije u jetri je stearinska kiselina (C 18:0), ali se ona stvara u moždanom tkivu. veliki broj dugolančane masne kiseline - od C 20 do C 24, koje su neophodne za stvaranje sfingolipida i glikolipida.

IN nervnog tkiva dolazi i do sinteze drugih masnih kiselina - α-hidroksi kiselina. Oksidaze mješovite funkcije hidroksiliraju C22 i C24 kiseline u lignocerinsku i cerebronsku kiselinu, koje se nalaze samo u lipidima mozga.

Stvaranje dvostrukih veza u radikalima masnih kiselina. Ugradnja dvostrukih veza u radikale masnih kiselina naziva se desaturacija. Glavne masne kiseline nastale u ljudskom tijelu kao rezultat desaturacije (sl. 8-43) su palmitoo-leinska (C16:1Δ9) i oleinska (C18:1Δ9).

Stvaranje dvostrukih veza u radikalima masnih kiselina događa se u ER u reakcijama koje uključuju molekularni kisik, NADH i citokrom b 5. Enzimi desaturaze masnih kiselina koji se nalaze kod ljudi ne mogu formirati dvostruke veze u radikalima masnih kiselina distalno od devetog atoma ugljika, tj. između devetog i

Rice. 8-43. Stvaranje nezasićenih masnih kiselina.

metil atoma ugljika. Stoga se masne kiseline familije ω-3 i ω-6 ne sintetiziraju u tijelu, esencijalne su i moraju se unositi hranom, jer obavljaju važne regulatorne funkcije.

Formiranje dvostruke veze u radikalu masne kiseline zahtijeva molekularni kisik, NADH, citokrom b 5 i FAD zavisnu citokrom b 5 reduktazu. Atomi vodika uklonjeni iz zasićene kiseline oslobađaju se kao voda. Jedan atom molekularnog kiseonika je uključen u molekul vode, a drugi se takođe redukuje u vodu uz učešće NADH elektrona, koji se prenose preko FADH 2 i citokroma b 5.

Eikozanoidi su biološki aktivne tvari koje većina stanica sintetizira iz polienskih masnih kiselina koje sadrže 20 atoma ugljika (riječ "eikoza" na grčkom znači 20).

BELORUSSKI DRŽAVNI UNIVERZITET ZA INFORMATIKU I RADIO ELEKTRONIKU
Odjel za ETT
SAŽETAK
na temu:
“Oksidacija nezasićenih masnih kiselina. Biosinteza holesterola. membranski transport"

MINSK, 2008
Oksidacija nezasićenih masnih kiselinaod.
U principu, to se dešava na isti način kao i zasićeni, ali postoje neke posebnosti. Dvostruke veze prirodnih nezasićenih masnih kiselina imaju cis konfiguraciju, au CoA esterima nezasićene kiseline, koji su međuproizvodi tokom oksidacije, dvostruke veze imaju trans konfiguraciju. U tkivima postoji enzim koji mijenja konfiguraciju dvostruke veze iz cis u trans.
Metabolizam ketonskih tijela.
Izraz ketonska (acetonska) tijela označava acetosirćetnu kiselinu, -hidroksimaslačnu kiselinu i aceton. Ketonska tijela nastaju u jetri kao rezultat deacilacije acetoacetil CoA. Postoje dokazi koji ukazuju na važnu ulogu ketonskih tijela u održavanju energetske homeostaze. Ketonska tijela su vrsta opskrbljivača goriva za mišiće, mozak i bubrege i djeluju kao dio regulatornog mehanizma koji sprječava mobilizaciju masnih kiselina iz skladištenja.
Biosinteza lipida.
Biosinteza lipida iz glukoze važan je dio metabolizma u većini organizama. Glukoza, u količinama koje prevazilaze trenutne energetske potrebe, može biti građevinski materijal za sintezu masnih kiselina i glicerola. Sinteza masnih kiselina u tkivima odvija se u citoplazmi ćelije. Mitohondrije uglavnom uključuju produžavanje postojećih lanaca masnih kiselina.
Ekstramitohondrijska sinteza masnih kiselina.
Građevinski blok za sintezu masnih kiselina u ćelijskoj citoplazmi je acetil CoA, koji uglavnom dolazi iz mitohondrija. Sinteza zahtijeva prisustvo ugljičnog dioksida i bikarbonatnih jona i citrata u citoplazmi. Mitohondrijski acetil CoA ne može difundirati u ćelijsku citoplazmu jer mitohondrijalna membrana je za nju nepropusna. Mitohondrijski acetil CoA stupa u interakciju sa oksaloacetatom, formirajući citrat i prodire u ćelijsku citoplazmu, gdje se cijepa na acetil CoA i oksaloacetat.
Postoji još jedan način da acetil CoA prodre kroz membranu - uz sudjelovanje karnitina.
Faze biosinteze masnih kiselina:
Formiranje malonil CoA vezivanjem ugljičnog dioksida (enzim biotina i ATP) sa koenzimom A. Za to je potrebno prisustvo NADPH 2.
Stvaranje nezasićenih masnih kiselina:
Postoje 4 porodice nezasićenih masnih kiselina prisutne u tkivima sisara -
1. palmitoleinska, 2. oleinska, 3. linolna, 4. linoleinska
1 i 2 se sintetiziraju iz palmitinske i stearinske kiseline.
Biosinteza triglicerida.
Sinteza triglicerida se odvija iz glicerola i masnih kiselina (stearinska, palmitinska, oleinska). Put biosinteze triglicerida odvija se kroz stvaranje glicerol-3-fosfata.
Glicerol 3-fosfat se acilira u fosfatidnu kiselinu. Zatim dolazi do defosforilacije fosfatidne kiseline i stvaranja 1,2-diglicerida. Zatim dolazi do esterifikacije sa acil CoA molekulom i formiranja triglicerida. Glicerofosfolipidi se sintetiziraju u endoplazmatskom lancu.
Biosinteza zasićenih masnih kiselina.
Neposredni prekursor dvougljičnih jedinica u sintezi masnih kiselina je malonil CoA.
Kompletnu sintezu zasićenih masnih kiselina katalizira poseban sintetazni kompleks koji se sastoji od 7 enzima. Sistem sintetaze koji katalizuje sintezu masnih kiselina u rastvorljivoj frakciji citoplazme odgovoran je za sljedeću neto reakciju u kojoj se jedan molekul acetil CoA i 7 molekula malonil CoA kondenziraju u jedan molekul palmitinske kiseline (redukcija se provodi iz NADPH). Jedan molekul acetil CoA potreban za reakciju služi kao inicijator.
Formiranje malonil CoA:
1. Citrat može proći kroz mitohondrijalnu membranu u citoplazmu. Mitohondrijski acetil CoA se prenosi u oksaloacetat kako bi se formirao citrat, koji može proći kroz mitohondrijsku membranu u citoplazmu putem transportnog sistema. U citoplazmi, citrat se razgrađuje do acetil CoA, koji stupa u interakciju sa ugljen-dioksid pretvoren u malonil CoA. Ograničavajući enzim cjelokupnog procesa sinteze masnih kiselina je acetil CoA karboksilaza.
2. U sintezi masnih kiselina, acil-transfer protein služi kao svojevrsno sidro kojem se dodaju acilni intermedijeri tokom formiranja alifatskog lanca. U mitohondrijima, molekule zasićenih masnih kiselina se produžavaju u obliku CoA estera uzastopnim dodavanjem CoA. Acilne grupe acetil CoA i malonil CoA se prenose na tiolne grupe proteina acil-transfera.
3. Nakon kondenzacije ovih fragmenata sa dva ugljika, oni se redukuju da formiraju više zasićene masne kiseline.
Naredne faze sinteze masnih kiselina u citoplazmi slične su reverznim reakcijama mitohondrijalne β-oksidacije. Implementacija ovog procesa sa svim međuproizvodima je čvrsto povezana sa velikim multienzimskim kompleksom - sintetazom masnih kiselina.
Regulacija metabolizma masnih kiselina.
Procesi metabolizma masti u tijelu regulirani su neurohumoralnim putem. Istovremeno, centralni nervni sistem i kora velikog mozga različito se usklađuju hormonski uticaji. Kora velikog mozga ima trofički efekat na masno tkivo bilo preko simpatičnog i parasimpatički sistem ili preko endokrinih žlijezda.
Održavanje određenog odnosa između katabolizma i anabolizma masnih kiselina u jetri povezano je sa uticajem metabolita unutar ćelije, kao i uticajem hormonalni faktori i konzumiranu hranu.
Prilikom regulacije β-oksidacije, dostupnost supstrata je od najveće važnosti. Opskrbu ćelija jetre masnim kiselinama osiguravaju:
1. hvatanje masnih kiselina iz masnog tkiva, regulaciju ovog procesa vrše hormoni.
2. hvatanje masnih kiselina (zbog sadržaja masti u hrani).
3. oslobađanje masnih kiselina pod dejstvom lipaze iz jetrenih triglicerida.
Drugi kontrolni faktor je nivo energetskih rezervi u ćeliji (odnos ADP i ATP). Ako ima puno ADP-a (ćelijske energetske rezerve su male), tada dolazi do reakcija konjugacije, što potiče sintezu ATP-a. Ako se poveća sadržaj ATP-a, gore navedene reakcije se inhibiraju, a nakupljene masne kiseline se koriste za biosintezu masti i fosfolipida.
Sposobnost ciklusa limunska kiselina kataboliziranje acetil CoA nastalog tokom -oksidacije je važno za ostvarivanje ukupnog energetskog potencijala katabolizma masnih kiselina, kao i neželjene akumulacije ketonskih tijela (acetosirćetne kiseline, -hidroksibutirata i acetona).
Inzulin pospješuje biosintezu masnih kiselina, pretvaranje ugljikohidrata u masti. Adrenalin, tiroksin i hormon rasta aktiviraju razgradnju (lipolizu) masti.
Smanjenje proizvodnje hormona hipofize i polnih hormona dovodi do stimulacije sinteze masti.
Poremećaji lipida
1. Kršenje procesa apsorpcije masti
a) nedovoljno snabdevanje pankreasnom lipazom
b) kršenje protoka žuči u crijeva
c) kršenje gastrointestinalnog trakta(oštećenje epitelnog omotača).
2. Poremećaj procesa prelaska masti iz krvi u tkiva – poremećen je prelazak masnih kiselina iz hilomikrona krvne plazme u masne depoe. Ovo nasledna bolest povezano sa odsustvom enzima.
3. Ketonurija i ketonemija - tokom posta kod osoba sa dijabetesom povećan je sadržaj ketonskih tijela - to je ketonemija. Ovo stanje je praćeno ketonurijom (prisustvo ketonskih tijela u urinu). Zbog neobičnog visoka koncentracija ketonska tijela u nadolazećoj krvi, mišićima i drugim organima ne mogu se nositi sa svojom oksidacijom.
4. Ateroskleroza i lipoproteini. Dokazano je vodeća uloga pojedinih klasa lipoproteina u patogenezi ateroskleroze. Formiranje lipidnih mrlja i plakova je praćeno dubokim distrofične promene unutar vaskularnog zida.
Holesterol
Kod sisara, većina (oko 90%) holesterola se sintetiše u jetri. Najveći dio (75%) koristi se u sintezi takozvanih žučnih kiselina, koje pomažu u varenju lipida koji se isporučuju hranom u crijevima. Oni ih čine pristupačnijim za hidrolitičke enzime - lipaze. Glavna žučna kiselina je holna kiselina. Kolesterol je također metabolički prekursor drugih važnih steroida, od kojih mnogi djeluju kao hormoni: aldosteron i kortizon, estron, testosteron i androsteron.
Normalni nivoi holesterola u plazmi su između 150-200 mg/ml. Visoki nivoi mogu dovesti do depozita plakovi holesterola u aorti i male arterije, ovo stanje je poznato kao arterioskleroza (ateroskleroza). U konačnici, doprinosi srčanoj disfunkciji. Održavanje normalan nivo holesterol se vrši organizovanjem ispravan način rada ishranu, kao i in vivo regulaciju acetil-CoA puta. Jedan od načina za smanjenje visokog nivoa holesterola u krvi je unos jedinjenja koja smanjuju sposobnost tela da sintetiše holesterol. Kolesterol se sintetiše u jetri i krvnoj plazmi i pakuje u komplekse lipoproteina koji se transportuju u druge ćelije. Prodor holesterola u ćeliju zavisi od prisustva membranskih receptora koji vezuju takve komplekse, koji endocitozom ulaze u ćeliju, a zatim lizozomalni enzimi oslobađaju holesterol unutar ćelije. Utvrđeno je da pacijenti sa visokim nivoom holesterola u krvi imaju defektne receptore; ovo je genetski defekt.
Kolesterol je prekursor mnogih steroida, kao što su fekalni steroidi, žučne kiseline i steroidnih hormona. Tokom edukacije steroidni hormoni Intermedijarni proizvod pregnenolon se prvo sintetizira iz holesterola, koji služi kao prekursor progesterona, hormona placente i žuto tijelo, muški polni hormoni (testosteron), ženski polni hormoni (estron) i hormoni nadbubrežne žlijezde (kortikosteron).
Glavni polazni materijal za biosintezu ovih hormona je aminokiselina tirozin. Njegov izvor je u ćelijama -
1. Proteoliza
2. Formiranje iz fenilalanina (esencijalni AK)
Biosinteza steroidnih hormona, uprkos njihovom raznolikom spektru djelovanja, je jedan proces.
Progesteron zauzima centralno mjesto u biosintezi svih steroidnih hormona.
Postoje 2 načina njegove sinteze:
Od holesterola
Od acetata
U regulaciji stope biosinteze pojedinačnih steroidnih hormona, tropski hormoni hipofize igraju ključnu ulogu. ACTH stimuliše biosintezu kortikalnih nadbubrežnih hormona.
Postoje 3 razloga za poremećaj biosinteze i oslobađanja specifičnih hormona:
1. Razvoj patološki proces u samoj endokrinoj žlezdi.
2. Kršenje regulatornih uticaja na procese iz centralnog nervnog sistema.
3. Poremećaj koordinacije aktivnosti pojedinih endokrinih žlijezda.
Biosinteza holesterola.
Ovaj proces ima 35 faza.
Postoje 3 glavna:
1. Konverzija aktivnog acetata u mevalonsku kiselinu
2. Formiranje skvalena
3. Oksidativna ciklizacija skvalena u holesterol.
Holesterol je prekursor mnogih steroida:
Fekalni steroidi, žučne kiseline, steroidni hormoni. Razgradnja holesterola je njegovo pretvaranje u žučne kiseline u jetri.
Pokazalo se da se regulacija biosinteze holesterola vrši promenom sinteze i aktivnosti -hidroksi-metil glutaril CoA reduktaze. Ovaj enzim je lokaliziran u membranama endoplazmatskog retikuluma stanice. Njegova aktivnost ovisi o koncentraciji kolesterola, što dovodi do smanjenja aktivnosti enzima. Regulacija aktivnosti reduktaze holesterolom je primjer regulacije ključnog enzima krajnjim proizvodom po principu negativne povratne sprege.
Postoji drugi put za biosintezu mevalonske kiseline.
Dva autonomna puta važna su za intracelularnu diferencijaciju biosinteze holesterola neophodnog za intracelularne potrebe (sinteza lipoproteina stanične membrane) od holesterola koji se koristi za stvaranje masnih kiselina. Kao dio lipoproteina, kolesterol napušta jetru i ulazi u krv. Sadržaj ukupnog holesterola u krvnoj plazmi je 130-300 mg/ml.
Molekularne komponente membrana.
Većina membrana se sastoji od približno 40% lipida i 60% proteina. Lipidni dio membrane sadrži pretežno polarne lipide razne vrste, gotovo cjelokupna količina polarnih lipida stanice je koncentrirana u njenim membranama.
Većina membrana sadrži malo triacilglicerola i sterola, s izuzetkom u tom smislu plazma membrane ćelija viših životinja sa svojim karakteristično visokim sadržajem holesterola.
Odnos između različitih lipida je konstantan za bilo koju vrstu stanične membrane i stoga je određen genetski. Većina membrana ima isti omjer lipida i proteina. Gotovo sve membrane su lako propusne za vodu i neutralne lipofilne spojeve, manje propusne za polarne tvari kao što su šećeri i amidi i vrlo slabo propusne za male ione kao što su natrij ili klor.
Većina membrana karakterizira visoka električna otpornost. Ove opšta svojstva poslužio je kao osnova za stvaranje prve važne hipoteze o strukturi bioloških membrana - hipoteze o elementarnoj membrani. Prema hipotezi, elementarna membrana se sastoji od dvosloja miješanih polarnih lipida, u kojem su ugljikovodični lanci okrenuti prema unutra i formiraju kontinuiranu ugljikovodičnu fazu, a hidrofilne glave molekula usmjerene su prema van, svaka od površina lipidnog dvosloja. je prekriven monomolekularnim slojem proteina, čiji su polipeptidni lanci u izduženom obliku. Ukupna debljina elementarne membrane je 90 angstroma, a debljina lipidnog dvosloja 60-70 angstroma.
Strukturna raznolikost membrana je veća od one koja se zasniva na hipotezi o elementarnoj membrani.
Ostali modeli membrana:
1. Strukturni protein membrane nalazi se unutar lipidnog dvosloja, a ugljovodonični repovi lipida prodiru u slobodne, itd.................

Supstrat za sintezu VFA je acetil-CoA, međutim, prilikom sinteze masnih kiselina (FA) u svakom ciklusu elongacije ne koristi se sam acetil-CoA, već njegov derivat, malonil-CoA.

Ovu reakciju katalizira enzim acetil-CoA karboksilaza, ključni enzim u multienzimskom sistemu sinteze FA. Aktivnost enzima regulirana je negativnom povratnom spregom. Inhibitor je proizvod sinteze: dugolančani acil-CoA (n=16) - palmitoil-CoA. Aktivator je citrat. Neproteinski dio ovog enzima uključuje vitamin H (biotin).

Nakon toga, tokom sinteze masnih kiselina, molekul acil-CoA se postepeno produžava za 2 atoma ugljika u svakoj fazi zbog malonil-CoA, koji gubi CO 2 u ovom procesu elongacije.

Nakon stvaranja malonil-CoA, glavne reakcije sinteze masnih kiselina katalizira jedan enzim - sintetaza masnih kiselina (fiksirana na membranama endoplazmatskog retikuluma). Sintetaza masnih kiselina sadrži 7 aktivnih mjesta i ACP (acil transfer protein). Vezivno mjesto malonil-CoA sadrži neproteinsku komponentu - vitamin B 3 (pantotenska kiselina). Redosled jednog ciklusa reakcija sinteze VLC prikazan je na slici 45.

Fig.45. Reakcije sinteze viših masnih kiselina

Nakon završetka ciklusa, acil-ACP ulazi u sljedeći ciklus sinteze. Nova molekula malonil-CoA dodaje se slobodnoj SH grupi proteina za prijenos acil. Zatim se acilni ostatak eliminiše, prenosi na malonilni ostatak (uz istovremenu dekarboksilaciju) i ciklus reakcija se ponavlja.

Dakle, ugljikovodični lanac buduće masne kiseline postepeno raste (za svaki ciklus - za dva atoma ugljika). To se događa dok se ne produži na 16 atoma ugljika (u slučaju sinteze palmitinske kiseline) ili više (sinteza drugih masnih kiselina). Nakon toga dolazi do tiolize koja se formira u gotova forma aktivni oblik masne kiseline - acil-CoA.

Za normalan tok sinteze viših masnih kiselina neophodni su sljedeći uslovi:

1) Unošenje ugljenih hidrata čijom oksidacijom nastaju neophodni supstrati i NADPH 2.

2) Visok energetski naboj ćelije – visokog sadržaja ATP, koji osigurava oslobađanje citrata iz mitohondrija u citoplazmu.

Komparativne karakteristike b-oksidacija i sinteza viših masnih kiselina:

1 . b-oksidacija se dešava u mitohondrijama, a sinteza masnih kiselina u citoplazmi na membranama endoplazmatskog retikuluma. Međutim, acetil-CoA formiran u mitohondrijima ne može sam proći kroz membrane. Dakle, postoje mehanizmi za transport acetil-CoA iz mitohondrija u citoplazmu uz učešće enzima Krebsovog ciklusa (Sl. 46).

Fig.46. Mehanizam transporta acetil-CoA iz mitohondrija u citoplazmu.

Ključni enzimi TCA ciklusa su citrat sintaza i izocitrat dehidrogenaza. Glavni alosterični regulatori ovih enzima su ATP i ADP. Ako u ćeliji ima puno ATP-a, tada ATP djeluje kao inhibitor ovih ključnih enzima. Međutim, izocitrat dehidrogenazu inhibira ATP više nego citrat sintetaza. To dovodi do nakupljanja citrata i izocitrata u mitohondrijskom matriksu. Kada se akumulira, citrat napušta mitohondrije u citoplazmu. Citoplazma sadrži enzim citrat liazu. Ovaj enzim razlaže citrat u PAA i acetil-CoA.

Dakle, uslov za oslobađanje acetil-CoA iz mitohondrija u citoplazmu je dobra opskrba ćelije ATP-om. Ako u ćeliji ima malo ATP-a, onda se acetil-CoA razlaže na CO 2 i H 2 O.

2 . Tokom b-oksidacije, intermedijeri su povezani sa HS-CoA, a u sintezi masnih kiselina, intermedijeri su povezani sa posebnim proteinom za prijenos acil (ACP). Ovo je složen protein. Njegov neproteinski dio je po strukturi sličan CoA i sastoji se od tioetilamina, pantotenska kiselina(vitamin B 3) i fosfat.

3 . U b-oksidaciji, NAD i FAD se koriste kao oksidaciono sredstvo. Prilikom sinteze masnih kiselina potreban je redukcioni agens - koristi se NADP*H 2.

U ćeliji postoje 2 glavna izvora NADP*H 2 za sintezu masnih kiselina:

a) pentozofosfatni put za razgradnju ugljikohidrata;

U poređenju s glikogenom, masti pružaju kompaktniji oblik skladištenja energije jer su manje oksidirane i hidratizirane. Istovremeno, količina energije rezervisana u obliku neutralnih lipida u masnim ćelijama nije ni na koji način ograničena, za razliku od glikogena. Centralni proces u lipogenezi je sinteza masnih kiselina, budući da su dio gotovo svih grupa lipida. Osim toga, treba imati na umu da su glavni izvor energije u mastima, sposoban da se transformiše u hemijsku energiju molekula ATP, procesi oksidativnih transformacija masnih kiselina.

opšte karakteristike biosinteza masnih kiselina:

1. Masne kiseline se mogu sintetizirati iz dijetalnih ugljikohidrata putem piruvata ili iz aminokiselina (ako se unose u višku) i akumulirati u obliku triacilglicerola

2. Glavno mjesto sinteze je jetra. Osim toga, masne kiseline se sintetiziraju u mnogim tkivima: bubrezi, mozak, mlečna žlezda, masno tkivo.

3. Enzimi sinteze su lokalizovani u citosolćelije, za razliku od enzima oksidacije masnih kiselina, koji se nalaze u mitohondrijima.

4. Sinteza masnih kiselina nastaje iz acetil-CoA.

5. Za sintezu masnih kiselina neophodno je NADPH, ATP, Mn 2+, biotin i CO 2.

Sinteza masnih kiselina se odvija u 3 faze.

1) transport acetil-CoA iz mitohondrija u citosol; 2) formiranje malonil-CoA; 3) proširenje masne kiseline za 2 atoma ugljika zbog malonil-CoA u palmitinsku kiselinu.

1.Transport acetil-CoA od mitohondrija do citosola vrši se pomoću citratnog šatl mehanizma (slika 13.5)

Rice. 10.5. Pojednostavljeni dijagram citratnog šatl mehanizma i formiranja NADPH

1.1. Citrat sintaza katalizira reakciju između PAA i acetil-CoA kako bi se formirao citrat

1.2. Citrat se transportuje u citosol pomoću specifičnog transportnog sistema.

1.3. U citosolu citrat stupa u interakciju sa HS-CoA i pod djelovanjem citrat liaze i ATP-a nastaju acetil-CoA i PAA.

1.4. PIKE se može vratiti u mitohondrije pomoću translokaze, ali se češće reducira u malat pomoću NAD +-zavisne malat dehidrogenaze.

1.5. Malat se dekarboksilira NADP-ovisnom malat dehidrogenazom ( malik enzim): Dobijeni NADPH+H+ (50% potrebe) koristi se za sintezu masnih kiselina. Osim toga, generatori NADPH+H+ (50%) su pentozofosfatni put I izocitrat dehidrogenaza.

1.6 Piruvat se transportuje u mitohondrije i pod dejstvom piruvat karboksilaze nastaje ŠTUKA.

2.Formiranje malonil-CoA. Acetil-CoA se karboksilira pomoću acetil-CoA karboksilaza. Ovo je reakcija zavisna od ATP-a za koju su potrebni vitamin H (biotin) i CO2.

Ova reakcija ograničava brzinu cjelokupnog procesa sinteze masnih kiselina: aktivatori su citrat i inzulin, inhibitori su sintetizirane masne kiseline i glukagon.

3.Elongacija masnih kiselina. Proces se odvija uz učešće multienzimski kompleks sintaze. Sastoji se od dva polipeptidnih lanaca. Svaki polipeptidni lanac sadrži 6 enzima za sintezu masnih kiselina ( transacilaza, ketoacil sintaza, ketoacil reduktaza, hidrataza, enoil reduktaza, tioesteraza). Enzimi su međusobno povezani kovalentnim vezama. Acil transfer protein (ATP) je također dio polipeptidnog lanca, ali nije enzim. Njegovo funkcija vezano samo za transfer acil radikali. SH grupe igraju važnu ulogu u procesu sinteze. Jedan od njih pripada 4-fosfopanteteinu, koji je dio ACP, a drugi cisteinu enzima ketoacil sintaze. Prvi se zove centralno, i drugi periferni SH grupa.