Tumorszuppresszorok. Tumorszuppresszor gének: szerepe a karcinómák eredetében

A genom olyan géneket tartalmaz, amelyek gátolják a sejtproliferációt és anti-onkogén hatásúak. Az ilyen gének sejt általi elvesztése rák kialakulásához vezethet. A legtöbbet vizsgált antionkogén a p53 és az Rb.

Az Rb gén elveszhet retinoblasztómában (a retinoblasztóma gyakorisága 20 ezer gyermekre számítva egy eset). A retinoblasztómák 60%-a szórványosan fejlődik ki, és 40%-a autoszomális domináns öröklődésű, örökletes daganatnak minősül. Örökletes Rb-hiba esetén a második allél normális, így daganat kialakulása csak a második (normál) Rb-gén egyidejű károsodása esetén lehetséges. Spontán kifejlődött retinoblasztómában az Rb elvesztése mindkét allélt egyszerre érinti.

A p53 szupresszor gént 1995-ben nevezték el molekulának. A p53 antionkogénnek vannak „vad” (változatlan) és mutáns formái. Számos ráktípus tumorsejtjeiben a p53 egyik ilyen formájának felhalmozódása található túlzott mennyiségben, ami megzavarja a sejtciklus szabályozását, és a sejt képessé válik a proliferáció felgyorsítására.

A sejtproliferációs aktivitás szabályozása segítségével p 53 az apoptózis fokozása vagy gyengülése révén következik be. Aktiválás p 53 sejtes onkogének aktiválódásának hátterében c-fosÉs c-myc daganatsejtek pusztulását okozza, ami akkor figyelhető meg, ha a daganatot kemoterápiának és sugárzásnak teszik ki. Mutációk p 53 vagy más módon történő inaktiválása a fokozott expresszió hátterében c-fos, c-mycÉs bcl 2, éppen ellenkezőleg, fokozott sejtproliferációhoz és rosszindulatú átalakuláshoz vezetnek.

DAGORJELZŐK

A hagyományos morfológiai vizsgálatok általában lehetővé teszik a differenciált daganatok és metasztázisaik pontos diagnosztizálását. A rosszul differenciált és differenciálatlan rosszindulatú daganatok esetében olyan kutatási módszereket alkalmaznak, amelyek lehetővé teszik az ultrastrukturális és molekuláris genetikai szintű változások diagnosztizálását. Erre a célra különféle molekuláris biológiai és morfológiai módszereket alkalmaznak (PCR, hibridizáció in situ, blot és citogenetikai analízis, immunhisztokémiai módszerek, elektronmikroszkópia), amely lehetővé teszi a daganatok biomolekuláris markereinek azonosítását.

A tumormarkerek olyan kromoszóma-, gén- és epigenomikus átrendeződések a tumorsejtekben, amelyek lehetővé teszik a daganatok diagnosztizálását, a kockázat mértékének meghatározását, valamint a betegség lefolyásának és kimenetelének előrejelzését. A biomolekuláris tumormarkerek egy szűkebb fogalom, amely csak fehérje jellegű markereket egyesít.

A biomolekuláris markerek között megtalálhatók a sejtdifferenciálódás markerei (hiszto- és citogenetikai) és a tumor progressziójának markerei (proliferáció, apoptózis, invazív növekedés és metasztázis).

A sejtdifferenciálódás markerei. A különböző sejttípusoknak különböző differenciálódási antigénkészletei vagy immunológiai fenotípusai vannak. Számos differenciálódási antigén expressziója a tumorsejt érettségi (differenciálódási) fokától függ. A sejtdifferenciálódási markerek tehát nemcsak a daganat hiszto- és citogenezisének, hanem differenciálódási szintjének és a tumorsejtek funkcionális aktivitásának felmérését is lehetővé teszik. Az ismert differenciációs markerek többsége szerkezeti fehérjékhez (citoszkeletális fehérjék), enzimekhez, szekréciós termékekhez (hormonok, immunglobulinok, mucinok), sejtfelszíni antigénekhez és az intercelluláris mátrix komponenseihez tartozik. Ismeretesek olyan fehérje tumormarkerek, amelyeket csak az embrionális szövet (α-fetoprotein) szintetizál, és specifikus tumorantigének (például melanoma antigének).

A tumor progressziójának markerei. A sejtproliferáció markereit széles körben használják a daganatok diagnosztizálására, prognózisára és kezelésére. Számos morfológiai módszer létezik, amelyek lehetővé teszik a sejtek azonosítását a mitotikus ciklus különböző fázisaiban.

◊ A mitózisok számának megszámlálása fénymikroszkóppal DNS cito- és hisztofotometriával, valamint áramlási fotometriával - a mitotikus fázisban lévő sejtek százalékos arányának meghatározása (M mitotikus index).

◊ Radioaktív jelzés (timidin, bromoxiuridin) használata - S, G 2, M fázisú sejtek azonosítása.

◊ A közelmúltban a mitotikus ciklus antigének immunhisztokémiai kimutatását alkalmazzák: Ki-67 (OMIM *176 741, proliferáló sejtantigén MKI67, kereskedelmi forgalomban kapható monoklonális antitestekkel meghatározott KIA), PCNA (OMIM *176 740, proliferáló sejtmag antigén PCNA, más néven további protein d DNS polimerázokként), p 105, CDK-2, cdE. A PCNA a legnagyobb hatótávolsággal rendelkezik, lehetővé téve a sejtek kimutatását a mitotikus ciklus szinte minden fázisában. Ezzel szemben a szelektin (CD62) csak nem osztódó sejteket jelöl meg.

◊ A tumorsejtek apoptózisának lehetőségét számos marker expressziója bizonyítja: CD95, TNF-α, TGF-β receptorok, kaszpázok, Apaf-1, proapoptotikus családtagok bcl 2, citokróm C, p 53. Befejezett apoptózisról azonban csak jellegzetes, jelölési módszerrel kimutatható DNS fragmentáció mellett beszélhetünk. in situ(TUNEL teszt) DNS-törési helyek, valamint fragmentáció PARP(poli-ADP-ribóz polimeráz, poli-ADP-ribóz polimeráz) vagy foszfatidil-szerin kimutatása apoptotikus testek sejtmembránjának külső felületén (Anexin teszt).

A karcinogenezist szabályozó gén első egyértelmű példája a humán retinoblasztóma volt. Gén Rb– a legtisztább, genetikailag meghatározott szuppresszor gén. Mi az elnyomó hatása? A hatásának molekuláris mechanizmusának vizsgálata kimutatta, hogy elnyomja, mutációja (homozigóta állapotban) pedig lehetővé teszi a sejt számára, hogy a G1/S fázisba kerüljön, azaz. serkenti annak szaporodását. A G1/S akadály leküzdése kontrollálatlanná válik, nem igényel meghatározott jelet, és a cella autonóm üzemmódba lép. Ezenkívül egy normál sejt „gátolja” a ciklus áthaladását a G1/S gáton, és ezáltal elnyomó funkciót lát el. Mutáció Rb létrehozza a hám autonóm proliferációját - a tumornövekedés fő összetevőjét. A progresszió hátterében álló daganat összes többi jellemzője másodlagosként jelentkezhet (vagy nem), és nem közvetlenül a gén határozza meg Rb. Ebben a tekintetben a funkciók Rb egyértelműen korlátozottak. Szuppressziója homozigótákban jellemző az emberi daganatokra.

Egy másik, párhuzamosan működő és leguniverzálisabb szupresszor gén p53 gén. Fő funkció p53 gén– sérült DNS-replikációs rendszerrel rendelkező sejtek selejtezése. A sérült DNS-sel rendelkező sejtek komplexet alkotnak p53 fehérje DNS-sel, a sejteket az apoptózis útjára állítva. Második funkció 53. o– a proliferáció gátlása a G0/G 1 S blokk áthaladása során Ebben a szakaszban 53. o anti-onkogénként működik. Inaktiválás 53. o a tumor és a daganat előtti sejtek túléléséhez, és ezáltal a tumorklón túléléséhez vezet.

A rendszer jellemzője 53. o specifikus stresszérzékenysége: a stressz egy olyan fehérjecsalád szintéziséhez vezet, amelyek kölcsönhatásba lépnek a stressz által módosított peptidekkel és proteolízisükkel a proteaszómákban (ubiquitináció).

Az apoptózis gátlása és elnyomása a sejtpopuláció masszív válságba kerüléséhez és az abnormális mitózisok növekedéséhez vezet, ami élesen növeli a sejt heterogenitását az autonóm variánsok későbbi szelekciójával. Így a normál működés inaktiválása 53. o fokozott progresszióhoz és ezáltal a karcinogenezis stimulálásához vezet.

Ebben a funkcióban van 53. o a nukleáris transzfaktor - onkogén antagonistájaként működik MYC. A családnak 53. o a szomszédos fehérjék, amelyek szabályozzák a sejt belépését a ciklusba, hasonlóak funkciójukban és genetikai szabályozásukban. Ennek a családnak az inaktiválása a humán epiteliális daganatok gyakori recesszív komponense, körülbelül ötször nagyobb valószínűséggel érinti a proto-onkogéneket.

A tumorszuppresszor gének gyakori inaktiválása a genetikai heterozigótaság elvesztése, vagy LOH, azaz. a megfelelő gént hordozó kromoszóma egy szakaszának elvesztése, amely szabályozza a genetikai rendellenességeket a patológiás mitózisok során. Így ez a rendszer az Rb-hez hasonlóan, ha inaktiválódik, autonóm proliferációhoz vezet, mint fő komponenshez, és a genetikai heterogenitás növekedéséhez, mint a későbbi progresszió szükséges feltételéhez.

Szeretnénk még egyszer hangsúlyozni a tumorszuppresszor gének tulajdonságait és szerepüket a karcinogenezisben:

először is, ezeknek a géneknek a megnyilvánulásához, ellentétben az onkogének megnyilvánulásával, a funkciójuk ellátásához homozigótaság szükséges. Az LOH-val fellépő génvesztés ugyanolyan hatással van, mint a homozigótaság;

másodsorban a szupresszor gének elnyom egyes esetekben az onkogének hatása apoptózisba küldi az onkogént hordozó sejtet, vagy elnyomja az onkogén okozta proliferációt;

harmadszor, a mutáns karcinogenezis-szuppresszor gének több esetben vesznek részt a karcinogenezisben (epiteliális), mint az onkogének;

negyedszer, az emberekben a karcinogenezis általában magában foglalja a szupresszor gének elnyomását;

ötödször, a szupresszor gének szerepe a hemoblasztózisok előfordulásában lényegesen kisebb, mint a karcinómákban. Azt gondolhatnánk, hogy bizonyos hemoblasztózisok keletkeznek csak onkogének aktiválásakor.

A daganat progressziója

A rákmegelőző és az átalakulás a rosszindulatú növekedés fő elemének - a sejtek autonóm proliferációjának és halhatatlanságának - megjelenéséhez vezet. De ez még nem rosszindulatú daganat mindaddig, amíg a szövet túl nem terjed a saját területén, vagy el nem gátolja normális génjeinek fejlődését. Maga a rosszindulatú daganat – invázió és metasztázis, valamint a differenciálódás elvesztése – a daganat vagy annak evolúciója során alakul ki. progresszió. Úgy tűnik, hogy a progresszió eltérően megy végbe hematológiai rosszindulatú daganatok és karcinómák esetében.

Hemoblasztózisok. A hemoblastosis rendszerben történő előrehaladása blastos krízishez és a normál vérképzés elnyomásához vezet, melynek mechanizmusait fentebb tárgyaltuk.

A blastos krízis egyenértékű vagy majdnem egyenértékű a mutációs átmenettel a betegség krónikus fázisából a akut leukémia a differenciálódás elvesztésével, éretlen formák felhalmozódásával a csontvelőben és a vér folyékony részében, olyan formák, amelyek gyorsan szaporodnak és közel állnak a membránantigénnel rendelkező vérképző őssejtekhez CD34. A blastos krízisbe való átmenet különösen demonstratív a CML és a CLL evolúciójában.

Karcinómák. Mivel a családba tartozó tumorszuppresszor gének 53. o, a legjellemzőbbek a hámdaganatok karcinogenezisére, és a fő funkció 53. o– a mutáns géneket expresszáló sejtek apoptózisba kerülnek, ekkor a genetikai heterogenitás felhalmozódása a karcinómák legtermészetesebb jellemzője. A genetikai heterogenitás az autonómia és a fokozott autonómia természetes szelekciójának alapja, amely a tumorsejtek populációjában fordul elő, és létrehozza a daganatok dinamizmusát. Inaktiválás 53. oés a rokon apoptózis-szuppresszorok, valamint a tumorpopuláció válságon való áthaladása a citogenetikai heterogenitás – a kromoszómák egyensúlyhiányának és a különböző kromoszóma-rendellenességeknek – erőteljes forrása. Ezek a tényezők meglehetősen egyértelműen kifejeződnek a daganatokban.

Korábban az oncornavírusok egy onkogénje által okozott daganatokat, vagy nem vírus eredetű, szintén egy onkogén által indukált hematológiai rosszindulatú daganatokat tekintettük aktiváltnak vagy kromoszómális transzlokációból eredőnek.

A karcinómák megkülönböztető jellemzője a többkomponensű karcinogenezis, amely számos különböző onkogént érint. Úgy tűnik, hogy a tumorfejlődés különböző időszakaiban aktiválódnak, és meghatározzák a tumor progressziójának különböző szakaszait (a preráktól kezdve), vagy a rosszindulatú daganatok különböző szakaszait - polipokat, karcinómákat in situ, invazív rák és áttétes rák. Az onkogén hatások sokfélesége, valamint több onkogén érintettsége meghatározza a tumor progressziójának különböző útjait és kimenetelét. A kolorektális karcinóma és az emlőkarcinóma többféle formája jellemző a progressziós útvonalak e sokféleségére.

A progresszió egyik nagyon fontos, ha nem is vezető tényezője a tumor stroma, amely daganathoz kapcsolódó fibroblasztokból, vaszkuláris endotéliumból, a gyulladás sejtes elemeiből és a kötőszövet fő szerkezet nélküli anyagából áll. A fibroblasztok termelik a fő anyagot, amelybe a daganat be van zárva - a IV-es típusú kollagént és a bazális membrán laminint, amelyen a tumor epitélium sejtjei „pihennek”, és amely elválasztja a hámot a többi szövettől. Az alapmembrán az ECM része, és főként a hámsejtek polarizációját határozza meg - ez a differenciálódásának legfontosabb jele. A normál hámsejt speciális transzmembrán receptorok, integrinek segítségével „érzékeli” az alapmembránt. Az integrinek extracelluláris doménjük segítségével kölcsönhatásba lépnek az alapmembránnal és a fibronektinnel, amely az ECM részét képezi, és specifikus jelet továbbít a sejtbe. Míg az integrinek „működnek”, a daganatsejtek megőrzik epiteliális viselkedésüket és morfológiájukat. Az integrinek elvesztése az autonómia szelekciója során és a progresszió korai szakaszában bekövetkező pusztulás cadherina, szintézisének genetikai blokkja vagy a promoter epigenetikai blokkja, amely a kadherin szintézisének leállásához vezet, vagy a daganathoz kapcsolódó és a sztrómája által termelt metalloproteinázok általi tönkremeneteléhez vezet az intercelluláris kontaktusok felbomlásához. Ezek az érintkezők szövetet hoznak létre. Megsemmisülésük a szövetek dezorganizációjához vezet. A szervezett szövet gátolja az autonóm tumorproliferációt, így az autonómia szelekciója a hámszövet szerveződése ellen hat. A szövet epiteliális szerveződését sejt-mátrix kapcsolatok tartják fenn - az ilyen kölcsönhatások megsemmisülése akár az integrinek inaktiválása, akár az ECM szerkezet nélküli anyagának metalloproteinázok általi elpusztítása miatt a tumorsejt polarizációjának elvesztéséhez vezet. . Ez gátolja HNF4– mestergén, amely szabályozza a máj differenciálódási transzfaktorait.

Így a tumor progressziója során bekövetkező események a hámszövet szerkezetének pusztulásához és az epiteliális tumorsejtek poláris morfológiájának elvesztéséhez vezetnek.

A tumor differenciálódási fenotípusának elvesztésében a vezető esemény véleményünk szerint az epiteliális daganatsejt és az extracelluláris mátrix – az alapmembrán és a szerkezet nélküli intercelluláris anyag, az ECM – közötti kölcsönhatás megszakadása.

A leírt eseményekért nagyrészt a tumor stroma evolúciója a felelős. A stroma által termelt metalloproteinázok az alapmembrán és az ECM kollagén komponenseinek pusztulásához vezetnek. Az alapmembrán megsemmisítése az ECM szerkezet nélküli anyagának megőrzése mellett az invázió fő feltétele, amelynek során a fő populációval kapcsolatot tartó daganatsejtek az alapmembránon túlra terjednek és más szöveteket is behatolnak.

A metasztázis egyrészt az eredeti szövet határain túl is folytatja az inváziót, másrészt a mikrokeringési rendszer alapján nagymértékben a stromától is függ, és nem csak az alaphártya károsodása miatt. A daganat nem tud növekedni oxigén- és tápanyagellátás nélkül. A tumorfejlődés és áttétképződés területén (mikrokörzetben!) fellépő hipoxia megzavarja magában a daganatszövetben a VEGF termelődését, valamint a sztrómában (!), a mikrokeringési rendszer kialakulását serkentő vaszkuláris növekedési faktort. A vaszkuláris endothel sejtek proliferációjának indukálása a vérkapillárisok képződésének szükséges eleme, a kapilláris hálózat pedig nagyobb mértékben a tumor stroma aktivitásának eredménye, mint maguknak a daganatsejteknek.

Így a daganat stroma biztosítja magának a daganatnak a létezését, és meghatározza a szervezetben való terjedésének határait, valamint távoli mikrogócainak kialakulását. Bizonyítékok vannak, vagy eddig hipotézisek, hogy a mikrometasztázisok hosszú távú fennmaradásának és növekedésének újraindulásának dinamikáját a mikrokeringési hálózat dinamikája határozza meg, amely ezeket a tumor mikrofókuszokat oxigénnel és tápanyagokkal látja el. Ez pedig nem korlátozza a stroma szerepét a daganatok kialakulásában. A nekrózis kialakulása és a helyi gyulladás kialakulása limfociták, neutrofilek és makrofágok felhalmozódásához vezet, amelyek aktívan szintetizálják a gyulladásos mediátorokat. Ezek a mediátorok olyan anyagok egész családját foglalják magukban, amelyek magát a gyulladást fokozzák (a komplementrendszer), aktiválják a makrofágok működését (tumornekrózis faktor), valamint a növekedést stimuláló faktorokat (citokineket), amelyek serkentik a tumor növekedését. .

A természetes rezisztencia faktorok felhalmozódása a tumorban - makrofágok, normál gyilkos sejtek és T-limfociták, amelyek specifikusan szabályozzák a tumor növekedését, ellenkező hatást váltanak ki, és fokozzák a nem érzékeny vagy rezisztens sejtek természetes szelekcióját. a daganat növekedését, és ezáltal biztosítja a rendszer további evolúcióját (progresszióját).

Végül a karcinóma kifejlődik az epiteliális szerkezet szabályozásától, a hám tulajdonságaitól, például az alapmembrán jelenlététől függően. A hám jellegzetes tulajdonságainak elvesztése (szövetszerkezet, sejtkölcsönhatások, specifikus növekedési faktorok általi kontroll, fibroblasztok motilitás és morfológia megszerzése) az ún. epiteliális-mezenchimális átalakulás .

Az EMT a normál hámra jellemző a fejlődés során, különösen a korai szakaszban, például a gasztruláció során, amikor a hám mobilitást nyer, és aktívan behatol az alatta lévő rétegekbe. Az EMT akkor fordul elő, amikor a szövetek átmenetileg károsodnak, és az epiteliális sejtek elvesztik polaritását, leállítják a kadherin szintézist, vimentint és fibronektint képeznek, és ezzel egyidejűleg mozgékonyságot is szereznek. Megállítják a sejtmagi transzfaktorok szintézisét és a hámszövetekre jellemző antigének képződését. Az epiteliális sejtek tipikus fibroblasztokká válnak. Úgy tűnik, hogy az EMT áll az invázió és a metasztázis hátterében: az epiteliális daganatsejtek mobilissá válnak, és képesek lesznek átterjedni a test különböző területeire. Nagyon fontos, hogy a sejtek átmenjenek fiziológiai, de nem genetikaiátalakulás, mivel az EMT megfordítható. Az EMT-ből származó metasztázisok felvehetik az eredeti daganat morfológiáját, a seb marginális területein a hám pedig fibroblasztos tulajdonságokat szerezhet. Az EMT indukciója akkor következik be, amikor az onkogént expresszáló daganatok kölcsönhatásba lépnek Rasés TGFp. De így vagy úgy, az EMT úgy néz ki, mint a hámdaganat progressziójának végső szakasza, amikor a daganat elveszti hámjellemzőit (sejtpolaritás, specifikus sejtkontaktusok, jellegzetes morfológia és szövetspecifikus antigénszerkezet), és ezzel egyidejűleg elsajátítja a fibroblasztok jellemzőit. (vimentin expressziója, motilitás, függetlenség a növekedési területtől).

Azt gondolhatnánk, hogy ennek a folyamatnak és az abban részt vevő tényezőknek a megértése megteremti az alapot az invázió és a metasztázis – a rosszindulatú daganatok fő tulajdonságai – racionális terápiájához. Ugyanakkor nem világos, hogy mi lesz ezután. Végül is a fejlődésnek végtelennek kell lennie, és az EMT mintegy befejezi.

A cikkben tárgyalt daganatok sajátosságai lehetővé teszik az események általános körvonalainak elképzelését a rákmegelőző betegségek különböző formáin, az onkogéneket hordozó oncornavírusok kialakulásán és az onkogének daganatképző aktivitásán keresztül.

Ezt követi az onkogének aktiválása a proto-onkogénnek egy aktívan működő gén alatti transzlokációja révén – ez a hemoblasztószok képződésének közös mechanizmusa, egyesítve azokat az oncornavírusok által okozott daganatokkal. A hemoblastosis egy átmeneti forma az egerek és madarak daganataitól az emberi daganatokig. A karcinómák előfordulása szükségszerűen magában foglalja a tumorszuppresszor géneket, és rendszerint többkomponensű karcinogenezis megy végbe. számos aktivált onkogének, amelyek szekvenciálisan részt vesznek ebben a folyamatban.

Végül lehetőség nyílik a tumor progressziójának új, tágabb áttekintésére, beleértve a rákmegelőző stádiumot, végül a hám-mezenchimális átmenetet, amely az invázió és a metasztázis alapja. Ez számos új kutatási problémát vet fel, mint például a mesenchymalis daganatok (szarkómák) átalakulási mechanizmusainak meghatározása, illetve helyük a vírus onkogének, hemoblasztózisok és humán karcinómák által okozott daganatok között. Mi a szerepe a szupresszor géneknek ezekben a daganatokban?

A humán karcinómák előfordulása szükségszerűen magában foglalja a tumorszuppresszor géneket, valamint a rákmegelőző megjelenésében szerepet játszó géneket. A karcinómák kialakulása elválaszthatatlan attól a progressziótól, amely a rákot megelőző faktorok aktiválódásával kezdődik, például a tumor prekurzor sejtek proliferációjával vagy a daganatra jellemző genetikai változásokkal, amelyek szükségszerűen magukban foglalják a szupresszor gének inaktivációját, különösen LOH által, és legalább két proto-onkogén aktiválása. A szupresszor gének inaktiválása egyrészt eltávolítja a blokkot a proliferáció kontrollja alól, másrészt az apoptózis visszaszorításával elősegíti a mutánsok felhalmozódását, i.e. növeli a daganat genetikai heterogenitását - ez egy kötelező anyag a rosszindulatú daganatok felé haladáshoz.

Természetesen a karcinogenezis alapvető képében nagy üres foltok vannak. Ezek a következők: a tumorsejtek normalizálásának mechanizmusa normál mikrokörnyezet által; Elérhetőség ideiglenes az onkogén sejtekbe való bejutása és hatása közötti intervallum.

Ez csak néhány kérdés a karcinogenezis jövőbeli tanulmányaihoz.

Őszintén köszönjük O.A. Szalnyikovnak a kéziraton végzett gondos munkájáért.

A munkát a „Vezető Tudományos Iskolák” pályázat (NSh-5177.2008.4) és az Orosz Alapkutatási Alapítvány (05-04-49714a és 08-04-00400a támogatás) anyagi támogatásával végezték.

Bibliográfia

1. Weinberg, R. (2006) A rák biológusa, Garland Science, pp. 1–796.

2. Shabad L.M. (1967) A rákelőtt kísérleti és morfológiai szempontból, Orvostudomány, Moszkva, p. 1–384.

3. IARC monográfiák az emberekre gyakorolt ​​rákkeltő kockázatok értékeléséről(1995), vol. 53, IARC Lion, Franciaország.

4. Az EUROGAST Study Group (1993) Gerely, 341 , 1359–1362.

5. Abelev G.I. (1979) A könyvben. A daganatnövekedés, mint fejlődésbiológiai probléma(szerk.: V. I. Gelshtein), Science, Moszkva, p. 148–173.

6. Tenen, DG. (2003) Nat. Fordulat. Rák, 3 , 89–101.

7. Huntly, B. J. P. és Gilliland, G. (2005) Nat. Fordulat., 5 , 311–321.

8. Moore, K.A. és Lemischka, I.R. (2006) Tudomány, 311 , 1880–1885.

9. Weinberg, R. (2006) A rákbiológus, Ch. 16. A rák racionális kezelése, Garland Science, pp. 725–795.

10. Dean, M., Fojo T. és Bates, S. (2005) Nat. Fordulat. Rák, 5 , 275–284.

11. Abelev G.I. (2007) A könyvben. Klinikai onkohematológia(szerkesztette: Volkova M.A.), 2. kiadás, p. 167–176.

12. Daser, A. és Rabbitts, T. (2004) Genes Dev., 18 , 965–974.

13. Tenen, D. G., Hromas, R., Licht, J. D. és Zany, D.-E. (1997) Vér, 90 , 489–519.

14. Olovnikov A.M. (1971) DAN Szovjetunió, 201 , 1496–1499.

15. Weinberg, R. (2006) A rákbiológus, Ch. 10. Örök élet: sejthalhatatlanság, Garland Science, pp. 357–398.

16. Duesberg, P., Fabarius, A. és Hehlmann, R. (2004) Élet, 56 , 65–81.

17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P. P., Shafritz, D. A., Pani, P. és Laconi, E. (2001) Am. J. Pathol., 158 , 771–777.

18. Laconi, S., Pani, P., Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R. és Laconi, E. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK, 98 , 7807–7811.

19. Sell, S., Hunt, J. M., Knoll, B. J. és Dunsford, H.A. (1987) Adv. Cancer Res., 48 , pp. 37–111.

20. Greenberg, A.K., Yee, H. és Rom, W.N. (2002) Respira. Res., 3 , 20–30.

21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L. és Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.

22. Weinberg, R. (2006) A rákbiológus, Ch. 8. Rb és a Cell Cycle Clock vezérlése, Garland Science, pp. 255–306.

23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci., 68 , 820–823.

24. Calderon-Margalit, R. és Paltiel, O. (2004) Int. J. Rák, 112 , 357–364.

25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M. és Bos, J.L.N. (1988) Engl. J. Med., 319 , 525 – 532.

26. Daley, G. Q., van Etten, R. A. és Baltimore, D. (1990) Tudomány, 247 , 824–830.

27. Weinberg, R. (2006) A rák biológiája, Ch. 9. P53 és Apoptosis: őrmester és végrehajtó, Garland Science, 307–356.

28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Cancer Inst., 85 , 1020–1021.

29. Bhowmick, N.A. és Moses, H.L. (2005) Jelenlegi vélemények a genetikai és fejlődési ágakról, 15 , 97–101.

30. Hussain, S.P. és Harris, C.C. (2007) Int. J. Rák, 121 , 2373–2380.

31. Mueller, M. M. és Fusenig, N. E. (2004) Nat. Fordulat. Rák 4 , 839–849.

32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F. és Loguercio, C. (2007) Int. J. Rák,121 , 2381–2386.

33. Nedospasov S.A., Kuprash D.V. (2004) A könyvben. Karcinogenezis(szerk.: Zaridze D.G.), Medicine, Moszkva, p. 158–168.

34. Li, Q., Withoff, S. és Verma, I.M. (2005) Trends Immunol., 26 , 318–325.

35. Zaridze DG. (2004) A könyvben: Karcinogenezis(szerk.: Zaridze D.G.), Medicine, Moszkva, p. 29–85.

36. Karamysheva A.F. (2004) A könyvben. Karcinogenezis(szerk.: Zaridze D.G.), Medicine, Moszkva, p. 429–447.

37. Weinberg, R. (2006) A rákbiológus, Ch. 13. A párbeszéd felváltja a monológot: Heterotípusos kölcsönhatások és az angiogenezis biológiája, Garland Science, pp. 527–587.

38. Stetler-Stevenson, W. és Yu, A.E. (2001) Semin. Cancer Biol., 11 , 143–152.

39. Zilber L.A., Irlin I.S., Kiselev F.L. (1975) A tumorfejlődés virogenetikai elméletének evolúciója. Ch. 8 Endogén vírusok és „normál” terápia, Nauka, Moszkva, p. 242–310

40. Weinberg, R. (2006) A rákbiológus, Ch. 3. Tumorvírusok, Garland Science, pp. 57–90.

41. Altshtein A.D. (1973) Folyóirat Összszövetségi chem. róluk-va. Mengyelejev, 18 , 631–636.

42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H. és Coffin, J. (szerk.) (1982) RNS tumor vírusok, Cold Spring Harbor, N.Y., pp. 1–396.

43. Bentvelzen, P. (1968) in A Muhlbock emlőtumor vírus vertikális átvitelének genetikai kontrolljai a GR egértörzsben. Hollandia Publ. Co., Amszterdam, p. 1.

44. Tatosyan A.G. (2004) A könyvben. Karcinogenezis(szerk.: Zaridze D.G.), Medicine, Moszkva, 103–124.

45. Weinberg, R. (2006) A rák biológiája, Ch. 4. sejtes onkogenezis, Garland Science, pp. 91–118.

46. ​​Weinberg, R. (2006) A rákbiológus, Ch. 7. Tumor szuppresszor gének Garland Science, pp. 209–254.

47. Altshtein A.D. (2004) A könyvben: Karcinogenezis(szerk.: Zaridze D.G.), Medicine, Moszkva, p. 251–274.

48. Fleishman E.V. (2007) A könyvben. Klinikai onkohematológia(szerkesztette: Volkova M.A.), 2. kiadás, Moszkva, Medicine, p. 370–408.

49. Hanahan, D. és Weinberg, R.A. (2000) Sejt., 100 , 57–70.

50. Hallek, M., Bergsagel, P.L. és Anderson, K.C. (1998) Vér, 91 , 3–21.

51. Kuppers, R. (2005) Nat. Fordulat. Rák, 5 , 251–262.

52. Kopnin B.P. (2004) A könyvben. Klinikai Onkológiai Enciklopédia(szerkesztette: Davydov M.I.), RLS-Press, Moszkva, p. 34–53.

53. Schwartz, M.A. (1997) J. Cell Biol., 139 , 575–578.

54. Ruoslahti, E. (1999) Adv. Cancer Res., 76 , 1–20.

55. Schmeichel, K.L. és Bissell, M.J. (2003). J Cell Sci., 116 , 2377–2388.

56. Bissell, M. J., Radisky, D. C., Rizki, A., Weaver, V. M. és Petersen, O. W. (2002) Különbségtétel, 70 , 537–546.

57. Radisky, D. és Bissel, M.J. (2004) Tudomány, 303 , 775–777.

58. Abelev, G. I. és Lazarevics, N. L. (2006) Adv. Cancer Res., 95 , 61–113.

59. Thiery, J.P. (2002) Nat. Fordulat. Rák, 2 , 442–454.

60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N. F. és Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.

Kapcsolódó információ.

10157 0

Bár a sejtszaporodás szabályozása összetett és még nem kellően tanulmányozott, már most nyilvánvaló: normális esetben a proliferációt serkentő rendszer mellett van egy olyan rendszer is, amely leállítja azt.

Szupresszor gének

Nem sokkal az első onkogének felfedezése után megjelentek a hírek az onkológiával összefüggő gének egy másik osztályának létezéséről, amelyek aktivitásának elvesztése vagy elnyomása szintén daganatok kialakulásához vezet.

Ezeket a géneket szupresszor géneknek nevezik (más elnevezések: antionkogének, recesszív tumorgének, tumorszuppresszorok).

A változatlan sejtekben a szupresszor gének elnyomják a sejtosztódást és serkentik azok differenciálódását. Más szóval, ha a proto-onkogének olyan fehérjéket kódolnak, amelyek stimulálják a sejtproliferációt, akkor a szupresszor gének fehérjéi normális esetben éppen ellenkezőleg, gátolják a proliferációt és/vagy elősegítik az apoptózist.

Az ilyen gének mutációi aktivitásuk elnyomásához, a proliferációs folyamatok feletti kontroll elvesztéséhez, és ennek következtében rák kialakulásához vezetnek. Ugyanakkor szem előtt kell tartani, hogy az antionkogének élettani funkciója a sejtproliferáció szabályozása, és nem a daganatok kialakulásának megakadályozása.

A dominánsan ható onkogénekkel ellentétben az antionkogénekben végbemenő változások recesszív jellegűek, és mindkét gén allél (másolat) inaktiválása szükséges a tumortranszformációhoz.

Ezért ennek a fél mérföldes csoportnak a génjeit „recesszív rákgéneknek” is nevezik.

Az antionkogén azonosítása az Rb gén (retinoblasztóma gén) felfedezésével kezdődött, amelynek veleszületett mutációi okozzák a retinoblasztóma kialakulását. A XX. század 70-es éveinek elején E. A. Knudson (1981) megállapította, hogy a retinobpasztomák körülbelül 40%-a csecsemőkorban (átlagosan 14 hónapos korban) fordul elő, és ezek a daganatok általában kétoldaliak (mindkét szem retinájában).

Ha az ilyen betegeket meggyógyították a retinobpasztomából, akkor sokuknál serdülőkorban osteosarcoma, felnőttkorukban pedig bőrmelanoma alakult ki. A legtöbb esetben a betegség természete örökletes volt.

Annak megmagyarázására, hogy a fenotípusosan azonos daganatok miért szórványosak vagy örökletesek, A. Knudson megfogalmazta a „két találat” (mutáció) hipotézist. A szerző azt javasolta, hogy a daganat öröklődő formája esetén a retinoblasztok mutációja (az első ütés) az egyik szülőtől kerül át a gyermekre.

Ha egy második mutáció (második találat) következik be ezen sejtek egyikében, a retinában (azaz már van mutációja), nagyon gyakran (a betegek 95%-ában) daganat alakul ki. Sporadikus daganat esetén a gyerekek nem öröklik a gén mutáns allélját, de az egyik retinoblaszt mindkét alléljában (másolatában) két független mutáció található, ami szintén daganat kialakulásához vezet.

Ezért A. Knudson hipotézise szerint az első csoportba tartozó betegek egy veleszületett és egy szerzett mutációval rendelkeznek, míg a második csoportba tartozó betegeknél mindkét mutáció szerzett.

Annak a ténynek köszönhetően, hogy az örökletes retinoblasztómákban a 13-as kromoszóma (13ql4) régiójában változásokat észleltek. feltételezték, hogy a retinoblasztóma fogékonysági gén (Rb) a genom ezen a pontján lokalizálódik. Ezt a gént ezt követően izolálták.

Mindkét allélja inaktiváltnak bizonyult mind az örökletes, mind a szórványos retinobpasztomák sejtjeiben, de örökletes formákban a test minden sejtjében ennek a génnek a veleszületett mutációi voltak.

Így világossá vált, hogy az A. Knudson által feltételezett, a retinobpasztomák kialakulásához szükséges két mutáció ugyanazon Rb gén különböző alléljaiban fordul elő. Öröklődés esetén a gyermekek egy normál és egy hibás Rb alléllel születnek.

Egy gyermek, a mutáns Rb gén öröklött alléljának hordozója, minden szomatikus sejtben megtalálható, és teljesen normális. Ha azonban egy szerzett mutáció következik be, a retinoblasztokban lévő gén második (normál) másolata (alél) elvész, és a gén mindkét kópiája hibás lesz.

Szórványos daganat előfordulása esetén az egyik retinoblasztban mutációk lépnek fel, és az Rb-ben mindkét normál allél elveszik.A végeredmény ugyanaz: az a retinasejt, amelyik elvesztette az Rb gén mindkét normál kópiáját. és azok, amelyek elvesztették a fennmaradó normálértéket, retinoblasztómát okoznak.

Az Rb gén vizsgálata során azonosított minták. különösen a daganatok örökletes formáival való összefüggést és mindkét allél befolyásolásának szükségességét (a mutációk megnyilvánulásának recesszív jellege) kezdték kritériumként használni más tumorszuppresszorok keresésében és azonosításában.

A jól tanulmányozott klasszikus tumorszuppresszorok csoportjába, amelyek két-ütős mechanizmussal inaktiválódnak, a WT1 gén (Wilms Tumor 1), amelynek inaktiválása 10-15%-ban hajlamosít a nephroblastoma (Wilms tumor) kialakulására, a neurofibromatózis gének. (NF1 és NF2) és az anti-onkogén DCC (a vastagbélkarcinómában törölve) egy olyan gén, amely vastagbélrákban inaktiválódik.

Az antionkogének fő képviselője azonban a p53 szuppresszor gén, amely normál esetben biztosítja a DNS állandó szabályozását minden egyes sejtben, megakadályozva a káros mutációk megjelenését, beleértve a daganatot okozó mutációkat is. Emberben a 17-es kromoszómán található.

A p53 fiziológiai funkciója a DNS-replikáció során mindig előforduló hibák felismerése és kijavítása sokféle stressz és intracelluláris rendellenesség esetén: ionizáló sugárzás, onkogének túlzott expressziója, vírusfertőzés, hipoxia, hipo- és hipertermia, a sejtszerkezet különböző rendellenességei ( megnövekedett sejtmagok száma, megváltozik a citoszkeleton) stb.

A fenti tényezők aktiválják a p53-at, terméke - a p53 fehérje - szorosan szabályozza a protoonkogén aktivitását a sejtciklus szabályozásában, és vagy leállítja a kóros sejtek szaporodását (ideiglenes, a károsodás megszüntetése érdekében, vagy visszafordíthatatlan), vagy haláluk, sejthalál - apoptózis - program elindítása, amely kiküszöböli a genetikailag módosított sejtek felhalmozódásának lehetőségét a szervezetben (3.4. ábra). Így a p53 gén normál formája fontos védő szerepet tölt be, mivel „molekuláris rendőr” vagy „a genom őre” (D. Lane).

A mutációk a szupresszor gén53 inaktiválásához és a fehérje megváltozott formájának megjelenéséhez vezethetnek, amelynek célpontjai több mint 100 gén. A főbbek közé tartoznak azok a gének, amelyek termékei a sejtciklus leállását okozzák annak különböző fázisaiban; apoptózist indukáló gének; a sejtmorfológiát és/vagy a migrációt szabályozó gének, valamint az angiogenezist és a telomerhosszt szabályozó gének stb.

Ezért egy ilyen többfunkciós gén teljes inaktiválásának következményei egy neoplasztikus sejt jellemző tulajdonságainak egy sorának egyidejű megjelenését okozzák. Ide tartozik a növekedést gátló jelekre való csökkent érzékenység, az immortalizáció, a kedvezőtlen körülmények között megnövekedett túlélési képesség, a genetikai instabilitás, a neoangiogenezis stimulálása, a sejtdifferenciálódás blokkolása stb. (3.4. ábra).

Rizs. 3.4. A p53 szupresszor gén biztonsági funkciói [Zaridze D.G. 2004].

Nyilvánvalóan ez magyarázza a neoplazmákban előforduló p53 mutációk magas gyakoriságát – lehetővé teszik a tumor progressziójának több szakaszának egy lépésben történő leküzdését.

A p53 gén mutációja a rosszindulatú növekedés leggyakoribb genetikai rendellenessége, és a több mint 50 különböző típusú daganat 60%-ában kimutatható. A p53 gén egyik alléljának terminális (a csírasejtben előforduló és öröklött) mutációi beindíthatják a különböző, gyakran primer többszörös daganatok (Li-Fraumeni szindróma) karcinogenezisének kezdeti stádiumait, vagy kialakulhatnak és kiválasztódhatnak a tumor során. növekedést, biztosítva annak heterogenitását.

A mutáns p53 gén jelenléte egy daganatban rosszabb prognózist határoz meg azoknál a betegeknél, akiknél a mutáns fehérjét nem mutatták ki, mivel azok a tumorsejtek, amelyekben a p53 inaktiválva van, jobban ellenállnak a sugárzásnak és a kemoterápiának.

Mutátor gének

Az apoptózist és/vagy a sejtciklust szabályozó szuppresszor gének aktivitásának gátlása feloldja a különféle genetikai változásokkal járó sejtek szaporodásának tilalmát, ami növeli az onkogén sejtklónok megjelenésének valószínűségét. Ezt a géncsoportot általában „őrzőknek” nevezik.

Ezzel együtt számos olyan DNS-károsodás felismerésére és helyreállítására (javítására) specializálódott gént azonosítottak, amely genetikai instabilitást és rák kialakulását okozhatja. Az ilyen géneket „gondozó géneknek” vagy mutátor géneknek nevezik.

Közvetlenül nem indukálják a sejt rosszindulatú átalakulását, de hozzájárulnak a daganat kialakulásához, mivel a tiutátor gének működésének inaktiválása olyan mértékben növeli a különböző onkogén mutációk és/vagy egyéb genetikai változások előfordulásának sebességét és valószínűségét a daganat kialakulása csak idő kérdése.

A mutátorgének élettani funkciója a DNS-károsodás kimutatása és a genom integritásának fenntartása a javítórendszerek aktiválásával az eredeti normál DNS-struktúra helyreállítása érdekében.

Ezért ezeket DNS-javító géneknek is nevezik. Megállapítást nyert, hogy az ilyen gének inaktiválása a DNS-javítás megzavarásához vezet, nagyszámú mutáció halmozódik fel a sejtben, és meredeken növekszik a különböző genetikai rendellenességekkel rendelkező sejtváltozatok szaporodásának valószínűsége.

Ebben a tekintetben a hibás mutátorgénekkel rendelkező sejtekben nagyfokú genetikai instabilitás lép fel, és ennek megfelelően megnő a spontán vagy indukált genetikai változások (génmutációk, kromoszómális transzlokációk stb.) gyakorisága, amelyek ellen rák lép fel.

Leírták a veleszületett génmutációkkal összefüggő neoplazmák örökletes formáit, amelyek termékei nem biztosítják a javítórendszerek működését. Ebből a csoportból a legtöbbet vizsgált gének a BRCA1 és BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 és XPA, HRB stb.

A BRCA1 és BRCA2 géneket (Breast Cancer 1 és 2) először olyan génekként azonosították, amelyek öröklött mutációi a mellrák örökletes formáihoz kapcsolódnak.

Azoknál a nőknél, akiknél a BRCA1 gén egyik alléljának terminális mutációja van, az emlőrák kialakulásának kockázata az élet során körülbelül 85%, a petefészekrák - körülbelül 50%, és a vastagbél- és prosztatadaganatok kialakulásának kockázata is magasabb.

A BRCA2 gén terminális mutációinál valamivel alacsonyabb az emlődaganatok kialakulásának kockázata, de férfiaknál gyakrabban fordul elő. A BRCA1 és BRCA2 gének klasszikus tumorszuppresszorként viselkednek: a daganat növekedésének elindításához az egyik allél veleszületett mutációja mellett a második allél inaktiválása is szükséges, ami már a szomatikus sejtben megtörténik.

Az MSH2, MLH1, MSH6 és PMS2 gének veleszületett heterozigóta mutációinál Lynch-szindróma alakul ki. Fő jellemzője a fiatal korban kialakuló vastagbélrák (ún. örökletes non-polyposis coporectalis rák) és/vagy petefészekdaganatok.

A daganatok domináns lokalizációja a bélben a bélkripták alján lévő sejtek legmagasabb proliferációs potenciáljával és a mutációk gyakoribb előfordulásának lehetőségével függ össze, amelyeket általában javítórendszerek korrigálnak.

Ezért, amikor ezeket a géneket inaktiválják, a gyorsan szaporodó bélhámsejtek nem gyógyulnak fel, hanem a lassan szaporodó sejteknél gyorsabban halmozódnak fel mutációkat a proto-onkogénekben és antionkogénekben, amelyek kritikusak a rák kialakulásához.

Az XPA család génjeinek terminális heterozigóta mutációi a xeroderma pigmentosum megjelenéséhez vezetnek, egy örökletes betegséghez, amely fokozott ultraibolya sugárzásérzékenységgel és többszörös bőrdaganat kialakulásával jár a napsugárzás által érintett területeken.

Az emberi genom legalább több tucat tumorszuppresszor és mutátor gént tartalmaz, amelyek inaktiválása daganatok kialakulásához vezet. Közülük több mint 30-at már azonosítottak, sok esetben ismertek a cellában végzett funkciók (3.2. táblázat).

3.2. táblázat. Néhány tumorszuppresszor és mutátor gének alapvető jellemzői.

Legtöbbjük a sejtciklus szabályozásával, az apoptózissal vagy a DNS-javítással megakadályozza a genetikai rendellenességekkel rendelkező sejtek felhalmozódását a szervezetben. A tumorszuppresszorokat más funkciókkal is azonosították, különösen a sejt morfogenetikai reakcióinak és az angiogenezis szabályozásával.

A felfedezett gének nem merítik ki a meglévő tumorszuppresszorok listáját. Feltételezzük, hogy az antionkogének száma megfelel az onkogének számának.

Felépítésük és funkciójuk vizsgálata primer humán daganatokban azonban nagy technikai nehézségekkel jár. Az ilyen kutatásokról kiderül, hogy még a világ vezető laboratóriumainak lehetőségeit is meghaladják. Ugyanakkor egyes gének besorolása az onkogének vagy antionkogének kategóriájába meglehetősen feltételes.

Összegzésként meg kell jegyezni, hogy az onkogén és az antionkogén fogalma az onkológia történetében először tette lehetővé a karcinogenezis kutatási fő irányainak ötvözését.

Úgy gondolják, hogy szinte minden ismert rákkeltő tényező a proto-onkogén, a szupresszor gének és azok funkcióinak károsodásához vezet, ami végső soron rosszindulatú daganat kialakulásához vezet. Ezt a folyamatot vázlatosan mutatja be a 3.5. ábra.

Rizs. 3.5. A karcinogenezis fő szakaszainak vázlata [Moiseenko V.I. et al., 2004].

Hangsúlyozni kell azt is, hogy egyetlen szövetből sem lehet normál differenciált sejtet tumortranszformáció, hiszen már nem vesz részt a sejtosztódásban, hanem speciális funkciót lát el, és végül apoptotikusan elpusztul.

A génszerkezet zavarai látható hatások nélkül léphetnek fel. A 100 billió sejtből álló emberi testben minden másodpercben körülbelül 25 millió sejt osztódik.

Ezt a folyamatot molekuláris rendszerek komplexének szigorú ellenőrzése alatt hajtják végre, amelyek működési mechanizmusai sajnos még nem teljesen ismertek. Becslések szerint az emberi sejtben található körülbelül 50 ezer gén mindegyike körülbelül 1 millió alkalommal megy keresztül spontán zavarokon a test élete során.

Az onkogének és az anti-onkogének az azonosított mutációk kevesebb mint 1%-át teszik ki, míg a fennmaradó genetikai rendellenességek a „zaj”. Ebben az esetben szinte minden jogsértést rögzítenek és kiküszöbölnek a genomjavító rendszerek.

A legritkább esetben a megváltozott gén normál szerkezete nem áll helyre, az általa kódolt fehérjetermék és tulajdonságai megváltoznak, és ha ez az anomália alapvető természetű, és a kulcsfontosságú potenciális onkogéneket és/vagy antionkogéneket érinti, lehetségessé válik a sejttranszformáció.

Ebben az esetben a mutált sejtek egy része életben maradhat, de egy rákkeltő anyagnak a DNS-szerkezetre gyakorolt ​​egyetlen hatása nem elegendő ahhoz, hogy bennük a daganat átalakulása következzen be. Feltételezhetjük, hogy ritka kivételektől eltekintve (például vírus által kiváltott karcinogenezis esetén) a rák kialakulásához egy sejtben 4-5, egymástól független mutáció egybeesésére van szükség.

A legveszélyesebb kombinációnak az onkogének aktiválását és az anti-onkogének inaktiválását tekintik, amikor a proliferatív jel autonómiáját a sejtciklus-szabályozó mechanizmusok lebomlásával kombinálják.

Éppen ezért a legtöbb rosszindulatú daganatra jellemző, hogy az életkor előrehaladtával fejlődik, a genom rendellenességei felhalmozódnak, és daganatos folyamat kiváltásához vezethetnek. Ezt egyes rosszindulatú daganatok fokozatos kifejlődése is megerősítheti: precancer, dysplasia, rák in situ és rák, valamint kísérleti vizsgálatok.

Bemutattuk azokat a főbb géneket, amelyek fehérjetermékei elősegítik a normál sejt rákossá válását, valamint azokat a géneket, amelyek fehérjetermékei ezt megakadályozzák.

Természetesen a felsoroltakon kívül sok más onkogént és szupresszor gént is felfedeztek, amelyek így vagy úgy a sejtnövekedés és -szaporodás szabályozásához kapcsolódnak, vagy más sejtjellemzőket befolyásolnak.

Nyilvánvaló, hogy az elkövetkező években további fontos felfedezésekre számíthatunk a rosszindulatú növekedés mechanizmusairól, a tumorszuppresszorok szerepéről, ill.

Az antionkogének (vagy tumorszuppresszor gének) kulcsfontosságú szabályozó fehérjéket kódoló gének, amelyek elvesztése a sejtproliferáció szabályozásának megzavarásához vezet. A normál sejtekben azonosított antionkogének többsége a sejtes géntranszkripció folyamatának szabályozója (faktora), feltehetően a sejtdifferenciálódási programok fokozására hatnak, szemben a proliferációs programokkal.

A szupresszor gének egy csoportja által kódolt fehérjék (p53, KB, C-LR! (p21), p15, p16 stb.) közvetlenül részt vesznek a sejtosztódás folyamatában, szabályozzák a sejtciklus egyik vagy másik fázisába való bejutást. Veszteség Az ilyen gének aktivitása végül szabályozatlan sejtproliferációt vált ki.

Így az onkogének aktiválódása mellett a tumorszuppresszor gének működésének zavarai is meghatározóak a tumorigén folyamatok beindításában, befolyásolva a sejtciklus előrehaladását, szabályozva a differenciálódást és a programozott sejthalált, azaz. haláluk természetes folyamata, az úgynevezett apoptózis. Ha a megváltozott proto-onkogének többsége genetikai szempontból domináns faktorként működik, a tumorszuppresszor gének általában recesszíven hatnak.

A tumorszuppresszorokban, akárcsak az onkogénekben bekövetkező strukturális és funkcionális változások a gén kódoló és szabályozó régióiban bekövetkező pontmutációk, a fehérjeleolvasási folyamatban zavart okozó inszerciók vagy deléciók, konfigurációjuk változásai vagy a fehérje expresszió modulációja következményei. (termékképződés a sejtszintézis során). Az anti-^ncogének funkcióinak elvesztése a tumorsejtekben úgy történik, mint

általában mindkét allél inaktiválódása eredményeként. Feltételezzük, hogy az egyik allél elvesztése a deléció eredményeként halálos recesszív mutációk lehetőségét teremti meg a fennmaradó allélban (Knudsen-elmélet). De vannak kivételek e szabály alól: például a p53 esetében kimutatták a domináns tulajdonságokkal rendelkező mutációk létezését. A két antionkogén allél egyikének germinális (öröklött) recesszív mutációja lehet az alapja a rákra való örökletes hajlamnak.

Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy egy antionkogén inaktiválása a páros kromoszómák megfelelő lokuszaiban bekövetkező egyidejű zavarok (az egyikben mutációk, a másikban deléciók) eredményeként vad típusú allél (azaz szerkezetileg változatlan, ép) bejuttatásával kiküszöbölhető. , amely a gén _terall_n tumorok_ területén végzett tudományos fejlesztések alapja.

A génfunkció mutáció vagy deléció következtében bekövetkező elvesztése mellett az α-szuppresszor gén inaktiválódása is bekövetkezhet a gént kódoló DNS-szekvencia hipermetilációja miatt. Ez a sejtciklus-fázisok szekvenciáját és sebességét szabályozó kináz-inhibitorok csoportjába tartozó bizonyos gének inaktiválásának jellegzetes módszere, például a p/6 és a p15.

Jelenleg a tumorszuppresszor gének keresése rendkívül elterjedt.

Bizonyos kromoszómarégiók specifikus delécióit azonosították különböző típusú daganatokban. Az ilyen deléciók és a tumorfejlődés kapcsolatát gyakran „a tumorszuppresszor gén funkcionális elvesztésének” nevezik.

A potenciális anti-onkogénnek számító kromoszómális régiók azonosítására széles körben alkalmazzák a heterozigóta deléciók szűrését, az egyik heterozigóta allél delécióját az RSC termékek (po!utegave) összehasonlító elemzésével lehet kimutatni.

cNat geasTtp) vagy KET.P (gea^psIop Gga^tep! 1en§Y ro1utogPet) normál és tumor DNS elektroforetikus elválasztás során. A heterozigótaság elvesztését (1oz8 o!" be1er21205Yu - bOH) úgy tekintik, mint a tumor DNS-ben a két allél egyikének elvesztését, összehasonlítva egy normál szomatikus sejt DNS-ével.

Jelenleg valamivel több mint tíz antionkozén ismert. Az antionkogén zavarok az emberi daganatok körülbelül 90%-ában fordulnak elő. Minden egyes daganat esetében a genetikai változások spektruma egyedi jellegű, de ennek ellenére bizonyos mintázatok figyelhetők meg az egyes gének vagy klasztereik megsértése során, amelyek okot adnak arra, hogy összekapcsolják őket egy adott patológia fejlődésével vagy progressziójának természetével. A daganat növekedésének egyik előfeltétele a sejtosztódás szabályozásának megzavarása. Hangsúlyozni kell, hogy a sejtciklus szabályozásának összetett láncolatában az egyik vagy másik tumorszuppresszor részvétele által közvetített változások a ciklus különböző szakaszaiban fordulhatnak elő, és különböző szövettani típusú daganatok kialakulásához köthetők.

Ebben a fejezetben a jelenleg legismertebb tumorszuppresszor géneket, hatásmechanizmusaikat és a proliferációs folyamatokban való részvételüket tárgyaljuk.

A p53 gén az egyik legtöbbet tanulmányozott képviselője a szuppresszor gének csoportjának, amelyek jelenleg fontos szerepet játszanak a tumornövekedés kiváltásában és progressziójában. A multipotens p53 gén a sejtélet számos fontos folyamatában vesz részt. A 17. kromoszómán (17p13) lokalizálódik, és egy transzkripciós faktort kódol, amely biztosítja a sejtosztódást szabályozó fehérjék termelését és működését. A p53 fehérjében három régió különböztethető meg: a transzkripciós aktivációs domént tartalmazó I-terminális régió, a specifikus DNS-kötő domént tartalmazó központi régió és a multifunkcionális domént tartalmazó C-terminális régió [19].

A normál sejtek növekedése és osztódása során a DNS elsődleges szerkezetének állandó felhalmozódása a természetes mutagenezis vagy a megkettőződés (DNS-replikáció) folyamatának hibái következtében. A sejtciklus bizonyos fázisaiban működik egy speciális rendszer ezek eltávolítására, beleértve a javítófehérjék láncát. A p53 indukciója a sejtciklus leállását, majd a károsodás helyreállítását vagy a természetes sejthalált okozza, így megakadályozza a genom integritásának megzavarását és a tumor fenotípus megszerzését.

A p53 fehérje számos kontrollponton szabályozza a sejtciklus helyes előrehaladását (3.1. ábra). A sejtciklus késleltetéséhez vezető utat a 01-es fázisban, ahol az egyik központi szerep az IUAP1 (p21) géné, már több vizsgálat tárgyát képezi. A p53 gén aktiválja a p21 fehérje transzkripcióját, amely a ciklináz kináz (CKA) komplexek – a sejtciklus szabályozói – egyik inhibitora. Ebben az esetben a p53 nemcsak a 01-es fázis szabályozásában vesz részt, hanem részt vesz a 02-es fázis és magában a mitózis szabályozásában is. A DNS megkettőződési folyamatában a 02-es fázisba való belépés ellenőrzőpontjában fellépő zavarokra vagy a mitotikus vezérlőpontban a mitotikus orsó képződésének zavaraira válaszul p53 indukció lép fel.

Ezenkívül a p53 maga szabályozza a DNS-javítást és a replikációt azáltal, hogy közvetlenül kötődik számos, a DNS-folyamatokban részt vevő fehérjéhez. A DNS-károsodás és a p53 aktiváció közötti pontos útvonal nem ismert. Feltételezik, hogy a BKCA1 szuppresszor gén (Lgeas! kanser azoaaGec! §epe I), valamint az ATM fehérje (a(ax1a 1e1an§]ec:a5]a &epe) termékeit tartalmazza, amely „felismeri” a károsodást. a DNS-ben, és aktiválja a p53-at (3.2. ábra).

A p53 aktiváció másik következménye a természetes, programozott sejthalál vagy aptózis. A p53 gén apoptózist okozhat, akár a célgének transzkripciójának aktiválásával jár, akár nem. Az első esetben a p53 aktiválja a BAX gén és hasonló gének transzkripcióját, amelyek gátolják az antiapoptotikus hatású fehérjéket (például a BCL-2 onkogént). Emellett a p53 aktiválja az MBM2 gén transzkripcióját, amelynek terméke a p53 fehérjéhez kötődve gátolja annak képességét, hogy aktiválja más célgének transzkripcióját, így negatív önszabályozást biztosít. Kimutatták, hogy a p53 indukció 01-kor sejtciklus leállást vagy apoptózist okoz számos tényezőtől függően, amelyek közül a legfontosabbak a sejttípus, a növekedési faktorok koncentrációja, a KB, AIR szuppresszor gének expressziós szintje, ill. (vagy) az E2P transzkripciós faktor, számos vírusfehérje expressziója stb. .

A p53 inaktiválása nagyobb szelektív előnyt biztosít a sejteknek a proliferációban. A pontmutációk, deléciók, egy másik sejtszabályozóval komplexképződés, vagy az intracelluláris lokalizáció változása miatti károsodott p53 funkció a szuppresszív tulajdonságok elvesztéséhez vezet, és serkenti a daganatos folyamatot. Különböző hisztogenezisű daganatok vizsgálatakor azt találták, hogy az esetek nagy százalékában mindkét p53 allél inaktiválódik – az egyik pontmutációk, a másik deléciók eredményeként.

A p53 mutációk a leggyakoribb genetikai rendellenesség, amelyet különféle daganatokban regisztráltak

VKSA1

ATM

р27К!Р1

Ts1SH1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S

Ha az onkogének által kódolt fehérjék hozzájárulnak a fejlődéshez, akkor mutációk tumorszuppresszor gének más mechanizmuson keresztül és a gén mindkét alléljének működésének elvesztésével segítik elő a rosszindulatú daganatokat.

Tumorszuppresszor gének nagyon heterogén. Némelyikük ténylegesen elnyomja a daganatokat azáltal, hogy szabályozza a sejtciklust, vagy sejt-sejt érintkezés révén növekedésgátlást okoz; Az ilyen típusú tumorszuppresszor gének a CCC-k, mivel közvetlenül szabályozzák a sejtnövekedést.

Egyéb tumorszuppresszor gének, a „janitor” gének, részt vesznek a DNS-törések helyreállításában és fenntartják a genom integritását. A DNS-javításban vagy a kromoszómatörésben részt vevő gének mindkét alléljének elvesztése közvetetten rákhoz vezet, lehetővé téve a későbbi másodlagos mutációk felhalmozódását, mind a proto-onkogénekben, mind más tumorszuppresszor génekben.

A legtöbb termék tumorszuppresszor gének kiemelt és leírt. Mivel a tumorszuppresszor gének és termékeik védelmet nyújtanak a rák ellen, remélhetőleg ezek megértése végső soron jobb rákellenes terápiákat eredményez.

Tumorszuppresszor gének:
1. Tumorszuppresszor gén RB1: génfunkciók: p110 szintézis, sejtciklus szabályozás. Génpatológiájú daganatok: retinoblasztóma, kissejtes tüdőkarcinóma, emlőrák.

2.: génfunkciók: p53 szintézis, sejtciklus szabályozás. Génpatológiából eredő betegségek: Li-Fraumeni szindróma, tüdőrák, mellrák, sok más.

3. Tumor szuppresszor gén DCC: génfunkciók: Dcc receptor, csökkent sejttúlélés a neutrínó ligandumától származó túlélési jel hiányában. Génpatológia okozta betegségek: vastagbélrák.

4. VHL tumorszuppresszor gén: génfunkciók: Vhl szintézise, ​​az APC-vel képződő citoplazmatikus destrukciós komplex formáinak egy része, amely normális esetben oxigén jelenlétében gátolja a vérerek növekedésének indukálását. Génpatológiából eredő betegségek: Hippel-Lindau szindróma, tiszta sejtes vesekarcinóma.

5. Tumorszuppresszor gének BRCA1, BRCA2: génfunkciók: Brcal, Brca2 szintézise, ​​kromoszómajavítás válaszként kettős DNS-törésekre. Génpatológiából eredő betegségek: mellrák, petefészekrák.

6. Tumorszuppresszor gének MLH1, MSH2: génfunkciók: Mlhl, Msh2 szintézise, ​​DNS-szálak közötti nukleotid eltérések javítása. Génpatológia okozta betegségek: vastagbélrák.