Jelenleg a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) számos betegség kezelésének alappillérei. Meg kell jegyezni, hogy az NSAID csoport több tucat olyan gyógyszert tartalmaz, amelyek kémiai szerkezetükben, farmakokinetikájában, farmakodinamikájában, tolerálhatóságában és biztonságosságában különböznek egymástól. Tekintettel arra, hogy sok NSAID hasonló klinikai hatékonysággal rendelkezik, a gyógyszer biztonságossági profilja és tolerálhatósága ma az NSAID-ok legjelentősebb jellemzői között előtérbe kerül. Ez a cikk a legnagyobb klinikai tanulmányok és metaanalízisek eredményeit mutatja be, amelyek az NSAID-ok emésztőrendszerre, szív- és érrendszerre és veserendszerre gyakorolt ​​negatív hatásait vizsgálták. Különös figyelmet fordítanak az azonosított gyógyszermellékhatások kialakulásának mechanizmusára.

Kulcsszavak: nem szteroid gyulladásgátló szerek, biztonság, ciklooxigenáz, mikroszomális PGE2 szintetáz, gasztrotoxicitás, kardiotoxicitás, oxicamok, coxibok.

Árajánlatért: Dovgan E.V. A nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek klinikai farmakológiája: irány a biztonság felé // RMZh. 2017. 13. sz. 979-985

A nem szteroid gyulladásgátló szerek klinikai farmakológiája: a biztonságra összpontosít
Dovgan E.V.

Szmolenszki Regionális Klinikai Kórház

Jelenleg a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) számos betegség kezelésének alapját képezik. Meg kell jegyezni, hogy az NSAID-csoport sok olyan gyógyszert tartalmaz, amelyek eltérő kémiai szerkezettel, farmakokinetikával, farmakodinamikával, toleranciával és biztonságossággal rendelkeznek. Tekintettel arra, hogy sok NSAID hasonló klinikai hatékonysággal rendelkezik, a gyógyszerbiztonsági profil és a tolerálhatóság az első helyen áll az NSAID-ok legjelentősebb jellemzői között. Jelen cikk a legnagyobb klinikai vizsgálatok és metaanalízisek eredményeit mutatja be, amelyekben az NSAID-ok emésztőrendszerre, szív- és érrendszerre és veserendszerre gyakorolt ​​negatív hatását vizsgálták. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatások kialakulásának mechanizmusára is.

Kulcsszavak: nem szteroid gyulladásgátló szerek, biztonság, ciklooxigenáz, mikroszomális PGE 2 szintetáz, gasztrotoxicitás, kardiotoxicitás, oxicam, coxibok.
Az idézethez: Dovgan E.V. A nem szteroid gyulladásgátló szerek klinikai farmakológiája: a biztonságra összpontosít // RMJ. 2017. No. 13. P. 979–985.

A cikk a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek klinikai farmakológiájával foglalkozik

Annak ellenére, hogy több mint 100 év telt el a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) klinikai gyakorlatban történő használatának kezdete óta, ennek a gyógyszercsoportnak a képviselői továbbra is széles körben keresettek a különböző szakterületek orvosai körében, és alapja a betegségek és kóros állapotok széles körének kezelésére, mint például akut és krónikus mozgásszervi fájdalmak, enyhe vagy közepesen súlyos traumás fájdalom, vesekólika, fejfájás és dysmenorrhoea.

Az NSAID-ok hatásmechanizmusa

Az NSAID-ok a gyógyszerek meglehetősen heterogén csoportját alkotják, amelyek kémiai szerkezetükben, gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásukban, biztonsági profiljukban és számos egyéb jellemzőben különböznek egymástól. Számos jelentős különbség ellenére azonban minden NSAID hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik, amelyet több mint 40 évvel ezelőtt fedeztek fel. Azt találták, hogy az NSAID-k gátolják a ciklooxigenázokat (COX), amelyek szabályozzák a különböző prosztanoidok képződését. Mint ismeretes, a COX-ot két izoforma képviseli - COX-1 és COX-2. A COX-1 alkotmányos, folyamatosan jelen van a szövetekben, és szabályozza a prosztanoidok, például a prosztaglandinok (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), a prosztaciklin PGI2 és a tromboxán A2 szintézisét, amelyek szabályozzák a szervezet helyi homeosztázisát. Megjegyzendő, hogy a prosztanoidok hatása specifikus receptorokra gyakorolt ​​hatásukon keresztül valósul meg, míg a különböző sejtekben elhelyezkedő ugyanazon receptornak való kitettség eltérő hatásokhoz vezet. Például a PGE2 gyomorhámsejtek EP3 receptorára kifejtett hatása fokozott nyálka- és bikarbonáttermeléssel jár együtt, ugyanakkor a gyomor parietális sejtjein található receptor aktiválása a termelés csökkenéséhez vezet. sósav, amelyet gyomorvédő hatás kísér. Ezzel kapcsolatban úgy gondolják, hogy az NSAID-okra jellemző mellékhatások (ADR-ek) jelentős részét pontosan a COX-1 gátlása okozza.
Egészen a közelmúltig a COX-2 indukálható enzimnek számított, amely általában hiányzik, és csak gyulladásra reagálva jelenik meg, de az elmúlt évek munkái azt mutatják, hogy az alkotmányos COX-2 is kis mennyiségben jelen van a szervezetben, ami fontos szerepet játszik. az agy, a csecsemőmirigy, a vesék és a gyomor-bél traktus (GIT) fejlődésében és működésében. Ezért a szelektív COX-2-inhibitorok (például coxibok) felírása mellett megfigyelt alkotmányos COX-2 gátlás számos súlyos mellékhatás kialakulásával járhat együtt a szív- és érrendszerben (CVS) és a vesékben.
A COX-2 számos élettani funkció mellett fontos szerepet játszik a gyulladás, fájdalom és láz kialakulásában és fenntartásában. A COX-2 hatására megy végbe a PGE2 és számos más prosztanoid aktív képződése, amelyek a gyulladás fő mediátorai. A gyulladás során megfigyelt túlzott PGE2 képződést számos kóros reakció kíséri. Például a gyulladás jeleit, például duzzanatot és bőrpírt a helyi értágulat és a megnövekedett vaszkuláris permeabilitás okozza, amikor a PGE2 kölcsönhatásba lép az EP2 és EP4 receptorokkal; Ezzel együtt ennek a PG-nek a perifériás szenzoros neuronokra gyakorolt ​​hatása hiperalgéziához vezet. Mint ismeretes, a PGE2-t PGN2-ből szintetizálják mikroszómális PGE2 szintetáz 1 (m-PGE2S 1), citoszol PGE2 szintetáz (c-PGE2S) és mikroszómális PGE2 szintetáz 2 (m-PGE2S 2) segítségével. Megállapítást nyert, hogy a c-PGE2S együttműködik a COX-1-gyel, és ennek az enzimnek a hatására (de nem a COX-2 hatására) alakítja át a PGN2-t PGE2-vé, azaz ez a szintetáz szabályozza normálisan a PGE2 termelődését. Ezzel szemben az m-PGE2C 1 indukálható, és együtt működik a COX-2-vel (de nem a COX-1-gyel), és gyulladás jelenlétében a PGN2-t PGE2-vé alakítja. Így az m-PGE2S 1 az egyik legfontosabb enzim, amely szabályozza egy olyan jelentős gyulladásos mediátor szintézisét, mint a PGE2.
Megállapítást nyert, hogy az m-PGE2C 1 aktivitása megnő a gyulladást elősegítő citokinek (például az interleukin-1b és a tumor nekrózis faktor alfa) hatására, ugyanakkor az elmúlt évek tanulmányai azt mutatják, hogy a Az oxicam csoport (például a meloxicam) képes gátolni az m-PGE2C 1-et, és ezáltal csökkenteni a PGE2 termelődését a gyulladás során. A kapott adatok legalább két hatásmechanizmus jelenlétére utalnak az oxicamokra: az első, amely más NSAID-okra is jellemző, a COX-ra gyakorolt ​​hatás, a második pedig az m-PGE2C 1 gátlásával függ össze, ami a fertőzés megelőzéséhez vezet. túlzott PGE2 képződés. Talán két hatásmechanizmus jelenléte magyarázza az oxicamok kedvező biztonsági profilját, és mindenekelőtt a szív- és érrendszerből és a vesékből származó mellékhatások alacsony előfordulását, miközben megőrzik a magas gyulladáscsökkentő hatékonyságot.
Ezt követően metaanalízisek és nagy klinikai vizsgálatok eredményeit mutatjuk be, amelyek az NSAID-ok biztonságosságát vizsgálták.

Az NSAID-ok negatív hatásai a gyomor-bél traktusra

A gasztrointesztinális traktusból származó mellékhatások a leggyakoribb és jól tanulmányozott szövődmények, amelyek az NSAID-kezelés során alakulnak ki. Az NSAID-ok gyomornyálkahártyára gyakorolt ​​negatív hatásainak két fő mechanizmusát írták le: egyrészt lokális hatások, amelyek abból fakadnak, hogy egyes NSAID-k savak, és a gyomorba kerülve közvetlen károsító hatást gyakorolhatnak a gyomorhámra; másodszor, szisztémás hatások a PG-szintézis gátlásán keresztül a COX gátlásán keresztül.
Mint ismeretes, a PG-k nagyon fontos szerepet töltenek be a gyomornyálkahártya sósav hatásai elleni védelmében, a legjelentősebb PG-k a PGE2 és PGI2, amelyek képződését normál esetben a COX-1 és a COX-2 szabályozza. Megállapítást nyert, hogy ezek a PG-k szabályozzák a gyomorban a sósav termelődését, a bikarbonátok és a nyálka szekrécióját, amelyek megvédik a gyomornyálkahártyát a sósav negatív hatásaitól (1. táblázat).
Ugyanakkor az NSAID-ok (elsősorban nem-szelektív) gyomorra gyakorolt ​​negatív hatása a COX-1 gátlása miatt a PGE2 termelődésének zavarával jár, ami fokozott sósavtermeléssel és a gyomorvédő hatású anyagok (bikarbonátok és nyálka) előállítása (1. ábra).

Megjegyzendő, hogy a COX-2 részt vesz a normál gyomorműködés fenntartásában, fontos szerepet játszik a gyomorfekélyek gyógyításában (az EP4 receptorokkal kölcsönhatásba lépő PGE2 termelődésének szabályozásával), valamint a szuperszelektív COX-2 gátlók alkalmazásában. lelassíthatja a gyomorfekély gyógyulását, ami bizonyos esetekben szövődményekkel, például vérzéssel vagy perforációval végződik. Egyes tanulmányok azt sugallják, hogy az NSAID-t szedő 600–2400 betegből 1 kerül kórházba gyomor-bélrendszeri vérzéssel vagy perforációval, és 10 kórházi betegből 1 meghal.
Egy spanyol tudósok által végzett nagyszabású vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy nem COX-2-szelektív NSAID-ok alkalmazásakor gyakrabban fordulnak elő gyomor-bélrendszeri mellékhatások. A nem-szelektív COX-2-inhibitorok szignifikánsan növelik a súlyos felső gasztrointesztinális szövődmények kockázatát (korrigált relatív kockázat (RR) 3,7; 95%-os konfidencia intervallum (CI): 3,1–4,3) összehasonlítva a nem szteroid gyulladásgátlókkal. Ezzel együtt a szelektív COX-2 inhibitorok kisebb valószínűséggel okoztak ilyen szövődményeket (RR 2,6; 95% CI: 1,9-3,6). Megjegyzendő, hogy a súlyos szövődmények kialakulásának legnagyobb kockázatát a szelektív COX-2 gátló etorikoxib (RR 12), majd a naproxen (RR 8.1) és az indometacin (RR 7.2) felírásakor azonosították, ezzel szemben a legbiztonságosabb NSAID-ok ibuprofen (RR 2), rofekoxib (RR 2.3) és meloxicam (RR 2.7) (2. ábra). Az etorikoxib-terápia során fellépő súlyos felső gasztrointesztinális sérülések nagyobb kockázata annak köszönhető, hogy a gyógyszer megzavarja a gyomorfekély gyógyulási folyamatát azáltal, hogy megzavarja a PGE2 termelődését (a COX-2-vel kapcsolatban), amely az EP4-hez kötődik, és elősegíti a fekélyek gyógyulását.


Melero et al. Kimutatták, hogy a nem szelektív NSAID-k szignifikánsan nagyobb valószínűséggel okoznak súlyos gyomor-bélrendszeri elváltozásokat, mint a szelektív COX-2 gátlók. Így a gastrointestinalis vérzés RR-értéke minimális volt az aceclofenac (összehasonlító gyógyszer, RR 1) és meloxicam (RR 1,3) kezelés során. Ezzel szemben a ketorolaknak volt a legnagyobb a vérzés kockázata (RR 14,9).
Érdekesek Yang M. és munkatársai hálózati metaanalízisének eredményei, amely a mérsékelten szelektív COX-2-gátlók (nabumeton, etodolac és meloxicam) és a coxibok (celekoxib, etorikoxib, parekoxib és lumirakoxib). A metaanalízis 36 vizsgálat eredményeit tartalmazta, összesen 112 351 résztvevővel, 36 és 72 év közöttiek (medián 61,4 év), és a vizsgálat időtartama 4 és 156 hét között volt. (átlagosan 12 hét). Megállapították, hogy a szövődményes gyomorfekély kialakulásának valószínűsége a coxibok csoportjában 0,15% (95% CI: 0,05–0,34), a mérsékelten szelektív COX-2 gátlók csoportjában pedig 0,13% (95% CI: 0,04–0,04). 0,32), a különbség statisztikailag jelentéktelen. Azt is kimutatták, hogy a tünetekkel járó gyomorfekély esélye a coxibok csoportjában 0,18% (95% CI: 0,01–0,74) volt, szemben a 0,21% (95% CI: 0,04–0,62) a mérsékelten szelektív inhibitorok csoportjában a különbség statisztikailag jelentéktelen. Szintén nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két NSAID-csoport között a gasztroszkópiával kimutatott gyomorfekély valószínűségét illetően. Meg kell jegyezni, hogy a nemkívánatos események (AE) gyakorisága mindkét csoportban összehasonlítható volt (2. táblázat).


Összefoglalva, ennek a metaanalízisnek az eredményei a mérsékelten szelektív NSAID-ok és coxibok összehasonlítható tolerálhatóságát és GI-biztonságát mutatják.
A gyomor és a belek károsodása mellett hepatotoxikus reakciók is kialakulhatnak NSAID-ok alkalmazásakor. Különböző tanulmányok szerint az NSAID-ok által okozott májkárosodás előfordulása viszonylag alacsony, és 1-9 eset/100 ezer ember között mozog. Szinte az összes NSAID esetében leírták a májkárosodás különböző típusait, a legtöbb reakció tünetmentes vagy enyhe volt. Az NSAID-ok által okozott hepatotoxikus reakciók különböző módon nyilvánulhatnak meg, például: az ibuprofén akut hepatitis és ductopenia (epeutak eltűnése) kialakulását okozhatja; A nimesulid-kezelés során akut hepatitis és kolesztázis léphet fel; Az oxicamok akut hepatitist, hepatonecrosist, cholestasist és ductopeniát okozhatnak.
Egyes NSAID-ok esetében közvetlen összefüggést állapítottak meg a felírás időtartama és az adag, valamint a májkárosodás kockázata között. Így Donati M. et al. Különböző NSAID-ok alkalmazása során elemezték az akut súlyos májkárosodás kialakulásának kockázatát. Azt találták, hogy ha a kezelés időtartama 15 napnál rövidebb volt, a májkárosodás legnagyobb kockázatát a nimesulid és a paracetamol okozta (korrigált esélyhányados (OR) 1,89, illetve 2,66). A hepatotoxikus reakciók kialakulásának kockázata NSAID-ok hosszú távú (30 napnál hosszabb) alkalmazása esetén számos gyógyszer esetében több mint 8-szorosára nőtt (3. táblázat).

Az NSAID-k negatív hatásai a szív- és érrendszerre

Mint ismeretes, az acetilszalicilsav (ASA) kis dózisban szívvédő hatású, csökkenti a szív- és érrendszerből és az idegrendszerből eredő ischaemiás szövődmények előfordulását, ezért széles körben alkalmazzák a szívinfarktus, a stroke és a kardiovaszkuláris halálozás megelőzésére. Az ASA-val ellentétben számos NSAID negatív hatással lehet a szív- és érrendszerre, ami a szívelégtelenség lefolyásának súlyosbodásával, a vérnyomás destabilizálásával és a thromboemboliás szövődményekkel nyilvánul meg.
Ezek a negatív hatások az NSAID-k thrombocyta- és endoteliális funkcióra gyakorolt ​​hatásának tulajdoníthatók. Normális esetben a prosztaciklin (PGI2) és a tromboxán A2 közötti arány fontos szerepet játszik a thrombocyta-aggregáció szabályozásában, míg a PGI2 természetes thrombocyta-aggregációt gátló szer, a tromboxán A2 pedig éppen ellenkezőleg, serkenti a vérlemezke-aggregációt. Szelektív COX-2 gátlók felírásakor a prosztaciklin szintézis csökken, ugyanakkor a tromboxán A2 szintézise tovább folytatódik (a folyamatot a COX-1 szabályozza), ami végső soron aktivációhoz és fokozott vérlemezke-aggregációhoz vezet (3. ábra).

Hangsúlyozni kell, hogy e jelenség klinikai jelentőségét számos tanulmány és metaanalízis igazolta. Így 42 megfigyeléses vizsgálat szisztematikus áttekintése és metaanalízise során azt találták, hogy a szelektív COX-2 gátlók, mint például az etodolac és az etorikoxib, növelték a legjelentősebben a szívizominfarktus kockázatát (RR 1,55 és 1,97). Éppen ellenkezőleg, a naproxen, a celekoxib, az ibuprofen és a meloxikám gyakorlatilag nem növelte a szív- és érrendszeri trombózisos szövődmények kialakulásának kockázatát.
Hasonló adatokhoz jutottak 19, 2015-ben publikált tanulmány metaanalízise során. Munkájukban Asghar et al. megállapította, hogy a szívből származó trombózisos szövődmények kialakulásának kockázata (I20-25, I46-52 kódok az ICD-10 szerint) gyakorlatilag nem nőtt az ibuprofén (OR 1,03; 95% CI: 0,95-1,11), naproxen ( RR 1,10; 95% CI: 0,98–1,23) és meloxicam (RR 1,13; 95% CI: 0,98–1,32) a nem szteroid gyulladásgátló kezeléshez képest. Ugyanakkor a rofekoxib (RR 1,46; 95% CI: 1,10–1,93) és az indometacin (RR 1,47; 95% CI: 0,90–2,4) növelte az ilyen szövődmények kialakulásának kockázatát. Ez a tanulmány a gyógyszeradagolás hatását vizsgálta a szövődmények együttes relatív kockázatára (cRR), amelyet a szívből, az erekből és a vesékből származó trombózisos szövődmények kockázatának összegeként számítottak ki. Kiderült, hogy a CR csak akkor nem nőtt, ha nagy dózisú meloxicamot (15 mg/nap) és indometacint (100-200 mg/nap) írtak fel az alacsony dózisokhoz képest. Éppen ellenkezőleg, amikor nagy dózisú rofekoxibot írtak fel (több mint 25 mg/nap), az RR több mint négyszeresére nőtt (1,63-ról 6,63-ra). Az ibuprofén (1,03 [≤1200 mg/nap] versus 1,72) és a diklofenak (1,17 versus 1,83) alkalmazása során kisebb mértékben az adag növelése járult hozzá az RR növekedéséhez. A metaanalízis eredményeit összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a szelektív COX-2 gátlók közül a meloxicam az egyik legbiztonságosabb gyógyszer.
A szívinfarktus kialakulásával együtt az NSAID-ok krónikus szívelégtelenség (CHF) kialakulásához vagy lefolyásához vezethetnek. Így egy nagyszabású metaanalízis adatai azt mutatták, hogy a szelektív COX-2 gátlók felírása és a „hagyományos” NSAID-ok (például diklofenak, ibuprofén és naproxen) nagy dózisai 1,9-2,5-tel növelték a kórházi kezelés valószínűségét az állapotromlás miatt. alkalommal a placebo CHF-hez képest.
Figyelemre méltóak a British Medical Journalban 2016-ban megjelent nagy eset-kontroll tanulmány eredményei. Azt találták, hogy az NSAID-ok elmúlt 14 napban történő alkalmazása 19%-kal növelte a CHF progressziója miatti kórházi kezelés valószínűségét. A legmagasabb a kórházi kezelés kockázata a ketorolac (RR 1,83), etorikoxib (RR 1,51), indometacin (RR 1,51) kezelés során volt megfigyelhető, míg az etodolac, celecoxib, meloxicam és aceclofenac alkalmazásakor a szívelégtelenség progressziójának kockázata szinte csökkent. t növelni.
Meg kell jegyezni, hogy az NSAID-ok negatív hatása a szívelégtelenség lefolyására a perifériás vaszkuláris rezisztencia (az érszűkület miatt), a nátrium- és vízvisszatartás (ami a keringő vértérfogat növekedéséhez és a vérnyomás növekedéséhez vezet) következménye. ).
Számos nem szteroid gyulladáscsökkentő készítmény alkalmazása, különösen a rendkívül szelektívek, a stroke kockázatának növekedésével jár együtt. Így a 2011-ben közzétett megfigyelési tanulmányok szisztematikus áttekintése és metaanalízise kimutatta a stroke kockázatának növekedését a rofekoxibbal (RR 1,64; 95% CI: 1,15–2,33) és a diklofenakkal (RR 1,27; 95% CI: 1,08–1,48) végzett kezelés során. ) . A naproxen, ibuprofen és celekoxib kezelés azonban gyakorlatilag nem befolyásolta a stroke kockázatát.
Egy prospektív populáció-alapú tanulmányban Haag et al. 7636 olyan beteg vett részt (átlagéletkor 70,2 év), akiknél a vizsgálatba való bevonás időpontjában nem volt cerebrális ischaemia jele. Egy 10 éves követési időszak alatt 807 betegnél fordult elő stroke (460 ischaemiás, 74 vérzéses és 273 nem meghatározott), nagyobb volt a stroke kockázata azoknál, akik nem szelektív NSAID-t és szelektív COX-2 gátlót kaptak (RR 1,72 és 2). 75), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szelektív COX-1-gátlókat (indometacin, piroxikám, ketoprofen, flubiprofen és apazon) kaptak. Hangsúlyozni kell, hogy a nem-szelektív NSAID-ok közül a legmagasabb a stroke kockázata a naproxenben (RR 2,63; 95% CI: 1,47–4,72), a szelektív COX-2 gátlók közül pedig a rofekoxib volt a legveszélytelenebb a stroke tekintetében. RR 3,38; 95% CI: 1,48–7,74). Így ez a tanulmány azt találta, hogy a szelektív COX-2 gátlók idős betegeknél történő alkalmazása lényegesen nagyobb valószínűséggel vezet stroke kialakulásához, mint más NSAID-ok alkalmazása.

Az NSAID-ok negatív hatásai a veseműködésre

A nefrotoxicitás az egyik leggyakoribb nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek használatával kapcsolatos mellékhatás, az Egyesült Államokban évente 2,5 millió ember tapasztal vesekárosodást, miközben ebbe a csoportba tartozó gyógyszerekkel kezelik őket.
Az NSAID-ok vesetoxicitása magában foglalhatja a prerenális azotémiát, a hyporenin hypoaldoszteronizmust, a nátrium-visszatartást, a magas vérnyomást, az akut intersticiális nephritist és a nephrosis szindrómát. A veseműködési zavar fő oka az NSAID-ok számos PG szintézisére gyakorolt ​​hatása. Az egyik fő veseműködést szabályozó PG a PGE2, amely az EP1 receptorral kölcsönhatásba lépve gátolja a Na+ és a víz visszaszívódását a gyűjtőcsatornában, azaz nátriuretikus hatású. Megállapítást nyert, hogy az EP3 receptor részt vesz a víz és a nátrium-klorid vesékben történő felszívódásának késleltetésében, az EP4 pedig szabályozza a hemodinamikát a vese glomerulusaiban. Meg kell jegyezni, hogy a prosztaciklin kitágítja a vesék arterioláit, és a tromboxán A2 éppen ellenkezőleg, kifejezett érösszehúzó hatást fejt ki a glomeruláris kapillárisokra, ami a glomeruláris filtrációs sebesség csökkenéséhez vezet. Így a PGE2 és a prosztaciklin termelésének NSAID-ok alkalmazása által okozott csökkenése a vesék véráramlásának csökkenésével jár együtt, ami nátrium- és vízvisszatartáshoz vezet.
Számos tanulmány kimutatta, hogy mind a szelektív, mind a nem szelektív NSAID-ok akut veseműködési zavarokat okozhatnak, emellett a nem szelektív NSAID-ok alkalmazása a krónikus veseelégtelenség (CRF) kialakulásának egyik oka. Két epidemiológiai vizsgálat eredménye arra utal, hogy a krónikus veseelégtelenség RR-értéke NSAID-kezelés alatt 2 és 8 között van.
Az Egyesült Államokban több mint 350 ezer beteg bevonásával végzett nagyszabású retrospektív vizsgálatban a különböző NSAID-ok hatását vizsgálták az akut veseelégtelenség kialakulására (amelyet a kreatininszint több mint 50%-os emelkedése határoz meg). Megállapítást nyert, hogy az NSAID-ok alkalmazása az akut vesekárosodás fokozott kockázatával járt (korrigált RR 1,82; 95% CI: 1,68–1,98), összehasonlítva az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek mellőzésével. A vesekárosodás kockázata szignifikánsan változott az NSAID-ok között, a gyógyszer toxicitása nőtt, ahogy COX-2-szelektivitása csökkent. Például a rofekoxib (RR 0,95), celekoxib (RR 0,96) és meloxicam (RR 1,13) gyakorlatilag nem volt negatív hatással a veseműködésre, míg az indometacin (RR 1,94), ketorolac (RR 2,07), ibuprofen (RR 2,25) és nagy dózisú ASA (RR 3,64) szignifikánsan növelte a veseelégtelenség kockázatát. Így ez a tanulmány kimutatta, hogy a szelektív COX-2 inhibitorok nem hatnak az akut veseműködési zavar kialakulására.
E tekintetben a vesekárosodás magas kockázatának kitett betegeknek kerülniük kell mind a nagy dózisú, nem szelektív NSAID-ok, mind a szuperszelektív COX-2 gátlók felírását, amelyek szintén vesekárosodást okozhatnak.

Következtetés

Jelenleg az orvosok arzenáljában nagyszámú különböző NSAID található, amelyek mind a hatékonyságban, mind a mellékhatások spektrumában különböznek egymástól. Az NSAID-ok biztonságosságáról szólva hangsúlyozni kell, hogy a gyógyszer COX izoformáival szembeni szelektivitása nagymértékben meghatározza, hogy mely szervekben és rendszerekben fordulnak elő mellékhatások. Például a nem szelektív NSAID-ok gyomortoxikus hatást fejtenek ki, és ronthatják a veseműködést, a modernebb, erősen szelektív COX-2-gátlók (elsősorban a coxibok) gyakrabban okoznak trombózisos szövődményeket – szívrohamot és agyvérzést. Hogyan választhatja ki az orvos az optimális gyógyszert a sok NSAID közül? Hogyan lehet fenntartani a hatékonyság és a biztonság egyensúlyát? Számos klinikai vizsgálatból és metaanalízisből származó adatok azt mutatják, hogy a mérsékelt COX-2-szelektivitási indexű NSAID-k (például meloxikám) nagyrészt mentesek a nem-szelektív és szuperszelektív gyógyszerekhez kapcsolódó mellékhatásoktól.

Irodalom

1. Conaghan P.G. Az NSAID-ok viharos évtizede: frissítés a jelenlegi osztályozási, epidemiológiai, összehasonlító hatékonysági és toxicitási koncepciókhoz // Rheumatology international. 2011. évf. 32. (6) bekezdése alapján. P. 1491–1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Rövid tanfolyam az NSAID-k történetéről // Tudományos és gyakorlati reumatológia. 2012. 52. (3) bek. 101–116.
3. Karateev A.E., Aleynikova T.L. Eikozanoidok és gyulladás // Modern reumatológia. 2016. 10. (4) bekezdés. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prosztaglandinok és gyulladás // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. évf. 31. (5) bekezdése alapján. P. 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. A konstitutív ciklooxigenáz-2 expressziójának szisztematikus vizsgálata: az NF-κB és NFAT transzkripciós útvonalak szerepe // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. évf. 113. (2) bekezdése alapján. P. 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Az oxicamok, a nem szteroid gyulladáscsökkentők egy osztálya és azon túl // IUBMB Life. 2014. évf. 66. (12) bekezdése alapján. P. 803–811.
7. Asghar W., Jamali F. A COX-2-szelektív meloxicam hatása a szívizom, az érrendszer és a vese kockázataira: szisztematikus áttekintés // Inflammopharmacology. 2015. évf. 23. P. 1–16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. és mások Klinikai ajánlások „A nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID) racionális alkalmazása a klinikai gyakorlatban” // Modern reumatológia. 2015. 1. szám (9). 4–23.
9. Wallace J.L. Prosztaglandinok, NSAID-ok és gyomornyálkahártya védelme: miért nem emészti meg magát a gyomor // Physiol Rev. 2008. 88(4) 1547–1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. A felső gasztrointesztinális vérzés összehasonlító incidenciája a kapcsolódó egyéni nem szteroid gyulladásgátló szerekkel // Rev Esp Enferm Dig. 2002. évf. 94. (1) bekezdése alapján. P. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. A felső gasztrointesztinális szövődmények kockázata a hagyományos NSAID-ok és COXIB-ok felhasználói körében az általános populációban // Gasztroenterológia. 2007. évf. 132. P. 498–506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. Hálózati metaanalízis a viszonylag szelektív COX-2-inhibitorok és a koxibok összehasonlítása érdekében az NSAID-ok által kiváltott gyomor-bélrendszeri sérülések megelőzésére // Medicine (Baltimore). 2015. évf. 94. (40) bekezdése alapján. P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nem szteroid gyulladásgátló szerek és májtoxicitás: az ízületi gyulladásos betegek randomizált, kontrollált vizsgálatainak szisztematikus áttekintése // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. évf. 3. P. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. A nimesuliddal és más nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel kapcsolatos hepatotoxicitás kohorszvizsgálata // BMJ. 2003. évf. 327. P. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Májbetegségek szelektív COX-2 inhibitorokkal vagy nem szelektív NSAID-okkal kezelt betegeknél: spontán jelentések eset/nem eset elemzése // Clin Ther. 2006. évf. 28. (8) bekezdése alapján. P. 1123–1132.
16. Bessone F. Nem szteroid gyulladáscsökkentők: Mi a májkárosodás tényleges kockázata? // World J Gastroenterol. 2010. évf. 16. (45) bekezdése alapján. P. 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. A nimesuliddal és más NSAID-okkal kapcsolatos akut és súlyos májkárosodás kockázata: a gyógyszer okozta májkárosodás eset-kontroll vizsgálatának adatai Olaszországban // Br J Clin Pharmacol. 2016. évf. 82. (1) bekezdése alapján. P. 238–248.
18. Javaslatok a szelektív és nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők használatára: egy American College of Rheumatology fehér könyv // Arthritis Rheum. 2008. évf. 59. (8) bekezdése alapján. P. 1058–1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Szívinfarktus és egyéni nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, megfigyelési vizsgálatok metaanalízise // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. évf. 22. (6) bekezdése alapján. P. 559–570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. A nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek érrendszeri és felső gyomor-bélrendszeri hatásai: randomizált vizsgálatokból származó egyéni résztvevői adatok metaanalízise // Lancet. 2013. évf. 382(9894). P. 769–779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Nem szteroid gyulladásgátló szerek és a szívelégtelenség kockázata négy európai országban: egymásba ágyazott eset-kontroll vizsgálat // BMJ. 2016. évf. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Stroke kockázat és NSAID-k: a megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. évf. 20. (12) bekezdése alapján. P. 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. A nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek ciklooxigenázszelektivitása és a stroke kockázata // Arch Intern Med. 2008. évf. 168. (11) bekezdése alapján. P. 1219–1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nem szteroid gyulladásgátló szerek: hatások a veseműködésre // J Clin Pharmacol. 1991. évf. 31. (7) bekezdése alapján. P. 588–598.
25. Fisenko V. A ciklooxigenáz, a prosztaglandinok és a veseaktivitás különböző izoformái // Doktor. 2008. 12. sz. 8–11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. A ciklooxigenáz-2 gátlásának hatása a vesefunkcióra idős embereknél, akik alacsony sótartalmú étrendet kapnak. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálat // Ann Intern Med. 2000. évf. 133. P. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Nem szteroid gyulladásgátló szerek és akut veseelégtelenség időseknél // Am J Epidemiol. 2000. évf. 151. (5) bekezdése alapján. P. 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. A ciklooxigenáz 2 szelektív gátlásának renális hatásai normotenzív sóhiányos alanyokban // Clin Pharmacol Ther. 1999. évf. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Az acetaminofen, az aszpirin és a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek használatával összefüggő veseelégtelenség kockázata // N Engl J Med. 1994. évf. 331. (25) bekezdés. P. 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Nem szteroid gyulladásgátló szerek és a krónikus vesebetegség kockázata // Ann Intern Med. 1991. évf. 115. (3) bekezdése alapján. P. 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Szelektív és nem szelektív nem szteroid gyulladásgátló szerek és az akut vesekárosodás kockázata // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. évf. 18. (10) bekezdése alapján. P. 923–931.

A gyulladáscsökkentő (nem szteroid - NSAID-ok és szteroid - GCS) gyógyszerek az egyik első helyet foglalják el a klinikai felhasználás gyakoriságában. Ez sokrétű farmakodinámiás hatásuknak köszönhető.

Az NSAID-ok olyan gyógyszerek csoportját alkotják, amelyek közül sok vény nélkül is megvásárolható. Világszerte több mint harmincmillió ember szed naponta NSAID-t, a betegek 40%-a 60 év feletti. A fekvőbetegek körülbelül 20%-a kap NSAID-t, amelyek poliszindrómás hatásúak.

Az elmúlt években az NSAID-ok arzenálja jelentős számú új gyógyszerrel bővült, és olyan gyógyszerek létrehozása irányába folyik a kutatás, amelyek kombinálják a nagy hatékonyságot a jobb tolerálhatósággal.

Ha nincs hatás az NSAID-ok használatából, akkor glükokortikoszteroidok alkalmazására van szükség. A GCS terápiás potenciálja széleskörű alkalmazásukhoz vezetett. Bár a kortikoszteroidok előnyei jelentősek lehetnek, számos mellékhatása van, beleértve a súlyos anyagcserezavarokat és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely elnyomását.

A vizsgált téma lehetővé teszi a hallgatók számára, hogy a különböző klinikai osztályokon megszerzett ismereteiket és készségeiket hatékonyan használják fel, alakítsák ki a klinikai gondolkodásmódot és felhasználják azokat a gyakorlati tevékenységekben. A hallgatók lehetőséget kapnak a különféle patológiák elsajátítására, a kóros folyamatok kezelésének készségeinek fejlesztésére és a test egészének megértésére.

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek.

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek(nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek/szerek, NSAID-ok, NSAID-ok, NSAID-ok, NSAID-ok, NSAID-ok) – fájdalom-, láz- és gyulladáscsökkentő fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású gyógyszerek csoportja. A „nem szteroid” kifejezés használata az elnevezésben hangsúlyozza különbségüket a glükokortikoidoktól, amelyek nemcsak gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, hanem a szteroidok egyéb, esetenként nemkívánatos tulajdonságai is.

Az NSAID-ok az első vonalbeli gyógyszerek a mozgásszervi rendszer gyulladásos betegségeinek kezelésére. Ezeket a gyógyszereket minden hetedik reumás megbetegedésben szenvedő, minden ötödik, fájdalommal, gyulladással és lázzal járó kóros állapotban szenvedő beteg szedi. A gyulladáscsökkentők azonban kétségtelen klinikai hatékonyságuk ellenére azon gyógyszerek csoportjába tartoznak, amelyeket az úgynevezett „farmakológiai olló” jellemez, azaz terápiás hatásuk mellett komoly mellékhatásaik is vannak. Ezen gyógyszerek kis adagokban történő rövid távú alkalmazása is bizonyos esetekben mellékhatások kialakulásához vezethet, amelyek az esetek körülbelül 25%-ában fordulnak elő, és a betegek 5%-ában komoly életveszélyt jelenthetnek. A mellékhatások kockázata különösen magas az időseknél, akik az NSAID-használók több mint 60%-át teszik ki. Azt is meg kell jegyezni, hogy számos betegség esetén szükség van az NSAID-ok hosszú távú alkalmazására. Ezért minden orvos szembesül a gyógyszer ésszerű megválasztásának és a megfelelő kezelési rend problémájával, figyelembe véve az alkalmazott gyulladáscsökkentő gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát.

Osztályozás

Az NSAID-ket gyulladáscsökkentő hatásuk súlyosságától és kémiai szerkezetüktől függően osztályozzák. Az első csoportba azok a gyógyszerek tartoznak, amelyek kifejezett gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek. A második csoportba tartozó, gyenge gyulladáscsökkentő hatású NSAID-ket gyakran „nem kábító fájdalomcsillapítóknak” vagy „fájdalomcsillapítóknak-lázcsillapítóknak” nevezik.

Gyakorlati szempontból fontos, hogy az azonos csoportba tartozó, sőt kémiai szerkezetükben hasonló gyógyszerek mind a hatás erősségében, mind a mellékhatások kialakulásának gyakoriságában és jellegében némileg eltérnek egymástól. Így az első csoportba tartozó NSAID-ok közül az indometacin és a diklofenak rendelkezik a legerősebb gyulladáscsökkentő hatással, az ibuprofén pedig a legkevésbé. Az indometacin, amely az indolecetsav származéka, gyomortoxikusabb, mint az etodolac, amely szintén ebbe a kémiai csoportba tartozik. A gyógyszer klinikai hatékonysága függhet az adott beteg betegségének típusától és jellemzőitől, valamint az egyéni reakciótól.

Az NSAID-ok csoportosítása aktivitás és kémiai szerkezet szerint

NSAID-ok kifejezett gyulladáscsökkentő hatással
Savak
Szalicilátok	A) Acetilezett: Acetilszalicilsav (Asc) - (Aspirin); Lizin-monoacetil-szalicilát (Aspizol, Laspal); B) Nem acetilezett: nátrium-szalicilát; kolin-szalicilát (Sachol); szalicilamid; Dolobid (Diflunisal); Disalcid;
Pirazolidinek	azapropazon (Raymox); Clofezone; fenilbutazon (butadion); Oxifenilbutazon.
Indol-ecetsav származékok	Indometacin (Metindol); Sulindac (Clinoril); Etodalak (Lodin);
Fenil-ecetsav származékok	Diklofenak-nátrium (Ortofen, Voltaren); Diclofenac Potassium (Voltaren – Rapid); Fentiazak (Donoreszt); Lonazalac kalcium (Irriten).
Oxycams	Piroxicam Tenoxicam Lornoxicam Meloxicam
Propionsav származékok	Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); naproxen (Naprosyn); Naproxen-nátriumsó (Apranax); Ketoprofen (Knavon, Profenid, Oruvel); flurbiprofen (Flugalin); Fenoprofen (Fenopron); Fenbufen (Lederlen); Tiaprofensav (Surgam).
Nem savas származékok
Alkanonok	Nabumethon
Szulfonamid-származékok	Nimesulid Celekoxib Rofekoxib
Gyenge gyulladáscsökkentő hatású NSAID-ok
Antranilsav származékok	mefenaminsav (Pomstal); meklofenámsav (Meclomet); Nifluminsav (Donalgin, Nifluril); Morniflumát (Nifluril); etofenamát; Tolfenaminsav (Clotam).
Pirazolonok	metamizol (Analgin); aminofenazon (amidopirin); Propifenazon.
Para-amino-fenol származékok	fenacetin; Paracetamol.
Heteroaril-ecetsav származékok	Ketorolac; Tolmetin (tolektin).

AZ NSAID-ok OSZTÁLYOZÁSA (a hatás időtartama szerint)

1. Rövid hatású (T1/2 = 2-8 óra):

ibuprofen; - ketoprofen;

indometacin; - fenoprofen;

Voltaren; - fenamátok.

tolmetin;

2. Átlagos hatásidő (T1/2 = 10-20 óra):

Naproxen;

Sulindak;

Diflunisal.

3. Hosszú távú hatás (T1/2 = 24 óra vagy több):

Oxycams;

Fenilbutazon.

Az NSAID-ok osztályozása a ciklooxigenáz különböző formáival szembeni szelektivitás alapján

Szelektív COX-1 blokkolók	Alacsony dózisú acetilszalicilsav Aspirin, Aspecard, Aspirin cardio, Cardiomagnyl stb.
Nem szelektív COX-1 és COX-2 blokkolók	Ketoprofen, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin stb., Ketonal, Voltaren, Naklofen, Olfen, Diclobrew, Dicloberl, Solpaflex, Nurofen stb.
Domináns COX-2 blokkolók	Meloxicam, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesik, Aponil, Nimesulid
Szelektív COX-2 blokkolók	Celekoxib, Rofecoxib, Celebrex, Rancelex, Zycel, Revmoxib, Flogoxib, Rofica, Denebol, Rofnik.

Az NSAID-ok osztályozása a porcszövetben a bioszintézis folyamataira gyakorolt ​​hatásuk szerint.

Gyulladás elnyomása és semleges az arthrosisra - Piroxicam, diklofenak, sulindac, solpaflex;

Gyulladás elnyomása és az arthrosis fokozása - Acetilszalicilsav, indometacin, fenoprofen, fenilbutazon;

A gyulladás visszaszorítása és az anyagcsere-folyamatok normalizálásának elősegítése a porcszövetben - Benoxaprofen, tiaprofensav (surgam), paracetamol.

FARMAKODINAMIKA

A cselekvés mechanizmusa

Széleskörű használatuk ellenére az NSAID-ok hatásmechanizmusa sokáig feltáratlan maradt. Úgy gondolták, hogy az acetilszalicilsav megzavarja az oxidatív foszforilációt, és gátolja a fehérjebioszintézisben részt vevő számos enzim szintézisét. Ezek a hatások azonban a terápiásnál jóval magasabb gyógyszerkoncentrációknál jelentkeztek, és nem jártak együtt gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásával. Az NSAID-ok legfontosabb mechanizmusa az arachidonsav metabolizmusában kulcsfontosságú enzimek, a ciklooxigenáz (COX) és a lipoxigenáz (LOX) szintézisének gátlásával kapcsolatos. Az arachidonsav a membrán foszfolipidek része, és a foszfolipáz A 2 enzim hatására szabadul fel. A COX és a LOX katalizálja az arachidonsav további átalakulását. Metabolizmusuk termékei közé tartoznak a ciklikus endoperoxidok, prosztaglandinok (PG), tromboxán (TXA 2), leukotriének (LT) stb. A PG-ket számos sejt termeli, és a legfontosabb parakrin és autokrin mediátorok közé tartoznak.

A PG-k sokoldalú biológiai aktivitással rendelkeznek:

a) a gyulladásos válasz mediátorai: lokális értágulatot, ödémát, váladékozást, leukociták migrációt és egyéb hatásokat (főleg PG-E 2 és PG-I 2) okoznak;

b) katalizálja más gyulladásos mediátorok (hisztamin, szerotonin, bradikinin stb.) felszabadulását. A PG gyulladást elősegítő hatásait az arachidonsav enzimatikus oxidációja során keletkező szabad gyökök hatása erősíti. A szabad gyökök oxidációjának aktiválása (FRO) elősegíti a lizoszómális enzimek felszabadulását, ami a sejtmembránok további pusztulásához vezet, érzékennyé teszi a receptorokat a fájdalomközvetítő anyagokkal (hisztamin, bradikinin) és a mechanikai stresszel szemben, csökkentve a fájdalomérzékenységi küszöböt;

c) növeli a hipotalamusz hőszabályozó központjainak érzékenységét a szervezetben mikrobák, vírusok, toxinok (főleg PG-E 2) hatására képződő endogén pirogének (interleukin-1 és mások) hatására.

A tromboxán egy vérlemezke-aggregációs faktor, amely összehúzza az ereket. A sérült érfalból képződő prosztaciklin csökkenti a vérlemezkék aggregációját és adhézióját, kitágítja az ereket.

A COX két fő izoformájának létezése ismert: a COX-1 és a COX-2.

A COX-1 egy strukturális enzim, amely az egészséges test legtöbb sejtjében szintetizálódik (kivéve a vörösvértesteket), és katalizálja a fiziológiás PG-k, a tromboxán és a prosztaciklin képződését, amelyek fontos helyet foglalnak el számos fiziológiai folyamat szabályozásában a szervezetben. szervezet, mint például a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájának védelme, a vese véráramlásának biztosítása, az értónus szabályozása, a véralvadás, a csontanyagcsere, az idegszövet növekedése, a terhesség, a regeneráció és az apoptózis folyamatai.

COX-2 – részt vesz a prosztaglandinok szintézisében a gyulladás során. Ezenkívül a COX-2 normál körülmények között hiányzik, de bizonyos szöveti tényezők hatására képződik, amelyek gyulladásos reakciót indítanak el (citokinek és mások). Ebben a tekintetben feltételezhető, hogy az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatása a COX-2 gátlásának, nemkívánatos reakcióik pedig a COX-1 gátlásának (a gyomor-bél traktus károsodása, a vese véráramlásának és a vérlemezkék számának zavara) következménye. összesítés stb.). Az NSAID-ok aktivitásának aránya a COX-1/COX-2 blokkolása szempontjából lehetővé teszi, hogy megítéljük potenciális toxicitásukat. Minél alacsonyabb ez az érték, a gyógyszer annál szelektívebb a COX-2-re, és így annál kevésbé mérgező. Például a meloxicam esetében ez 0,33, a diklofenaknál - 2,2, a tenoxikámnál - 15, a piroxikámnál - 33, az indometacinnál - 107.

Egy másik COX izoforma, a COX-3 létezését is feltételezik. A feltételezett COX-3 az agyban expresszálódik, befolyásolja a PG szintézist is, és szerepet játszik a fájdalom és láz kialakulásában. Más izoformákkal ellentétben azonban nem befolyásolja a gyulladás kialakulását.

Az NSAID-ok különböző képviselői nemcsak kémiai szerkezetükben és farmakodinámiájukban különböznek egymástól, hanem a különböző COX izoformákra gyakorolt ​​​​hatás mértékében is. Például az acetilszalicilsav, az indometacin és az ibuprofen nagyobb mértékben gátolja a COX-1-et, mint a COX-2. A legszélesebb körben használt NSAID, a diklofenak mindkét izoenzimet azonos mértékben gátolja. A szelektív vagy szelektív COX-2 inhibitorok közé tartozik a nimesulid, meloxicam, nabumeton. azonban figyelembe kell venni, hogy a dózis növelésével szelektivitása jelentősen gyengül. A COX-2 erősen szelektív vagy specifikus inhibitorai a coxibok: celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, parekoxib, lumirakoxib, etorikokozib stb. A COX-3 aktivitását az acetaminofén (paracetamol) gátolja, amely gyenge hatással van a COX-1-re, ill. COX-2.

Az NSAID-ok egyéb hatásmechanizmusai

A gyulladáscsökkentő hatás összefüggésbe hozható a lipidperoxidáció gátlásával, a lizoszóma membránok stabilizálásával (mindkét mechanizmus megakadályozza a sejtszerkezetek károsodását), az ATP képződés csökkenésével (a gyulladásos reakció energiaellátása csökken), gátlással. a neutrofil aggregáció (a gyulladásos mediátorok felszabadulása károsodott belőlük), a rheumatoid faktor termelésének gátlása rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A fájdalomcsillapító hatás bizonyos mértékig a fájdalomimpulzusok vezetési zavarával jár a gerincvelőben (metamizol).

Egyes NSAID-ok enyhítik az ízületi porc fájdalmát és gyulladását, de ebben az esetben az ízületen belüli anyagcsere-folyamatok durván felborulnak, és végső soron az ízületi porc károsodása következik be. E gyógyszerek közül a reumatológiában széles körben használt acetilszalicilsavat és indometacint kell az első helyre tenni. Ezeket a gyógyszereket az ízületi porc metabolikus folyamataira gyakorolt ​​hatásuk szempontjából takarékosan kell alkalmazni.

A következő gyógyszercsoport olyan gyógyszerek, amelyek közömbösek a porcban zajló anyagcsere-folyamatokkal szemben, enyhítik a fájdalmat és a gyulladást, de nem zavarják az ízületi porc anyagcseréjét. Ezek piroxicam, diklofenak, valamint sulindac és ibuprofen alapú gyógyszerek.

A harmadik gyógyszercsoport, amelyek különböző mértékben enyhítik a fájdalmat és a gyulladást, de nemcsak az ízületi porcok anyagcseréjét nem zavarják, hanem az ízületi porcok szintetikus folyamatait is serkentik. Ezek a benoxaprofen, a tiaprofensav és a paracetamol.

A fenti példa szemlélteti a modern NSAID-okkal szemben támasztott követelmények összetettségét és következetlenségét.

Meg kell jegyezni, hogy az NSAID-ok hatásmechanizmusának COX-független aspektusai jelenleg léteznek, és széles körben tanulmányozzák őket, ami jelentősen kibővíti alkalmazásuk körét. Így bizonyíték van arra, hogy számos NSAID bizonyos mértékig képes serkenteni a T-limfociták proliferatív válaszát és az interleukin-2 szintézisét. Ez utóbbi összefüggésben áll az intracelluláris kalcium szintjének emelkedésével, a kemotaxis gátlásával, a neutrofilek fokozott aggregációjával, valamint a hipoklórsav és szuperoxid oxigéngyökök képződésével. Ismeretes a szalicilátok azon képessége, hogy gátolják a transzkripciós faktorok aktiválódását T-limfocitákban.

Azt is gondolják, hogy az NSAID-k képesek megváltoztatni a sejt biomembránjainak fizikai-kémiai tulajdonságait. Az NSAID-ok, mint anionos lipofil molekulák, képesek behatolni a leukocita kettősrétegbe és csökkenteni a biomembránok permeabilitását azáltal, hogy megszakítják a jelátvitelt a guanozin-trifoszfát-kötő fehérje szintjén, ami megakadályozza a leukociták sejtaktivációját kemotaktikus ingerek hatására a gyulladás korai szakaszában. .

Vannak eredmények az NSAID-oknak a fájdalom központi mechanizmusaira gyakorolt ​​hatásáról, amelyek nem kapcsolódnak a COX-gátláshoz. Az NSAID-ok antinociceptív hatása feltehetően részben az endogén opioid peptidek felszabadulásának köszönhető.

Az NSAID-ok antiproliferatív hatását különböző mechanizmusok is közvetíthetik: mind a természetes ölősejtek fokozott aktivitásán keresztül a PG-szintézis gátlása során, mind a sejtapoptózis COX-2-függő szabályozásán keresztül. Megállapítást nyert, hogy a COX-2 termelése megelőzi a neuronális sejtek apoptózisát, ezért a szelektív COX-2 inhibitorok bizonyos neuroprotektív aktivitással rendelkeznek. Alkalmazásuk elősegíti az Alzheimer-kór kezelésének optimalizálását, mivel ebben a betegségben az agy patológiájának egyik jellemző vonása a gyulladásos reakció, amelyet a gliasejtek aktiválása, a gyulladást elősegítő citokinek szintjének növekedése és a komplement aktiválása jellemez. . A COX-2 metabolitjai a tumorsejtek növekedését is elősegítik, így a COX-2 gátlásának képessége lehetővé teszi az NSAID-ok használatát az onkológiában számos rák kezelésében.

A COX emberi szervezetben betöltött szerepének további tanulmányozása nagyon fontos a patogenezis mechanizmusainak meghatározásához és számos betegség kezelésében új megközelítések kidolgozásához.

KÖVETELMÉNYEK A MODERN NSAID-ekkel szemben

Gyulladáscsökkentő hatás

A COX-2 túlnyomó gátló hatása

Fájdalomcsillapító hatás

Kondroprotektív hatás vagy nincs hatással az ízületi porc metabolizmusára; az ízületi folyadék összetételének javítása

Normalizáló hatás a Ca 2+ anyagcserére a csontszövetben

Myotrop görcsoldó hatás

Immunmoduláló tulajdonságok

Minimális mellékhatások

A biofarmakon követelményeknek megfelelő adagolási formák (kenőcsök, kúpok, tabletták stb.) alapján történő létrehozásának képessége.

Az NSAID-ok használatának nagyon fontos szempontja a biztonság, amelyet az előny/kockázat arány jellemez. NSAID-ok szedése esetén a mellékhatások köre meglehetősen széles lehet.

A nemkívánatos hatások kialakulásának valószínűségét az határozza meg, hogy egy adott gyógyszer (dózisforma) vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszercsoportba tartozik-e.

Megjegyzendő, hogy a gyógyszer biztonságosságát jelentősen befolyásolják a gyógyszerforma jellemzői és a gyógyszergyártás technológiája.

FŐ HATÁSOK

Gyulladáscsökkentő hatás. Az NSAID-ok elsősorban a váladékozási fázist gátolják. A legerősebb gyógyszerek - indometacin, diklofenak, fenilbutazon - szintén a proliferációs fázisban hatnak (csökkentik a kollagénszintézist és a kapcsolódó szöveti szklerózist), de gyengébbek, mint az exudatív fázisban. Az NSAID-oknak gyakorlatilag nincs hatása a változási fázisra. Gyulladáscsökkentő hatását tekintve minden NSAID gyengébb, mint a glükokortikoidok.

Fájdalomcsillapító hatás. Nagyobb mértékben jelentkezik enyhe és közepes intenzitású fájdalomban, amely az izmokban, ízületekben, inakban, idegtörzsekben lokalizálódik, valamint fej- vagy fogfájásban. Súlyos zsigeri fájdalom esetén a legtöbb NSAID kevésbé hatékony, és gyengébb a fájdalomcsillapító hatása, mint a morfin csoportba tartozó gyógyszerek (kábító fájdalomcsillapítók). Ugyanakkor számos ellenőrzött vizsgálat kimutatta a diklofenak, a ketorolak, a ketoprofen, a metamizol meglehetősen magas fájdalomcsillapító hatását a kólika és a posztoperatív fájdalom kezelésére. Az NSAID-ok hatékonysága az urolithiasisban szenvedő betegeknél előforduló vesekólikában nagyrészt a vesékben a PG-E 2 termelés gátlásának, a vese véráramlásának és a vizeletképződésnek a csökkenésének köszönhető. Ez a vesemedence és az ureterek nyomásának csökkenéséhez vezet az elzáródás helye felett, és hosszú távú fájdalomcsillapító hatást biztosít. Az NSAID-ok előnye a kábító fájdalomcsillapítókkal szemben, hogy nem nyomják le a légzőközpontot, nem okoznak eufóriát és gyógyszerfüggőséget, kólika esetén pedig az is fontos, hogy ne legyen görcsoldó hatásuk.

Lázcsillapító hatás. Az NSAID-ok csak láz esetén működnek. Nem befolyásolják a normál testhőmérsékletet, amely különbözik a „hipotermiás” gyógyszerektől (klórpromazin és mások).

Aggregáció gátló hatás. A vérlemezkékben a COX-1 gátlása következtében az endogén proaggregáns tromboxán szintézise elnyomódik. Az aszpirin rendelkezik a legerősebb és leghosszabb ideig tartó antiaggregációs aktivitással, amely élete teljes időtartama alatt (7 nap) visszafordíthatatlanul elnyomja a vérlemezkék aggregációs képességét. Más NSAID-ok antiaggregációs hatása gyengébb és visszafordítható. A szelektív COX-2 inhibitorok nem befolyásolják a vérlemezke-aggregációt.

Immunszuppresszív hatás. Mérsékelten expresszálódik, hosszan tartó használat során nyilvánul meg, és „másodlagos” jellegű: a kapilláris permeabilitás csökkentésével az NSAID-k gátolják az immunkompetens sejtek érintkezését az antigénnel és az antitestek érintkezését a szubsztráttal.

FARMAKOKINETIKA

Minden NSAID jól felszívódik a gyomor-bél traktusból. Szinte teljesen kötődik a plazmaalbuminhoz, kiszorítva néhány más gyógyszert, újszülötteknél pedig a bilirubint, ami bilirubin encephalopathia kialakulásához vezethet. A legveszélyesebbek ebben a tekintetben a szalicilátok és a fenilbutazon. A legtöbb NSAID jól behatol az ízületi szinoviális folyadékba. Az NSAID-ok a májban metabolizálódnak, és a vesén keresztül választódnak ki.

HASZNÁLATI JAVASLATOK

1. Reumás betegségek: reuma (reumás láz), reumás ízületi gyulladás, köszvényes és pszoriázisos ízületi gyulladás, spondylitis ankylopoetica (spondylitis ankylopoetica), Reiter-szindróma.

Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a rheumatoid arthritisben az NSAID-ok csak tüneti hatást fejtenek ki, és nem befolyásolják a betegség lefolyását. Nem képesek megállítani a folyamat előrehaladását, remissziót okozni és megakadályozni az ízületi deformáció kialakulását. Ugyanakkor az NSAID-ok által a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek megkönnyebbülése olyan jelentős, hogy egyikük sem nélkülözheti ezeket a gyógyszereket. Nagy kollagenózisok (szisztémás lupus erythematosus, scleroderma és mások) esetén az NSAID-k gyakran hatástalanok

2. A mozgásszervi rendszer nem reumás megbetegedései: osteoarthritis, myositis, tendovaginitis, trauma (házi, sport). Gyakran ilyen esetekben az NSAID-ok helyi adagolási formáinak (kenőcsök, krémek, gélek) alkalmazása hatékony.

3. Neurológiai betegségek: neuralgia, radiculitis, isiász, lumbágó.

4. Vese-, májkólika.

5. Különféle etiológiájú fájdalom szindróma, beleértve a fejfájást, fogfájást, műtét utáni fájdalmat.

6. Láz(általában 38,5°C feletti testhőmérsékleten).

7. Az artériás trombózis megelőzése.

8. Dysmenorrhoea. Az NSAID-okat primer dysmenorrhoea esetén alkalmazzák a PG-F 2a túltermelése miatti megnövekedett méhtónussal járó fájdalom enyhítésére. A fájdalomcsillapító hatás mellett az NSAID-ok csökkentik a vérveszteség mértékét. Főleg naproxen és nátriumsója, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen alkalmazásakor. Az NSAID-okat a fájdalom első megjelenésekor 3 napos tanfolyamra vagy a menstruáció előestéjén írják fel. Rövid távú alkalmazás esetén a mellékhatások ritkák.

MELLÉKHATÁSOK

Gasztrointesztinális traktus. Mára megállapították, hogy NSAID-ok szedése közben a gyomor-bél traktus bármely részének elváltozásai kialakulhatnak - a nyelőcső alsó harmadától (gasztrooesophagealis reflux jelenlétében) a vastagbél distalis részeiig, enteropathiáig. De a leggyakoribb elváltozások a gyomor antrumában és a nyombélgömbben találhatók. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerekkel való kezelés során a betegek 30-40%-a tapasztal dyspeptikus rendellenességeket, 10-20%-uk a gyomor és a nyombél erózióját és fekélyét, 2-5%-uk pedig vérzést és perforációt.

Jelenleg egy specifikus szindrómát azonosítottak - NSAID gasztropátia. Megjelenése egyrészt a gyógyszereknek a gyomor és a belek nyálkahártyájára gyakorolt ​​helyi károsító hatásával, a sejtmembránok fokozott permeabilitásával, valamint a gyomornyálkahártya bioszintézisének csökkenésével függ össze. Másrészt a COX-1 gátlása és a fiziológiás PG-k szintézisének gátlása okozza, aminek következtében a sósav szintézise nem szabályozott, csökken a hidrogén-karbonát termelés, és a vérkeringés. a gyomor nyálkahártyája megsérül. A gyomornyálkahártya károsodása 3 szakaszban történik:

a prosztaglandin szintézis gátlása a nyálkahártyában;

csökkent prosztaglandin által közvetített védő nyálka- és bikarbonáttermelés;

eróziók és fekélyek megjelenése, amelyeket vérzés vagy perforáció bonyolíthat.

A károsodás leggyakrabban a gyomorban lokalizálódik, főleg az antrumban vagy a prepylorus régióban. Az NSAID gastroduodenopathia klinikai tünetei a betegek közel 60%-ánál, különösen az időseknél hiányoznak, ezért a diagnózist sok esetben fibrogastroduodenoszkópiával állítják fel. Ugyanakkor sok diszpepsziás panaszokkal küzdő betegnél nem észlelhető a nyálkahártya károsodása. Az NSAID gastroduodenopathia klinikai tüneteinek hiánya a gyógyszerek fájdalomcsillapító hatásával függ össze. Ezért azoknál a betegeknél, különösen az időseknél, akiknél nem jelentkeznek a gyomor-bél traktusból származó nemkívánatos események az NSAID-ok hosszú távú alkalmazása során, fokozottan ki vannak téve a NSAID gastroduodenopathia súlyos szövődményeinek (vérzés, súlyos vérszegénység) kialakulásának kockázata, és különösen óvatosnak kell lenniük. monitorozás, beleértve az endoszkópos vizsgálatot is.

Az NSAID gasztropátia kialakulásának kockázati tényezői: 60 év feletti életkor, női nem, dohányzás, alkoholfogyasztás, gyomor-bélrendszeri betegségek anamnézisében, glükokortikoidok, immunszuppresszánsok, antikoagulánsok egyidejű alkalmazása, hosszú távú NSAID-kezelés, nagy dózisok vagy egyidejű alkalmazás két vagy több ebbe a csoportba tartozó gyógyszerrel.

Az összes NSAID közül az acetilszalicilsav, az indometacin, a piroxikám, a ketoprofen és az etodolac rendelkezik a legkifejezettebb gyomortoxikus hatással. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében gyomor-bélrendszeri betegségek szerepelnek, ezeknek a gyógyszereknek a alkalmazása szigorúan ellenjavallt.

Módszerek az NSAID-ok tolerálhatóságának javítására.

Az NSAID-ok tolerálhatóságának javítása és fekélyes hatásának minimalizálása érdekében alkalmazásukat protonpumpa-gátlókkal, H2-hisztamin-blokkolókkal vagy gyomorvédő szerekkel kombinálni javasolt; az NSAID adagolási taktikájának megváltoztatása (dóziscsökkentés), a gyógyszerek vagy prodrugok enterális adagolási formáinak (például sulindac) alkalmazása, valamint az NSAID-ok parenterális, rektális vagy helyi adagolására való áttérés. Mivel azonban az NSAID gasztropátia nem annyira lokális, mint inkább szisztémás reakció, ezek a megközelítések nem jelentenek megoldást a problémára. Szelektív NSAID-ok alkalmazása javasolt, amelyek szelektíven blokkolják a COX-2-t, és terápiás dózisban nem gyakorolnak jelentős hatást a COX-1-re. Így a domináns COX-2 inhibitorok, a meloxicam, az etodolac, a nabumeton és a nimesulid kedvező gasztrotoxicitási profillal rendelkeznek. Jelenleg a klinikai gyakorlatban széles körben alkalmazzák a specifikus COX-2 inhibitorokat, például a celekoxibot, a rofekoxibot, amelyeknek gyakorlatilag nincs negatív hatása a gyomor-bél traktusra.

A PG-E 2 szintetikus analógja, a misoprostol nagyon hatásos, ha szedése segít megelőzni a gyomor- és nyombélfekélyek kialakulását. Léteznek olyan kombinált gyógyszerek, amelyek NSAID-okat és mizoprosztolt tartalmaznak.

Vese. A nefrotoxicitás az NSAID-ok mellékhatásainak második legfontosabb csoportja. Az NSAID-ok vesére gyakorolt ​​negatív hatásainak két fő mechanizmusát azonosították.

I. A PG-E 2 és a prosztaciklin szintézisének blokkolásával a vesékben az NSAID-ok érszűkületet és a vese véráramlásának romlását okozzák. Ez a vesékben ischaemiás elváltozások kialakulásához, a glomeruláris filtráció és a diurézis térfogatának csökkenéséhez vezet. Emiatt a víz- és elektrolit-anyagcsere zavarai léphetnek fel: vízvisszatartás, ödéma, hypernatraemia, hyperkalaemia, emelkedett szérum kreatininszint, emelkedett vérnyomás.

Az indometacin és a fenilbutazon a legkifejezettebb hatással van a vese véráramlására.

II. Az NSAID-ok közvetlen hatással lehetnek a vese parenchymára, intersticiális nephritist (ún. „fájdalomcsillapító nephropathiát”) okozhatnak. A legveszélyesebb ebben a tekintetben a fenacetin. paracetamol. Súlyos vesekárosodás léphet fel, beleértve a súlyos veseelégtelenség kialakulását. Leírták az akut veseelégtelenség kialakulását NSAID-ok alkalmazásakor az akut allergiás intersticiális nephritis következtében.

A nefrotoxicitás kockázati tényezői a 65 év feletti életkor, a májcirrhosis, a már meglévő vesebetegség, a keringő vér mennyiségének csökkenése, a köszvény, az érelmeszesedés, az NSAID-ok hosszú távú alkalmazása, a diuretikumok egyidejű alkalmazása, a pangásos szívelégtelenség, az artériás magas vérnyomás.

A NSAID-ok közül a legnefrotoxikusabb a paracetamol, az indometacin, a fenilbutazon, az ibuprofen, a fenoprofen és a piroxikám. Ezek a gyógyszerek nem javasoltak károsodott veseműködésű betegeknél: krónikus veseelégtelenség, nefrotikus szindróma stb. Ezekben az esetekben mérsékelt nefrotoxicitású gyógyszerek, például sulindac, meloxicam, nimesulid alkalmazása javasolt.

Hepatotoxicitás. A transzaminázok és más enzimek aktivitásának változásai figyelhetők meg. Súlyos esetekben - sárgaság, hepatitis.

Az NSAID hepatotoxicitásának kockázati tényezői közé tartozik az idős kor, a károsodott vesefunkció, az alkoholfogyasztás és más hepatotoxikus gyógyszerek szedése.

A hepatotoxikus hatások leggyakrabban diklofenak, nimesulid, fenilbutazon, szulindák, paracetamol, indometacin szedésekor figyelhetők meg, ami korlátozza e gyógyszerek alkalmazását olyan betegeknél, akiknek anamnézisében májbetegség szerepel. Ezeknél a betegeknél ésszerű a coxib, meloxicam és ketoprofen alkalmazása.

Hematotoxicitás: aplasztikus anaemia, thrombocytopenia, agranulocytosis, methemoglobinémia (paracetamol) formájában nyilvánul meg. A hematopoietikus rendszerre gyakorolt ​​legkifejezettebb gátló hatás a paracetamol, az indometacin, az acetilszalicilsav, a metamizol-nátrium és a fenoprofen.

Coagulopathiák: gyomor-bélrendszeri vérzés formájában nyilvánul meg (a legtöbb NSAID gátolja a thrombocyta aggregációt és mérsékelt véralvadásgátló hatást fejt ki a protrombin képződésének gátlásával a májban).

Allergiás reakciók túlérzékenység: bőrkiütés, csalánkiütés, bőrpír, Quincke-ödéma, anafilaxiás sokk, Lyell- és Stevens-Johnson-szindrómák, allergiás intersticiális nephritis, amelyek leggyakrabban acetilszalicilsav, indometacin, fenilbutazon, klofezon alkalmazásakor fordulnak elő. A vazomotoros rhinitist, orrpolipózist és bronchiális asztmát magában foglaló klinikai triádban szenvedő betegeknél nagy a kockázata az NSAID-okkal szembeni túlérzékenységi reakciók kialakulásának;

Bronchospasmus: Az „aszpirin” asztma (vagy Widal-szindróma) leggyakrabban acetilszalicilsav és származékai szedésekor alakul ki. A bronchospasmus oka lehet az arachidonsavból túlnyomórészt leukotriének és tromboxán A 2 képződése, valamint a PG-E 2 -endogén hörgőtágítók szintézisének gátlása.

Ototoxicitás szalicilátokat okoznak.

A terhesség elhúzódása és a vajúdás lelassulása. Ez a hatás annak a ténynek köszönhető, hogy a prosztaglandinok (PG-E 2 és PG-F 2a) stimulálják a myometriumot (főleg nem szelektív NSAID-ok a COX-1-re gyakorolt ​​hatásuk miatt).

Teratogenitás, különösen a ductus arteriosus idő előtti záródása a magzatban. Az összes NSAID alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, az indometacin, a szalicilátok és az aminofenazon a legnagyobb teratogén hatással.

Retinopátia és keratopathia- az indometacin retinában és szaruhártyában történő lerakódása következtében.

Lehetséges mutagén és rákkeltő hatás. Az NSAID-ok átjutnak a placentán, és veleszületett kóros elváltozásokat okozhatnak a magzatban. Adott esetben propionsav (ibuprofen, flurbiprofen) vagy fenilecetsav (diklofenak) származékok alkalmazása javasolt, amelyek rövid felezési idejűek és inert metabolitokat képeznek.

NSAID-ok hipertóniás hatása több mechanizmus okozza: a natriuresis csökkenése a szűrés elnyomása és a nátriumionok proximális tubuláris reabszorpciója miatt; fokozott veseellenállás a vese véráramlását biztosító PG-k szintézisének gátlása miatt; a noradrenalin fokozott felszabadulása az idegvégződésekből; a glomeruláris filtráció és a vese véráramlásának csökkenése, a renin-angiotenzin rendszer aktiválódása, a vese parenchyma károsodása ("analgetikus nefropátia"); fokozott endotelin szekréció; számos NSAID (például fenilbutazon) mineralokortikoid aktivitása.

Szív- és érrendszeri betegségek és vérzéscsillapító zavarok kialakulása –Óvatosan kell eljárni specifikus COX-2-gátlók (különösen a rofekoxib) felírásakor, mivel az elmúlt években az NSAID-ok e csoportja okoz kardiovaszkuláris és agyi érrendszeri szövődmények. Ennek oka a prosztaciklin szintézis gátlása a vaszkuláris endotéliumban. A tromboxán termelése nem csökken, a tromboxán-prosztaciklin rendszerben egyensúlyhiány lép fel (a tromboxán javára). A COX-2-gátlók alkalmazása által okozott mellékhatások közé tartozik az artériás magas vérnyomás, szívinfarktus, angina pectoris, szívritmuszavarok, thromboemboliás események, pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis vérzés és mások. A trombózisra hajlamos betegeknél, akiknek a kórtörténetében szívinfarktus és cerebrovaszkuláris balesetek szerepelnek, tanácsos elhagyni a specifikus COX-2 gátlók alkalmazását.

Az NSAID-ok hipertóniás hatásának kockázati tényezői az idős kor, a pangásos szívelégtelenség, a renovascularis hipertónia és a májcirrhosis. Piroxicam, fenilbutazon, indometacin, rofekoxib nem alkalmazható ilyen betegeknél; Ketoprofén, ibuprofén és meloxicam alkalmazása javasolt.

Neurológiai és mentális– az indometacin, a fenilbutazon fejfájást, szédülést, figyelemzavart, kézremegést, depressziót, sőt pszichózist is okozhat, ezért nem ajánlott azoknak, akiknek szakmájuk fokozott figyelmet és gyors reakciót igényelnek. Ibuprofen, sulindac alkalmazásakor, különösen lupus erythematosusban szenvedő betegeknél, aszeptikus meningitis alakulhat ki. Megjegyzendő, hogy az NSAID-ok hosszú távú alkalmazása memóriazavarokhoz vezethet.

ELLENJAVALLATOK

Az NSAID-ok ellenjavallt a gyomor-bél traktus eróziós és fekélyes elváltozásaiban, különösen akut stádiumban, súlyos máj- és veseelégtelenség, citopénia, egyéni intolerancia és terhesség esetén. Ha szükséges, a legbiztonságosabb (de nem a szülés előtt!) a kis adag aszpirin.

Az indometacint és a fenilbutazont nem szabad ambulánsan felírni olyan személyeknek, akiknek szakmájuk fokozott figyelmet igényelnek.

FIGYELMEZTETÉSEK

A nem szteroid gyulladáscsökkentőket óvatosan kell előírni bronchiális asztmában szenvedő betegeknek, valamint azoknak, akik korábban nemkívánatos reakciókat tapasztaltak bármely más NSAID szedése során. Magas vérnyomásban vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél azokat az NSAID-okat kell kiválasztani, amelyek a legkevésbé hatnak a vese véráramlására. Idős embereknél törekedni kell az NSAID-k minimális hatásos dózisának és rövid kezelésének előírására.

CÉL ÉS ADAGOLÁSI SZABÁLYOK

A gyógyszerválasztás egyénre szabása

Minden beteg számára a leghatékonyabb, legjobb tolerálhatóságú gyógyszert kell kiválasztani. Ezenkívül bármilyen NSAID lehet, de gyulladáscsökkentőként az I. csoportba tartozó gyógyszert kell felírni. A betegek érzékenysége akár egy kémiai csoport NSAID-jaival szemben is nagyon eltérő lehet, így egy gyógyszer hatástalansága nem jelzi a csoport egészének hatástalanságát.

Az NSAID-ok reumatológiában történő alkalmazásakor figyelembe kell venni, hogy a gyulladáscsökkentő hatás kialakulása elmarad a fájdalomcsillapító hatástól. Ez utóbbit az első órákban észlelik, míg a gyulladáscsökkentő hatást 10-14 napos rendszeres használat után figyelik meg, és amikor a naproxent vagy az oxicamokat még később - 2-4 héten belül - írják fel.

Adagolás. Minden új gyógyszert egy adott betegnek először a legalacsonyabb dózisban kell felírni. Ha jól tolerálható, a napi adagot 2-3 nap múlva emelik. Az NSAID-ok terápiás dózisai széles skálán mozognak, és az utóbbi években tendencia volt a legjobb toleranciával jellemezhető gyógyszerek egyszeri és napi adagjának növelésére (naproxen, ibuprofen), miközben fenntartja az aszpirin, indometacin maximális dózisára vonatkozó korlátozásokat, fenilbutazon, piroxikám. Egyes betegeknél a terápiás hatás csak nagyon nagy dózisú NSAID-ok alkalmazása esetén érhető el.

Átvétel ideje. A hosszú távú tanfolyamok felírásakor (például a reumatológiában) az NSAID-okat étkezés után kell bevenni. De a gyors fájdalomcsillapító vagy lázcsillapító hatás elérése érdekében ajánlatos étkezés előtt 30 perccel vagy étkezés után 2 órával felírni őket 1/2-1 pohár vízzel. Szedése után 15 percig nem tanácsos lefeküdni, hogy megelőzzük a nyelőcsőgyulladás kialakulását.

Az NSAID-ok szedésének pillanatát a betegség tüneteinek (fájdalom, ízületi merevség) maximális súlyosságának időpontja is meghatározhatja, vagyis figyelembe véve a gyógyszerek kronofarmakológiáját. Ebben az esetben eltérhet az általánosan elfogadott sémáktól (napi 2-3 alkalommal), és a nap bármely szakában NSAID-okat írhat fel, ami gyakran lehetővé teszi, hogy alacsonyabb napi adaggal nagyobb terápiás hatást érjen el.

Erős reggeli merevség esetén a lehető legkorábban (közvetlenül ébredés után) célszerű gyorsan felszívódó NSAID-okat bevenni, vagy éjszakai tartós hatású gyógyszereket felírni. A naproxén-nátrium, a diklofenak-kálium és a vízben oldódó („pezsgő”) aszpirin felszívódása a legnagyobb a gyomor-bél traktusban, és ezért a hatás gyorsabban kezdődik.

Monoterápia

Két vagy több NSAID egyidejű alkalmazása nem javasolt a következő okok miatt:

– az ilyen kombinációk hatékonysága objektíven nem bizonyított;

– számos hasonló esetben a gyógyszerek koncentrációjának csökkenése a vérben (például az aszpirin csökkenti az indometacin, diklofenak, ibuprofen, naproxen, piroxikám koncentrációját), ami a hatás gyengüléséhez vezet;

- megnő a nemkívánatos reakciók kialakulásának kockázata. Kivételt képez az a lehetőség, hogy a paracetamolt más NSAID-okkal együtt alkalmazzák a fájdalomcsillapító hatás fokozása érdekében.

Egyes betegeknél két NSAID-t is felírhatnak a nap különböző szakaszaiban, például egy gyorsan felszívódót reggel és délután, és egy hosszan ható hatást este.

GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK

Az NSAID-t kapó betegek gyakran más gyógyszereket is felírnak. Ebben az esetben figyelembe kell venni az egymással való kölcsönhatás lehetőségét. Így az NSAID-ok fokozhatják az indirekt antikoagulánsok és az orális hipoglikémiás szerek hatását. Ugyanakkor gyengítik a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását, növelik az antibiotikumok - aminoglikozidok, digoxin és néhány más gyógyszer - toxicitását, ami jelentős klinikai jelentőséggel bír, és számos gyakorlati ajánlást von maga után. Lehetőség szerint kerülni kell az NSAID-ok és a vízhajtók egyidejű alkalmazását, egyrészt a vízhajtó hatás gyengülését, másrészt a veseelégtelenség kialakulásának kockázatát. A legveszélyesebb az indometacin és a triamteren kombinációja.

Sok NSAID-okkal együtt felírt gyógyszer viszont befolyásolhatja azok farmakokinetikáját és farmakodinamikáját:

– a nátrium-hidrogén-karbonát fokozza az NSAID-ok felszívódását a gyomor-bél traktusban;

– az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatását a glükokortikoidok és a „lassú hatású” (alap) gyulladáscsökkentő szerek (aranykészítmények, aminokinolinok) fokozzák;

– az NSAID-ok fájdalomcsillapító hatását kábító fájdalomcsillapítók és nyugtatók fokozzák.

AZ NSAID-OK HATÁSA EGYÉB GYÓGYSZEREK HATÁSÁRA.

Farmakokinetikai kölcsönhatás

Közvetett antikoagulánsok + Minden NSAID, különösen az aszpirin → Kiszorítás a plazmafehérjékből, fokozott antikoaguláns hatás→ Ha lehetséges, kerülje a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek szedését, vagy szorosan ellenőrizze.

Orális hipoglikémiás szerek (szulfonilurea-származékok) + Fenilbutazon, Oxifenbutazon → Az anyagcsere gátlása a májban, fokozza a hipoglikémiás hatást. Ha lehetséges, kerülje az NSAID-okat, vagy szorosan ellenőrizze a vércukorszintet.

Orális hipoglikémiás szerek + Minden NSAID, különösen az aszpirin → Kiszorítás a plazmafehérjékből, fokozva a hipoglikémiás hatást.

Digoxin + Minden NSAID → A digoxin vesén keresztül történő kiválasztásának gátlása károsodott veseműködés esetén (különösen kisgyermekeknél és időseknél), növelve a vérben a koncentrációját, fokozott toxicitás. Ha a veseműködés normális, az interakció kevésbé valószínű. Ha lehetséges, kerülje az NSAID-okat, vagy szigorúan ellenőrizze a kreatinin clearance-ét és a digoxin vérkoncentrációját.

Antibiotikumok, aminoglikozidok + Minden NSAID → Az aminoglikozidok vesén keresztüli kiválasztásának gátlása, növelve a vérben való koncentrációjukat A vér aminoglikozid-koncentrációjának szigorú ellenőrzése.

Metotrexát (nagy "nem reumatológiai" dózisok) + Minden NSAID → A metotrexát vesén keresztüli kiválasztásának gátlása, növeli koncentrációját a vérben és toxicitását(a metotrexát „reumatológiai” dózisával nincs kölcsönhatás) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. A kemoterápia időszakában NSAID-ok alkalmazása elfogadható.

Lítium készítmények + Minden NSAID (kisebb mértékben - aszpirin, szulindák) → A lítium vesén keresztüli kiválasztásának gátlása, növeli koncentrációját a vérben és toxicitását Használjon aszpirint vagy sulindacot, ha NSAID-ok szükségesek. A vér lítiumkoncentrációjának szigorú ellenőrzése.

Lítium készítmények + Fenitoin, Fenilbutazon, Oxifenbutazon → Az anyagcsere gátlása, fokozott vérkoncentráció és toxicitás. Ha lehetséges, kerülje ezeket az NSAID-okat, vagy szorosan kövesse a fenitoin vérkoncentrációját.

Farmakodinámiás kölcsönhatás

Vérnyomáscsökkentő szerek – Béta-blokkolók, Diuretikumok, ACE-gátlók + Minden NSAID - A legnagyobb mértékben - indometacin, fenilbutazon. A legkisebbben – sulindak → A hipotenzív hatás gyengítése a PG-szintézis gátlása miatt a vesékben (nátrium- és vízvisszatartás) és az erekben (érszűkület). Használjon sulindacot, és ha lehetséges, kerülje az egyéb NSAID-okat a magas vérnyomás kezelésére. Szigorú vérnyomásszabályozás. Fokozott vérnyomáscsökkentő kezelésre lehet szükség.

Diuretikumok+ Minden NSAID - Legnagyobb mértékben - indometacin, fenilbutazon. A legkevésbé - sulindac → A vizelethajtó és natriuretikus hatások gyengülése, az állapot rosszabbodása szívelégtelenségben. Kerülje az NSAID-okat (kivéve a sulindacot) szívelégtelenségben, szigorúan kövesse a beteg állapotát.

Közvetett antikoagulánsok + Minden NSAID → A gyomor-bélrendszeri vérzés fokozott kockázata a nyálkahártya károsodása és a vérlemezke-aggregáció gátlása miatt.

Magas kockázatú kombinációk!

Vízhajtók + Minden NSAID (kisebb mértékben - sulindac) → A veseelégtelenség kialakulásának fokozott kockázata - a kombináció ellenjavallt.

Triamterén + Indometacin → Az akut veseelégtelenség kialakulásának magas kockázata - a kombináció ellenjavallt.

Minden kálium-megtakarító vízhajtó + Minden NSAID → A hyperkalaemia magas kockázata – kerülje az ilyen kombinációkat, vagy szigorúan ellenőrizze a plazma káliumszintjét.

A betegségeknek nagy csoportja létezik, amelyek fontos patogenetikai láncszeme a savas gyomortartalomnak a felső gasztrointesztinális traktus (GIT) nyálkahártyájára gyakorolt ​​hatása. Ezek a gyomorfekély és a nyombélfekély (DU); gastrooesophagealis reflux betegség (GERD); nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel (NSAID) kapcsolatos fekélyek; krónikus gastritis nem fekélyes dyspepsiával; tünetekkel járó fekélyek Zollinger-Ellison szindrómában; gastroenteroanastomosis peptikus fekélyei stb. A gyomortartalom agressziójának tényezői és a gyomor- és nyombélnyálkahártya védőfaktorai közötti egyensúlyhiány a peptikus fekélybetegség patogenezisének klasszikus elképzelése. A felső gasztrointesztinális traktus savfüggő betegségeinek racionális gyógyszeres kezelésének kérdései a legégetőbbek közé tartoznak széles körű elterjedtségük, összetett etiopatogenezisük és nagy gyógyszerarzenáljuk miatt. Leginkább a munkaképes korúak szenvednek ettől a gyomor-bélrendszeri patológiától, ami nemcsak az egészségügyi, hanem a társadalmilag is jelentős problémák kategóriájába sorolja őket. A gyomornyálkahártya védelmi mechanizmusai azonban megakadályozzák annak károsodását. A legfontosabb védőfaktorok: védő nyálkahártya; bikarbonát szintézis; védő prosztaglandinok szintézise; a regionális véráramlás állapota; antroduodenális savfék; hám regeneráció.

A prosztaglandinok (PG) nagy jelentőséggel bírnak a bikarbonát szekréció alapszintjének fenntartásában, és kimutatták a Helicobacter pylori részvételét a szekréciójuk csökkentésének mechanizmusában. A nyálkahártyát károsító agresszív tényezők a következők: sósav és pepszin túltermelés; a nyálkahártya H. pylori fertőzése; az epe és a hasnyálmirigy nedvének káros hatásai, amelyek ezeknek a szerveknek a motilitásának károsodásához és a duodenogasztrikus reflux kialakulásához társulnak. Számos gyógyszer hosszú távú alkalmazása fontos károsító tényező a gyomor és a nyombél nyálkahártyájának. Így az NSAID-ok (acetilszalicilsav, indometacin, ketorolak, diklofenak stb.) és a glükokortikoszteroidok (GCS) hozzájárulnak a védőfaktorok gátlásához: előbbi a prosztaglandinok szintézisének elnyomásával, utóbbi a mikrokeringési, regenerációs és stimulációs folyamatok befolyásolásával a sósav és a pepszin szekrécióját. Emiatt a gyomor-bélrendszeri betegségekben szenvedő betegek racionális farmakoterápiájának sürgető feladata a szövődmények kialakulásának kockázatának rétegzése az NSAID-csoportba tartozó gyógyszerek együttes alkalmazása esetén.

A nem szteroid gyulladáscsökkentők a legnépszerűbb gyógyszerek közé tartoznak, és nagy jelentőséggel bírnak a gyakorlati egészségügyi ellátásban, mivel a mindennapi orvosi gyakorlatban sok ilyen gyógyszer vény nélkül kapható, azaz széles körben hozzáférhető A lakosság.

Naponta több mint 30 millió ember szed NSAID-t a világon, 40%-uk 60 év feletti. Az előrejelzések szerint az ilyen betegek száma növekedni fog, ahogy a fejlett országok lakossága öregszik, és ennek megfelelően növekszik azoknak a betegségeknek a prevalenciája, amelyekre NSAID-okat alkalmaznak. Mindenekelőtt a mozgásszervi rendszer degeneratív betegségeiről és a lágyrészek reumás elváltozásairól van szó, amelyek nemcsak orvosi, hanem társadalmi jelentőséggel is bírnak, hiszen hosszú távú munkaképesség-vesztéssel, rokkantsággal járnak.

A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek farmakodinámiája

Az NSAID-ok széles körű alkalmazását e gyógyszerek univerzális hatásspektruma magyarázza. Gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásuk van, és enyhülést hoznak a betegek számára a megfelelő tünetekkel, amelyek számos betegségnél megfigyelhetők. Fájdalomcsillapító hatásuk miatt az NSAID-ok a nem kábító (nem opiát) fájdalomcsillapítók csoportját alkotják. Az NSAID-kezelés megkezdése után a reumás betegek nagyon ritkán (az esetek legfeljebb 10% -ában) váltanak át egyszerű fájdalomcsillapítók szedésére. A klinikai gyógyászatban egy gyakran előforduló jelenséget azonosítanak - a fájdalmat, amelynek megnyilvánulásai és okai változatosak lehetnek. Előfordulhat a szervezet védekező biológiai reakciójaként. Azonban a súlyos, elviselhetetlen vagy hosszan tartó fájdalom patológiás izgalom gócait képezi, fokozva a szervek és a mozgásszervi képződmények funkcionális és morfológiai változásait. Az akut fájdalom tünet, de a krónikus fájdalom lényegében önálló betegséggé válhat. A különböző országok szakértői egybehangzóan azon a véleményen vannak, hogy a fájdalomcsillapítóként és gyulladáscsökkentőként használt NSAID-ok hatékonyságában viszonylag kicsi a különbség. Az ebbe a csoportba tartozó, oszteoarthritis, rheumatoid arthritis és dorsopathia kezelésére szolgáló gyógyszerekkel kapcsolatos több tucat klinikai tanulmány áttekintése nem ad alapot arra, hogy ezeket a gyógyszereket hatékonysági fokuk szerint rangsoroljuk.

A fájdalomcsillapítók hatása az elsődleges afferensek aktiválódásának megakadályozására és csökkentésére, valamint a fájdalomimpulzusok átvitelének elnyomására irányul szegmentális és szupraszegmentális szinten. A műtét előtti NSAID-ok felírásával megelőző megközelítés a páciens műtéti traumák hatásaitól való védelmére. Ennek a hatásnak a mechanizmusa összefügg a gerincvelő hátsó szarvában lévő neuronok központi túlérzékenységének megelőzésével, az NSAID-ok hatásával az akut fájdalom megjelenésének és kialakulásának perifériás és központi mechanizmusaira, ezáltal megelőzve a kóros neuroplasztikus elváltozásokat a gerincvelőben. gerincvelő. Ez kiküszöböli annak lehetőségét, hogy a fiziológiás fájdalom patológiássá (neuropátiássá) váljon. Ugyanakkor az NSAID-ok patogenetikai szereknek tekinthetők, amelyek jelentősen kiterjesztik és átalakítják a gyógyszerek ideáját ebben a csoportban, nemcsak a tüneti terápia eszközeként.

Az NSAID-ok alkalmazási területei változatosak. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek kezelésére szolgáló fő betegségek a következők:

• reumás betegségek: reuma (reumás láz), reumás ízületi gyulladás, köszvényes és psoriaticus ízületi gyulladás, spondylitis ankylopoetica (spondylitis ankylopoetica), Reiter-szindróma;
• a mozgásszervi rendszer nem reumás betegségei: osteoarthritis, myositis, tendo-vaginitis, trauma (házi, sport);
• neurológiai betegségek (neuralgia, radiculitis, isiász, lumbágó);
• vese-, májkólika;
• az artériás trombózis megelőzése;
• dysmenorrhoea;
• láz;
• különböző etiológiájú fájdalom szindróma.

Jelenleg az NSAID-ok arzenálja meglehetősen széles. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszereket hagyományosan kémiai szerkezetük szerint osztják fel, de ez a besorolás nem tükrözi az NSAID-k különböző csoportjainak tulajdonságait. A klinikai gyakorlatban való helyes alkalmazásuk érdekében fontos ismerni az egyes NSAID-ok hatásmechanizmusának különbségeit, és ennek megfelelően osztályozni ezeket a kritériumokat.

A nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek hatásmechanizmusa

Az elmúlt évtizedekben jelentős előrelépés történt az NSAID-ok hatásmechanizmusának vizsgálatában. Tehát az 1970-es évek elején. J. R. Wayne és egy kutatócsoport kimutatta, hogy az acetilszalicilsav fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása a PG-szintézis elnyomásának köszönhető. Azt is kimutatták, hogy az NSAID-ok hatásmechanizmusa a ciklooxigenáz (COX) gátlása, aminek következtében a PG termelése csökken. A gyulladásos folyamatot alkotó komplex reakciók számos biológiailag aktív anyagot tartalmaznak, amelyek a gyulladás közvetítői. Ide tartoznak a fehérjék és polipeptidek (kininek és kallikreinek), leukocita faktorok (kemotaxis faktorok, interleukinok, anti-keylonok stb.), a komplementrendszer fehérjéi; biogén aminok (hisztamin és szerotonin) és az arachidonsav metabolizmus termékei - eikozanoidok (PG, prosztaciklin, tromboxánok) és leukotriének.

Az NSAID-ok sok felsorolt ​​tényező hatásának kialakulását és megnyilvánulását nyomasztóan hatnak. A gyógyszereknek a fehérjék és biogén aminok aktivitására gyakorolt ​​hatása azonban főként másodlagos hatásoknak tulajdonítható. A modern koncepciók szerint az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatásának kulcsa és legáltalánosabb mechanizmusa a PG bioszintézisének gátlása arachidonsavból. Még az 1970-es években. változatot fogalmaztak meg a különböző típusú COX létezéséről. A COX-1 szintézise konstitutív, azaz az enzim folyamatosan expresszálódik és működik a szövetekben és szervekben, és elsősorban a fiziológiai folyamatok szabályozásában vesz részt. A COX-2 expresszióját (aktivitási szintje fiziológiás körülmények között nagyon alacsony) szövetkárosodás vagy gyulladás során citokinek indukálják, aktivitásához pedig a flogogén PG-k szintézise kapcsolódik.

Az NSAID-ok azon képessége, hogy gátolják a kóros folyamat kialakulásában szerepet játszó PG-k szintézisét, meghatározza gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásukat. Az NSAID-ok nemkívánatos mellékhatásai, mint például a gyomor-bél traktus eróziói és fekélyes elváltozásai, gyomorvérzés és veseműködési zavar, szintén az eikozanoidok - prosztaciklin (PG I2), PG E2 és tromboxán A2 - képződésének gátlása miatt alakulnak ki. Így az NSAID-ok ulcerogén aktivitását a PG E2 és a prosztaciklin fiziológiai funkcióinak megsértése okozza a gyomornyálkahártyában. Mindkét hormon védő, gyomorvédő funkciót lát el: serkentik a nyálkatermelést, gátolják a sósav szekrécióját és javítják a szövetek táplálkozását az erek tágításával és a mikrokeringés javításával. Így az NSAID-ok szedésekor a PG-szintézis elnyomása a nyálkahártya erózióinak és fekélyes elváltozásainak kialakulásához vezet.

Jelenleg az NSAID-okat célszerű osztályozni a COX izoformákkal szembeni gátló hatásuk vagy hatásmechanizmusuk alapján. Számos tanulmány szerint a legtöbb NSAID egyformán gátolja a COX-1-et és a COX-2-t. A hatás szelektivitása szerint mindkét COX izoforma gátlásával kapcsolatban szelektív és nem szelektív NSAID-okat különböztetünk meg. A nem szelektívek mindkét izoenzimet azonos mértékben, a szelektívek - túlnyomórészt a COX-2-t - elnyomják. Számos szerző megjegyzi, hogy a szelektív COX-2 gátlók kevésbé hatékonyak az ízületek és a gerinc gyulladásos elváltozásaihoz kapcsolódó fájdalom esetén, mint a nem szelektív NSAID-ok.

A COX-2 gátlását az NSAID-ok gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásának egyik mechanizmusának, a COX-1 gátlását pedig a gyógyszermellékhatások kialakulásának mechanizmusának tekintik.

Nyilvánvaló, hogy a nem szelektív COX-gátlók, mint például a ketorolac, rendelkeznek a legnagyobb fájdalomcsillapító hatással. A szelektív COX-2 gátlók a hagyományos NSAID-okhoz hasonló fájdalomcsillapítást biztosítanak, de fájdalomcsillapító hatásukat nem haladják meg. Az NSAID-ok aktivitásának aránya a COX-1/COX-2 blokkolásának mértéke szerint lehetővé teszi potenciális toxicitásuk megítélését: minél alacsonyabb ez az érték, annál szelektívebb a gyógyszer a COX-2-re, és ennek megfelelően annál kevésbé toxikus. . Például a nimesulid esetében ez 0,22; a meloxicam esetében - 0,33; diklofenak - 2,2; piroxicam - 33; indometacin - 107. A vizsgálatok kimutatták, hogy 100 mg aceclofenac bevétele után a humán neutrofilekben a COX-2 aktivitás több mint 97%-kal, a COX-1 aktivitás pedig 46%-kal blokkolt; 75 mg diklofenak bevételekor ez az arány 97, illetve 82% volt.

A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek osztályozása

Az NSAID-ok hatásmechanizmusuk szerinti osztályozása általánosan elfogadott.

• Szelektív COX-1 gátlók:
  • acetilszalicilsav kis dózisban (0,1-0,2 g naponta).
  • A COX-1 és COX-2 nem szelektív inhibitorai:
• acetilszalicilsav nagy dózisokban (1,0-3,0 g naponta vagy több); fenilbutazon; ibuprofen; ketoprofen; naproxén; nifluminsav; piroxicam; lornoxicam; diklofenak; aceklofenak; indometacin és számos más NSAID.
  • Szelektív COX-2 gátlók:
• meloxicam; nimesulid.
  • Erősen szelektív COX-2 gátlók:
• celekoxib; etorikoxib.

Szelektív COX-3 gátlók (?):
• acetaminofen; Metamizol-nátrium.

Jelenleg az NSAID-ok szelektivitásával kapcsolatos kutatások folynak.

A nem szteroid gyulladásgátló szerek farmakokinetikája

A gyógyszerek farmakodinamikáját is befolyásoló fontos jellemző az NSAID-ok farmakokinetikája.

Szájon át szedve az ebbe a csoportba tartozó valamennyi gyógyszer jól felszívódik (akár 80-90%-ban vagy még nagyobb mértékben) a felső belekben, de az egyes gyógyszereknél a felszívódás sebessége és a maximális plazmakoncentráció elérésének ideje jelentősen eltérhet.

A legtöbb NSAID gyenge szerves savak származéka. Savas tulajdonságaik miatt ezek a gyógyszerek (és/vagy metabolitjaik) nagy affinitással rendelkeznek a fehérjékhez – több mint 90%-ban kötődnek a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjékhez való nagy affinitás az oka annak, hogy a más csoportokból származó gyógyszerek kompetitív módon kiszorulnak az albuminnal való kapcsolatukból. Az NSAID-ok metabolizmusa főként a májban történik glükuronidáció révén. Számos gyógyszer (diclofenac, aceclofenac, ibuprofen, piroxicam, celecoxib) előhidroxilált citokróm P-450 (főleg CYP2C9 izoenzimek) részvételével. A metabolitok és a gyógyszer maradék mennyisége változatlan formában a vesén keresztül választódik ki a vizelettel, és kisebb mértékben a májon keresztül az epével.

A gyógyszer T½ értéke a plazmában és a gyulladás helyén (például az ízületi üregben) szintén eltérő, különösen a diklofenak esetében 2-3 óra, illetve 8 óra. Ezért a gyulladáscsökkentő hatás időtartama nem mindig korrelál a gyógyszer plazmából történő kiürülésével.

A legtöbb NSAID, mind a szelektív, mind a nem szelektív, nagyon aktív, de viszonylag biztonságos gyógyszer eloszlásuk és metabolizmusuk miatt. Könnyen behatolnak és felhalmozódnak a gyulladt szövetekben, de gyorsan kiürülnek a központi részből, beleértve a vért, az érfalat, a szívet és a veséket, ami csökkenti a gyógyszermellékhatások (ADR-ek) kialakulásának lehetőségét.

Mellékhatások nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazásakor

A kétségtelen klinikai hatékonyság ellenére az NSAID-ok használatának vannak korlátai. Ennek oka, hogy ezeknek a gyógyszereknek a kis adagokban történő rövid távú alkalmazása is mellékhatások kialakulásához vezethet, amelyek az esetek hozzávetőleg 25%-ában fordulnak elő, és a betegek 5%-ában súlyosan életveszélyesek lehetnek. A mellékhatások kockázata különösen magas az idős és szenilis embereknél, akik az NSAID-használók több mint 60%-át teszik ki.

Ezeknek a betegeknek jelentős hányada egy, vagy gyakrabban több kísérő betegségben (artériás magas vérnyomás, diabetes mellitus, angina pectoris stb.) szenved, ami jelentősen növeli a szövődmények kockázatát.

Mára kimutatták, hogy az összes atipikus farmakológiai válasz - a gyógyszer hatástalansága vagy mellékhatásai - akár 50%-a a betegek genetikai jellemzőivel, nevezetesen a gyógyszerek farmakokinetikájában vagy farmakodinamikájában szerepet játszó fehérjék génjeinek polimorf régióival hozható összefüggésbe. , az úgynevezett polimorf markerek vagy allélváltozatok. Az NSAID-k esetében ilyen jelölt gén a CYP2C9, amely az NSAID-ok májban történő biotranszformációjának fő enzimét kódolja. Ezzel kapcsolatban az elmúlt években különös figyelmet fordítottak az NSAID-ok biztonságos használatának problémájára, miközben az ebbe a csoportba tartozó összes gyógyszer fő negatív tulajdonsága a gyomor-bél traktusból származó mellékhatások kialakulásának magas kockázata (táblázat).

Az NSAID-t kapó betegek 30-40%-ánál dyspeptikus zavarok, 10-20%-uknál a gyomor és a nyombél eróziója és fekélye, 2-5%-ánál pedig vérzés és perforáció jelentkezik.

Az új ellenjavallatok és kockázatok azonosítása ellenére a hagyományos NSAID-ok és a szelektív COX-2-gátlók továbbra is a fájdalom, gyulladás és láz kezelésének alappillérei. Az NSAID-ok biztonságosságának értékelésekor emlékezni kell arra, hogy az olyan kockázati tényezők, mint az artériás magas vérnyomás, dyslipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás és túlsúly, sokkal veszélyesebbek a szövődmények kialakulása szempontjából, mint a gyógyszerek alkalmazása.

Nimesulid: a használat biztonsága

Az NSAID csoport egyik leggyakrabban használt gyógyszere a nimesulid.

A nimesulid (Nise®) a COX-2 szelektív inhibitora, amely meghatározza a gyógyszer aktív gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatását, és ezzel egyidejűleg nagy biztonságát.

Mivel a gyógyszer csak kismértékben gátolja a COX-1 aktivitását, és fiziológiás körülmények között csekély hatással van a PG képződésére, a mellékhatások kockázata csökken. A legtöbb COX-2-szelektív szerrel ellentétben a nimesulid erős lázcsillapító hatással rendelkezik. A nimesulid antihisztamin, antibradikinin és kondroprotektív hatása is megfigyelhető.

A gyógyszer teljesen és meglehetősen gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból, a maximális koncentrációt a vérplazmában a beadás után 1,5-2,5 órával érik el. A májon keresztüli első áthaladás függvényében. A plazmafehérjékhez való kötődés 95-99%. Jól behatol a gyulladás helyének savas környezetébe (a koncentráció a plazmakoncentráció 40%-a), az ízületi folyadékba (43%). Könnyen áthatol a hisztohematikus akadályokon. A nimesulid aktívan metabolizálódik a májban, a fő metabolit - a 4-hidroxi-nimesulid (a bevitt dózis 25% -a) hasonló farmakológiai aktivitással rendelkezik, a vesén (65%) és a májon keresztül ürül ki az epével (35%). T½ 1,5-5 óra.

A nimesulid alkalmazására vonatkozó javallatok a következők: rheumatoid arthritis, ízületi gyulladás reumával és köszvény súlyosbodásával, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, osteochondrosis radicularis szindrómával, radiculitis, ülőideg neuritis, lumbágó, osteoarthritis, tendovaginitis, bursitis, lágy poszttraumás gyulladás szövetek és a mozgásszervi rendszer (szalagok károsodása és szakadása, zúzódások).

asztal. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek szedésekor megfigyelt mellékhatások

Szerv vagy szervrendszer	Mellékhatások	Előfordulási gyakoriság, %
Gasztrointesztinális traktus	Hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés; a gyomor és a nyombél eróziói és peptikus fekélyei; nyelőcsőgyulladás; szűkítések	10–50
	Emésztőrendszeri vérzés; vékonybél eróziók	1–5
Máj	Mérgező májkárosodás, hepatitis, májelégtelenség	1–5
A szív- és érrendszer	Fokozott vérnyomás, folyadékretenció és megnövekedett keringő vérmennyiség	1–5
Vese	Nephropathia, károsodott glomeruláris filtráció és tubuláris funkció, folyadékretenció a szervezetben, ödéma, csökkent nátriumkiválasztás diuretikumok hatására, intersticiális nephritis	1–5
Vér	Anémia; a hematopoiesis gátlása a csontvelőben - leukopenia és agranulocytosis; vérlemezke-aggregációs zavar	<1
Légzőrendszer	A bronchiális asztma súlyosbodása rhinitisben, orrpolipban és csalánkiütésben (Vidal-szindróma) szenvedő betegeknél	<1
központi idegrendszer	Fejfájás, zavartság, hallucinációk, depresszió, remegés, fülzúgás, szédülés, toxikus amblyopia	1–5
	Aszeptikus meningitis	0,01
Az immunrendszer	Túlérzékenység: csalánkiütés, bőrkiütés, viszketés, tüdőgyulladás	<1
Egyéb szervek	Ototoxicitás, szájgyulladás, vasculitis, meddőség, porckárosodás	<1

A nimesulid hatásos osteochondrosis, osteoarthrosis, különböző eredetű fájdalom szindróma, beleértve a posztoperatív időszak fájdalmait, sérüléseket, ízületi fájdalmat, izomfájdalmat, algodismenorrhoeát, fogfájást és fejfájást; különböző eredetű láz, beleértve a fertőző és gyulladásos betegségeket.

A nimesulidot szájon át felnőtteknek napi kétszer 0,1 g adagban írják fel, a maximális napi adag 0,2 g Külső használatra a gyógyszert gél formájában állítják elő, vékony rétegben, 3-4 alkalommal egy nap.

A nemkívánatos hatások közül a nimesulid dyspeptikus rendellenességeket, ritkán - a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának eróziós és fekélyes elváltozásait, a máj transzaminázok fokozott aktivitását, fejfájást, szédülést, thrombocytopeniát, leukopéniát, allergiás reakciókat okozhat. Egy nagyszabású klinikai és epidemiológiai vizsgálat során a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázatának elemzése NSAID-ok szedése során azt mutatta, hogy a szövődmény 2813 epizódjából (a kontrollcsoportba 7193 beteg tartozott) a nimesulid volt az egyik legbiztonságosabb. A vérzés relatív kockázata a nimesulid esetében 3,2, a diklofenaknál - 3,7, a meloxicamnál - 5,7, a rofekoxibnál - 7,2. A nimesulidet aktívan tanulmányozták Oroszországban. Az 1995 és 2009 közötti időszakban a gyógyszer összehasonlító hatékonyságát és biztonságosságát meghatározó orosz klinikai vizsgálatok áttekintése 21 vizsgálatot (1590 beteg) tartalmazott, amelyekben a nimesulidet 200-400 mg / nap dózisban írták fel 7 ideig. naptól 12 hónapig.

A gyógyszer megbízhatóan jelentős biztonságot mutatott: veszélyes gyomor-bélrendszeri szövődményeket, például vérzést vagy fekélyperforációt nem azonosítottak. A vizsgált betegek 13,3%-ánál észleltek gyomor- és nyombélfekélyt, ami körülbelül 1/3-ával kevesebb, mint a klasszikus, nem szelektív NSAID-ok alkalmazása esetén.

A nimesulid biztonságos használatának fontos kérdése a májfunkcióra gyakorolt ​​hatásának felmérése. A NSAID-ok rendszeres alkalmazása során átlagosan 10 ezer betegből 1-nél fordulnak elő súlyos hepatotoxikus szövődmények, amelyek klinikailag kifejezett kolesztatikus és citolitikus szindrómákban vagy akut májelégtelenségben nyilvánulnak meg. Az elmúlt 5 évben a nimesulid hepatotoxicitásának problémájával kapcsolatos megbeszéléseket különösen az európai szabályozó hatóságok különös ellenőrzés alatt tartották. Jelenleg kompromisszumos döntés született, hogy az Európai Unióban a nimesulid felírásával, átlagosan legfeljebb 15 napos időtartamra ajánlják a gyógyszer további alkalmazását a kezelőorvos egyénileg. Összességében az EMEA (Európai Gyógyszerügynökség) nimesulidról szóló végleges véleménye kiemeli a nimesulid pozitív biztonságossági profilját. Ígéretes egy olyan farmakovigilancia-rendszer kidolgozása és fenntartása hazánkban, amely megbízhatóan értékeli az NSAID-ok használatával összefüggő összes súlyos mellékhatást, beleértve a nimesulidnak a máj funkcionális állapotára gyakorolt ​​hatását. Jelenleg az Orosz Föderációról rendelkezésre álló irodalmi adatok elemzése azt mutatja, hogy a nimesulid hepatotoxicitása nem különbözik az NSAID osztály többi képviselőjétől. Ugyanakkor a nimesulid pozitív farmako-ökonómiai profillal rendelkezik, ami minden rászoruló beteg számára elérhetővé teszi.

Következtetés

Ezért a gasztrointesztinális betegségekben és a mozgásszervi rendszer patológiájában szenvedő betegek racionális gyógyszeres kezelését, a fájdalom és a gyulladásos szindróma tüneti kezelését a beteg személyre szabott megközelítésének és a gyógyszerek ésszerű megválasztásának figyelembevételével kell elvégezni.

Ez leginkább NSAID-ok, glükokortikoszteroidok, benzodiazepinek, antibiotikumok (ciprofloxacin, tetraciklin, metronidazol, nitrofurantoin), tuberkulózis elleni szerek (izoniazid), teofillin, digoxin, kinidin, warfarin, fenitoin, stb. szedésekor nyilvánul meg. Az NSAID osztályba tartozó gyógyszerek, figyelembe véve főbb farmakokinetikai, farmakodinámiás tulajdonságaikat, klinikai hatékonyságukat és biztonságosságukat, hozzájárulnak a betegség prognózisának, a beteg életminőségének javításához és a beteg terápiához való ragaszkodásának fokozásához.

Az NSAID osztály egyik legtöbbet tanulmányozott gyógyszere, amely pozitív farmakoökonómiai profillal rendelkezik, meglehetősen magas hatékonysággal és biztonsággal, a nimesulid (Nise®). A kezelés hatékonyságának növelése érdekében a nem szteroid gyulladáscsökkentőket a legalacsonyabb hatásos dózisban és lehetőség szerint a legrövidebb kezelési ciklusban javasolt alkalmazni. A bizonyítékokon alapuló orvoslás elvein alapuló gyógyszerek alkalmazása, a gyógyszerkölcsönhatások átfogó felmérése, valamint az ADR kockázati tényezők átfogó felmérése az alapja a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel végzett komplex gyógyszeres terápia hatékonyságának és biztonságosságának növelésének.

Felhasznált irodalom jegyzéke

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. satöbbi. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazása. M.: IMA-Press, 2009. 167 p.
2. Ignatov Yu.D., Kukes V.G., Mazurov V.I. A nem szteroid gyulladásgátló szerek klinikai farmakológiája. M.: GEOTAR-Média, 2010. 262 p.
3. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. Farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságainak és terápiás alkalmazásának újraértékelése a fájdalom kezelésében // Gyógyszerek. 1997. évf. 53. No. 1. P. 139-188.
4. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al. A nagy dózisú ibuprofen hatása cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél // N. Engl. J. Med. 1995. évf. 332. No. 13. P. 848-854.
5. Nasonov E.L. Az új, nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer, nimesulid alkalmazásának kilátásai // Klinikai farmakológia és terápia. 1999. 8. szám (1). 65-69.
6. Laurence D.R., Bennett P.N.. Klinikai Farmakológia. 7. kiadás Edinburgh: Churcill Livingstone, 1992.
7. Noble S., Balfour J.A. Meloxicam // Gyógyszerek. 1996. évf. 51. No. 3. P. 424-430.
8. Folomeeva O.M., Erdes Sh. A reumás betegségek társadalmi vonatkozásai Oroszországban. A reumás betegségek diagnosztizálásának és kezelésének modern módszerei. M., 2006. 14-20.
9. Espinosa L., Lipani J., Lengyelország M. et al. Perforációk, fekélyek és vérzések a namubeton nagy, randomizált, többközpontú vizsgálatában diklofenakkal, ibuprofénnel, naproxennel és piroxikammal összehasonlítva // Rev. Esp. Reumatol. 1993. 20. sz. (I. melléklet). 324. o.
10. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Az acetaminofen, az aszpirin és a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek használatával összefüggő veseelégtelenség kockázata // N. Engl. J. Med. 1994. évf. 331. No. 25. P. 1675-1679.
11. Nasonov E.L.. A ciklooxigenáz 2 és a gyulladás specifikus inhibitorai: a Celebrex gyógyszer alkalmazásának kilátásai // Orosz reumatológia. 1999. 4. szám P. 2-13.
12. Insel P.A. Fájdalomcsillapító-lázcsillapító és gyulladáscsökkentő szerek, valamint a köszvény kezelésében használt gyógyszerek // Goodman & Gilman a terápia farmakológiai alapja, 9. kiadás: McGraw-Hill, 1996. 617-657.
13. Brooks P.M., Day R.O. Nem szteroid gyulladásgátló szerek – különbségek és hasonlóságok // N. Engl. J. Med. 1991. évf. 324. No. 24. P. 1716-1725.
14. Guslandi M. Az alacsony dózisú aszpirin thrombocyta-aggregációját gátló terápia gyomor-toxicitása // Gyógyszerek. 1997. évf. 53. No. 1. P. 1-5.
15. Champion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al. NSAID-ok által kiváltott gyomor-bélrendszeri károsodás Epidemiológia, kockázat és megelőzés, a misoprostol szerepének értékelésével. Ázsia-csendes-óceáni perspektíva és konszenzus // Kábítószerek. 1997. évf. 53. No. 1. P. 6-19.

Az NSAID-ok legfontosabb hatásmechanizmusa kétségtelenül a COX gátlása, egy olyan enzim, amely katalizálja a szabad többszörösen telítetlen zsírsavak (például arachidonsav) prosztaglandinokká (PG-k), valamint más eikozanoidok - tromboxánok (TrA2) átalakulását. ) és prosztaciklin (PG-I2) (1. ábra). Bebizonyosodott, hogy a prosztaglandinok sokrétű biológiai aktivitással rendelkeznek:

a) vannak a gyulladásos válasz mediátorai: felhalmozódnak a gyulladás helyén és helyi értágulatot, ödémát, váladékozást, leukociták migrációt és egyéb hatásokat okoznak (főleg PG-E2 és PG-I2);

b) érzékenyíti a receptorokat fájdalomközvetítők (hisztamin, bradikinin) és mechanikai hatások ellen, csökkentve az érzékenységi küszöböt;

V) növeli a hipotalamusz termoregulációs központjainak érzékenységét a szervezetben mikrobák, vírusok, toxinok (főleg PG-E2) hatására képződő endogén pirogének (interleukin-1 stb.) hatására;

G) fontos élettani szerepet játszanak a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának védelmében(fokozott nyálka- és lúgkiválasztás; a nyálkahártya mikroereiben az endothel sejtek integritásának megőrzése, segítve a nyálkahártya véráramlását; a granulociták integritásának megőrzése és ezáltal a nyálkahártya szerkezeti integritásának megőrzése);

d) befolyásolja a veseműködést:értágulatot okoznak, fenntartják a vese véráramlását és a glomeruláris filtrációs sebességet, növelik a renin felszabadulását, a nátrium- és vízkiválasztást, és részt vesznek a kálium homeosztázisában.

1. ábra. Az arachidonsav anyagcseretermékeinek "kaszkádja" és főbb hatásaik.

Megjegyzés: * – Az LT-S 4, D 4, E 4 az anafilaxiás MRS-A (SRS-A) lassan reagáló anyagának fő biológiai komponensei.

Az elmúlt években megállapították, hogy legalább két ciklooxigenáz izoenzim létezik, amelyet az NSAID-ok gátolnak. Az első izoenzim - COX-1 - szabályozza a PG-k termelését, amelyek szabályozzák a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának integritását, a vérlemezkék működését és a vese véráramlását, a második izoenzim - COX-2 - pedig a PG-k szintézisében vesz részt. gyulladás során. Ezenkívül a COX-2 normál körülmények között hiányzik, de bizonyos szöveti tényezők hatására képződik, amelyek elindítják a gyulladásos választ (citokinek és mások). Ezzel kapcsolatban feltételezik, hogy az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatása a COX-2 gátlásának köszönhető, nemkívánatos reakcióik pedig a COX-1 gátlásának. Az NSAID-ok aktivitásának aránya a COX-1/COX-2 blokkolása szempontjából lehetővé teszi, hogy megítéljük potenciális toxicitásukat. Minél alacsonyabb ez az érték, a gyógyszer annál szelektívebb a COX-2-re, és így annál kevésbé mérgező. Például a meloxicam esetében ez 0,33, a diklofenaknál - 2,2, a tenoxikámnál - 15, a piroxikámnál - 33, az indometacinnál - 107.

A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy az NSAID-ok nemcsak a ciklooxigenáz metabolizmusát gátolják, hanem aktívan befolyásolják a PG szintézisét is, amely a simaizmokban történő kalcium-mobilizációhoz kapcsolódik. Így a butadion gátolja a ciklikus endoperoxidok E2 és F2 prosztaglandinokká történő átalakulását, és a fenamátok is blokkolhatják ezen anyagok szövetekben történő befogadását.

Az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatásában fontos szerepet játszik a kininek anyagcseréjére és biohatásaira gyakorolt ​​hatás. Terápiás adagokban az indometacin, ortofen, naproxen, ibuprofen és acetilszalicilsav (ASA) 70-80%-kal csökkenti a bradikinin képződését. Ez a hatás az NSAID-ok azon képességén alapul, hogy nem specifikusan gátolják a kallikrein és a nagy molekulatömegű kininogén kölcsönhatását. Az NSAID-ok a kininogenezis reakció komponenseinek kémiai módosulását idézik elő, aminek következtében a sztérikus akadályok miatt a fehérjemolekulák komplementer kölcsönhatása megszakad, és nem megy végbe a nagy molekulatömegű kininogén hatékony hidrolízise kallikrein által. A bradikinin képződésének csökkenése az α-foszforiláz aktiválódásának gátlásához vezet, ami az arachidonsav szintézisének csökkenéséhez, és ennek következtében metabolikus termékeinek hatásainak megnyilvánulásához vezet, amelyet az 1. ábra mutat be. 1.

Ugyanilyen fontos az NSAID-ok azon képessége, hogy blokkolják a bradikinin és a szöveti receptorok kölcsönhatását, ami a károsodott mikrokeringés helyreállításához, a kapillárisok túlnyúlásának csökkenéséhez, a plazma folyékony részének, fehérjéinek, pro- gyulladásos faktorok és kialakult elemek, ami közvetve befolyásolja a gyulladásos folyamat egyéb fázisainak kialakulását. Mivel a kallikrein-kinin rendszer játssza a legfontosabb szerepet az akut gyulladásos reakciók kialakulásában, az NSAID-ok legnagyobb hatékonysága a gyulladás korai szakaszában figyelhető meg, kifejezett exudatív komponens jelenlétében.

Az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatásának mechanizmusában különösen fontosak a hisztamin és szerotonin felszabadulásának gátlása, a szöveti reakciók blokkolása ezekre a biogén aminokra, amelyek jelentős szerepet játszanak a gyulladásos folyamatban. A gyulladásgátló szerek (például butadion) molekulájában a reakciócentrumok közötti intramolekuláris távolság megközelíti a gyulladásos mediátorok (hisztamin, szerotonin) molekulájában lévő reakcióközéppontokat. Ez okot ad arra, hogy feltételezzük az említett NSAID-ok kompetitív kölcsönhatását az ezen anyagok szintézisében, felszabadulásának és átalakulásának folyamatában részt vevő receptorokkal vagy enzimrendszerekkel.

Mint fentebb említettük, az NSAID-oknak membránstabilizáló hatása van. A sejtmembránban lévő G-fehérjéhez kötődve a gyulladásgátlók befolyásolják a membránjelek azon keresztül történő átvitelét, elnyomják az anionok transzportját, és befolyásolják a membránlipidek általános mobilitásától függő biológiai folyamatokat. Membránstabilizáló hatásukat a membránok mikroviszkozitásának növelésével realizálják. A citoplazmatikus membránon keresztül a sejtbe behatolva az NSAID-ok befolyásolják a sejtszerkezetek membránjainak funkcionális állapotát, különösen a lizoszómákat, és megakadályozzák a hidrolázok gyulladáskeltő hatását. Adatokat kaptunk az egyes gyógyszerek biológiai membránok fehérje és lipid komponensei iránti affinitásának mennyiségi és minőségi jellemzőiről, amelyek magyarázatot adhatnak ezek membránhatására.

A sejtmembránok károsodásának egyik mechanizmusa a szabad gyökök oxidációja. A lipidperoxidáció során keletkező szabad gyökök fontos szerepet játszanak a gyulladások kialakulásában. Ezért a membránok peroxidációjának NSAID-ok általi gátlása gyulladáscsökkentő hatásuk megnyilvánulásának tekinthető. Figyelembe kell venni, hogy a szabad gyökök képződésének egyik fő forrása az arachidonsav metabolikus reakciói. Kaszkádjának egyes metabolitjai polimorfonukleáris neutrofilek és makrofágok felhalmozódását okozzák a gyulladás helyén, melyek aktiválódása szabad gyökök képződésével is együtt jár. Az NSAID-ok ezen vegyületek megkötőjeként funkcionálva egy új megközelítés lehetőségét kínálják a szabad gyökök által okozott szövetkárosodás megelőzésében és kezelésében.

Az elmúlt években az NSAID-k gyulladásos válasz sejtmechanizmusaira gyakorolt ​​hatásának kutatása jelentős fejlődésen ment keresztül. Az NSAID-k csökkentik a sejtek migrációját a gyulladás helyére és csökkentik azok flogogén aktivitását, a polimorfonukleáris neutrofilekre gyakorolt ​​hatás pedig korrelál az arachidonsav oxidációjának lipoxigenáz útjának gátlásával. Az arachidonsav átalakulásának ez az alternatív útvonala leukotriének (LT) képződéséhez vezet (1. ábra), amelyek megfelelnek a gyulladásos mediátorokra vonatkozó összes kritériumnak. A benoxaprofen képes befolyásolni az 5-LOG-t és blokkolni az LT szintézisét.

Az NSAID-ok hatását a gyulladás késői stádiumának sejtelemeire - a mononukleáris sejtekre - kevésbé vizsgálták. Egyes NSAID-ok csökkentik a monociták migrációját, amelyek szabad gyököket termelnek és szövetpusztulást okoznak. Bár a sejtes elemek fontos szerepe a gyulladásos válasz kialakulásában és a gyulladáscsökkentők terápiás hatásában kétségtelen, az NSAID-ok e sejtek migrációjára és működésére gyakorolt ​​hatásmechanizmusa tisztázásra vár.

Feltételezések szerint az NSAID-k természetes gyulladáscsökkentő anyagokat szabadítanak fel a plazmafehérjék komplexéből, ami abból adódik, hogy ezek a gyógyszerek képesek kiszorítani a lizint az albuminnal való kapcsolatából.

Rizs. 1. Az arachidonsav metabolizmusa

A PG-k sokoldalú biológiai aktivitással rendelkeznek:

a) vannak A gyulladásos válasz mediátorai: helyi értágulatot, ödémát, váladékozást, leukociták migrációját és egyéb hatásokat (főleg PG-E 2 és PG-I 2) okoznak;

6) érzékenyíti a receptorokat fájdalomközvetítők (hisztamin, bradikinin) és mechanikai hatások, a fájdalomérzékenység küszöbének csökkentése;

V) növeli a hipotalamusz termoregulációs központjainak érzékenységét a szervezetben mikrobák, vírusok, toxinok (főleg PG-E 2) hatására képződő endogén pirogének (interleukin-1 és mások) hatására.

Az elmúlt években megállapították, hogy legalább két ciklooxigenáz izoenzim létezik, amelyet az NSAID-ok gátolnak. Az első COX-1 izoenzim (COX-1 angolul) a prosztaglandinok termelését szabályozza, szabályozza a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának integritását, a vérlemezkék működését és a vese véráramlását, a második COX-2 izoenzim pedig a bélrendszer szintézisében vesz részt. prosztaglandinok a gyulladás során. Ezenkívül a COX-2 normál körülmények között hiányzik, de bizonyos szöveti tényezők hatására képződik, amelyek gyulladásos reakciót indítanak el (citokinek és mások). Ebben a tekintetben feltételezzük, hogy az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatása a COX-2 gátlásának, a nemkívánatos reakcióik pedig a COX gátlásának tulajdoníthatók . Az NSAID-ok aktivitásának aránya a COX-1/COX-2 blokkolása szempontjából lehetővé teszi, hogy megítéljük potenciális toxicitásukat. Minél alacsonyabb ez az érték, a gyógyszer annál szelektívebb a COX-2-re, és így annál kevésbé mérgező. Például a meloxicam esetében 0,33, a diklofenaknál 2,2, a tenoxikámnál 15, a piroxikámnál 33, az indometacinnál 107.

2. táblázat. Az NSAID-ok osztályozása a ciklooxigenáz különböző formáival szembeni szelektivitás alapján
(A gyógyszeres terápia perspektívái, 2000, kiegészítésekkel)

Az NSAID-ok egyéb hatásmechanizmusai

A gyulladáscsökkentő hatás összefüggésbe hozható a lipidperoxidáció gátlásával, a lizoszóma membránok stabilizálásával (mindkét mechanizmus megakadályozza a sejtszerkezetek károsodását), az ATP képződés csökkenésével (a gyulladásos reakció energiaellátása csökken), gátlással. a neutrofil aggregáció (a gyulladásos mediátorok felszabadulása károsodott belőlük), a rheumatoid faktor termelésének gátlása rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A fájdalomcsillapító hatás bizonyos mértékig összefügg a fájdalomimpulzusok vezetésének megzavarásával a gerincvelőben ().

Fő hatások

Gyulladáscsökkentő hatás

Az NSAID-ok elsősorban a váladékozási fázist gátolják. A legerősebb gyógyszerek , szintén a proliferációs fázisban hatnak (csökkentik a kollagénszintézist és a kapcsolódó szöveti szklerózist), de gyengébbek, mint az exudatív fázisban. Az NSAID-oknak gyakorlatilag nincs hatása a változási fázisra. Gyulladáscsökkentő hatását tekintve minden NSAID gyengébb, mint a glükokortikoidok, amelyek a foszfolipáz A 2 enzim gátlásával gátolják a foszfolipidek metabolizmusát, és megzavarják mind a prosztaglandinok, mind a leukotriének képződését, amelyek egyben a gyulladás legfontosabb közvetítői ().

Fájdalomcsillapító hatás

Nagyobb mértékben jelentkezik enyhe és közepes intenzitású fájdalomban, amely az izmokban, ízületekben, inakban, idegtörzsekben lokalizálódik, valamint fej- vagy fogfájásban. Súlyos zsigeri fájdalom esetén a legtöbb NSAID kevésbé hatékony, és gyengébb a fájdalomcsillapító hatása, mint a morfin csoportba tartozó gyógyszerek (kábító fájdalomcsillapítók). Ugyanakkor számos ellenőrzött tanulmány meglehetősen magas fájdalomcsillapító hatást mutatott a kólikára és a posztoperatív fájdalmakra. Az NSAID-ok hatékonysága az urolithiasisban szenvedő betegeknél előforduló vesekólikában nagyrészt a vesékben a PG-E 2 termelés gátlásának, a vese véráramlásának és a vizeletképződésnek a csökkenésének köszönhető. Ez a vesemedence és az ureterek nyomásának csökkenéséhez vezet az elzáródás helye felett, és hosszú távú fájdalomcsillapító hatást biztosít. Az NSAID-ok előnye a kábító fájdalomcsillapítókkal szemben, hogy ne nyomja le a légzőközpontot, ne okozzon eufóriát és gyógyszerfüggőséget, kólikánál pedig az is fontos, hogy azok nincs görcsoldó hatásuk.

Lázcsillapító hatás

Az NSAID-ok csak láz esetén működnek. Nem befolyásolják a normál testhőmérsékletet, amely különbözik a „hipotermiás” gyógyszerektől (klórpromazin és mások).

Aggregáció gátló hatás

A vérlemezkékben a COX-1 gátlása következtében az endogén proaggregáns tromboxán szintézise elnyomódik. A legerősebb és leghosszabb ideig tartó anti-aggregációs aktivitással rendelkezik, amely élete teljes időtartama alatt (7 nap) visszafordíthatatlanul elnyomja a vérlemezkék aggregációs képességét. Más NSAID-ok antiaggregációs hatása gyengébb és visszafordítható. A szelektív COX-2 inhibitorok nem befolyásolják a vérlemezke-aggregációt.

Immunszuppresszív hatás

Mérsékelten expresszálódik, hosszan tartó használat során nyilvánul meg, és „másodlagos” jellegű: a kapilláris permeabilitás csökkentésével az NSAID-k gátolják az immunkompetens sejtek érintkezését az antigénnel és az antitestek érintkezését a szubsztráttal.

FARMAKOKINETIKA

Minden NSAID jól felszívódik a gyomor-bél traktusból. Szinte teljesen kötődik a plazmaalbuminhoz, kiszorítva néhány más gyógyszert (lásd a fejezetet), újszülötteknél pedig a bilirubint, ami bilirubin encephalopathia kialakulásához vezethet. A legveszélyesebbek ebből a szempontból a szalicilátok és. A legtöbb NSAID jól behatol az ízületi szinoviális folyadékba. Az NSAID-ok a májban metabolizálódnak, és a vesén keresztül választódnak ki.

HASZNÁLATI JAVASLATOK

1. Reumás betegségek

Reuma (reumás láz), reumás ízületi gyulladás, köszvényes és pszoriázisos ízületi gyulladás, spondylitis ankylopoetica (spondylitis ankylopoetica), Reiter-szindróma.

Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a rheumatoid arthritisben az NSAID-ok csak azt biztosítják tüneti hatás anélkül, hogy befolyásolná a betegség lefolyását. Nem képesek megállítani a folyamat előrehaladását, remissziót okozni és megakadályozni az ízületi deformáció kialakulását. Ugyanakkor az NSAID-ok által a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek megkönnyebbülése olyan jelentős, hogy egyikük sem nélkülözheti ezeket a gyógyszereket. Nagy kollagenózisok (szisztémás lupus erythematosus, scleroderma és mások) esetén az NSAID-k gyakran hatástalanok.

2. A mozgásszervi rendszer nem reumás megbetegedései

Osteoarthritis, myositis, tendovaginitis, trauma (házi, sport). Gyakran ilyen esetekben az NSAID-ok helyi adagolási formáinak (kenőcsök, krémek, gélek) alkalmazása hatékony.

3. Neurológiai betegségek. Neuralgia, radiculitis, isiász, lumbágó.

4. Vese-, májkólika.

5. Fájdalom szindróma különböző etiológiájú, beleértve a fejfájást, a fogfájást és a posztoperatív fájdalmat.

6. Láz(általában 38,5°C feletti testhőmérsékleten).

7. Az artériás trombózis megelőzése.

8. Dysmenorrhoea.

Az NSAID-okat primer dysmenorrhoea esetén alkalmazzák a PG-F 2a túltermelése miatti megnövekedett méhtónussal járó fájdalom enyhítésére. A fájdalomcsillapító hatás mellett az NSAID-ok csökkentik a vérveszteség mértékét.

Jó klinikai hatást figyeltek meg, különösen annak nátriumsója, , , alkalmazása során. Az NSAID-okat a fájdalom első megjelenésekor 3 napos tanfolyamra vagy a menstruáció előestéjén írják fel. Rövid távú alkalmazás esetén a mellékhatások ritkák.

ELLENJAVALLATOK

Az NSAID-ok ellenjavallt a gyomor-bél traktus eróziós és fekélyes elváltozásaiban, különösen akut stádiumban, súlyos máj- és veseelégtelenség, citopénia, egyéni intolerancia és terhesség esetén. Ha szükséges, a legbiztonságosabb (de nem a szülés előtt!) a kis adagok ().

Jelenleg egy specifikus szindrómát azonosítottak NSAID-gastroduodenopathia(). Ez csak részben kapcsolódik az NSAID-k (többségük szerves sav) helyi nyálkahártya-károsító hatásához, és főként a COX-1 izoenzim gátlásának köszönhető, a gyógyszerek szisztémás hatásának eredményeként. Ezért gasztrotoxicitás az NSAID-ok bármely beadási módja esetén előfordulhat.

A gyomornyálkahártya károsodása 3 szakaszban történik:
1) a prosztaglandin szintézis gátlása a nyálkahártyában;
2) a prosztaglandinok által közvetített védő nyálka- és bikarbonáttermelés csökkentése;
3) eróziók és fekélyek megjelenése, amelyeket vérzés vagy perforáció bonyolíthat.

A károsodás leggyakrabban a gyomorban lokalizálódik, főleg az antrumban vagy a prepylorus régióban. Az NSAID gastroduodenopathia klinikai tünetei a betegek közel 60%-ánál, különösen az időseknél hiányoznak, ezért a diagnózist sok esetben fibrogastroduodenoszkópiával állítják fel. Ugyanakkor sok diszpepsziás panaszokkal küzdő betegnél nem észlelhető a nyálkahártya károsodása. Az NSAID gastroduodenopathia klinikai tüneteinek hiánya a gyógyszerek fájdalomcsillapító hatásával függ össze. Ezért azoknál a betegeknél, különösen az időseknél, akiknél nem jelentkeznek a gyomor-bél traktusból származó nemkívánatos események az NSAID-ok hosszú távú alkalmazása során, fokozottan ki vannak téve a NSAID gastroduodenopathia súlyos szövődményeinek (vérzés, súlyos vérszegénység) kialakulásának kockázata, és különösen óvatosnak kell lenniük. monitorozás, beleértve az endoszkópos vizsgálatot (1).

A gasztrotoxicitás kockázati tényezői: nők, 60 év felettiek, dohányzás, alkoholfogyasztás, fekélyek előfordulása a családban, egyidejű súlyos szív- és érrendszeri betegségek, glükokortikoidok, immunszuppresszánsok, antikoagulánsok egyidejű alkalmazása, hosszú távú NSAID-kezelés, nagy dózisok vagy két vagy több NSAID egyidejű alkalmazása. és () a legnagyobb gasztrotoxicitással rendelkeznek.

Módszerek az NSAID-ok tolerálhatóságának javítására.

I. Gyógyszerek egyidejű alkalmazása, védi a gyomor-bél traktus nyálkahártyáját.

Ellenőrzött klinikai vizsgálatok szerint a PG-E 2 misoprostol szintetikus analógja rendkívül hatékony, amelynek alkalmazása segít megelőzni a gyomor- és nyombélfekélyek kialakulását (). Léteznek olyan kombinált gyógyszerek, amelyek NSAID-okat és mizoprosztolt tartalmaznak (lásd alább).

3. táblázat. Különféle gyógyszerek védő hatása NSAID-ok által kiváltott gyomor-bélrendszeri fekélyek ellen (a A bajnok G.D. et al., 1997 () kiegészítésekkel)

+ megelőző hatás
0 a megelőző hatás hiánya
– hatás nincs megadva
* A legfrissebb adatok szerint a famotidin nagy dózisban hatásos

A protonpumpa-gátló omeprazol körülbelül ugyanolyan hatékonyságú, mint a misoprostol, de jobban tolerálható, és gyorsan megszünteti a refluxot, a fájdalmat és az emésztési zavarokat.

A H 2 -blokkolók megakadályozhatják a nyombélfekély kialakulását, de általában nem hatékonyak a gyomorfekély ellen. Azonban bizonyíték van arra, hogy a famotidin nagy dózisai (naponta kétszer 40 mg) csökkentik a gyomor- és nyombélfekély előfordulását.

Rizs. 2. Algoritmus az NSAID gastroduodenopathia megelőzésére és kezelésére.
Által Loeb D.S. et al., 1992 () kiegészítésekkel.

A szukralfát citoprotektív gyógyszer nem csökkenti a gyomorfekély kialakulásának kockázatát, a nyombélfekélyre gyakorolt ​​hatását nem határozták meg teljesen.

II. Az NSAID-ok használatának taktikájának megváltoztatása, amely magában foglalja (a) a dózis csökkentését; (b) átállás parenterális, rektális vagy helyi adagolásra; (c) enterális adagolási formák vétele; d) prodrugok (pl. szulindák) alkalmazása. Tekintettel azonban arra, hogy az NSAID gastroduodenopathia nem annyira lokális, mint inkább szisztémás reakció, ezek a megközelítések nem oldják meg a problémát.

III. Szelektív NSAID-ok alkalmazása.

Amint fentebb megjegyeztük, két ciklooxigenáz izoenzim van, amelyet az NSAID-ok blokkolnak: a COX-2, amely a gyulladás során a prosztaglandinok termeléséért felelős, és a COX-1, amely szabályozza a prosztaglandinok termelődését, amelyek fenntartják a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának integritását, a vese véráramlását és a vérlemezkék működését. Ezért a szelektív COX-2-gátlóknak kevesebb mellékhatást kell okozniuk. Az első ilyen gyógyszerek az és. A rheumatoid arthritisben és az osteoarthritisben szenvedő betegeken végzett kontrollált vizsgálatok azt mutatták, hogy jobban tolerálják őket, mint a, és anélkül, hogy hatékonyságukat tekintve rosszabbak volnának ().

A gyomorfekély kialakulása egy betegnél az NSAID-ok abbahagyását és fekélyellenes gyógyszerek alkalmazását igényli. Az NSAID-ok további alkalmazása, például rheumatoid arthritis esetén, csak a misoprostol párhuzamos adagolásával és rendszeres endoszkópos ellenőrzéssel lehetséges.

II. Az NSAID-ok közvetlen hatással lehetnek a vese parenchymára, ami intersticiális nephritis(úgynevezett "fájdalomcsillapító nephropathia"). A legveszélyesebb ebben a tekintetben a fenacetin. Súlyos vesekárosodás léphet fel, beleértve a súlyos veseelégtelenség kialakulását. Az akut veseelégtelenség kialakulása NSAID-ok alkalmazása következtében szigorúan allergiás intersticiális nephritis.

A nefrotoxicitás kockázati tényezői: 65 év feletti életkor, májcirrhosis, korábbi vesepatológia, keringő vértérfogat csökkenése, NSAID-ok hosszú távú alkalmazása, vízhajtók egyidejű alkalmazása.

Hematotoxicitás

Legjellemzőbb a pirazolidinek és pirazolonok esetében. A legsúlyosabb szövődmények használatuk során aplasztikus anémia és agranulocytosis.

Coagulopathia

Az NSAID-ok gátolják a vérlemezke-aggregációt, és mérsékelt véralvadásgátló hatást fejtenek ki a protrombin májban történő képződésének gátlása révén. Ennek eredményeként vérzés alakulhat ki, leggyakrabban a gyomor-bél traktusból.

Hepatotoxicitás

A transzaminázok és más enzimek aktivitásának változásai figyelhetők meg. Súlyos esetekben sárgaság, hepatitis.

Túlérzékenységi reakciók (allergia)

Kiütések, Quincke-ödéma, anafilaxiás sokk, Lyell- és Stevens-Johnson-szindrómák, allergiás intersticiális nephritis. A bőr megnyilvánulásai gyakrabban fordulnak elő pirazolonok és pirazolidinek alkalmazásakor.

Bronchospasmus

Általában bronchiális asztmában szenvedő betegeknél és gyakrabban aszpirin szedése esetén alakul ki. Ennek okai lehetnek allergiás mechanizmusok, valamint a PG-E 2 szintézisének gátlása, amely egy endogén hörgőtágító.

A terhesség meghosszabbítása és a szülés lassítása

Ez a hatás annak a ténynek köszönhető, hogy a prosztaglandinok (PG-E 2 és PG-F 2a) stimulálják a myometriumot.

ELLENŐRZÉSI INTÉZKEDÉSEK HOSSZÚ TÁVÚ HASZNÁLATHOZ

Gasztrointesztinális traktus

A betegeket figyelmeztetni kell a gyomor-bélrendszeri károsodás tüneteire. 1-3 havonta székletvizsgálatot kell végezni okkult vér jelenlétére (). Ha lehetséges, rendszeresen végezzen fibrogastroduodenoszkópiát.

A felső gasztrointesztinális traktuson műtéten átesett betegeknél, illetve egyidejűleg több gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél is célszerű a végbélkúpokat NSAID-okkal együtt alkalmazni. Nem használhatók végbél vagy végbélnyílás gyulladására, illetve közelmúltbeli anorectalis vérzés után.

4. táblázat. Laboratóriumi ellenőrzés az NSAID-ok hosszú távú alkalmazása során

Vese

Szükséges az ödéma megjelenésének figyelemmel kísérése és a vérnyomás mérése, különösen magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Klinikai vizeletvizsgálatot végeznek 3 hetente egyszer. 1-3 havonta meg kell határozni a szérum kreatinin szintjét és kiszámítani a clearance-ét.

Máj

Az NSAID-ok hosszú távú alkalmazásakor azonnal azonosítani kell a májkárosodás klinikai tüneteit. 1-3 havonta ellenőrizni kell a májfunkciót és meg kell határozni a transzamináz aktivitást.

Hematopoiesis

A klinikai megfigyelés mellett 2-3 hetente egyszer klinikai vérvizsgálatot kell végezni. Speciális ellenőrzés szükséges a pirazolon és pirazolidin származékok felírásakor ().

CÉL ÉS ADAGOLÁSI SZABÁLYOK

A gyógyszerválasztás egyénre szabása

Minden beteg számára a leghatékonyabb, legjobb tolerálhatóságú gyógyszert kell kiválasztani. Ráadásul ez lehet bármilyen NSAID, de gyulladáscsökkentőként szükséges az I. csoportba tartozó gyógyszer felírása. A betegek érzékenysége akár egy kémiai csoport NSAID-jaival szemben is nagyon eltérő lehet, így egy gyógyszer hatástalansága nem jelzi a csoport egészének hatástalanságát.

Az NSAID-ok reumatológiában történő alkalmazásakor, különösen az egyik gyógyszer másikkal való helyettesítésekor, figyelembe kell venni, hogy a gyulladáscsökkentő hatás kialakulása elmarad a fájdalomcsillapító hatás mögött. Ez utóbbi az első órákban, míg a gyulladáscsökkentő 10-14 napos rendszeres használat után, az oxicamok felírásakor pedig még később, 2-4 héten belül figyelhető meg.

Adagolás

Minden új gyógyszert egy adott betegnek először fel kell írni. a legkisebb adagban. Ha jól tolerálható, a napi adagot 2-3 nap múlva emelik. Az NSAID-ok terápiás dózisai széles skálán mozognak, és az elmúlt években tendencia volt a legjobban tolerálható gyógyszerek egyszeri és napi adagjának növelésére (,), miközben fenntartja a maximális dózisra vonatkozó korlátozásokat,,,,. Egyes betegeknél a terápiás hatás csak nagyon nagy dózisú NSAID-ok alkalmazása esetén érhető el.

Átvétel ideje

A hosszú távú tanfolyamok felírásakor (például a reumatológiában) az NSAID-okat étkezés után kell bevenni. De a gyors fájdalomcsillapító vagy lázcsillapító hatás elérése érdekében ajánlatos étkezés előtt 30 perccel vagy étkezés után 2 órával felírni őket 1/2-1 pohár vízzel. Szedése után 15 percig nem tanácsos lefeküdni, hogy megelőzzük a nyelőcsőgyulladás kialakulását.

Az NSAID-ok szedésének pillanatát a betegség tüneteinek (fájdalom, ízületi merevség) maximális súlyosságának időpontja is meghatározhatja, vagyis figyelembe véve a gyógyszerek kronofarmakológiáját. Ebben az esetben eltérhet az általánosan elfogadott sémáktól (napi 2-3 alkalommal), és a nap bármely szakában NSAID-okat írhat fel, ami gyakran lehetővé teszi, hogy alacsonyabb napi adaggal nagyobb terápiás hatást érjen el.

Erős reggeli merevség esetén a lehető legkorábban (közvetlenül ébredés után) célszerű gyorsan felszívódó NSAID-okat bevenni, vagy éjszakai tartós hatású gyógyszereket felírni. A gasztrointesztinális traktusban a leggyorsabb felszívódás, és ezáltal a hatás gyorsabb megjelenése a vízben oldódó („pezsgő”).

Monoterápia

Két vagy több NSAID egyidejű alkalmazása nem javasolt a következő okok miatt:
az ilyen kombinációk hatékonysága objektíven nem bizonyított;
számos hasonló esetben csökken a vérben a gyógyszerek koncentrációja (például csökkenti a , , , , ) koncentrációját, ami a hatás gyengüléséhez vezet;
nő a nemkívánatos reakciók kialakulásának kockázata. Kivételt képez a fájdalomcsillapító hatás fokozása érdekében bármely más NSAID-dal kombinált alkalmazás lehetősége.

Egyes betegeknél két NSAID-t is felírhatnak a nap különböző szakaszaiban, például egy gyorsan felszívódót reggel és délután, és egy hosszan ható hatást este.

GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK

Az NSAID-t kapó betegek gyakran más gyógyszereket is felírnak. Ebben az esetben figyelembe kell venni az egymással való kölcsönhatás lehetőségét. Így, Az NSAID-ok fokozhatják az indirekt antikoagulánsok és az orális hipoglikémiás szerek hatását. Eközben, gyengítik a vérnyomáscsökkentők hatását, növelik az aminoglikozid antibiotikumok, a digoxin toxicitásátés néhány más gyógyszer, amely jelentős klinikai jelentőséggel bír, és számos gyakorlati ajánlást tartalmaz (). Lehetőség szerint kerülni kell az NSAID-ok és a diuretikumok egyidejű alkalmazását, egyrészt a diuretikus hatás gyengülése, másrészt a veseelégtelenség kialakulásának kockázata miatt. A legveszélyesebb a triamterénnel való kombináció.

Sok NSAID-okkal együtt felírt gyógyszer viszont befolyásolhatja azok farmakokinetikáját és farmakodinamikáját:
– alumínium tartalmú savkötők(Almagel, Maalox és mások) és a kolesztiramin csökkenti az NSAID-ok felszívódását a gyomor-bél traktusban. Ezért az ilyen antacidok egyidejű alkalmazása megkövetelheti az NSAID-ok dózisának emelését, és legalább 4 órás intervallumot kell betartani a kolesztiramin és az NSAID-ok adagjai között;
– a nátrium-hidrogén-karbonát fokozza az NSAID-ok felszívódását a gyomor-bél traktusban;
– Az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatását a glükokortikoidok és a „lassú hatású” (alap) gyulladáscsökkentő szerek fokozzák.(aranykészítmények, aminokinolinok);
– az NSAID-ok fájdalomcsillapító hatását kábító fájdalomcsillapítók és nyugtatók fokozzák.

NSAID-ok OTC HASZNÁLATA

Vény nélkül kapható felhasználásra a , , , és ezek kombinációi már évek óta széles körben használatosak a világgyakorlatban. Az elmúlt években a , , és vény nélkül való használatra engedélyezett.

5. táblázat. Az NSAID-ok hatása más gyógyszerek hatására.
Írta: Brooks P.M., Day R.O. 1991 () kiegészítésekkel

Drog NSAID-ok Akció Ajánlások Farmakokinetikai kölcsönhatás Közvetett antikoagulánsok Oxifenbutazon Az anyagcsere gátlása a májban, fokozza az antikoaguláns hatást Ha lehetséges, kerülje el ezeket a nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket, vagy szorosan figyelje őket Mindent, főleg Kiszorítás a plazmafehérjékből, fokozza az antikoaguláns hatást Ha lehetséges, kerülje az NSAID-okat, vagy szorosan ellenőrizze Orális hipoglikémiás szerek (szulfonilureák) Oxifenbutazon Az anyagcsere gátlása a májban, fokozott hipoglikémiás hatás Ha lehetséges, kerülje az NSAID-okat, vagy szorosan ellenőrizze a vércukorszintet Mindent, főleg Kiszorítás a plazmafehérjékből, fokozva a hipoglikémiás hatást Digoxin Minden A digoxin vesén keresztüli kiválasztásának gátlása károsodott veseműködés esetén (főleg kisgyermekeknél és időseknél), koncentrációjának növelése a vérben, toxicitás fokozása. Ha a veseműködés normális, az interakció kevésbé valószínű Ha lehetséges, kerülje a nem szteroid gyulladáscsökkentőket, vagy szigorúan ellenőrizze a kreatinin clearance-ét és a vér digoxin koncentrációját Antibiotikumok aminoglikozidok Minden Az aminoglikozidok vesén keresztüli kiválasztásának gátlása, növelve a vérben való koncentrációjukat A vér aminoglikozid-koncentrációjának szigorú ellenőrzése Metotrexát (nagy "nem reumatológiai" dózisok) Minden A metotrexát vesén keresztül történő kiválasztásának gátlása, koncentrációjának növekedése a vérben és toxicitás (a metotrexát „reumatológiai” dózisával való kölcsönhatás nem figyelhető meg) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. A kemoterápia időszakában NSAID-ok alkalmazása elfogadható Lítium készítmények Mind (kisebb mértékben, ) Gátolja a lítium vesén keresztül történő kiválasztását, növeli koncentrációját a vérben és toxicitását Használjon aszpirint vagy sulindacot, ha NSAID-ok szükségesek. A vér lítiumkoncentrációjának szigorú ellenőrzése Fenitoin Oxifenbutazon Az anyagcsere gátlása, fokozott vérkoncentráció és toxicitás Ha lehetséges, kerülje ezeket a nem szteroid gyulladáscsökkentőket, vagy szorosan ellenőrizze a fenitoin vérkoncentrációját Farmakodinámiás kölcsönhatás Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek Bétablokkolók Diuretikumok ACE-gátlók* A vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése a PG-szintézis gátlása miatt a vesékben (nátrium- és vízvisszatartás) és az erekben (érszűkület) Használjon sulindacot, és ha lehetséges, kerülje az egyéb NSAID-okat a magas vérnyomás kezelésére. Szigorú vérnyomásszabályozás. Fokozott vérnyomáscsökkentő kezelésre lehet szükség Diuretikumok A legnagyobb mértékben , . A legkisebbben A vizelethajtó és natriuretikus hatások gyengülése, a szívelégtelenség súlyosbodása Kerülje az NSAID-okat (kivéve a sulindacot) szívelégtelenségben, szigorúan kövesse a beteg állapotát Közvetett antikoagulánsok Minden A gyomor-bélrendszeri vérzés fokozott kockázata a nyálkahártya károsodása és a vérlemezke-aggregáció gátlása miatt Ha lehetséges, kerülje az NSAID-okat Magasabb kockázatú kombinációk Diuretikumok Minden Mind (kisebb mértékben) A veseelégtelenség kialakulásának fokozott kockázata A kombináció ellenjavallt Triamterén Az akut veseelégtelenség kialakulásának magas kockázata A kombináció ellenjavallt Csupa kálium-megtakarító Minden Magas a hiperkalémia kialakulásának kockázata Kerülje az ilyen kombinációkat, vagy szigorúan ellenőrizze a plazma káliumszintjét

Javallatok: fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatás biztosítására megfázás, fej- és fogfájás, izom- és ízületi fájdalmak, hátfájás, dysmenorrhoea esetén.

Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy az NSAID-ok csak tüneti hatást fejtenek ki, és nem rendelkeznek sem antibakteriális, sem vírusellenes hatással. Ezért, ha továbbra is fennáll a láz, a fájdalom vagy az általános állapot romlása, orvoshoz kell fordulniuk.

AZ EGYES GYÓGYSZEREK JELLEMZŐI

ERŐS GYULLADÁSGÁTLÓ HATÁSÚ NSAID-ok

Az ebbe a csoportba tartozó NSAID-ok klinikailag jelentős gyulladáscsökkentő hatásúak, ezért megtalálhatók széles körű alkalmazás először is mint gyulladáscsökkentő szerek, beleértve a felnőttek és gyermekek reumatológiai megbetegedéseit is. Sok gyógyszert úgy is használnak, mint fájdalomcsillapítókÉs lázcsillapítók.

acetilszalicilsav
(Aspirin, Aspro, Colfarit)

Az acetilszalicilsav a legrégebbi NSAID. A klinikai vizsgálatok során jellemzően standardként szolgál, amelyhez más NSAID-ok hatékonyságát és tolerálhatóságát összehasonlítják.

Az aszpirin az acetilszalicilsav kereskedelmi neve, amelyet a Bayer (Németország) javasolt. Idővel annyira azonosították ezzel a gyógyszerrel, hogy a világ legtöbb országában generikus gyógyszerként használják.

Farmakodinamika

Az aszpirin farmakodinámiája attól függ napi adag:

kis dózisok, 30-325 mg, gátolja a vérlemezke-aggregációt;
1,5-2 g átlagos adagok fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásúak;
nagy adag 4-6 g gyulladáscsökkentő hatású.

4 g-ot meghaladó adagban az aszpirin növeli a húgysav kiválasztását (uricosuric hatás, ha kisebb dózisban írják fel, a kiválasztódása késik);

Farmakokinetika

Jól felszívódik a gyomor-bél traktusból. Az aszpirin felszívódását fokozza a tabletta összetörése és meleg vízzel történő bevétele, valamint a bevétel előtt vízben oldódó „pezsgő” tabletták használata. Az aszpirin felezési ideje mindössze 15 perc. A gyomornyálkahártyában, a májban és a vérben lévő észterázok hatására a szalicilát lehasad az aszpirinből, amely a fő farmakológiai aktivitással rendelkezik. A szalicilát maximális koncentrációja a vérben 2 órával az aszpirin bevétele után alakul ki, felezési ideje 4-6 óra. A májban metabolizálódik, a vizelettel választódik ki, és a vizelet pH-értékének növekedésével (például savlekötők esetén) fokozódik a kiválasztás. Nagy dózisú aszpirin alkalmazásakor lehetséges a metabolizáló enzimek telítése és a szalicilát felezési ideje 15-30 órára növelhető.

Interakciók

A glükokortikoidok felgyorsítják az aszpirin metabolizmusát és kiválasztását.

Az aszpirin felszívódását a gyomor-bél traktusban a koffein és a metoklopramid fokozza.

Az aszpirin gátolja a gyomor alkohol-dehidrogenázát, ami mérsékelt (0,15 g/kg) fogyasztás esetén is a szervezet etanolszintjének emelkedéséhez vezet ().

Mellékhatások

Gasztrotoxicitás Még kis dózisban, 75-300 mg/nap (mint thrombocyta-aggregációt gátló szerként) alkalmazva is károsíthatja a gyomornyálkahártyát, és eróziók és/vagy fekélyek kialakulásához vezethet, amelyeket gyakran vérzéssel bonyolítanak. A vérzés kockázata dózisfüggő: 75 mg/nap dózisban felírva 40%-kal alacsonyabb, mint 300 mg-os adagnál, és 30%-kal alacsonyabb, mint 150 mg-os adagnál (). Még enyhén, de folyamatosan vérző eróziók és fekélyek is szisztematikus széklet vérveszteséghez (2-5 ml/nap) és vashiányos vérszegénység kialakulásához vezethetnek.

A bélben oldódó bevonattal ellátott adagolási formák gasztrotoxicitása valamivel kisebb. Egyes aszpirint szedő betegek alkalmazkodhatnak a gasztrotoxikus hatásaihoz. A mitotikus aktivitás helyi növekedésén, a neutrofilek beszűrődésének csökkenésén és a véráramlás javulásán alapul ().

Fokozott vérzés a vérlemezke aggregáció károsodása és a májban a protrombin szintézis gátlása miatt (utóbbi 5 g/nap feletti aszpirin dózissal), ezért az aszpirin véralvadásgátlókkal kombinált alkalmazása veszélyes.

Túlérzékenységi reakciók: bőrkiütések, bronchospasmus. Különleges nozológiai formát különböztetünk meg: Fernand-Vidal szindróma („aszpirin-triád”): orr- és/vagy paranasalis sinuspolipózis, bronchiális asztma és teljes aszpirin-intolerancia kombinációja. Ezért bronchiális asztmában szenvedő betegeknél az aszpirint és más NSAID-okat nagy körültekintéssel kell alkalmazni.

Reye-szindróma akkor alakul ki, ha aszpirint írnak fel vírusfertőzésben (influenza, bárányhimlő) szenvedő gyermekeknek. Súlyos encephalopathiában, agyödémában és májkárosodásban nyilvánul meg, amely sárgaság nélkül, de magas koleszterin- és májenzimszint mellett jelentkezik. Nagyon magas halálozási arányt ad (akár 80%). Ezért az aszpirint nem szabad alkalmazni akut légúti vírusfertőzések kezelésére az első 12 év alatti gyermekeknél.

Túladagolás vagy mérgezés enyhe esetekben a „szalicilizmus” tüneteivel jelentkezik: fülzúgás (a szaliciláttal való „telítettség” jele), kábulat, halláscsökkenés, fejfájás, látásromlás, néha hányinger és hányás. Súlyos mérgezésben a központi idegrendszer és a víz-elektrolit anyagcsere zavarai alakulnak ki. Légszomj (a légzőközpont stimulálása következtében), sav-bázis állapot zavarai (először légúti alkalózis a szén-dioxid elvesztése miatt, majd metabolikus acidózis a szöveti anyagcsere gátlása miatt), poliuria, hipertermia és kiszáradás megjegyzik. Növekszik a szívizom oxigénfogyasztása, szívelégtelenség és tüdőödéma alakulhat ki. A szalicilát toxikus hatásaira a legérzékenyebbek az 5 év alatti gyermekek, akiknél a felnőttekhez hasonlóan súlyos sav-bázis állapotzavarként és neurológiai tünetekként jelentkezik. A mérgezés súlyossága a bevett aszpirin adagjától függ ().

Enyhe vagy közepes toxicitás 150-300 mg/kg, 300-500 mg/kg súlyos mérgezést eredményez, az 500 mg/kg feletti dózisok pedig potenciálisan halálosak. Segítő intézkedések bemutatott .

6. táblázat. Az akut aszpirinmérgezés tünetei gyermekeknél. (Alkalmazott terápia, 1996)

7. táblázat. Az aszpirinmérgezést segítő intézkedések.

• Gyomormosás
• Aktív szén bevezetése 15 g-ig
• Igyunk sok folyadékot (tej, gyümölcslé) 50-100 ml/ttkg/napig
• Poliionos hipotóniás oldatok intravénás beadása (1 rész 0,9%-os nátrium-klorid és 2 rész 10%-os glükóz)
• Kolloid oldatok összeomlásra történő intravénás beadására
• Acidózis esetén nátrium-hidrogén-karbonát intravénás beadása. Nem ajánlott a vér pH-értékének meghatározása előtt beadni, különösen anuriás gyermekeknél
• Kálium-klorid intravénás beadása
• Fizikai hűtés vízzel, de nem alkohollal!
• Hemoszorpció
• Csere vérátömlesztés
• Veseelégtelenség esetén hemodialízis

Javallatok

Az aszpirin az egyik választott gyógyszer a rheumatoid arthritis, beleértve a fiatalkori ízületi gyulladást is. A legújabb reumatológiai irányelvek ajánlásai szerint a rheumatoid arthritis gyulladáscsökkentő kezelését aszpirinnel kell kezdeni. Figyelembe kell azonban venni, hogy gyulladáscsökkentő hatása nagy dózisok szedésekor jelentkezik, amit sok beteg rosszul tolerálhat.

Nagyon gyakran az aszpirint fájdalomcsillapítóként és lázcsillapítóként használják. Ellenőrzött klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az aszpirin számos fájdalom esetén hatásos lehet, beleértve a rákos fájdalmat is (). Az aszpirin és más NSAID-ok fájdalomcsillapító hatásának összehasonlító jellemzőit a cikkben mutatjuk be

Annak ellenére, hogy a legtöbb NSAID in vitro képes gátolni a vérlemezke-aggregációt, az aszpirint a klinikán a legszélesebb körben használják thrombocyta-aggregációt gátló szerként, mivel az ellenőrzött klinikai vizsgálatok bizonyították hatékonyságát angina pectoris, szívinfarktus, átmeneti agyi keringési balesetek és néhány egyéb kezelésben. betegségek. Szívinfarktus vagy ischaemiás stroke gyanúja esetén azonnal aszpirint írnak fel. Ugyanakkor az aszpirin csekély hatással van a vénák trombusképződésére, ezért nem alkalmazható a műtét utáni trombózis megelőzésére, ahol a heparin a választott gyógyszer.

Megállapítást nyert, hogy hosszú távú szisztematikus (sok éves) kis adagokban (325 mg/nap) történő alkalmazás esetén az aszpirin csökkenti a vastagbélrák előfordulását. Az aszpirin profilaktikus alkalmazása mindenekelőtt a vastag- és végbélrák kockázatának kitett személyek számára javasolt: családi anamnézis (kolorektális rák, adenoma, adenomatosus polyposis); a vastagbél gyulladásos betegségei; mell-, petefészek-, méhnyálkahártyarák; vastagbélrák vagy adenoma ().

8. táblázat. Az aszpirin és más NSAID-ok fájdalomcsillapító hatásának összehasonlító jellemzői.
Választható gyógyszerek az Orvosi Levélből, 1995

Drog Egyszeri adag Intervallum Maximális napi adag jegyzet Belül 500-1000 mg 4-6 óra 4000 mg Hatástartam egyszeri adag után: 4 óra Belül 500-1000 mg 4-6 óra 4000 mg Hatékonysága megegyezik az aszpirinnel; 1000 mg általában hatékonyabb, mint 650 mg; a hatás időtartama 4 óra. Szájon át 1. adag 1000 mg, majd 500 mg 8-12 óra 1500 mg 500 mg diflunisál > 650 mg aszpirin vagy paracetamol, körülbelül egyenlő a paracetamol/kodein kombinációval; lassan hat, de tartós Belül 50 mg 8 óra 150 mg Hasonlítsa össze az aszpirinnel, hosszabb hatású Belül 200-400 mg 6-8 óra 1200 mg 200 mg körülbelül 650 mg aszpirinnek felel meg, 400 mg > 650 mg aszpirin Belül 200 mg 4-6 óra 1200 mg Hasonlítsa össze az aszpirinnel Belül 50-100 mg 6-8 óra 300 mg 50 mg > 650 mg aszpirin; 100 mg > Belül 200-400 mg 4-8 óra 2400 mg 200 mg = 650 mg aszpirin vagy paracetamol; 400 mg = paracetamol/kodein kombinációk Belül 25-75 mg 4-8 óra 300 mg 25 mg = 400 mg ibuprofen és > 650 mg aszpirin; 50 mg > paracetamol/kodein kombinációk Intramuszkulárisan 30-60 mg 6 óra 120 mg Hasonlítsa össze 12 mg morfinnal, hosszabb hatású, legfeljebb 5 nap Szájon át 1. adag 500 mg, majd 250 mg 6 óra 1250 mg Összehasonlítható az aszpirinnel, de hatásosabb dysmenorrhoea esetén, a tanfolyam legfeljebb 7 nap Belül Az első adag 500 mg, majd 250 mg 6-12 óra 1250 mg 250 mg körülbelül 650 mg aszpirinnek felel meg, lassabb, de hosszabb hatású; 500 mg > 650 mg aszpirin esetén a hatás sebessége megegyezik az aszpirinével Belül Az első adag 550 mg, majd 275 mg 6-12 óra 1375 mg 275 mg körülbelül 650 mg aszpirinnek felel meg, lassabb, de hosszabb hatású; 550 mg > 650 mg aszpirin esetén a hatás sebessége megegyezik az aszpirinével

Adagolás

Felnőttek: nem reumás betegségek 0,5 g naponta 3-4 alkalommal; reumás betegségek kezdeti adagja 0,5 g naponta 4-szer, majd hetente napi 0,25-0,5 g-mal növeljük;
vérlemezke-gátló szerként 100-325 mg/nap egy adagban.

Gyermekek: nem reumás megbetegedések 1 éves kor alatt napi 4 alkalommal 10 mg/ttkg, egy év felett 10-15 mg/kg naponta 4 alkalommal;
reumás betegségek 25 kg testtömegig 80-100 mg/kg/nap, 25 kg felett 60-80 mg/kg/nap.

Kiadási űrlapok:

100, 250, 300 és 500 mg-os tabletták;
"pezsgőtabletta" ASPRO-500. Tartalmazza a kombinált gyógyszereket alka-seltzer, aszpirin S, aspro-S forte, citramon Pés mások.

LIZIN MONOACTIL-SZALICILÁT
(Aspizol, Laspal)

Mellékhatások

A fenilbutazon széles körű alkalmazását korlátozzák gyakori és súlyos mellékhatásai, amelyek a betegek 45%-ánál fordulnak elő. A gyógyszer legveszélyesebb depresszív hatása a csontvelőre, ami azt eredményezi hematotoxikus reakciók aplasztikus anémia és agranulocytosis, amelyek gyakran halált okoznak. Az aplasztikus vérszegénység kockázata nagyobb nőknél, 40 év felettieknél és tartós használat esetén. Fiataloknál azonban még rövid ideig tartó használat esetén is végzetes aplasztikus anémia alakulhat ki. Leukopenia, thrombocytopenia, pancytopenia és hemolitikus anémia is megfigyelhető.

Ezenkívül előfordulhatnak nemkívánatos reakciók a gyomor-bél traktusból (eróziós és fekélyes elváltozások, vérzés, hasmenés), folyadékvisszatartás a szervezetben ödéma megjelenésével, bőrkiütések, fekélyes szájgyulladás, megnagyobbodott nyálmirigyek, központi idegrendszeri rendellenességek ( letargia, izgatottság, remegés), hematuria, proteinuria, májkárosodás.

A fenilbutazon kardiotoxicitást mutat (szívelégtelenségben szenvedő betegeknél súlyosbodása lehetséges), és akut tüdőszindrómát okozhat, amely légszomjban és lázban nyilvánul meg. Számos betegnél túlérzékenységi reakciók lépnek fel hörgőgörcs, generalizált lymphadenopathia, bőrkiütések, Lyell- és Stevens-Johnson-szindrómák formájában. A fenilbutazon és különösen metabolitja, az oxifenbutazon a porfiria súlyosbodásához vezethet.

Javallatok

A fenilbutazont úgy kell használni tartalék NSAID-okat, ha más gyógyszerek hatástalanok, egy rövid kúrára. A legnagyobb hatás spondylitis ankylopoetica és köszvény esetén figyelhető meg.

Figyelmeztetések

Ne használjon fenilbutazont és azt tartalmazó kombinációs készítményeket ( reopirit, pirabutol) fájdalomcsillapítóként vagy lázcsillapítóként a széles körben elterjedt klinikai gyakorlatban.

Figyelembe véve az életveszélyes hematológiai szövődmények kialakulásának lehetőségét, figyelmeztetni kell a betegeket korai megnyilvánulásaikra, és szigorúan be kell tartani a pirazolonok és pirazolidinek felírására vonatkozó szabályokat ().

9. táblázat. A fenilbutazon és egyéb pirazolidin és pirazolon származékok használatának szabályai

1. Csak alapos anamnézis, klinikai és laboratóriumi vizsgálat után írja fel a vörösvértestek, leukociták és vérlemezkék meghatározásával. Ezeket a vizsgálatokat a hematotoxicitás legkisebb gyanúja esetén meg kell ismételni.
2. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal hagyják abba a kezelést és azonnal forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek jelentkeznek:
   • láz, hidegrázás, torokfájás, szájgyulladás (agranulocitózis tünetei);
   • dyspepsia, epigasztrikus fájdalom, szokatlan vérzés és véraláfutás, kátrányos széklet (vérszegénység tünetei);
   • bőrkiütés, viszketés;
   • jelentős súlygyarapodás, ödéma.
3. Egy hetes tanfolyam elegendő a hatékonyság értékeléséhez. Ha nincs hatás, a gyógyszert le kell állítani. 60 év feletti betegeknél a fenilbutazon nem alkalmazható 1 hétnél tovább.

A fenilbutazon ellenjavallt vérképzőszervi rendellenességekben, a gyomor-bél traktus erozív és fekélyes elváltozásaiban (beleértve az anamnézisben is), szív- és érrendszeri betegségekben, pajzsmirigy-patológiákban, károsodott máj- és veseműködésben, valamint aszpirinre és más NSAID-okra allergiás betegeknél. A szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegek állapotát ronthatja.

Adagolás

Felnőttek: kezdő adag: 450-600 mg/nap 3-4 adagban. A terápiás hatás elérése után 150-300 mg/nap fenntartó dózist alkalmazunk 1-2 adagban.
Gyermekeknél 14 éven aluliak számára nem vonatkozik.

Kiadási űrlapok:

tabletták 150 mg;
kenőcs, 5%.

CLOFEZONE ( Ütőhangszerek)

A fenilbutazon és a klofexamid ekvimoláris vegyülete. A klofexamid túlnyomórészt fájdalomcsillapító és kevésbé gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, kiegészítve a fenilbutazon hatását. A clofezone tolerálhatósága valamivel jobb, mint. A mellékhatások ritkábban alakulnak ki, de óvintézkedéseket kell tenni ().

Használati javallatok

A felhasználásra vonatkozó javallatok megegyeznek a

Adagolás

Felnőttek: 200-400 mg naponta 2-3 alkalommal orálisan vagy rektálisan.
Gyermekek 20 kg-nál nagyobb testtömeggel: 10-15 mg/kg/nap.

Kiadási űrlapok:

kapszula 200 mg;
kúpok 400 mg;
kenőcs (1 g 50 mg klofezont és 30 mg klofexamidot tartalmaz).

INDOMETHACIN
(Indocid, Indobene, Methindol, Elmetacin)

Az indometacin az egyik legerősebb NSAID.

Farmakokinetika

A maximális koncentráció a vérben 1-2 órával a szokásos adagolási formák orális beadása után alakul ki, és 2-4 órával az elhúzódó („retard”) adagolási formák alkalmazása után. Az étkezés lassítja a felszívódást. Rektálisan beadva valamivel kevésbé jól szívódik fel, és lassabban alakul ki a maximális koncentráció a vérben. A felezési idő 4-5 óra.

Interakciók

Az indometacin más nem szteroid gyulladásgátlóknál nagyobb valószínűséggel rontja a vese véráramlását, ezért jelentősen csökkentheti a diuretikumok és a vérnyomáscsökkentő szerek hatását. Az indometacin és a triamteren kálium-megtakarító diuretikum kombinációja nagyon veszélyes, mivel provokálja az akut veseelégtelenség kialakulását.

Mellékhatások

Az indometacin fő hátránya a mellékhatások gyakori kialakulása (a betegek 35-50%-ánál), gyakoriságuk és súlyosságuk a napi adagtól függ. Az esetek 20% -ában a gyógyszert a mellékhatások miatt leállítják.

Legjellemzőbb neurotoxikus reakciók: fejfájás (agyi ödéma okozta), szédülés, kábulat, a reflexaktivitás gátlása; gasztrotoxicitás(magasabb, mint az aszpirin); nefrotoxicitás(vese- vagy szívelégtelenség esetén nem alkalmazható); túlérzékenységi reakciók(lehetséges keresztallergia vele).

Javallatok

Az indometacin különösen hatásos spondylitis ankylopoetica és akut köszvényes rohamok esetén. Széles körben használják rheumatoid arthritis és aktív reuma esetén. Fiatalkori rheumatoid arthritis esetén tartalék gyógyszer. Széles körű tapasztalat áll rendelkezésre az indometacin csípő- és térdízületi osteoarthritis kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatban. A közelmúltban azonban kimutatták, hogy felgyorsítja az ízületi porcok pusztulását osteoarthritisben szenvedő betegeknél. Az indometacin speciális felhasználási területe a neonatológia (lásd alább).

Figyelmeztetések

Erőteljes gyulladáscsökkentő hatása miatt az indometacin elfedheti a fertőzések klinikai tüneteit, ezért alkalmazása fertőzéses betegeknél nem javasolt.

Adagolás

Felnőttek: kezdő adag 25 mg naponta háromszor, maximum 150 mg/nap. Az adagot fokozatosan növelik. A retard tablettákat és a végbélkúpokat naponta 1-2 alkalommal írják fel. Néha csak éjszaka használják, és reggel és délután egy másik NSAID-ot írnak fel. Alkalmazza a kenőcsöt külsőleg.
Gyermekek: 2-3 mg/ttkg/nap 3 részre osztva.

Kiadási űrlapok:

bélben oldódó bevonatú tabletta, 25 mg; retard tabletták 75 mg; kúpok 100 mg; kenőcs, 5 és 10%.

Az indometacin alkalmazása a neonatológiában

Az indometacint koraszülötteknél alkalmazzák a nyitott ductus arteriosus farmakológiai lezárására. Ezenkívül az esetek 75-80% -ában a gyógyszer lehetővé teszi a ductus arteriosus teljes lezárását és a sebészeti beavatkozás elkerülését. Az indometacin hatása a PG-E 1 szintézisének gátlásának köszönhető, amely a ductus arteriosust nyitott állapotban tartja. A legjobb eredményeket a III-IV fokú koraszülöttségben szenvedő gyermekeknél figyelték meg.

Az indometacin ductus arteriosus lezárására való alkalmazásának indikációi:

1. Születéskori testsúly 1750 g-ig.
2. Súlyos hemodinamikai zavarok légszomj, tachycardia, kardiomegalia.
3. A 48 órán belül elvégzett hagyományos terápia hatástalansága (folyadékkorlátozás, diuretikumok, szívglikozidok).

Ellenjavallatok: fertőzések, születési traumák, koagulopátiák, vesepatológia, nekrotizáló enterocolitis.

Mellékhatások: főként a veséből a véráramlás romlása, a kreatinin és a vér karbamidszintjének emelkedése, a glomerulusfiltráció csökkenése, a diurézis.

Adagolás

Szájon át 0,2-0,3 mg/kg 2-3 alkalommal 12-24 óránként. Ha nincs hatás, az indometacin további alkalmazása ellenjavallt.

SULINDAK ( Clinoril)

Farmakokinetika

Ez egy „prodrug”, és a májban aktív metabolittá alakul. A szulindák aktív metabolitjának maximális koncentrációja a vérben 3-4 órával az orális alkalmazás után figyelhető meg. A szulindák felezési ideje 7-8 óra, az aktív metabolité 16-18 óra, ami hosszan tartó hatást és napi 1-2 alkalommal történő bevétel lehetőségét biztosítja.

Mellékhatások

Adagolás

Felnőttek: szájon át, rektálisan és intramuszkulárisan 20 mg/nap egy adagban (bevezetés).
Gyermekek: dózisokat nem állapították meg.

Kiadási űrlapok:

tabletták 20 mg;
kapszula 20 mg;
kúpok 20 mg.

LORNOXICAM ( Xefocam)

NSAID-ok az oxicam-csoportból, a klórtenoxikám. A COX gátlása tekintetében felülmúlja a többi oxicamot, és megközelítőleg azonos mértékben blokkolja a COX-1-et és a COX-2-t, köztes helyet foglalva el az NSAID-ok osztályozásában a szelektivitás elve alapján. Kifejezetten fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása van.

A lornoxicam fájdalomcsillapító hatása a fájdalomimpulzusok generálásának megzavarásából és a fájdalomérzékelés gyengüléséből áll (különösen krónikus fájdalom esetén). Intravénásan beadva a gyógyszer képes növelni az endogén opioidok szintjét, ezáltal aktiválja a szervezet fiziológiás antinociceptív rendszerét.

Farmakokinetika

Jól felszívódik a gyomor-bél traktusból, az élelmiszer enyhén csökkenti a biológiai hozzáférhetőséget. A maximális plazmakoncentráció 1-2 óra elteltével figyelhető meg. Jól behatol az ízületi folyadékba, ahol koncentrációja eléri a plazmakoncentráció 50%-át, és hosszú ideig (akár 10-12 óráig) is benne marad. A májban metabolizálódik, a beleken (főleg) és a vesén keresztül ürül. Felezési idő 3-5 óra.

Mellékhatások

A lornoxikám kevésbé gyomortoxikus, mint az „első generációs” oxicamok (piroxicam, tenoxicam). Ez részben a rövid felezési időnek köszönhető, amely lehetőséget teremt a PG védőszintjének helyreállítására a gyomor-bél traktus nyálkahártyájában. Ellenőrzött vizsgálatok során azt találták, hogy a lornoxicam jobb tolerálhatósága az indometacinnál, és gyakorlatilag nem rosszabb, mint a diklofenak.

Javallatok

Fájdalom szindróma (akut és krónikus fájdalom, beleértve a rákot is).
Intravénásan beadva a lornoxicam 8 mg-os dózisban nem rosszabb, mint a meperidin fájdalomcsillapító hatása (közel a hazai promedolhoz). Posztoperatív fájdalomban szenvedő betegeknél szájon át adva 8 mg lornoxicam körülbelül 10 mg ketorolacnak, 400 mg ibuprofénnek és 650 mg aszpirinnek felel meg. Súlyos fájdalom szindróma esetén a lornoxicam opioid fájdalomcsillapítókkal kombinálva alkalmazható, ami lehetővé teszi az utóbbi adagjának csökkentését.
Reumás betegségek (rheumatoid arthritis, psoriatica arthritis, osteoarthritis).

Adagolás

Felnőttek:
fájdalomra szájon át 8 mg x 2 naponta; 16 mg-os telítő adag is bevehető; IM vagy IV 8-16 mg (1-2 adag 8-12 órás időközönként); reumatológiában szájon át naponta 2x4-8 mg.
Dózisok gyerekeknek 18 év alatti életkor nem állapítható meg.

Kiadási űrlapok:

4 és 8 mg-os tabletták;
8 mg-os palackok (injekciós oldat készítéséhez).

MELOXICAM ( Movalis)

Az NSAID-ok új generációjának képviselője - a szelektív COX-2 gátlók. Ennek a tulajdonságnak köszönhetően a meloxicam szelektíven gátolja a gyulladás kialakulásában szerepet játszó prosztaglandinok képződését. Ugyanakkor jóval gyengébb mértékben gátolja a COX-1-et, ezért kevésbé hat a vese véráramlását szabályozó prosztaglandinok szintézisére, a gyomorban a védőnyálka képződésére és a vérlemezke-aggregációra.

Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett kontrollált vizsgálatok kimutatták, hogy A meloxicam gyulladáscsökkentő hatásában nem gyengébb, mint a meloxikám, de lényegesen kevesebb mellékhatást okoz a gyomor-bél traktusból és a vesékből ().

Farmakokinetika

Szájon át történő bevétel esetén a biológiai hozzáférhetőség 89%, és nem függ a táplálékfelvételtől. A maximális koncentráció a vérben 5-6 óra múlva alakul ki. Az egyensúlyi koncentráció 3-5 nap múlva jön létre. A felezési idő 20 óra, ami lehetővé teszi a gyógyszer napi egyszeri beadását.

Javallatok

Rheumatoid arthritis, osteoarthritis.

Adagolás

Felnőttek: szájon át és intramuszkulárisan 7,5-15 mg naponta 1 alkalommal.
Gyermekeknél A gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták.

Kiadási űrlapok:

7,5 és 15 mg-os tabletták;
15 mg-os ampullák.

NABUMETON ( Relafen)

Adagolás

Felnőttek: 400-600 mg naponta 3-4 alkalommal, retard készítmények 600-1200 mg naponta kétszer.
Gyermekek: 20-40 mg/ttkg/nap 2-3 részre osztva.
Az ibuprofént 1995 óta engedélyezték az Egyesült Államokban vény nélkül kapható 2 évesnél idősebb gyermekeknél láz és fájdalom kezelésére 7,5 mg/ttkg-os adagban, legfeljebb napi 4 alkalommal, de legfeljebb 30 mg/ttkg/nap. nap.

Kiadási űrlapok:

200, 400 és 600 mg-os tabletták;
600, 800 és 1200 mg-os „retard” tabletták;
tejszín, 5%.

NAPROXEN ( Naprosin)

Az egyik leggyakrabban használt NSAID. Gyulladáscsökkentő hatásában kiváló. A gyulladáscsökkentő hatás lassan, maximum 2-4 hét után alakul ki. Erős fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása van. Az antiaggregációs hatás csak nagy dózisú gyógyszer felírásakor jelentkezik. Nincs uricosuricus hatása.

Farmakokinetika

Szájon át és rektálisan bevéve jól felszívódik. A maximális koncentráció a vérben a bevétel után 2-4 órával figyelhető meg. A felezési idő körülbelül 15 óra, ami lehetővé teszi a napi 1-2 alkalommal történő beadást.

Mellékhatások

A gasztrotoxicitás kisebb, mint a, és. A nefrotoxicitás általában csak vesepatológiában és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél figyelhető meg. Allergiás reakciók lehetségesek, keresztallergiás esetek.

Javallatok

Széles körben használják reuma, spondylitis ankylopoetica, reumás ízületi gyulladás kezelésére felnőtteknél és gyermekeknél. Osteoarthritisben szenvedő betegeknél gátolja a proteoglikanáz enzim aktivitását, megelőzve az ízületi porcok degeneratív elváltozásait, amihez képest kedvező. Széles körben használják fájdalomcsillapítóként, beleértve a posztoperatív és szülés utáni fájdalmakat, valamint a nőgyógyászati ​​beavatkozásokat. Nagy hatékonyságot figyeltek meg dysmenorrhoea és paraneoplasztikus láz esetén.

Adagolás

Felnőttek: 500-1000 mg/nap 1-2 adagban orálisan vagy rektálisan. A napi adag korlátozott ideig (legfeljebb 2 hétig) 1500 mg-ra emelhető. Akut fájdalom szindróma (bursitis, tendovaginitis, dysmenorrhoea) esetén 1. adag 500 mg, majd 250 mg 6-8 óránként.
Gyermekek: 10-20 mg/ttkg/nap 2 részre osztva. Lázcsillapítóként 15 mg/ttkg adagonként.

Kiadási űrlapok:

250 és 500 mg-os tabletták;
250 és 500 mg-os kúpok;
250 mg/5 ml szuszpenzió;
gél, 10%.

NAPROXEN NÁTRIUM ( Aliv, Apranax)

Javallatok

Alkalmazható mint fájdalomcsillapítóÉs lázcsillapító. A gyors hatás érdekében parenterálisan adják be.

Adagolás

Felnőttek: szájon át 0,5-1 g naponta 3-4 alkalommal, intramuszkulárisan vagy intravénásan 2-5 ml 50% -os oldatot naponta 2-4 alkalommal.
Gyermekek: 5-10 mg/kg naponta 3-4 alkalommal. Hipertermia esetén intravénásan vagy intramuszkulárisan 50%-os oldat formájában: 1 évig 0,01 ml/kg, 1 év felett 0,1 ml/életév adagonként.

Kiadási űrlapok:

100 és 500 mg-os tabletták;
1 ml 25%-os oldatot, 1 és 2 ml 50%-os oldatot tartalmazó ampullák;
cseppek, szirup, gyertyák.

AMINOFENAZON ( Amidopirin)

Évek óta használják fájdalomcsillapítóként és lázcsillapítóként. Mérgezőbb, mint. Gyakrabban okoz súlyos bőrallergiás reakciókat, különösen szulfonamidokkal kombinálva. Jelenleg aminofenazon betiltották a használatát és megszüntették, mivel az élelmiszer-nitritekkel való kölcsönhatás során rákkeltő vegyületek képződhetnek.

Ennek ellenére az aminofenazont tartalmazó gyógyszerek továbbra is a gyógyszertári láncba kerülnek ( omazol, anapirin, pentalgin, pirabutol, piranal, pirkofen, reopirin, teofedrin N).

PROPIFENAZON

Kifejezetten fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása van. Gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból, a maximális koncentráció a vérben 30 perccel az orális beadás után alakul ki.

Más pirazolon származékokhoz képest ez a legbiztonságosabb. Alkalmazása során nem figyeltek meg agranulocitózis kialakulását. Ritka esetekben a vérlemezkék és a fehérvérsejtek számának csökkenése figyelhető meg.

Nem önálló gyógyszerként alkalmazzák, a kombinált gyógyszerek része saridonÉs plivalgin.

PHENACETIN

Farmakokinetika

Jól felszívódik a gyomor-bél traktusból. A májban metabolizálódik, részben aktív metabolittá alakul. A fenacetin egyéb metabolitjai mérgezőek. A felezési idő 2-3 óra.

Mellékhatások

A fenacetin erősen nefrotoxikus. A vese ischaemiás elváltozásai által okozott tubulointerstitialis nephritist okozhat, amely derékfájás, dysuria, hematuria, proteinuria, cylindruria („fájdalomcsillapító nephropathia”, „fenacetinvese”) formájában nyilvánul meg. Súlyos veseelégtelenség kialakulását írták le. A nefrotoxikus hatások kifejezettebbek más fájdalomcsillapítókkal kombinált hosszú távú alkalmazás esetén, és gyakrabban figyelhetők meg nőknél.

A fenacetin metabolitjai methemoglobin képződést és hemolízist okozhatnak. A szernek rákkeltő tulajdonságai is vannak: hólyagrák kialakulásához vezethet.

Sok országban tilos a fenacetin használata.

Adagolás

Felnőttek: 250-500 mg naponta 2-3 alkalommal.
Gyermekeknél nem vonatkozik.

Kiadási űrlapok:

Különféle kombinált gyógyszerekben található: tabletták pircofen, sedalgin, teofedrin N, gyertyák cefekon.

PARACETAMOL
(Calpol, Lekadol, Meksalen, Panadol, Efferalgan)

Paracetamol (egyes országokban általános neve van acetaminofen) aktív metabolit. A fenacetinhez képest kevésbé mérgező.

Jobban gátolja a prosztaglandinok szintézisét a központi idegrendszerben, mint a perifériás szövetekben. Ezért túlnyomórészt „központi” fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása van, és nagyon gyenge „perifériás” gyulladáscsökkentő hatása van. Ez utóbbi csak akkor nyilvánulhat meg, ha a szövetek peroxidvegyület-tartalma alacsony, például osteoarthritis, akut lágyrész-sérülés esetén, de nem reumás betegségek esetén.

Farmakokinetika

A paracetamol szájon át és rektálisan bevéve jól felszívódik. A maximális koncentráció a vérben a beadás után 0,5-2 órával alakul ki. A vegetáriánusok esetében a paracetamol felszívódása a gyomor-bél traktusban jelentősen gyengül. A gyógyszer a májban 2 szakaszban metabolizálódik: először a citokróm P-450 enzimrendszerek hatására közbenső hepatotoxikus metabolitok képződnek, amelyek azután a glutation részvételével lebomlanak. A beadott paracetamol kevesebb mint 5%-a ürül változatlan formában a veséken keresztül. Felezési idő 2-2,5 óra. A hatás időtartama: 3-4 óra.

Mellékhatások

A paracetamolt az egyik legbiztonságosabb NSAID-nek tartják. Tehát, ellentétben, nem okoz Reye-szindrómát, nincs gasztrotoxicitása, és nem befolyásolja a vérlemezke-aggregációt. Ellentétben és nem okoz agranulocitózist és aplasztikus anémiát. A paracetamollal szembeni allergiás reakciók ritkák.

A közelmúltban bizonyítékokat szereztek arra vonatkozóan, hogy a paracetamol hosszú távú, napi 1 tablettánál több (1000 vagy több tabletta életenkénti) alkalmazása megkétszerezi a súlyos fájdalomcsillapító nefropátia kialakulásának kockázatát, amely végstádiumú veseelégtelenséghez vezet (). Alapja a paracetamol metabolitok, különösen a para-aminofenol nefrotoxikus hatása, amely a vesepapillákban felhalmozódik, és az SH-csoportokhoz kötődik, súlyos zavarokat okozva a sejtek működésében és szerkezetében, beleértve azok elhalását is. Ugyanakkor az aszpirin szisztematikus alkalmazása nem jár ilyen kockázattal. Így a paracetamol nefrotoxikusabb, mint az aszpirin, és nem tekinthető „teljesen biztonságos” gyógyszernek.

Emlékeznie kell még kb hepatotoxicitás paracetamol nagyon nagy (!) adagban szedve. Egyszeri 10 g-nál nagyobb adag felnőtteknél vagy 140 mg/ttkg-nál nagyobb adag gyermekeknél mérgezést okoz, amelyet súlyos májkárosodás kísér. Oka: a glutation tartalékok kimerülése és a paracetamol anyagcsere közbenső termékeinek felhalmozódása, amelyek hepatotoxikus hatást fejtenek ki. A mérgezés tünetei 4 szakaszra oszlanak ().

10. táblázat. A paracetamol mérgezés tünetei. (A Merck kézikönyvből, 1992)

Színpad Term Klinika én Első 12-24 óra A gyomor-bélrendszeri irritáció enyhe tünetei. A beteg nem érzi magát rosszul. II 2-3 nap Emésztőrendszeri tünetek, különösen hányinger és hányás; az AST, ALT, bilirubin, protrombin idő növekedése. III 3-5 nap ellenőrizhetetlen hányás; az AST, ALT, bilirubin, protrombin idő magas értékei; májelégtelenség jelei. IV A későbbiekben 5 nap A májműködés helyreállítása vagy a májelégtelenség miatti halál.

Hasonló kép figyelhető meg a gyógyszer rendszeres adagjainak szedésekor a citokróm P-450 enzimek induktorainak egyidejű alkalmazása esetén, valamint alkoholistáknál (lásd alább).

Segítő intézkedések paracetamollal való mérgezés esetére bemutatják. Figyelembe kell venni, hogy paracetamol-mérgezés esetén a kényszerdiurézis hatástalan, sőt a peritoneális dialízis és a hemodialízis hatástalan. Semmilyen körülmények között ne használjon antihisztaminokat, glükokortikoidokat, fenobarbitált és etakrinsavat., amely indukáló hatással lehet a citokróm P-450 enzimrendszerekre és fokozza a hepatotoxikus metabolitok képződését.

Interakciók

A paracetamol felszívódását a gyomor-bél traktusban a metoklopramid és a koffein fokozza.

A májenzimek induktorai (barbiturátok, rifampicin, difenin és mások) felgyorsítják a paracetamol lebomlását hepatotoxikus metabolitokká, és növelik a májkárosodás kockázatát.

11. táblázat. A paracetamol mérgezést segítő intézkedések

• Gyomormosás.
• Belül aktív szén.
• Hányás kiváltása.
• Acetilcisztein (glutation donor) 20%-os oldat szájon át.
• Glükóz intravénásan.
• K 1-vitamin (fitomenadion) 1-10 mg intramuszkulárisan, natív plazma, véralvadási faktorok (protrombin idő 3-szoros növekedésével).

Hasonló hatások figyelhetők meg azoknál az egyéneknél, akik rendszeresen fogyasztanak alkoholt. Náluk a paracetamol hepatotoxicitása még terápiás dózisban (2,5-4 g / nap) is megfigyelhető, különösen akkor, ha rövid ideig az alkohol után veszik be ().

Javallatok

Jelenleg a paracetamolt úgy tekintik hatékony fájdalomcsillapító és lázcsillapító széles körű felhasználásra. Elsősorban más NSAID-ok ellenjavallata esetén javasolt: bronchiális asztmában szenvedőknek, peptikus fekélyes betegeknek, vírusfertőzésben szenvedő gyermekeknek. Fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatását tekintve a paracetamol közel áll a.

Figyelmeztetések

A paracetamolt óvatosan kell alkalmazni károsodott máj- és vesefunkciójú betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik májfunkciót befolyásoló gyógyszereket szednek.

Adagolás

Felnőttek: 500-1000 mg naponta 4-6 alkalommal.
Gyermekek: 10-15 mg/kg naponta 4-6 alkalommal.

Kiadási űrlapok:

200 és 500 mg-os tabletták;
szirup 120 mg/5 ml és 200 mg/5 ml;
125, 250, 500 és 1000 mg-os kúpok;
330 és 500 mg-os "pezsgő" tabletták. Tartalmazza a kombinált gyógyszereket szoridon, szolpadein, tomapirin, citramon Pés mások.

KETOROLAC ( Toradol, Ketrodol)

A gyógyszer fő klinikai értéke erős fájdalomcsillapító hatása, amelynek mértéke meghaladja sok más NSAID-t.

Megállapítást nyert, hogy 30 mg ketorolak intramuszkulárisan beadva megközelítőleg 12 mg morfinnak felel meg. Ugyanakkor a morfiumra és más narkotikus fájdalomcsillapítókra jellemző nemkívánatos reakciók (hányinger, hányás, légzésdepresszió, székrekedés, vizeletretenció) sokkal ritkábban figyelhetők meg. A ketorolak alkalmazása nem vezet gyógyszerfüggőség kialakulásához.

A ketorolaknak lázcsillapító és aggregációgátló hatása is van.

Farmakokinetika

Szinte teljesen és gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból, a biohasznosulás orálisan 80-100%. A maximális koncentráció a vérben orális beadás után 35 perccel és intramuszkuláris beadás után 50 perccel alakul ki. A vesék választják ki. A felezési idő 5-6 óra.

Mellékhatások

Leggyakrabban megjegyezve gasztrotoxicitásÉs fokozott vérzés, az antiaggregációs hatás miatt.

Kölcsönhatás

Opioid fájdalomcsillapítókkal kombinálva fokozódik a fájdalomcsillapító hatás, ami lehetővé teszi kisebb dózisokban történő alkalmazásukat.

A ketorolak intravénás vagy intraartikuláris beadása helyi érzéstelenítőkkel (lidokain, bupivakain) kombinálva jobb fájdalomcsillapítást biztosít, mint a felső végtagokon végzett artroszkópia és műtét után csak az egyik gyógyszer alkalmazása.

Javallatok

Különböző lokalizációjú fájdalmak csillapítására szolgál: vesekólika, sérülések okozta fájdalom, idegrendszeri betegségek, daganatos betegeknél (különösen csontos áttétek esetén), posztoperatív és szülés utáni időszakban.

Adatok merültek fel a ketorolak műtét előtti morfinnal vagy fentanillal kombinált alkalmazásának lehetőségéről. Ez lehetővé teszi az opioid fájdalomcsillapítók adagjának 25-50%-os csökkentését a posztoperatív időszak első 1-2 napjában, ami a gyomor-bélrendszer működésének gyorsabb helyreállításával, kevesebb hányingerrel és hányással jár együtt, valamint lerövidíti a betegek tartózkodási idejét. a kórházban ().

Fájdalomcsillapításra is használják műtéti fogászatban és ortopédiai kezelési eljárásokban.

Figyelmeztetések

A Ketorolac nem alkalmazható hosszú távú, magas vérzésveszélyes műtétek előtt, valamint műtétek alatti fenntartó érzéstelenítésre, szülés közbeni fájdalomcsillapításra, valamint szívinfarktus alatti fájdalomcsillapításra.

A ketorolak szedésének időtartama nem haladhatja meg a 7 napot, és 65 év felettieknek a gyógyszert óvatosan kell előírni.

Adagolás

Felnőttek: szájon át 10 mg 4-6 óránként; legnagyobb napi adag 40 mg; a használat időtartama nem haladja meg a 7 napot. Intramuszkuláris és intravénás 10-30 mg; legnagyobb napi adag 90 mg; a használat időtartama nem haladja meg a 2 napot.
Gyermekek: intravénásan 1. adag 0,5-1 mg/ttkg, majd 0,25-0,5 mg/ttkg 6 óránként.

Kiadási űrlapok:

tabletták 10 mg;
1 ml-es ampullák.

KOMBINÁLT GYÓGYSZEREK

Számos olyan kombinációs gyógyszert gyártanak, amelyek a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek mellett más gyógyszereket is tartalmaznak, amelyek sajátos tulajdonságaik miatt fokozhatják az NSAID-ok fájdalomcsillapító hatását, növelhetik biológiai hasznosulásukat és csökkenthetik a mellékhatások kockázatát.

SARIDON

és koffeint tartalmaz. A fájdalomcsillapítók aránya a gyógyszerben 5:3, amelynél szinergistaként működnek, mivel a paracetamol ebben az esetben másfélszeresére növeli a propifenazon biohasznosulását. A koffein normalizálja az agyi érrendszer tónusát, felgyorsítja a véráramlást, anélkül, hogy a központi idegrendszert stimulálná az alkalmazott adagban, így fokozza a fejfájás fájdalomcsillapítóinak hatását. Ezenkívül javítja a paracetamol felszívódását. A Saridont általában a magas biológiai hozzáférhetőség és a fájdalomcsillapító hatás gyors fejlődése jellemzi.

Javallatok

Különböző lokalizációjú fájdalom szindróma (fejfájás, fogfájás, fájdalom reumás betegségekben, dysmenorrhoea, láz).

Adagolás

1-2 tabletta naponta 1-3 alkalommal.

Kiadási űrlap:

250 mg paracetamolt, 150 mg propifenazont és 50 mg koffeint tartalmazó tabletták.

ALKA-SELTZER

Összetevők: citromsav, nátrium-hidrogén-karbonát. Az aszpirin jól felszívódó, oldható adagolási formája, javított érzékszervi tulajdonságokkal. A nátrium-hidrogén-karbonát semlegesíti a szabad sósavat a gyomorban, csökkentve az aszpirin fekélyes hatását. Ezenkívül fokozhatja az aszpirin felszívódását.

Főleg fejfájás esetén alkalmazzák, különösen olyan embereknél, akiknél a gyomorban magas a savasság.

Adagolás

Kiadási űrlap:

324 mg aszpirint, 965 mg citromsavat és 1625 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó „pezsgő” tabletták.

FORTALGIN C

A gyógyszer egy „pezsgő” tabletta, amelyek mindegyike 400 mg és 240 mg aszkorbinsavat tartalmaz. Fájdalomcsillapítóként és lázcsillapítóként használják.

Adagolás

1-2 tabletta naponta legfeljebb négyszer.

PLIVALGIN

Tabletta formájában kapható, amelyek mindegyike 210 mg és 50 mg koffeint, 25 mg fenobarbitált és 10 mg kodein-foszfátot tartalmaz. A gyógyszer fájdalomcsillapító hatása fokozódik a kábító fájdalomcsillapító kodein és fenobarbitál jelenléte miatt, amelyek nyugtató hatásúak. A koffein szerepét fentebb tárgyaltuk.

Javallatok

Különféle lokalizációjú fájdalmak (fejfájás, fogászati, izom-, ízületi, neuralgia, dysmenorrhoea), láz.

Figyelmeztetések

Gyakori használat esetén, különösen nagy adagokban, fáradtnak és álmosnak érezheti magát. Kábítószer-függőség alakulhat ki.

Adagolás

1-2 tabletta naponta 3-4 alkalommal.

REOPIRIN (Pirabutol)

A kompozíció tartalmazza ( amidopirin) És ( butadion). Sok éven át széles körben használták fájdalomcsillapítóként. Azonban ő nincs hatékonysági előnye a modern NSAID-okhoz képest, és jelentősen meghaladja azokat a mellékhatások súlyosságában. Különösen magas a hematológiai szövődmények kialakulásának kockázata Ezért be kell tartani a fenti óvintézkedéseket () és törekedni kell más fájdalomcsillapítók alkalmazására. Intramuszkulárisan beadva a fenilbutazon az injekció beadásának helyén a szövetekhez kötődik, és rosszul felszívódik, ami egyrészt késlelteti a hatás kialakulását, másrészt infiltrátumok, tályogok és ülőideg elváltozások gyakori kialakulását okozza.

Jelenleg a legtöbb országban tilos a fenilbutazonból és aminofenazonból álló kombinációs gyógyszerek használata.

Adagolás

Felnőttek: 1-2 tabletta szájon át naponta 3-4 alkalommal, intramuszkulárisan 2-3 ml naponta 1-2 alkalommal.
Gyermekeknél nem vonatkozik.

Kiadási űrlapok:

125 mg fenilbutazont és aminofenazont tartalmazó tabletták;
5 ml-es ampullák, amelyek 750 mg fenilbutazont és aminofenazont tartalmaznak.

BARALGIN

Ez egy kombináció ( analgin). A simaizom görcsök (vesekólika, májkólika és mások) okozta fájdalom enyhítésére szolgál. Más atropin-szerű hatású gyógyszerekhez hasonlóan ellenjavallt glaukóma és prosztata adenoma esetén.

Adagolás

Szájon át, 1-2 tabletta naponta 3-4 alkalommal, intramuszkulárisan vagy intravénásan, 3-5 ml naponta 2-3 alkalommal. Intravénásan adják be percenként 1-1,5 ml sebességgel.

Kiadási űrlapok:

500 mg metamizolt, 10 mg pitofenont és 0,1 mg fenpiveriniumot tartalmazó tabletták;
5 ml-es ampullák, amelyek 2,5 g metamizolt, 10 mg pitofenont és 0,1 mg fenpiveriniumot tartalmaznak.

ARTHROTEK

Ezenkívül mizoprosztolt (a PG-E 1 szintetikus analógját) is tartalmaz, amelynek felvétele a diklofenakra jellemző mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának csökkentését célozza, különösen a gyomor-toxicitást. Az Arthrotec hatékonysága rheumatoid arthritis és osteoarthritis esetén egyenértékű a diklofenakéval, és alkalmazása során eróziók és gyomorfekélyek kialakulása sokkal ritkábban figyelhető meg.

Adagolás

Felnőttek: 1 tabletta naponta 2-3 alkalommal.

Kiadási űrlap:

50 mg diklofenakot és 200 mg mizoprosztolt tartalmazó tabletták.

BIBLIOGRÁFIA

1. Champion G.D., Feng P.H. Azuma T. et al. NSAID-ok által kiváltott gyomor-bélrendszeri károsodás // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Laurence D.R., Bennett P.N. Klinikai Farmakológia. 7. kiadás Churcill Livingstone. 1992.
3. Insel P.A. Fájdalomcsillapító-lázcsillapító és gyulladáscsökkentő szerek, valamint köszvény kezelésére használt gyógyszerek. In: Goodman & Gilman's, 9. kiadás, 617-657.
4. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek. (Szerkesztői cikk) // Klin. Pharmacol. és Pharmakoter., 3, 6-7 (1994).
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. A nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek használatával összefüggő gastroduodenopathia kezelése // Mayo Clin. Proc., 67, 354-364 (1992)].
6. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. Perforációk, fekélyek és vérzések a namubeton nagy, randomizált, többközpontú vizsgálatában diklofenak, ibuprofen, naproxen és piroxicam összehasonlításával // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (I. melléklet): 324.
7. Brooks P.M., Day R.O. A nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek különbségei és hasonlóságai // N. Engl. J Med. 1991, 324, 1716-1725.
8. Lieber C.S. Az alkoholizmus betegségeinek orvoslása // N. Engl. J Med. 333, 1058-1065 (1995).
9. Guslandi M. Az alacsony dózisú aszpirin thrombocyta-aggregáció elleni terápia gyomortoxicitása // Drugs, 1997, 53: 1-5.
10. Alkalmazott terápia: A gyógyszerek klinikai alkalmazása. 6. kiadás Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Szerk.). Vancouver. 1995.
11. Választható gyógyszerek az Orvosi Levélből. New York. Átdolgozott szerk. 1995.
12. Marcus A.L. Az aszpirin a vastagbélrák megelőzésére // N. Engl.J. Med., 333, 656-658 (1995)]
13. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L., Davis P.B. A nagy dózisú ibuprofen hatása cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél // N. Engl. J Med. 1995, 332:848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag MJ. Az acetaminofen, az aszpirin és a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek használatával összefüggő veseelégtelenség kockázata // N. Engl. J Med. 331, 1675-1712 (1994).
16. Merck diagnosztikai és terápiás kézikönyv. 16. kiad. Berkow R. (szerk.). Merck & Co Inc., 1992.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. Farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságainak és terápiás alkalmazásának újraértékelése a fájdalom kezelésében // Drugs, 1997, 53: 139-188.

2000-2009 NIIAKh SGMA