Za ponudu: Nasonov E.L. NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI // Rak dojke. 1999. br. 8. str. 9

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su skupina farmakoloških sredstava čija je terapijska aktivnost povezana sa sprječavanjem razvoja ili smanjenjem intenziteta upale. Trenutačno postoji više od 50 oblika doziranja koji se razlikuju po kemijskoj strukturi, klasificirani su kao NSAID, a koji su pak podijeljeni u nekoliko glavnih potklasa (Tablica 1).

N Steroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su skupina farmakoloških sredstava čija je terapijska aktivnost povezana sa sprječavanjem razvoja ili smanjenjem intenziteta upale. Trenutačno postoji više od 50 oblika doziranja koji se razlikuju po kemijskoj strukturi, klasificirani su kao NSAID, a koji su pak podijeljeni u nekoliko glavnih podklasa ( ).
Tablica 1. Klasifikacija NSAIL

I. Derivati ​​kiselina
1. Arilkarboksilne kiseline
Salicilna kiselina: . aspirin . diflunisal . trisalicilat . benorilat . natrijev salicilat		Antranilna kiselina (fenamati) . flufenaminska kiselina . mefenaminska kiselina . meklofenaminska kiselina
2. Arilalkanske kiseline
Ariloctena kiselina . diklofenak . fenklofenak . alklofenak .fentiazak Heteroariloctena kiselina . tolmetin . zomepirac . kloperak . ketorolak trimetamin Indol/inden octene kiseline . indometacin . sulindak . etodolac . acemetacin		Arilpropionska kiselina . ibuprofen . flurbiprofen . ketoprofen . naproksen . oksaprozin . fenoprofen . fenbufen . suprofen . indoprofen . tiaprofenska kiselina . benoksaprofen . pirprofen
3. Enolna kiselina
pirazolidindioni . fenilbutazon . oksifenilbutazon . azapropazon . feprazon		Oxycams . piroksikam . izoksikam . sudoksikam . meloksikam
II. Nekiselinski derivati
. prokvazon . tiaramid . bufeksamak . epirazol . nabumeton		. flurprokvazon . flufizon . tinoridin . kolhicin
III. Kombinirani lijekovi
. artrotek (diklofenak + misoprostol)

NSAIL su jedni od najčešće korištenih lijekova u kliničkoj praksi. Propisuju se približno 20% pacijenata koji boluju od različitih bolesti unutarnjih organa.

Mehanizam djelovanja

S iznimkom nabumetona (predlijek u obliku baze), NSAID su organske kiseline s relativno niskim pH. Zbog toga se aktivno vežu za proteine ​​plazme i nakupljaju na mjestu upale, u kojem se, za razliku od neupaljenog tkiva, uočava povećanje vaskularne propusnosti i relativno nizak pH. NSAIL su slični po farmakološkim svojstvima, biološkoj aktivnosti i mehanizmima djelovanja.
Godine 1971. J. Vane prvi je otkrio da acetilsalicilna kiselina i indometacin u niskim koncentracijama pokazuju svoje protuupalno analgetsko i antipiretičko djelovanje zbog suzbijanje aktivnosti COX enzima, sudjelujući u biosintezi PG. Od tada se uvriježio stav da su protuupalni i drugi učinci nesteroidnih protuupalnih lijekova prvenstveno posljedica supresija sinteze PG, općenito je prihvaćeno. Doista, gotovo svi trenutno sintetizirani NSAIL blokiraju COX in vitro kao dio kompleksa PG-endoperoksid sintetaze, bez utjecaja u manjoj mjeri na aktivnost drugih enzima uključenih u metabolizam arahidonske kiseline (fosfolipaze A 2 , lipoksigenaza, izomeraza). Također se pretpostavlja da supresija sinteze PG može dovesti do niza sekundarnih farmakoloških učinaka otkrivenih u bolesnika liječenih NSAID-ima, uključujući one povezane s promjenama u funkciji neutrofila, T- i B-limfocita, sinteze LT-a. , itd. Osim toga, antiprostaglandin Djelovanje NSAID-a objašnjava neke od njihovih vaskularnih učinaka (smanjenje intenziteta edema i eritema izazvanih PG-om), analgetski učinak i uzroke razvoja glavnih nuspojava (peptički ulkus, disfunkcija trombocita, bronhospazam , hipertenzija, oštećena glomerularna filtracija).
Moguće točke primjene farmakološke aktivnosti NVP-a
.PG sinteza
.LT sinteza
.Stvaranje superoksidnih radijakula
.Oslobađanje lizosomalnih enzima
.Aktivacija staničnih membrana:
-enzimi
-NAPDH oksidacija
-fosfolipaze
-transmembranski transport aniona
-hvatanje prekursora stakleničkih plinova
Agregacija i adhezija neutrofila
.Funkcija limfocita
.RF sinteza
Sinteza citokina
.Metabolizam hrskavice

Međutim, posljednjih su godina ideje o točkama primjene NSAID-a u regulaciji sinteze PG značajno proširene i usavršene. Ranije se vjerovalo da je COX jedini enzim čija inhibicija smanjuje sintezu PG-ova uključenih u razvoj upale i “normalnih” PG-ova koji reguliraju rad želuca, bubrega i drugih organa. Ali nedavno su otkrivene dvije izoforme COX (COX-1 i COX-2) koje imaju različite uloge u regulaciji sinteze PG. Kao što je već navedeno, COX-2 je taj koji regulira sintezu PG induciranu različitim proupalnim podražajima, dok aktivnost COX-1 određuje proizvodnju PG koji sudjeluju u normalnim fiziološkim staničnim reakcijama koje nisu povezane s razvojem upale. Preliminarni rezultati, dosad dobiveni samo iz in vitro pokusa, pokazali su da neki NSAIL jednako inhibiraju COX-1 i COX-2, dok su drugi bili 10 do 30 puta snažniji u inhibiciji COX-1 nego COX-2.
Ovi rezultati, iako preliminarni, vrlo su važni jer objašnjavaju karakteristike farmakološkog djelovanja NSAID-a i razloge razvoja nekih nuspojava koje su najkarakterističnije za jake COX inhibitore. Doista, dobro je poznato da PGE 2 i PGI 2 imaju zaštitni učinak na želučanu sluznicu, što je povezano s njihovom sposobnošću smanjenja želučane sekrecije klorovodične kiseline i povećanja sinteze citoprotektivnih tvari. Pretpostavlja se da su gastrointestinalne komplikacije NSAID-a povezane sa supresijom COX-1. Drugi proizvod ciklooksigenaze je tromboksan A 2 , čija inhibicija sinteze NSAID-ima remeti agregaciju trombocita i potiče krvarenje. Osim toga, PG imaju važnu ulogu u regulaciji glomerularne filtracije, lučenju renina i održavanju ravnoteže vode i elektrolita. Očito je da inhibicija PG može dovesti do raznih poremećaja bubrežne funkcije, osobito u bolesnika s popratnom bubrežnom patologijom. Vjeruje se da upravo sposobnost GC-a da selektivno inhibiraju COX-2 određuje znatno manju učestalost želučanih ulkusa tijekom liječenja ovim lijekovima u usporedbi s NSAID-ima te nedostatak učinka na zgrušavanje krvi i funkciju bubrega. Konačno, inhibicija aktivnosti ciklooksigenaze može potencijalno promicati promjenu u metabolizmu arahidonske kiseline. kiseline na putu lipoksigenaze, uzrokujući hiperprodukciju LT. Ovo objašnjava razvoj bronhospazma i drugih neposrednih reakcija preosjetljivosti u nekih bolesnika koji primaju nesteroidne protuupalne lijekove. Vjeruje se da prekomjerna proizvodnja LTV4 u želucu može biti jedan od razloga za razvoj vaskularne upalne komponente ulcerativnih lezija gastrointestinalnog trakta. Poznato je da LTV4 uzrokuje aktivaciju i hipersekreciju leukocitne adhezijske molekule CD11b/CD18. U isto vrijeme, antitijela na CD11b/CD18 mogu spriječiti razvoj želučane ulceracije izazvane NSAID-om. S ovih pozicija možemo dobro objasniti snažan preventivni učinak sintetskih PG serije E1 za gastropatiju izazvanu NSAIL. Poznato je da PGE1 ima sposobnost suzbijanja aktivacije neutrofila, sprječavanja adhezije neutrofila na EC stimulirane NSAID-ima i inhibicije sinteze LTV4 od strane neutrofila.
Općenito, svi ovi rezultati stvaraju teoretsku osnovu za ciljani razvoj novih kemijskih spojeva koji mogu selektivno inhibirati COX-2, što će nam omogućiti pristup stvaranju lijekova s ​​višim protuupalnim djelovanjem i niskom toksičnošću.
Tablica 2. Preporučene doze NSAR za reumatske bolesti

Droga	Raspon doza (mg/dan)	Učestalost primjene tijekom dana
Acetilsalicilna kiselina:
aspirin	1000 - 6000	2 - 4
Kolin magnezijev salicilat	1500 - 4000	2 - 4
salsalat	1500 - 5000	2 - 4
diflunisal	500 - 1500
meklofenamat natrij	200 - 400
Arilalkanska kiselina:
ibuprofen	1200 - 3200	3 - 6
fenoprofen	1200 - 3200	3 - 4
ketoprofen	100 - 400	3 - 4
diklofenak	75 - 150	2 - 3
flurbiprofen	100 - 300	2 - 3
naproksen	250 - 1500
Indol/indenacetatna kiselina:
indometacin	50 - 200	2 - 4
sulindak	300 - 400
etodolac	600 - 120	3 - 4
Heteroariloctena kiselina:
tolmetin	800 - 1600	4 - 6
ketorolak	15 - 150
Enolna kiselina:
fenilbutazon	200 - 800	1 - 4
piroksikam	20 - 40
Naftilalkanoni:
nabumeton	1000 - 2000	1 - 2
Oksazolpropionska kiselina:
oksaprozin	600 - 1200

Jedan od prvih NSAIL-a koji ima veću selektivnost za COX-2 je nimesulid (mesulid). Gotovo svi novi selektivni inhibitori COX-2 koji se trenutno razvijaju (NS-398, CGP-28238 ili flusulid, FK-3311, L-745337, MK-966 i T-614) kemijski su analozi nimesulida. Nimesulid ima približno 1,3 - 2,512 puta veću aktivnost protiv COX-2 nego COX-1. Ovaj lijek ima sposobnost inhibicije aktivnosti COX-2 na način ovisan o vremenu kako bi se formirao sekundarni, polagano disocirajući, stabilan ("sekundarni") kompleks enzim-inhibitor, dok za COX-1 pokazuje kompetitivno, reverzibilno djelovanje COX inhibitora. Ova jedinstvena značajka nimesulida u konačnici je važan čimbenik koji određuje veću selektivnost lijeka za COX-2 nego za COX-1.
Optimalna doza lijeka u bolesnika s osteoartritisom, kao i oštećenjem mekog tkiva, je 100 mg 2 puta dnevno, jednako učinkovita kao piroksikam (20 mg/dan), naproksen (500 - 10 00 mg/dan), diklofenak (150 mg/dan), etodolak (600 mg/dan).
Učestalost nuspojava nimesulida je 8,87%, dok u bolesnika koji primaju druge NSAIL doseže 16,7%.
Tako je u analizi 22 939 bolesnika s osteoartritisom liječenih nimesulidom u dozi od 100 - 400 mg/dan tijekom 5 - 21 dana (prosječno 12 dana), uočena ukupna učestalost nuspojava, uglavnom iz gastrointestinalnog trakta, u samo 8,2 % slučajeva. Istodobno, razvoj nuspojava bio je temelj za prekid liječenja u samo 0,2%, a nisu zabilježene ozbiljne anafilaktičke reakcije niti komplikacije od strane gastrointestinalnog trakta (ulkusi, krvarenja). Značajno je da se učestalost nuspojava u bolesnika starijih od 60 godina ne razlikuje od one u općoj populaciji bolesnika. U analizi rezultata 151 kliničkog ispitivanja nimesulida, učestalost nuspojava bila je 7,1% i nije se razlikovala od one u placebo skupini. Lijek izuzetno rijetko uzrokuje pojačani bronhospazam kod pacijenata koji primaju antiasmatične lijekove. Općenito, nimesulid vrlo dobro podnose bolesnici s bronhalnom astmom i preosjetljivost na aspirin ili druge nesteroidne protuupalne lijekove.
Tablica 3. Prosječni poluživot različitih NSAID-a

Droga	Poluživot, h
Kratkotrajno:
aspirin	0,25 (0,03)
diklofenak	1,1 (0,2)
etodolac	3,0; 6,5 (0,3)*
fenoprofen	2,5 (0,5)
flufenaminska kiselina	1,4; 9,0
flurbiprofen	3,8 (1,2)
ibuprofen	2,1 (0,3)
indometacin	4,6 (0,7)
ketoprofen	1,8 (0,4)
pirprofen	3,8; 6,8
tiaprofenska kiselina	3,0 (0,2)
tolmetin	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Dugovječni:
Azapropazon	15 (4)
Diflunisal	13 (2)
Fenbufen	11,0
Nabumeton	26 (5)
naproksen	14 (2)
oksaprozin	58 (10)
Fenilbutazon	68 (25)
Piroksikam	57 (22)
Sulindak	14 (8)
tenoksikam	60 (11)
Salicilati	2 - 15**
Bilješka. Standardna devijacija navedena je u zagradama; jedna zvjezdica - dvofazna eliminacija; dvije zvjezdice - eliminacija ovisi o dozi.

Posljednjih godina postalo je očito da prostaglandinska hipoteza zadovoljavajuće odgovara terapijskim učincima samo niskih doza NSAID-a, ali ne može u potpunosti objasniti mehanizme djelovanja visokih doza lijekova. Pokazalo se da protuupalno i analgetsko djelovanje NSAID često nije u korelaciji s njihovom sposobnošću supresije sinteze PG. Na primjer, "protuupalna" doza aspirina mnogo je veća od one potrebne za suzbijanje sinteze PG, a natrijev salicilat i drugi neacetilirani salicilati, koji vrlo slabo suzbijaju aktivnost COX, nisu inferiorni u protuupalnom djelovanju u odnosu na NSAIL. , koji su jaki inhibitori sinteze PG (Studijska grupa za usporedbu salicilata aspirina Multicencer, 1989.). Vjeruje se da upravo te značajke određuju manju toksičnost neacetiliranih salicilata u odnosu na gastrointestinalni trakt, nedostatak učinka na trombocite i dobru podnošljivost ovih lijekova čak i kod bolesnika preosjetljivih na aspirin. Neke toksične reakcije, poput hepatitisa, neuroloških poremećaja (tinitus, depresija, meningitis, konfuzija), intersticijski nefritis, također vjerojatno nisu povezane s PG-ovisnim mehanizmima djelovanja NSAID-a.
Učinci NSAID-a za koje se ne vjeruje da su izravno povezani s njihovom antiprostaglandinskom aktivnošću uključuju sljedeće:
1) suzbijanje sinteze prosteoglikana stanicama zglobne hrskavice;
2) suzbijanje periferne upale središnjim mehanizmima;
3) povećana proliferacija T-stanica i sinteza IL-2 od strane limfocita;
4) supresija aktivacije neutrofila;
5) oštećenje adhezivnih svojstava neutrofila posredovano CD11b/CD 18.
Konkretno, pokazalo se da acetilsalicilna kiselina i salicilni natrij (ali ne indometacin) suzbijaju razvoj upalnog edema ekstremiteta kada se lijekovi daju u lateralnu komoru mozga. To nije zbog sistemskih učinaka antiprostaglandina, budući da slične doze salicilata i indometacina u krvotoku nisu imale protuupalni učinak. Ovi podaci upućuju na to da salicilati mogu potiskuju neurogene (centralne) mehanizme razvoja periferne upale. Prema riječima K.K. Wu i sur. (1991.), salicilati potiskuju IL-1-induciranu ekspresiju COX gena u EC kulturi. Osim toga, pod određenim eksperimentalnim uvjetima, neki NSAIL imaju sposobnost pojačati proliferativnu aktivnost T-limfocita i sintezu IL-2, što je u kombinaciji s povećanjem razine unutarstaničnog kalcija, a također potiskuju kemotaksiju i agregaciju. neutrofila, stvaranje hipokloričaste kiseline i superoksidnih radikala od strane leukocita i suzbijanje aktivnosti fosfolipaze C i sinteze IL-1 od strane monocita. Istodobno, stabilni PGE1 analog misoprostol pojačava inhibicijski učinak NSAID-a na aktivaciju neutrofila.
Molekularni mehanizmi koji leže u pozadini ovih farmakoloških učinaka NSAID-a nisu potpuno jasni. Pretpostavlja se da, budući da je anionski lipofilne molekule, NSAID mogu prodrijeti kroz fosfolipidni dvosloj i promijeniti viskoznost biomembrana. To zauzvrat remeti normalne interakcije između membranskih proteina i fosfolipida i sprječava staničnu aktivaciju leukocita u ranim fazama upale. Ovaj učinak može se ostvariti zahvaljujući prekid prijenosa aktivacijskih signala na razini veznog proteina gvanozin trifosfata(G protein). Poznato je da G protein ima važnu ulogu u regulaciji aktivacije leukocita pod utjecajem anafilotoksina (C5a) i kemotaktičkog peptida formil-metionin-leucin-fenilalanina (FMLP). Vezanje ovih liganada na specifične membranske receptore leukocita dovodi do promjene njihove konformacije. Konformacijski preustroj se prenosi kroz membranu na G protein, zbog čega on stječe sposobnost vezanja unutarstaničnog gvanozin trifosfata. To dovodi do promjena u konformaciji G proteina koji inducira aktivaciju fosfolipaze A 2 i C i stvaranje sekundarnih glasnika (diacilglicerol, arahidonska kiselina, inozitol trifosfat) potrebnih za provedbu funkcionalne aktivnosti leukocita. Eksperimentalne studije su pokazale da NSAIL mogu blokirati vezanje gvanozin trifosfata na G protein, što dovodi do ukidanja kemotaktičkih učinaka C5a i FMLP i potiskivanja stanične aktivacije. Zauzvrat, arahidonska kiselina, koja se oslobađa iz membranskih fosfolipida tijekom stanične aktivacije, pojačava vezanje gvanozin trifosfata na G protein, odnosno daje učinak suprotan djelovanju NSAIL.
Stoga, uzimajući u obzir gore prikazane podatke, može se pretpostaviti da je protuupalni učinak NSAID-a posredovan s dva neovisna mehanizma: niskim koncentracijama NSAID-a, interakcijom s arahidonat-COX kompleksom, sprječavaju stvaranje stabilnih PG-ova, au visokim (protuupalnim) koncentracijama blokiraju povezivanje arahidonata s G-proteinom i na taj način potiskuju staničnu aktivaciju.
Nedavno su E. Kopp i S. Ghosh (1994.) otkrili novi molekularni mehanizam djelovanja NSAID-a, koji bi mogao biti najvažniji u provedbi protuupalnog i imunomodulatornog djelovanja ovih lijekova. Pokazalo se da salicilna kiselina i aspirin u terapijskim koncentracijama potiskuju aktivaciju faktora transkripcije(NF-kB) u T limfocitima. Poznato je da je NF-kB inducibilni transkripcijski faktor prisutan u citoplazmi eukariotskih stanica, koji se aktivira pod utjecajem različitih proupalnih podražaja (bakterijski lipopolisaharid, IL-1, TNF i dr.). Ovi aktivacijski signali dovode do translokacije NF-kB iz citoplazme u jezgru, gdje se NF-kB veže za DNA i regulira transkripciju nekoliko gena, od kojih većina kodira sintezu molekula uključenih u razvoj upale i imunoloških odgovora ; citokini (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) i molekule stanične adhezije (međustanična adhezijska molekula 1 (ICAM-1), endotelno-leukocitna adhezijska molekula-1, vaskularna adhezijska molekula-1 (VCAM-1) Važno je napomenuti da GC i CsA imaju slične mehanizme djelovanja, što nam omogućuje preispitivanje terapijskih mogućnosti primjene NSAID-a.
Gotovo svi nesteroidni protuupalni lijekovi imaju sposobnost smanjenja boli u koncentracijama manjim od potrebnih za suzbijanje upale. Ranije se vjerovalo,budući da PG pojačavaju odgovor na bol izazvan bradikininom, inhibicija njihove sinteze jedan je od glavnih mehanizama analgetskih učinaka NSAID-a. S druge strane, postoje dokazi o učinku NSAID-a na središnje mehanizme boli koji nisu povezani s inhibicijom sinteze PG. Na primjer, acetomenofen ima vrlo visoku analgetsku aktivnost, unatoč nedostatku sposobnosti da inhibira aktivnost COX.
NSAIL učinkovito suzbijaju povišenu temperaturu kod ljudi i pokusnih životinja. Poznato je da mnogi citokini, uključujući IL-1 a/b, TNF- a/b , IL-6, makrofagni upalni protein 1 i IF- a imaju endogenu pirogenu aktivnost, a IL-2 i IF-g mogu izazvati groznicu povećanjem sinteze jednog ili više gore navedenih citokina. Budući da je razvoj vrućice povezan sa sintezom PG induciranom proupalnim citokinima, pretpostavlja se da antipiretski učinak NSAID-a posljedica je njihove anticitokinske i antiprostaglandinske aktivnosti.
Pod utjecajem aspirina i, u znatno manjoj mjeri, drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova, oslabljen je odgovor agregacije trombocita na različite trombogene podražaje, uključujući kolagen, norepinefrin, ADP i arahidonat. To je zbog činjenice da aspirin u trombocitima blokira sintezu tromboksana A 2 , koji ima vazokonstriktorno djelovanje i potiče agregaciju trombocita. Mehanizam djelovanja aspirina na sintezu tromboksana A 2 određena ireverzibilnom acetilacijom serinskih ostataka (Ser 529) i supresijom aktivnosti COX i hidroperoksida, neophodnih za sintezu tromboksana A 2 . Vjeruje se da, osim antiagregacijskog učinka, aspirin može imati i druge točke primjene u mehanizmima zgrušavanja krvi: supresiju sinteze koagulacijskih faktora ovisnih o vitaminu K, stimulaciju fibrinolize i supresiju lipoksigenaznog puta metabolizma arahidonske kiseline u krvi. trombociti i leukociti. Utvrđeno je da su trombociti posebno osjetljivi na aspirin: jedna doza od 100 mg aspirina dovodi do smanjenja serumske koncentracije tromboksana B2 (produkt hidrolize tromboksana A). 2)za 98% unutar 1 sata, a samo 30 mg dnevno učinkovito inhibira sintezu tromboksana. Istodobno, antitrombogeni učinak aspirina ograničen je sposobnošću suzbijanja proizvodnje prostaciklina (PGI2), koji ima učinak na vaskularni tonus i stanje trombocita suprotan učinku tromboksana A. 2 . Međutim, za razliku od trombocita, sinteza EC prostaciklina nakon uzimanja aspirina vrlo se brzo obnavlja. Sve to zajedno stvorilo je preduvjete za primjenu aspirina u prevenciji trombotičkih poremećaja kod raznih bolesti.

Klinička primjena

U reumatologiji se NSAIL najčešće koriste iz sljedećih razloga: indikacije:

Osim toga, NSAID-i se često koriste za smanjenje ozbiljnosti menstrualnih grčeva; doprinose bržem zatvaranju duktusa arteriozusa; Nesteroidni protuupalni lijekovi našli su primjenu u upalnim oftalmološkim bolestima, šoku, parodontitisu, sportskim ozljedama i liječenju komplikacija kemoterapije malignih neoplazmi. Postoje izvješća o antiproliferativnom učinku aspirina i nesteroidnih protuupalnih lijekova na sluznicu crijeva, što je omogućilo raspravu o potencijalnoj mogućnosti njihove primjene u bolesnika s malignim novotvorinama debelog crijeva. Prema F.M. Giardello i sur. (1993), sulindak suzbija razvoj adenomatozne intestinalne polipoze. Nedavno je otkrivena klinička učinkovitost indometacina u liječenju Alzheimerove bolesti. NSAIL se osobito široko koriste u liječenju migrene. Vjeruje se da su oni tretman izbora u bolesnika s umjerenim ili teškim napadajima migrene. Na primjer, u dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji pokazalo se da naproksen značajno smanjuje ozbiljnost i trajanje glavobolja i fotofobije te da je u tom pogledu učinkovitiji od ergotamina. Aspirin i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi imaju sličan učinak. Za postizanje izraženijeg učinka protiv mučnine i povraćanja preporučuje se kombinirati NSAIL s metoklopramidom, što ubrzava apsorpciju lijekova. Za brzo ublažavanje napadaja migrene preporučuje se korištenje ketorolaka, koji se može primijeniti parenteralno. Pretpostavlja se da je učinkovitost NSAID-a za migrenu povezana s njihovom sposobnošću, potiskivanjem sinteze PG, da smanje intenzitet neurogene upale ili, interferirajući sa serotoninom, da smanje težinu vaskularnog spazma.
Unatoč sličnosti u kemijskim svojstvima i osnovnim farmakološkim učincima različitih nesteroidnih protuupalnih lijekova, opažaju se značajne varijacije u “odgovoru” na određeni lijek kod pojedinih bolesnika s istom bolešću (primjerice RA) ili s različitim reumatskim bolestima. Doista, na populacijskoj razini nisu pronađene značajne razlike između aspirina i drugih NSAIL-a u RA, ali oni postaju očiti pri analizi učinkovitosti različitih NSAID-a kod pojedinih pacijenata. Ovo diktira potrebu individualni odabir NSAID za svakog pacijenta.
Odabir NSAID-a obično je empirijski i uglavnom se temelji na osobnom iskustvu liječnika i dosadašnjem iskustvu pacijenta. Postoji stajalište o svrsishodnosti primjene najmanje toksičnih lijekova na početku liječenja, što prvenstveno uključuje derivate propionske kiseline. Potrebno je postupno titrirati dozu NSAIL do učinkovitosti, ali ne prekoračujući maksimalnu dopuštenu, za 1 - 2 tjedna, a ako nema učinka, pokušajte koristiti neki drugi ili druge lijekove. Propisivanje jednostavnih analgetika (paracetamol) može smanjiti potrebu za nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Prikazane su preporučene doze najraširenijih nesteroidnih protuupalnih lijekova u kliničkoj praksi .
Razlike između nesteroidnih protuupalnih lijekova posebno su jasne kada se usporedi njihova klinička učinkovitost u bolesnika s različitim reumatskim bolestima. Primjerice, za giht su svi NSAIL-i učinkovitiji od tolmetina, a za ankilozantni spondilitis indometacin i drugi NSAID-i učinkovitiji su od aspriina.
Moguće razloge različite kliničke učinkovitosti NSAID-a i spektra toksičnih reakcija kod pojedinih bolesnika s različitim reumatskim bolestima, kao i praktične preporuke za primjenu NSAID-a, nedavno su sažeti u pregledima D.E. Furst (1994) i P.M. Brooks (1993).
Važna karakteristika NSAID je poluživot u plazmi ( ).
Ovisno o poluživotu, NSAID-i se dijele u dvije glavne kategorije: kratkotrajni, s poluvijekom od najviše 4 sata, i dugotrajni, s poluvijekom od 12 sati ili više. Međutim, mora se imati na umu da se kinetički parametri NSAID-a u sinovijalnoj tekućini i tkivu mogu značajno razlikovati od onih u serumu, u kojem slučaju razlike između NSAID-a u poluživotu u sinoviju postaju manje značajne nego u krvotoku. U tom slučaju sinovijalna koncentracija dugotrajnih lijekova korelira s razinom u serumu, a kod uzimanja kratkotrajnih lijekova u početku je niska, ali zatim značajno raste i može premašiti serumsku koncentraciju. Ovo pomaže objasniti dugotrajnu kliničku učinkovitost kratkotrajnih lijekova. Na primjer, postoje dokazi da je kod RA, ibuprofen dva puta dnevno jednako učinkovit kao ibuprofen 4 puta dnevno, unatoč vrlo kratkom poluživotu ibuprofena u plazmi.
Dobiveni podaci o različita farmakološka svojstva lijevorotirajućih (S) i desnorotirajućih (R) izomera NSAID-a. Na primjer, ibuprofen je recemična mješavina lijevo- i desnokretnih izomera, pri čemu R-izomer uglavnom određuje analgetski potencijal lijeka. S-oblik flurbiprofena pokazuje snažno analgetsko djelovanje, ali slabo potiskuje sintezu PG, a R-izomer, naprotiv, ima veću protuupalnu aktivnost. Ovi podaci mogu potaknuti razvoj snažnijih i selektivnijih NSAID-a u budućnosti, ali trenutačno klinički značaj postojanja različitih enantiomernih oblika NSAID-a nije jasan.
Važnije je sposobnost vezanja proteina NSAIL. Poznato je da su svi NSAIL (osim piroksikama i salicilata) više od 98% vezani za albumin. Klinički značaj ovog svojstva NSAID-a je da razvoj hipoalbuminemije, zatajenja jetre ili bubrega diktira potrebu propisivanja manjih doza lijekova.
Tijekom procesa liječenja potrebno je uzeti u obzir dnevne fluktuacije ozbiljnosti kliničkih simptoma i upalne aktivnosti bolesti. Na primjer, kod RA maksimalni intenzitet ukočenosti, bolova u zglobovima i smanjene snage stiska šake opaža se ujutro, dok se kod osteoartritisa simptomi pojačavaju navečer. Postoje dokazi da kod RA uzimanje flurbiprofena noću daje jači analgetski učinak nego ujutro, poslijepodne ili poslijepodne i navečer. Za bolesnike s osteoartritisom, kod kojih je jačina boli najveća navečer i rano ujutro, poželjno je propisivati ​​dugodjelujući indometacin prije spavanja. Važno je napomenuti da je ovaj ritam primjene doveo do značajnog smanjenja učestalosti nuspojava. Stoga se sinkronizacijom propisivanja NSAID-a s ritmom kliničke aktivnosti može povećati učinkovitost liječenja, posebice s lijekovima s kratkim poluživotom.

Upala je patološki proces koji nastaje kao odgovor na djelovanje štetnih čimbenika koji stimuliraju stvaranje i otpuštanje upalnih medijatora - eikosanoida (prostaglandini, leukotrieni, tromboksani), bradikinina, histamina, serotonina. Protuupalni lijekovi se dijele u 2 skupine:

Steroidni protuupalni lijekovi - GCS;

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su nenarkotički analgetici.

Steroidni protuupalni lijekovi - hormoni nadbubrežne žlijezde, GCS. Imaju izražen protuupalni učinak. GCS uključuju kortizon, hidrokortizon, prednizolon, triamcinolon, deksa-ciljane zone (vidi Poglavlje 12).

Mehanizam protuupalnog djelovanja GCS:

Supresija enzima fosfolipaze A2, koja u određenoj fazi sudjeluje u stvaranju prostaglandina - medijatora upale;

Inhibicija stvaranja drugih posredničkih tvari - bradikinina, leukotriena, histamina, serotonina;

Smanjena osjetljivost tkivnih receptora na upalne medijatore;

Slabljenje produktivne i alternativne faze upale. Indikacije za upotrebu: teški oblici reumatizma, reumatoidni artritis, poliartritis i dr.

Mehanizam protuupalnog djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova:

Supresija enzima ciklooksigenaze i poremećaj sinteze prostaglandina;

Suzbijanje aktivnosti drugih upalnih medijatora (histamin, serotonin, itd.);

Smanjena opskrba energijom u području upale;

Inhibicija subkortikalnih centara boli.

Klasifikacija NSAID

Derivati ​​indola	Derivati ​​kiselina		Oksidirajuća sredstva		Derivati ​​pirazolona
Indometacin (metindol)	Diklofenak natrij (voltaren, ortofen, veral, naklofen, diklak, dikloberl, olfen, raptev) Ketorolak (ketanov, Ketolong) Etodolak Ibuprofen (brufen, nurofen, Ibuprom, Ibutard, imet, Irfen, edea) Ketoprofen (ketonal, fastum		Piroksikam (tilkotil) Meloksikam (šuma govora, meloksikam, meloksam) Tenoxncam (Revodina,		Analgin (metamizol) Butadion (fenilbutazon)
		Naproksen (nalgesin, PROMAX)		tilkotil)
		Acetilsalicilna kiselina
		(aspirin)

Indikacije za upotrebu: mijalgija "artritis, radikulitis, bursitis, reumatizam, bol zbog traumatskih ozljeda, itd. (vidi Poglavlje 5),

Indometacin(inteban, metnndol) - NSAIL, koji također imaju analgetsko, antipiretičko i antireumatsko djelovanje.

Indikacije za upotrebu: reumatoidni artritis, reumatizam, artritis, upale i otekline kod prijeloma, iščašenja, modrice, nakon vađenja zuba, neuritis, išijas, spondiloartritis, giht, burzitis, sinovitis, tendonitis i slično.

Nuspojave: glavobolja, vrtoglavica, halucinacije, probavne smetnje, promjene na rožnici i mrežnici.

Kontraindikacije: peptički ulkus, mentalni poremećaji, epilepsija, parkinsonizam, arterijska hipertenzija, dob do 10 godina.

diklofenak(Voltaren, Veral, Ortofen, Naklofen, Feloran) - NSAIL s izraženim protuupalnim učinkom, također ima umjeren antipiretski i analgetski učinak. Dugotrajnim liječenjem intenzivno prodire u zglobnu šupljinu. Smanjuje bol u mirovanju i kretanju, jutarnju ukočenost zglobova i oticanje. Trajni učinak razvija se nakon 1-2 tjedna. liječenje.

Indikacije za upotrebu: osteoartritis, reumatoidni artritis i druge upalne bolesti zglobova i kralježnice, modrice i upale mekih tkiva i slično.

Nuspojave: mučnina, anoreksija, bol u trbuhu, nadutost, zatvor, erozivne i ulcerativne lezije sluznice probavnog trakta sa znakovima krvarenja, glavobolja, pospanost, depresija, toksični učinci na bubrege i hematopoezu, alergijske reakcije.

Ketorolac(ketanov) - NSAID s izraženim analgetskim učinkom. Djelovanje nastupa nakon 30 minuta, maksimalno nakon 1 sata, trajanje djelovanja je 4-6 sati.

Lijek također ima antitrombocitna svojstva (smanjuje viskoznost krvi).

Indikacije za upotrebu: bol u postoperativnom razdoblju, s dislokacijama, prijelomima, oštećenjem mekog tkiva, rakom; jetrene i bubrežne kolike, zubobolja i slično.

Nuspojave: suha usta, pospanost, glavobolja, vrtoglavica, tinitus, oticanje, stomatitis, proljev, disfunkcija jetre, debljanje, alergijske reakcije.

Kontraindikacije: peptički ulkus, krvarenje, dob do 16 godina, trudnoća i porod.

Farmakosigurnost: - acetisalicilna kiselina se ne može kombinirati s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima jer se time pojačava tiulcerogeno djelovanje (nastanak čira na želucu)

- Butadion je nekompatibilan s GCS-om;

- Intramuskularna primjena analgina je bolna;

- Ketorolac (ketanov) ne smije se koristiti dulje vrijeme (oralno - ne više od 5 dana, parenteralno - ne više od 2 dana) i za ublažavanje bolova u porodništvu;

- Indometacin treba uzimati s mlijekom tijekom obroka. Ako imate povijest alergija, bolje je da ga ne koristite.

Nespecifična stimulativna terapija i protuupalni lijekovi

Ime lijeka	Obrazac za otpuštanje			Način primjene			Veće doze i uvjeti čuvanja
Biogeni stimulansi
Tekući ekstrakt aloe (Extr. Aloes fluidum)	Otopina u ampulama od 1 ml			Subkutano 1 ml			U normalnim uvjetima
Apilak (Apilacum)	Tablete 0,001 g			Sublingvalno 1 tableta 3 puta dnevno tijekom 10 dana			Na suhom i tamnom mjestu na temperaturi ne višoj od 20°C
PhiBS (FIBS)	Otopina u ampulama			Subkutano 1 ml 1 put vlakom 30 dana			Na tamnom mjestu
Plazmol (Plazmolum)	Otopina u ampulama od 1 ml			Supkutano 1 ml jednom dnevno ili svaki drugi dan, ukupno 10 injekcija
Enzimski pripravci
Lidaza (Lidasa)	Ampule, bočice od 5 ml koje sadrže 64 UO ​​praška			Otopiti u 1 ml fiziološke otopine natrijevog klorida ili novokaina, 1 ml intramuskularno.			Na tamnom mjestu na temperaturi ne višoj od 15 ° C
kristal (Tgurvipit crystallisa			Ampule od 0,01 g praška			Otopiti u 1 ml fiziološke otopine natrijevog klorida ili novokaina, duboko intramuskularno, intrapleuralno, inhalacija; za vanjsku upotrebu			Na suhom i tamnom mjestu na temperaturi ne višoj od 10 °C
Lijekovi koji utječu na imunološke procese
Prodigiosan (Prodihjosapit)			0,005% otopina u ampulama od 1 ml (0,05 mg/ml)			0,5-0,6 ml intramuskularno 1 put svakih 4-6 dana			Na tamnom mjestu na temperaturi od 4-8 "C
Pirogenal (pirogenal)			Ampule od 1 ml s 0,001, 0,025, 0,05 i 0,1 praška			Intramuskularno 1 puta dnevno u početnoj dozi od 25-50 MTD			VRD-1 tisuća MTD Na tamnom mjestu na temperaturi od 2-10 ° C
Timalin (Timalin)						Duboka intramuskularna injekcija 0,005-0,02 g dnevno			Na suhom i tamnom mjestu na temperaturi ne višoj od 20°C
Azatioprin (Asathioprinum)			Tablete 0,05 g			0,005 g/kg 2-3 puta dnevno 1-2 mjeseca.			Na tamnom mjestu
Antialergijski lijekovi
Difenhidramin (Dimedrolum)			Prašak, tablete od 0,005, 0,01, 0,02, 0,03 i 0,05 g, čepići od 0,005 i 0,0 g, 1% otopina u ampulama od 1 ml (10 mg/ml)			Oralno 0,03-0,05 g 1-3 puta dnevno; rektalno 1-2 puta dnevno nakon klistira za čišćenje; intramuskularno 1-5 ml intravenski drip 1 ml u 100 ml fiziološke otopine natrijevog klorida			Oralno: VRD-0,1, VDC-0,25 g intramuskularno: VRD 0,05 g (5 ml 1% otopine), VDD 0,15 (15 ml) Lista B U hermetički zatvorenoj posudi na tamnom mjestu.
Suprastin (suprastin)			Tablete od 0,025 g 2% otopine u ampulama od 1 ml (20 mg/ml)			Oralno, 1 tableta 3 puta dnevno; intramuskularno, intravenozno 1-2 ml
Diazolin (Diasolinum)			Prašak, dražeja i), 05.0.1g			Oralno 0,05-0,2 g nakon jela 1-3 puta dnevno			VRD-0,3 g, VDD-0,6 g lista B V tamno suho mjesto
Loratadin (Loratadin)		Tablete 0,01 g sirup 100 ml			Oralno 1 tableta ili 2 žličice sirupa 1 puta dnevno			U normalnim uvjetima
Feksofenadin (Feksofenadi		Tablete od 0,03, 0,12 i 0,18 g			Oralno 0,12-0,18 g 1 puta dnevno			U normalnim uvjetima
Kromolin natrij (Sgotoiupit natrij)		Kapsule 0,02 g			Inhalacije: 1 kapsula 3-8 puta dnevno			U normalnim uvjetima
Nesteroidni protuupalni lijekovi
Indometacin (Jndometaci-jama)		Kapsule od 0,025 i 0,05 g čepići ED g 10% mast 40 g			Oralno 0,025 g 2-3 puta dnevno uz obrok s mlijekom rektalno, 1 čepić prije spavanja; na zahvaćena područja kože
diklofenak (diklofenak)		Tablete 0,025 i 0,05 g kapsule 0,025 g 2,5% otopina u ampulama 3 ml (25 mg/ml); čepići 0,05 i 0,1 g, 1% gel 30, 50 i 100 g, 2% mast 30 g			Oralno 0,025-0,05 g 2-3 puta dnevno tijekom ili nakon jela intramuskularno, intravenozno 3 ml rektalno 0,1-0,05 g lokalno na zahvaćena područja kože			VDD-1,5 g Lista B
Ketorolac (ketorolak)		Tablete 0,01 g, 3% otopina u ampulama i jednokratna štrcaljka 1 ml (30 mg/ml)			Oralno, 1 tableta 3 puta dnevno; duboko u polako 0,01-0,06 g			Popis B Na suhom, tamnom mjestu pri sobnoj temperaturi

Oblici otpuštanja drugih lijekova opisani su u odgovarajućim odjeljcima.

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja jednostavno je. Koristite obrazac u nastavku

Studenti, diplomanti, mladi znanstvenici koji koriste bazu znanja u svom studiju i radu bit će vam vrlo zahvalni.

Objavljeno na http://www.allbest.ru/

Uvod

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su skupina lijekova koji se naširoko koriste u kliničkoj praksi, od kojih se mnogi mogu kupiti bez recepta. Više od trideset milijuna ljudi diljem svijeta dnevno uzima NSAID-ove, a 40% tih bolesnika starije je od 60 godina (1). Oko 20% ležećih pacijenata prima NSAIL.

Velika "popularnost" NSAID-a objašnjava se činjenicom da imaju protuupalni, analgetski i antipiretski učinak i donose olakšanje pacijentima s odgovarajućim simptomima (upala, bol, groznica), koji se uočavaju kod mnogih bolesti.

U posljednjih 30 godina broj NSAID-a se značajno povećao i trenutno u ovu skupinu spada veliki broj lijekova koji se razlikuju po svojim karakteristikama djelovanja i primjene.

NSAID-ovi se klasificiraju ovisno o jačini protuupalnog djelovanja i kemijskoj strukturi. Prva skupina uključuje lijekove s izraženim protuupalnim učinkom. NSAID druge skupine, koji imaju slab protuupalni učinak, često se nazivaju "nenarkotički analgetici" ili "analgetici-antipiretici".

S praktičnog gledišta važno je da se lijekovi iste skupine, pa čak i slični po kemijskoj strukturi, donekle razlikuju i po snazi ​​učinka i po učestalosti razvoja i prirodi nuspojava. Tako među nesteroidnim protuupalnim lijekovima prve skupine najjače protuupalno djelovanje imaju indometacin i diklofenak, a najmanje ibuprofen. Indometacin, koji je derivat indooctene kiseline, gastrotoksičniji je od etodolaka, koji također pripada ovoj kemijskoj skupini. Klinička učinkovitost lijeka može ovisiti o vrsti i karakteristikama bolesti kod pojedinog bolesnika, kao io njegovoj individualnoj reakciji.

Upotreba NSAIL-a za liječenje ljudi datira nekoliko tisućljeća unazad.

Celsus (1. stoljeće prije Krista) opisao je 4 klasična znaka upale:

hiperemija, groznica, bol, oteklina

i koristio ekstrakt kore vrbe za ublažavanje ovih simptoma.

Godine 1827. iz kore vrbe izoliran je glikozid salicin.

Godine 1869. zaposlenik poduzeća « Bayer » (Njemačka) Felix Hofmann sintetizirao je acetilsalicilnu kiselinu (na zahtjev oca koji je bolovao od teške reume) prihvatljivijeg okusa od izrazito gorkog ekstrakta kore vrbe.

Godine 1899. tvrtka Bayer» započeo komercijalnu proizvodnju aspirina.

Trenutno postoji više od 80 nesteroidnih protuupalnih lijekova

Lijekovi su dobili zajedničko ime nesteroidni protuupalni lijekovi, jer se po kemijskim svojstvima i mehanizmu djelovanja razlikuju od steroidnih protuupalnih glukokortikoida.

Svake godine više od 300 milijuna ljudi diljem svijeta uzima nesteroidne protuupalne lijekove, od kojih 200 milijuna kupuje lijekove bez recepta.

30 milijuna ljudi prisiljeno ih je stalno uzimati.

1 . Klasifikacija

A)Klasifikacija nesteroidnih protuupalnih lijekova prema djelovanju i kemijskoj strukturi:

NSAID s izraženim protuupalnim djelovanjem

kiseline

Salicilati

Acetilsalicilna kiselina (aspirin)

Diflunisal

Lizin monoacetilsalicilat

pirazolidini

Fenilbutazon

Derivati ​​indoloctene kiseline

Indometacin

Sulindak

Etodolac

Derivati ​​feniloctene kiseline

diklofenak

Oxycams

Piroksikam

tenoksikam

Lornoksikam

Meloksikam

Derivati ​​propionske kiseline

Ibuprufen

naproksen

Flurbiprofen

Ketoprofen

Tiaprofenska kiselina

Nekiselinski derivati

Alkanoni

Nabumeton

Derivati ​​sulfonamida

Nimesulid

Celekoksib

rofekoksib

NSAID sa slabim protuupalnim djelovanjem

Derivati ​​antranilne kiseline

Mefenaminska kiselina

Etofenamat

Pirazoloni

metamizol

aminofenazon

propifenazon

Derivati ​​para-aminofenola

Fenacetin

paracetamol

Derivati ​​heteroariloctene kiseline

Ketorolac

B) Klasifikacija prema mehanizmu djelovanja:

ja Selektivni inhibitori COX-1

Acetilsalicilna kiselina u malim dozama (0,1-0,2 dnevno)

II. Neselektivni inhibitori COX-1 i COX-2

Acetilsalicilna kiselina u visokim dozama (1,0-3,0 dnevno ili više)

Fenilbutazon

Ibuprofen

Ketoprofen

naproksen

Niflumska kiselina

Piroksikam

Lornoksikam

diklofenak

Indometacin i niz drugih NSAIL

III. Selektivni COX-2 inhibitori

Meloksikam

Nimesulid

Nabumeton

IV. Visoko selektivni COX-2 inhibitori

Celekoksib

Parekoksib

V. Selektivni COX-3 inhibitori

Acetaminofen

metamizol

Neselektivni inhibitori COX-1 i COX-2, djeluju pretežno na središnji živčani sustav

paracetamol

2. Farmakodinamika

Mehanizam djelovanja

Glavni i opći element mehanizma djelovanja NSAIL je inhibicija sinteze prostaglandina (PG) iz arahidonske kiseline inhibicijom enzima ciklooksigenaze (PG sintetaze) (slika 1).

Riža. 1. Metabolizam arahidonske kiseline

PG imaju raznovrsnu biološku aktivnost:

a) su medijatori upalnog odgovora: izazvati lokalnu vazodilataciju, edem, eksudaciju, migraciju leukocita i druge učinke (uglavnom PG-E 2 i PG-I 2);

6) senzibiliziraju receptore na medijatore boli (histamin, bradikinin) i mehaničke učinke, smanjujući prag osjetljivosti na bol;

V) povećati osjetljivost centara za termoregulaciju hipotalamusa na djelovanje endogenih pirogena (interleukina-1 i drugih) nastalih u tijelu pod utjecajem mikroba, virusa, toksina (uglavnom PG-E 2).

Posljednjih godina utvrđeno je da postoje najmanje dva izoenzima ciklooksigenaze koje inhibiraju NSAID. Prvi izoenzim - COX-1 (COX-1 - engleski) - kontrolira proizvodnju prostaglandina, regulira integritet sluznice gastrointestinalnog trakta, funkciju trombocita i bubrežni protok krvi, a drugi izoenzim - COX-2 - uključeni u sintezu prostaglandina tijekom upale. Štoviše, COX-2 u normalnim uvjetima nema, ali nastaje pod utjecajem određenih tkivnih čimbenika koji pokreću upalnu reakciju (citokini i drugi). S tim u vezi, pretpostavlja se da je protuupalni učinak NSAIL posljedica inhibicije COX-2, a njihove neželjene reakcije posljedica inhibicije COX.Klasifikacija NSAIL prema selektivnosti za različite oblike ciklooksigenaze prikazana je u Tablica 2. Omjer aktivnosti NSAID-a u smislu blokiranja COX-1/COX-2 omogućuje nam procjenu njihove potencijalne toksičnosti. Što je ova vrijednost niža, to je lijek selektivniji za COX-2 i stoga manje toksičan. Na primjer, za meloksikam je 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.

Klasifikacija nesteroidnih protuupalnih lijekova prema selektivnosti za različite oblike ciklooksigenaze ( Droge Terapija Perspektive, 2000., s dodacima)

Ostali mehanizmi djelovanja NSAID-a

Protuupalni učinak može biti povezan s inhibicijom peroksidacije lipida, stabilizacijom lizosomskih membrana (oba ova mehanizma sprječavaju oštećenje staničnih struktura), smanjenjem stvaranja ATP-a (smanjuje se opskrba energijom upalne reakcije), inhibicijom agregacije neutrofila (oslobađanje medijatora upale iz njih je poremećeno), inhibicije proizvodnje reumatoidnog faktora u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Analgetski učinak je u određenoj mjeri povezan s poremećajem provođenja bolnih impulsa u leđnoj moždini (metamizol).

Glavni mehanizam djelovanja NSAID-a dešifrirano 1971 G . Wayne, Smith.

U srži- inhibicijski učinak na biosintezu prostaglandina.

NSAID uzrokuju

Blokirati ili

Inhibicija prijelaza ciklooksigenaze u aktivni enzim.

Kao rezultatobrazovanje naglo opada proupalni PG vrste E iF.

Upala.

1) Glavne komponente upale

izmjena,

hiperemija,

Eksudacija

Proliferacija.

Kombinacija ovih pojava leži u osnovi lokalni znakovi upala:

Crvenilo,

povećanje temperature,

Poremećena funkcija.

Kao rezultat generalizacije procesa, uz lokalne promjene,su česti

Intoksikacija,

Vrućica,

leukocitoza,

Odgovor imunološkog sustava.

2) Prema prirodi tijeka upale mogu bitioštar I kronični .

Akutna upala traje od nekoliko dana do nekoliko tjedana.

Karakterizira ga:

Živi znakovi upale i

Dominacija ili promjena ili vaskularno-eksudativnih fenomena.

Kronična upala - Ovo je sporiji, dugotrajniji proces.

Prevladati:

Distrofični i

Proliferativni fenomeni.

Tijekom upale pod utjecajem različitih štetnih čimbenika

(mikrobi, njihovi toksini, enzimi lizosoma, hormoni)

pali se "kaskada" arahidonske kiseline

(tijekom upale oslobađa se arahidonska kiselina iz membranskih fosfolipida).

1) aktivira se fosfolipaza A 2 ,

koji oslobađa arahidonsku kiselinu iz fosfolipida stanične membrane.

Arahidonska kiselina je prekursor prostaglandina (PG) - medijatora upale.

2 ) Pžlijezde rasta

na mjestu upale sudjeluju u razvoju

vazodilatacija,

hiperemija,

Vrućice.

3 ) ARahidonska kiselina je uključena u metabolički proces:

ciklooksigenaza i lipoksigenaza.

Uz sudjelovanje ciklooksigenaze arahidonska kiselina se pretvara u medijatore upale

Ciklički endoperoksidi 1

Prostaglandini 2

Prostaciklini

tromboksani 3

Uz sudjelovanje lipoksigenaze

Arahidonska kiselina se pretvara u leukotriene - medijatore neposrednih alergijskih reakcija i medijatore upale.

Ciklooksigenaza(COX) je ključni enzim u metabolizmu arahidonske kiseline.

Ovaj enzim katalizira dvije neovisne reakcije:

1) ciklooksigenaza adicija molekule kisika na molekulu arahidonske kiseline da nastane PGG2

2) peroksidaza- dovodi do pretvorbe PGG2 u stabilniji PGN2

Sintezu endoperoksida, prostaglandina i leukotriena prati

pojava slobodnih radikala kisika, promicanje

Razvoj upalnog procesa,

Oštećenje stanica

Oštećenje subcelularnih struktura

Pojava reakcija na bol

Sami prostaglandini(E 1, I 2) najaktivniji medijatori upale:

Povećati aktivnost medijatora upale i boli (histamin, serotonin, bradikinin)

Proširiti arteriole

Povećava propusnost kapilara

Sudjeluju u razvoju edema i hiperemije

Sudjeluju u poremećajima mikrocirkulacije

Sudjelujte u formiranju osjeta boli

ProstaglandiniF 2 i tromboksan A 2

Uzrokuje sužavanje venula

Tromboksan A 2

Pospješuje stvaranje krvnih ugrušaka, pogoršavajući poremećaje mikrocirkulacije

Prostaglandinski receptori nalazi se

-ni stanične membrane u perifernim tkivima

-ni završetke osjetnih živaca

-VCNS

Većina prostaglandinskih receptora ima aktivirajuću funkciju.

Povećano stvaranje prostaglandina u središnjem živčanom sustavu (lokalno) olakšava provođenje impulsa boli, dovodi do hiperalgezijei porast tjelesne temperature.

3. Farmakokinetika

Svi nesteroidni protuupalni lijekovi dobro se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Gotovo se potpuno vežu za albumin plazme, istiskujući neke druge lijekove (vidi poglavlje "Interakcije lijekova"), au novorođenčadi - bilirubin, što može dovesti do razvoja bilirubinske encefalopatije. Najopasniji u tom pogledu su salicilati i fenilbutazon. Većina NSAID-a dobro prodire u sinovijalnu tekućinu zglobova. NSAIL se metaboliziraju u jetri i izlučuju putem bubrega.

Farmakokinetika nesteroidnih protuupalnih lijekova je njihova vrlo važna karakteristika, budući da utječe i na farmakodinamiku lijekova. Lijekovi iz ove skupine mogu se davati na različite načine i dostupni su u različitim oblicima doziranja. Mnogi lijekovi se koriste rektalno (u čepićima) ili lokalno (u gelovima i mastima). Ne mogu se svi nesteroidni protuupalni lijekovi primijeniti injekcijom, ali veliki broj njih dostupan je u obliku otopina za intramuskularnu primjenu, a određeni broj lijekova dostupan je i za intravensku primjenu (acetilsalicilna kiselina, paracetamol, ketorolak, ketoprofen, lornoksikam). Ali najčešći i najjednostavniji način primjene, obično prihvatljiv za pacijenta, je oralna primjena. Svi nesteroidni protuupalni lijekovi mogu se koristiti enteralno - u kapsulama, pilulama ili tabletama. Kada se uzimaju oralno, svi lijekovi iz ove skupine se dobro (do 80-90% ili više) apsorbiraju u gornjem dijelu crijeva, međutim, brzina apsorpcije i vrijeme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi mogu značajno varirati za pojedine lijekove. Većina NSAID su derivati ​​slabih organskih kiselina. Zbog svojih kiselih svojstava ovi lijekovi (i/ili njihovi metaboliti) imaju visok afinitet za proteine ​​(vežu se za proteine ​​plazme više od 90%), aktivnije se akumuliraju u upaljenom tkivu, u želučanoj sluznici iu njegovom lumenu, u jetri, te u korteksu bubrega, krvi i koštanoj srži, ali stvaraju niske koncentracije u središnjem živčanom sustavu (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). Ova priroda farmakokinetike igra važnu ulogu u manifestaciji ne samo protuupalnih, već i neželjenih nuspojava NSAID-a. Visoki afinitet za proteine ​​plazme razlog je kompetitivnog istiskivanja lijekova iz drugih skupina iz vezanja s albuminom (vidjeti odjeljak „Interakcija NSAID-a s drugim lijekovima”). Kada se razina albumina u krvi smanji, povećava se slobodna (nevezana) frakcija NSAIL-a, što može dovesti do pojačanih učinaka NSAID-a, čak i onih toksičnih. Ne-kiseli derivati, neutralni (paracetamol, celekoksib) ili slabo alkalni (pirazoloni - metamizol) lijekovi se prilično ravnomjerno raspoređuju u tijelu, s izuzetkom lumena gastrointestinalnog trakta, bubrega i jetre, gdje se mogu akumulirati; za razliku od kiselina, ne nakupljaju se u upaljenom tkivu, već stvaraju prilično visoku koncentraciju u središnjem živčanom sustavu, a ne uzrokuju nuspojave u gastrointestinalnom traktu ili ih izazivaju izuzetno rijetko (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., ​​1980; Hinz B, Renner B, Brune K, 2007). Pirazoloni stvaraju relativno visoke koncentracije u koštanoj srži, koži i oralnoj sluznici. Vrijeme za postizanje stabilne koncentracije NSAID-a u plazmi kod kronične primjene obično je 3-5 poluživota.

NSAID se aktivno metaboliziraju u tijelu, samo se male količine lijekova izlučuju nepromijenjene. Metabolizam NSAID-a odvija se uglavnom u jetri putem glukuronidacije. Brojni lijekovi - diklofenak, aceklofenak, ibuprofen, piroksikam, celekoksib - prethodno su hidroksilirani uz sudjelovanje citokroma. P-450 (uglavnom izoenzimi obitelji CYP 2C). Metaboliti i zaostale količine lijeka u nepromijenjenom obliku izlučuju se bubrezima s urinom i, u manjoj mjeri, jetrom sa žuči (Vengerovsky A.I., 2006). Poluživot (T 50) različitih NSAIL može značajno varirati, od 1-2 sata za ibuprofen do 35-45 sati za piroksikam. Poluživot lijeka u plazmi i na mjestu upale (na primjer, u zglobnoj šupljini) također može biti različit, posebno za diklofenak je 2-3 sata, odnosno 8 sati. Stoga trajanje protuupalnog učinka nije uvijek u korelaciji s klirensom lijeka iz plazme.

Brojni NSAID-ovi su lijekovi bez recepta ne samo u Rusiji, već iu inozemstvu. Slobodno oslobađanje takvih lijekova temelji se na farmakodinamici (pretežna, ali ne selektivna inhibicija COX-2) i, što je još važnije, farmakokinetičkim karakteristikama koje ih čine najsigurnijim lijekovima ako se koriste u malim dozama i ograničeno (nekoliko dana). ) tijek administracije . Nesteroidni protuupalni lijekovi, kao što su diklofenak i ibuprofen, vrlo su aktivni, ali ujedno i relativno sigurni lijekovi zbog karakteristika njihove distribucije i metabolizma. Te se značajke sastoje u nakupljanju i dugotrajnoj prisutnosti lijekova u upaljenom tkivu (efektivni odjeljak) i, u isto vrijeme, njihovom brzom uklanjanju iz središnjeg odjeljka, uključujući krv, vaskularnu stijenku, srce i bubrege, tj. iz odjeljka mogućih nuspojava. Stoga su takvi lijekovi prikladniji za upotrebu bez recepta od ostalih NSAIL (Brune K., 2007.).

Kako bi se smanjio rizik od sistemskih nuspojava, mnogi nesteroidni protuupalni lijekovi dostupni su u obliku gelova ili masti za vanjsku upotrebu (indometacin, diklofenak, ketoprofen, ibuprofen itd.). Bioraspoloživost i koncentracije NSAID-a u plazmi kada se primjenjuju lokalno kreću se od 5 do 15% vrijednosti postignutih sistemskom primjenom (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), ali na mjestu primjene (u području upale) prilično visoka koncentracija. Brojne studije potvrđuju visoku učinkovitost NSAID-a kada se koriste izvana, kako u eksperimentalnim modelima boli kod ljudi tako iu kliničkim okruženjima (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000; Steen KH, Wegner H, Meller ST. 2001; Moore RA, et al., 1998; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Međutim, kada se NSAID-i primjenjuju topikalno, stvaraju se relativno visoke koncentracije lijeka u dermisu, dok su u mišićima te koncentracije ekvivalentne razinama koje se postižu sistemskom primjenom (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000.). Primjenom na kožu u području zgloba NSAIL dospijevaju u sinovijalnu tekućinu, no ostaje nejasno je li to učinak lokalnog prodiranja lijeka ili je posljedica njegovog ulaska u sustavnu cirkulaciju. (Vaile JH, Davis P, 1998.) Za osteoartritis i reumatoidni artritis, lokalna primjena NSAID-a proizvodi vrlo različite (učinkovitost se kreće od 18 do 92%, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000.), ali općenito prilično umjerene posljedica. Taj se rasip može objasniti velikim fluktuacijama u razini apsorpcije kožom, kao i izraženim placebo učinkom lijekova kod reumatskih bolesti.

Indikacije za upotrebu

1. Reumatske bolesti

Reumatizam (reumatska groznica), reumatoidni artritis, gihtni i psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis (ankilozantni spondilitis), Reiterov sindrom.

Treba imati na umu da kod reumatoidnog artritisa nesteroidni protuupalni lijekovi pružaju samo simptomatski učinak bez utjecaja na tijek bolesti. Oni nisu u stanju zaustaviti napredovanje procesa, izazvati remisiju i spriječiti razvoj deformacije zgloba. Istovremeno, olakšanje koje NSAIL donose pacijentima s reumatoidnim artritisom toliko je značajno da nitko od njih ne može bez ovih lijekova. Za velike kolagenoze (sistemski eritematozni lupus, sklerodermija i drugi), NSAID su često neučinkoviti.

2. Nereumatske bolesti mišićno-koštanog sustava

Osteoartritis, miozitis, tendovaginitis, traume (kućne, sportske). Često je u ovim stanjima učinkovita primjena lokalnih oblika doziranja NSAID (masti, kreme, gelovi).

3. Neurološke bolesti. Neuralgija, radikulitis, išijas, lumbago.

4. Bubrežne, jetrene kolike.

5. Sindrom boli različite etiologije, uključujući glavobolje, zubobolje i postoperativne bolove.

6. Groznica(obično pri tjelesnoj temperaturi iznad 38,5°C).

7. Prevencija arterijske tromboze.

8. Dismenoreja.

NSAIL se koriste za primarnu dismenoreju za ublažavanje boli povezane s povećanim tonusom maternice zbog prekomjerne proizvodnje PG-F 2a. Osim analgetskog učinka, NSAID smanjuju količinu gubitka krvi.

Dobar klinički učinak zabilježen je pri korištenju naproksen, a posebno njegovu natrijevu sol, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen. NSAID se propisuju pri prvoj pojavi boli za trodnevni tečaj ili uoči menstruacije. Nuspojave su rijetke pri kratkotrajnoj primjeni.

4.2. KONTRAINDIKACIJE

NSAID su kontraindicirani za erozivne i ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta, osobito u akutnom stadiju, tešku disfunkciju jetre i bubrega, citopenije, individualnu netoleranciju i trudnoću. Ako je potrebno, najsigurnije (ali ne prije poroda!) su male doze aspirina (3).

Indometacin i fenilbutazon ne smiju se propisivati ​​ambulantno osobama čije profesije zahtijevaju povećanu pozornost.

4.3. UPOZORENJA

NSAID treba s oprezom propisivati ​​bolesnicima s bronhalnom astmom, kao i osobama koje su prethodno imale nuspojave pri uzimanju bilo kojeg drugog NSAID-a.

Za bolesnike s hipertenzijom ili zatajenjem srca treba odabrati one NSAIL koji imaju najmanji učinak na bubrežni protok krvi.

Kod starijih osoba potrebno je nastojati propisivati ​​minimalne učinkovite doze i kratke tečajeve NSAID-a.

4. Nuspojave

Gastrointestinalni trakt:

Glavna negativna osobina svih NSAID je visok rizik od razvoja nuspojava iz gastrointestinalnog trakta. 30-40% bolesnika koji primaju nesteroidne protuupalne lijekove ima dispeptičke smetnje, 10-20% ima erozije i ulkuse želuca i dvanaesnika, a 2-5% ima krvarenje i perforaciju (4).

Trenutno je identificiran specifični sindrom - NSAIL-gastroduodenopatija(5). Samo je djelomično povezan s lokalnim štetnim učinkom NSAIL-a (većinom su to organske kiseline) na sluznicu i uglavnom je posljedica inhibicije izoenzima COX-1 kao rezultat sistemskog djelovanja lijekova. Stoga se gastrotoksičnost može pojaviti kod bilo kojeg načina primjene NSAID-a.

Oštećenje želučane sluznice odvija se u 3 faze:

1) inhibicija sinteze prostaglandina u sluznici;

2) smanjenje proizvodnje zaštitne sluzi i bikarbonata posredovane prostaglandinima;

3) pojava erozija i ulkusa, koji mogu biti komplicirani krvarenjem ili perforacijom.

Oštećenje je najčešće lokalizirano u želucu, uglavnom u antrumu ili prepiloričnoj regiji. Klinički simptomi NSAID gastroduodenopatije su odsutni u gotovo 60% bolesnika, osobito starijih, pa se dijagnoza u velikom broju slučajeva postavlja fibrogastroduodenoskopijom. Istodobno, u mnogih bolesnika s dispeptičkim pritužbama, oštećenje sluznice nije otkriveno. Odsutnost kliničkih simptoma kod NSAID gastroduodenopatije povezana je s analgetskim učinkom lijekova. Stoga se bolesnici, osobito stariji, kod kojih se tijekom dugotrajne primjene NSAID-a ne jave nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, smatraju povećanim rizikom od razvoja ozbiljnih komplikacija NSAIL-gastroduodenopatije (krvarenje, teška anemija) i zahtijevaju posebno pažljivo praćenje, uključujući endoskopsku studiju (1).

Čimbenici rizika za gastrotoksičnost:žene, dob iznad 60 godina, pušenje, zlouporaba alkohola, obiteljska anamneza ulkusa, popratne teške kardiovaskularne bolesti, istodobna primjena glukokortikoida, imunosupresiva, antikoagulansa, dugotrajna terapija nesteroidnim protuupalnim lijekovima, velike doze ili istodobna primjena dva ili više nesteroidnih protuupalnih lijekova. Najveću gastrotoksičnost imaju aspirin, indometacin i piroksikam (1).

Metode poboljšanja podnošljivosti NSAIL.

I. Simultana primjena lijekova, štiteći sluznicu gastrointestinalnog trakta.

Prema kontroliranim kliničkim studijama, sintetski analog PG-E 2, misoprostol, ima visoku učinkovitost, čija primjena pomaže u sprječavanju razvoja čira na želucu i dvanaesniku (tablica 3). Dostupni su kombinirani lijekovi koji sadrže NSAIL i misoprostol (vidi dolje).

Zaštitni učinak različitih lijekova protiv gastrointestinalnih ulkusa izazvanih NSAIL (prema Champion G.D. et al., 1997. 1 ) s dodacima)

+ preventivni učinak

0 nedostatak preventivnog učinka

Učinak nije naveden

* Prema najnovijim podacima, famotidin je učinkovit u visokim dozama

Inhibitor protonske pumpe omeprazol ima približno istu učinkovitost kao misoprostol, ali se bolje podnosi i brzo uklanja refluks, bolove i probavne smetnje.

H 2 blokatori mogu spriječiti nastanak duodenalnog ulkusa, ali općenito su neučinkoviti protiv želučanog ulkusa. Međutim, postoje dokazi da visoke doze famotidina (40 mg dva puta dnevno) smanjuju učestalost i želučanog i duodenalnog ulkusa.

Algoritam za prevenciju i liječenje NSAID gastroduodenopatije.

Prema Loebu D.S. et al., 1992 (5) s dodacima.

Citoprotektivni lijek sukralfat ne smanjuje rizik od razvoja želučanog ulkusa, njegov učinak na duodenalni ulkus nije u potpunosti utvrđen.

II. Promjena taktike korištenja NSAID-a, što uključuje (a) smanjenje doze; (b) prelazak na parenteralnu, rektalnu ili lokalnu primjenu; (c) uzimanje enteričnih oblika doziranja; (d) korištenje predlijekova (npr. sulindak). Međutim, zbog činjenice da NSAID gastroduodenopatija nije toliko lokalna koliko sustavna reakcija, ovi pristupi ne rješavaju problem.

III. Primjena selektivnih NSAID.

Kao što je gore navedeno, postoje dva izoenzima ciklooksigenaze koje blokiraju NSAIL: COX-2, koji je odgovoran za proizvodnju prostaglandina tijekom upale, i COX-1, koji kontrolira proizvodnju prostaglandina koji održavaju integritet gastrointestinalne sluznice, bubrežni protok krvi i funkciju trombocita. Stoga bi selektivni COX-2 inhibitori trebali izazvati manje nuspojava. Prvi takvi lijekovi su meloksikam I nabumeton. Kontrolirane studije provedene na pacijentima s reumatoidnim artritisom i osteoartritisom pokazale su da se bolje podnose od diklofenaka, piroksikama, ibuprofena i naproksena, te da nisu niži u djelotvornosti (6).

Razvoj želučanog ulkusa kod bolesnika zahtijeva prekid uzimanja nesteroidnih protuupalnih lijekova i primjenu lijekova protiv ulkusa. Daljnja uporaba NSAID-a, na primjer, za reumatoidni artritis, moguća je samo u pozadini paralelne primjene misoprostola i redovitog endoskopskog praćenja.

Na sl. Slika 2 prikazuje algoritam za prevenciju i liječenje NSAID gastroduodenopatije.

Bubrezi

Nefrotoksičnost je druga najvažnija skupina nuspojava NSAID-a. Identificirana su dva glavna mehanizma za negativne učinke NSAID-a na bubrege.

ja. Blokirajući sintezu PG-E 2 i prostaciklina u bubrezima, nesteroidni protuupalni lijekovi uzrokuju vazokonstrikciju i pogoršanje bubrežnog protoka krvi. To dovodi do razvoja ishemijskih promjena u bubrezima, smanjenja glomerularne filtracije i volumena diureze. Kao posljedica toga mogu se pojaviti poremećaji u metabolizmu vode i elektrolita: zadržavanje vode, edemi, hipernatrijemija, hiperkalemija, povišene razine kreatinina u serumu, povišen krvni tlak.

Najizraženiji učinak na bubrežnu prokrvljenost imaju indometacin i fenilbutazon.

II. NSAIL mogu imati izravan učinak na bubrežni parenhim, uzrokujući intersticijski nefritis (tzv. "analgetsku nefropatiju"). Najopasniji u tom pogledu je fenacetin. Može doći do ozbiljnog oštećenja bubrega, uključujući razvoj teškog zatajenja bubrega. Opisan je razvoj akutnog zatajenja bubrega uz primjenu NSAIL kao posljedice akutnog alergijskog intersticijalnog nefritisa.

Čimbenici rizika za nefrotoksičnost: dob iznad 65 godina, ciroza jetre, prethodna bubrežna patologija, smanjeni volumen cirkulirajuće krvi, dugotrajna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova, istodobna primjena diuretika.

Hematotoksičnost

Najtipičnije za pirazolidine i pirazolone. Najozbiljnije komplikacije pri njihovoj primjeni su aplastična anemija i agranulocitoza.

Koagulopatija

NSAIL inhibiraju agregaciju trombocita i imaju umjeren antikoagulantni učinak inhibicijom stvaranja protrombina u jetri. Zbog toga se mogu razviti krvarenja, najčešće iz probavnog trakta.

Hepatotoksičnost

Mogu se uočiti promjene u aktivnosti transaminaza i drugih enzima. U teškim slučajevima - žutica, hepatitis.

Reakcije preosjetljivosti (alergije)

Osip, Quinckeov edem, anafilaktički šok, Lyellov i Stevens-Johnsonov sindrom, alergijski intersticijski nefritis. Kožne manifestacije su češće kod primjene pirazolona i pirazolidina.

bronhospazam

U pravilu se razvija u bolesnika s bronhijalnom astmom i, češće, kod uzimanja aspirina. Njegovi uzroci mogu biti alergijski mehanizmi, kao i inhibicija sinteze PG-E 2, koji je endogeni bronhodilatator.

Produljenje trudnoće i usporavanje poroda

Ovaj učinak je posljedica činjenice da prostaglandini (PG-E 2 i PG-F 2a) stimuliraju miometrij.

5 . Ppravila doziranja i propisivanja

Individualizacija izbora lijeka.

Za svakog bolesnika treba odabrati najučinkovitiji lijek s najboljom podnošljivošću. Štoviše, ovo bi moglo biti bilo koji NSAID, ali kao protuupalni lijek potrebno je propisati lijek iz skupine I. Osjetljivost bolesnika na nesteroidne protuupalne lijekove čak i jedne kemijske skupine može jako varirati, tako da neučinkovitost jednog lijeka ne ukazuje na neučinkovitost cijele skupine.

Kod primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova u reumatologiji, posebno kod zamjene jednog lijeka drugim, mora se uzeti u obzir da razvoj protuupalnog učinka zaostaje za analgetskim učinkom. Potonji se bilježi u prvim satima, dok se protuupalni učinak opaža nakon 10-14 dana redovite primjene, a kada se propisuju naproksen ili oksikami čak i kasnije - 2-4 tjedna.

Doziranje.

Svaki lijek koji je nov za određenog pacijenta mora se prvo propisati. V najniža doza. Ako se dobro podnosi, dnevna doza se povećava nakon 2-3 dana. Terapijske doze NSAID-a su u širokom rasponu, a posljednjih godina postoji tendencija povećanja pojedinačnih i dnevnih doza lijekova koje karakterizira najbolja podnošljivost (naproksen, ibuprofen), uz zadržavanje ograničenja maksimalnih doza aspirina, indometacina, fenilbutazon, piroksikam. U nekih pacijenata, terapijski učinak se postiže samo primjenom vrlo visokih doza NSAIL.

Vrijeme prijema.

Za dugotrajne recepte (na primjer, u reumatologiji), NSAID se uzimaju nakon jela. No, za postizanje brzog analgetskog ili antipiretskog učinka, poželjno ih je propisati 30 minuta prije ili 2 sata nakon obroka, s 1/2-1 čašom vode. Nakon uzimanja nije preporučljivo leći 15 minuta kako bi se spriječio razvoj ezofagitisa.

Trenutak uzimanja nesteroidnih protuupalnih lijekova također se može odrediti prema vremenu maksimalne izraženosti simptoma bolesti (bol, ukočenost u zglobovima), odnosno uzimajući u obzir kronofarmakologiju lijekova. U tom slučaju možete odstupiti od općeprihvaćenih režima (2-3 puta dnevno) i propisati NSAID u bilo koje doba dana, što vam često omogućuje postizanje većeg terapeutskog učinka s nižom dnevnom dozom.

U slučaju jake jutarnje ukočenosti, preporučljivo je uzeti NSAID koji se brzo apsorbiraju što je ranije moguće (odmah nakon buđenja) ili propisati dugodjelujuće lijekove noću. Naproksen natrij, diklofenak kalij, aspirin topiv u vodi ("šumeći") i ketoprofen imaju najveću stopu apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i stoga brži početak učinka.

Monoterapija.

Istodobna primjena dvaju ili više NSAID-a nije preporučljiva iz sljedećih razloga:

Učinkovitost takvih kombinacija nije objektivno dokazana;

U nizu takvih slučajeva dolazi do smanjenja koncentracije lijekova u krvi (na primjer, aspirin smanjuje koncentraciju indometacina, diklofenaka, ibuprofena, naproksena, piroksikama), što dovodi do slabljenja učinka;

Povećava se rizik od razvoja neželjenih reakcija. Iznimka je mogućnost primjene paracetamola u kombinaciji s bilo kojim drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima za pojačavanje analgetskog učinka.

Nekim se pacijentima mogu propisati dva NSAID-a u različito doba dana, na primjer, jedan koji se brzo apsorbira ujutro i poslijepodne, a jedan dugodjelujući navečer.

Zaključak

Protuupalni lijekovi su lijekovi koji sprječavaju razvoj patofizioloških mehanizama upale i uklanjaju njezine znakove, ali ne utječu na uzrok upalne reakcije. Predstavljaju ih nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) i steroidni protuupalni lijekovi. NSAID su najčešće korišteni. U Rusiji 3,5 milijuna ljudi dugotrajno uzima nesteroidne protuupalne lijekove.

Nesteroidni protuupalni lijekovi imaju i širok raspon indikacija i ništa manje nuspojava i kontraindikacija, kojih se liječnik treba sjetiti kada ih propisuje, a medicinska sestra kada prati pacijenta. Također veliku ulogu u provođenju farmakoterapije nesteroidnim protuupalnim lijekovima ima medicinska sestra koja treba:

1 Strogo se pridržavajte uputa liječnika.

2. Provjerite s bolesnikom anamnezu alergija, jer alergijske reakcije na NSAIL nisu neuobičajene.

3 Kod mladih žena provjerite mogućnost trudnoće jer NSAID mogu negativno utjecati na fetus.

4 Podučiti pacijenta pravilima uzimanja NSAID (uzimati nakon jela s dovoljno vode), pratiti suradljivost.

5 Ako je bolesnik u bolnici, svakodnevno pratiti njegovo stanje, raspoloženje, stanje kože i sluznica, prisutnost edema, krvni tlak, boju urina, karakter stolice, a ako se pojave promjene, odmah obavijestiti liječnika. !

6 U izvanbolničkom okruženju medicinska sestra treba poučiti pacijenta da prati moguće nuspojave.

7. Pravovremeno uputiti pacijenta na studije koje je propisao liječnik.

8. Objasnite pacijentu opasnosti samoliječenja.

Bibliografija

doziranje nesteroidnih protuupalnih lijekova

2) http://www.antibiotic.ru

3) Kharkevich D.A. "Farmakologija" 2005

Objavljeno na Allbest.ru

...

Slični dokumenti

Nesteroidni protuupalni lijekovi. Karakteristike djelovanja. Indikacije. Kontraindikacije. Nuspojave. Klasifikacija. Problemi farmaceutskog savjetovanja pri kupnji nesteroidnih protuupalnih lijekova.

kolegij, dodan 16.09.2017


Glavne indikacije i farmakološki podaci za primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova. Slučajevi zabrane njihove uporabe. Karakteristike glavnih predstavnika nesteroidnih protuupalnih lijekova.

sažetak, dodan 23.03.2011


Klasifikacija nesteroidnih protuupalnih lijekova s ​​izraženim protuupalnim djelovanjem. Proučavanje pravila za njihov recept, doziranje i kontraindikacije. Utjecaj na imunološki sustav. Prikaz tipova biološke aktivnosti prostaglandina.

prezentacija, dodano 21.10.2013


Svojstva i mehanizam djelovanja nenarkotičkih analgetika. Klasifikacija i nomenklatura analgetika-antipiretika, nesteroidnih protuupalnih lijekova. Farmakološka svojstva analgina, paracetamola, baralgina, acetilsalicilne kiseline.

predavanje, dodano 14.01.2013


Povijest nastanka nesteroidnih protuupalnih lijekova. Opći merchandising opis potrošačkih svojstava NSAID-a. Klasifikacija, asortiman, širina asortimana. Značajke standardizacije i certifikacije. Kontrola kvalitete pri prijemu.

kolegij, dodan 01.10.2010


Terapijski potencijal nesteroidnih protuupalnih lijekova. Ozbiljnost protuupalnog djelovanja i kemijska struktura. Inhibicija sinteze prostaglandina iz arahidonske kiseline inhibicijom enzima ciklooksigenaze.

prezentacija, dodano 26.10.2014


Nesteroidni protuupalni lijekovi, klasifikacija i farmakokinetičke karakteristike. Aspirin i lijekovi slični aspirinu. Analgetski učinak lijekova. Farmakodinamika aspirina. Prednost nesteroidnih protuupalnih lijekova u odnosu na narkotičke analgetike.

predavanje, dodano 28.04.2012


Povijest pojave i evolucije nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID), njihove karakteristike. Farmakodinamika i farmakološki učinci NSAIL. Karakteristike i doziranje NSAIL. Problemi sigurnosti NSAIL-a. Racionalan izbor NSAIL u stomatologiji.

prezentacija, dodano 15.12.2016


Značajke steroidnih i nesteroidnih protuupalnih lijekova, njihova klasifikacija i primjena u stomatologiji. Klinički znakovi upale. Mehanizam protuupalnog djelovanja. Komplikacije protuupalne farmakoterapije.

prezentacija, dodano 21.08.2015


Mehanizam djelovanja antiherpetika, anticitomegalovirusa, kemoterapijskih lijekova protiv gripe, njihov spektar djelovanja i farmakokinetika. Lokalne i sustavne nuspojave, indikacije za uporabu. Upozorenja, interakcije lijekova.

Upalni proces u gotovo svim slučajevima prati reumatsku patologiju, značajno smanjujući kvalitetu života bolesnika. Zato je jedno od vodećih područja liječenja bolesti zglobova protuupalno liječenje. Ovaj učinak ima nekoliko skupina lijekova: nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), glukokortikoidi za sustavnu i lokalnu primjenu, a djelomično, samo kao dio složenog liječenja, kondroprotektori.

U ovom ćemo se članku osvrnuti na prvu skupinu lijekova - NSAIL.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)

Riječ je o skupini lijekova čije je djelovanje protuupalno, antipiretičko i analgetsko. Ozbiljnost svakog od njih razlikuje se od lijeka do lijeka. Ovi lijekovi se nazivaju nesteroidni jer se u strukturi razlikuju od hormonskih lijekova, glukokortikoida. Potonji također imaju snažan protuupalni učinak, ali istodobno imaju negativna svojstva steroidnih hormona.

Mehanizam djelovanja NSAIL

Mehanizam djelovanja NSAIL-a je njihova neselektivna ili selektivna inhibicija (inhibicija) vrsta enzima COX - ciklooksigenaze. COX se nalazi u mnogim tkivima našeg tijela i odgovoran je za proizvodnju različitih biološki aktivnih tvari: prostaglandina, prostaciklina, tromboksana i drugih. Prostaglandini su pak medijatori upale, a što ih je više, to je upalni proces izraženiji. NSAIL, inhibicijom COX-a, smanjuju razinu prostaglandina u tkivima, a upalni proces se povlači.

Režim propisivanja NSAID-a

Neki nesteroidni protuupalni lijekovi imaju niz prilično ozbiljnih nuspojava, dok se drugi lijekovi iz ove skupine ne okarakteriziraju kao takvi. To je zbog osobitosti mehanizma djelovanja: utjecaj lijekova na različite vrste ciklooksigenaze - COX-1, COX-2 i COX-3.

U zdrave osobe COX-1 se nalazi u gotovo svim organima i tkivima, a posebno u probavnom traktu i bubrezima, gdje obavlja svoje najvažnije funkcije. Na primjer, prostaglandini sintetizirani COX-om aktivno sudjeluju u održavanju cjelovitosti želučane i crijevne sluznice, održavanju odgovarajućeg protoka krvi u njoj, smanjuju lučenje klorovodične kiseline, povećavaju pH, lučenju fosfolipida i sluzi, potiču proliferaciju (razmnožavanje) stanica. . Lijekovi koji inhibiraju COX-1 uzrokuju smanjenje razine prostaglandina ne samo na mjestu upale, već u cijelom tijelu, što može dovesti do negativnih posljedica, o kojima će biti riječi u nastavku.

COX-2, u pravilu, nema u zdravim tkivima ili se nalazi, ali u neznatnim količinama. Njegova razina raste izravno tijekom upale i na samom izvoru. Lijekovi koji selektivno inhibiraju COX-2, iako se često uzimaju sustavno, djeluju specifično na leziju, smanjujući upalni proces u njoj.

COX-3 je također uključen u razvoj boli i groznice, ali nema nikakve veze s upalom. Neki nesteroidni protuupalni lijekovi djeluju specifično na ovu vrstu enzima i slabo utječu na COX-1 i 2. Neki autori, međutim, vjeruju da COX-3, kao neovisna izoforma enzima, ne postoji, već je varijanta COX- 1: ova pitanja zahtijevaju dodatno istraživanje.

Klasifikacija NSAID

Postoji kemijska klasifikacija nesteroidnih protuupalnih lijekova na temelju strukturnih značajki molekule aktivne tvari. Međutim, biokemijski i farmakološki pojmovi vjerojatno su malo zanimljivi širokom krugu čitatelja, stoga vam nudimo drugu klasifikaciju, koja se temelji na selektivnosti COX inhibicije. Prema njemu se svi NSAID dijele na:
1. Neselektivni (utječu na sve vrste COX-a, ali uglavnom na COX-1):

• indometacin;
• Ketoprofen;
• piroksikam;
• Aspirin;
• diklofenak;
• Acyclofenac;
• naproksen;
• Ibuprofen.

2. Neselektivno, jednako utječe na COX-1 i COX-2:

• Lornoksikam.

3. Selektivni (inhibiraju COX-2):

• Meloksikam;
• nimesulid;
• Etodolac;
• Rofecoxib;
• Celekoksib.

Neki od gore navedenih lijekova praktički nemaju protuupalni učinak, već djeluju analgetski (ketorolac) ili antipiretik (aspirin, ibuprofen), pa o tim lijekovima nećemo govoriti u ovom članku. Razgovarajmo o onim nesteroidnim protuupalnim lijekovima čiji je protuupalni učinak najizraženiji.

Ukratko o farmakokinetici

Nesteroidni protuupalni lijekovi se koriste oralno ili intramuskularno.
Kada se uzimaju oralno, dobro se apsorbiraju u probavnom traktu, njihova bioraspoloživost je oko 70-100%. Bolje se apsorbiraju u kiseloj sredini, a pomak želučanog pH na alkalnu stranu usporava apsorpciju. Maksimalna koncentracija djelatne tvari u krvi određena je 1-2 sata nakon uzimanja lijeka.

Kada se primjenjuje intramuskularno, lijek se veže na proteine ​​krvi za 90-99%, tvoreći funkcionalno aktivne komplekse.

Dobro prodiru u organe i tkiva, posebno u izvor upale i sinovijalnu tekućinu (koja se nalazi u zglobnoj šupljini). NSAIL se izlučuju iz tijela urinom. Poluživot uvelike varira ovisno o lijeku.

Kontraindikacije za korištenje NSAID

Neželjeno je koristiti lijekove ove skupine u sljedećim uvjetima:

• individualna preosjetljivost na komponente;
• , kao i druge ulcerativne lezije probavnog trakta;
• leuko- i trombopenija;
• težak i;
• trudnoća.

Glavne nuspojave NSAID-a

Ovi su:

• ulcerogeni učinak (sposobnost lijekova u ovoj skupini da izazovu razvoj gastrointestinalnog trakta);
• dispeptički poremećaji (nelagoda u želucu, itd.);
• bronhospazam;
• toksični učinci na bubrege (oslabljena funkcija bubrega, povišen krvni tlak, nefropatija);
• toksični učinci na jetru (povećana aktivnost jetrenih transaminaza u krvi);
• toksični učinci na krv (smanjenje broja oblikovanih elemenata do aplastične anemije, manifestirano);
• produljenje trudnoće;
• (kožni osip, anafilaksija).

Broj prijava nuspojava NSAID lijekova zaprimljenih 2011.-2013

Značajke NSAID terapije

Budući da lijekovi iz ove skupine u većoj ili manjoj mjeri štetno djeluju na želučanu sluznicu, većina ih se mora uzimati nakon jela, s dovoljnom količinom vode, a po mogućnosti uz paralelnu primjenu lijekova za održavanje gastrointestinalni trakt. Tu ulogu u pravilu igraju inhibitori protonske pumpe: Omeprazol, Rabeprazol i drugi.

Liječenje NSAID treba provoditi minimalno dopušteno vrijeme i u minimalnim učinkovitim dozama.

Osobama s oštećenom bubrežnom funkcijom, kao i starijim bolesnicima, obično se propisuje doza niža od prosječne terapijske, budući da su kod ovih kategorija bolesnika procesi usporeni: djelatna tvar i djeluje i izlučuje se tijekom duljeg razdoblja. .
Razmotrimo detaljnije pojedine lijekove skupine NSAID.

Indometacin (indometacin, metindol)

Oblik otpuštanja: tablete, kapsule.

Ima izražen protuupalni, analgetski i antipiretski učinak. Inhibira agregaciju (sljepljivanje) trombocita. Maksimalna koncentracija u krvi određena je 2 sata nakon primjene, poluživot je 4-11 sati.

Propisuje se, u pravilu, 25-50 mg oralno 2-3 puta dnevno.

Navedene nuspojave su dosta izražene kod ovog lijeka, tako da se trenutno koristi relativno rijetko, ustupajući mjesto drugim lijekovima koji su u tom pogledu sigurniji.

Diklofenak (Almiral, Voltaren, Diklak, Dikloberl, Naklofen, Olfen i drugi)

Oblik otpuštanja: tablete, kapsule, otopina za injekcije, čepići, gel.

Ima izražen protuupalni, analgetski i antipiretski učinak. Brzo i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalna koncentracija djelatne tvari u krvi postiže se nakon 20-60 minuta. Gotovo 100% apsorbira se iz krvnih proteina i prenosi cijelim tijelom. Maksimalna koncentracija lijeka u sinovijalnoj tekućini određena je nakon 3-4 sata, njegov poluživot iz nje je 3-6 sati, iz krvne plazme - 1-2 sata. Izlučuje se mokraćom, žuči i izmetom.

U pravilu, preporučena doza diklofenaka za odrasle je 50-75 mg 2-3 puta dnevno oralno. Maksimalna dnevna doza je 300 mg. Retardni oblik, jednak 100 g lijeka u jednoj tableti (kapsuli), uzima se jednom dnevno. Kada se primjenjuje intramuskularno, pojedinačna doza je 75 mg, učestalost primjene je 1-2 puta dnevno. Lijek u obliku gela nanosi se u tankom sloju na kožu u području upale, učestalost primjene je 2-3 puta dnevno.

Etodolac (Etol Fort)

Oblik otpuštanja: kapsule od 400 mg.

Protuupalna, antipiretička i analgetska svojstva ovog lijeka također su prilično izražena. Ima umjerenu selektivnost - djeluje pretežno na COX-2 na mjestu upale.

Brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta kada se uzima oralno. Bioraspoloživost je neovisna o unosu hrane i antacidima. Maksimalna koncentracija djelatne tvari u krvi određena je nakon 60 minuta. 95% se veže na proteine ​​krvi. Poluživot iz krvne plazme je 7 sati. Iz tijela se izlučuje uglavnom urinom.

Koristi se za hitno ili dugotrajno liječenje reumatološke patologije: kao iu slučaju sindroma boli bilo koje etiologije.
Preporuča se uzimati lijek 400 mg 1-3 puta dnevno nakon jela. Ako je potrebna dugotrajna terapija, dozu lijeka treba prilagoditi jednom svaka 2-3 tjedna.

Kontraindikacije su standardne. Nuspojave su slične kao kod drugih NSAIL, ali se zbog relativne selektivnosti lijeka javljaju rjeđe i manje su izražene.
Smanjuje učinak nekih antihipertenzivnih lijekova, posebice ACE inhibitora.

Aceklofenak (Aertal, Diklotol, Zerodol)

Dostupan u obliku tableta od 100 mg.

Dostojan analog diklofenaka sa sličnim protuupalnim i analgetskim učinkom.
Nakon oralne primjene brzo se i gotovo 100% apsorbira u želučanu sluznicu. Kada jedete u isto vrijeme, brzina apsorpcije se usporava, ali njen stupanj ostaje isti. Veže se na proteine ​​plazme gotovo u potpunosti, šireći se po tijelu u tom obliku. Koncentracija lijeka u sinovijalnoj tekućini je prilično visoka: doseže 60% koncentracije u krvi. Prosječni poluživot je 4-4,5 sati. Izlučuje se prvenstveno putem bubrega.

Među nuspojavama treba istaknuti dispepsiju, povećanu aktivnost jetrenih transaminaza, vrtoglavicu: ovi se simptomi javljaju prilično često, u 1-10 slučajeva od 100. Ostale nuspojave opažene su znatno rjeđe, osobito kod manje od jednog bolesnika po 10.000.

Vjerojatnost nuspojava može se smanjiti propisivanjem minimalne učinkovite doze pacijentu u najkraćem mogućem vremenu.

Ne preporučuje se uzimanje aceklofenaka tijekom trudnoće i dojenja.
Smanjuje antihipertenzivni učinak antihipertenzivnih lijekova.

Piroksikam (Piroxicam, Fedin-20)

Oblik otpuštanja: tablete od 10 mg.

Osim protuupalnog, analgetskog i antipiretskog djelovanja, ima i antiagregacijski učinak.

Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Istovremeni unos hrane usporava brzinu apsorpcije, ali ne utječe na stupanj njezinog učinka. Maksimalna koncentracija u krvi uočena je nakon 3-5 sati. Koncentracija u krvi znatno je veća kada se lijek daje intramuskularno nego nakon oralne primjene. Prodire 40-50% u sinovijalnu tekućinu i nalazi se u majčinom mlijeku. Dolazi do niza promjena u jetri. Izlučuje se mokraćom i izmetom. Poluživot je 24-50 sati.

Analgetski učinak javlja se unutar pola sata nakon uzimanja tablete i traje tijekom dana.

Doze lijeka variraju ovisno o bolesti i kreću se od 10 do 40 mg dnevno u jednoj ili više doza.

Kontraindikacije i nuspojave su standardne.

Tenoksikam (Texamen-L)

Oblik otpuštanja: prašak za pripremu otopine za injekciju.

Nanesite intramuskularno na 2 ml (20 mg lijeka) dnevno. U akutnim slučajevima - 40 mg 1 puta dnevno 5 dana zaredom u isto vrijeme.

Pojačava učinak neizravnih antikoagulansa.

Lornoksikam (Xefocam, Larfix, Lorakam)

Oblik otpuštanja: tablete od 4 i 8 mg, prašak za pripremu otopine za injekciju koji sadrži 8 mg lijeka.

Preporučena doza za oralnu primjenu je 8-16 mg na dan 2-3 puta. Tabletu treba uzeti prije jela s puno vode.

8 mg se primjenjuje intramuskularno ili intravenski odjednom. Učestalost davanja dnevno: 1-2 puta. Otopina za injekciju mora se pripremiti neposredno prije upotrebe. Maksimalna dnevna doza je 16 mg.
Starijim bolesnicima nije potrebno smanjivati ​​dozu lornoksikama, međutim, zbog vjerojatnosti nuspojava iz probavnog trakta, osobe s bilo kojom gastroenterološkom patologijom trebaju ga uzimati s oprezom.

Meloksikam (Movalis, Melbek, Revmoksikam, Recoxa, Melox i drugi)

Oblik otpuštanja: tablete od 7,5 i 15 mg, otopina za injekciju od 2 ml u ampuli koja sadrži 15 mg aktivne tvari, rektalni supozitoriji koji također sadrže 7,5 i 15 mg meloksikama.

Selektivni inhibitor COX-2. Rjeđi od drugih lijekova iz skupine NSAID, uzrokuje nuspojave kao što su oštećenje bubrega i gastropatija.

Lijek se u pravilu daje parenteralno u prvim danima liječenja. 1-2 ml otopine ubrizgava se duboko u mišić. Kada se akutni upalni proces malo smiri, pacijent se prebacuje na tabletirani oblik meloksikama. Uzima se oralno, neovisno o unosu hrane, 7,5 mg 1-2 puta dnevno.

Celekoksib (Celebrex, Revmoxib, Zycel, Flogoxib)

Oblik otpuštanja: kapsule od 100 i 200 mg lijeka.

Specifični inhibitor COX-2, koji ima izražen protuupalni i analgetski učinak. Kada se koristi u terapijskim dozama, praktički nema negativan učinak na sluznicu gastrointestinalnog trakta, budući da ima vrlo nizak stupanj afiniteta za COX-1, stoga ne uzrokuje poremećaje u sintezi ustavnih prostaglandina.

U pravilu se celekoksib uzima u dozi od 100-200 mg dnevno u 1-2 doze. Maksimalna dnevna doza je 400 mg.

Nuspojave su rijetke. U slučaju dugotrajne primjene lijeka u visokim dozama, moguća je ulceracija sluznice probavnog trakta, gastrointestinalno krvarenje, agranulocitoza itd.

rofekoksib (denebol)

Oblik otpuštanja: otopina za injekciju u ampulama od 1 ml koje sadrže 25 mg aktivne tvari, tablete.

Visoko selektivni inhibitor COX-2 s izraženim protuupalnim, analgetskim i antipiretskim svojstvima. Praktično nema učinka na sluznicu gastrointestinalnog trakta i bubrežno tkivo.

S oprezom se propisuje ženama u 1. i 2. tromjesečju trudnoće, tijekom dojenja, osobama koje pate ili teže.

Rizik od razvoja nuspojava iz gastrointestinalnog trakta povećava se kod uzimanja visokih doza lijeka dulje vrijeme, kao i kod starijih bolesnika.

Etorikoksib (Arcoxia, Exinef)

Oblik otpuštanja: tablete od 60 mg, 90 mg i 120 mg.

Selektivni inhibitor COX-2. Ne utječe na sintezu želučanih prostaglandina i ne utječe na funkciju trombocita.

Lijek se uzima oralno bez obzira na unos hrane. Preporučena doza izravno ovisi o težini bolesti i varira između 30-120 mg dnevno u 1 dozi. Starijim bolesnicima nije potrebno prilagođavati dozu.

Nuspojave su izuzetno rijetke. U pravilu ih bilježe pacijenti koji uzimaju etorikoksib 1 godinu ili više (za ozbiljne reumatske bolesti). Raspon neželjenih reakcija koje se javljaju u ovom slučaju iznimno je širok.

Nimesulid (Nimegesic, Nimesil, Nimid, Aponil, Nimesin, Remesulide i drugi)

Oblik otpuštanja - tablete od 100 mg, granule za pripravu suspenzije za oralnu primjenu u vrećicama koje sadrže 1 dozu lijeka - 100 mg svaka, gel u tubi.

Visoko selektivni inhibitor COX-2 s izraženim protuupalnim, analgetskim i antipiretskim djelovanjem.

Uzmite lijek oralno, 100 mg dva puta dnevno, nakon jela. Trajanje liječenja određuje se pojedinačno. Gel se nanosi na zahvaćeno područje, lagano utrljavajući u kožu. Učestalost primjene - 3-4 puta dnevno.

Kod propisivanja nimesulida starijim bolesnicima nije potrebna prilagodba doze. Dozu treba smanjiti u slučaju teškog oštećenja jetrene i bubrežne funkcije bolesnika. Može imati hepatotoksični učinak, inhibirajući funkciju jetre.

Tijekom trudnoće, osobito u trećem tromjesečju, uzimanje nimesulida strogo se ne preporučuje. Lijek je također kontraindiciran tijekom dojenja.

Nabumeton (Sinmeton)

Oblik otpuštanja: tablete od 500 i 750 mg.

Neselektivni COX inhibitor.

Jedna doza za odraslog bolesnika je 500-750-1000 mg tijekom ili nakon obroka. U posebno teškim slučajevima doza se može povećati na 2 grama dnevno.

Nuspojave i kontraindikacije slične su onima drugih neselektivnih NSAIL.
Ne preporučuje se uzimanje tijekom trudnoće i dojenja.

Kombinirani nesteroidni protuupalni lijekovi

Postoje lijekovi koji sadrže dvije ili više djelatnih tvari iz skupine nesteroidnih protuupalnih lijekova ili nesteroidni protuupalni lijekovi u kombinaciji s vitaminima ili drugim lijekovima. Glavni su navedeni u nastavku.

• Dolaren. Sadrži 50 mg diklofenak natrija i 500 mg paracetamola. U ovom lijeku, izraženi protuupalni učinak diklofenaka kombiniran je s jakim analgetskim učinkom paracetamola. Uzmite lijek oralno, 1 tabletu 2-3 puta dnevno nakon jela. Maksimalna dnevna doza je 3 tablete.
• Neurodiklovit. Kapsule koje sadrže 50 mg diklofenaka, vitamin B1 i B6, kao i 0,25 mg vitamina B12. Ovdje je analgetski i protuupalni učinak diklofenaka pojačan vitaminima B skupine, koji poboljšavaju metabolizam u živčanom tkivu. Preporučena doza lijeka je 1-3 kapsule dnevno u 1-3 doze. Lijek uzimati nakon jela s dovoljnom količinom tekućine.
• Olfen-75, proizveden u obliku otopine za injekciju, osim diklofenaka u količini od 75 mg, također sadrži 20 mg lidokaina: zbog prisutnosti potonjeg u otopini, injekcije lijeka postaju manje bolne za pacijent.
• Fanigan. Sastav mu je sličan onom Dolarena: 50 mg diklofenak natrija i 500 mg paracetamola. Preporuča se uzimanje 1 tablete 2-3 puta dnevno.
• Flamidez. Vrlo zanimljiv lijek, drugačiji od ostalih. Osim 50 mg diklofenaka i 500 mg paracetamola, sadrži i 15 mg serratiopeptidaze, koja je proteolitički enzim te ima fibrinolitičko, protuupalno i dekongestivno djelovanje. Dostupan u obliku tableta i gela za lokalnu primjenu. Tableta se uzima oralno, nakon jela, s čašom vode. U pravilu se propisuje 1 tableta 1-2 puta dnevno. Maksimalna dnevna doza je 3 tablete. Gel se koristi izvana, nanoseći ga na zahvaćeno područje kože 3-4 puta dnevno.
• Maxigesik. Lijek sličan sastavu i djelovanju Flamidezu, gore opisanom. Razlika je u proizvodnoj tvrtki.
• Diplo-P-Pharmex. Sastav ovih tableta sličan je sastavu Dolarena. Doze su iste.
• Dolar Isto.
• Dolex. Isto.
• Oksalgin-DP. Isto.
• Cynepar. Isto.
• Dilokain. Kao i Olfen-75, sadrži diklofenak natrij i lidokain, ali su oba djelatna sastojka u pola manjoj dozi. Sukladno tome, slabije djeluje.
• Dolaren gel. Sadrži natrijev diklofenak, mentol, laneno ulje i metil salicilat. Sve te komponente, u jednom ili drugom stupnju, imaju protuupalni učinak i međusobno pojačavaju djelovanje. Gel se nanosi na zahvaćena područja kože 3-4 puta tijekom dana.
• Nimid forte. Tablete koje sadrže 100 mg nimesulida i 2 mg tizanidina. Ovaj lijek uspješno kombinira protuupalni i analgetski učinak nimesulida s mišićnim relaksantnim (opuštajućim) učinkom tizanidina. Koristi se kod akutne boli uzrokovane spazmom skeletnih mišića (popularno - pri stiskanju korijena). Lijek uzimati oralno nakon jela s dovoljno tekućine. Preporučena doza je 2 tablete dnevno u 2 podijeljene doze. Maksimalno trajanje liječenja je 2 tjedna.
• Nizalid. Kao i nimid forte, sadrži nimesulid i tizanidin u sličnim dozama. Preporučene doze su iste.
• Alit. Topljive tablete koje sadrže 100 mg nimesulida i 20 mg dicikloverina, koji je mišićni relaksant. Uzimati oralno nakon jela sa čašom tekućine. Preporučuje se uzimanje 1 tablete 2 puta dnevno ne dulje od 5 dana.
• Nanogan. Sastav ovog lijeka i preporučene doze slični su gore opisanom lijeku Alit.
• Kisik. Isto.

Protuupalni (nesteroidni - NSAID i steroidni - GCS) lijekovi zauzimaju jedno od prvih mjesta u učestalosti kliničke primjene. To je zbog njihovih višestrukih farmakodinamičkih učinaka.

NSAIL su skupina lijekova od kojih se mnogi mogu kupiti bez recepta. Više od trideset milijuna ljudi diljem svijeta dnevno uzima NSAID-ove, a 40% tih pacijenata je starije od 60 godina. Oko 20% ležećih bolesnika prima NSAR koji imaju polisindromski učinak.

Posljednjih godina arsenal NSAID-a nadopunjen je značajnim brojem novih lijekova, a potraga se provodi u smjeru stvaranja lijekova koji kombiniraju visoku učinkovitost s poboljšanom podnošljivošću.

Ako nema učinka od uporabe NSAID-a, postoji potreba za primjenom glukokortikosteroida. Terapijski potencijal GCS-a doveo je do njihove široke uporabe. Iako dobrobiti kortikosteroida mogu biti značajne, postoje brojni štetni učinci, uključujući ozbiljne metaboličke poremećaje i supresiju hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne osovine.

Tema koja se proučava omogućava studentima da učinkovito koriste znanja i vještine stečene na različitim kliničkim odjelima, formiraju kliničko mišljenje i koriste ih u praktičnim aktivnostima. Studenti dobivaju priliku svladati različite patologije, razviti vještine upravljanja patološkim procesima i razumjeti tijelo kao cjelinu.

Nesteroidni protuupalni lijekovi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi(nesteroidni protuupalni lijekovi/sredstva, NSAID, NSAID, NSAID, NSAID, NSAID) - skupina lijekova koji imaju analgetsko, antipiretičko i protuupalno djelovanje koji smanjuju bol, temperaturu i upalu. Upotreba izraza "nesteroidni" u nazivu naglašava njihovu razliku od glukokortikoida, koji imaju ne samo protuupalni učinak, već i druga, ponekad nepoželjna svojstva steroida.

NSAIL su lijekovi prve linije za liječenje upalnih bolesti mišićno-koštanog sustava. Ove lijekove uzima svaki sedmi bolesnik koji boluje od reumatskih bolesti, a svaki peti od drugih patoloških stanja povezanih s bolovima, upalama i povišenom temperaturom. No, usprkos nedvojbenoj kliničkoj učinkovitosti, protuupalni lijekovi spadaju u skupinu lijekova koje karakteriziraju takozvane „farmakološke škare“, tj. uz terapijski učinak imaju ozbiljne nuspojave. Čak i kratkotrajna primjena ovih lijekova u malim dozama u nekim slučajevima može dovesti do razvoja nuspojava, koje se javljaju u približno 25% slučajeva, au 5% pacijenata mogu predstavljati ozbiljnu prijetnju životu. Rizik od nuspojava posebno je visok u starijih osoba, koje čine više od 60% korisnika NSAID-a. Također treba napomenuti da za mnoge bolesti postoji potreba za dugotrajnom primjenom NSAIL. Stoga se svaki liječnik suočava s problemom racionalnog izbora lijeka i adekvatnog režima liječenja, uzimajući u obzir učinkovitost i sigurnost korištenog protuupalnog lijeka.

Klasifikacija

NSAID-ovi se klasificiraju ovisno o jačini protuupalnog djelovanja i kemijskoj strukturi. Prva skupina uključuje lijekove s izraženim protuupalnim učinkom. NSAID druge skupine, koji imaju slab protuupalni učinak, često se nazivaju "nenarkotički analgetici" ili "analgetici-antipiretici".

S praktičnog gledišta važno je da se lijekovi iste skupine, pa čak i slični po kemijskoj strukturi, donekle razlikuju i po snazi ​​učinka i po učestalosti razvoja i prirodi nuspojava. Tako među nesteroidnim protuupalnim lijekovima prve skupine najjače protuupalno djelovanje imaju indometacin i diklofenak, a najmanje ibuprofen. Indometacin, koji je derivat indooctene kiseline, gastrotoksičniji je od etodolaka, koji također pripada ovoj kemijskoj skupini. Klinička učinkovitost lijeka može ovisiti o vrsti i karakteristikama bolesti kod pojedinog bolesnika, kao io njegovoj individualnoj reakciji.

Podjela NSAIL prema djelovanju i kemijskoj strukturi

NSAID s izraženim protuupalnim djelovanjem
kiseline
Salicilati	A) Acetilirani: Acetilsalicilna kiselina (Asc) - (Aspirin); Lizin monoacetilsalicilat (Aspizol, Laspal); B) Neacetilirani: Natrijev salicilat; Kolin salicilat (Sachol); salicilamid; Dolobid (Diflunisal); Disalcide;
pirazolidini	Azapropazon (Raymox); Clofezone; fenilbutazon (butadion); Oksifenilbutazon.
Derivati ​​indoloctene kiseline	indometacin (metindol); Sulindak (Clinoril); Etodalak (Lodin);
Derivati ​​feniloctene kiseline	Diklofenak natrij (Ortofen, Voltaren); Diklofenak kalij (Voltaren – Rapid); Fentiazak (Donorest); Lonazalac kalcij (Irriten).
Oxycams	Piroksikam tenoksikam Lornoksikam Meloksikam
Derivati ​​propionske kiseline	Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproksen (Naprosyn); Naproksen natrijeva sol (Apranax); Ketoprofen (Knavon, Profenid, Oruvel); Flurbiprofen (Flugalin); Fenoprofen (Fenopron); Fenbufen (Lederlen); Tiaprofenska kiselina (Surgam).
Nekiselinski derivati
Alkanoni	Nabumeton
Derivati ​​sulfonamida	Nimesulid Celekoksib rofekoksib
NSAID sa slabim protuupalnim djelovanjem
Derivati ​​antranilne kiseline	Mefenaminska kiselina (Pomstal); Meklofenaminska kiselina (Meclomet); Niflumska kiselina (Donalgin, Nifluril); Morniflumat (Nifluril); etofenamat; Tolfenaminska kiselina (klotam).
Pirazoloni	metamizol (analgin); Aminofenazon (Amidopirin); propifenazon.
Derivati ​​para-aminofenola	Phenacetin; paracetamol.
Derivati ​​heteroariloctene kiseline	Ketorolac; Tolmetin (Tolektin).

KLASIFIKACIJA NSAIL (prema trajanju djelovanja)

1. Kratko djelovanje (T1/2 = 2-8 sati):

Ibuprofen; - ketoprofen;

indometacin; - fenoprofen;

Voltaren; - fenamati.

Tolmetin;

2. Prosječno trajanje djelovanja (T1/2 = 10-20 sati):

naproksen;

Sulindak;

Diflunisal.

3. Dugotrajno djelovanje (T1/2 = 24 sata ili više):

Oxycams;

Fenilbutazon.

Klasifikacija nesteroidnih protuupalnih lijekova prema selektivnosti prema različitim oblicima ciklooksigenaze

Selektivni blokatori COX-1	Niske doze acetilsalicilne kiseline Aspirin, Aspecard, Aspirin cardio, Cardiomagnyl itd.
Neselektivni blokatori COX-1 i COX-2	Ketoprofen, Diklofenak, Ibuprofen, Indometacin itd., Ketonal, Voltaren, Naklofen, Olfen, Diclobrew, Dicloberl, Solpaflex, Nurofen itd.
Dominantni blokatori COX-2	Meloksikam, Movalis, Meloks, Revmoksikam, Nimesil, Nise, Nimegesik, Aponil, Nimesulid
Selektivni blokatori COX-2	Celecoxib, Rofecoxib, Celebrex, Rancelex, Zycel, Revmoxib, Flogoxib, Rofica, Denebol, Rofnik.

Podjela nesteroidnih protuupalnih lijekova prema učinku na procese biosinteze u hrskavičnom tkivu.

Suzbijanje upale i neutralno prema artrozi - Piroksikam, diklofenak, sulindak, solpaflex;

Suzbijanje upale i povećanje artroze - Acetilsalicilna kiselina, indometacin, fenoprofen, fenilbutazon;

Suzbijanje upale i promicanje normalizacije metaboličkih procesa u tkivu hrskavice - benoksaprofen, tiaprofenska kiselina (surgam), paracetamol.

FARMAKODINAMIKA

Mehanizam djelovanja

Unatoč njihovoj širokoj upotrebi, mehanizam djelovanja NSAID-a dugo je ostao neistražen. Vjerovalo se da acetilsalicilna kiselina remeti oksidativnu fosforilaciju i inhibira sintezu niza enzima uključenih u biosintezu proteina. Međutim, ti su se učinci očitovali pri koncentracijama lijeka puno većim od terapijskih i nisu bili povezani s njegovim protuupalnim, analgetskim i antipiretskim učincima. Najvažniji mehanizam djelovanja NSAID-a povezan je s inhibicijom sinteze ciklooksigenaze (COX) i lipoksigenaze (LOX), ključnih enzima u metabolizmu arahidonske kiseline. Arahidonska kiselina je dio membranskih fosfolipida i oslobađa se pod utjecajem enzima fosfolipaze A 2. COX i LOX kataliziraju daljnju pretvorbu arahidonske kiseline. Produkti njihovog metabolizma uključuju cikličke endoperokside, prostaglandine (PG), tromboksan (TXA 2), leukotriene (LT) itd. PG proizvode mnoge stanice i oni su među najvažnijim parakrinim i autokrinim medijatorima.

PG imaju raznovrsnu biološku aktivnost:

a) posrednici su upalnog odgovora: uzrokuju lokalnu vazodilataciju, edem, eksudaciju, migraciju leukocita i druge učinke (uglavnom PG-E 2 i PG-I 2);

b) kataliziraju otpuštanje drugih upalnih medijatora (histamina, serotonina, bradikinina itd.). Proupalni učinci PG potencirani su djelovanjem slobodnih radikala nastalih tijekom enzimske oksidacije arahidonske kiseline. Aktivacija oksidacije slobodnih radikala (FRO) potiče oslobađanje lizosomskih enzima, što dovodi do daljnjeg uništavanja staničnih membrana, senzibilizira receptore na medijatore boli (histamin, bradikinin) i mehanički stres, snižavajući prag osjetljivosti na bol;

c) povećati osjetljivost centara termoregulacije hipotalamusa na djelovanje endogenih pirogena (interleukina-1 i drugih) formiranih u tijelu pod utjecajem mikroba, virusa, toksina (uglavnom PG-E 2).

Tromboksan je čimbenik agregacije trombocita koji sužava krvne žile. Prostaciklin, formiran iz oštećene vaskularne stijenke, smanjuje agregaciju i adheziju trombocita, širi krvne žile.

Poznato je postojanje dvije glavne izoforme COX-a: COX-1 i COX-2.

COX-1 je strukturni enzim, sintetiziran u većini stanica zdravog tijela (isključujući crvene krvne stanice) i katalizira stvaranje fizioloških PG, tromboksana i prostaciklina, koji zauzimaju važno mjesto u regulaciji niza fizioloških procesa u tijela, kao što su zaštita gastrointestinalne sluznice, osiguravanje bubrežnog protoka krvi, regulacija vaskularnog tonusa, zgrušavanje krvi, metabolizam kostiju, rast živčanog tkiva, trudnoća, procesi regeneracije i apoptoze.

COX-2 – uključen je u sintezu prostaglandina tijekom upale. Štoviše, COX-2 u normalnim uvjetima nema, ali nastaje pod utjecajem određenih tkivnih čimbenika koji pokreću upalnu reakciju (citokini i drugi). S tim u vezi, pretpostavlja se da je protuupalni učinak NSAID-a posljedica inhibicije COX-2, a njihove neželjene reakcije posljedica su inhibicije COX-1 (oštećenja gastrointestinalnog trakta, poremećaji bubrežnog krvotoka i trombocita). agregacija itd.). Omjer aktivnosti NSAID-a u smislu blokiranja COX-1/COX-2 omogućuje procjenu njihove potencijalne toksičnosti. Što je ova vrijednost niža, to je lijek selektivniji za COX-2 i stoga manje toksičan. Na primjer, za meloksikam je 0,33, diklofenak – 2,2, tenoksikam – 15, piroksikam – 33, indometacin – 107.

Pretpostavlja se i postojanje druge COX izoforme, COX-3. Pretpostavljeni COX-3 eksprimira se u mozgu, također utječe na sintezu PG i igra ulogu u razvoju boli i vrućice. Međutim, za razliku od drugih izoformi, ne utječe na razvoj upale.

Različiti predstavnici NSAID-a razlikuju se ne samo po svojoj kemijskoj strukturi i farmakodinamici, već i po stupnju utjecaja na različite COX izoforme. Na primjer, acetilsalicilna kiselina, indometacin i ibuprofen inhibiraju COX-1 u većoj mjeri nego COX-2. Najčešće korišteni NSAID, diklofenak, inhibira oba izoenzima u istoj mjeri. Selektivni ili selektivni inhibitori COX-2 uključuju nimesulid, meloksikam, nabumeton. međutim, mora se uzeti u obzir da s povećanjem doze njihova selektivnost znatno slabi. Visoko selektivni ili specifični inhibitori COX-2 su koksibi: celekoksib, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib, lumirakoksib, etorikokosib i dr. Aktivnost COX-3 inhibira acetaminofen (paracetamol) koji slabo djeluje na COX-1 i COX-2.

Ostali mehanizmi djelovanja NSAID-a

Protuupalni učinak može biti povezan s inhibicijom peroksidacije lipida, stabilizacijom lizosomskih membrana (oba ova mehanizma sprječavaju oštećenje staničnih struktura), smanjenjem stvaranja ATP-a (smanjuje se opskrba energijom upalne reakcije), inhibicijom agregacije neutrofila (oslobađanje medijatora upale iz njih je poremećeno), inhibicije proizvodnje reumatoidnog faktora u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Analgetski učinak je u određenoj mjeri povezan s poremećajem provođenja bolnih impulsa u leđnoj moždini (metamizol).

Neki nesteroidni protuupalni lijekovi ublažavaju bol i upalu zglobne hrskavice, ali u tom slučaju metabolički procesi unutar zgloba su znatno poremećeni, te u konačnici dolazi do destrukcije zglobne hrskavice. Među tim lijekovima na prvo mjesto treba staviti acetilsalicilnu kiselinu i indometacin koji se široko koriste u reumatologiji. Ove lijekove, s gledišta njihovog djelovanja na metaboličke procese u zglobnoj hrskavici, treba koristiti štedljivo.

Sljedeća skupina lijekova su lijekovi koji su indiferentni na metaboličke procese u samoj hrskavici, ublažavaju bol i upalu, ali ne remete metabolizam zglobne hrskavice. To su lijekovi na bazi piroksikama, diklofenaka, kao i sulindaka i ibuprofena.

Treća skupina su lijekovi koji u različitim stupnjevima ublažavaju bol i upalu, ali ne samo da ne remete metabolizam zglobne hrskavice, već i potiču sintetske procese u zglobnoj hrskavici. To su benoksaprofen, tiaprofenska kiselina i paracetamol.

Gornji primjer ilustrira složenost i nedosljednost zahtjeva za moderne NSAIL.

Treba napomenuti da COX-neovisni aspekti mehanizma djelovanja NSAIL-a trenutno postoje i naširoko se proučavaju, što će značajno proširiti raspon njihove uporabe. Prema tome, postoje dokazi da su brojni NSAID-i sposobni, do određene mjere, stimulirati proliferativni odgovor T limfocita i sintezu interleukina-2. Potonji je povezan s povećanjem razine unutarstaničnog kalcija, inhibicijom kemotaksije, povećanom agregacijom neutrofila i stvaranjem hipokloričaste kiseline i superoksidnih kisikovih radikala. Poznata je sposobnost salicilata da inhibiraju aktivaciju transkripcijskih faktora u T limfocitima.

Također se vjeruje da su NSAID-i sposobni promijeniti fizikalno-kemijska svojstva staničnih biomembrana. NSAIL, kao anionske lipofilne molekule, mogu prodrijeti u dvosloj leukocita i smanjiti propusnost biomembrana prekidajući signalizaciju na razini veznog proteina gvanozin trifosfata, što sprječava staničnu aktivaciju leukocita pod utjecajem kemotaktičkih podražaja u ranim fazama upale. .

Postoje rezultati o učinku NSAID-a na središnje mehanizme boli koji nisu povezani s inhibicijom COX-a. Vjeruje se da je antinociceptivni učinak NSAID djelomično posljedica otpuštanja endogenih opioidnih peptida.

Antiproliferativni učinak NSAID-a također može biti posredovan različitim mehanizmima: kako kroz povećanu aktivnost prirodnih stanica ubojica kada inhibiraju sintezu PG, tako i preko COX-2 ovisne regulacije stanične apoptoze. Utvrđeno je da proizvodnja COX-2 prethodi apoptozi neuronskih stanica, stoga selektivni inhibitori COX-2 imaju određeno neuroprotektivno djelovanje. Njihova uporaba pomoći će optimizirati liječenje Alzheimerove bolesti, budući da je jedna od karakterističnih značajki patologije mozga u ovoj bolesti upalna reakcija, koju karakterizira aktivacija glijalnih stanica, povećanje razine proupalnih citokina i aktivacija komplementa. . Metaboliti COX-2 također pospješuju rast tumorskih stanica, pa će sposobnost inhibicije COX-2 omogućiti korištenje NSAID-a u onkologiji u liječenju niza karcinoma.

Daljnje proučavanje uloge COX u ljudskom organizmu vrlo je važno za određivanje mehanizama patogeneze i razvoj novih pristupa liječenju niza bolesti.

ZAHTJEVI ZA SUVREMENE NSAR

Protuupalni učinak

Prevladavajući inhibitorni učinak na COX-2

Analgetski učinak

Kondroprotektivni učinak ili nikakav učinak na metabolizam zglobne hrskavice; poboljšanje sastava sinovijalne tekućine

Normalizirajući učinak na metabolizam Ca 2+ u koštanom tkivu

Miotropni antispazmodični učinak

Imunomodulirajuća svojstva

Minimalne nuspojave

Sposobnost kreiranja oblika doziranja na temelju tvari (masti, čepići, tablete, itd.) koji zadovoljavaju biofarmaceutske zahtjeve.

Vrlo važan aspekt primjene NSAIL je sigurnost koju karakterizira omjer koristi i rizika. Kod uzimanja NSAID-a raspon nuspojava može biti prilično širok.

Vjerojatnost razvoja nuspojava određena je pripada li pojedini lijek (dozni oblik) skupini koja se izdaje na recept ili se izdaje bez recepta.

Treba napomenuti da na sigurnost lijeka značajno utječu karakteristike oblika doziranja i tehnologija proizvodnje lijeka.

GLAVNI EFEKTI

Protuupalni učinak. NSAIL prvenstveno suzbijaju fazu eksudacije. Najjači lijekovi - indometacin, diklofenak, fenilbutazon - također djeluju na fazu proliferacije (smanjenje sinteze kolagena i pridružene skleroze tkiva), ali slabije nego na eksudativnu fazu. NSAID praktički nemaju učinka na fazu promjene. Što se tiče protuupalnog djelovanja, svi NSAID su inferiorni u odnosu na glukokortikoide.

Analgetski učinak. Očituje se u većoj mjeri u bolovima blagog do umjerenog intenziteta koji su lokalizirani u mišićima, zglobovima, tetivama, živčanim stablima, kao i kod glavobolje ili zubobolje. Za jaku visceralnu bol, većina NSAID-a je manje učinkovita i inferiorna u analgetskom učinku od lijekova iz skupine morfina (narkotički analgetici). Istodobno, brojne kontrolirane studije pokazale su prilično visoku analgetsku aktivnost diklofenaka, ketorolaka, ketoprofena, metamizola za kolike i postoperativne bolove. Učinkovitost nesteroidnih protuupalnih lijekova za bubrežnu koliku koja se javlja u bolesnika s urolitijazom uvelike je posljedica inhibicije proizvodnje PG-E 2 u bubrezima, smanjenja bubrežnog protoka krvi i stvaranja urina. To dovodi do smanjenja tlaka u bubrežnoj zdjelici i ureterima iznad mjesta opstrukcije i osigurava dugotrajni analgetski učinak. Prednost NSAIL-a u odnosu na narkotičke analgetike je što ne deprimiraju respiratorni centar, ne izazivaju euforiju i ovisnost o drogama, a kod kolika je također važno da nemaju spazmogeni učinak.

Antipiretski učinak. NSAIL djeluju samo protiv groznice. Ne utječu na normalnu tjelesnu temperaturu, što se razlikuje od "hipotermičnih" lijekova (klorpromazin i drugi).

Antiagregacijski učinak. Kao rezultat inhibicije COX-1 u trombocitima, sinteza endogenog proagreganta tromboksana je potisnuta. Aspirin ima najjače i najdugotrajnije antiagregacijsko djelovanje, koje nepovratno potiskuje sposobnost agregacije trombocita za cijelo vrijeme trajanja (7 dana). Antiagregacijski učinak drugih NSAID je slabiji i reverzibilan. Selektivni COX-2 inhibitori ne utječu na agregaciju trombocita.

Imunosupresivni učinak. Izražava se umjereno, manifestira se s dugotrajnom primjenom i ima "sekundarni" karakter: smanjujući propusnost kapilara, NSAID ometaju kontakt imunokompetentnih stanica s antigenom i kontakt protutijela sa supstratom.

FARMAKOKINETIKA

Svi nesteroidni protuupalni lijekovi dobro se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Gotovo potpuno se vežu za albumin plazme, istiskujući neke druge lijekove, au novorođenčadi - bilirubin, što može dovesti do razvoja bilirubinske encefalopatije. Najopasniji u tom pogledu su salicilati i fenilbutazon. Većina NSAID-a dobro prodire u sinovijalnu tekućinu zglobova. NSAIL se metaboliziraju u jetri i izlučuju putem bubrega.

INDIKACIJE ZA UPORABU

1. Reumatske bolesti: reumatizam (reumatska groznica), reumatoidni artritis, gihtni i psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis (ankilozantni spondilitis), Reiterov sindrom.

Treba imati na umu da kod reumatoidnog artritisa NSAIL imaju samo simptomatski učinak i ne utječu na tijek bolesti. Oni nisu u stanju zaustaviti napredovanje procesa, izazvati remisiju i spriječiti razvoj deformacije zgloba. Istovremeno, olakšanje koje NSAIL donose pacijentima s reumatoidnim artritisom toliko je značajno da nitko od njih ne može bez ovih lijekova. Za velike kolagenoze (sistemski eritematozni lupus, sklerodermija i dr.), NSAIL su često neučinkoviti

2. Nereumatske bolesti mišićno-koštanog sustava: osteoartritis, miozitis, tendovaginitis, trauma (domaća, sportska). Često je u ovim stanjima učinkovita primjena lokalnih oblika doziranja NSAID (masti, kreme, gelovi).

3. Neurološke bolesti: neuralgija, radikulitis, išijas, lumbago.

4. Bubrežne, jetrene kolike.

5. Sindrom boli različite etiologije, uključujući glavobolju, zubobolju, postoperativnu bol.

6. Groznica(obično pri tjelesnoj temperaturi iznad 38,5°C).

7. Prevencija arterijske tromboze.

8. Dismenoreja. NSAIL se koriste za primarnu dismenoreju za ublažavanje boli povezane s povećanim tonusom maternice zbog prekomjerne proizvodnje PG-F 2a. Osim analgetskog učinka, NSAID smanjuju količinu gubitka krvi. Posebno kada se koristi naproksen i njegova natrijeva sol, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen. NSAID se propisuju pri prvoj pojavi boli za trodnevni tečaj ili uoči menstruacije. Nuspojave su rijetke pri kratkotrajnoj primjeni.

NEŽELJENE REAKCIJE

Gastrointestinalni trakt. Sada je utvrđeno da se tijekom uzimanja NSAID-a mogu razviti lezije bilo kojeg dijela gastrointestinalnog trakta - od donje trećine jednjaka (u prisutnosti gastroezofagealnog refluksa) do distalnih dijelova debelog crijeva, enteropatija. Ali najčešće su lezije u antrumu želuca i bulbusu dvanaesnika. Pri liječenju lijekovima ove skupine, 30-40% pacijenata doživljava dispeptičke poremećaje, 10-20% doživljava erozije i čireve želuca i dvanaesnika, a 2-5% doživljava krvarenje i perforaciju.

Trenutno je identificiran specifični sindrom - NSAID gastropatija. Njegov nastanak, s jedne strane, povezan je s lokalnim štetnim djelovanjem lijekova na sluznicu želuca i crijeva, povećanom propusnošću staničnih membrana i smanjenom biosintezom želučane sluzi. S druge strane, uzrokovana je inhibicijom COX-1 i supresijom sinteze fizioloških PG-a, zbog čega sinteza klorovodične kiseline nije kontrolirana, smanjena je proizvodnja bikarbonata, a prokrvljenost želučana sluznica je poremećena. Oštećenje želučane sluznice odvija se u 3 faze:

inhibicija sinteze prostaglandina u sluznici;

smanjena proizvodnja zaštitne sluzi i bikarbonata posredovana prostaglandinima;

pojava erozija i ulkusa, koji mogu biti komplicirani krvarenjem ili perforacijom.

Oštećenje je najčešće lokalizirano u želucu, uglavnom u antrumu ili prepiloričnoj regiji. Klinički simptomi NSAID gastroduodenopatije su odsutni u gotovo 60% bolesnika, osobito starijih, pa se dijagnoza u velikom broju slučajeva postavlja fibrogastroduodenoskopijom. Istodobno, u mnogih bolesnika s dispeptičkim pritužbama, oštećenje sluznice nije otkriveno. Odsutnost kliničkih simptoma kod NSAID gastroduodenopatije povezana je s analgetskim učinkom lijekova. Stoga se bolesnici, osobito stariji, kod kojih se tijekom dugotrajne primjene NSAID-a ne jave nuspojave iz probavnog sustava, smatraju povećanim rizikom od razvoja ozbiljnih komplikacija gastroduodenopatije s NSAIL-om (krvarenje, teška anemija) i zahtijevaju posebno oprez praćenje, uključujući endoskopsku studiju.

Čimbenici rizika za razvoj NSAID gastropatije su: dob iznad 60 godina, ženski spol, pušenje, zlouporaba alkohola, gastrointestinalne bolesti u anamnezi, istodobna primjena glukokortikoida, imunosupresiva, antikoagulansa, dugotrajna terapija nesteroidnim protuupalnim lijekovima, visokim dozama ili istodobna primjena dva ili više lijekova iz ove skupine.

Među svim nesteroidnim protuupalnim lijekovima najizraženiji gastrotoksični učinak imaju acetilsalicilna kiselina, indometacin, piroksikam, ketoprofen i etodolak. Za pacijente s poviješću gastrointestinalnih bolesti, uporaba ovih lijekova je strogo kontraindicirana.

Metode poboljšanja podnošljivosti NSAIL.

Kako bi se poboljšala podnošljivost i minimizirao ulcerogeni učinak NSAID-a, preporuča se kombinirati njihovu primjenu s inhibitorima protonske pumpe, blokatorima H2-histamina ili gastroprotektorima; promjena taktike doziranja NSAID (smanjenje doze), korištenje enteričkih oblika doziranja lijekova ili prolijekova (na primjer, sulindak), kao i prelazak na parenteralnu, rektalnu ili lokalnu primjenu NSAID. Međutim, budući da NSAID gastropatija nije toliko lokalna koliko sustavna reakcija, ovi pristupi nisu postali rješenje problema. Preporuča se primjena selektivnih NSAID-a koji selektivno blokiraju COX-2 i u terapijskim dozama nemaju značajan učinak na COX-1. Tako dominantni COX-2 inhibitori meloksikam, etodolak, nabumeton i nimesulid imaju povoljan profil gastrotoksičnosti. Trenutno se u kliničkoj praksi široko koriste specifični inhibitori COX-2, na primjer, celekoksib, rofekoksib, koji praktički nemaju negativan učinak na gastrointestinalni trakt.

Visoko učinkovit je sintetski analog PG-E 2, misoprostol, čije uzimanje pomaže u sprječavanju razvoja čira na želucu i dvanaesniku. Dostupni su kombinirani lijekovi koji sadrže NSAIL i misoprostol.

Bubrezi. Nefrotoksičnost je druga najvažnija skupina nuspojava NSAID-a. Identificirana su dva glavna mehanizma za negativne učinke NSAID-a na bubrege.

I. Blokiranjem sinteze PG-E 2 i prostaciklina u bubrezima, NSAID izazivaju vazokonstrikciju i pogoršanje bubrežnog protoka krvi. To dovodi do razvoja ishemijskih promjena u bubrezima, smanjenja glomerularne filtracije i volumena diureze. Kao posljedica toga mogu se pojaviti poremećaji u metabolizmu vode i elektrolita: zadržavanje vode, edemi, hipernatrijemija, hiperkalemija, povišene razine kreatinina u serumu, povišen krvni tlak.

Najizraženiji učinak na bubrežnu prokrvljenost imaju indometacin i fenilbutazon.

II. NSAIL mogu imati izravan učinak na bubrežni parenhim, uzrokujući intersticijski nefritis (tzv. "analgetsku nefropatiju"). Najopasniji u tom pogledu je fenacetin. paracetamol. Može doći do ozbiljnog oštećenja bubrega, uključujući razvoj teškog zatajenja bubrega. Opisan je razvoj akutnog zatajenja bubrega uz primjenu NSAIL kao posljedice akutnog alergijskog intersticijalnog nefritisa.

Čimbenici rizika za nefrotoksičnost su dob iznad 65 godina, ciroza jetre, postojeća bubrežna patologija, smanjeni volumen cirkulirajuće krvi, giht, ateroskleroza, dugotrajna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova, istodobna primjena diuretika, kongestivno zatajenje srca, arterijska hipertenzija.

Najnefrotoksičniji među NSAID-ima su paracetamol, indometacin, fenilbutazon, ibuprofen, fenoprofen i piroksikam. Ovi lijekovi se ne preporučuju za uporabu u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega: kronično zatajenje bubrega, nefrotski sindrom itd. U tim slučajevima može se preporučiti primjena lijekova s ​​umjerenom nefrotoksičnošću, na primjer, sulindak, meloksikam, nimesulid.

Hepatotoksičnost. Mogu se uočiti promjene u aktivnosti transaminaza i drugih enzima. U teškim slučajevima - žutica, hepatitis.

Čimbenici rizika za hepatotoksičnost NSAID uključuju stariju dob, oštećenu funkciju bubrega, konzumaciju alkohola i uzimanje drugih hepatotoksičnih lijekova.

Hepatotoksični učinci najčešće se opažaju pri uzimanju diklofenaka, nimesulida, fenilbutazona, sulindaka, paracetamola, indometacina, što ograničava upotrebu ovih lijekova u bolesnika s poviješću bolesti jetre. Za ove bolesnike racionalno je koristiti koksibe, meloksikam i ketoprofen.

Hematotoksičnost: manifestira se aplastičnom anemijom, trombocitopenijom, agranulocitozom, methemoglobinemijom (paracetamol). Najizraženiji inhibitorni učinak na hematopoetski sustav imaju paracetamol, indometacin, acetilsalicilna kiselina, metamizol natrij i fenoprofen.

Koagulopatije: očituje se u obliku gastrointestinalnog krvarenja (većina NSAID inhibira agregaciju trombocita i ima umjeren antikoagulantni učinak inhibicijom stvaranja protrombina u jetri).

Alergijske reakcije preosjetljivost: osip, urtikarija, eritem, Quinckeov edem, anafilaktički šok, Lyellov i Stevens-Johnsonov sindrom, alergijski intersticijski nefritis koji se najčešće javlja kod primjene acetilsalicilne kiseline, indometacina, fenilbutazona, klofezona. Bolesnici s kliničkim trijasom koji uključuje vazomotorni rinitis, nazalnu polipozu i bronhalnu astmu imaju visok rizik od razvoja reakcija preosjetljivosti na NSAIL;

Bronhospazam: Aspirinska astma (ili Widalov sindrom) najčešće se razvija pri uzimanju acetilsalicilne kiseline i njezinih derivata. Uzroci bronhospazma mogu biti pretežno stvaranje leukotriena i tromboksana A 2 iz arahidonske kiseline, kao i inhibicija sinteze PG-E 2 -endogenih bronhodilatatora.

Ototoksičnost uzrokuju salicilate.

Produljenje trudnoće i usporavanje poroda. Ovaj učinak je posljedica činjenice da prostaglandini (PG-E 2 i PG-F 2a) stimuliraju miometrij (uglavnom neselektivni NSAIL zbog njihovog učinka na COX-1).

Teratogenost, posebice prerano zatvaranje duktusa arteriozusa u fetusa. U trudnoći se ne preporučuju primjena svih NSAIL-a, a najveći teratogeni učinak imaju indometacin, salicilati i aminofenazon.

Retinopatija i keratopatija- kao rezultat taloženja indometacina u mrežnici i rožnici.

Moguća mutagenost i karcinogenost. NSAIL prolaze placentu i mogu uzrokovati razvoj kongenitalnih patoloških promjena u fetusu. Ako je indicirano, preporučuje se primjena derivata propionske (ibuprofen, flurbiprofen) ili feniloctene (diklofenak) kiseline, koji imaju kratko vrijeme poluraspada i tvore inertne metabolite.

Hipertenzivni učinak NSAID-a uzrokovano nekoliko mehanizama: smanjenjem natriureze zbog supresije filtracije i povećane proksimalne tubularne reapsorpcije natrijevih iona; povećana otpornost bubrega zbog inhibicije sinteze PG-a koji osiguravaju bubrežni protok krvi; povećano oslobađanje norepinefrina iz živčanih završetaka; smanjena glomerularna filtracija i bubrežni protok krvi, aktivacija renin-angiotenzinskog sustava, oštećenje bubrežnog parenhima ("analgetska nefropatija"); povećano lučenje endotelina; mineralokortikoidna aktivnost brojnih NSAID (na primjer, fenilbutazon).

Razvoj kardiovaskularnih bolesti i poremećaja hemostaze – Potreban je oprez pri propisivanju specifičnih COX-2 inhibitora (osobito rofekoksiba), budući da je posljednjih godina utvrđeno da ova skupina NSAIL uzrokuje kardiovaskularne i cerebrovaskularne komplikacije. To je zbog inhibicije sinteze prostaciklina u vaskularnom endotelu. Stvaranje tromboksana se ne smanjuje, a dolazi do disbalansa u sustavu tromboksan-prostaciklin (u korist tromboksana). Nuspojave uzrokovane primjenom inhibitora COX-2 uključuju arterijsku hipertenziju, infarkt miokarda, anginu pektoris, srčane aritmije, tromboembolijske fenomene, kongestivno zatajenje srca, cerebrovaskularna krvarenja i druge. Smatra se da je preporučljivo napustiti upotrebu specifičnih inhibitora COX-2 u bolesnika sklonih trombozi, s poviješću infarkta miokarda i cerebrovaskularnih inzulta.

Čimbenici rizika za hipertenzivne učinke NSAID-a su starija dob, kongestivno zatajenje srca, renovaskularna hipertenzija i ciroza jetre. Piroksikam, fenilbutazon, indometacin, rofekoksib ne smiju se koristiti u takvih bolesnika; Preporuča se primjena ketoprofena, ibuprofena i meloksikama.

Neurološki i mentalni– indometacin, fenilbutazon mogu izazvati glavobolju, vrtoglavicu, poremećaje pažnje, drhtanje ruku, depresiju, pa čak i psihozu, pa se ne preporučuju osobama čija profesija zahtijeva povećanu pažnju i brzu reakciju. Pri primjeni ibuprofena, sulindaka, osobito u bolesnika s lupus erythematosus, može se razviti aseptični meningitis. Primijećeno je da dugotrajna primjena NSAID-a može dovesti do oštećenja pamćenja.

KONTRAINDIKACIJE

NSAID su kontraindicirani za erozivne i ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta, osobito u akutnom stadiju, tešku disfunkciju jetre i bubrega, citopenije, individualnu netoleranciju i trudnoću. Ako je potrebno, najsigurnije (ali ne prije poroda!) su male doze aspirina.

Indometacin i fenilbutazon ne smiju se propisivati ​​ambulantno osobama čije profesije zahtijevaju povećanu pozornost.

UPOZORENJA

NSAID treba s oprezom propisivati ​​bolesnicima s bronhalnom astmom, kao i osobama koje su prethodno imale nuspojave pri uzimanju bilo kojeg drugog NSAID-a. Za bolesnike s hipertenzijom ili zatajenjem srca treba odabrati one NSAIL koji imaju najmanji učinak na bubrežni protok krvi. Kod starijih osoba potrebno je nastojati propisivati ​​minimalne učinkovite doze i kratke tečajeve NSAID-a.

PRAVILA NAMENE I DOZIRANJA

Individualizacija izbora lijeka

Za svakog bolesnika treba odabrati najučinkovitiji lijek s najboljom podnošljivošću. Štoviše, to može biti bilo koji NSAID, ali kao protuupalni lijek potrebno je propisati lijek iz skupine I. Osjetljivost bolesnika na nesteroidne protuupalne lijekove čak i jedne kemijske skupine može jako varirati, tako da neučinkovitost jednog lijeka ne ukazuje na neučinkovitost cijele skupine.

Kod primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova u reumatologiji potrebno je uzeti u obzir da razvoj protuupalnog učinka zaostaje za analgetskim učinkom. Potonji se bilježi u prvim satima, dok se protuupalni učinak opaža nakon 10-14 dana redovite primjene, a kada se propisuju naproksen ili oksikami čak i kasnije - 2-4 tjedna.

Doziranje. Svaki lijek koji je nov za određenog pacijenta mora se prvo propisati u najnižoj dozi. Ako se dobro podnosi, dnevna doza se povećava nakon 2-3 dana. Terapijske doze NSAID-a su u širokom rasponu, a posljednjih godina postoji tendencija povećanja pojedinačnih i dnevnih doza lijekova koje karakterizira najbolja podnošljivost (naproksen, ibuprofen), uz zadržavanje ograničenja maksimalnih doza aspirina, indometacina, fenilbutazon, piroksikam. U nekih pacijenata, terapijski učinak se postiže samo primjenom vrlo visokih doza NSAIL.

Vrijeme prijema. Za dugotrajne recepte (na primjer, u reumatologiji), NSAID se uzimaju nakon jela. No, za postizanje brzog analgetskog ili antipiretskog učinka, poželjno ih je propisati 30 minuta prije ili 2 sata nakon obroka, s 1/2-1 čašom vode. Nakon uzimanja nije preporučljivo leći 15 minuta kako bi se spriječio razvoj ezofagitisa.

Trenutak uzimanja nesteroidnih protuupalnih lijekova također se može odrediti prema vremenu maksimalne izraženosti simptoma bolesti (bol, ukočenost u zglobovima), odnosno uzimajući u obzir kronofarmakologiju lijekova. U tom slučaju možete odstupiti od općeprihvaćenih režima (2-3 puta dnevno) i propisati NSAID u bilo koje doba dana, što vam često omogućuje postizanje većeg terapeutskog učinka s nižom dnevnom dozom.

U slučaju jake jutarnje ukočenosti, preporučljivo je uzeti NSAID koji se brzo apsorbiraju što je ranije moguće (odmah nakon buđenja) ili propisati dugodjelujuće lijekove noću. Naproksennatrij, diklofenakkalij i vodotopivi ("šumeći") aspirin imaju najveću stopu apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i stoga brži početak učinka.

Monoterapija

Istodobna primjena dvaju ili više NSAID-a nije preporučljiva iz sljedećih razloga:

– učinkovitost takvih kombinacija nije objektivno dokazana;

– u nizu sličnih slučajeva dolazi do smanjenja koncentracije lijekova u krvi (na primjer, aspirin smanjuje koncentraciju indometacina, diklofenaka, ibuprofena, naproksena, piroksikama), što dovodi do slabljenja učinka;

– povećava se rizik od razvoja nuspojava. Iznimka je mogućnost primjene paracetamola u kombinaciji s bilo kojim drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima za pojačavanje analgetskog učinka.

Nekim se pacijentima mogu propisati dva NSAID-a u različito doba dana, na primjer, jedan koji se brzo apsorbira ujutro i poslijepodne, a jedan dugodjelujući navečer.

INTERAKCIJE LIJEKOVA

Često se pacijentima koji primaju NSAIL propisuju i drugi lijekovi. U ovom slučaju potrebno je uzeti u obzir mogućnost njihove međusobne interakcije. Stoga NSAID mogu pojačati učinak neizravnih antikoagulansa i oralnih hipoglikemijskih sredstava. Istovremeno slabe učinak antihipertenzivnih lijekova, povećavaju toksičnost antibiotika - aminoglikozida, digoksina i nekih drugih lijekova, što ima značajan klinički značaj i za sobom povlači niz praktičnih preporuka. Ako je moguće, treba izbjegavati istovremenu primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova i diuretika, s jedne strane, slabljenje diuretičkog učinka, a s druge strane, rizik od razvoja zatajenja bubrega. Najopasnija je kombinacija indometacina s triamterenom.

Mnogi lijekovi koji se propisuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima mogu pak utjecati na njihovu farmakokinetiku i farmakodinamiku:

– natrijev bikarbonat pojačava apsorpciju nesteroidnih protuupalnih lijekova u probavnom traktu;

– protuupalni učinak NSAID-a pojačavaju glukokortikoidi i “sporodjelujući” (bazični) protuupalni lijekovi (preparati zlata, aminokinolini);

– analgetski učinak NSAIL pojačavaju narkotički analgetici i sedativi.

UTJECAJ NSAR NA DJELOVANJE DRUGIH LIJEKOVA.

Farmakokinetička interakcija

Indirektni antikoagulansi + Svi nesteroidni protuupalni lijekovi, osobito aspirin → istiskivanje iz proteina plazme, pojačan antikoagulantni učinak→ Izbjegavajte NSAID ako je moguće ili pažljivo pratite.

Oralni hipoglikemijski lijekovi (derivati ​​sulfonilureje) + Fenilbutazon, Oksifenbutazon → Inhibicija metabolizma u jetri, pojačavajući hipoglikemijski učinak. Izbjegavajte nesteroidne protuupalne lijekove ako je moguće ili pažljivo pratite razinu glukoze u krvi.

Oralni hipoglikemijski lijekovi + Svi nesteroidni protuupalni lijekovi, osobito aspirin → istiskivanje iz proteina plazme, pojačavajući hipoglikemijski učinak.

Digoksin + Svi NSAIL → Inhibicija bubrežnog izlučivanja digoksina u slučaju poremećaja bubrežne funkcije (osobito u male djece i starijih osoba), povećanje njegove koncentracije u krvi, povećana toksičnost. Ako je bubrežna funkcija normalna, interakcija je manje vjerojatna. Izbjegavajte nesteroidne protuupalne lijekove ako je moguće ili strogo pratite klirens kreatinina i koncentraciju digoksina u krvi.

Antibiotici, aminoglikozidi + Svi NSAID→ Inhibicija bubrežnog izlučivanja aminoglikozida, povećavajući njihovu koncentraciju u krvi Stroga kontrola koncentracije aminoglikozida u krvi.

Metotreksat (visoke "nereumatološke" doze) + Svi NSAIL → Inhibicija bubrežnog izlučivanja metotreksata, povećanje njegove koncentracije u krvi i toksičnost(nije zabilježena interakcija s "reumatološkom" dozom metotreksata) Istovremena primjena je kontraindicirana. Prihvatljivo je koristiti NSAID tijekom razdoblja kemoterapije.

Pripravci litija + Svi NSAIL (u manjoj mjeri - aspirin, sulindak) → Inhibicija bubrežnog izlučivanja litija, povećanje njegove koncentracije u krvi i toksičnost Koristite aspirin ili sulindak ako su nesteroidni protuupalni lijekovi potrebni. Stroga kontrola koncentracije litija u krvi.

Pripravci litija + fenitoin, fenilbutazon, oksifenbutazon → Inhibicija metabolizma, povećana koncentracija u krvi i toksičnost. Izbjegavajte ove NSAIL ako je moguće ili pažljivo pratite koncentracije fenitoina u krvi.

Farmakodinamička interakcija

Antihipertenzivi – beta blokatori, diuretici, ACE inhibitori + Svi NSAID - U najvećoj mjeri - indometacin, fenilbutazon. U najmanju – sulindak → Slabljenje hipotenzivnog učinka zbog inhibicije sinteze PG u bubrezima (retencija natrija i vode) i krvnim žilama (vazokonstrikcija). Koristite sulindak i, ako je moguće, izbjegavajte druge nesteroidne protuupalne lijekove za hipertenziju. Stroga kontrola krvnog tlaka. Može biti potrebna pojačana antihipertenzivna terapija.

Diuretici+ Svi NSAIL – u najvećoj mjeri – indometacin, fenilbutazon. U najmanju ruku - sulindak → Slabljenje diuretičkog i natriuretskog djelovanja, pogoršanje stanja kod zatajenja srca. Izbjegavajte NSAIL (osim sulindaka) kod zatajenja srca, strogo pratite stanje bolesnika.

Indirektni antikoagulansi + Svi NSAID → Povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja zbog oštećenja sluznice i inhibicije agregacije trombocita.

Kombinacije visokog rizika!

Diuretici + Svi NSAIL (u manjoj mjeri – sulindak) → Povećan rizik od razvoja zatajenja bubrega - kombinacija je kontraindicirana.

Triamteren + indometacin → Visok rizik od razvoja akutnog zatajenja bubrega - kombinacija je kontraindicirana.

Svi diuretici koji štede kalij + Svi nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) → Visok rizik od hiperkalemije - izbjegavati takve kombinacije ili strogo pratiti razine kalija u plazmi.