Kliničke smjernice za liječenje antifosfolipidnog sindroma. Antifosfolipidni sindrom: dijagnoza i liječenje

Prije samo četrdeset godina liječnici nisu ni sumnjali na postojanje antifosfolipidnog sindroma. Otkriće pripada liječniku Grahamu Hughesu koji je radio u Londonu. Detaljno je opisao njegove simptome i uzroke, zbog čega se APS ponekad naziva i Hughesov sindrom.

S razvojem antifosfolipidnog sindroma u krvi se pojavljuju antifosfolipidna protutijela (APLA), koja potiču povećano stvaranje krvnih ugrušaka u lumenima krvnih žila. Mogu uzrokovati komplikacije u trudnoći, pa čak i uzrokovati njezin prekid. Najčešće se APS dijagnosticira kod žena u dobi od 20-40 godina.

U pozadini antifosfolipidnog sindroma, antitijela počinju cirkulirati u krvi osobe koja uništava fosfolipide koji se nalaze u membranama stanica tjelesnih tkiva. Fosfolipidi su prisutni u trombocitima, živčanim stanicama i endotelnim stanicama.

Fosfolipidi mogu biti neutralni ili negativno nabijeni. U potonjem slučaju nazivaju se anionskim. Ove dvije vrste fosfolipida nalaze se u krvi češće od ostalih.

Budući da fosfolipidi mogu biti različiti, različita su i protutijela koja se na njih proizvode. Oni mogu reagirati i s neutralnim i s anionskim fosfolipidima.

Antifosfolipidni sindrom određen je imunoglobulinima koji se pojavljuju u krvi kako se bolest razvija.

Među njima su:

Lupus imunoglobulini lgG, lgM. Ta su protutijela prvi put identificirana u bolesnika s eritemskim lupusom. Istodobno, kod njih je bilo moguće otkriti povećanu sklonost trombozi.

Protutijela na kardiolipinski antigen. Ova komponenta testa omogućuje vam otkrivanje sifilisa kod osobe. U isto vrijeme, antitijela klasa A, G, M će cirkulirati u njegovoj krvi.

Antitijela, koja su predstavljena kombinacijom kardiolipina, fosfatadilkolina i. Oni mogu dati pozitivan rezultat pri izvođenju Wassermannove reakcije (dijagnoza sifilisa), ali taj rezultat može biti lažan.

Ukupni imunoglobulini klasa A, G, M (beta-2-glikoprotein-1-kofaktor ovisna antitijela na fosfolipide). Budući da je beta-2-glikoprotein-1 antikoagulantni fosfolipid, pojava protutijela u krvi čiji je cilj uništavanje dovodi do pojačanog stvaranja krvnih ugrušaka.

Otkrivanje antitijela na fosfolipide omogućuje dijagnosticiranje antifosfolipidnog sindroma, čija je identifikacija povezana s nizom poteškoća.

Antifosfolipidni sindrom proizvodi niz patoloških simptoma koji upućuju na ovaj poremećaj. Međutim, za postavljanje točne dijagnoze bit će potrebni laboratorijski testovi. A bit će ih popriličan broj. To uključuje davanje krvi za opću i biokemijsku analizu, kao i provođenje seroloških testova koji omogućuju otkrivanje antitijela na fosfolipide.

Korištenje jedne metode istraživanja nije dovoljno. Pacijentima se često propisuje Wassermanova reakcija, koja može dati pozitivan rezultat ne samo za antifosfolipidni sindrom, već i za druge bolesti. To dovodi do netočne dijagnoze.

Kako bi se smanjila vjerojatnost medicinske dijagnostičke pogreške, pacijentu sa simptomima APS-a treba dati sveobuhvatan pregled, koji bi trebao uključivati:

Detekcija lupusnih antitijela je test koji se prvi radi kada se sumnja na APS.

Detekcija antitijela na kardiolipinski antigen (Wassermanova reakcija). Uz APS, test će biti pozitivan.

Test na beta-2-glikoprotein-1-kofaktor ovisna protutijela na fosfolipide. Razine tih antitijela će premašiti dopuštene normalne granice.

Ako su se protutijela u krvi pojavila prije 12 tjedana prije manifestacije prvih simptoma APS-a, tada se ne mogu smatrati pouzdanima. Također, na temelju njih dijagnoza APS-a nije potvrđena ako testovi postanu pozitivni tek nakon 5 dana od početka bolesti. Dakle, za potvrdu dijagnoze “antifosfolipidnog sindroma” potrebna je prisutnost simptoma poremećaja i pozitivan test na antitijela (najmanje jedan test mora dati pozitivnu reakciju).

Dodatne dijagnostičke metode koje liječnik može propisati:

Wassermanova lažno pozitivna analiza reakcije.

Provođenje Coombas testa.

Detekcija reumatoidnog faktora i antinuklearnog faktora u krvi.

Određivanje krioglobulina i titra antitijela na DNA.

Ponekad se liječnici, ako sumnjaju na APS, ograničavaju na uzimanje krvi za otkrivanje lupusnog antikoagulansa, ali u 50% slučajeva to dovodi do činjenice da poremećaj ostaje neidentificiran. Stoga, ako postoje simptomi patologije, potrebno je provesti najpotpuniji pregled. To će omogućiti pravovremeno otkrivanje APS-a i početak terapije. Usput, moderni medicinski laboratoriji imaju testove koji omogućuju provođenje složene dijagnostike, budući da su opremljeni svim potrebnim reagensima. Usput, neki od ovih sustava koriste zmijski otrov kao pomoćne komponente.

Antifosfolipidni sindrom najčešće se manifestira u pozadini takvih patologija kao što su:

Sistemska sklerodermija, reumatoidni artritis, Sjögrenov sindrom.

Kancerogeni tumori u tijelu.

Limfoproliferativne bolesti.

Autoimuna trombocitopenična purpura, koja može biti potaknuta eritemskim lupusom, sklerodermijom ili. Prisutnost purpure uvelike povećava rizik od razvoja antifosfolipidnog sindroma.

Demencija koja stalno napreduje.

Mentalni poremećaji.

APS se također može manifestirati sljedećim neurološkim simptomima:

Antifosfolipidni sindrom (APS) je klinički i laboratorijski simptomatski kompleks koji uključuje vensku i/ili arterijsku trombozu, različite oblike opstetričke patologije (prvenstveno ponavljani pobačaj), trombocitopeniju, kao i razne druge neurološke, kožne, kardiovaskularne i hematološke poremećaje. Karakteristična imunološka značajka APS-a su protutijela na fosfolipide – heterogena skupina protutijela koja reagiraju sa širokim rasponom fosfolipida i proteina koji vežu fosfolipide. APS se najčešće razvija u SLE (sekundarni APS) ili u odsutnosti druge vodeće bolesti (primarni APS).

Prava prevalencija APS-a u populaciji još uvijek nije poznata. Učestalost otkrivanja antitijela na fosfolipide u serumu zdravih ljudi varira od 0 do 14%, u prosjeku 2-4% (u visokim titrima u manje od 0,2%). Bolest se često razvija u mladoj dobi i može se pojaviti kod djece, pa čak i novorođenčadi. U starijih osoba razvoj APS-a može biti povezan s malignim novotvorinama. U općoj populaciji APS se češće otkriva u žena. Međutim, među bolesnicima s primarnim APS-om bilježi se porast udjela muškaraca.

ETIOLOGIJA

Uzroci APS-a nisu poznati. Povećanje razine (obično prolazno) protutijela na fosfolipide opaža se u pozadini širokog spektra bakterijskih i virusnih infekcija. Međutim, trombotičke komplikacije u bolesnika s infekcijama razvijaju se rjeđe nego što se otkrivaju antitijela na fosfolipide. Postoje dokazi o imunogenetičkoj predispoziciji za prekomjernu proizvodnju protutijela na fosfolipide. Došlo je do povećanja učestalosti otkrivanja antitijela na fosfolipide u obiteljima bolesnika s APS-om; Slučajevi APS-a (obično primarnog) opisani su u članova iste obitelji.

PATOGENEZA

Abs na fosfolipide se vežu na fosfolipide u prisutnosti kofaktora, koji je β 2 -glikoprotein I, protein koji se veže na fosfolipide i ima antikoagulantno djelovanje. Antifosfolipidna protutijela prisutna u serumu bolesnika s APS-om reagiraju s Ags nastalim tijekom interakcije fosfolipidnih komponenti membrana endotelnih i drugih stanica (trombocita, neutrofila) i β 2 -glikoproteina I. Kao rezultat te interakcije dolazi do sinteze antikoagulansi (prostaciklin, antitrombin III) se potiskuje, aneksin V, itd.) i pojačano stvaranje prokoagulansa (tromboksan, tkivni faktor, faktor aktivacije trombocita, itd.) medijatora, aktivacija endotela (ekspresija adhezijskih molekula) i trombocita je inducirana , te dolazi do degranulacije neutrofila.

Antifosfolipidna protutijela otkrivena u serumu bolesnika s infektivnim bolestima obično reagiraju s fosfolipidima u odsutnosti β 2 -glikoproteina I i nemaju gore opisana svojstva.

KLASIFIKACIJA

Razlikuju se sljedeće kliničke i laboratorijske varijante APS-a.

Primarni APS.

Sekundarni APS.

. "Katastrofalni" APS.

U nekih bolesnika APS se prvenstveno očituje kao venska tromboza, u drugih kao moždani udar, u trećih kao opstetrička patologija ili trombocitopenija. Razvoj APS-a nije u korelaciji s aktivnošću osnovne bolesti. Otprilike polovica bolesnika s APS-om boluje od primarnog oblika bolesti. Međutim, pitanje nozološke neovisnosti primarnog APS-a nije posve jasno. Primarni APS ponekad može biti varijanta početka SLE. Naprotiv, u nekih bolesnika s klasičnim SLE-om na početku, znakovi APS-a mogu naknadno doći do izražaja.

U nekih bolesnika APS se može manifestirati akutnom rekurentnom koagulopatijom i vaskulopatijom, zahvaćajući vitalne organe i nalikujući diseminiranoj intravaskularnoj koagulaciji ili hemolitičkom uremijskom sindromu. Ovo stanje se naziva "katastrofalni" APS.

KLINIČKA SLIKA

Budući da se APS temelji na neupalnom trombotičkom oštećenju žila bilo koje veličine i mjesta, raspon kliničkih manifestacija iznimno je raznolik.

Venska tromboza najčešća je manifestacija APS-a. Trombi su obično lokalizirani u dubokim venama donjih ekstremiteta, ali se često nalaze u jetrenim, portalnim venama, površinskim venama itd. Tipične su ponavljane plućne embolije iz dubokih vena donjih ekstremiteta, koje ponekad dovode do plućne hipertenzije. APS (češće primarni nego sekundarni) drugi je najčešći uzrok Budd-Chiarijevog sindroma. Tromboza središnje vene nadbubrežnih žlijezda može dovesti do adrenalne insuficijencije.

Arterijska tromboza. Tromboza intracerebralnih arterija, koja dovodi do moždanog udara i tranzitornih ishemijskih napada, najčešća je lokalizacija arterijske tromboze u APS-u. Rekurentni ishemijski moždani udari uzrokovani oštećenjem malih krvnih žila ponekad se javljaju bez značajnih neuroloških poremećaja i mogu se manifestirati kao konvulzivni sindrom, multiinfarktna demencija (nalik Alzheimerovoj bolesti) i mentalni poremećaji.

Varijanta APS-a je Sneddonov sindrom, koji se očituje rekurentnom trombozom cerebralnih žila, livedo reticularis, hipertenzija i razvija se kod mladih i sredovječnih ljudi. Drugi neurološki poremećaji uključuju migrenske glavobolje, epileptiformne napadaje, koreju i transverzalni mijelitis. Ponekad neurološki poremećaji kod APS-a nalikuju onima kod multiple skleroze.

Oštećenje srčanih zalistaka jedna je od uobičajenih srčanih manifestacija APS-a. Varira od minimalnih smetnji koje se otkrivaju samo ehokardiografski (lagana regurgitacija, zadebljanje listića zalistaka) do teških srčanih mana (stenoza ili insuficijencija mitralnog, rjeđe aortalnog i trikuspidalnog zaliska). Neki pacijenti brzo razviju ozbiljno oštećenje zalistaka s vegetacijama uzrokovanim tromboznim slojevima, slično oštećenju zalistaka kod infektivnog endokarditisa. Otkrivanje vegetacija na zaliscima, osobito ako su u kombinaciji s krvarenjima u ležištu nokta i prstima u obliku "bubnjaka", diktira potrebu za diferencijalnom dijagnozom s infektivnim endokarditisom. Opisan je razvoj krvnih ugrušaka u srčanoj šupljini, koji simuliraju srčani miksom. Jedna od mogućih lokalizacija arterijske tromboze povezana sa sintezom protutijela na fosfolipide jesu koronarne arterije (u muškaraca sa SLE to je najčešća lokalizacija).

Česte komplikacije APS-a su hipertenzija. Može biti labilan i često je povezan s livedo reticularis i oštećenje cerebralnih arterija u sklopu Sneddonovog sindroma, ili stabilno, maligno, koje se očituje simptomima hipertenzivne encefalopatije. Razvoj hipertenzije u APS-u može biti povezan s mnogim uzrocima, uključujući trombozu bubrežnih žila, infarkt bubrega, trombozu abdominalne aorte (pseudokoarktacija) i intraglomerularnu trombozu. Uočena je veza između prekomjerne proizvodnje antitijela na fosfolipide i razvoja fibromuskularne displazije bubrežnih arterija. Rijetka komplikacija APS-a je trombotička plućna hipertenzija, koja je povezana s rekurentnom plućnom embolijom i lokalnom ( u situ) tromboza plućnih žila.

Oštećenje bubrega kod APS-a povezano je s intraglomerularnom mikrotrombozom i naziva se renalna trombotička mikroangiopatija. Mikrotromboza glomerula bubrega smatra se uzrokom naknadnog razvoja glomeruloskleroze, što dovodi do disfunkcije organa.

Opstetrička patologija jedan je od najkarakterističnijih znakova APS-a: ponovni pobačaj, ponovljeni spontani pobačaji, intrauterina fetalna smrt, preeklampsija. Do gubitka ploda može doći u bilo kojoj fazi trudnoće, ali češće u drugom i trećem tromjesečju.

Kožne lezije u APS-u karakteriziraju različite kliničke manifestacije (obično livedo reticularis). Rjeđe su kožni ulkusi i pseudovaskulitične lezije (purpura, palmarni i plantarni eritem, pustule, gangrena prstiju).

Trombocitopenija je tipičan hematološki znak APS-a. Razvoj hemoragijskih komplikacija je rijedak i, u pravilu, povezan je s popratnim nedostatkom faktora zgrušavanja krvi, patologijom bubrega ili predoziranjem antikoagulansima. Često se opaža hemolitička anemija s pozitivnim Coombsovim testom, rjeđe je Evansov sindrom (kombinacija trombocitopenije i hemolitičke anemije).

LABORATORIJSKA ISTRAŽIVANJA

Laboratorijska dijagnoza APS-a temelji se na određivanju lupusnog antikoagulansa funkcionalnim testovima i protutijela na kardiolipin ELISA testom. Općenito, lupusni antikoagulans ima veću specifičnost, a antikardiolipinska protutijela imaju veću osjetljivost za dijagnosticiranje APS-a. Lupusni antikoagulans i antitijela na kardiolipin otkriveni su u 30-40%, odnosno 40-50% bolesnika sa SLE. U prisutnosti antitijela na fosfolipide rizik od razvoja tromboze je 40%, dok u nedostatku antitijela nije veći od 15%. Razvijena je metoda za određivanje protutijela koja reagiraju s β 2 -glikoproteinom I, čije povećanje razine bolje korelira s razvojem tromboze nego povećanje razine protutijela na fosfolipide. Tijek APS-a, težina i prevalencija trombotičkih komplikacija u većini slučajeva ne ovise o koncentraciji antitijela na fosfolipide.

DIJAGNOSTIKA

Za dijagnozu treba koristiti preliminarne kriterije za klasifikaciju APS-a (tablica 46-1).

Tablica 46-1. Kriteriji za dijagnosticiranje APS-a

Za postavljanje pouzdane dijagnoze APS-a potrebna je kombinacija najmanje jednog kliničkog i jednog laboratorijskog kriterija.

Na APS treba posumnjati u slučajevima trombotičkih poremećaja (osobito multiplih, rekurentnih, neuobičajene lokalizacije), trombocitopenije, opstetričke patologije u osoba mlađe i srednje dobi, kao i kod neobjašnjivih tromboza u novorođenčadi, u slučaju nekroze kože tijekom liječenja indirektnim antikoagulansi i u bolesnika s produljenim aPTT-om tijekom ispitivanja probira. Kod APS-a se uočava veliki broj pseudosindroma koji mogu imitirati vaskulitis, infektivni endokarditis, tumore srca, multiplu sklerozu, hepatitis, nefritis itd.

LIJEČENJE

Prevencija i liječenje APS-a složen je zadatak (Tablica 46-2). To je zbog heterogenosti patogenetskih mehanizama u podlozi APS-a, polimorfizma kliničkih manifestacija i nedostatka pouzdanih kliničkih i laboratorijskih pokazatelja za predviđanje recidiva trombotičkih poremećaja. Rizik od ponovne tromboze posebno je visok u mladih bolesnika s postojano visokom razinom protutijela na kardiolipin, lupus antikoagulans i s istovremenim otkrivanjem protutijela na kardiolipin i lupus antikoagulans, kao i u prisutnosti ponovljene tromboze i/ili opstetričke patologije u anamneze, u prisutnosti poremećaja drugih trombotičkih čimbenika rizika (hipertenzija, hiperlipidemija, pušenje, uzimanje oralnih kontraceptiva), s visokom aktivnošću SLE, s brzim ukidanjem neizravnih antikoagulansa, s kombinacijom visokog titra protutijela na fosfolipide s drugim poremećajima koagulacije .

Osim toga, postoji niz značajki u liječenju APS-a.

U bolesnika s visokom razinom antitijela na fosfolipide u serumu, ali bez kliničkih znakova APS-a (uključujući trudnice bez opstetričke patologije u anamnezi), ograničeni su na propisivanje malih doza acetilsalicilne kiseline (75 mg/dan). Ove osobe zahtijevaju pažljivo praćenje, jer je njihov rizik od trombotičkih komplikacija vrlo visok. Umjerena trombocitopenija obično ne zahtijeva liječenje ili se kontrolira malim dozama GC.

Liječenje bolesnika s definitivnim APS-om temelji se na propisivanju antagonista vitamina K (varfarin) i antitrombocitnih lijekova (niske doze acetilsalicilne kiseline), koji se široko koriste za prevenciju tromboze koja nije povezana s APS-om. U bolesnika sa sekundarnim i primarnim APS-om, liječenje varfarinom, koji održava INR na razini od 2-3 (ili više), dovodi do značajnog smanjenja incidencije ponovljenih trombotičkih komplikacija. Međutim, uporaba varfarina povezana je s visokim rizikom od krvarenja. Preporučljivo je propisati lijekove protiv malarije, koji uz protuupalni učinak imaju antitrombotičko (suzbijaju agregaciju i adheziju trombocita, smanjuju veličinu krvnog ugruška) i snižavaju lipide.

Primjena varfarina tijekom trudnoće je kontraindicirana, jer to dovodi do razvoja varfarinske embriopatije, koju karakterizira poremećeni rast epifiza kostiju i hipoplazija nosnog septuma, kao i neurološki poremećaji. Liječenje heparinom (osobito niskomolekularnim heparinima u standardnim dozama) u kombinaciji s niskim dozama acetilsalicilne kiseline u žena s ponovnim pobačajem može povećati učestalost uspješnih poroda za otprilike 2-3 puta i značajno je učinkovitije od terapije glukokortikoidima.

Ne preporuča se liječenje GC-ima i citotoksičnim lijekovima, osim u slučajevima “katastrofalnog” APS-a.

PROGNOZA

Razvoj APS-a u SLE smanjuje preživljenje bolesnika. Prognostički nepovoljni čimbenici za rekurentnu trombozu uključuju trombocitopeniju, arterijsku trombozu i trajno povećanje razine antitijela na kardiolipin.

Autoimuna patologija, koja se temelji na stvaranju protutijela na fosfolipide, koji su glavne lipidne komponente staničnih membrana. Antifosfolipidni sindrom može se manifestirati kao venska i arterijska tromboza, arterijska hipertenzija, valvularne srčane mane, opstetrička patologija (rekurentni pobačaj, intrauterina fetalna smrt, preeklampsija), kožne lezije, trombocitopenija, hemolitička anemija. Glavni dijagnostički markeri antifosfolipidnog sindroma su antitijela na kardiolipin i lupusni antikoagulans. Liječenje antifosfolipidnog sindroma svodi se na prevenciju tromboze, propisivanje antikoagulansa i antitrombocita.

Opće informacije

Antifosfolipidni sindrom (APS) je kompleks poremećaja uzrokovanih autoimunom reakcijom na fosfolipidne strukture prisutne na staničnoj membrani. Bolest je detaljno opisao engleski reumatolog Hughes 1986. godine. Nema podataka o stvarnoj prevalenciji antifosfolipidnog sindroma; Poznato je da se beznačajna razina antitijela na fosfolipide u krvnom serumu nalazi u 2-4% praktički zdravih osoba, a visoki titri - u 0,2%. Antifosfolipidni sindrom dijagnosticira se 5 puta češće kod mladih žena (20-40 godina), iako muškarci i djeca (uključujući novorođenčad) mogu oboljeti od ove bolesti. Kao multidisciplinarni problem, antifosfolipidni sindrom (APS) privlači pozornost stručnjaka iz područja reumatologije, ginekologije i porodništva te kardiologije.

Uzroci

Temeljni uzroci antifosfolipidnog sindroma nisu poznati. U međuvremenu, proučavani su i identificirani čimbenici koji predisponiraju povećane razine antitijela na fosfolipide. Tako se opaža prolazno povećanje antifosfolipidnih protutijela u pozadini virusnih i bakterijskih infekcija (hepatitis C, HIV, infektivna mononukleoza, malarija, infektivni endokarditis itd.). Visoki titri protutijela na fosfolipide nalaze se u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom, reumatoidnim artritisom, Sjögrenovom bolešću, nodoznim periarteritisom i autoimunom trombocitopeničnom purpurom.

Prekomjerna proizvodnja antifosfolipidnih protutijela može se pojaviti kod malignih neoplazmi, uzimanja lijekova (psihotropnih lijekova, hormonskih kontraceptiva itd.) i prekida uzimanja antikoagulansa. Postoje podaci o genetskoj predispoziciji za povećanu sintezu antitijela na fosfolipide u osoba koje nose HLA DR4, DR7, DRw53 antigene i u srodnika bolesnika s antifosfolipidnim sindromom. Općenito, imunobiološki mehanizmi razvoja antifosfolipidnog sindroma zahtijevaju daljnje proučavanje i pojašnjenje.

Ovisno o strukturi i imunogenosti, razlikuju se "neutralni" (fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin) i "negativno nabijeni" (kardiolipin, fosfatidilserin, fosfatidilinozitol) fosfolipidi. Klasa antifosfolipidnih protutijela koja reagiraju s fosfolipidima uključuje lupus antikoagulans, protutijela na kardiolipin, beta2-glikoprotein-1-kofaktor ovisne antifosfolipide itd. Interakcijama s fosfolipidima membrana vaskularnih endotelnih stanica, trombocita, neutrofila, protutijela uzrokuju poremećaje hemostaze , izraženo u sklonosti hiperkoagulaciji.

Klasifikacija

Uzimajući u obzir etiopatogenezu i tijek, razlikuju se sljedeće kliničke i laboratorijske varijante antifosfolipidnog sindroma:

• primarni– nema veze s bilo kojom osnovnom bolešću koja može potaknuti stvaranje antifosfolipidnih protutijela;
• sekundarni- antifosfolipidni sindrom razvija se u pozadini druge autoimune patologije;
• katastrofalan– akutna koagulopatija, koja se javlja s višestrukim trombozama unutarnjih organa;
• AFL-negativan varijanta antifosfolipidnog sindroma, u kojoj serološki markeri bolesti (Abs na kardiolipin i lupus antikoagulans) nisu otkriveni.

Simptomi antifosfolipidnog sindroma

Prema suvremenim stajalištima, antifosfolipidni sindrom je autoimuna trombotična vaskulopatija. U APS-u oštećenje može zahvatiti krvne žile različitih veličina i položaja (kapilare, velika venska i arterijska stabla), što uzrokuje iznimno raznolik raspon kliničkih manifestacija, uključujući vensku i arterijsku trombozu, opstetričku patologiju, neurološke, kardiovaskularne, kožne poremećaje, trombocitopeniju.

Najčešći i tipični znak antifosfolipidnog sindroma je rekurentna venska tromboza: tromboza površnih i dubokih vena donjih ekstremiteta, jetrenih vena, portalne vene jetre, retinalnih vena. Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom mogu doživjeti ponavljajuće epizode plućne embolije, plućne hipertenzije, sindroma gornje šuplje vene, Budd-Chiarijevog sindroma i adrenalne insuficijencije. Venska tromboza u antifosfolipidnom sindromu razvija se 2 puta češće od arterijske tromboze. Među potonjima prevladava tromboza cerebralnih arterija, što dovodi do prolaznih ishemijskih napada i ishemijskog moždanog udara. Drugi neurološki poremećaji mogu uključivati ​​migrenu, hiperkinezu, sindrom napadaja, senzorineuralni gubitak sluha, ishemijsku optičku neuropatiju, transverzalni mijelitis, demenciju i mentalne poremećaje.

Oštećenje kardiovaskularnog sustava u antifosfolipidnom sindromu prati razvoj infarkta miokarda, intrakardijalne tromboze, ishemijske kardiomiopatije i arterijske hipertenzije. Vrlo često se opaža oštećenje srčanih zalistaka - od manje regurgitacije, otkrivene ehokardiografijom, do mitralne, aortne, trikuspidalne stenoze ili insuficijencije. U sklopu dijagnostike antifosfolipidnog sindroma sa srčanim manifestacijama potrebna je diferencijalna dijagnoza s infektivnim endokarditisom i srčanim miksomom.

Bubrežne manifestacije mogu uključivati ​​i blagu proteinuriju i akutno zatajenje bubrega. Na dijelu gastrointestinalnog trakta antifosfolipidni sindrom uzrokuje hepatomegaliju, gastrointestinalno krvarenje, okluziju mezenterijskih žila, portalnu hipertenziju i infarkt slezene. Tipične lezije kože i mekih tkiva su livedo reticularis, palmarni i plantarni eritem, trofični ulkusi, gangrena prstiju; mišićno-koštani sustav - aseptična nekroza kostiju (glava bedrene kosti). Hematološki znakovi antifosfolipidnog sindroma su trombocitopenija, hemolitička anemija i hemoragijske komplikacije.

U žena, APS se često otkriva u vezi s opstetričkom patologijom: ponovljeni spontani pobačaj u različitim vremenima, intrauterini zastoj u rastu, insuficijencija placente, gestoza, kronična hipoksija fetusa, prerano rođenje. Kod vođenja trudnoće u žena s antifosfolipidnim sindromom opstetričar-ginekolog mora uzeti u obzir sve moguće rizike.

Dijagnostika

Antifosfolipidni sindrom se dijagnosticira na temelju kliničkih (vaskularna tromboza, komplicirana opstetrička povijest) i laboratorijskih podataka. Glavni imunološki kriteriji uključuju otkrivanje srednjeg ili visokog titra antitijela na kardiolipin klase IgG/IgM i lupus antikoagulans u krvnoj plazmi dva puta unutar šest tjedana. Dijagnoza se smatra pouzdanom kada se kombinira barem jedan glavni klinički i laboratorijski kriterij. Dodatni laboratorijski znakovi antifosfolipidnog sindroma su lažno pozitivan RW, pozitivan Coombsov test, povišeni titar antinuklearnog faktora, reumatoidnog faktora, krioglobulina i antitijela na DNA. Također je indicirana studija CBC-a, trombocita, biokemijski test krvi i koagulogram.

Trudnice s antifosfolipidnim sindromom trebaju praćenje parametara zgrušavanja krvi, dinamički ultrazvuk fetusa i

Liječenje antifosfolipidnog sindroma

Glavni cilj liječenja antifosfolipidnog sindroma je prevencija tromboembolijskih komplikacija. Redoviti trenuci uključuju umjerenu tjelesnu aktivnost, izbjegavanje dugih razdoblja nepokretnosti, sudjelovanje u traumatičnim sportovima i duga putovanja zrakoplovom. Ženama s antifosfolipidnim sindromom ne treba propisivati ​​oralne kontraceptive, a prije planiranja trudnoće treba se uvijek posavjetovati s opstetričarom-ginekologom. Trudnicama se savjetuje uzimanje malih doza glukokortikoida i antiagregacijskih lijekova, primjena imunoglobulina i injekcija heparina uz kontrolu parametara hemostaziograma tijekom cijele trudnoće.

Terapija lijekovima za antifosfolipidni sindrom može uključivati ​​propisivanje neizravnih antikoagulansa (varfarin), izravnih antikoagulansa (heparin, nadroparin kalcij, enoksaparin natrij), antitrombocitnih sredstava (acetilsalicilna kiselina, dipiridamol, pentoksifilin). Preventivna antikoagulantna ili antiagregacijska terapija kod većine bolesnika s antifosfolipidnim sindromom provodi se dugo, a ponekad i doživotno. U katastrofalnom obliku antifosfolipidnog sindroma indicirana je primjena visokih doza glukokortikoida i antikoagulansa, sesija, transfuzija svježe smrznute plazme itd.

Prognoza

Pravovremena dijagnoza i preventivna terapija pomažu u izbjegavanju razvoja i recidiva tromboze, kao i nade za povoljan ishod trudnoće i poroda. U slučaju sekundarnog antifosfolipidnog sindroma važno je pratiti tijek osnovne patologije i spriječiti infekcije. Nepovoljni prognostički čimbenici su kombinacija antifosfolipidnog sindroma sa SLE, trombocitopenijom, brzim porastom titra antitijela na kardiolipin i perzistentnom arterijskom hipertenzijom. Svi bolesnici s dijagnosticiranim antifosfolipidnim sindromom trebaju biti pod nadzorom reumatologa uz povremeno praćenje seroloških markera bolesti i parametara hemostaziograma.

Današnji post sastoji se od skraćenica :)))
Osim pitanja, često u osobnim porukama dobivam zahtjeve za pisanje objava na određenu temu. Često su zahtjevi previše individualni, pa se nemojte uvrijediti ako ne ispunim vaše zahtjeve.

Uostalom, moja je stranica platforma za široku raspravu, a preuske teme većina će jednostavno ignorirati. Stoga je bolje rješavati takva pitanja pojedinačno. Primjerice, kombinacija bioloških lijekova s ​​antiepilepticima ili tijek reumatoidnog artritisa kod narkomana. Pa otprilike razumijete. Ponekad i sama moram tražiti literaturu o takvim “uskim” temama. Ili evo još nešto: mogućnost provođenja in vitro oplodnje (IVF) kod pacijenata sa i/ili.

Dugo nemamo nikakve povijesti bolesti, a čini se da uopće nema priča vezanih uz antifosfolipidni sindrom. A to ne znači da takvih priča nema, avaj, ima ih i ima ih mnogo...

Usput, više o AFS-u.

A ovaj se incident dogodio na ambulantnom pregledu tijekom mog "izgnanstva" u klinici))) Izgnanstvo u dobrom smislu, samo što je ranije svaki bolnički liječnik morao neko vrijeme sjediti na pregledu u klinici. Nakon 100.500 baba s artrozom i cijele delegacije iz zatvora (uglavnom sam imao sreće s njima), dolazi mladić. Djeluje, blago rečeno, vrlo usamljeno. Šepa i jedva se probija do mog stola. Već pretpostavljam da ću sada čuti još jednu priču iz serije “bole me zglobovi, pila sam tablete, ništa nije pomoglo”. A u principu, početak je stvarno takav: bole me noge, teško hodam, boli me glava, zuji u ušima... Uz sve ostalo, govori kao “s vatom” u ustima, može Zapravo se ničega ne sjeća, zaglavi na istim trenucima. Kakav je bio tretman, gdje i kako - zapravo su pokušavali saznati 10-ak minuta!!! I to unatoč činjenici da momak ima samo 32 godine!!! Ne radi, nije služio vojsku, ukazuje da je uzrok epilepsija!!! Takva su vremena!!!

Ponekad se u opisu simptoma “naših” reumatskih bolesti nađe i ovo - livedo reticularis... Što je to i je li toliko opasno??? Idemo shvatiti :)

Livedo(lat. livedo - modrica) - stanje kože karakterizirano neravnomjernom plavičastom obojenošću zbog mrežastog ili stablolikog uzorka prozirnih krvnih žila. Sinonimi: pampiniform livedo, prstenasti livedo, mramorirana koža.

Je li to uvijek patologija?

Osebujna mramorna boja kože može se pojaviti i kod zdravih ljudi.

Bolesnici sa značajnim APS-om i trombozom trebaju primati dugotrajnu (ponekad i doživotnu) antitrombotsku terapiju!!! Bolesnicima s definitivnim APS-om i prvom venskom trombozom preporuča se propisivanje antagonista vitamina K (primjerice varfarina) s ciljnim međunarodnim normaliziranim omjerom (INR) od 2,0-3,0.

Bolesnici s određenim APS-om i arterijskom trombozom trebali bi primati varfarin (s ciljnim INR > 3,0) ili u kombinaciji s niskom dozom aspirina (INR 2,0-3,0).

U bolesnika s antifosfolipidnim protutijelima otkrivenim opetovano iu visokim koncentracijama, ali bez SLE i bez prethodne tromboze, preporučuje se dugotrajna primjena niskih doza aspirina, osobito u prisutnosti drugih čimbenika rizika za trombozu.

Kriteriji za dijagnozu APS-a razvijeni su od njegovog opisa. Najnoviji međunarodni dijagnostički kriteriji uključuju kliničke i laboratorijske znakove. Kliničke manifestacije uključuju trombozu žila bilo koje veličine i mjesta (venske i/ili arterijske ili male žile) i opstetričku patologiju.

Klinički kriteriji

Vaskularna tromboza

• Jedan ili više slučajeva tromboze arterija, vena ili malih krvnih žila
  bilo koji organ.
• Patologija trudnoće:
  a) jedan ili više slučajeva intrauterine smrti normalnog fetusa (bez patologije) nakon 10 tjedana trudnoće (odsutnost patologije mora se otkriti ultrazvukom ili tijekom izravnog pregleda fetusa), ili
  b) jedan ili više slučajeva prijevremenog poroda normalnog fetusa prije 34. tjedna zbog teške preeklampsije, ili eklampsije, ili teške insuficijencije placente, ili
  c) tri ili više uzastopnih slučajeva spontanih pobačaja prije 10. tjedna (isključiti anatomske nedostatke maternice, hormonske poremećaje i kromosomske poremećaje).

Gotovo svaki organ ili organski sustav može biti pogođen APS-om. Najčešće i karakteristične manifestacije APS-a su venska tromboza (u 59% slučajeva), arterijska tromboza (u oko 30%), au 13% bolesnika otkriva se i arterijska i venska tromboza.

Kliničke manifestacije antifosfolipidnog sindroma predstavljeni su u nastavku:

• Tromboza velikih krvnih žila(npr. luk aorte, deblo aorte).
• Neurološki: cerebrovaskularni inzulti (CVA), ishemijski moždani udari, epilepsija, demencija, encefalopatija, migrena, pseudotumorske lezije središnjeg živčanog sustava itd.
• oftalmološki: tromboza retinalne arterije i/ili vene, sljepoća.
• Koža: tromboflebitis površinskih vena, čirevi na nogama, sindrom ljubičastog nožnog prsta.
• Kardiološki: infarkt miokarda, oštećenje srčanih zalistaka, vegetacije na zaliscima, intrakardijalni krvni ugrušci.
• Plućni: plućna embolija, plućna hipertenzija, tromboza plućne arterije.
• Arterijski: tromboza trupa aorte, tromboza velikih i malih glavnih arterija.
• Bubrežni: tromboza bubrežne arterije/vene, infarkt bubrega, akutno zatajenje bubrega, proteinurija, hematurija, nefrotski sindrom.
• Gastrointestinalni: Budd-Chiarijev sindrom, infarkt jetre, infarkt žučnog mjehura, intestinalni infarkt, infarkt slezene, pankreatitis, ascites, perforacija jednjaka, ishemijski kolitis.
• Endokrini: infarkt nadbubrežne žlijezde ili insuficijencija nadbubrežne žlijezde, infarkt testisa, infarkt prostate, infarkt hipofize ili insuficijencija hipotalamusa i hipofize.

Pokrećemo novi dio moje web stranice posvećen dijagnostici i liječenju antifosfolipidnog sindroma. Ova tema je vrlo složena, ali važna i zahtijeva puno iskustva i pažnje liječnika prema pacijentu. Pretpostavljam da će antifosfolipidni sindrom biti zanimljiviji ženama koje su doživjele nekoliko propuštenih trudnoća, pobačaja ili čak intrauterinu fetalnu smrt. Za njih planiram zaseban članak, gdje će biti "stisnuti" samo patologiju trudnoće.

Antifosfolipidni sindrom (APS) je kompleks simptoma koji uključuje rekurentnu (odnosno ponovljenu) trombozu (arterijsku i/ili vensku), opstetričku patologiju (najčešće sindrom gubitka ploda, ponovljeni pobačaj) i povezan je sa sintezom antifosfolipidnih protutijela (aPL ): antikardiolipinska antitijela (aCL) i/ili lupus antikoagulans (LA), i/ili antitijela na b2-glikoprotein I (anti-b2-GP I). APS je model autoimune tromboze i odnosi se na stečenu trombofiliju (trombofilija – sklonost trombozi).

Poštovani čitatelji! Trudim se što potpunije koristiti društvene komunikacije za vaše lakše čitanje i upoznavanje s reumatologijom. Dakle, moje članke i bilješke možete čitati na društvenim mrežama, na LiveJournalu (LJ), na web stranici. I, naravno, praćenje mode, na popularnoj mreži Instagram. Možete me pronaći na računima @revmadoctor i @dr.voynova (moj osobni račun). Ukoliko vas zanima bilo koja tema, kao i prijenos uživo na određenu temu, rado ću vam ga voditi. Pretplatite se i pratite novosti: 12. i 13. svibnja zajedno s ginekologom-reproduktologom popularnim na Instagramu održat ćemo zajedničko savjetovanje na vrlo važnu i potrebnu temu: “Pobačaj iz perspektive reumatologa”. Rado ću odgovoriti na vaša pitanja! Pridruži nam se!

Sveruska javna organizacija

Udruga reumatologa Rusije

Reshetnyak T.M.

Antifosfolipidni sindrom (APS) je kompleks simptoma koji uključuje rekurentnu trombozu (arterijsku i/ili vensku), opstetričku patologiju (obično sindrom gubitka ploda) i povezan je sa sintezom antifosfolipidnih antitijela (aPL): antikardiolipinskih antitijela (aCL) i/ili lupus antikoagulans (LA) i/ili antitijela na β2-glikoprotein I (anti-β2-GP I). APS je model autoimune tromboze i klasificira se kao stečena trombofilija.

Šifra ICD 10 - D68.8 (u dijelu drugi poremećaji zgrušavanja krvi; poremećaji zgrušavanja povezani s prisutnošću "lupusnih antikoagulansa"

O00.0 spontano tijekom patološke trudnoće)

Dijagnostički kriteriji

Stol 1. D dijagnostički kriteriji za APS

Bilješka. Specifični APS se dijagnosticira ako je zadovoljen jedan klinički i jedan serološki kriterij. APS je isključen ako se aPL bez kliničkih manifestacija ili kliničke manifestacije bez aPL otkriju manje od 12 tjedana ili dulje od 5 godina. Prisutnost kongenitalnih ili stečenih čimbenika rizika za trombozu ne isključuje APS. Bolesnike treba stratificirati prema a) prisutnosti i b) odsutnosti čimbenika rizika za trombozu. Ovisno o pozitivnosti aPL-a, preporuča se podijeliti bolesnike s APS-om u sljedeće kategorije: 1. otkrivanje više od jednog laboratorijskog biljega (u bilo kojoj kombinaciji); IIa. samo VA; II stoljeće samo aCL; samo antitijela na b2-glikoprotein I.

Određeni aPL profil može se identificirati kao visok ili nizak rizik za naknadnu trombozu

Tablica 2. Visoki i niski rizik od raznih aPL-ova za naknadnu trombozu

a Ispitivan samo za sistemski eritematozni lupus (SLE).

Preporuke se ocjenjuju prema sustavu American College of Chest Physicians (ACCP): snaga preporuke temelji se na omjeru rizika i koristi: stupanj 1: "jaka" preporuka = ​​"preporučujemo"; stupanj 2 "slaba" preporuka = ​​"savjetujemo ” "Kvaliteta dokaza je stupnjevana: znanstveni dokaz visoke kvalitete = A; umjerena kvaliteta = B; niska ili vrlo niska kvaliteta = C, tako da postoji 6 mogućih klasa preporuka: 1A; 1B; 1C; 2A; 2B; 2C .

Diferencijalna dijagnoza APS-a ovisi o postojećim kliničkim manifestacijama. Postoji niz genetski uvjetovanih i stečenih bolesti koje dovode do ponovnog gubitka trudnoće, tromboembolijskih komplikacija ili oboje (Tablica 3).

Tablica 3.Diferencijalna dijagnoza antifosfolipidnog sindroma

Diferencijalna dijagnoza u odnosu na tromboembolijsku bolest ovisi o zahvaćenom vaskularnom kanalu (venski, arterijski ili oboje).

Za venske okluzije, ako se utvrdi samo venska tromboza ili PE, diferencijalna dijagnoza uključuje:

stečene i genetske trombofilije;

defekti fibrinolize;

neoplastične i mijeloproliferativne bolesti;

nefrotski sindrom.

Osobe s venskom trombozom mlađe od 45 godina s rođacima u prvom koljenu s trombozom u mlađoj dobi trebaju se testirati na genetsku trombofiliju. Danas je jasno da bi se istraživanja aPL trebala provoditi kod nekih endokrinih bolesti: Addisonove bolesti i hipopituitarizma (Sheehanov sindrom). Iako je indikacija venske tromboze pokazatelj trombofilijskog statusa, istovremeno neke pridružene kliničke manifestacije mogu biti znak sistemske bolesti s većim rizikom od venske tromboze. Na primjer, anamneza bolnih mukoznih ulkusa u ustima i genitalijama kod mladih pacijenata s venskom trombozom trebala bi dovesti do dijagnoze Behcetove bolesti, koja, poput APS-a, zahvaća krvne žile bilo koje veličine.

Ako se otkrije tromboza samo arterijskog kreveta, isključene su sljedeće bolesti:

ateroskleroza;

embolije (s fibrilacijom atrija, miksomom atrija, endokarditisom, embolijom kolesterola), infarkt miokarda s trombozom srčanih klijetki;

dekompresijska stanja (Caessonova bolest);

TTP/hemolitičko-uremijski sindrom.

Posebnu pozornost zahtijevaju mladi pacijenti s moždanim udarom, kod kojih se aPL detektira u krvi u više od 18% slučajeva (Kalashnikova L.A.). Neki aPL-pozitivni pacijenti mogu imati kliničke manifestacije slične multiploj sklerozi, a koje su posljedica višestrukih moždanih infarkta potvrđenih neuroimagingom (MRI). Slična vrsta oštećenja središnjeg živčanog sustava opažena je kod multiple skleroze i cerebralne autosomno dominantne arteriopatije sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom. Ove pacijente treba pažljivo ispitati o prisutnosti članova obitelji s moždanim udarom i demencijom u mladoj dobi. Prilikom ispitivanja obdukcija takvih slučajeva nalaze se višestruki duboki mali infarkti mozga i difuzna leukoencefalopatija. Ovaj genetski defekt povezan je s kromosomom 19.

U slučaju kombinirane tromboze (arterijske i venske), diferencijalna dijagnoza uključuje:

poremećaji u sustavu fibrinolize (disfibrinogenemija ili nedostatak aktivatora plazminogena);

homocisteinemija;

mijeloproliferativne bolesti, policitemija;

paradoksalna noćna hemoglobinurija;

hiperviskoznost krvi, na primjer, s Waldstromovom makroglobulinemijom, anemijom srpastih stanica itd.;

vaskulitis;

paradoksalna embolija.

Kada se rekurentne okluzije mikrovaskulature kombiniraju s trombocitopenijom, diferencijalna dijagnoza se provodi između trombotičkih mikroangiopatija (Tablica 4).

Tablica 4. Glavni klinički i laboratorijski znakovi povezani s trombocitopenijom u antifosfolipidnom sindromu i trombotičkim mikroangiopatijama

Napomena: APS - antifosfolipidni sindrom, CAPS - katastrofalni APS, TTP - trombotična trombocitopenična purpura, DIC - diseminirana intravaskularna koagulacija, APTT - aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, FDP - produkti razgradnje fibrinogena, ANF - antinuklearni faktor, aPL - antifosfolipidna protutijela.

*negativan mixing test (kod određivanja lupus antikoagulansa).

# pozitivan test miješanja (pri određivanju lupusnog antikoagulansa).

≠ TTP može biti povezan sa SLE.

§ DIC može biti povezan s CAPS-om.

Diferencijalna dijagnoza između APS-a i trombotičkih angiopatija često je teška. Mora se uzeti u obzir da manja trombocitopenija u APS-u može biti povezana s aktivacijom i potrošnjom trombocita; mnoge kliničke i laboratorijske manifestacije mogu biti zajedničke za SLE i TTP. TTP se može razviti u bolesnika sa SLE i, obrnuto, aPL se može pojaviti u TTP, hemolitičko-uremijskom sindromu i HELLP sindromu, a DIC se opaža u CAPS-u. Ispitivanje aPL kao test probira indicirano je za bolesnike s trombocitopenijom nepoznatog podrijetla, osobito trudnice s trombocitopenijom, kada rizik od krvarenja zbog trombocitopenije i rizik od tromboze zbog aPL pogoršava ishod i za fetus i za majku. .

Kožne manifestacije, među kojima je livedo najčešći, mogu se javiti kod raznih reumatskih bolesti. Štoviše, nekroze kože, kožni ulkusi, promjene boje kože od bljedila do crvenila zahtijevaju isključivanje sistemskog vaskulitisa, kao i sekundarnog vaskulitisa uzrokovanog infekcijama. Pyoderma gangrenosum također je česta kožna manifestacija sistemskih reumatskih bolesti, ali postoje slučajevi.

Patologija srčanih zalistaka zahtijeva isključivanje infektivnog endokarditisa i kronične reumatske groznice. Tablice 5 i 6 prikazuju znakove koji se nalaze u ovim patologijama. Kao što vidite, postoji niz sličnih znakova. Reumatska groznica (RF) i APS dvije su bolesti slične kliničke slike. Čimbenik okidača u obje patologije je infekcija. Kod RL je dokazan infektivni uzročnik - hemolitički streptokok skupine b. Streptococcus pyogenes. Molekularna mimikrija između mikroba i molekula srčanog tkiva objašnjava etiologiju bolesti LC; slični mehanizmi se javljaju i kod APS-a. Vrijeme razvoja bolesti nakon infekcije u LC i APS je različito. RL se inducira u prva tri tjedna nakon infekcije, postoji jasna povezanost s prethodnom streptokoknom infekcijom, dok se kod APS većina slučajeva razvija prema mehanizmu “hit and run”, tj. razvoj bolesti je odgođen u vremenu. Priroda oštećenja srčanih zalistaka također je različita. Kod APS-a se rijetko razvija stenoza valvule, a za razliku od reumatske stenoze, u ovih bolesnika, prema našim podacima, nije došlo do sraštavanja komisura, već je suženje otvora uzrokovano velikim tromboendokardijalnim preklopima i deformacijom listića.

Tablica 5. Diferencijalna dijagnoza bolesti srčanih zalistaka u antifosfolipidnom sindromu, reumatskoj vrućici i infektivnom endokarditisu

Tablica 6. Slične manifestacije antifosfolipidnog sindroma i akutne reumatske groznice (ARF)(PrazanM. i sur., 2005.)

Opstetrička patologija APS također zahtijeva laboratorijsku potvrdu i isključivanje drugih uzroka gubitka trudnoće. To uključuje genetsku trombofiliju i upalnu patologiju genitalnih organa. APL se može otkriti kod zaraznih bolesti na niskim ili umjereno pozitivnim razinama, a ponovljene studije aPL-a nakon 12 tjedana potrebne su kako bi se isključila povezanost s infekcijom.

Zaključno treba istaknuti da je APS tromboza izazvana protutijelima, čija je osnova za dijagnozu, uz kliničke manifestacije, obvezna prisutnost seroloških biljega. Opstetričku patologiju u APS-u treba smatrati trombotičkom komplikacijom. Jedna studija aPL-a ne dopušta provjeru ili isključivanje APS-a.

Liječenje bolesnika s arterijskom i/ili venskom trombozom i aPL-om koji ne zadovoljavaju kriterij pouzdanog APS-a (niske razine seroloških markera) ne razlikuje se od liječenja bolesnika s negativnim aPL-om sa sličnim trombotičkim ishodom ( razina dokaza 1C)