Smjernice za lijekove dobivene iz plazme

• Uključivanje u glavni tekst Smjernica za procjenu rizika prijenosa virusa - novo poglavlje 6. Smjernica za lijekove dobivene iz plazme ( CPMP/BWP/5180/03);
• Poveznica na smjernice o zamjeni testa pirogenosti na zečevima alternativom za lijekove dobivene iz plazme ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), test.

1. Uvod (pozadinske informacije)

Ljudska plazma sadrži mnoge proteine ​​koji, nakon što su izolirani, pročišćeni i ugrađeni u lijekove, igraju veliku ulogu u medicini. Proizvodi dobiveni iz plazme su terapija koja spašava život, ali količina plazme dostupna za frakcioniranje ograničena je brojem donora. Stoga, kako bi se osigurala najbolja upotreba darovane krvi/plazme, moguća je razmjena međuproizvoda između proizvođača ili korištenje varijanti proizvodnog procesa (vidi dolje).

Iako terapijska uporaba transfuzije krvi datira iz ranog 20. stoljeća, široka uporaba lijekova izoliranih iz ljudske plazme nije započela sve do 1940-ih. nakon uvođenja tehnologije frakcioniranja plazme koju su izumili Cohn i kolege.

Poboljšanje tehnologije pročišćavanja proteina i molekularne separacije omogućilo je dobivanje najrazličitijih lijekova čija je medicinska uporaba široka, a njihova terapijska vrijednost je neupitna. Međutim, potencijal prijenosa virusa dobro je poznat, a zbog velikog broja donacija koje se prikupljaju, jedna kontaminirana serija proizvoda dobivenog iz plazme, čija kontaminacija može biti posljedica jedne donacije, može prenijeti virusnu bolest na veliki broj primatelja. Osnovano sredinom 1980-ih. Otkriće da su lijekovi dobiveni iz plazme, posebice koncentrati faktora zgrušavanja, upleteni u široko rasprostranjeni prijenos virusa humane imunodeficijencije (HIV) i hepatitisa C (ranije zvanog ne-A, ne-B hepatitisa) dovelo je do velikih promjena u proizvodnim procesima, uz uvođenje posebnih stupnjeva inaktivacije ili eliminacije ovih i drugih krvlju prenosivih virusa. U 1990-ima i početkom 2000-ih. Infektivni virusi bez ovojnice otkriveni su u određenim lijekovima dobivenim iz plazme. Stoga su nedavna poboljšanja procesa bila usmjerena na daljnje smanjenje virusa bez ovojnice kao što su hepatitis A (HAV) i parvovirus B19 (B19V).

Mjere poduzete za sprječavanje infekcije uključuju odabir donora, provjeru pojedinačnih donacija i skupova plazme na infektivne markere poznatih virusa te validaciju proizvodnog procesa za inaktivaciju i eliminaciju virusa. Od 1990-ih. Mjere za minimiziranje kontaminacije izvorne plazme poboljšane su poboljšanjima u kompletima za serološka ispitivanja i upotrebom tehnologije pojačanja nukleinske kiseline (NAT) za otkrivanje virusne DNA i RNA, čime se smanjuje seronegativni prozor tijekom kojeg se zaražene donacije ne otkrivaju.

Nedavni slučajevi potvrđene jatrogene varijante Creutzfeldt-Jakobove bolesti (vCJD) zbog transfuzije krvi kod ljudi u Ujedinjenom Kraljevstvu pružaju snažne dokaze da se vCJD prenosi transfuzijom krvi. Od identifikacije prvih slučajeva vCJD-a 1998. godine, CMLP je uveo mjere predostrožnosti kako bi se smanjio rizik od prijenosa infektivnosti putem lijekova dobivenih iz plazme, koje se kontinuirano pregledavaju i po potrebi ažuriraju.

U EU je paralelno s farmaceutskim zakonodavstvom stvorena pravna osnova za minimalne standarde kvalitete i sigurnosti za polazne materijale lijekova dobivenih iz plazme, stoga su u farmaceutskom zakonodavstvu propisane posebne norme. Ovaj zakon je omogućio centraliziranu certifikaciju glavne datoteke plazme.

Godine 2003. Europski parlament i Vijeće usvojili su okvir “Uspostavljanje standarda kvalitete i sigurnosti za prikupljanje, testiranje, obradu, skladištenje i distribuciju ljudske krvi i krvnih sastojaka...”, također poznat kao . Tako su od 8. veljače 2005. amandmanom uvedeni zahtjevi za prikupljanje i testiranje ljudske krvi i krvnih sastojaka, neovisno o namjeni njihove uporabe. Kao nastavak, ova je Komisija donijela tehničke direktive 2005/61/EZ i 2005/62/EZ. Osim toga, Vijeće Europe sastavilo je “Smjernice za pripremu, uporabu i osiguranje kvalitete krvnih sastojaka” koje sadrže skup mjera kojima je cilj osigurati sigurnost, učinkovitost i kvalitetu krvnih sastojaka.

Ovaj priručnik se odnosi na:

lijekovi koji sadrže proteine ​​plazme kao aktivne sastojke;

ispitivani lijekovi koji sadrže proteine ​​dobivene iz plazme kao aktivne sastojke;

proteini dobiveni iz plazme koji se koriste kao pomoćne tvari u medicinskim proizvodima, uključujući lijekove u ispitivanju;

proteini dobiveni iz plazme koji se koriste kao dodatne tvari u medicinskim uređajima.

2. Opseg primjene

Lijekovi dobiveni iz ljudske krvi i plazme spadaju u definiciju stavka 10. članka 1.: „Lijekovi koji se temelje na krvnim sastojcima, industrijski pripremljeni od strane javnih ili privatnih organizacija, takvi lijekovi uključuju, posebno, albumin, faktore zgrušavanja i imunoglobuline ljudskih podrijetlo." Štoviše, farmaceutsko zakonodavstvo također se primjenjuje na plazmu pripremljenu postupkom koji uključuje industrijski proces (članak 2. stavak 1.). Primjer potonje kategorije je plazma tretirana otapalom i deterdžentom.

Mnogi dijelovi ovih smjernica također se mogu odnositi na aktivne tvari izolirane iz staničnih komponenti, kao što je hemoglobin.

U skladu sa stavcima 1., 2. i 6. članka 3., opseg primjene ne uključuje krv i krvne sastojke. Štoviše, ne obuhvaća lijekove pripremljene u neindustrijskim razmjerima za pojedinačne pacijente u skladu s medicinskom indikacijom, međutim mnogi dijelovi sadržani u ovom dokumentu mogu biti primjenjivi na njih. Direktiva 2001/83/EZ, zajedno s relevantnom Komisijom Direktive 2005/61/EZ i 2005/62/EZ, u biti, trebaju osigurati provedbu minimalnih standarda za kvalitetu i sigurnost krvi i krvnih sastojaka u državama članicama EU. Ovi se zahtjevi također primjenjuju, gdje je primjenjivo, na krv/plazmu i lijekove dobivene iz plazme uvezene iz trećih zemalja.

Osim toga, zakonska je obveza proizvođača potvrditi dosljednost kvalitete serija lijekova dobivenih iz plazme prije stavljanja u promet. Osim toga, potrebno je, koliko to trenutno stanje tehnologije dopušta, potvrditi nepostojanje određenih virusnih kontaminanata.

Standardi Europske farmakopeje za lijekove dobivene iz plazme navedeni su u članku „Ljudska plazma za frakcioniranje” i posebnim člancima za lijekove dobivene iz plazme (Dodaci II. i III.).

Budući da se slobodno kretanje robe odnosi na sve lijekove, države članice mogu slobodno primjenjivati ​​strože zahtjeve za lijekove dobivene iz plazme. Ugovor o funkcioniranju EU-a (članak 168. stavak 4. točka (a), odjeljak XIV.) navodi da države članice ne smiju biti ograničene u svom pravu da zadrže ili uvedu strože zaštitne mjere u pogledu standarda kvalitete i sigurnosti za krv i krvne derivate .

Ovlašteno tijelo ima pravo od DRU-a zahtijevati dostavu uzoraka svakog masovnog lijeka ili svake serije lijeka radi ispitivanja u državnom laboratoriju prije stavljanja u promet (čl. 114. elektroničkom poštom uz zahtjev.

Koji su načini plaćanja dostupni osim kreditne kartice?

Prihvaćamo različite načine plaćanja uključujući bankovni prijenos, PayPal i gotovinu kuriru.

U kojem su formatu priručnici dostupni?

Prilikom naručivanja dobivate trenutni i neograničeni pristup kupljenim dokumentima na svom osobnom računu putem posebnog sučelja. Napominjemo da za kupnju kompletnog paketa PharmAdvisor dokumenata morate nas kontaktirati.

52 I.";;:,1 IpemeDuum

UPRAVLJANJE

E.B. ZHIBURT, doktor medicinskih znanosti, profesor, S.R. MADZAEV, dr. sc.

FSBI Nacionalni medicinski i kirurški centar nazvan po. N.I. Pirogov" Ministarstva zdravlja Rusije

Što se tiče nove farmakopejske monografije

“LJUDSKA PLAZMA ZA FRAKCIONIRANJE”

Ljudska krvna plazma sadrži mnoge proteine ​​koji su izolirani, pročišćeni i ugrađeni u lijekove od velike kliničke važnosti. Proizvodi dobiveni iz plazme spašavaju živote, ali količina plazme dostupna za frakcioniranje ograničena je brojem donora. 1. siječnja 2016. godine stupio je na snagu farmakopejski članak „Ljudska plazma za frakcioniranje“. Zanimljivo je procijeniti usklađenost ovog farmakopejskog članka (PM) s praksom ruske službe krvi, kao i usporediti ga sa sličnom monografijom Europske farmakopeje.

Kritička analiza nove farmakopejske monografije otkrila je niz njezinih nedostataka. Puno je balasta u domaćem FS-u. Na primjer, u odjeljku „Darivatelji” podugačak izraz „Za proizvodnju ljudske krvne plazme koristi se plazma zdravih darivatelja odabranih na temelju rezultata liječničkog pregleda, pregleda povijesti bolesti i laboratorijskih pretraga krvi u skladu sa zahtjevima važećim propisima” može se bezbolno skratiti na rečenicu: “Ljudska krvna plazma dobiva se od darivatelja odabranih u skladu sa zahtjevima važećih propisa.” Izraz “plasma unit” koji se koristi u FS-u je neuspjeli prijevod engleskog izraza “plasma unit”. Na ruskom se češće kaže "plazma doza". Ozbiljna je pogreška ograničiti popis metoda za probir seroloških markera infekcija na jedan enzimski imunološki test. U Rusiji je u tu svrhu regulirana uporaba još 3 imunološke metode: imunokemiluminiscencijska analiza, pasivna hemaglutinacija i precipitacija. Ako pristupimo formalno, onda čak ni laboratorij Rosplasma neće moći pregledavati donore pomoću opreme nabavljene u sklopu nacionalnog projekta „Zdravlje“.

Ključne riječi:

plazma, donor, frakcioniranje, pregled, infekcije

Ključne riječi: plazma, donor, frakcioniranje, ispitivanje, infekcija

U članku se ocjenjuje usklađenost između novog farmakopejskog članka „Ljudska plazma za frakcioniranje” i funkcija Ruske krvne službe; postoji usporedba s odgovarajućom monografijom Europske farmakopeje. Autori zaključuju da bi u novi farmakopejski članak trebalo unijeti sljedeće izmjene: poništiti: ograničenja metoda probira za markere infekcije, zahtjev za obveznom karantenom plazme, testove specifične za vrstu, test specifične aktivnosti u proizvodnji normalnog imunoglobulina. E.B. ZHIBURT, dr.med., prof., S.R. MADZAEV, MD, Nacionalni medicinski i kirurški centar nazvan po N.I. Pirogov, MH RF. O NOVOM ČLANKU IZ FARMAKOPEJE "LJUDSKA PLAZMA ZA FRAKCIONIRANJE."

pregledom nakon isteka utvrđenog roka čuvanja svježe smrznute plazme u karanteni, svježe smrznuta plazma može se koristiti za proizvodnju krvnih pripravaka ili transfuziju primatelju uz uvjet da su inaktivirani patogeni biološki uzročnici.”

Zahtjev za odbijanjem donora sa "specifičnim i nespecifičnim markerima infekcije" nije jasan. Što je "nespecifični marker infekcije"? Specifični markeri infekcije uključuju zaštitna protutijela, poput anti-HBs. Njihovo prisustvo je dobrobit i uvjet za dobivanje imunoglobulina. Zašto uništavati takvu plazmu? Prisilna karantena je zlo jer smanjuje našu konkurentnost. Izraz je tajanstven: "Prije formiranja proizvodnog skupa (opterećenja), pojedinačne plazma jedinice se kombiniraju za testiranje performansi." Još jedna pogreška je ograničavanje tehnologija amplifikacije nukleinske kiseline patogena na samo jednu metodu lančane reakcije polimerazom. Na primjer, metoda pojačanja posredovana transkripcijom koja se koristi u Rusiji pokazala je veću osjetljivost u nizu testova.

Zagonetno je da je u dvije susjedne rečenice boja plazme različita: žuta i zelena. Propisana procjena autentičnosti plazme za frakcioniranje korištenjem seruma protiv proteina u serumu ljudi, goveda, konja i svinja je iznenađujuća. Ne postoji takav zahtjev u Europskoj farmakopeji.

O FARMAKOPEJSKOM ČLANKU “LJUDSKA PLAZMA ZA FRAKCIONIRANJE”

Ruske krvne službe rade samo s ljudima i osiguravaju sljedivost svake doze. Treba imati malo mašte da zamislite goveda, konje i svinje u donorskim salama naših stanica za transfuziju krvi.

U odjeljku „Specifična aktivnost” čini se apsolutno nepotrebnim zahtijevati proizvodnju normalnih humanih imunoglobulinskih pripravaka za označavanje kvantitativnog sadržaja antibakterijskih antitijela (barem protiv jednog patogena) i antivirusnih antitijela (barem protiv jednog patogena). To su iracionalne (besmislene) opterećujuće studije (zašto gledati antitijela na neke (bilo koje!) bakterije i viruse?). Ovaj paragraf treba potpuno ukloniti. Po našem mišljenju, odjeljak "Sigurnost virusa" također bi trebao biti uklonjen (smiješno je uključiti sifilis u ovaj odjeljak), koji bez jezika duplicira zahtjeve navedene u odjeljku "Individualna jedinica plazme". Svakako je potrebno formulirati da je predmet istraživanja krv davatelja, odabrana tijekom procesa darivanja, a ne spremnik s pohranjenom plazmom.

Zahtjevi za označavanje plazme moraju se uskladiti s nacionalnim standardima.

Natpis "Nema antitijela na HIV-1, HIV-2, površinski antigen virusa hepatitisa C i virusa hepatitisa B" postavljen i na plazmi i na gotovim krvnim pripravcima naša je sramota. Ispostavilo se da možda i postoje virusi, ali oni su radili samo banalno, potpuno apsurdno (bez antigena p24, bez NAT-a) ispitivanje. Za razliku od Europske farmakopeje, domaća farmakopejska monografija ne definira razine osjetljivosti molekularno bioloških metoda i ne podrazumijeva određivanje prirodnih inhibitora nukleinskih kiselina.

Analiza novog farmakopejskog članka pokazala je da ga treba ozbiljno doraditi.

Naime: potrebno je unijeti sljedeće izmjene u novu farmakopejsku monografiju - ukinuti ograničenja metoda probira za markere infekcije, uvjet obvezne karantene plazme, specifičnog testiranja vrste i proučavanja specifične aktivnosti u proizvodnji normalnih imunoglobulin. ^

IZVORI

1. Naredba Ministarstva zdravstva Rusije br. 768 od 21. studenog 2014. "O odobrenju općih farmakopejskih monografija i farmakopejskih monografija."

2. Ljudska plazma za frakcioniranje. 07/2008:0853. European Pharmacopoeia 7.0: 2181-2182 (http://180.l68.103.34:7947/zl/EP7/0853E.PDF pristup 11/02/2015).

3. Uredba Vlade Ruske Federacije od 31. prosinca 2010. br. 1230 „O odobrenju pravila i metoda istraživanja i pravila za odabir uzoraka krvi davatelja potrebnih za primjenu i provedbu tehničkih propisa o sigurnosnim zahtjevima krvi, njezinih pripravaka, krvno-nadomjesnih otopina i tehničkih sredstava koja se koriste u transfuzijsko-infuzijskoj terapiji".

4. Laboratorij za serološki pregled donorske plazme, Kirov/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (od 26.10.2015.).

5. Uredba Vlade Ruske Federacije od 26. siječnja 2010. br. 29 „O odobrenju tehničkih propisa o sigurnosnim zahtjevima krvi, njezinih proizvoda, otopina za zamjenu krvi i tehničkih sredstava koja se koriste u transfuziji i infuzijskoj terapiji.”

6. Nacionalni standard Ruske Federacije GOST R 52938-2008 „Donorska krv i njezine komponente. Posude s konzerviranom krvlju ili njezinim sastojcima. Obilježava".

7. Žiburt E.B. Rukovanje krvnim sastojcima i pripravcima. Remedium, 2004, 11: 56-57.

8. Zhiburt E.B. Poboljšanje virusne sigurnosti krvnih proizvoda. Pitanje Virologija, 2004, 49(4): 46-48.

Osim...

Savezna porezna služba uvest će elektroničko označavanje lijekova u Rusiji

Prvi potpredsjednik Vlade Ruske Federacije Igor Šuvalov naložio je Federalnoj poreznoj službi (FTS) da uvede sustav elektroničkog označavanja lijekova, kao i proizvoda lake industrije i prehrambenih proizvoda za njihovu identifikaciju i borbu protiv krivotvorene robe. Istaknuo je da nije riječ o testnom režimu, već o najširoj mogućoj primjeni novog sustava označavanja u odnosu na najosjetljivije kategorije robe u sadašnjim uvjetima. Projekt uvođenja državnog sustava praćenja prometa lijekova, koji predviđa pojedinačno označavanje pakiranja lijekova, izradilo je Ministarstvo zdravlja prošlog ljeta. Takva će mjera pojednostaviti carinske procedure kada pošiljke droge prijeđu granice Ruske Federacije, a također će zakomplicirati uvođenje krivotvorenih proizvoda na domaće tržište.

Ministarstvo zdravstva sprema se dopustiti prodaju lijekova u supermarketima

Ministarstvo zdravstva počelo je s izradom prijedloga zakona o prodaji ograničene liste lijekova u maloprodajnim prehrambenim lancima. Obavijest o početku rada na dokumentu objavljena je na jedinstvenom portalu nacrta regulatornih pravnih akata. Ministarstvo predlaže niz izmjena saveznih zakona „O prometu lijekova” br. 61-FZ i „O licenciranju određenih vrsta djelatnosti” br. 99-FZ. Putovnica prijedloga zakona pokazuje da je njegov razvoj započeo u ime prvog potpredsjednika vlade Igora Šuvalova. Pitanje mogućnosti prodaje određenih kategorija lijekova bez recepta u trgovinama mješovitom robom više se puta raspravljalo u Vladi posljednjih nekoliko godina. Ministarstvo zdravstva, ali i predstavnici udruga ljekarničkih lanaca usprotivili su se ovoj inicijativi.

5. Ako se odgovorna osoba ili osobe navedene u stavku 3. gore zamijene na trajnoj ili privremenoj osnovi, ustanova za prikupljanje/testiranje krvi mora odmah obavijestiti ovlašteno tijelo o imenu nove odgovorne osobe i datumu njezina imenovanja.

Plazma za frakcioniranje(plazma za frakcioniranje): Tekući dio darovane krvi koji ostaje nakon odvajanja krvnih stanica, sakupljen u posudu s antikoagulansom, ili koji ostaje nakon odvajanja kontinuiranom filtracijom ili centrifugiranjem krvi s antikoagulansom tijekom postupka afereze. Namijenjen je za proizvodnju lijekova dobivenih iz plazme, koji su opisani u Državnoj farmakopeji Ruske Federacije, posebice albumina, faktora zgrušavanja krvi i humanog imunoglobulina.

Produkti od krvi(krvni produkti): terapeutski lijekovi dobiveni iz donirane krvi ili plazme.

Program frakcioniranja ugovora za treće zemlje(program frakcioniranja po ugovoru u trećim zemljama): ugovorno frakcioniranje u poduzeću za frakcioniranje ili proizvodnju lijekova iz donirane plazme, koje se nalazi u Ruskoj Federaciji, koristeći sirovinu iz drugih zemalja; Štoviše, proizvedeni proizvodi nisu namijenjeni za uporabu u Ruskoj Federaciji.

Ovlaštena osoba(Kvalificirana osoba): To je osoba imenovana od strane proizvođača lijekova koja potvrđuje sukladnost lijekova sa zahtjevima utvrđenim prilikom njihove državne registracije i jamči da su lijekovi proizvedeni u skladu sa zahtjevima ovog Pravilnika. Odgovornosti ovlaštene osobe pobliže su opisane u Odjeljku 2. Dijela I. i Dodatku 16. ovih Pravila.

Objekt za prikupljanje/testiranje krvi Ustanova za krv: Ustanova koja je odgovorna za bilo koji aspekt prikupljanja i testiranja darovane krvi ili krvnih sastojaka, bez obzira na njihovu namjenu, te za njihovu obradu, skladištenje i isporuku kada su namijenjeni transfuziji. Ovaj izraz se ne odnosi na bolničke banke krvi, ali se odnosi na ustanove koje provode plazmaferezu.

Frakcioniranje, postrojenje za frakcioniranje(frakcioniranje, postrojenje za frakcioniranje): Frakcioniranje je tehnološki proces u poduzeću (postrojenje za frakcioniranje) tijekom kojeg se komponente plazme odvajaju/pročišćavaju različitim fizikalnim i kemijskim metodama, primjerice taloženjem, kromatografijom.

1 područje upotrebe

1.1. Odredbe ovog Dodatka odnose se na lijekove dobivene iz krvi ili plazme davatelja frakcionirane u Ruskoj Federaciji ili uvezene u Rusku Federaciju. Dodatak se također odnosi na sirovine za takve lijekove (primjerice plazmu davatelja). Ovi se zahtjevi također primjenjuju na stabilne frakcije donirane krvi ili plazme (na primjer, albumin) koje su uključene u medicinske proizvode.

1.2. Ovim Dodatkom utvrđuju se posebni zahtjevi ovoga Pravilnika u pogledu proizvodnje, skladištenja i prijevoza plazme davatelja koja se koristi za frakcioniranje i proizvodnju lijekova dobivenih iz darovane krvi ili plazme.

1.3. Ovaj Prilog sadrži posebne odredbe u slučajevima kada se sirovine uvoze iz trećih zemalja i u slučajevima programa frakcioniranja ugovora za treće zemlje.

1.4. Ovaj se Prilog ne odnosi na krvne sastojke namijenjene transfuziji.

2. Načelo

2.1. Lijekovi dobiveni iz krvi ili plazme davatelja (kao i njihove djelatne (farmaceutske) tvari koje se koriste kao polazne tvari) moraju udovoljavati zahtjevima ovoga Pravilnika, kao i registracijskom dosjeu lijeka. Smatraju se biološkim lijekovima i početnim materijalima koji sadrže biološke tvari kao što su ljudske stanice ili tekućine (uključujući krv ili plazmu). Zbog biološke prirode izvora sirovina, potonji imaju određena karakteristična svojstva. Na primjer, sirovine mogu biti kontaminirane infektivnim agensima, posebno virusima. Stoga kvaliteta i sigurnost takvih lijekova ovisi o kontroli polaznih materijala i njihova podrijetla, kao io daljnjim tehnološkim postupcima, uključujući ispitivanje infektivnih markera, uklanjanje i inaktivaciju virusa.

2.2. Sve djelatne (farmaceutske) tvari koje se koriste kao polazne tvari za lijekove moraju udovoljavati zahtjevima ovoga Pravilnika (vidi točku 2.1. ovoga Dodatka). U pogledu prikupljanja i testiranja sirovina dobivenih iz darovane krvi ili plazme, moraju se poštivati ​​sljedeći utvrđeni zahtjevi. Sakupljanje i pregled treba provoditi u skladu s odgovarajućim sustavom kvalitete, relevantnim standardima i specifikacijama. Osim toga, moraju biti ispunjeni trenutni zahtjevi u pogledu sljedivosti od darivatelja do primatelja i obavijesti o nuspojavama i nuspojavama. Osim toga, treba se voditi Državnom farmakopejom Ruske Federacije.

2.3. Sirovine uvezene iz trećih zemalja za proizvodnju lijekova dobivenih iz darovane krvi ili plazme, ako su ti lijekovi namijenjeni za uporabu ili distribuciju u Ruskoj Federaciji, moraju ispunjavati standarde koji su jednaki onima koji su na snazi ​​u Ruskoj Federaciji u pogledu sustava kvalitete. ustanova za prikupljanje/testiranje krvi . Također moraju biti ispunjeni utvrđeni zahtjevi za sljedivost od darivatelja do primatelja i za prijavu nuspojava i nuspojava, kao i usklađenost s trenutnim zahtjevima za krv i krvne sastojke.

2.4. Prilikom provođenja programa frakcioniranja prema ugovoru s trećim zemljama, sirovine uvezene iz drugih zemalja moraju biti u skladu sa zahtjevima koji su na snazi ​​u Ruskoj Federaciji. Radovi koji se obavljaju u Ruskoj Federaciji moraju u potpunosti biti u skladu s ovim Pravilima. Zahtjevi koji su na snazi ​​u Ruskoj Federaciji u vezi sa sustavima kvalitete institucija za prikupljanje/testiranje krvi moraju biti ispunjeni. Također moraju biti ispunjeni utvrđeni zahtjevi za sljedivost od darivatelja do primatelja i za prijavu nuspojava i nuspojava, kao i usklađenost s trenutnim zahtjevima za krv i krvne sastojke.

2.5. Ova Pravila vrijede za sve faze nakon prikupljanja i testiranja krvi (na primjer, obrada (uključujući odvajanje), zamrzavanje, skladištenje i transport do proizvođača). U pravilu, ove aktivnosti trebaju biti odgovornost ovlaštene osobe poduzeća koja je licencu za proizvodnju lijekova.sredstva. Ako se određeni koraci obrade za frakcioniranje plazme provode u ustanovi za prikupljanje/testiranje krvi, tamo se može odrediti određena osoba, ali prisutnost i odgovornosti ne moraju biti iste kao one odgovorne osobe. Kako bi se riješila ova specifična situacija i kako bi se osiguralo pravilno ispunjavanje zakonskih odgovornosti ovlaštene osobe, frakcionirač (proizvođač lijekova) mora imati ugovor s objektom za prikupljanje/obradu krvi. Ugovor mora ispunjavati zahtjeve opisane u odjeljku 7. dijela I. ovih Pravila i utvrđivati ​​relevantne odgovornosti i detaljne zahtjeve za osiguranje kvalitete. U izradi takvog ugovora moraju sudjelovati odgovorna osoba ustanove za vađenje/testiranje krvi i ovlaštena osoba tvrtke za frakcioniranje (proizvođač lijekova). Kako bi se potvrdilo da je ustanova za prikupljanje/testiranje krvi u skladu s uvjetima takvog ugovora, ovlaštena osoba mora osigurati provođenje odgovarajućih revizija.

2.6. Posebni zahtjevi za dokumentaciju i drugi dogovori za početne materijale za lijekove dobivene iz plazme navedeni su u glavnom dosjeu o plazmi.

3. Upravljanje kvalitetom

3.1. Upravljanje kvalitetom treba pokriti sve faze od odabira donatora do isporuke gotovih proizvoda. Primjenjivi zahtjevi sljedivosti trebaju biti ispunjeni prije isporuke plazme u postrojenje za frakcioniranje i tijekom same isporuke, kao i svih faza povezanih s prikupljanjem i testiranjem darovane krvi ili plazme namijenjene proizvodnji lijekova.

3.2. Prikupljanje krvi ili plazme koja se koristi kao sirovina za proizvodnju lijekova treba se provoditi u ustanovama za vađenje/testiranje krvi, a testiranje treba provoditi u laboratorijima koji provode sustave kvalitete koji zadovoljavaju važeće zahtjeve, imaju odgovarajuće odobrenje koje je izdalo ovlašteno tijelo i podliježu redovnoj kontroli sukladno važećim zakonskim propisima. Ukoliko proizvođač ima programe frakcioniranja prema ugovorima za treće zemlje, dužan je o tome obavijestiti ovlašteno tijelo.

3.3. Ako se plazma uvozi iz trećih zemalja, trebaju je isporučivati ​​samo ovlašteni dobavljači (npr. ustanove za prikupljanje/testiranje krvi, uključujući vanjska skladišta). Ovi dobavljači moraju biti navedeni u specifikacijama sirovine koje je utvrdio pogon za frakcioniranje/proizvodnju i odobren od strane nadležnog tijela (na primjer, nakon inspekcije), kao i ovlaštene osobe pogona za frakcioniranje u Ruskoj Federaciji. Odjeljak 6.8 ovog Dodatka opisuje procjenu i autorizaciju plazme (frakcionirane plazme) kao sirovine.

3.4. Frakcionar/proizvođač gotovog proizvoda mora kvalificirati dobavljače, uključujući njihovu reviziju, u skladu s pisanim postupcima. Dobavljače treba redovito prekvalificirati korištenjem pristupa temeljenog na riziku.

3.5. Frakcionar/proizvođač gotovog proizvoda mora sklopiti pisani ugovor s ustanovama za prikupljanje/testiranje krvi koje su dobavljači.

Svaki takav ugovor mora odražavati, najmanje, sljedeće aspekte:

Definicija dužnosti i odgovornosti;

Zahtjevi za sustav kvalitete i dokumentaciju;

Kriteriji odabira i testiranja darivatelja;

Zahtjevi za razdvajanje krvi na krvne sastojke i plazmu;

Smrzavanje plazme;

Skladištenje i transport plazme;

Sljedivost i informacije nakon darivanja/prikupljanja krvi (uključujući nuspojave).

Frakcionirač/proizvođač lijeka mora imati dostupne rezultate ispitivanja za sve jedinice sirovina koje isporučuje ustanova za prikupljanje/testiranje krvi. Nadalje, svaka faza koja se izvodi prema podugovoru mora biti predviđena pisanim ugovorom.

3.6. Mora se uspostaviti odgovarajući sustav kontrole promjena za planiranje, procjenu i dokumentiranje svih promjena koje mogu utjecati na kvalitetu, sigurnost ili sljedivost proizvoda. Mora se procijeniti potencijalni učinak predloženih promjena. Treba utvrditi potrebu za dodatnim testiranjem ili validacijom, osobito tijekom koraka deaktivacije i uklanjanja virusa.

3.7. Kako bi se smanjio rizik povezan s infektivnim agensima i novim infektivnim agensima, moraju se primijeniti odgovarajuće sigurnosne mjere. Takav sustav trebao bi uključivati ​​procjenu rizika za:

Odrediti vrijeme zadržavanja proizvodne zalihe (vrijeme interne karantene) prije obrade plazme kako bi se uklonile doze koje su sumnjive (doze uzete tijekom razdoblja određenog zakonom prije nego što se utvrdi da su doze uzete od visokorizičnih darivatelja trebale biti isključene iz obrade, na primjer zbog pozitivnog rezultata testa);

Razmotriti sve aspekte vezane uz smanjenje virusa i/ili testiranje na uzročnike infekcije ili njihove analoge;

Odredite mogućnosti smanjenja virusa, veličine šarže sirovine i druge značajne aspekte procesa proizvodnje.

4. Psljedivosti aktivnosti nakon vađenja krvi

4.1. Trebao bi postojati sustav koji omogućuje sljedivost od darivatelja do doze prikupljene u ustanovi za prikupljanje/testiranje krvi i dalje do serije lijeka i obrnuto.

4.2. Mora biti definirana odgovornost za sljedivost proizvoda (nije dopušteno nepostojanje bilo koje faze):

Od darivatelja i doze uzete u ustanovi za prikupljanje/testiranje krvi do ustanove za frakcioniranje (ovo je odgovornost odgovorne osobe u ustanovi za prikupljanje/testiranje krvi);

Od frakcionirača do proizvođača lijeka i bilo kojeg kooperanta, bez obzira radi li se o proizvođaču lijeka ili medicinskog proizvoda (u nadležnosti je ovlaštene osobe).

4.3. Podaci potrebni za potpunu sljedivost moraju se čuvati najmanje 30 godina, osim ako zakonom nije drugačije određeno.

4.4. Sporazumi navedeni u stavku 3.5 ovog Dodatka između ustanova za prikupljanje/testiranje krvi (uključujući referentne laboratorije) i frakcionirača/proizvođača moraju osigurati da sljedivost i aktivnosti nakon prikupljanja pokrivaju cijeli lanac od prikupljanja plazme do svih proizvođača odgovornih za izdavanje dopuštenja za proizvodnju Gotovi proizvodi.

4.5. Objekti za prikupljanje/testiranje krvi moraju obavijestiti frakcionirača/proizvođača o bilo kakvom incidentu koji bi mogao utjecati na kvalitetu ili sigurnost proizvoda, kao i o drugim važnim informacijama dobivenim nakon prihvaćanja darivatelja ili odobravanja izdavanja plazme, kao što su povratne informacije (dobivene informacije nakon vađenja krvi). Ako se frakcionar/proizvođač nalazi u drugoj zemlji, podatke treba prijaviti proizvođaču koji se nalazi u Ruskoj Federaciji i odgovoran je za izdavanje odobrenja za lijekove. U oba slučaja, takve informacije, ako su relevantne za kvalitetu i sigurnost gotovog proizvoda, moraju biti dostavljene do znanja ovlaštenom tijelu nadležnom za frakcionar/proizvođača lijekova.

4.6. U slučaju da je rezultat inspekcije od strane ovlaštenog tijela ustanove za vađenje/testiranje krvi poništenje postojeće licencije/certifikata/dozvole, također se mora dati obavijest kako je navedeno u stavku 4.5. ovog Dodatka.

4.7. Standardni operativni postupci trebaju opisivati ​​upravljanje informacijama dobivenim nakon prikupljanja krvi i trebaju uzeti u obzir zahtjeve za licenciranje i postupke za izvješćivanje nadležnih tijela. Nakon prikupljanja krvi potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere koje su utvrđene zakonskim odredbama.

5. Prostor i oprema

5.1. Kako bi se mikrobna kontaminacija ili unošenje stranog materijala u šaržu plazme svela na najmanju moguću mjeru, odmrzavanje i skupljanje jedinica plazme trebalo bi se provoditi u područjima koja zadovoljavaju minimalne zahtjeve klase čistoće D navedenim u Dodatku 1 ovih Pravila. Prikladna odjeća, uključujući maske za lice i rukavice, treba nositi. Sve druge radnje s otvorenim proizvodima tijekom tehnološkog procesa treba provoditi u uvjetima koji zadovoljavaju odgovarajuće zahtjeve iz Dodatka 1. ovog Pravilnika.

5.2. U skladu sa zahtjevima Priloga 1. ovog Pravilnika, treba provoditi redoviti nadzor proizvodnog okoliša, posebno tijekom otvaranja spremnika s plazmom, kao i tijekom procesa odmrzavanja i spajanja. Moraju se utvrditi kriteriji prihvatljivosti.

5.3. Pri proizvodnji lijekova dobivenih iz donirane plazme moraju se koristiti odgovarajuće metode za inaktivaciju ili uklanjanje virusa i moraju se poduzeti odgovarajuće mjere za sprječavanje kontaminacije prerađenih proizvoda neprerađenim proizvodima. Za korake procesa koji se odvijaju nakon inaktivacije virusa, treba koristiti posebne prostorije i opremu.

5.4. Kako bi se izbjeglo uvođenje rizika od kontaminacije proizvodnje koja je u tijeku virusima koji se koriste tijekom validacijskih testova, validacija metoda za smanjenje virusa ne bi se trebala provoditi korištenjem proizvodne tehnologije. Validaciju u ovom slučaju treba provesti u skladu s relevantnim propisima.

6. Proizvodnja

Sirovina

6.1. Polazne sirovine moraju ispunjavati zahtjeve Državne farmakopeje Ruske Federacije, kao i uvjete sadržane u relevantnom registracijskom dosjeu, uključujući glavni dosje o plazmi. Ovi zahtjevi moraju biti navedeni u pisanom ugovoru (vidi stavak 3.5 ovog Dodatka) između ustanove za prikupljanje/testiranje krvi i frakcionirača/proizvođača. Treba ih kontrolirati kroz sustav kvalitete.

6.2. Sirovina za programe frakcioniranja prema ugovoru za treće zemlje mora ispunjavati zahtjeve navedene u paragrafu 2.4 ovog Dodatka.

6.3. Ovisno o vrsti prikupljanja (npr. prikupljanje cijele krvi ili automatizirana afereza), mogu biti potrebni različiti koraci obrade. Svi koraci obrade (npr. centrifugiranje i/ili odvajanje, uzorkovanje, označavanje, zamrzavanje) moraju biti navedeni u pisanim uputama.

6.4. Treba izbjegavati bilo kakvo miješanje jedinica i uzoraka, posebno tijekom označavanja, kao i bilo kakvu kontaminaciju, kao što je odsijecanje dijelova cijevi/zatvaranje spremnika.

6.5. Zamrzavanje je kritičan korak u otpuštanju proteina koji su labilni u plazmi, kao što su faktori zgrušavanja. Stoga zamrzavanje treba izvršiti validiranim metodama što je prije moguće nakon prikupljanja krvi. U ovom slučaju potrebno je pridržavati se zahtjeva Državne farmakopeje Ruske Federacije.

6.6. Uvjeti za skladištenje i transport krvi ili plazme do objekta za frakcioniranje moraju biti definirani i dokumentirani u svim fazama opskrbnog lanca. O svim odstupanjima od navedene temperature potrebno je obavijestiti postrojenje za frakcioniranje. Mora se koristiti oprema koja je kvalificirana i postupci koji su validirani.

Evaluacija/autorizacija za puštanje frakcionirane plazme koja se koristi kao sirovina

6.7. Odobrenje za puštanje plazme na frakcioniranje (iz karantene) može se izvršiti samo putem sustava i postupaka koji osiguravaju kvalitetu potrebnu za proizvodnju gotovog proizvoda. Plazma se može isporučiti frakcioniraču/proizvođaču samo uz dokumentaciju odgovorne osobe (ili, u slučaju prikupljanja krvi/plazme u trećim zemljama, osobe s jednakim odgovornostima i kvalifikacijama) da plazma koju treba frakcionirati udovoljava zahtjevima i specifikacije navedene u relevantnim pisanim ugovorima, kao i da su sve faze provedene u skladu s ovim Pravilima.

6.8. Korištenje svih spremnika s plazmom za frakcioniranje pri ulasku u postrojenje za frakcioniranje mora biti odobreno od strane ovlaštene osobe. Ovlaštena osoba mora potvrditi da plazma udovoljava svim zahtjevima farmakopejskih monografija Državne farmakopeje Ruske Federacije, kao i da zadovoljava uvjete odgovarajućeg registracijskog dosjea, uključujući glavni dosje plazme, ili, u slučaju korištenja plazme za programe frakcioniranja prema ugovoru za treće zemlje, sve zahtjeve navedene u stavku 2.4. ovog Dodatka.

Plazma obrada za frakcioniranje

6.9. Faze procesa frakcioniranja razlikuju se ovisno o proizvodu i proizvođaču. Oni obično uključuju različite korake frakcioniranja/pročišćavanja, a neki od njih mogu pomoći u inaktivaciji i/ili uklanjanju moguće kontaminacije.

6.10. Zahtjevi za prikupljanje, skupno uzorkovanje plazme, procese frakcioniranja/pročišćavanja i inaktivacije/uklanjanja virusa moraju se uspostaviti i strogo ih se pridržavati.

6.11. Metode koje se koriste u procesu inaktivacije virusa trebale bi se provoditi uz strogo pridržavanje validiranih postupaka. Ove metode trebaju biti u skladu s metodama koje su korištene za validaciju postupaka inaktivacije virusa. Potrebno je provesti temeljitu istragu svih neuspjelih postupaka inaktivacije virusa. Pridržavanje validiranog procesa osobito je važno u postupcima smanjenja virusa, budući da bilo kakva odstupanja mogu predstavljati sigurnosni rizik za gotov proizvod. Moraju postojati postupci za rješavanje ovih rizika.

6.12. Bilo kakva ponovna obrada ili ponovna obrada smiju se provoditi samo nakon što su provedene mjere upravljanja rizikom kvalitete i samo u određenim fazama procesa, kako je navedeno u relevantnom registracijskom dosjeu.

6.13. Trebao bi postojati sustav za jasno odvajanje/razlikovanje između lijekova ili međuproizvoda koji su bili podvrgnuti postupcima inaktivacije/uklanjanja virusa od onih koji nisu.

6.14. Ovisno o ishodu temeljitog procesa upravljanja rizikom (uzimajući u obzir moguće razlike u epidemiološkim podacima), može se dopustiti proizvodnja na temelju proizvodnog ciklusa gdje se plazma/međuproizvodi različitog podrijetla obrađuju u istom objektu, uključujući potrebne jasne postupke odvajanja i dostupnost utvrđenih validiranih postupaka čišćenja. Zahtjevi za takve aktivnosti trebaju se temeljiti na relevantnim propisima. Proces upravljanja rizikom trebao bi odlučiti treba li se koristiti posebna oprema u slučaju programa frakcioniranja ugovorenih s trećim zemljama.

6.15. Za intermedijere namijenjene skladištenju, rok valjanosti treba odrediti na temelju podataka o stabilnosti.

6.16. Zahtjevi za skladištenje i prijevoz međuproizvoda i gotovih lijekova u svim fazama opskrbnog lanca moraju biti utvrđeni i dokumentirani. Treba koristiti opremu koja je kvalificirana i postupke koji su validirani.

7. Kontrola kvalitete

7.1. Zahtjevi za testiranje na viruse ili druge zarazne uzročnike trebaju biti uspostavljeni uzimajući u obzir nova znanja o zaraznim uzročnicima i dostupnost validiranih testnih metoda.

7.2. Prvi homogeni skup plazme (na primjer, nakon odvajanja krioprecipitata od bazena plazme) treba pratiti pomoću validiranih metoda s odgovarajućom osjetljivošću i specifičnošću u skladu s relevantnim farmakopejskim monografijama Državne farmakopeje Ruske Federacije.

8. Izdavanje dopuštenja za puštanje međuproizvoda

i gotovi proizvodi

8.1. Puštanje samo serija proizvedenih iz pulova plazme za koje je utvrđeno da su negativne na virusne markere/protutijela kao rezultat kontrole i također je utvrđeno da su u skladu sa zahtjevima farmakopejskih članaka Državne farmakopeje Ruske Federacije (uključujući sva posebna ograničenja koja ograničavaju sadržaj virusa) i odobrene specifikacije (npr. glavni dosje o plazmi).

8.2. Izdavanje dopuštenja za stavljanje u promet poluproizvoda namijenjenih daljnjoj preradi unutar poduzeća ili isporuku drugom poduzeću, kao i izdavanje dopuštenja za stavljanje u promet gotovih lijekova mora obavljati ovlaštena osoba u skladu sa zahtjevima odobrenog registracijskog dosjea.

8.3. Ovlaštena osoba mora izdati dozvolu za puštanje međuproizvoda ili gotovih proizvoda koji se koriste za programe frakcioniranja prema ugovoru za treće zemlje, na temelju standarda dogovorenih s kupcem, kao iu skladu sa zahtjevima ovog Pravilnika. Ako takvi lijekovi nisu namijenjeni za uporabu u Ruskoj Federaciji, zahtjevi farmakopejskih članaka Državne farmakopeje Ruske Federacije ne mogu se primjenjivati ​​na njih.

9. Pohranjivanje uzoraka pula plazme

9.1. Jedan skup plazme može se koristiti za proizvodnju nekoliko serija i/ili lijekova. Kontrolni uzorci svakog skupa plazme i povezani zapisi trebaju se čuvati manje od jedne godine nakon isteka roka valjanosti lijeka dobivenog iz tog skupa s najdužim rokom valjanosti od svih lijekova dobivenih iz tog skupa plazme.

10. Zbrinjavanje otpada

10.1. Trebaju postojati pisani postupci za sigurno skladištenje i zbrinjavanje otpada, jednokratnih i odbačenih materijala (npr. kontaminiranih predmeta, predmeta od zaraženih darivatelja i istekle krvi, plazme, intermedijera ili gotovih medicinskih proizvoda), koje treba dokumentirati.

Dodatak 15

KVALIFIKACIJA I VALIDACIJA

Načelo

1. Ovaj Dodatak opisuje načela kvalifikacije i validacije primjenjiva na proizvodnju medicinskih proizvoda. Ova Uredba zahtijeva od proizvođača da utvrde koji rad na validaciji je potreban da bi se dokazala kontrola kritičnih aspekata njihovih specifičnih operacija. Značajne promjene u prostorijama, opremi i procesima koje mogu utjecati na kvalitetu proizvoda moraju biti validirane. Pristup temeljen na riziku trebao bi se koristiti za određivanje opsega i opsega validacije.

Planiranje validacije

2. Sve aktivnosti validacije treba planirati. Ključni elementi validacijskog programa trebaju biti jasno definirani i dokumentirani u glavnom validacijskom planu ili ekvivalentnim dokumentima.

3. Glavni plan validacije trebao bi biti sažeti dokument napisan na sažet, precizan i jasan način.

4. Glavni plan validacije trebao bi sadržavati, kao minimum, sljedeće informacije:

a) svrhu validacije;

b) organizacijsku shemu za aktivnosti vrjednovanja;

c) popis svih objekata, sustava, opreme i procesa koje treba validirati;

d) obrazac dokumentacije: obrazac koji se koristi za zapisnike i izvješća;

5. Za velike projekte može biti potrebno razviti zasebne glavne planove validacije.

Dokumentacija

6. Treba razviti pisani protokol kojim će se specificirati kako će se provoditi kvalifikacija i validacija. Takav se protokol mora pregledati i odobriti. Protokol bi trebao specificirati kritične korake i kriterije prihvaćanja.

7. Treba pripremiti izvješće, upućujući na kvalifikacijski i/ili validacijski protokol, sažimajući dobivene rezultate, komentirajući sva uočena odstupanja i zaključke, uključujući preporučene promjene potrebne za ispravljanje odstupanja. Sve izmjene plana, koji je dan u protokolu, potrebno je dokumentirati s odgovarajućim obrazloženjem.

8. Nakon uspješnog završetka kvalifikacije, mora se izdati službeno pismeno odobrenje za prelazak na sljedeću fazu kvalifikacije i validacije.

Kvalifikacija

Kvalifikacija projekta

9. Prvi element validacije novih prostorija, sustava ili opreme je kvalifikacija projektiranja.

10. Potrebno je dokazati i dokumentirati usklađenost projekta sa zahtjevima ovih Pravila.

Kvalifikacija instalacije

11. Kvalifikacije ugradnje treba provesti za nove ili modificirane objekte, sustave i opremu.

12. Kvalifikacija instalacije mora uključivati ​​(ali ne biti ograničena na) sljedeće elemente:

a) provjera usklađenosti instalacije opreme, cjevovoda, pomoćnih sustava i instrumenata s primjenjivim tehničkim crtežima i specifikacijama;

b) ocjenjivanje potpunosti i uspoređivanje dobavljačevih operativnih i operativnih uputa i zahtjeva za održavanje;

c) procjena zahtjeva za umjeravanje;

d) provjera materijala korištenih u konstrukcijama.

Operativna kvalifikacija

13. Funkcionalna kvalifikacija mora slijediti kvalifikaciju instalacije.

14. Kvalifikacija učinka trebala bi uključivati ​​(ali ne biti ograničena na) sljedeće elemente:

a) ispitivanja temeljena na poznavanju procesa, sustava i opreme;

b) ispitivanje rada opreme pri radnim parametrima jednakim gornjoj i donjoj dopuštenoj granici, odnosno u uvjetima "najgoreg slučaja".

15. Uspješan završetak radne kvalifikacije trebao bi olakšati dovršetak kalibracije, uputa za rad i čišćenje, obuku operatera i zahtjeve za preventivno održavanje. To će omogućiti formalno prihvaćanje prostora, sustava i opreme.

Kvalifikacija izvedbe

16. Kvalifikacija izvedbe provodi se nakon uspješnog završetka kvalifikacije instalacije i kvalifikacije rada.

17. Kvalifikacije za rad trebaju uključivati ​​(ali ne ograničavati se na) sljedeće elemente:

a) ispitivanja koja koriste stvarne polazne materijale i materijale koji se koriste u proizvodnji, odabrane zamjene sa sličnim svojstvima ili simulator razvijen na temelju poznavanja procesa i tehničkih sredstava, sustava ili opreme;

b) ispitivanja pri radnim parametrima jednakim gornjoj i donjoj dopuštenoj granici.

18. Iako se radna kvalifikacija smatra zasebnom fazom rada, u nekim slučajevima preporučljivo ju je provesti zajedno s radnom kvalifikacijom.

Osposobljenost ugrađenih (korištenih) tehničkih sredstava, prostora i opreme

19. Potrebno je imati podatke koji opravdavaju i potvrđuju usklađenost kritičnih radnih parametara s navedenim zahtjevima. Osim toga, treba dokumentirati upute za kalibraciju, čišćenje, preventivno održavanje i rad, kao i obuku operatera i izvješćivanje.

Validacija procesa

Opći zahtjevi

20. Zahtjevi i načela sažeti u ovom Dodatku primjenjuju se na proizvodnju oblika doziranja. Oni pokrivaju početnu validaciju novih procesa, naknadnu validaciju promijenjenih procesa i revalidaciju.

21. Validacija procesa općenito bi trebala biti dovršena prije stavljanja lijeka na tržište i prodaje (prospektivna validacija). U iznimnim slučajevima kada takva validacija nije moguća, možda će biti potrebno provesti validaciju procesa tijekom proizvodnje koja je u tijeku (istodobna validacija). Procesi koji već postoje neko vrijeme također podliježu validaciji (retrospektivna validacija).

22. Objekti, sustavi i oprema koji se koriste moraju biti kvalificirani, a postupci analitičkog ispitivanja validirani. Osoblje uključeno u validaciju mora biti odgovarajuće obučeno.

23. Potrebno je provoditi periodične procjene prostorija, sustava, opreme i procesa kako bi se osiguralo da rade u skladu s određenim zahtjevima.

Prospektivna validacija

24. Prospektivna validacija trebala bi uključivati ​​(ali ne biti ograničena na) sljedeće elemente:

a) kratak opis procesa;

b) popis kritičnih koraka procesa koje treba ispitati;

c) popis prostora/opreme koja se koristi (uključujući opremu za mjerenje/kontrolu/bilježenje) s podacima o njihovoj kalibraciji;

d) specifikacije za gotove proizvode nakon puštanja u promet;

e) ako je potrebno, popis analitičkih postupaka;

f) predložene kontrolne točke proizvodnog procesa i kriterije prihvatljivosti;

g) ako je potrebno, dodatna ispitivanja koja će se provesti, zajedno s kriterijima prihvatljivosti i validacijom analitičkih metoda;

h) plan uzorkovanja;

i) metode za bilježenje i ocjenjivanje rezultata;

j) uloge i odgovornosti;

k) očekivani raspored rada.

25. Upotrebom utvrđenog procesa (koristeći komponente koje zadovoljavaju specifikacije), određeni broj serija gotovih proizvoda može se proizvesti pod normalnim uvjetima. U teoriji, broj obavljenih proizvodnih ciklusa i opažanja trebao bi biti dovoljan da omogući utvrđivanje normalnog stupnja varijabilnosti i trendova te da se dobije potrebna količina podataka za ocjenu. Za validaciju procesa smatra se dovoljnim izvršiti tri uzastopne serije/ciklusa u kojima su parametri unutar navedenih granica.

26. Veličina serije za validaciju treba biti jednaka veličini serije za industrijsku proizvodnju.

27. Ako je namijenjena prodaja ili opskrba serija proizvedenih tijekom validacije, tada uvjeti njihove proizvodnje moraju u potpunosti biti u skladu s registracijskim dosjeom i zahtjevima ovih Pravila, uključujući zadovoljavajući rezultat validacije.

Povezana provjera valjanosti

28. U iznimnim slučajevima dopušteno je započeti masovnu proizvodnju prije završetka programa validacije.

29. Odluka o provođenju popratne validacije mora biti obrazložena, dokumentirana i odobrena od strane osoba koje za to imaju pravo.

30. Dokumentacijski zahtjevi za popratnu validaciju isti su kao i oni navedeni za prospektivnu validaciju.

Retrospektivna provjera valjanosti

31. Retrospektivna validacija može se provesti samo za dobro uspostavljene procese. Nije dopušteno ako su nedavno napravljene promjene u sastavu proizvoda, tehnološkom procesu ili opremi.

32. Retrospektivna validacija takvih procesa temelji se na povijesnim podacima. Za to je potrebna izrada posebnog protokola i izvješća te pregled podataka o prethodnom radu uz donošenje zaključka i preporuka.

33. Izvori podataka za takvu provjeru valjanosti trebaju uključivati, ali nisu ograničeni na: serijsku proizvodnju i zapise o pakiranju, karte kontrole proizvodnje, dnevnike održavanja, podatke o promjenama osoblja, studije sposobnosti procesa, podatke o gotovom proizvodu, uključujući i mapu trendova, kao i rezultate proučavanja njegove stabilnosti tijekom skladištenja.

37. (6.6) Uvjeti za skladištenje i transport krvi ili plazme do objekta za frakcioniranje trebaju biti definirani i dokumentirani u svim fazama opskrbnog lanca. Postrojenje za frakcioniranje mora biti obaviješteno o svim odstupanjima od navedene temperature. Mora se koristiti oprema koja je kvalificirana i postupci koji su validirani.

Evaluacija i autorizacija za puštanje plazme za frakcioniranje koja se koristi kao sirovina

38. (6.7) Odobrenje za puštanje plazme na frakcioniranje (iz karantene) može se izvršiti samo putem sustava i postupaka koji osiguravaju kvalitetu potrebnu za proizvodnju gotovog proizvoda. Plazma se može isporučiti frakcioniraču ili proizvođaču samo nakon što je odgovorna osoba (ili u slučaju prikupljanja krvi ili plazme u trećim zemljama, osoba sa sličnim odgovornostima i kvalifikacijama) dokumentirala da je plazma koju treba frakcionirati u skladu s zahtjeve i specifikacije navedene u relevantnim ugovorima, te da su sve faze provedene u skladu s ovim Pravilima.

39. (6.8) Korištenje svih plazma spremnika za frakcioniranje pri ulasku u postrojenje za frakcioniranje mora biti odobreno od strane ovlaštene osobe. Ovlaštena osoba mora potvrditi da plazma ispunjava sve zahtjeve farmakopejskih monografija Državne farmakopeje Ruske Federacije, kao i da zadovoljava uvjete relevantnog registracijskog dosjea, uključujući glavni dosje plazme, ili u slučaju korištenja plazme za programi frakcioniranja prema ugovoru za treće zemlje, svi zahtjevi navedeni u stavku 9. ovog Dodatka.

Plazma obrada za frakcioniranje

40. (6.9) Koraci u procesu frakcioniranja razlikuju se ovisno o proizvodu i proizvođaču. Oni obično uključuju različite korake frakcioniranja, a neki od njih mogu pomoći u inaktivaciji ili uklanjanju moguće kontaminacije.

41. (6.10) Zahtjevi za prikupljanje, skupno uzorkovanje plazme, frakcioniranje i procese deaktivacije ili uklanjanja virusa trebaju biti uspostavljeni i moraju se pridržavati.

42. (6.11) Metode koje se koriste u procesu deaktivacije virusa moraju se primjenjivati ​​u strogom skladu s validiranim postupcima. Takve metode trebaju biti u skladu s metodama koje su korištene za provjeru postupaka inaktivacije virusa. Sve neuspješne postupke inaktivacije virusa treba temeljito istražiti. Pridržavanje validiranog procesa osobito je važno u postupcima smanjenja virusa, budući da bilo kakva odstupanja mogu predstavljati sigurnosni rizik za gotov proizvod. Moraju postojati postupci koji rješavaju te rizike.

43. (6.12) Svaka ponovna obrada ili ponovna obrada može se provesti samo nakon što su provedene mjere upravljanja rizikom kvalitete i samo u određenim fazama procesa, kako je navedeno u relevantnim industrijskim propisima.

44. (6.13) Treba postojati sustav za jasno odvajanje i/ili razlikovanje lijekova ili međuproizvoda koji su bili podvrgnuti supresiji virusnog opterećenja i onih koji nisu bili podvrgnuti.

45. (6.14) Ovisno o ishodu pažljivo provedenog procesa upravljanja rizikom (uzimajući u obzir moguće razlike u epidemiološkim podacima), može se dopustiti proizvodnja na temelju proizvodnog ciklusa gdje se plazma ili intermedijeri različitog podrijetla prerađuju na istom proizvodnom mjestu. , uključujući potrebne postupke jasnog odvajanja i utvrđene validirane postupke čišćenja. Zahtjevi za takve događaje trebaju se temeljiti na relevantnim regulatornim pravnim aktima Ruske Federacije. Proces upravljanja rizikom trebao bi se baviti potrebom za posebnom opremom u slučaju programa frakcioniranja prema ugovoru s trećim zemljama.

46. ​​​​(6.15) Rok valjanosti međuproizvoda namijenjenih skladištenju trebao bi se temeljiti na podacima o stabilnosti.

47. (6.16) Zahtjevi za skladištenje i prijevoz međuproizvoda i gotovih lijekova u svim fazama opskrbnog lanca trebaju biti uspostavljeni i dokumentirani. Mora se koristiti oprema koja je kvalificirana i postupci koji su validirani.

VIII.KONTROLA KVALITETE (7)

48. (7.1) Zahtjevi za testiranje na viruse ili druge uzročnike zaraze trebaju biti uspostavljeni uzimajući u obzir nova znanja o uzročnicima zaraze i dostupnost validiranih metoda ispitivanja.

49. (7.2) Prvi homogeni skup plazme (na primjer, nakon odvajanja krioprecipitata od plazme) mora se pratiti korištenjem validiranih metoda s odgovarajućom osjetljivošću i specifičnošću u skladu s relevantnim farmakopejskim monografijama Državne farmakopeje Ruske Federacije.

IX. IZDAVANJE DOZVOLE ZA PUŠTANJE

SREDNJII GOTOVI PROIZVODI (8)

50. (8.1) Puštanje u promet samo onih serija koje su proizvedene iz pulova plazme koji su kao rezultat kontrole prepoznati kao negativni u odnosu na markere virusnih infekcija koje se prenose krvlju, a također udovoljavaju zahtjevima farmakopejskih članaka Državne farmakopeje Ruska Federacija (uključujući sva posebna ograničenja virusa) i odobrene specifikacije (osobito glavni dosje o plazmi).

51. (8.2) Izdavanje dopuštenja za puštanje u promet poluproizvoda namijenjenih daljnjoj preradi unutar proizvodnog pogona ili isporuku u drugo proizvodno mjesto, kao i izdavanje dopuštenja za puštanje u promet gotovih lijekova mora izvršiti ovlaštena osoba u skladu s utvrđenim zahtjevima.

52. (8.3) Ovlaštena osoba mora izdati odobrenje za puštanje međuproizvoda ili gotovih proizvoda koji se koriste za programe frakcioniranja prema ugovoru za treće zemlje, na temelju standarda dogovorenih s kupcem, kao iu skladu sa zahtjevima ovih Propisi. Ako takvi lijekovi nisu namijenjeni za uporabu u Ruskoj Federaciji, zahtjevi farmakopejskih članaka Državne farmakopeje Ruske Federacije ne mogu se primjenjivati ​​na njih.

x. POHRANA UZORAKA PLAZME (9)

53. (9.1) Jedan skup plazme može se koristiti za proizvodnju više serija i (ili) lijekova. Kontrolni uzorci svakog pula plazme, kao i odgovarajuća evidencija, moraju se čuvati najmanje godinu dana nakon isteka roka valjanosti lijeka dobivenog iz tog pula s najdužim rokom trajanja od svih lijekova dobivenih iz tog pula plazme.

XI.ODLAGANJE OTPADA (10)

54. (10.1) Postupci za sigurno skladištenje i zbrinjavanje otpada, materijala za jednokratnu upotrebu i odbačenih materijala (npr. kontaminiranih predmeta, predmeta od zaraženih darivatelja i istekle krvi, plazme, intermedijera ili gotovih medicinskih proizvoda) trebaju biti uspostavljeni i dokumentirani.

Prilog br.15

Pravilniku o organizaciji proizvodnje

i kontrolu kvalitete lijekova

KVALIFIKACIJA I VALIDACIJA

I. NAČELO

1. Ovaj Dodatak utvrđuje kvalifikacijske i validacijske zahtjeve koji se primjenjuju na proizvodnju medicinskih proizvoda. Kako bi dokazali da parametri kritičnih procesa (opreme) zadovoljavaju specificirane zahtjeve, proizvođači moraju validirati procese i opremu korištenu u proizvodnji lijekova. Validacija se također provodi kada postoje značajne promjene u prostorijama, opremi i procesima koje mogu utjecati na kvalitetu proizvoda. Pristup temeljen na riziku trebao bi se koristiti za određivanje sastava i opsega vrednovanja.

II. PLANIRANJE VALIDACIJE

2. Sve aktivnosti validacije moraju se planirati. Ključni elementi validacijskog programa trebaju biti jasno definirani i dokumentirani u glavnom planu validacije ili sličnim dokumentima.

3. Glavni plan validacije trebao bi biti sažeti dokument napisan na sažet, precizan i jasan način.

4. Glavni plan validacije posebno sadrži sljedeće podatke:

(a) svrhu validacije;

(b) organizacijsku shemu za aktivnosti vrjednovanja;

(c) popis svih objekata, sustava, opreme i procesa koje treba validirati;

(d) oblik dokumentacije koja se koristi za zapisnike i izvješća;

(e) planiranje i raspored rada;

5. Za velike projekte može biti potrebno razviti zasebne glavne planove validacije.

III.DOKUMENTACIJA

6. Treba razviti pisani protokol kojim će se specificirati kako će se provoditi kvalifikacija i validacija. Takav se protokol mora pregledati i odobriti. Protokol bi trebao specificirati kritične korake i kriterije prihvaćanja.

7. Treba pripremiti izvješće, upućujući na kvalifikacijski i/ili validacijski protokol, sažimajući dobivene rezultate, komentirajući sva uočena odstupanja i zaključke, uključujući preporučene promjene potrebne za ispravljanje odstupanja. Sve izmjene plana, koje se daju u protokol, moraju biti dokumentirane s odgovarajućim obrazloženjem.

8. Nakon uspješnog završetka kvalifikacije, mora se izdati službeno pismeno odobrenje za prelazak na sljedeću fazu kvalifikacije i validacije.

IV.KVALIFIKACIJA

Kvalifikacija projekta

9. Prvi element validacije novih prostorija, sustava ili opreme je kvalifikacija projektiranja.

10. Potrebno je dokazati i dokumentirati usklađenost projekta sa zahtjevima ovih Pravila.

Kvalifikacija instalacije

11. Kvalifikacije ugradnje moraju se provesti za nove ili modificirane objekte, sustave i opremu.

12. Kvalifikacija instalacije mora uključivati ​​(ali ne biti ograničena na) sljedeće elemente:

(a) provjera usklađenosti instalacije opreme, cjevovoda, pomoćnih sustava i instrumenata s odobrenim projektom, uključujući tehničku dokumentaciju, crteže i specifikacije;

(b) ocjenjivanje potpunosti i uspoređivanje dobavljačevih operativnih i operativnih uputa i zahtjeva za održavanje;

(c) procjena zahtjeva za umjeravanje;

(d) provjera materijala korištenih u konstrukcijama.

Operativna kvalifikacija

13. Funkcionalna kvalifikacija mora slijediti kvalifikaciju instalacije.

14. Kvalifikacija učinka trebala bi uključivati ​​(ali ne biti ograničena na) sljedeće elemente:

(a) ispitivanja temeljena na poznavanju procesa, sustava i opreme;

(b) ispitivanje učinkovitosti opreme pri radnim parametrima jednakim gornjim i donjim dopuštenim granicama, to jest u uvjetima "najgoreg slučaja".

15. Uspješan završetak radne kvalifikacije trebao bi olakšati dovršetak kalibracije, uputa za rad i čišćenje, obuku operatera i zahtjeve za preventivno održavanje. Tek nakon toga kupac može preuzeti prostor, sustave i opremu.

Kvalifikacija operacije

16. Operativna kvalifikacija provodi se nakon uspješnog završetka kvalifikacije instalacije i kvalifikacije rada.

17. Operativna kvalifikacija mora uključivati ​​(ali ne biti ograničena na) sljedeće elemente:

(a) ispitivanja koja koriste materijale korištene u proizvodnji, odabrane zamjene sa sličnim svojstvima ili simulator, razvijene na temelju poznavanja procesa i objekata, sustava ili opreme;

(b) ispitivanja pri radnim uvjetima jednakim gornjim i donjim dopuštenim granicama.

18. Unatoč činjenici da se kvalifikacija operacije smatra zasebnom fazom rada, u nekim slučajevima preporučljivo je provesti je zajedno s kvalifikacijom operacije.

Kvalifikacija instaliranog (korištenog)

tehnička sredstva, prostor i oprema

19. Potrebno je imati podatke koji opravdavaju i potvrđuju usklađenost kritičnih radnih parametara s navedenim zahtjevima. Upute za kalibraciju, čišćenje, preventivno održavanje i rad, kao i obuka operatera i vođenje evidencije moraju biti dokumentirani.

V.VALIDACIJA PROCESA

Opći zahtjevi

20. Zahtjevi i načela navedeni u ovom Dodatku primjenjuju se na proizvodnju oblika doziranja. Oni pokrivaju početnu validaciju novih procesa, naknadnu validaciju promijenjenih procesa i revalidaciju.

21. Validacija procesa općenito bi trebala biti dovršena prije stavljanja lijeka na tržište i prodaje (prospektivna validacija). U iznimnim slučajevima kada takva validacija nije moguća, možda će biti potrebno provesti validaciju procesa tijekom proizvodnje koja je u tijeku (istodobna validacija). Procesi koji već postoje neko vrijeme također podliježu validaciji (retrospektivna validacija).

22. Objekti, sustavi i oprema koji se koriste moraju biti kvalificirani, a postupci analitičkog ispitivanja validirani. Osoblje uključeno u validaciju mora biti odgovarajuće obučeno.

23. Postrojenja, sustave, opremu i procese treba povremeno ocjenjivati ​​kako bi se osiguralo da rade u skladu s određenim zahtjevima.

Prospektivna validacija

24. Prospektivna validacija trebala bi uključivati ​​(ali ne biti ograničena na) sljedeće elemente:

(a) kratak opis procesa;

(b) popis kritičnih koraka procesa koje treba ispitati;

(c) popis korištenih prostorija i opreme (uključujući opremu za mjerenje, kontrolu i snimanje) s podacima o njihovoj kalibraciji;

(d) specifikacije za gotove proizvode nakon puštanja u promet;

(e) ako je potrebno, popis analitičkih postupaka;

(f) predložene kontrolne točke unutar postupka i kriterije prihvaćanja;

(g) ako je potrebno, dodatna ispitivanja koja će se provesti, zajedno s kriterijima prihvatljivosti i validacijom analitičkih metoda;

(h) plan uzorkovanja;

(i) metode za bilježenje i ocjenjivanje rezultata;

(j) uloge i odgovornosti;

(k) očekivani raspored za dovršetak radova.

25. Upotrebom utvrđenog procesa (koristeći komponente koje zadovoljavaju specifikacije), određeni broj serija gotovih proizvoda može se proizvesti pod normalnim uvjetima. U teoriji, broj obavljenih proizvodnih ciklusa i opažanja trebao bi biti dovoljan da omogući uspostavljanje normalnog stupnja varijabilnosti i trendova te da pruži potrebnu količinu podataka za ocjenu. Za provjeru valjanosti procesa smatra se dovoljnim izvesti tri uzastopne serije ili ciklusa u kojima su parametri unutar navedenih granica.

26. Veličina serije za validaciju treba biti jednaka veličini serije za industrijsku proizvodnju.

27. Ako je namijenjena prodaja ili opskrba serija proizvedenih tijekom validacije, tada uvjeti njihove proizvodnje moraju u potpunosti biti u skladu s registracijskim dosjeom i zahtjevima ovih Pravila, uključujući zadovoljavajući rezultat validacije.

Povezana provjera valjanosti

28. U iznimnim slučajevima dopušteno je započeti masovnu proizvodnju prije završetka programa validacije.

29. Odluka o provođenju povezane validacije mora biti obrazložena, dokumentirana i odobrena od strane osoba s odgovarajućim ovlaštenjima.

30. Dokumentacijski zahtjevi za popratnu validaciju isti su kao i oni navedeni za prospektivnu validaciju.

Retrospektivna provjera valjanosti

31. Retrospektivna validacija može se provesti samo za dobro uspostavljene procese. Retrospektivna validacija nije dopuštena ako su nedavno napravljene promjene na proizvodu, procesu ili opremi.

32. Retrospektivna provjera valjanosti ovih procesa temelji se na povijesnim podacima. Za to je potrebna izrada posebnog protokola i izvješća, kao i pregled podataka o dosadašnjem radu uz donošenje zaključka i preporuka.

33. Izvori podataka za takvu provjeru valjanosti trebaju uključivati, ali nisu ograničeni na, evidenciju o serijskoj proizvodnji i pakiranju, karte kontrole proizvodnje, zapisnike održavanja, podatke o promjenama osoblja, studije sposobnosti procesa, podatke o gotovim proizvodima, uključujući karte trendova, kao i rezultate proučavanje njegove stabilnosti tijekom skladištenja.

34. Serije proizvoda odabrane za retrospektivnu validaciju trebaju biti reprezentativni uzorak svih serija proizvedenih tijekom razdoblja pregleda, uključujući sve serije koje nisu zadovoljile specifikacije. Broj proizvodnih serija mora biti dovoljan da se dokaže stabilnost procesa. Prilikom provođenja retrospektivne validacije procesa može biti potrebno dodatno testiranje povijesnih uzoraka kako bi se dobila potrebna količina ili vrsta podataka.

35. Za procjenu stabilnosti procesa pri provođenju retrospektivne validacije potrebno je analizirati podatke o 10-30 uzastopno proizvedenih serija, međutim, ako postoji odgovarajuće opravdanje, broj proučavanih serija može se smanjiti.

VI. VALIDACIJA ČIŠĆENJA

36. Potrebno je provesti validaciju čišćenja kako bi se potvrdila učinkovitost postupka čišćenja. Obrazloženje za odabrane granice za ostatke proizvoda koji se prenose, deterdžente i mikrobnu kontaminaciju treba temeljiti na svojstvima korištenih materijala. Ove granične vrijednosti moraju biti realno dostižne i provjerljive.

37. Validirane analitičke tehnike moraju se koristiti za otkrivanje ostataka ili kontaminanata. Granica detekcije za svaki analitički postupak mora biti dostatna za detekciju određene prihvatljive razine ostatka ili kontaminanta.

38. Općenito, potrebno je validirati samo postupke čišćenja površina opreme u kontaktu s proizvodom. No, također je potrebno obratiti pozornost na dijelove opreme koji ne dolaze u dodir s proizvodom. Duljina vremena između završetka procesa i čišćenja te između čišćenja i početka sljedećeg procesa mora biti validirana. Moraju biti navedeni načini čišćenja i vremenski razmaci između čišćenja.

39. Za postupke čišćenja koji uključuju vrlo slične proizvode i procese, prihvatljivo je odabrati reprezentativan niz sličnih proizvoda i procesa. U takvim slučajevima može se provesti jedna validacijska studija korištenjem pristupa „najgoreg slučaja” u kojem se uzimaju u obzir svi kritični čimbenici.

40. Uspješan završetak tri uzastopna ciklusa čišćenja dovoljan je za potvrdu postupka čišćenja.

41. Metoda "testiraj do čišćenja" ne zamjenjuje validaciju postupka čišćenja.

42. Ako su tvari koje treba ukloniti otrovne ili opasne, tada se, kao iznimka, umjesto njih mogu koristiti lijekovi koji simuliraju fizikalno-kemijska svojstva takvih tvari.

VII.KONTROLA PROMJENA

43. Proizvođač mora uspostaviti postupke koji opisuju radnje koje se moraju poduzeti ako dođe do promjene u sirovinama, komponentama proizvoda, procesnoj opremi, okolišnim uvjetima proizvodnje (ili mjesta), načinu proizvodnje ili metodi kontrole ili bilo kojoj druge promjene koje mogu utjecati na kvalitetu proizvoda ili ponovljivost procesa. Postupci kontrole promjena moraju osigurati dobivanje dovoljno podataka koji pokazuju da promijenjeni proces proizvodi proizvod potrebne kvalitete i da je u skladu s odobrenim specifikacijama.

44. Sve promjene koje mogu utjecati na kvalitetu proizvoda ili ponovljivost procesa moraju se predati farmaceutskom sustavu kvalitete. Takve promjene moraju biti dokumentirane i odobrene. Mora se procijeniti potencijalni utjecaj promjena u prostorijama, sustavima i opremi na proizvod, uključujući analizu rizika. Treba utvrditi potrebu i opseg prekvalifikacije i produljenja valjanosti.

VIII.PONOVNA VALIDACIJA

45. Postrojenja, sustave, opremu i procese, uključujući postupke čišćenja, treba povremeno ocjenjivati ​​kako bi se osiguralo da ispunjavaju određene zahtjeve. Ako nema značajnih promjena, tada je umjesto revalidacije dovoljno izraditi izvješće koje pokazuje da prostorije, sustavi, oprema i procesi ispunjavaju navedene zahtjeve.

IX.POJMOVI I DEFINICIJE

Za potrebe ovog Dodatka, osim pojmova i definicija navedenih u Poglavlju II. ovih Pravila, koriste se i sljedeći osnovni pojmovi:

analiza rizika– metoda za procjenu i opisivanje kritičnih parametara tijekom rada opreme, sustava ili procesa u vezi s identificiranom opasnošću;

validacija čišćenja– dokumentirani dokaz da odobreni postupak čišćenja osigurava da je oprema onoliko čista koliko je to potrebno za proizvodnju lijekova;

validacija procesa– dokumentirani dokaz da se postupak, koji se provodi unutar utvrđenih parametara, provodi učinkovito, ponovljivo i da rezultira proizvodnjom lijeka koji udovoljava unaprijed utvrđenim specifikacijama i karakteristikama kvalitete;

instalacijska kvalifikacija– dokumentirana potvrda da je ugradnja prostora, sustava i opreme (ugrađene ili preinačene) izvršena u skladu s odobrenim projektom i preporukama njihova proizvođača;

kvalifikacija projekta– dokumentirana potvrda da je predloženi projekt proizvodnih prostorija, opreme ili sustava prikladan za namjeravanu uporabu;

kvalifikacija izvedbe– dokumentirani dokaz da prostori, sustavi i oprema (ugrađeni ili modificirani) funkcioniraju u skladu s navedenim zahtjevima u svim predviđenim načinima rada;

radna kvalifikacija– dokumentirani dokaz da objekti, sustavi i oprema, kada se koriste zajedno, rade učinkovito i ponovljivo u skladu s odobrenim zahtjevima i karakteristikama procesa;

kontrola promjena– dokumentirani proces u kojem kvalificirani predstavnici iz različitih disciplina pregledavaju predložene ili stvarne promjene koje mogu utjecati na potvrđeno stanje prostora, opreme, sustava ili procesa. Svrha takve kontrole je utvrditi potrebu za mjerama koje bi trebale osigurati i dokumentirati održavanje sustava u validiranom stanju;

lijek za modeliranje– materijal koji je po svojim fizičkim i, ako je moguće, kemijskim svojstvima (npr. viskoznost, veličina čestica, pH) sličan proizvodu koji se validira. U mnogim slučajevima, serija placebo lijeka (proizvoda koji ne sadrži farmaceutsku tvar) može imati ove karakteristike;

Najgori slučaj- Uvjeti ili skup uvjeta definiranih standardnim radnim postupcima koji se odnose na gornje i donje granice radnih parametara procesa i pridruženih čimbenika koji čine grešku procesa ili defekt proizvoda vjerojatnijim od idealnih uvjeta. Takvi uvjeti ne moraju nužno rezultirati greškom procesa ili nedostacima proizvoda;

prospektivna validacija– validacija obavljena prije početka masovne proizvodnje proizvoda namijenjenih prodaji;

revalidacija– ponoviti validaciju procesa kako bi se osiguralo da promjene procesa i/ili opreme izvršene u skladu s postupkom kontrole promjena ne umanjuju izvedbu procesa i kvalitetu proizvoda;

retrospektivna validacija– validacija procesa serijske proizvodnje proizvoda koji se prodaje na temelju prikupljenih podataka o proizvodnji i kontroli šarži proizvoda;

popratna validacija– validacija koja se provodi tijekom tekuće (serijske) proizvodnje proizvoda namijenjenih prodaji.

-- [stranica 4] --

Ljudska plazma namijenjena frakcioniranju podijeljena je u 3 kategorije. Plazma kategorije 1 i 2 koristi se za proizvodnju faktora VIII i faktora IX, plazma kategorije 3 koristi se za albumin i imunoglobuline (Tablica 3). Ove kategorije plazme razlikuju se po karakteristikama dobivanja plazme i razdoblju zamrzavanja nakon darivanja krvi od strane davatelja, po primijenjenoj temperaturi smrzavanja i skladištenja, po vijeku trajanja i trajnosti te po vremenu isporuke plazme na preradu. Plazma treće kategorije može uključivati ​​ne samo plazmu odvojenu od pune krvi, već i plazmu, tijekom skladištenja i prijevoza kod kojih je došlo do kršenja temperaturnog režima. Stoga se naziva oporavljena plazma i prikladna je samo za proizvodnju stabilnih proteinskih komponenti - imunoglobulina i albumina.

Kvaliteta, standard i sigurnost plazme za proizvodnju lijekova utvrđuje se farmakopejskim standardom. Većina europskih zemalja ima nacionalne farmakopeje. Europska farmakopeja ima za cilj stvoriti jedinstveni farmakopejski prostor za zemlje kontinenta koje teže međusobnoj integraciji gospodarstva, zdravstva i industrije unutar Europske unije. Godine 2002. prvi je put objavljen domaći farmakopejski članak 42-0091-02 „Plazma za frakcioniranje“, koji je nacionalni standard koji je obvezan za sve ruske proizvođače plazma proizvoda. Usporedbom odgovarajućeg farmakopejskog članka (FS 42-0091-02) “Plazma za frakcioniranje” s Europskom farmakopejom pokazalo se da je preporučljivo unijeti prilagodbe u navedeni dokument.

Prvo, metode za dobivanje plazme su nerazumno ograničene. Mora se uzeti u obzir da se u Službi za krv značajan dio plazme (oko 10%) oslobađa nakon spontane sedimentacije stanica. Osim toga, volumeni plazme koji ostaju nakon oslobađanja krioprecipitata vrlo su značajni. Od temeljne je važnosti ispuniti zahtjev za trenutnim zamrzavanjem plazme nakon odvajanja od cijele krvi dobivene plazmaferezom, nakon odvajanja krioprecipitata. Način zamrzavanja i skladištenja plazme treba navesti u posebnim odjeljcima FS-a, budući da ovise o namjeni plazme - dobivanje stabilnih ili labilnih frakcija plazme.

Važan uvjet je da se naznači da se plazma treba isporučivati ​​na frakcioniranje samo u pojedinačnom primarnom staklenom ili plastičnom spremniku od jednog darivatelja, za koji treba provjeriti cjelovitost i prisutnost naljepnice. Identifikacija svakog pojedinačnog spremnika plazme moguća je samo na temelju naljepnice i popratnog dokumenta, propisno obavljenog i potpisanog od strane osobe zakonski odgovorne za certificiranje plazme. Podaci navedeni na naljepnici trebali bi biti dostatni da omoguće obradu plazme prije proizvodnje ili slanje u medicinske ustanove.

Kvaliteta i standard prikupljene plazme utvrđuje se provođenjem odgovarajućeg skupa studija, međutim, skup studija predviđen FS 42-0091-02 nije preporučljivo provesti u cijelosti u odnosu na svaki dio plazme, ne samo s tehničkog gledišta, ali nije baš racionalno s ekonomskog gledišta, budući da zahtijeva nerazumna i značajna ekonomska ulaganja. Niz studija (testovi prozirnosti, boje, pH, proteina) mogu se provesti nakon spajanja plazme u punjenje (pool), pogotovo jer se testovi virusne sigurnosti trebaju provoditi tek nakon skupljanja plazme. Time se smanjuje i vrijeme istraživanja, jer je u proizvodnji visokokvalitetnih pripravaka plazme potrebno minimizirati vrijeme od trenutka otapanja plazme do početka tehnološkog procesa.

Rok trajanja zamrznute plazme kod nas je 1 godinu, 2 puta manje nego u inozemstvu, gdje je rok skladištenja plazme 2 godine. Povećanje roka trajanja plazme dovodi do smanjenja troškova proizvodnje proizvoda od plazme.

Europski standard i drugi međunarodni dokumenti navode da je temperatura na kojoj se plazma treba čuvati 10 stupnjeva niža i iznosi –20°C ili niže. To povlači za sobom potrebu kupnje skuplje opreme i veću potrošnju električne energije. Stoga se temperatura skladištenja povećava za 10 stupnjeva. također će pomoći u smanjenju troškova nabave i skladištenja svježe smrznute plazme i smanjiti troškove proizvoda dobivenih od plazme.

Dobiveni podaci i navedene preporuke omogućili su izradu obrazaca informativnog pisma, ugovora, specifikacije kvalitete i prijavne dokumentacije koja je dio ugovora, a to je pravni dokument kojim se definira odgovornost dobavljača za kvalitetu i sigurnost plazme i primatelja za proizvodnju visokokvalitetnih lijekova.

Šesto poglavlje„Osiguranje virusne sigurnosti donorske plazme“ otkrilo je ulogu provođenja aktivnosti usmjerenih na dezinfekciju svježe smrznute plazme. Krvni pripravci koji se transfuziraju pacijentima mogu prenijeti različite po život opasne infekcije, od kojih su najteže HIV infekcija, hepatitis uzrokovan virusom hepatitisa B (HBV), virusom hepatitisa C (HCV) i virusom hepatitisa A.

Kako bi se osigurala virusna sigurnost krvi darivatelja, njegovih komponenti i pripravaka, razvijeni su prijedlozi koji su uključivali skup mjera za ispitivanje darivatelja i krvi uključenih u Naredbu Moskovskog odjela za zdravstvo br. 513 od 29. studenog 2007. „O jačanju mjera usmjerenih na smanjenje rizika od razvoja posttransfuzijskih zaraznih komplikacija”, što je obvezno pri radu s darivateljima u postajama za transfuziju krvi.

Unatoč činjenici da je kod prikupljanja plazme obavezan uvjet pregled davatelja i prikupljenog materijala, ne postoji potpuna sigurnost u virusnu sigurnost, stoga je preduvjet za daljnju upotrebu prikupljene plazme za frakcioniranje njezino skladištenje najmanje 3 mjeseca. na temperaturi od –30°C, što omogućuje uzimanje uzoraka plazme po primitku informacija o bolesti darivatelja koji su u trenutku davanja bili u seronegativnom razdoblju virusne infekcije.

Međutim, darivatelji pozvani na ponovni pregled ne dolaze uvijek na ponovni pregled. Dobiveni podaci pokazuju da se godišnje, zbog nedolaska darivatelja na ponovni pregled, uništi prosječno 1605 litara plazme dobivene od prosječno 3500 do 3600 darivatelja i smještene u karanteni. S obzirom da je ovaj broj litara ekvivalentan 12.485 doza plazme, onda, pod uvjetom da je za 1 pacijenta potrebno prosječno 3-5 doza plazme, otprilike 2.497 - 4.162 pacijenata ne dobiva plazmu i njezine pripravke koji su im potrebni u terapijske svrhe.

Zamrzavanje prikupljene plazme i njezino skladištenje zahtijeva značajne troškove. S obzirom na ovu okolnost, uputno je i opravdano slati karantensku plazmu davatelja koji nisu došli na ponovni pregled radi inaktivacije i uklanjanja virusa nekom od odobrenih metoda. Trenutno je poznato dosta metoda za deaktivaciju virusa, ali samo nekoliko njih je odobreno za uporabu. U te svrhe koristi se toplinska obrada, obrada otapalima i deterdžentima te fotokemijska metoda. Najprikladnija metoda za inaktivaciju svježe smrznute plazme je S/D metoda (obrada plazme otapalom i detergentom). Postoji bogato praktično iskustvo u njezinoj primjeni za obradu velikih količina plazme i pouzdani podaci o učinkovitosti djelovanja na HIV infekciju i viruse hepatitisa B i C. Potreba za inaktivacijom plazme za transfuzije je očigledna, budući da se svježe smrznuta plazma nastavlja zauzimaju značajno mjesto u medicinskoj praksi.

Treba imati na umu da je inaktivacija virusa odgovoran postupak čija se učinkovitost i neškodljivost za plazmu moraju uvjerljivo dokazati. Učinkovitost uklanjanja ili deaktiviranja virusa ima svoja ograničenja, au svakom slučaju ovi postupci predstavljaju kompromis između mogućnosti uništavanja virusa i potrebe izbjegavanja negativnih posljedica. Stoga sve ove metode nadopunjuju proces selekcije i probira darivatelja, ali ih ne zamjenjuju.

Kvaliteta, standard i sigurnost donorske plazme može se postići bezuvjetnim poštivanjem regulatornih dokumenata tijekom njezine nabave od darivatelja i skladištenja.

U sedmo poglavlje„Koncept reforme domaće proizvodnje pripravaka plazme“ odražavao je pitanja kao što su strukturni i upravljački pristupi organizaciji proizvodnje pripravaka iz svježe smrznute plazme, optimizacija algoritma za nabavu svježe smrznute plazme za frakcioniranje i ekonomska opravdanost suvremena proizvodnja preparata plazme.

Analiza objavljenih materijala pokazuje da proizvodnja krvnih pripravaka davatelja u našoj zemlji znatno zaostaje za svjetskom razinom, proizvodnja krvnih pripravaka je tehnološki i ekonomski neučinkovita. Krvna plazma davatelja koristi se za obradu do 30-40% svojih terapijskih mogućnosti zbog nedostatka suvremenih tehnologija i opreme u poduzećima. S jedne strane, za svaku litru prerađene plazme gubi se oko 6000 rubalja zbog njezine nepotpune upotrebe i izgubljenih proizvoda. preračunato na svjetske cijene, a s druge strane, država godišnje troši stotine milijuna dolara na uvoz vitalnih krvnih pripravaka koji nisu dovoljni za učinkovito liječenje.

U Ruskoj Federaciji trenutačno postoje male ustanove s kapacitetom plazma obrade od 200 litara ili više. do 30.000 l. u godini. U sastavu su postaja za transfuziju krvi ili djeluju kao samostalna poduzeća. Za njihov rad potrebna su značajna sredstva. Istodobno, postizanje profitabilnosti takve proizvodnje je nemoguće, jer ne mogu osigurati tehnološki proces standardnom opremom i opremom, a nemaju suvremenu tehnologiju niti kvalificirano osoblje.

Diljem svijeta postoji koncentracija proizvodnje lijekova, što omogućuje postizanje visoke ekonomske učinkovitosti uz minimalne tehnološke gubitke i visoku kvalitetu i virusnu sigurnost proizvoda. Kako bi se investicije znanstveno potkrijepile i organiziralo poduzeće odgovarajućeg kapaciteta, bilo je potrebno provesti studiju koja će dokazati da je za samodostatnost države u plazmi i krvnim pripravcima potrebno postići potrebnu razinu kvalitete, visoku učinkovitost industrijske prerade plazme, te isplativosti proizvodnje i prodaje medicinskih proizvoda, potrebno je stvoriti velika proizvodna poduzeća sa suvremenom tehnologijom frakcioniranja proteina plazme.

U istraživanju disertacije korištena je “Metodologija za komercijalnu procjenu investicijskih projekata” UNIDO-a (UNIDO - Organizacija za industrijski razvoj Ujedinjenih naroda - specijalizirana agencija UN-a čiji je cilj promicanje industrijskog razvoja u zemljama u razvoju). Ova metodologija postala je prva u Rusiji koja je sustavno predstavila koncepte i alate za procjenu investicijskih projekata koji su se razvili u svjetskoj praksi, kao i ključna pitanja njihove primjene u ruskoj makroekonomskoj situaciji.

Za donošenje odluke o dugoročnom ulaganju (ulaganju) kapitala potrebno je raspolagati informacijama koje u ovoj ili onoj mjeri potvrđuju dvije temeljne pretpostavke:

• uložena sredstva moraju biti u potpunosti nadoknađena;
• dobit mora biti dovoljno velika da kompenzira privremeno odbijanje korištenja sredstava, kao i rizik koji proizlazi iz neizvjesnosti konačnog rezultata.

Da biste donijeli odluku o ulaganju, trebali biste procijeniti plan očekivanog razvoja događaja sa stajališta koliko sadržaj projekta i vjerojatne posljedice njegove provedbe odgovaraju očekivanom rezultatu.

Prema metodologiji, učinkovitost ulaganja procijenjena je prema sljedećim kriterijima:

• investicijska atraktivnost projekta,
• jednostavne metode za procjenu učinkovitosti,
• metode popusta,
• neto sadašnja vrijednost projekta,
• interna stopa povrata,
• uračunavanje nesigurnosti i procjena rizika

Studija izvedivosti ulaganja omogućila je utvrđivanje potreba zdravstva Ruske Federacije i Moskve za lijekovima i određivanje obujma obrade plazme za njihovo dobivanje. Utvrđeno je da je potrebno izgraditi 4-5 modernih proizvodnih pogona kapaciteta najmanje 200 000 litara frakcionirane plazme godišnje svaki (Tablica 4).

Rezultati dobiveni tijekom izrade poslovnog plana pokazuju da se troškovi stvaranja početnih obrtnih sredstava mogu pokriti proračunskim financiranjem na nepovratnoj osnovi. Općenito, ukupni iznos državne potpore za projekt bit će 62% ukupnih troškova projekta.

Tablica 4. Potražnja za pripravcima plazme stanovnika Moskve, Moskovske regije i Ruske Federacije i očekivani prinos gotovih proizvoda pri preradi 200 000 litara. plazme godišnje

Potreba	Svježe smrznuti plazma proizvodi
	bjelančevina	Imunoglobulin	Faktor VIII		Čimbenik IX
			max	min	max		min
	kg	kg	milijuna IU		milijuna IU
za Moskvu, 10 milijuna stanovnika	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
za moskovsku regiju 7 milijuna stanovnika	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
za Rusku Federaciju bez Moskve i Moskovske oblasti 126 milijuna stanovnika	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Ukupni zahtjev za Rusku Federaciju	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Prinos gotovog proizvoda pri obradi 200 000 plazmi godišnje	5 500	740	40			60