Pour devis : Nasonov E.L. ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDES // Cancer du sein. 1999. N° 8. P. 9

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont une classe d'agents pharmacologiques dont l'activité thérapeutique est associée à la prévention du développement ou à la réduction de l'intensité de l'inflammation. Actuellement, il existe plus de 50 formes posologiques de structure chimique différente, classées comme AINS, elles-mêmes divisées en plusieurs sous-classes principales (tableau 1).

N Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AINS) sont une classe d'agents pharmacologiques dont l'activité thérapeutique est associée à la prévention du développement ou à la réduction de l'intensité de l'inflammation. Actuellement, il existe plus de 50 formes posologiques de structure chimique différente, classées comme AINS, elles-mêmes divisées en plusieurs sous-classes principales ( ).
Tableau 1. Classification des AINS

I. Dérivés acides
1. Acides arylcarboxyliques
Acide salicylique: . aspirine . diflunisal . trisalicylate . bénorylate . salicylate de sodium		Acide anthranilique (fénamates) . acide flufénamique . acide méfénamique . acide méclofénamique
2. Acides arylalcanoïques
Acide arylacétique . diclofénac . Fenclofénac . alclofénac .fentiazak Acide hétéroarylacétique . tolmétine . zomépirac . Clopérac . kétorolac triméthamine Acides indole/indène acétiques . indométacine . Sulindak . étodolac . acémétacine		Acide arylpropionique . ibuprofène . flurbiprofène . kétoprofène . naproxène . oxaprozine . fénoprofène . fenbufène . suprofène . indoprofène . acide tiaprofénique . bénoxaprofène . pirprofène
3. Acide énolique
Pyrazolidinediones . phénylbutazone . oxyphénylbutazone . azapropazone . féprazone		Oxycams . piroxicam . isoxicam . sudoxicam . méloxicam
II. Dérivés non acides
. proquazon . thiaramide . bufexamak . épirazole . nabumethon		. flurproquazon . flufizone . tinoridine . colchicine
III. Médicaments combinés
. arthrotek (diclofénac + misoprostol)

Les AINS sont l’un des médicaments les plus couramment utilisés en pratique clinique. Ils sont prescrits à environ 20 % des patients hospitalisés souffrant de diverses maladies des organes internes.

Mécanisme d'action

À l’exception de la nabumetone (un promédicament sous forme base), les AINS sont des acides organiques avec un pH relativement bas. De ce fait, ils se lient activement aux protéines plasmatiques et s'accumulent dans le site de l'inflammation, dans lequel, contrairement aux tissus non enflammés, on observe une augmentation de la perméabilité vasculaire et un pH relativement bas. Les AINS sont similaires en termes de propriétés pharmacologiques, d'activité biologique et de mécanismes d'action.
En 1971, J. Vane a découvert pour la première fois que l'acide acétylsalicylique et l'indométacine en faibles concentrations présentent leurs effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques dus à suppression de l'activité de l'enzyme COX, participant à la biosynthèse du PG. Depuis lors, l’opinion selon laquelle les effets anti-inflammatoires et autres des AINS sont principalement dus à suppression de la synthèse de PG, est généralement admis. En effet, la quasi-totalité des AINS actuellement synthétisés bloquent la COX in vitro au sein du complexe PG-endoperoxyde synthétase, sans affecter dans une moindre mesure l'activité des autres enzymes impliquées dans le métabolisme de l'acide arachidonique (phospholipase A 2 , lipoxygénase, isomérase). On suppose également que la suppression de la synthèse des PG peut à son tour entraîner divers effets pharmacologiques secondaires détectés chez les patients traités par AINS, notamment ceux associés à des modifications de la fonction des neutrophiles, des lymphocytes T et B, à la synthèse de LT. , etc. De plus, les antiprostaglandines L'activité des AINS explique certains de leurs effets vasculaires (réduction de l'intensité de l'œdème et de l'érythème induits par le PG), leur effet analgésique et les causes du développement d'effets indésirables majeurs (ulcère gastroduodénal, dysfonctionnement plaquettaire, bronchospasme , hypertension, altération de la filtration glomérulaire).
Points d'application possibles de l'activité pharmacologique des NVP
Synthèse .PG
Synthèse .LT
.Formation de radiacles de superoxyde
.Libération d'enzymes lysosomales
.Activation des membranes cellulaires:
-enzymes
-Oxydation NAPDH
-phospholipases
-transport transmembranaire des anions
-capture des précurseurs de GES
Agrégation et adhésion des neutrophiles
.Fonction lymphocytaire
Synthèse .RF
Synthèse de cytokines
.Métabolisme du cartilage

Cependant, ces dernières années, les idées sur les points d'application des AINS dans la régulation de la synthèse des PG se sont considérablement élargies et affinées. Auparavant, on pensait que la COX était la seule enzyme dont l'inhibition réduisait la synthèse des PG impliqués dans le développement de l'inflammation et des PG « normaux » qui régulent le fonctionnement de l'estomac, des reins et d'autres organes. Mais récemment, deux isoformes de COX (COX-1 et COX-2) ont été découvertes, qui jouent des rôles différents dans la régulation de la synthèse des PG. Comme déjà noté, c'est la COX-2 qui régule la synthèse des PG induites par divers stimuli pro-inflammatoires, tandis que l'activité de la COX-1 détermine la production de PG qui participent à des réactions cellulaires physiologiques normales non associées au développement de l'inflammation. Les résultats préliminaires, obtenus jusqu'à présent uniquement à partir d'expériences in vitro, ont montré que certains AINS inhibent de manière égale la COX-1 et la COX-2, tandis que d'autres étaient 10 à 30 fois plus puissants pour inhiber la COX-1 que la COX-2.
Ces résultats, bien que préliminaires, sont très importants, car ils contribuent à expliquer les caractéristiques de l'activité pharmacologique des AINS et les raisons du développement de certains effets secondaires les plus caractéristiques des inhibiteurs puissants de la COX. En effet, il est bien connu que les PGE 2 et PGI 2 ont un effet protecteur sur la muqueuse gastrique, qui est associé à leur capacité à réduire la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique et à augmenter la synthèse de substances cytoprotectrices. On suppose que les complications gastro-intestinales des AINS sont associées à la suppression de la COX-1. Un autre produit cyclooxygénase est thromboxane A 2 , dont l'inhibition de la synthèse par les AINS perturbe l'agrégation plaquettaire et favorise les hémorragies. De plus, les PG jouent un rôle important dans la régulation de la filtration glomérulaire, de la sécrétion de rénine et dans le maintien de l’équilibre hydrique et électrolytique. Il est évident que l’inhibition de la PG peut entraîner divers dysfonctionnements rénaux, en particulier chez les patients présentant une pathologie rénale concomitante. On pense que c'est la capacité des GC à inhiber sélectivement la COX-2 qui détermine l'incidence significativement plus faible des ulcères gastriques pendant le traitement avec ces médicaments par rapport aux AINS, ainsi que l'absence d'effet sur la coagulation sanguine et la fonction rénale. Enfin, l’inhibition de l’activité de la cyclooxygénase pourrait potentiellement favoriser une modification du métabolisme de l’acide arachidonique. acides sur la voie de la lipoxygénase, provoquant une hyperproduction de LT. Ceci explique le développement de bronchospasmes et d'autres réactions d'hypersensibilité immédiate chez certains patients recevant des AINS. On pense que la surproduction de LTV4 dans l'estomac peut être l'une des raisons du développement de la composante inflammatoire vasculaire des lésions ulcéreuses du tractus gastro-intestinal. LTV4 est connu pour provoquer l’activation et l’hypersécrétion de la molécule d’adhésion leucocytaire CD11b/CD18. Dans le même temps, les anticorps anti-CD11b/CD18 sont capables de prévenir le développement d’ulcères gastriques induits par les AINS. A partir de ces positions, nous pouvons bien expliquer le puissant effet préventif des PG synthétiques de la série E1 pour la gastropathie induite par les AINS. On sait que les PGE1 ont la capacité de supprimer l'activation des neutrophiles, d'empêcher l'adhésion des neutrophiles aux CE stimulées par les AINS et d'inhiber la synthèse de LTV4 par les neutrophiles.
En général, tous ces résultats créent une base théorique pour le développement ciblé de nouveaux composés chimiques capables d'inhiber sélectivement la COX-2, ce qui nous permettra d'aborder la création de médicaments ayant une activité anti-inflammatoire plus élevée et une faible toxicité.
Tableau 2. Doses recommandées d'AINS pour les maladies rhumatismales

Une drogue	Plage de doses (mg/jour)	Fréquence d'administration pendant la journée
L'acide acétylsalicylique:
aspirine	1000 - 6000	2 - 4
Salicylate de magnésium et de choline	1500 - 4000	2 - 4
salsalat	1500 - 5000	2 - 4
diflunisal	500 - 1500
méclofénamate sodique	200 - 400
Acide arylalcanoïque :
ibuprofène	1200 - 3200	3 - 6
fénoprofène	1200 - 3200	3 - 4
kétoprofène	100 - 400	3 - 4
diclofénac	75 - 150	2 - 3
flurbiprofène	100 - 300	2 - 3
naproxène	250 - 1500
Indole/acide indénacétique :
indométacine	50 - 200	2 - 4
Sulindak	300 - 400
étodolac	600 - 120	3 - 4
Acide hétéroarylacétique :
tolmétine	800 - 1600	4 - 6
kétorolac	15 - 150
Acide énolique :
phénylbutazone	200 - 800	1 - 4
piroxicam	20 - 40
Naphtylalcanones :
nabumethon	1000 - 2000	1 - 2
Acide oxazolepropionique :
oxaprozine	600 - 1200

L'un des premiers AINS à présenter une sélectivité plus élevée pour la COX-2 est le nimésulide (mésulide). Presque tous les nouveaux inhibiteurs sélectifs de la COX-2 actuellement en développement (NS-398, CGP-28238 ou flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 et T-614) sont des analogues chimiques du nimésulide. Le nimésulide a une activité environ 1,3 à 2,512 fois plus élevée contre la COX-2 que contre la COX-1. Ce médicament a la capacité d'inhiber l'activité de la COX-2 de manière dépendante du temps pour former un complexe enzyme-inhibiteur secondaire, à dissociation lente et stable (« secondaire »), tandis que pour la COX-1, il présente une activité d'inhibiteur de la COX compétitive et réversible. Cette caractéristique unique du nimésulide est en fin de compte un facteur important déterminant la sélectivité plus élevée du médicament pour la COX-2 que pour la COX-1.
La dose optimale du médicament chez les patients souffrant d'arthrose et de lésions des tissus mous est de 100 mg 2 fois par jour, aussi efficace que le piroxicam (20 mg/jour), le naproxène (500 - 10 00 mg/jour), diclofénac (150 mg/jour), étodolac (600 mg/jour).
L'incidence des effets secondaires du nimésulide est de 8,87 %, tandis que chez les patients recevant d'autres AINS, elle atteint 16,7 %.
Ainsi, dans une analyse de 22 939 patients souffrant d'arthrose traités par nimésulide à la dose de 100 à 400 mg/jour pendant 5 à 21 jours (en moyenne 12 jours), l'incidence globale des effets secondaires, principalement du tractus gastro-intestinal, a été observée dans seulement 8,2 % des cas. Dans le même temps, l'apparition d'effets secondaires n'a motivé l'interruption du traitement que dans 0,2 % des cas, et aucune réaction anaphylactique grave ni complication du tractus gastro-intestinal (ulcères, saignements) n'a été enregistrée. Il est à noter que la fréquence des effets secondaires chez les patients de plus de 60 ans ne diffère pas de celle de la population générale. Dans une analyse des résultats de 151 essais cliniques sur le nimésulide, l'incidence des effets secondaires était de 7,1 % et ne différait pas de celle du groupe placebo. Le médicament provoque extrêmement rarement une augmentation du bronchospasme chez les patients recevant des médicaments antiasmatiques. En général, le nimésulide est très bien toléré par les patients souffrant d'asthme bronchique et d'hypersensibilité à l'aspirine ou à d'autres AINS.
Tableau 3. Demi-vie moyenne des différents AINS

Une drogue	Demi-vie, h
De courte durée:
aspirine	0,25 (0,03)
diclofénac	1,1 (0,2)
étodolac	3,0; 6,5 (0,3)*
fénoprofène	2,5 (0,5)
acide flufénamique	1,4; 9,0
flurbiprofène	3,8 (1,2)
ibuprofène	2,1 (0,3)
indométacine	4,6 (0,7)
kétoprofène	1,8 (0,4)
pirprofène	3,8; 6,8
acide tiaprofénique	3,0 (0,2)
tolmétine	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Longue durée de vie :
Azpropazone	15 (4)
Diflunisal	13 (2)
Fenbufène	11,0
Nabuméthon	26 (5)
Naproxène	14 (2)
Oxaprozine	58 (10)
Phénylbutazone	68 (25)
Piroxicam	57 (22)
Sulindak	14 (8)
Ténoxicam	60 (11)
Salicylates	2 - 15**
Note. L'écart type est indiqué entre parenthèses ; un astérisque - élimination en deux phases ; deux étoiles - l'élimination dépend de la dose.

Ces dernières années, il est devenu évident que l'hypothèse des prostaglandines correspond de manière satisfaisante aux effets thérapeutiques de faibles doses d'AINS uniquement, mais elle ne peut pas expliquer pleinement les mécanismes d'action de fortes doses de médicaments. Il s’est avéré que l’activité anti-inflammatoire et analgésique des AINS n’est souvent pas corrélée à leur capacité à supprimer la synthèse des PG. Par exemple, la dose « anti-inflammatoire » d'aspirine est beaucoup plus élevée que celle nécessaire pour supprimer la synthèse de PG, et le salicylate de sodium et d'autres salicylates non acétylés, qui suppriment très faiblement l'activité de la COX, ne sont pas inférieurs en activité anti-inflammatoire aux AINS. , qui sont de puissants inhibiteurs de la synthèse des PG (Groupe d'étude comparatif Multicencer salicilateaspirin, 1989). On pense que ce sont ces caractéristiques qui déterminent la moindre toxicité des salicylates non acétylés par rapport au tractus gastro-intestinal, l'absence d'effet sur les plaquettes et la bonne tolérabilité de ces médicaments, même chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aspirine. Certaines réactions toxiques, telles que l'hépatite, les troubles neurologiques (acouphènes, dépression, méningite, confusion), la néphrite interstitielle, ne sont probablement pas non plus associées aux mécanismes d'action PG-dépendants des AINS.
Les effets des AINS qui ne semblent pas être directement liés à leur activité antiprostaglandine sont les suivants :
1) suppression de la synthèse des prostéoglycanes par les cellules du cartilage articulaire ;
2) suppression de l'inflammation périphérique due à des mécanismes centraux ;
3) augmentation de la prolifération des lymphocytes T et de la synthèse d'IL-2 par les lymphocytes ;
4) suppression de l'activation des neutrophiles ;
5) altération des propriétés adhésives des neutrophiles médiées par CD11b/CD 18.
En particulier, il a été démontré que l'acide acétylsalicylique et le sodium salicylique (mais pas l'indométacine) suppriment le développement de l'œdème inflammatoire des extrémités lorsque les médicaments sont administrés dans le ventricule latéral du cerveau. Cela n'est pas dû aux effets systémiques des antiprostaglandines, puisque des doses similaires de salicylates et d'indométacine dans le sang n'ont pas eu d'effet anti-inflammatoire. Ces données suggèrent que les salicylates peuvent supprimer les mécanismes neurogènes (centraux) de développement de l'inflammation périphérique. Selon K.K. Wu et coll. (1991), les salicylates suppriment l'expression du gène COX induite par l'IL-1 dans la culture EC. De plus, dans certaines conditions expérimentales, certains AINS ont la capacité d'améliorer l'activité proliférative des lymphocytes T et la synthèse d'IL-2, qui est associée à une augmentation du taux de calcium intracellulaire, et également de supprimer la chimiotaxie et l'agrégation. des neutrophiles, la formation d'acide hypochloreux et de radicaux superoxydes par les leucocytes et supprime l'activité de la phospholipase C et la synthèse d'IL-1 par les monocytes. Dans le même temps, le misoprostol, un analogue stable de la PGE1, renforce l’effet inhibiteur des AINS sur l’activation des neutrophiles.
Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces effets pharmacologiques des AINS ne sont pas complètement clairs. On suppose que, étant anionique Molécules lipophiles, les AINS peuvent pénétrer dans la bicouche phospholipidique et modifier la viscosité des biomembranes. Cela perturbe à son tour les interactions normales entre les protéines membranaires et les phospholipides et empêche l'activation cellulaire des leucocytes. aux premiers stades de l’inflammation. Cet effet peut être réalisé grâce à interruption de la transmission des signaux d'activation au niveau de la protéine de liaison à la guanosine triphosphate(Protéine G). On sait que la protéine G joue un rôle important dans la régulation de l'activation des leucocytes sous l'influence de l'anaphylotoxine (C5a) et du peptide chimiotactique formyl-méthionine-leucine-phénylalanine (FMLP). La liaison de ces ligands à des récepteurs membranaires spécifiques des leucocytes entraîne une modification de leur conformation. Le réarrangement conformationnel est transmis à travers la membrane à la protéine G, ce qui lui permet d'acquérir la capacité de se lier au triphosphate de guanosine intracellulaire. Cela conduit à des changements dans la conformation de la protéine G qui induisent l'activation de la phospholipase A 2 et C et la génération de messagers secondaires (diacylglycérol, acide arachidonique, inositol triphosphate) nécessaires à la mise en œuvre de l'activité fonctionnelle des leucocytes. Des études expérimentales ont montré que les AINS sont capables de bloquer la liaison du guanosine triphosphate à la protéine G, ce qui conduit à l'abolition des effets chimiotactiques du C5a et du FMLP et à la suppression de l'activation cellulaire. À son tour, l'acide arachidonique, libéré par les phospholipides membranaires lors de l'activation cellulaire, améliore la liaison du guanosine triphosphate à la protéine G, c'est-à-dire qu'il donne un effet opposé à l'action des AINS.
Ainsi, compte tenu des données présentées ci-dessus, on peut supposer que l'effet anti-inflammatoire des AINS est médié par deux mécanismes indépendants : de faibles concentrations d'AINS, interagissant avec le complexe arachidonate-COX, empêchent la formation de PG stables et, à des concentrations élevées (anti-inflammatoires), ils bloquent l'association de l'arachidonate avec la protéine G et suppriment ainsi l'activation cellulaire.
Plus récemment, E. Kopp et S. Ghosh (1994) ont découvert un nouveau mécanisme d'action moléculaire des AINS, qui pourrait être très important dans la mise en œuvre de l'activité anti-inflammatoire et immunomodulatrice de ces médicaments. Il s'est avéré que l'acide salicylique et l'aspirine à des concentrations thérapeutiques supprimer l'activation du facteur de transcription(NF-kB) dans les lymphocytes T. On sait que NF-kB est un facteur de transcription inductible présent dans le cytoplasme des cellules eucaryotes, qui s'active sous l'influence de divers stimuli pro-inflammatoires (lipopolysaccharide bactérien, IL-1, TNF...). Ces signaux d'activation conduisent à la translocation de NF-kB du cytoplasme vers le noyau, où NF-kB se lie à l'ADN et régule la transcription de plusieurs gènes dont la plupart codent pour la synthèse de molécules impliquées dans le développement de l'inflammation et des réponses immunitaires. ; cytokines (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) et molécules d'adhésion cellulaire (molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1), molécule d'adhésion endothéliale-leucocytaire-1, molécule d'adhésion vasculaire-1 (VCAM-1) Il est à noter que GC et CsA ont des mécanismes d'action similaires, ce qui nous permet de réévaluer les possibilités thérapeutiques de l'utilisation des AINS.
Presque tous les AINS ont la capacité de réduire la douleur à des concentrations inférieures à celles nécessaires pour supprimer l’inflammation. Auparavant, on croyait,que puisque les PG renforcent la réponse douloureuse induite par la bradykinine, l'inhibition de leur synthèse est l'un des principaux mécanismes des effets analgésiques des AINS. En revanche, il existe des preuves de l'effet des AINS sur les mécanismes centraux de la douleur non associés avec inhibition de la synthèse de PG. Par exemple, l’acétaménophène a une activité analgésique très élevée, malgré son incapacité à inhiber l’activité de la COX.
Les AINS suppriment efficacement la fièvre chez les humains et les animaux de laboratoire. On sait que de nombreuses cytokines, dont l'IL-1 a/b, le TNF- un B , IL-6, protéine inflammatoire des macrophages 1 et IF- a ont une activité pyrogène endogène, et l'IL-2 et l'IF-g peuvent induire de la fièvre en augmentant la synthèse d'une ou plusieurs des cytokines ci-dessus. Puisque le développement de la fièvre est associé à la synthèse de PG induite par des cytokines pro-inflammatoires, on suppose que l'effet antipyrétique des AINS est dû à leur activité anticytokine et antiprostaglandine.
Sous l'influence de l'aspirine et, dans une bien moindre mesure, d'autres AINS, la réponse d'agrégation plaquettaire à divers stimuli thrombogènes, notamment le collagène, la noradrénaline, l'ADP et l'arachidonate, est affaiblie. Cela est dû au fait que dans les plaquettes, l'aspirine bloque la synthèse du thromboxane A 2. , qui a une activité vasoconstrictrice et favorise l'agrégation plaquettaire. Le mécanisme d'action de l'aspirine sur la synthèse du thromboxane A 2 déterminé par acétylation irréversible des résidus sérine (Ser 529) et suppression de l'activité de la COX et de l'hydroperoxyde, nécessaires à la synthèse du thromboxane A 2 . On pense qu'en plus de l'effet antiagrégant, l'aspirine pourrait avoir d'autres points d'application dans les mécanismes de coagulation sanguine : suppression de la synthèse des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, stimulation de la fibrinolyse et suppression de la voie lipoxygénase du métabolisme arachidonique chez plaquettes et leucocytes. Il a été établi que les plaquettes sont particulièrement sensibles à l'aspirine : une dose unique de 100 mg d'aspirine entraîne une diminution de la concentration sérique de thromboxane B2 (un produit d'hydrolyse du thromboxane A 2)de 98 % en 1 heure, et seulement 30 mg par jour inhibent efficacement la synthèse du thromboxane. Dans le même temps, l'effet antithrombogène de l'aspirine est limité par sa capacité à supprimer la production de prostacycline (PGI2), ce qui a un effet sur le tonus vasculaire et l'état plaquettaire opposé à celui du thromboxane A. 2 . Cependant, contrairement aux plaquettes, la synthèse de prostacycline EC après la prise d'aspirine est très rapidement rétablie. Tout cela réuni a créé les conditions préalables à l’utilisation de l’aspirine pour la prévention des troubles thrombotiques dans diverses maladies.

Une application clinique

En rhumatologie, les AINS sont le plus souvent utilisés pour les raisons suivantes : les indications:

De plus, les AINS sont souvent utilisés pour réduire la gravité des crampes menstruelles ; ils contribuent à une fermeture plus rapide du canal artériel ; Les AINS ont été utilisés dans les maladies ophtalmologiques inflammatoires, les chocs, les parodontites, les blessures sportives et le traitement des complications de la chimiothérapie des tumeurs malignes. Il existe des rapports faisant état de l'effet antiprolifératif de l'aspirine et des AINS sur la muqueuse intestinale, ce qui a permis de discuter de la possibilité potentielle de leur utilisation chez des patients atteints de tumeurs malignes du côlon. Selon F.M. Giardello et coll. (1993), le sulindac supprime le développement de la polypose intestinale adénomateuse. Récemment, l'efficacité clinique de l'indométacine dans la maladie d'Alzheimer a été découverte. Les AINS sont particulièrement largement utilisés dans le traitement de la migraine. On pense qu’ils constituent le traitement de choix chez les patients souffrant de crises de migraine modérées ou sévères. Par exemple, dans une étude contrôlée en double aveugle, il a été démontré que le naproxène réduisait considérablement la gravité et la durée des maux de tête et de la photophobie et qu'il était plus efficace à cet égard que l'ergotamine. L'aspirine et d'autres AINS ont un effet similaire. Pour obtenir un effet plus prononcé contre les nausées et les vomissements, il est recommandé d'associer les AINS avec le métoclopramide, ce qui accélère l’absorption des médicaments. Pour soulager rapidement les crises de migraine, il est recommandé d'utiliser le kétorolac, qui peut être administré par voie parentérale. On suppose que l'efficacité des AINS contre la migraine est associée à leur capacité, en supprimant la synthèse du PG, à réduire l'intensité de l'inflammation neurogène ou, en interférant avec la sérotonine, à réduire la gravité des spasmes vasculaires.
Malgré la similitude des propriétés chimiques et des effets pharmacologiques fondamentaux de divers AINS, des variations significatives dans la « réponse » à un médicament particulier sont observées chez des patients individuels atteints de la même maladie (par exemple, PR) ou de différentes maladies rhumatismales. En effet, à l’échelle de la population, aucune différence significative n’a été constatée entre l’aspirine et les autres AINS dans la PR, mais elles deviennent évidents lors de l’analyse de l’efficacité de divers AINS chez des patients individuels. Cela dicte la nécessité sélection individuelle Des AINS pour chaque patient.
Le choix des AINS est généralement empirique et repose en grande partie sur l’expérience personnelle du médecin et sur l’expérience passée du patient. Il existe un point de vue sur l'opportunité d'utiliser en début de traitement les médicaments les moins toxiques, qui comprennent principalement des dérivés de l'acide propionique. Il faut progressivement titrer la dose AINS jusqu'à ce qu'ils soient efficaces, mais sans dépasser le maximum autorisé, pendant 1 à 2 semaines et s'il n'y a aucun effet, essayez d'utiliser un ou plusieurs autres médicaments. La prescription d'analgésiques simples (paracétamol) peut réduire le besoin d'AINS. Les doses recommandées des AINS les plus utilisés en pratique clinique sont présentées dans .
Les différences entre les AINS sont particulièrement évidentes lorsqu’on compare leur efficacité clinique chez des patients atteints de différentes maladies rhumatismales. Par exemple, pour la goutte, tous les AINS sont plus efficaces que la tolmétine, et pour la spondylarthrite ankylosante, l'indométacine et les autres AINS sont plus efficaces que l'aspriine.
Les raisons possibles de l'efficacité clinique variable des AINS et du spectre des réactions toxiques chez les patients individuels atteints de diverses maladies rhumatismales, ainsi que les recommandations pratiques pour l'utilisation des AINS, ont été récemment résumées dans des revues de D.E. Furst (1994) et P.M. Brooks (1993).
Une caractéristique importante des AINS est demi-vie plasmatique ( ).
Selon leur demi-vie, les AINS sont divisés en deux catégories principales : à courte durée de vie, avec une demi-vie ne dépassant pas 4 heures, et à longue durée, avec une demi-vie de 12 heures ou plus. Cependant, il faut garder à l'esprit que les paramètres cinétiques des AINS dans le liquide et les tissus synoviaux peuvent différer considérablement de ceux du sérum, auquel cas les différences entre les AINS en termes de demi-vie dans la synoviale deviennent moins significatives que dans la circulation sanguine. Dans ce cas, la concentration synoviale de médicaments à longue durée de vie est en corrélation avec le niveau sérique et, lors de la prise de médicaments à courte durée de vie, elle est initialement faible, mais augmente ensuite de manière significative et peut dépasser la concentration sérique. Cela aide à expliquer l’efficacité clinique à long terme des médicaments à durée de vie courte. Par exemple, il existe des preuves que dans la PR, l'ibuprofène deux fois par jour est aussi efficace que l'ibuprofène 4 fois par jour, malgré la très courte demi-vie de l'ibuprofène dans le plasma.
Données reçues sur différentes propriétés pharmacologiques des isomères lévogyres (S) et dextrogyres (R) des AINS. Par exemple, l’ibuprofène est un mélange recémique d’isomères gauchers et droitiers, l’isomère R déterminant principalement le potentiel analgésique du médicament. La forme S du flurbiprofène présente une forte activité analgésique, mais supprime faiblement la synthèse du PG, tandis que l'isomère R, au contraire, a une activité anti-inflammatoire plus élevée. Ces données pourraient stimuler le développement d’AINS plus puissants et plus sélectifs à l’avenir, mais à l’heure actuelle, la signification clinique de l’existence de différentes formes énantiomères d’AINS n’est pas claire.
C'est plus important capacité de liaison aux protéines AINS. On sait que tous les AINS (à l’exception du piroxicam et des salicylates) sont liés à plus de 98 % à l’albumine. L'importance clinique de cette propriété des AINS est que le développement d'une hypoalbuminémie, d'une insuffisance hépatique ou rénale dicte la nécessité de prescrire des doses de médicaments plus faibles.
Pendant le processus de traitement, il est nécessaire de prendre en compte fluctuations quotidiennes gravité des symptômes cliniques et activité inflammatoire de la maladie. Par exemple, dans la PR, l'intensité maximale de la raideur, des douleurs articulaires et une diminution de la force de préhension de la main sont observées le matin, tandis que dans l'arthrose, les symptômes s'intensifient le soir. Il existe des preuves que dans la PR, la prise de flurbiprofène le soir donne un effet analgésique plus fort que le matin, l'après-midi ou l'après-midi et le soir. Pour les patients souffrant d'arthrose, chez qui l'intensité des douleurs est maximale le soir et tôt le matin, il est préférable de prescrire de l'indométacine à action prolongée au coucher. Il est à noter que ce rythme d’administration a entraîné une réduction significative de l’incidence des effets secondaires. Ainsi, synchroniser la prescription des AINS avec le rythme de l’activité clinique peut augmenter l’efficacité du traitement, notamment avec les médicaments à demi-vie courte.

L'inflammation est un processus pathologique qui se produit en réponse à l'action de facteurs dommageables qui stimulent la formation et la libération de médiateurs inflammatoires - eicosanoïdes (prostaglandines, leucotriènes, thromboxanes), bradykinine, histamine, sérotonine. Les anti-inflammatoires sont divisés en 2 groupes :

Anti-inflammatoires stéroïdiens - GCS ;

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des analgésiques non narcotiques.

Anti-inflammatoires stéroïdiens - hormones surrénales, GCS. Ils ont un effet anti-inflammatoire prononcé. Les GCS incluent la cortisone, l'hydrocortisone, la prednisolone, la triamcinolone et les zones cibles dexa (voir chapitre 12).

Le mécanisme de l'action anti-inflammatoire du GCS :

Suppression de l'enzyme phospholipase A2, qui, à un certain stade, participe à la formation de prostaglandines - médiateurs de l'inflammation ;

Inhibition de la formation d'autres substances médiatrices - bradykinine, leucotriènes, histamine, sérotonine ;

Sensibilité réduite des récepteurs tissulaires aux médiateurs inflammatoires ;

Affaiblir les phases productives et alternatives de l’inflammation. Indications pour l'utilisation: formes sévères de rhumatismes, polyarthrite rhumatoïde, polyarthrite, etc.

Le mécanisme d'action anti-inflammatoire des anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Suppression de l'enzyme cyclooxygénase et perturbation de la synthèse des prostaglandines ;

Suppression de l'activité d'autres médiateurs inflammatoires (histamine, sérotonine, etc.) ;

Apport énergétique réduit dans le domaine de l’inflammation ;

Inhibition des centres de douleur sous-corticaux.

Classification des AINS

Dérivés d'indole	Dérivés acides		Agents oxydants		Dérivés de la pyrazolone
Indométacine (méthindol)	Diclofénac sodique (voltaren, ortofen, veral, Naklofen, Diclak, Dikloberl, Olfen, raptev) Kétorolac (ketanov, Ketolong) Etodolac Ibuprofène (brufen, nurofen, Ibuprom, Ibutard, imet, Irfen, edea) Kétoprofène (cétonal, fastum		Piroxicam (tilcotyl) Méloxicam (forêt de la parole, Méloxicam, méloxame) Tenoxncam (Revodine,		Analgine (métamizole) Butadione (phénylbutazone)
		Naproxène (nalgésine, PROMAX)		tilcotyl)
		L'acide acétylsalicylique
		(aspirine)

Indications pour l'utilisation: myalgie « arthrite, radiculite, bursite, rhumatismes, douleurs dues à des blessures traumatiques, etc. (voir chapitre 5),

Indométacine(inteban, metnndol) - AINS, qui ont également des effets analgésiques, antipyrétiques et antirhumatismaux.

Indications pour l'utilisation: polyarthrite rhumatoïde, rhumatismes, arthrite, inflammation et gonflement lors de fractures, luxations, contusions, après extraction dentaire, névrite, sciatique, spondylarthrite, goutte, bursite, synovite, tendinite, etc.

Effets secondaires: maux de tête, vertiges, hallucinations, troubles digestifs, modifications de la cornée et de la rétine.

Contre-indications : ulcère gastroduodénal, troubles mentaux, épilepsie, parkinsonisme, hypertension artérielle, jusqu'à 10 ans.

Diclofénac(Voltaren, Veral, Ortofen, Naklofen, Feloran) - Les AINS ayant un effet anti-inflammatoire prononcé ont également un effet antipyrétique et analgésique modéré. Avec un traitement à long terme, il pénètre intensément dans la cavité articulaire. Réduit les douleurs au repos et aux mouvements, les raideurs et gonflements articulaires matinaux. Un effet durable se développe après 1 à 2 semaines. traitement.

Indications pour l'utilisation: l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies inflammatoires des articulations et de la colonne vertébrale, des ecchymoses et une inflammation des tissus mous, etc.

Effets secondaires: nausées, anorexie, douleurs d'estomac, flatulences, constipation, lésions érosives et ulcéreuses de la muqueuse du tube digestif avec signes de saignement, maux de tête, somnolence, dépression, effets toxiques sur les reins et l'hématopoïèse, réactions allergiques.

Kétorolac(ketanov) - AINS avec un effet analgésique prononcé. L'action se produit après 30 minutes, maximum après 1 heure, la durée d'action est de 4 à 6 heures.

Le médicament possède également des propriétés antiplaquettaires (réduit la viscosité du sang).

Indications pour l'utilisation: douleur dans la période postopératoire, avec luxations, fractures, lésions des tissus mous, cancer ; coliques hépatiques et néphrétiques, maux de dents, etc.

Effets secondaires: bouche sèche, somnolence, maux de tête, étourdissements, acouphènes, gonflement, stomatite, diarrhée, dysfonctionnement hépatique, prise de poids, réactions allergiques.

Contre-indications : ulcère gastroduodénal, saignements, âge jusqu'à 16 ans, grossesse et accouchement.

Pharmacosécurité : - l'acide acétisalicylique ne peut pas être associé à d'autres AINS, car cela renforcerait l'effet thiulcérogène (formation d'ulcères gastriques).

- La butadione est incompatible avec le GCS ;

- L'administration intramusculaire d'analgine est douloureuse ;

- Le kétorolac (ketanov) ne doit pas être utilisé pendant une longue période (par voie orale - pas plus de 5 jours, par voie parentérale - pas plus de 2 jours) et pour soulager la douleur en obstétrique ;

- L'indométacine doit être prise avec du lait pendant les repas. Si vous avez des antécédents d’allergies, il vaut mieux ne pas l’utiliser.

Thérapie stimulante non spécifique et médicaments anti-inflammatoires

Nom du médicament	Formulaire de décharge			Mode d'application			Doses et conditions de stockage plus élevées
Stimulants biogéniques
Liquide d'extrait d'aloès (Extr.Aloes fluidum)	Solution en ampoules de 1 ml			Sous-cutanée 1 ml			Sous des conditions normales
Apilak (Apilacum)	Comprimés 0,001 g			Sublingual 1 comprimé 3 fois par jour pendant 10 jours			Dans un endroit sec et sombre à une température ne dépassant pas 20°C
PhiBS (MENSONGE)	Solution en ampoules			Par voie sous-cutanée 1 ml 1 fois par train pendant 30 jours			Dans un endroit sombre
Plazmol (Plasmolum)	Solution en ampoules de 1 ml			Par voie sous-cutanée 1 ml une fois par jour ou tous les deux jours, soit un total de 10 injections
Préparations enzymatiques
Lidaza (Lydasa)	Ampoules, flacons de 5 ml contenant 64 UO ​​de poudre			Dissoudre dans 1 ml de solution physiologique de chlorure de sodium ou de novocaïne, 1 ml par voie intramusculaire			Dans un endroit sombre à une température ne dépassant pas 15°C
cristal (Tgurvipit cristallise			Ampoules de 0,01 g de poudre			Dissoudre dans 1 ml de solution physiologique de chlorure de sodium ou de novocaïne, par voie intramusculaire profonde, intrapleurale, inhalation ; pour usage extérieur			Dans un endroit sec et sombre à une température ne dépassant pas 10°C
Médicaments affectant les processus immunitaires
Prodigiosan (Prodihyosapite)			Solution à 0,005 % en ampoules de 1 ml (0,05 mg/ml)			0,5 à 0,6 ml par voie intramusculaire 1 fois tous les 4 à 6 jours			Dans un endroit sombre à une température de 4-8 "C
Pyrogène (Pyrogenalum)			Ampoules de 1 ml contenant 0,001, 0,025, 0,05 et 0,1 poudre			Par voie intramusculaire 1 fois par jour à une dose initiale de 25 à 50 MTD			VRD-1 mille MTD Dans un endroit sombre à une température de 2-10°C
Timalin (Thymalin)						Injection intramusculaire profonde 0,005-0,02 g par jour			Dans un endroit sec et sombre à une température ne dépassant pas 20°C
Azathioprine (Asathioprine)			Comprimés 0,05 g			0,005 g/kg 2 à 3 fois par jour pendant 1 à 2 mois.			Dans un endroit sombre
Médicaments antiallergiques
Diphénhydramine (Dimédrolum)			Poudre, comprimés de 0,005, 0,01, 0,02, 0,03 et 0,05 g, suppositoires de 0,005 et 0,0 g, solution à 1% en ampoules de 1 ml (10 mg/ml)			Par voie orale 0,03 à 0,05 g 1 à 3 fois par jour ; par voie rectale 1 à 2 fois par jour après un lavement nettoyant ; par voie intramusculaire 1 à 5 ml par voie intraveineuse goutte à goutte 1 ml dans 100 ml de solution physiologique de chlorure de sodium			Par voie orale : VRD-0,1, VDC-0,25 g par voie intramusculaire : VRD 0,05 g (5 ml de solution à 1%), VDD 0,15 (15 ml) Liste B Dans un récipient hermétique dans un endroit sombre
Suprastine (Suprastin)			Comprimés de 0,025 g de solution à 2% en ampoules de 1 ml (20 mg/ml)			Par voie orale, 1 comprimé 3 fois par jour ; par voie intramusculaire, intraveineuse 1-2 ml
Diazoline (Diasolin)			Poudre, dragée je), 05.0.1g			Par voie orale 0,05 à 0,2 g après les repas 1 à 3 fois par jour			VRD-0,3 g, VDD-0,6 g liste B V endroit sombre et sec
Loratadine (Loratadinum)		Comprimés 0,01 g de sirop 100 ml			Par voie orale 1 comprimé ou 2 cuillères à café de sirop 1 fois par jour			Sous des conditions normales
Fexofénadine (Fexofenadi		Comprimés de 0,03, 0,12 et 0,18 g			Par voie orale 0,12-0,18 g 1 fois par jour			Sous des conditions normales
Cromolyne sodique (Sgotoiupit Sodium)		Gélules 0,02 g			Inhalation : 1 capsule 3 à 8 fois par jour			Sous des conditions normales
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Indométacine (Jndometaci-pit)		Gélules de 0,025 et 0,05 g suppositoires de ED g 10% pommade 40 g			Par voie orale 0,025 g 2 à 3 fois par jour en mangeant avec du lait par voie rectale, 1 suppositoire avant le coucher ; sur les zones affectées de la peau
Diclofénac (Diclofénac)		Comprimés 0,025 et 0,05 g, gélules 0,025 g, solution à 2,5 % en ampoules 3 ml (25 mg/ml) ; suppositoires 0,05 et 0,1 g, gel 1% 30, 50 et 100 g, pommade 2% 30 g			Par voie orale 0,025 à 0,05 g 2 à 3 fois par jour pendant ou après les repas par voie intramusculaire, par voie intraveineuse 3 ml par voie rectale 0,1 à 0,05 g par voie topique sur les zones affectées de la peau			VDD-1,5 g Liste B
Kétorolac (Kétorolac)		Comprimés 0,01 g, solution à 3% en ampoules et seringue jetable 1 ml (30 mg/ml)			Par voie orale, 1 comprimé 3 fois par jour ; en profondeur lentement 0,01-0,06 g			Liste B Dans un endroit sec et sombre à température ambiante

Les formes de libération d'autres médicaments sont décrites dans les sections correspondantes.

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Introduction

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) constituent un groupe de médicaments largement utilisés en pratique clinique, dont beaucoup peuvent être achetés sans ordonnance. Plus de trente millions de personnes dans le monde prennent quotidiennement des AINS, dont 40 % ont plus de 60 ans (1). Environ 20 % des patients hospitalisés reçoivent des AINS.

La grande « popularité » des AINS s’explique par le fait qu’ils ont des effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques et qu’ils soulagent les patients présentant les symptômes correspondants (inflammation, douleur, fièvre), observés dans de nombreuses maladies.

Au cours des 30 dernières années, le nombre d'AINS a considérablement augmenté et ce groupe comprend actuellement un grand nombre de médicaments qui diffèrent par leurs caractéristiques d'action et d'utilisation.

Les AINS sont classés en fonction de la gravité de leur activité anti-inflammatoire et de leur structure chimique. Le premier groupe comprend les médicaments ayant un effet anti-inflammatoire prononcé. Les AINS du deuxième groupe, qui ont un faible effet anti-inflammatoire, sont souvent appelés « analgésiques non narcotiques » ou « analgésiques-antipyrétiques ».

D'un point de vue pratique, il est important que les médicaments appartenant au même groupe et même de structure chimique similaire diffèrent quelque peu tant par la force de l'effet que par la fréquence de développement et la nature des effets indésirables. Ainsi, parmi les AINS du premier groupe, l'indométacine et le diclofénac ont l'activité anti-inflammatoire la plus puissante, et l'ibuprofène en a la moindre. L'indométacine, qui est un dérivé de l'acide indoleacétique, est plus gastrotoxique que l'étodolac, qui appartient également à ce groupe chimique. L'efficacité clinique du médicament peut dépendre du type et des caractéristiques de la maladie chez un patient particulier, ainsi que de sa réaction individuelle.

L’utilisation des AINS pour le traitement humain remonte à plusieurs millénaires.

Celse (1er siècle avant JC) ont décrit 4 signes classiques d'inflammation :

hyperémie, fièvre, douleur, gonflement

et utilisé de l'extrait d'écorce de saule pour soulager ces symptômes.

En 1827, le glycoside salicine a été isolé de l’écorce de saule.

En 1869, un employé de l'entreprise « Bayer » (Allemagne) Felix Hofmann a synthétisé de l'acide acétylsalicylique (à la demande de son père, qui souffrait de rhumatismes sévères) au goût plus acceptable que l'extrait extrêmement amer de l'écorce de saule.

En 1899, l'entreprise Bayer» a commencé la production commerciale d’aspirine.

Il existe actuellement plus de 80 médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les médicaments ont reçu un nom commun les anti-inflammatoires non stéroïdiens, car ils diffèrent des glucocorticoïdes anti-inflammatoires stéroïdiens par leurs propriétés chimiques et leur mécanisme d'action.

Chaque année, plus de 300 millions de personnes dans le monde prennent des AINS, dont 200 millions achètent ces médicaments sans ordonnance.

30 millions de personnes sont obligées d’en consommer en permanence.

1 . Classification

UN)Classification des AINS par activité et structure chimique :

AINS à activité anti-inflammatoire prononcée

Acides

Salicylates

Acide acétylsalicylique (aspirine)

Diflunisal

Monoacétylsalicylate de lysine

Pyrazolidines

Phénylbutazone

Dérivés de l'acide indoleacétique

Indométacine

Sulindak

Étodolac

Dérivés de l'acide phénylacétique

Diclofénac

Oxycams

Piroxicam

Ténoxicam

Lornoxicam

Méloxicam

Dérivés de l'acide propionique

Ibuprofène

Naproxène

Flurbiprofène

Kétoprofène

Acide tiaprofénique

Dérivés non acides

Alcanons

Nabuméthon

Dérivés de sulfamide

Nimésulide

Célécoxib

Rofécoxib

AINS à faible activité anti-inflammatoire

Dérivés de l'acide anthranilique

Acide méfénamique

Étofénamate

Pyrazolones

Métamizole

Aminophénazone

Propyphénazone

Dérivés du para-aminophénol

Phénacétine

Paracétamol

Dérivés de l'acide hétéroarylacétique

Kétorolac

B) Classification par mécanisme d'action :

JE. Inhibiteurs sélectifs de la COX-1

Acide acétylsalicylique à faibles doses (0,1-0,2 par jour)

II. Inhibiteurs non sélectifs de COX-1 et COX-2

Acide acétylsalicylique à fortes doses (1,0 à 3,0 par jour ou plus)

Phénylbutazone

Ibuprofène

Kétoprofène

Naproxène

Acide niflumique

Piroxicam

Lornoxicam

Diclofénac

Indométacine et un certain nombre d'autres AINS

III. Inhibiteurs sélectifs de la COX-2

Méloxicam

Nimésulide

Nabuméthon

IV. Inhibiteurs hautement sélectifs de la COX-2

Célécoxib

Parécoxib

V. Inhibiteurs sélectifs de la COX-3

Acétaminophène

Métamizole

Inhibiteurs non sélectifs de la COX-1 et de la COX-2, agissant principalement dans le système nerveux central

Paracétamol

2. Pharmacodynamique

Mécanisme d'action

L'élément principal et général du mécanisme d'action des AINS est l'inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG) à partir de l'acide arachidonique en inhibant l'enzyme cyclooxygénase (PG synthétase) (Fig. 1).

Riz. 1. Métabolisme de l'acide arachidonique

Les PG ont une activité biologique polyvalente :

a) sont médiateurs de la réponse inflammatoire : provoquer une vasodilatation locale, un œdème, une exsudation, une migration des leucocytes et d'autres effets (principalement PG-E 2 et PG-I 2) ;

6) sensibiliser les récepteurs aux médiateurs de la douleur (histamine, bradykinine) et aux effets mécaniques, abaissant le seuil de sensibilité à la douleur ;

V) augmenter la sensibilité des centres de thermorégulation hypothalamiquesà l'action des pyrogènes endogènes (interleukine-1 et autres) formés dans l'organisme sous l'influence de microbes, virus, toxines (principalement PG-E 2).

Ces dernières années, il a été établi qu'il existe au moins deux isoenzymes cyclooxygénases inhibées par les AINS. La première isoenzyme - COX-1 (COX-1 - anglais) - contrôle la production de prostaglandines, régulant l'intégrité de la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal, la fonction plaquettaire et le flux sanguin rénal, et la deuxième isoenzyme - COX-2 - est impliqué dans la synthèse des prostaglandines lors de l’inflammation. De plus, la COX-2 est absente dans des conditions normales, mais se forme sous l'influence de certains facteurs tissulaires qui déclenchent une réaction inflammatoire (cytokines et autres). À cet égard, on suppose que l'effet anti-inflammatoire des AINS est dû à l'inhibition de la COX-2 et que leurs réactions indésirables sont dues à l'inhibition de la COX. La classification des AINS selon la sélectivité pour diverses formes de cyclooxygénase est présentée dans Tableau 2. Le rapport d'activité des AINS en termes de blocage de COX-1/COX-2 permet de juger de leur toxicité potentielle. Plus cette valeur est faible, plus le médicament est sélectif pour la COX-2 et donc moins toxique. Par exemple, pour le méloxicam, il est de 0,33, le diclofénac - 2,2, le ténoxicam - 15, le piroxicam - 33, l'indométacine - 107.

Classification des AINS par sélectivité pour diverses formes de cyclooxygénase ( Drogues Thérapie Points de vue, 2000, avec ajouts)

Autres mécanismes d'action des AINS

L'effet anti-inflammatoire peut être associé à l'inhibition de la peroxydation lipidique, à la stabilisation des membranes lysosomales (ces deux mécanismes préviennent les dommages aux structures cellulaires), à une diminution de la formation d'ATP (l'apport énergétique de la réaction inflammatoire est réduit), à l'inhibition de l'agrégation des neutrophiles (la libération de médiateurs inflammatoires par ceux-ci est altérée), inhibition de la production de facteur rhumatoïde chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'effet analgésique est dans une certaine mesure associé à une perturbation de la conduction des impulsions douloureuses dans la moelle épinière (métamizole).

Le principal mécanisme d'action des AINS déchiffré en 1971 g . Wayne, Smith.

Au coeur- effet inhibiteur sur la biosynthèse des prostaglandines.

Les AINS provoquent

Bloquer ou

Inhibition de la transition de la cyclooxygénase vers l'enzyme active.

Par conséquentl'éducation est en forte baisse PG pro-inflammatoires types E etF.

Inflammation.

1) Principaux composants de l’inflammation

Altération,

hyperémie,

Exsudation

Prolifération.

La combinaison de ces phénomènes sous-tend panneaux locaux inflammation:

Rougeur,

Augmentation de la température,

Fonction altérée.

Du fait de la généralisation du processus et des changements locaux,sont communs

Intoxication,

Fièvre,

Leucocytose,

Réponse du système immunitaire.

2) Selon la nature de l'évolution, l'inflammation peut êtrepointu Et chronique .

Inflammation aiguë dure de plusieurs jours à plusieurs semaines.

Il se caractérise par :

Des signes évidents d'inflammation et

La prédominance soit d'altérations, soit de phénomènes vasculaires-exsudatifs.

Inflammation chronique - Il s'agit d'un processus plus lent et à long terme.

Prévaloir:

Dystrophique et

Phénomènes prolifératifs.

Lors d'une inflammation sous l'influence de divers facteurs dommageables

(microbes, leurs toxines, enzymes lysosomales, hormones)

s'allume "cascade" d'acide arachidonique

(lors de l'inflammation, l'acide arachidonique est libéré des phospholipides membranaires).

1) la phospholipase A est activée 2 ,

qui libère l'acide arachidonique des phospholipides de la membrane cellulaire.

L'acide arachidonique est un précurseur des prostaglandines (PG), médiateurs de l'inflammation.

2 )Pglandines de croissance

sur le site de l'inflammation participent au développement

Vasodilatation,

hyperémie,

Fièvres.

3 ) UNL'acide rachidonique est impliqué dans le processus métabolique:

cyclooxygénase et lipoxygénase.

Avec la participation de la cyclooxygénase l'acide arachidonique est converti en médiateurs inflammatoires

Endoperoxydes cycliques 1

Prostaglandines 2

Prostacyclines

Thromboxanes 3

Avec la participation de la lipoxygénase

L'acide arachidonique est converti en leucotriènes - médiateurs de réactions allergiques immédiates et médiateurs d'inflammation.

Cyclooxygénase(COX) est une enzyme clé dans le métabolisme de l'acide arachidonique.

Cette enzyme catalyse deux réactions indépendantes :

1) cyclooxygénase ajout d'une molécule d'oxygène à une molécule d'acide arachidonique pour former PGG2

2) peroxydase- conduit à la conversion de PGG2 en PGN2 plus stable

La synthèse des endoperoxydes, des prostaglandines et des leucotriènes s'accompagne de

l'apparition de radicaux libres d'oxygène, favorisant

Développement du processus inflammatoire,

Dommages cellulaires

Dommages aux structures subcellulaires

La survenue de réactions douloureuses

Les prostaglandines elles-mêmes(E1, I2) les médiateurs les plus actifs de l'inflammation :

Augmenter l'activité des médiateurs de l'inflammation et de la douleur (histamine, sérotonine, bradykinine)

Dilater les artérioles

Augmente la perméabilité capillaire

Participer au développement de l’œdème et de l’hyperémie

Participer aux troubles de la microcirculation

Participer à la formation des sensations douloureuses

ProstaglandinesF 2 et thromboxane A 2

Provoque un rétrécissement des veinules

Thromboxane A 2

Favorise la formation de caillots sanguins, aggravant les troubles de la microcirculation

Récepteurs de prostaglandines situé

-net les membranes cellulaires dans les tissus périphériques

-net les terminaisons des nerfs sensoriels

-VSNC

La plupart des récepteurs des prostaglandines remplissent une fonction activatrice.

Formation accrue de prostaglandines dans le système nerveux central (local) facilite la conduction des impulsions douloureuses, conduit à une hyperalgésieet une augmentation de la température corporelle.

3. Pharmacocinétique

Tous les AINS sont bien absorbés par le tractus gastro-intestinal. Se lie presque complètement à l'albumine plasmatique, remplaçant certains autres médicaments (voir chapitre «Interactions médicamenteuses») et chez les nouveau-nés - la bilirubine, ce qui peut conduire au développement d'une encéphalopathie bilirubinique. Les plus dangereux à cet égard sont les salicylates et la phénylbutazone. La plupart des AINS pénètrent bien dans le liquide synovial des articulations. Les AINS sont métabolisés dans le foie et excrétés par les reins.

La pharmacocinétique des AINS en est une caractéristique très importante, car elle affecte également la pharmacodynamique des médicaments. Les médicaments de ce groupe peuvent être administrés de différentes manières et sont disponibles sous diverses formes posologiques. De nombreux médicaments sont utilisés par voie rectale (en suppositoires) ou topique (en gels et pommades). Tous les AINS ne peuvent pas être administrés par injection, mais un grand nombre d'entre eux sont disponibles sous forme de solutions pour administration intramusculaire, et un certain nombre de médicaments sont également disponibles pour administration intraveineuse (acide acétylsalicylique, paracétamol, kétorolac, kétoprofène, lornoxicam). Mais la voie d’administration la plus courante et la plus simple, généralement acceptable pour le patient, est l’administration orale. Tous les AINS peuvent être utilisés par voie entérale – en gélules, pilules ou comprimés. Lorsqu'ils sont pris par voie orale, tous les médicaments de ce groupe sont bien absorbés (jusqu'à 80 à 90 % ou plus) dans la partie supérieure de l'intestin. Cependant, le taux d'absorption et le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales peuvent varier considérablement d'un médicament à l'autre. La plupart des AINS sont des dérivés d'acides organiques faibles. En raison de leurs propriétés acides, ces médicaments (et/ou leurs métabolites) ont une forte affinité pour les protéines (ils se lient aux protéines plasmatiques à plus de 90 %), s'accumulent plus activement dans les tissus enflammés, dans la muqueuse gastrique et dans sa lumière, dans le foie et dans le cortex rénal, le sang et la moelle osseuse, mais créent de faibles concentrations dans le système nerveux central (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976 ; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). Cette nature de la pharmacocinétique joue un rôle important dans la manifestation non seulement des effets secondaires anti-inflammatoires, mais également indésirables des AINS. La forte affinité pour les protéines plasmatiques est à l'origine du déplacement compétitif des médicaments d'autres groupes de la liaison à l'albumine (voir section « Interaction des AINS avec d'autres médicaments »). Lorsque le taux d’albumine dans le sang diminue, la fraction libre (non liée) des AINS augmente, ce qui peut entraîner une augmentation des effets des AINS, même ceux qui sont toxiques. Les dérivés non acides, les médicaments neutres (paracétamol, célécoxib) ou faiblement alcalins (pyrazolones - métamizole) sont répartis assez uniformément dans l'organisme, à l'exception de la lumière du tractus gastro-intestinal, des reins et du foie, où ils peuvent s'accumuler ; contrairement aux acides, ils ne s'accumulent pas dans les tissus enflammés, mais créent une concentration assez élevée dans le système nerveux central, et ils ne provoquent pas d'effets secondaires dans le tractus gastro-intestinal ou en provoquent extrêmement rarement (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., ​​1980 ; Hinz B, Renner B, Brune K, 2007). Les pyrazolones créent des concentrations relativement élevées dans la moelle osseuse, la peau et la muqueuse buccale. Le temps nécessaire pour atteindre des concentrations plasmatiques stables d’AINS en cas d’utilisation chronique est généralement de 3 à 5 demi-vies.

Les AINS sont activement métabolisés dans l'organisme, seules de petites quantités de médicaments sont excrétées sous forme inchangée. Le métabolisme des AINS se produit principalement dans le foie par glucuronidation. Un certain nombre de médicaments - diclofénac, acéclofénac, ibuprofène, piroxicam, célécoxib - sont pré-hydroxylés avec la participation du cytochrome P.-450 (principalement des isoenzymes de la famille CYP 2C). Les métabolites et les quantités résiduelles du médicament sous forme inchangée sont excrétés par les reins avec l'urine et, dans une moindre mesure, par le foie avec la bile (Vengerovsky A.I., 2006). La demi-vie (T 50) des différents AINS peut varier considérablement, de 1 à 2 heures pour l'ibuprofène à 35 à 45 heures pour le piroxicam. La demi-vie du médicament dans le plasma et dans le site de l'inflammation (par exemple, dans la cavité articulaire) peut également être différente, en particulier pour le diclofénac, elle est respectivement de 2 à 3 heures et 8 heures. Par conséquent, la durée de l’effet anti-inflammatoire n’est pas toujours en corrélation avec la clairance plasmatique du médicament.

Un certain nombre d'AINS sont des médicaments en vente libre non seulement en Russie, mais aussi à l'étranger. La libération libre de ces médicaments repose sur la pharmacodynamie (inhibition prédominante mais non sélective de la COX-2) et, plus important encore, sur les caractéristiques pharmacocinétiques qui en font les médicaments les plus sûrs s'ils sont utilisés à faibles doses et pendant une durée limitée (plusieurs jours). ) cours d'administration . Les AINS, tels que le diclofénac et l'ibuprofène, sont des médicaments très actifs, mais en même temps relativement sûrs en raison des caractéristiques de leur distribution et de leur métabolisme. Ces caractéristiques consistent en l'accumulation et la présence à long terme de médicaments dans le tissu enflammé (compartiment efficace) et, en même temps, leur élimination rapide du compartiment central, y compris le sang, la paroi vasculaire, le cœur et les reins, c'est-à-dire du compartiment des effets secondaires possibles. Par conséquent, ces médicaments sont mieux adaptés à une utilisation en vente libre que les autres AINS (Brune K., 2007).

Pour réduire le risque d'effets secondaires systémiques, de nombreux AINS sont disponibles sous forme de gels ou de pommades à usage externe (indométhacine, diclofénac, kétoprofène, ibuprofène, etc.). La biodisponibilité et les concentrations plasmatiques des AINS lorsqu'ils sont appliqués par voie topique varient de 5 à 15 % des valeurs obtenues avec une administration systémique (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), mais au site d'application (dans la zone d'inflammation) une concentration assez élevée. Un certain nombre d'études confirment la grande efficacité des AINS lorsqu'ils sont utilisés en externe, à la fois dans des modèles expérimentaux de douleur chez l'homme et en milieu clinique (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000 ; Steen KH, Wegner H, Meller ST. 2001 ; Moore RA et al., 1998 ; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Cependant, lorsque les AINS sont administrés par voie topique, des concentrations de médicament relativement élevées sont créées dans le derme, tandis que dans les muscles, ces concentrations sont équivalentes aux niveaux obtenus avec une administration systémique (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Lorsqu'ils sont appliqués sur la peau au niveau des articulations, les AINS atteignent le liquide synovial, mais on ne sait pas clairement s'il s'agit d'un effet de la pénétration locale du médicament ou d'une conséquence de son entrée dans la circulation systémique. (Vaile JH, Davis P, 1998) Dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation topique des AINS produit un effet très variable (l'efficacité varie de 18 à 92 %, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), mais généralement assez modéré. effet. Cette dispersion peut s'expliquer par d'importantes fluctuations du niveau d'absorption cutanée, ainsi que par l'effet placebo prononcé des médicaments contre les maladies rhumatismales.

Indications pour l'utilisation

1. Maladies rhumatismales

Rhumatismes (fièvre rhumatismale), polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme goutteux et psoriasique, spondylarthrite ankylosante (spondylarthrite ankylosante), syndrome de Reiter.

Il faut garder à l’esprit que dans la polyarthrite rhumatoïde, les AINS n’apportent que effet symptomatique sans affecter l'évolution de la maladie. Ils ne sont pas en mesure d'arrêter la progression du processus, de provoquer une rémission et d'empêcher le développement d'une déformation articulaire. Dans le même temps, le soulagement que les AINS apportent aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est si important qu'aucun d'entre eux ne peut se passer de ces médicaments. Pour les grosses collagénoses (lupus érythémateux disséminé, sclérodermie et autres), les AINS sont souvent inefficaces.

2. Maladies non rhumatismales du système musculo-squelettique

Arthrose, myosite, tendovaginite, traumatisme (domestique, sportif). Souvent, dans ces conditions, l'utilisation de formes posologiques locales d'AINS (pommades, crèmes, gels) est efficace.

3. Maladies neurologiques. Névralgie, radiculite, sciatique, lumbago.

4. Coliques rénales et hépatiques.

5. Syndrome douloureux d'étiologies diverses, notamment des maux de tête, des maux de dents et des douleurs postopératoires.

6. Fièvre(généralement à une température corporelle supérieure à 38,5°C).

7. Prévention de la thrombose artérielle.

8. Dysménorrhée.

Les AINS sont utilisés dans le traitement de la dysménorrhée primaire pour soulager la douleur associée à une augmentation du tonus utérin due à une surproduction de PG-F 2a. En plus de leur effet analgésique, les AINS réduisent la quantité de perte de sang.

Un bon effet clinique a été noté lors de l'utilisation naproxène, et surtout son sel de sodium, diclofénac, ibuprofène, kétoprofène. Les AINS sont prescrits dès les premières apparitions de douleurs pendant une cure de 3 jours ou à la veille des règles. Les effets indésirables, en cas d'utilisation à court terme, sont rares.

4.2. CONTRE-INDICATIONS

Les AINS sont contre-indiqués en cas de lésions érosives et ulcéreuses du tractus gastro-intestinal, en particulier au stade aigu, de dysfonctionnement hépatique et rénal sévère, de cytopénies, d'intolérance individuelle et de grossesse. Si nécessaire, le plus sûr (mais pas avant l’accouchement !) sont de petites doses d’aspirine (3).

L'indométacine et la phénylbutazone ne doivent pas être prescrites en ambulatoire aux personnes dont les professions nécessitent une attention accrue.

4.3. AVERTISSEMENTS

Les AINS doivent être prescrits avec prudence aux patients souffrant d'asthme bronchique, ainsi qu'aux personnes ayant déjà présenté des effets indésirables lors de la prise d'autres AINS.

Pour les patients souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque, les AINS qui ont le moins d'effet sur le flux sanguin rénal doivent être sélectionnés.

Chez les personnes âgées, il faut s'efforcer de prescrire les doses minimales efficaces et les cures courtes d'AINS.

4. Effets indésirables

Tube digestif:

La principale propriété négative de tous les AINS est le risque élevé de développer des effets indésirables du tractus gastro-intestinal. 30 à 40 % des patients recevant des AINS présentent des troubles dyspeptiques, 10 à 20 % présentent des érosions et des ulcères de l'estomac et du duodénum et 2 à 5 % présentent des saignements et des perforations (4).

Actuellement, un syndrome spécifique a été identifié - AINS-gastroduodénopathie(5). Elle n'est que partiellement associée à l'effet nocif local des AINS (la plupart d'entre eux sont des acides organiques) sur la membrane muqueuse et est principalement due à l'inhibition de l'isoenzyme COX-1 résultant de l'action systémique des médicaments. Par conséquent, une gastrotoxicité peut survenir quelle que soit la voie d’administration des AINS.

Les dommages à la muqueuse gastrique se déroulent en 3 étapes :

1) inhibition de la synthèse des prostaglandines dans la muqueuse ;

2) réduction de la production de mucus et de bicarbonates protecteurs médiée par les prostaglandines ;

3) l'apparition d'érosions et d'ulcères, qui peuvent se compliquer de saignements ou de perforations.

Les lésions sont le plus souvent localisées au niveau de l’estomac, principalement au niveau de l’antre ou de la région prépylorique. Les symptômes cliniques de la gastroduodénopathie aux AINS sont absents chez près de 60 % des patients, en particulier les personnes âgées, de sorte que le diagnostic est posé dans de nombreux cas par fibrogastroduodénoscopie. Dans le même temps, chez de nombreux patients présentant des symptômes dyspeptiques, aucune lésion de la muqueuse n'est détectée. L'absence de symptômes cliniques dans la gastroduodénopathie aux AINS est associée à l'effet analgésique des médicaments. Par conséquent, les patients, en particulier les personnes âgées, qui ne présentent pas d'effets indésirables du tractus gastro-intestinal lors d'une utilisation à long terme d'AINS, sont considérés comme présentant un risque accru de développer des complications graves de la gastroduodénopathie aux AINS (hémorragie, anémie sévère) et nécessitent une attention particulière. surveillance, y compris étude endoscopique (1).

Facteurs de risque de gastrotoxicité : femmes de plus de 60 ans, tabagisme, abus d'alcool, antécédents familiaux d'ulcères, maladies cardiovasculaires graves concomitantes, utilisation concomitante de glucocorticoïdes, d'immunosuppresseurs, d'anticoagulants, traitement à long terme par AINS, fortes doses ou utilisation simultanée de deux AINS ou plus. L'aspirine, l'indométacine et le piroxicam sont les plus gastrotoxiques (1).

Méthodes pour améliorer la tolérance des AINS.

I. Administration simultanée de médicaments, protégeant la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal.

Selon des études cliniques contrôlées, l'analogue synthétique du PG-E 2, le misoprostol, est très efficace, dont l'utilisation aide à prévenir le développement d'ulcères à la fois dans l'estomac et dans le duodénum (tableau 3). Il existe des médicaments combinés contenant des AINS et du misoprostol (voir ci-dessous).

L'effet protecteur de divers médicaments contre les ulcères gastro-intestinaux induits par les AINS (selon Champion G.D. et al., 1997 ( 1 ) avec ajouts)

+ effet préventif

0 manque d'effet préventif

L'effet n'est pas précisé

* Selon les dernières données, la famotidine est efficace à fortes doses

L'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a à peu près la même efficacité que le misoprostol, mais est mieux toléré et élimine rapidement les reflux, les douleurs et les troubles digestifs.

Les anti-H 2 peuvent prévenir la formation d'ulcères duodénaux, mais sont généralement inefficaces contre les ulcères gastriques. Cependant, il existe des preuves que des doses élevées de famotidine (40 mg deux fois par jour) réduisent l'incidence des ulcères gastriques et duodénaux.

Algorithme pour la prévention et le traitement de la gastroduodénopathie aux AINS.

Selon Loeb D.S. et al., 1992 (5) avec ajouts.

Le sucralfate, un médicament cytoprotecteur, ne réduit pas le risque de développer des ulcères gastriques et son effet sur les ulcères duodénaux n'a pas été entièrement déterminé.

II. Changer les tactiques d'utilisation des AINS, ce qui implique (a) une réduction de la dose ; (b) le passage à une administration parentérale, rectale ou locale ; (c) prendre des formes posologiques entériques ; (d) utilisation de promédicaments (par exemple, sulindac). Cependant, étant donné que la gastroduodénopathie aux AINS n'est pas tant une réaction locale qu'une réaction systémique, ces approches ne résolvent pas le problème.

III. Utilisation d'AINS sélectifs.

Comme indiqué ci-dessus, il existe deux isoenzymes cyclooxygénases qui sont bloquées par les AINS : la COX-2, qui est responsable de la production de prostaglandines lors de l'inflammation, et la COX-1, qui contrôle la production de prostaglandines qui maintiennent l'intégrité de la muqueuse gastro-intestinale. débit sanguin rénal et fonction plaquettaire. Par conséquent, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 devraient provoquer moins d’effets indésirables. Les premiers médicaments de ce type sont méloxicam Et nabumethon. Des études contrôlées menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'arthrose ont montré qu'ils sont mieux tolérés que le diclofénac, le piroxicam, l'ibuprofène et le naproxène, mais leur efficacité n'est pas inférieure (6).

Le développement d'un ulcère gastrique chez un patient nécessite l'arrêt des AINS et l'utilisation de médicaments antiulcéreux. L'utilisation continue d'AINS, par exemple dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, n'est possible que dans le contexte d'une administration parallèle de misoprostol et d'une surveillance endoscopique régulière.

En figue. 2 montre un algorithme pour la prévention et le traitement de la gastroduodénopathie aux AINS.

Reins

La néphrotoxicité constitue le deuxième groupe d’effets indésirables des AINS en importance. Deux mécanismes principaux expliquant les effets négatifs des AINS sur les reins ont été identifiés.

je. En bloquant la synthèse de PG-E 2 et de prostacycline dans les reins, les AINS provoquent une vasoconstriction et une détérioration du flux sanguin rénal. Cela conduit au développement de modifications ischémiques dans les reins, à une diminution de la filtration glomérulaire et du volume de diurèse. En conséquence, des perturbations du métabolisme hydrique et électrolytique peuvent survenir : rétention d'eau, œdème, hypernatrémie, hyperkaliémie, augmentation du taux de créatinine sérique, augmentation de la pression artérielle.

L'indométacine et la phénylbutazone ont l'effet le plus prononcé sur le flux sanguin rénal.

II. Les AINS peuvent avoir un effet direct sur le parenchyme rénal, provoquant une néphrite interstitielle (appelée « néphropathie analgésique »). Le plus dangereux à cet égard est la phénacétine. Des lésions rénales graves peuvent survenir, notamment le développement d'une insuffisance rénale sévère. Le développement d'une insuffisance rénale aiguë avec l'utilisation d'AINS à la suite d'une néphrite interstitielle allergique aiguë a été décrit.

Facteurs de risque de néphrotoxicité : âge supérieur à 65 ans, cirrhose du foie, antécédents de pathologie rénale, diminution du volume sanguin circulant, utilisation au long cours d'AINS, utilisation concomitante de diurétiques.

Hématotoxicité

Le plus typique pour les pyrazolidines et les pyrazolones. Les complications les plus graves lors de leur utilisation sont l'anémie aplasique et l'agranulocytose.

Coagulopathie

Les AINS inhibent l'agrégation plaquettaire et ont un effet anticoagulant modéré en inhibant la formation de prothrombine dans le foie. En conséquence, des saignements peuvent se développer, le plus souvent au niveau du tractus gastro-intestinal.

Hépatotoxicité

Des modifications de l'activité des transaminases et d'autres enzymes peuvent être observées. Dans les cas graves - jaunisse, hépatite.

Réactions d'hypersensibilité (allergie)

Éruption cutanée, œdème de Quincke, choc anaphylactique, syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson, néphrite interstitielle allergique. Les manifestations cutanées sont plus fréquentes lors de l'utilisation de pyrazolones et de pyrazolidines.

Bronchospasme

En règle générale, il se développe chez les patients souffrant d'asthme bronchique et, plus souvent, lors de la prise d'aspirine. Ses causes peuvent être des mécanismes allergiques, ainsi que l'inhibition de la synthèse du PG-E 2, qui est un bronchodilatateur endogène.

Prolonger la grossesse et ralentir le travail

Cet effet est dû au fait que les prostaglandines (PG-E 2 et PG-F 2a) stimulent le myomètre.

5 . P.règles de posologie et de prescription

Individualisation du choix des médicaments.

Pour chaque patient, le médicament le plus efficace et présentant la meilleure tolérance doit être sélectionné. De plus, cela pourrait être tout AINS, mais en tant qu'anti-inflammatoire, il est nécessaire de prescrire un médicament du groupe I. La sensibilité des patients aux AINS, même d'un groupe chimique, peut varier considérablement, de sorte que l'inefficacité d'un médicament n'indique pas l'inefficacité du groupe dans son ensemble.

Lors de l'utilisation d'AINS en rhumatologie, notamment lors du remplacement d'un médicament par un autre, il faut tenir compte du fait que le développement de l'effet anti-inflammatoire est en retard par rapport à l'effet analgésique. Ce dernier est noté dans les premières heures, tandis que l'effet anti-inflammatoire est observé après 10 à 14 jours d'utilisation régulière, et lorsque le naproxène ou les oxicams sont prescrits encore plus tard - après 2 à 4 semaines.

Dosage.

Tout médicament nouveau pour un patient donné doit être prescrit en premier. V dose la plus faible. Si bien toléré, la dose quotidienne est augmentée après 2-3 jours. Les doses thérapeutiques d'AINS sont très variées et, ces dernières années, on a eu tendance à augmenter les doses uniques et quotidiennes de médicaments caractérisés par la meilleure tolérance (naproxène, ibuprofène), tout en maintenant des restrictions sur les doses maximales d'aspirine, d'indométacine, phénylbutazone, piroxicam. Chez certains patients, l'effet thérapeutique n'est obtenu qu'en utilisant des doses très élevées d'AINS.

Heure de réception.

Pour les prescriptions de cures de longue durée (par exemple en rhumatologie), les AINS se prennent après les repas. Mais pour obtenir un effet analgésique ou antipyrétique rapide, il est préférable de les prescrire 30 minutes avant ou 2 heures après un repas, avec 1/2-1 verre d'eau. Après l'avoir pris, il est conseillé de ne pas s'allonger pendant 15 minutes afin d'éviter le développement d'une œsophagite.

Le moment de la prise des AINS peut également être déterminé par le moment de gravité maximale des symptômes de la maladie (douleur, raideur des articulations), c'est-à-dire en tenant compte de la chronopharmacologie des médicaments. Dans ce cas, vous pouvez vous écarter des schémas thérapeutiques généralement acceptés (2 à 3 fois par jour) et prescrire des AINS à tout moment de la journée, ce qui permet souvent d'obtenir un effet thérapeutique plus important avec une dose quotidienne plus faible.

En cas de courbatures matinales sévères, il est conseillé de prendre le plus tôt possible (immédiatement après le réveil) des AINS à absorption rapide ou de prescrire des médicaments à action prolongée le soir. Le naproxène sodique, le diclofénac potassique, l'aspirine hydrosoluble (« effervescente ») et le kétoprofène ont le taux d'absorption le plus élevé dans le tractus gastro-intestinal et, par conséquent, un effet plus rapide.

Monothérapie.

L'utilisation simultanée de deux ou plusieurs AINS n'est pas recommandée pour les raisons suivantes :

L'efficacité de telles combinaisons n'a pas été objectivement prouvée ;

Dans un certain nombre de cas, il y a une diminution de la concentration de médicaments dans le sang (par exemple, l'aspirine réduit la concentration d'indométacine, de diclofénac, d'ibuprofène, de naproxène, de piroxicam), ce qui entraîne un affaiblissement de l'effet ;

Le risque de développer des réactions indésirables augmente. Une exception est la possibilité d'utiliser le paracétamol en association avec tout autre AINS pour renforcer l'effet analgésique.

Chez certains patients, deux AINS peuvent être prescrits à différents moments de la journée, par exemple un à absorption rapide le matin et l'après-midi et un à action prolongée le soir.

Conclusion

Médicaments anti-inflammatoires sont des médicaments qui empêchent le développement des mécanismes physiopathologiques de l'inflammation et éliminent ses signes, mais n'affectent pas la cause de la réaction inflammatoire. Ils sont représentés par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les anti-inflammatoires stéroïdiens. Les AINS sont les plus couramment utilisés. En Russie, 3,5 millions de personnes prennent des AINS pendant une longue période.

Les AINS ont à la fois un large éventail d'indications et non moins d'effets secondaires et de contre-indications, dont le médecin doit se souvenir lors de leur prescription et l'infirmière lors du suivi du patient. De plus, un rôle important dans la conduite de la pharmacothérapie avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens est confié à l'infirmière, qui doit :

1 Suivez strictement les instructions du médecin.

2 Vérifiez les antécédents d'allergie du patient, car les réactions allergiques aux AINS ne sont pas rares.

3 Pour les jeunes femmes, vérifiez la possibilité d'une grossesse, car Les AINS peuvent nuire au fœtus.

4 Apprenez au patient les règles de prise des AINS (à prendre après les repas avec suffisamment d'eau), contrôlez leur observance.

5 Si le patient est hospitalisé, surveillez quotidiennement son bien-être, son humeur, l'état de sa peau et des muqueuses, la présence d'œdème, sa tension artérielle, la couleur de ses urines, le caractère des selles et si des changements surviennent, informez-en immédiatement le médecin. !

6 En ambulatoire, l'infirmière doit apprendre au patient à surveiller les effets secondaires possibles.

7. Orienter en temps opportun le patient vers les études prescrites par le médecin.

8. Expliquez au patient les dangers de l'automédication.

Bibliographie

posologie des anti-inflammatoires non stéroïdiens

2) http://www.antibiotic.ru

3) Kharkevich D.A. "Pharmacologie" 2005

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Le processus inflammatoire accompagne dans presque tous les cas la pathologie rhumatismale, réduisant considérablement la qualité de vie du patient. C’est pourquoi l’un des principaux domaines de traitement des maladies articulaires est le traitement anti-inflammatoire. Plusieurs groupes de médicaments ont cet effet : les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les glucocorticoïdes à usage systémique et local, et en partie, uniquement dans le cadre d'un traitement complexe, les chondroprotecteurs.

Dans cet article, nous examinerons le groupe de médicaments répertoriés en premier : les AINS.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Il s'agit d'un groupe de médicaments dont les effets sont anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques. La gravité de chacun d’eux varie d’un médicament à l’autre. Ces médicaments sont appelés non stéroïdiens car leur structure diffère des médicaments hormonaux, les glucocorticoïdes. Ces derniers ont également un puissant effet anti-inflammatoire, mais ont en même temps les propriétés négatives des hormones stéroïdes.

Mécanisme d'action des AINS

Le mécanisme d'action des AINS est leur inhibition (inhibition) non sélective ou sélective de variétés de l'enzyme COX - cyclooxygénase. La COX se trouve dans de nombreux tissus de notre corps et est responsable de la production de diverses substances biologiquement actives : prostaglandines, prostacyclines, thromboxane et autres. Les prostaglandines, à leur tour, sont des médiateurs de l'inflammation, et plus elles sont nombreuses, plus le processus inflammatoire est prononcé. Les AINS, en inhibant la COX, réduisent le taux de prostaglandines dans les tissus et le processus inflammatoire régresse.

Schéma de prescription d'AINS

Certains AINS entraînent un certain nombre d'effets secondaires assez graves, tandis que d'autres médicaments de ce groupe ne sont pas caractérisés comme tels. Cela est dû aux particularités du mécanisme d'action : l'influence des médicaments sur divers types de cyclooxygénase - COX-1, COX-2 et COX-3.

Chez une personne en bonne santé, la COX-1 se retrouve dans presque tous les organes et tissus, en particulier dans le tube digestif et les reins, où elle remplit ses fonctions les plus importantes. Par exemple, les prostaglandines synthétisées par la COX participent activement au maintien de l'intégrité de la muqueuse gastrique et intestinale, en maintenant un flux sanguin adéquat, en réduisant la sécrétion d'acide chlorhydrique, en augmentant le pH, la sécrétion de phospholipides et de mucus, en stimulant la prolifération cellulaire (reproduction). . Les médicaments qui inhibent la COX-1 provoquent une diminution du taux de prostaglandines non seulement dans le site de l'inflammation, mais dans tout le corps, ce qui peut entraîner des conséquences négatives, qui seront discutées ci-dessous.

La COX-2, en règle générale, est absente des tissus sains ou est présente, mais en quantités insignifiantes. Son taux augmente directement lors de l’inflammation et à sa source même. Les médicaments qui inhibent sélectivement la COX-2, bien que souvent pris par voie systémique, agissent spécifiquement sur la lésion, réduisant ainsi le processus inflammatoire.

La COX-3 est également impliquée dans le développement de la douleur et de la fièvre, mais elle n’a rien à voir avec l’inflammation. Certains AINS agissent spécifiquement sur ce type d'enzyme et ont peu d'effet sur les COX-1 et 2. Certains auteurs estiment cependant que la COX-3, en tant qu'isoforme indépendante de l'enzyme, n'existe pas et est une variante de la COX-3. 1 : ces questions nécessitent de mener des recherches complémentaires.

Classification des AINS

Il existe une classification chimique des anti-inflammatoires non stéroïdiens basée sur les caractéristiques structurelles de la molécule de principe actif. Cependant, les termes biochimiques et pharmacologiques intéressent probablement peu un large éventail de lecteurs, c'est pourquoi nous vous proposons une autre classification, basée sur la sélectivité de l'inhibition de la COX. Selon lui, tous les AINS sont divisés en :
1. Non sélectif (affecte tous les types de COX, mais principalement la COX-1) :

• Indométacine ;
• Kétoprofène ;
• Piroxicam;
• Aspirine;
• Diclofénac;
• Acyclofénac;
• Naproxène ;
• Ibuprofène.

2. Non sélectif, affectant également COX-1 et COX-2 :

• Lornoxicam.

3. Sélectif (inhiber la COX-2) :

• Méloxicam;
• Nimésulide ;
• Étodolac;
• Rofécoxib ;
• Célécoxib.

Certains des médicaments listés ci-dessus n'ont pratiquement aucun effet anti-inflammatoire, mais ont plutôt un effet analgésique (Kétorolac) ou antipyrétique (Aspirine, Ibuprofène), nous ne parlerons donc pas de ces médicaments dans cet article. Parlons des AINS dont l'effet anti-inflammatoire est le plus prononcé.

En bref sur la pharmacocinétique

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés par voie orale ou intramusculaire.
Lorsqu'ils sont pris par voie orale, ils sont bien absorbés dans le tube digestif, leur biodisponibilité est d'environ 70 à 100 %. Ils sont mieux absorbés dans un environnement acide, et un changement du pH gastrique vers le côté alcalin ralentit l'absorption. La concentration maximale de la substance active dans le sang est déterminée 1 à 2 heures après la prise du médicament.

Lorsqu'il est administré par voie intramusculaire, le médicament se lie aux protéines sanguines à 90-99 %, formant des complexes fonctionnellement actifs.

Ils pénètrent bien dans les organes et les tissus, notamment dans la source de l'inflammation et du liquide synovial (située dans la cavité articulaire). Les AINS sont excrétés par l’organisme dans l’urine. La demi-vie varie considérablement selon le médicament.

Contre-indications à l'utilisation des AINS

Il n'est pas souhaitable d'utiliser des médicaments de ce groupe dans les conditions suivantes :

• hypersensibilité individuelle aux composants;
• , ainsi que d'autres lésions ulcéreuses du tube digestif ;
• leuco- et thrombopénie ;
• lourd et;
• grossesse.

Principaux effets secondaires des AINS

Ceux-ci sont:

• effet ulcérogène (capacité des médicaments de ce groupe à provoquer le développement du tractus gastro-intestinal);
• troubles dyspeptiques (inconfort d'estomac, etc.) ;
• bronchospasme;
• effets toxiques sur les reins (insuffisance rénale, augmentation de la pression artérielle, néphropathie) ;
• effets toxiques sur le foie (augmentation de l'activité des transaminases hépatiques dans le sang) ;
• effets toxiques sur le sang (réduction du nombre d'éléments formés pouvant aller jusqu'à l'anémie aplasique);
• prolongation de la grossesse;
• (éruptions cutanées, anaphylaxie).

Nombre de déclarations d'effets indésirables des médicaments AINS reçues en 2011-2013

Caractéristiques du traitement par AINS

Étant donné que les médicaments de ce groupe ont plus ou moins un effet néfaste sur la muqueuse gastrique, la plupart d'entre eux doivent être pris après les repas, avec une quantité d'eau suffisante et, de préférence, avec l'utilisation parallèle de médicaments pour maintenir Le tube digestif. En règle générale, ce rôle est joué par les inhibiteurs de la pompe à protons : oméprazole, rabéprazole et autres.

Le traitement par AINS doit être effectué pendant la durée minimale autorisée et aux doses minimales efficaces.

Les personnes souffrant d'insuffisance rénale, ainsi que les patients âgés, se voient généralement prescrire une dose inférieure à la dose thérapeutique moyenne, car les processus chez ces catégories de patients sont ralentis : la substance active à la fois a un effet et est éliminée sur une période plus longue. .
Examinons plus en détail les médicaments individuels du groupe des AINS.

Indométacine (Indométacine, Méthindol)

Forme de libération : comprimés, gélules.

Il a un effet anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique prononcé. Inhibe l'agrégation (collage) des plaquettes. La concentration maximale dans le sang est déterminée 2 heures après l'administration, la demi-vie est de 4 à 11 heures.

Prescrit, en règle générale, 25 à 50 mg par voie orale 2 à 3 fois par jour.

Les effets secondaires énumérés ci-dessus sont assez prononcés pour ce médicament, c'est pourquoi il est actuellement utilisé relativement rarement, cédant la place à d'autres médicaments plus sûrs à cet égard.

Diclofénac (Almiral, Voltaren, Diklak, Dikloberl, Naklofen, Olfen et autres)

Forme de libération : comprimés, gélules, solution injectable, suppositoires, gel.

Il a un effet anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique prononcé. Rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal. La concentration maximale de la substance active dans le sang est atteinte après 20 à 60 minutes. Près de 100 % absorbé par les protéines sanguines et transporté dans tout le corps. La concentration maximale du médicament dans le liquide synovial est déterminée après 3 à 4 heures, sa demi-vie est de 3 à 6 heures et celle du plasma sanguin est de 1 à 2 heures. Excrété dans l'urine, la bile et les selles.

En règle générale, la dose recommandée de diclofénac pour les adultes est de 50 à 75 mg 2 à 3 fois par jour par voie orale. La dose quotidienne maximale est de 300 mg. La forme retardée, égale à 100 g du médicament dans un comprimé (capsule), est prise une fois par jour. Lorsqu'elle est administrée par voie intramusculaire, la dose unique est de 75 mg, la fréquence d'administration est de 1 à 2 fois par jour. Le médicament sous forme de gel est appliqué en couche mince sur la peau dans la zone d'inflammation, la fréquence d'application est de 2 à 3 fois par jour.

Etodolac (Fort d'Etol)

Forme de libération : gélules de 400 mg.

Les propriétés anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques de ce médicament sont également assez prononcées. Il a une sélectivité modérée - il agit principalement sur la COX-2 au site de l'inflammation.

Rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal lorsqu'il est pris par voie orale. La biodisponibilité est indépendante de la prise alimentaire et des médicaments antiacides. La concentration maximale de la substance active dans le sang est déterminée après 60 minutes. 95 % se lient aux protéines sanguines. La demi-vie du plasma sanguin est de 7 heures. Il est excrété par l’organisme principalement dans l’urine.

Il est utilisé pour le traitement d'urgence ou au long cours d'une pathologie rhumatologique : ainsi qu'en cas de syndrome douloureux de toute étiologie.
Il est recommandé de prendre le médicament 400 mg 1 à 3 fois par jour après les repas. Si un traitement à long terme est nécessaire, la dose du médicament doit être ajustée une fois toutes les 2 à 3 semaines.

Les contre-indications sont standards. Les effets secondaires sont similaires à ceux des autres AINS, mais en raison de la sélectivité relative du médicament, ils apparaissent moins fréquemment et sont moins prononcés.
Réduit l'effet de certains médicaments antihypertenseurs, en particulier les inhibiteurs de l'ECA.

Acéclofénac (Aertal, Diclotol, Zerodol)

Disponible sous forme de comprimés de 100 mg.

Un digne analogue du diclofénac avec un effet anti-inflammatoire et analgésique similaire.
Après administration orale, il est rapidement et presque absorbé à 100 % par la muqueuse gastrique. En mangeant en même temps, le taux d'absorption ralentit, mais son degré reste le même. Il se lie presque complètement aux protéines plasmatiques et se propage sous cette forme dans tout le corps. La concentration du médicament dans le liquide synovial est assez élevée : elle atteint 60 % de sa concentration dans le sang. La demi-vie moyenne est de 4 à 4,5 heures. Il est excrété principalement par les reins.

Parmi les effets secondaires, il faut noter la dyspepsie, l'augmentation de l'activité des transaminases hépatiques, les vertiges : ces symptômes surviennent assez souvent, dans 1 à 10 cas sur 100. D'autres effets indésirables sont observés beaucoup moins fréquemment, notamment chez moins d'un patient. pour 10 000.

La probabilité d'effets secondaires peut être réduite en prescrivant au patient la dose minimale efficace dans les plus brefs délais.

Il n'est pas recommandé de prendre de l'acéclofénac pendant la grossesse et l'allaitement.
Réduit l'effet antihypertenseur des médicaments antihypertenseurs.

Piroxicam (Piroxicam, Fedin-20)

Forme de libération : comprimés de 10 mg.

En plus de ses effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, il a également un effet antiplaquettaire.

Bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. La prise alimentaire simultanée ralentit le taux d'absorption, mais n'affecte pas le degré de son effet. La concentration maximale dans le sang est observée après 3 à 5 heures. La concentration dans le sang est beaucoup plus élevée lorsque le médicament est administré par voie intramusculaire qu'après l'avoir pris par voie orale. Pénètre 40 à 50 % dans le liquide synovial et se retrouve dans le lait maternel. Subit un certain nombre de changements dans le foie. Excrété dans l'urine et les selles. La demi-vie est de 24 à 50 heures.

L'effet analgésique apparaît dans la demi-heure suivant la prise du comprimé et persiste tout au long de la journée.

Les posologies du médicament varient en fonction de la maladie et vont de 10 à 40 mg par jour en une ou plusieurs prises.

Les contre-indications et les effets secondaires sont standards.

Ténoxicam (Texamen-L)

Forme de libération : poudre pour la préparation de solution injectable.

Appliquer par voie intramusculaire à raison de 2 ml (20 mg de médicament) par jour. Dans les cas aigus - 40 mg 1 fois par jour pendant 5 jours consécutifs à la même heure.

Améliore les effets des anticoagulants indirects.

Lornoxicam (Xéfocam, Larfix, Lorakam)

Forme de libération : comprimés de 4 et 8 mg, poudre pour la préparation d'une solution injectable contenant 8 mg du médicament.

La dose recommandée pour l'administration orale est de 8 à 16 mg par jour 2 à 3 fois. Le comprimé doit être pris avant les repas avec beaucoup d'eau.

8 mg sont administrés par voie intramusculaire ou intraveineuse à la fois. Fréquence des administrations par jour : 1 à 2 fois. La solution injectable doit être préparée immédiatement avant utilisation. La dose quotidienne maximale est de 16 mg.
Les patients âgés n'ont pas besoin de réduire la dose de lornoxicam, mais en raison du risque d'effets indésirables du tractus gastro-intestinal, les personnes présentant une pathologie gastro-entérologique doivent le prendre avec prudence.

Méloxicam (Movalis, Melbek, Revmoxicam, Recoxa, Melox et autres)

Forme à libération : comprimés de 7,5 et 15 mg, solution injectable de 2 ml en ampoule contenant 15 mg de substance active, suppositoires rectaux contenant également 7,5 et 15 mg de Méloxicam.

Inhibiteur sélectif de la COX-2. Moins courant que les autres médicaments du groupe des AINS, il provoque des effets secondaires tels que des lésions rénales et une gastropathie.

En règle générale, le médicament est administré par voie parentérale au cours des premiers jours de traitement. 1 à 2 ml de solution sont injectés profondément dans le muscle. Lorsque le processus inflammatoire aigu s'atténue un peu, le patient est transféré sous forme de comprimés de méloxicam. Il est pris par voie orale, quel que soit l'apport alimentaire, à raison de 7,5 mg 1 à 2 fois par jour.

Célécoxib (Celebrex, Revmoxib, Zycel, Flogoxib)

Forme de libération : gélules de 100 et 200 mg du médicament.

Un inhibiteur spécifique de la COX-2, qui a un effet anti-inflammatoire et analgésique prononcé. Lorsqu'il est utilisé à des doses thérapeutiques, il n'a pratiquement aucun effet négatif sur la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal, car il a un très faible degré d'affinité pour la COX-1 et ne perturbe donc pas la synthèse des prostaglandines constitutionnelles.

En règle générale, le célécoxib est pris à raison de 100 à 200 mg par jour en 1 à 2 prises. La dose quotidienne maximale est de 400 mg.

Les effets secondaires sont rares. En cas d'utilisation prolongée du médicament à forte dose, une ulcération de la membrane muqueuse du tube digestif, des saignements gastro-intestinaux, une agranulocytose, etc. sont possibles.

Rofécoxib (Dénébol)

Forme à libération : solution injectable en ampoules de 1 ml contenant 25 mg de substance active, comprimés.

Un inhibiteur hautement sélectif de la COX-2 doté de propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques prononcées. Il n'a pratiquement aucun effet sur la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal et sur le tissu rénal.

Prescrit avec prudence aux femmes aux 1er et 2ème trimestres de grossesse, pendant l'allaitement, aux personnes souffrantes ou sévères.

Le risque de développer des effets secondaires au niveau du tractus gastro-intestinal augmente lors de la prise prolongée de doses élevées du médicament, ainsi que chez les patients âgés.

Étoricoxib (Arcoxia, Exinef)

Forme de libération : comprimés de 60 mg, 90 mg et 120 mg.

Inhibiteur sélectif de la COX-2. Il n'affecte pas la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a aucun effet sur la fonction plaquettaire.

Le médicament est pris par voie orale quel que soit la prise alimentaire. La dose recommandée dépend directement de la gravité de la maladie et varie entre 30 et 120 mg par jour en 1 dose. Les patients âgés n'ont pas besoin d'ajuster la posologie.

Les effets secondaires sont extrêmement rares. En règle générale, ils sont constatés chez les patients prenant de l'étoricoxib depuis 1 an ou plus (pour les maladies rhumatismales graves). L'éventail des réactions indésirables qui surviennent dans ce cas est extrêmement large.

Nimésulide (Nimegesic, Nimesil, Nimid, Aponil, Nimesin, Remesulide et autres)

Forme de libération – comprimés de 100 mg, granulés pour la préparation d'une suspension pour administration orale en sachets contenant 1 dose du médicament – ​​100 mg chacun, gel en tube.

Un inhibiteur hautement sélectif de la COX-2 avec des effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques prononcés.

Prenez le médicament par voie orale, 100 mg deux fois par jour, après les repas. La durée du traitement est déterminée individuellement. Le gel est appliqué sur la zone affectée en frottant légèrement la peau. Fréquence d'application – 3 à 4 fois par jour.

Lors de la prescription de Nimésulide à des patients âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La dose doit être réduite en cas d'insuffisance sévère de la fonction hépatique et rénale du patient. Peut avoir un effet hépatotoxique, inhibant la fonction hépatique.

Pendant la grossesse, notamment au 3ème trimestre, la prise de nimésulide est strictement déconseillée. Le médicament est également contre-indiqué pendant l'allaitement.

Nabuméthon (Sinmeton)

Forme de libération : comprimés de 500 et 750 mg.

Inhibiteur non sélectif de la COX.

Une dose unique pour un patient adulte est de 500 à 750 à 1 000 mg pendant ou après les repas. Dans les cas particulièrement graves, la dose peut être augmentée jusqu'à 2 grammes par jour.

Les effets secondaires et les contre-indications sont similaires à ceux des autres AINS non sélectifs.
Sa prise n'est pas recommandée pendant la grossesse et l'allaitement.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens combinés

Il existe des médicaments qui contiennent au moins deux substances actives du groupe des AINS, ou des AINS en association avec des vitamines ou d'autres médicaments. Les principaux sont listés ci-dessous.

• Dolaren. Contient 50 mg de diclofénac sodique et 500 mg de paracétamol. Dans ce médicament, l'effet anti-inflammatoire prononcé du diclofénac est combiné au puissant effet analgésique du paracétamol. Prenez le médicament par voie orale, 1 comprimé 2 à 3 fois par jour après les repas. La dose quotidienne maximale est de 3 comprimés.
• Neurodiclovit. Gélules contenant 50 mg de diclofénac, des vitamines B1 et B6, ainsi que 0,25 mg de vitamine B12. Ici, l'effet analgésique et anti-inflammatoire du diclofénac est renforcé par les vitamines B, qui améliorent le métabolisme du tissu nerveux. La dose recommandée du médicament est de 1 à 3 gélules par jour en 1 à 3 prises. Prenez le médicament après les repas avec une quantité suffisante de liquide.
• Olfen-75, produit sous forme de solution injectable, en plus du diclofénac à raison de 75 mg, contient également 20 mg de lidocaïne : du fait de la présence de cette dernière dans la solution, les injections du médicament deviennent moins douloureuses pour le patient.
• Fanigan. Sa composition est similaire à celle de Dolaren : 50 mg de diclofénac sodique et 500 mg de paracétamol. Il est recommandé de prendre 1 comprimé 2 à 3 fois par jour.
• Flamidez. Un médicament très intéressant, différent des autres. Outre 50 mg de diclofénac et 500 mg de paracétamol, il contient également 15 mg de serratiopeptidase, qui est une enzyme protéolytique ayant des effets fibrinolytiques, anti-inflammatoires et décongestionnants. Disponible sous forme de comprimés et de gel à usage topique. Le comprimé se prend par voie orale, après les repas, avec un verre d'eau. En règle générale, 1 comprimé est prescrit 1 à 2 fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 3 comprimés. Le gel est utilisé en externe, en l'appliquant sur la zone affectée de la peau 3 à 4 fois par jour.
• Maxigésique. Un médicament similaire en composition et en action à Flamidez, décrit ci-dessus. La différence réside dans l’entreprise de fabrication.
• Diplo-P-Pharmex. La composition de ces comprimés est similaire à celle de Dolaren. Les dosages sont les mêmes.
• Dollar Le même.
• Dolex. Le même.
• Oksalgin-DP. Le même.
• Cynepar. Le même.
• Dilocaïne. Comme l'Olfen-75, il contient du diclofénac sodique et de la lidocaïne, mais les deux ingrédients actifs représentent la moitié de la dose. En conséquence, son action est plus faible.
• Gel Dolaren. Contient du diclofénac de sodium, du menthol, de l'huile de lin et du salicylate de méthyle. Tous ces composants, à un degré ou à un autre, ont un effet anti-inflammatoire et se renforcent mutuellement. Le gel est appliqué sur les zones affectées de la peau 3 à 4 fois par jour.
• Nimid forte. Comprimés contenant 100 mg de nimésulide et 2 mg de tizanidine. Ce médicament combine avec succès les effets anti-inflammatoires et analgésiques du nimésulide avec l'effet myorelaxant (relaxant musculaire) de la tizanidine. Il est utilisé pour traiter les douleurs aiguës causées par des spasmes des muscles squelettiques (généralement lorsque les racines sont pincées). Prenez le médicament par voie orale après les repas avec beaucoup de liquide. La dose recommandée est de 2 comprimés par jour à diviser en 2 prises. La durée maximale du traitement est de 2 semaines.
• Nizalide. Comme nimide forte, il contient du nimésulide et de la tizanidine à des doses similaires. Les doses recommandées sont les mêmes.
• Allit. Comprimés solubles contenant 100 mg de nimésulide et 20 mg de dicyclovérine, qui est un relaxant musculaire. Prendre par voie orale après les repas avec un verre de liquide. Il est recommandé de prendre 1 comprimé 2 fois par jour pendant 5 jours maximum.
• Nanogan. La composition de ce médicament et les posologies recommandées sont similaires à celles du médicament Alit décrit ci-dessus.
• Oxygène. Le même.

Les médicaments anti-inflammatoires (non stéroïdiens - AINS et stéroïdiens - GCS) occupent l'une des premières places dans la fréquence d'utilisation clinique. Cela est dû à leurs effets pharmacodynamiques multiformes.

Les AINS sont un groupe de médicaments dont beaucoup peuvent être achetés sans ordonnance. Plus de trente millions de personnes dans le monde prennent quotidiennement des AINS, dont 40 % ont plus de 60 ans. Environ 20 % des patients hospitalisés reçoivent des AINS, qui ont un effet polysyndromique.

Ces dernières années, l'arsenal des AINS s'est reconstitué avec un nombre important de nouveaux médicaments, et la recherche s'oriente vers la création de médicaments alliant haute efficacité et meilleure tolérance.

Si l'utilisation d'AINS n'entraîne aucun effet, il est nécessaire d'utiliser des glucocorticostéroïdes. Le potentiel thérapeutique des GCS a conduit à leur utilisation généralisée. Bien que les bénéfices des corticostéroïdes puissent être significatifs, ils entraînent de nombreux effets indésirables, notamment de graves troubles métaboliques et la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Le sujet étudié permet aux étudiants d'utiliser efficacement les connaissances et les compétences acquises dans divers départements cliniques, de former une réflexion clinique et de les utiliser dans des activités pratiques. Les étudiants ont la possibilité de maîtriser diverses pathologies, de développer des compétences dans la gestion des processus pathologiques et de comprendre le corps dans son ensemble.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens(médicaments/agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS, AINS, AINS, AINS, AINS) - un groupe de médicaments qui ont des effets analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires qui réduisent la douleur, la fièvre et l'inflammation. L'utilisation du terme « non stéroïdiens » dans le nom souligne leur différence avec les glucocorticoïdes, qui ont non seulement un effet anti-inflammatoire, mais également d'autres propriétés, parfois indésirables, des stéroïdes.

Les AINS sont les médicaments de première intention pour le traitement des maladies inflammatoires du système musculo-squelettique. Ces médicaments sont pris par un patient sur sept souffrant de maladies rhumatismales et par un cinquième d'autres pathologies associées à la douleur, à l'inflammation et à la fièvre. Cependant, malgré leur efficacité clinique incontestable, les anti-inflammatoires appartiennent à un groupe de médicaments caractérisés par ce qu'on appelle les « ciseaux pharmacologiques », c'est-à-dire qu'en plus de leur effet thérapeutique, ils ont de graves effets secondaires. Même l'utilisation à court terme de ces médicaments à petites doses peut dans certains cas entraîner l'apparition d'effets secondaires, qui surviennent dans environ 25 % des cas, et chez 5 % des patients peuvent constituer une menace sérieuse pour la vie. Le risque d'effets secondaires est particulièrement élevé chez les personnes âgées, qui représentent plus de 60 % des utilisateurs d'AINS. Il convient également de noter que pour de nombreuses maladies, l’utilisation d’AINS à long terme est nécessaire. Par conséquent, chaque médecin est confronté au problème du choix rationnel du médicament et du schéma thérapeutique adéquat, en tenant compte de l'efficacité et de la sécurité du médicament anti-inflammatoire utilisé.

Classification

Les AINS sont classés en fonction de la gravité de leur activité anti-inflammatoire et de leur structure chimique. Le premier groupe comprend les médicaments ayant un effet anti-inflammatoire prononcé. Les AINS du deuxième groupe, qui ont un faible effet anti-inflammatoire, sont souvent appelés « analgésiques non narcotiques » ou « analgésiques-antipyrétiques ».

D'un point de vue pratique, il est important que les médicaments appartenant au même groupe et même de structure chimique similaire diffèrent quelque peu tant par la force de l'effet que par la fréquence de développement et la nature des effets indésirables. Ainsi, parmi les AINS du premier groupe, l'indométacine et le diclofénac ont l'activité anti-inflammatoire la plus puissante, et l'ibuprofène en a la moindre. L'indométacine, qui est un dérivé de l'acide indoleacétique, est plus gastrotoxique que l'étodolac, qui appartient également à ce groupe chimique. L'efficacité clinique du médicament peut dépendre du type et des caractéristiques de la maladie chez un patient particulier, ainsi que de sa réaction individuelle.

Classification des AINS par activité et structure chimique

AINS à activité anti-inflammatoire prononcée
Acides
Salicylates	A) Acétylé : Acide acétylsalicylique (Asc) - (Aspirine) ; Monoacétylsalicylate de lysine (Aspizol, Laspal) ; B) Non acétylé : Salicylate de sodium; Salicylate de choline (Sachol); Salicylamide; Dolobide (Diflunisal); Disalcide;
Pyrazolidines	Azapropazone (Raymox); Clofézone ; Phénylbutazone (Butadione); Oxyphénylbutazone.
Dérivés de l'acide indoleacétique	Indométacine (métindol); Sulindac (Clinoril); Etodalak (Lodin);
Dérivés de l'acide phénylacétique	Diclofénac sodique (Ortofen, Voltaren); Diclofénac Potassium (Voltaren – Rapide); Fentiazak (donateur); Lonazalac Calcium (Irriten).
Oxycams	Piroxicam Ténoxicam Lornoxicam Méloxicam
Dérivés de l'acide propionique	Ibuprofène (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproxène (Naprosyne); Sel de sodium de naproxène (Apranax); Kétoprofène (Knavon, Profenid, Oruvel); Flurbiprofène (Flugalin); Fénoprofène (Fénopron); Fenbufen (Lederlen); Acide tiaprofénique (Surgam).
Dérivés non acides
Alcanons	Nabuméthon
Dérivés de sulfamide	Nimésulide Célécoxib Rofécoxib
AINS à faible activité anti-inflammatoire
Dérivés de l'acide anthranilique	Acide méfénamique (Pomstal); Acide méclofénamique (Meclomet); Acide niflumique (Donalgin, Nifluril); Morniflumate (Nifluril); étofénamate ; Acide tolfénamique (Clotam).
Pyrazolones	Métamizole (Analgin); Aminophénazone (Amidopyrine); Propyphénazone.
Dérivés du para-aminophénol	Phénacétine; Paracétamol.
Dérivés de l'acide hétéroarylacétique	Kétorolac; Tolmétine (Tolectine).

CLASSIFICATION DES AINS (par durée d'action)

1. Action courte (T1/2 = 2-8 heures) :

Ibuprofène; - le kétoprofène ;

Indométacine ; - le fénoprofène ;

Voltaren ; - fénamates.

Tolmétine ;

2. Durée moyenne d'action (T1/2 = 10-20 heures) :

Naproxène ;

Sulindak ;

Diflunisal.

3. Action à long terme (T1/2 = 24 heures ou plus) :

Oxycams ;

Phénylbutazone.

Classification des AINS par sélectivité envers diverses formes de cyclooxygénase

Bloqueurs sélectifs de la COX-1	Faibles doses d'acide acétylsalicylique Aspirine, Aspecard, Aspirine cardio, Cardiomagnyl, etc.
Bloqueurs non sélectifs de COX-1 et COX-2	Kétoprofène, Diclofénac, Ibuprofène, Indométacine, etc., Ketonal, Voltaren, Naklofen, Olfen, Diclobrew, Dicloberl, Solpaflex, Nurofen, etc.
Bloqueurs prédominants de la COX-2	Méloxicam, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesik, Aponil, Nimesulide
Bloqueurs sélectifs de la COX-2	Célécoxib, Rofécoxib, Celebrex, Rancelex, Zycel, Revmoxib, Flogoxib, Rofica, Denebol, Rofnik.

Classification des AINS selon leur effet sur les processus de biosynthèse dans le tissu cartilagineux.

Suppression de l'inflammation et neutre vis-à-vis de l'arthrose - Piroxicam, diclofénac, sulindac, solpaflex ;

Suppression de l'inflammation et augmentation de l'arthrose - Acide acétylsalicylique, indométacine, fénoprofène, phénylbutazone ;

Supprimer l'inflammation et favoriser la normalisation des processus métaboliques dans le tissu cartilagineux - Bénoxaprofène, acide tiaprofénique (surgam), paracétamol.

PHARMACODYNAMIQUE

Mécanisme d'action

Malgré leur utilisation répandue, le mécanisme d’action des AINS est resté longtemps inexploré. On pensait que l'acide acétylsalicylique perturbait la phosphorylation oxydative et inhibait la synthèse d'un certain nombre d'enzymes impliquées dans la biosynthèse des protéines. Cependant, ces effets se sont manifestés à des concentrations de médicament bien supérieures à celles thérapeutiques et n'étaient pas associées à ses effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Le mécanisme le plus important des AINS est associé à l'inhibition de la synthèse de la cyclooxygénase (COX) et de la lipoxygénase (LOX), enzymes clés du métabolisme de l'acide arachidonique. L'acide arachidonique fait partie des phospholipides membranaires et est libéré sous l'influence de l'enzyme phospholipase A 2. COX et LOX catalysent une conversion supplémentaire de l'acide arachidonique. Les produits de leur métabolisme comprennent les endoperoxydes cycliques, les prostaglandines (PG), le thromboxane (TXA 2), les leucotriènes (LT), etc. Les PG sont produits par de nombreuses cellules et comptent parmi les médiateurs paracrines et autocrines les plus importants.

Les PG ont une activité biologique polyvalente :

a) sont des médiateurs de la réponse inflammatoire : provoquent une vasodilatation locale, un œdème, une exsudation, une migration des leucocytes et d'autres effets (principalement PG-E 2 et PG-I 2) ;

b) catalyser la libération d'autres médiateurs inflammatoires (histamine, sérotonine, bradykinine, etc.). Les effets pro-inflammatoires du PG sont potentialisés par l'action des radicaux libres formés lors de l'oxydation enzymatique de l'acide arachidonique. L'activation de l'oxydation radicalaire (FRO) favorise la libération d'enzymes lysosomales, ce qui entraîne une destruction ultérieure des membranes cellulaires, sensibilise les récepteurs aux médiateurs de la douleur (histamine, bradykinine) et au stress mécanique, abaissant le seuil de sensibilité à la douleur ;

c) augmenter la sensibilité des centres de thermorégulation hypothalamiques à l'action des pyrogènes endogènes (interleukine-1 et autres) formés dans l'organisme sous l'influence de microbes, virus, toxines (principalement PG-E 2).

Le thromboxane est un facteur d'agrégation plaquettaire qui resserre les vaisseaux sanguins. La prostacycline, formée à partir de la paroi vasculaire endommagée, réduit l'agrégation et l'adhésion des plaquettes et dilate les vaisseaux sanguins.

L'existence de deux isoformes principales de COX est connue : COX-1 et COX-2.

La COX-1 est une enzyme structurale, synthétisée dans la plupart des cellules d'un organisme sain (à l'exclusion des globules rouges) et catalyse la formation de PG physiologiques, de thromboxane et de prostacycline, qui occupent une place importante dans la régulation d'un certain nombre de processus physiologiques de l'organisme. corps, comme protéger la muqueuse gastro-intestinale, assurer le flux sanguin rénal, réguler le tonus vasculaire, la coagulation sanguine, le métabolisme osseux, la croissance du tissu nerveux, la grossesse, les processus de régénération et d'apoptose.

COX-2 – est impliquée dans la synthèse des prostaglandines lors de l'inflammation. De plus, la COX-2 est absente dans des conditions normales, mais se forme sous l'influence de certains facteurs tissulaires qui déclenchent une réaction inflammatoire (cytokines et autres). À cet égard, on suppose que l'effet anti-inflammatoire des AINS est dû à l'inhibition de la COX-2 et que leurs réactions indésirables sont dues à l'inhibition de la COX-1 (dommages au tractus gastro-intestinal, troubles du flux sanguin rénal et plaquettes agrégation, etc.). Le rapport d'activité des AINS en termes de blocage de la COX-1/COX-2 permet de juger de leur toxicité potentielle. Plus cette valeur est faible, plus le médicament est sélectif pour la COX-2 et donc moins toxique. Par exemple, pour le méloxicam, il est de 0,33, le diclofénac – 2,2, le ténoxicam – 15, le piroxicam – 33, l’indométacine – 107.

L'existence d'une autre isoforme de la COX, la COX-3, est également supposée. La COX-3 putative est exprimée dans le cerveau, influence également la synthèse des PG et joue un rôle dans le développement de la douleur et de la fièvre. Cependant, contrairement à d’autres isoformes, elle n’affecte pas le développement de l’inflammation.

Différents représentants des AINS diffèrent non seulement par leur structure chimique et leur pharmacodynamique, mais également par le degré d'influence sur diverses isoformes de la COX. Par exemple, l’acide acétylsalicylique, l’indométacine et l’ibuprofène inhibent davantage la COX-1 que la COX-2. L'AINS le plus largement utilisé, le diclofénac, inhibe les deux isoenzymes dans la même mesure. Les inhibiteurs sélectifs ou sélectifs de la COX-2 comprennent le nimésulide, le méloxicam et le nabumetone. cependant, il faut tenir compte du fait qu’avec l’augmentation de la dose, leur sélectivité est considérablement affaiblie. Les inhibiteurs hautement sélectifs ou spécifiques de la COX-2 sont les coxibs : célécoxib, rofécoxib, valdécoxib, parécoxib, lumiracoxib, étoricocosib, etc. L'activité de la COX-3 est inhibée par l'acétaminophène (paracétamol), qui a un faible effet sur la COX-1 et COX-2.

Autres mécanismes d'action des AINS

L'effet anti-inflammatoire peut être associé à l'inhibition de la peroxydation lipidique, à la stabilisation des membranes lysosomales (ces deux mécanismes préviennent les dommages aux structures cellulaires), à une diminution de la formation d'ATP (l'apport énergétique de la réaction inflammatoire est réduit), à l'inhibition de l'agrégation des neutrophiles (la libération de médiateurs inflammatoires par ceux-ci est altérée), inhibition de la production du facteur rhumatoïde chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'effet analgésique est dans une certaine mesure associé à une perturbation de la conduction des impulsions douloureuses dans la moelle épinière (métamizole).

Certains AINS soulagent la douleur et l'inflammation du cartilage articulaire, mais dans ce cas, les processus métaboliques à l'intérieur de l'articulation sont gravement perturbés et, finalement, la destruction du cartilage articulaire se produit. Parmi ces médicaments, il convient de mettre en première place l'acide acétylsalicylique et l'indométacine, largement utilisés en rhumatologie. Ces médicaments, du point de vue de leur effet sur les processus métaboliques du cartilage articulaire, doivent être utilisés avec parcimonie.

Le groupe de médicaments suivant comprend les médicaments qui sont indifférents aux processus métaboliques du cartilage lui-même, soulagent la douleur et l'inflammation, mais ne perturbent pas le métabolisme du cartilage articulaire. Il s'agit de médicaments à base de piroxicam, de diclofénac, ainsi que de sulindac et d'ibuprofène.

Le troisième groupe de médicaments qui soulagent la douleur et l'inflammation à des degrés divers, non seulement ne perturbent pas le métabolisme du cartilage articulaire, mais stimulent également les processus de synthèse dans le cartilage articulaire. Il s'agit du benoxaprofène, de l'acide tiaprofénique et du paracétamol.

L'exemple ci-dessus illustre la complexité et l'incohérence des exigences relatives aux AINS modernes.

Il convient de noter que des aspects indépendants de la COX du mécanisme d'action des AINS existent actuellement et sont largement étudiés, ce qui élargira considérablement la gamme de leur utilisation. Ainsi, il est prouvé qu'un certain nombre d'AINS sont capables, dans une certaine mesure, de stimuler la réponse proliférative des lymphocytes T et la synthèse de l'interleukine-2. Ce dernier est associé à une augmentation du taux de calcium intracellulaire, à une inhibition de la chimiotaxie, à une agrégation accrue des neutrophiles et à la formation d'acide hypochloreux et de radicaux oxygène superoxyde. La capacité des salicylates à inhiber l'activation des facteurs de transcription dans les lymphocytes T est connue.

On pense également que les AINS sont capables de modifier les propriétés physico-chimiques des biomembranes cellulaires. Les AINS, en tant que molécules lipophiles anioniques, sont capables de pénétrer dans la bicouche leucocytaire et de réduire la perméabilité des biomembranes en interrompant la signalisation au niveau de la protéine de liaison à la guanosine triphosphate, ce qui empêche l'activation cellulaire des leucocytes sous l'influence de stimuli chimiotactiques dans les premiers stades de l'inflammation. .

Il existe des résultats sur l'effet des AINS sur les mécanismes centraux de la douleur qui ne sont pas associés à l'inhibition de la COX. On pense que l’effet antinociceptif des AINS est dû en partie à la libération de peptides opioïdes endogènes.

L'effet antiprolifératif des AINS peut également être médié par divers mécanismes : à la fois par une activité accrue des cellules tueuses naturelles lors de l'inhibition de la synthèse des PG et par une régulation de l'apoptose cellulaire dépendante de la COX-2. Il a été établi que la production de COX-2 précède l'apoptose des cellules neuronales, c'est pourquoi les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont une certaine activité neuroprotectrice. Leur utilisation permettra d'optimiser le traitement de la maladie d'Alzheimer, car l'un des traits caractéristiques de la pathologie cérébrale de cette maladie est une réaction inflammatoire caractérisée par l'activation des cellules gliales, une augmentation du taux de cytokines pro-inflammatoires et l'activation du complément. . Les métabolites de la COX-2 favorisent également la croissance des cellules tumorales, de sorte que la capacité d'inhiber la COX-2 permettra l'utilisation des AINS en oncologie dans le traitement d'un certain nombre de cancers.

Une étude plus approfondie du rôle de la COX dans le corps humain est très importante pour déterminer les mécanismes de pathogenèse et développer de nouvelles approches pour le traitement d'un certain nombre de maladies.

EXIGENCES POUR LES AINS MODERNES

Effet anti-inflammatoire

Effet inhibiteur prédominant sur la COX-2

Effet analgésique

Effet chondroprotecteur ou aucun effet sur le métabolisme du cartilage articulaire ; améliorer la composition du liquide synovial

Effet normalisant sur le métabolisme du Ca 2+ dans le tissu osseux

Effet antispasmodique myotrope

Propriétés immunomodulatrices

Effets secondaires minimes

La capacité de créer des formes galéniques basées sur la substance (pommades, suppositoires, comprimés, etc.) répondant aux exigences biopharmaceutiques.

Un aspect très important de l’utilisation des AINS est la sécurité, caractérisée par le rapport bénéfice/risque. Lors de la prise d'AINS, la gamme d'effets secondaires peut être assez large.

La probabilité de développer des effets indésirables est déterminée par l'appartenance d'un médicament particulier (forme posologique) à un groupe sur ordonnance ou en vente libre.

Il convient de noter que la sécurité du médicament est fortement influencée par les caractéristiques de la forme posologique et la technologie de production du médicament.

PRINCIPAUX EFFETS

Effet anti-inflammatoire. Les AINS suppriment principalement la phase d'exsudation. Les médicaments les plus puissants - indométacine, diclofénac, phénylbutazone - agissent également sur la phase de prolifération (réduction de la synthèse de collagène et de la sclérose tissulaire associée), mais plus faiblement que sur la phase exsudative. Les AINS n'ont pratiquement aucun effet sur la phase d'altération. En termes d'activité anti-inflammatoire, tous les AINS sont inférieurs aux glucocorticoïdes.

Effet analgésique. Elle se manifeste davantage par des douleurs d'intensité légère à modérée, localisées au niveau des muscles, des articulations, des tendons, des troncs nerveux, ainsi que par des maux de tête ou de dents. En cas de douleurs viscérales sévères, la plupart des AINS sont moins efficaces et ont un effet analgésique inférieur à celui des médicaments du groupe de la morphine (analgésiques narcotiques). Dans le même temps, un certain nombre d'études contrôlées ont montré une activité analgésique assez élevée du diclofénac, du kétorolac, du kétoprofène et du métamizole pour les coliques et les douleurs postopératoires. L'efficacité des AINS contre les coliques néphrétiques qui surviennent chez les patients atteints de lithiase urinaire est en grande partie due à l'inhibition de la production de PG-E 2 dans les reins, à une diminution du flux sanguin rénal et de la formation d'urine. Cela entraîne une diminution de la pression dans le bassinet du rein et les uretères au-dessus du site d'obstruction et procure un effet analgésique à long terme. L'avantage des AINS par rapport aux analgésiques narcotiques est qu'ils ne dépriment pas le centre respiratoire, ne provoquent pas d'euphorie ni de pharmacodépendance, et en cas de coliques, il est également important qu'ils n'aient pas d'effet spasmogène.

Effet antipyrétique. Les AINS ne fonctionnent que contre la fièvre. Ils n'affectent pas la température corporelle normale, ce qui est différent des médicaments « hypothermiques » (chlorpromazine et autres).

Effet anti-agrégation. En raison de l'inhibition de la COX-1 dans les plaquettes, la synthèse du thromboxane proagrégant endogène est supprimée. L’aspirine possède l’activité antiagrégante la plus forte et la plus durable, qui supprime de manière irréversible la capacité des plaquettes à s’agréger pendant toute la durée de leur vie (7 jours). L'effet antiagrégant des autres AINS est plus faible et réversible. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 n'affectent pas l'agrégation plaquettaire.

Effet immunosuppresseur. Il s'exprime modérément, se manifeste lors d'une utilisation au long cours et a un caractère « secondaire » : en réduisant la perméabilité capillaire, les AINS gênent le contact des cellules immunocompétentes avec l'antigène et le contact des anticorps avec le substrat.

PHARMACOCINÉTIQUE

Tous les AINS sont bien absorbés par le tractus gastro-intestinal. Se lie presque complètement à l'albumine plasmatique, déplaçant certains autres médicaments, et chez les nouveau-nés, à la bilirubine, ce qui peut conduire au développement d'une encéphalopathie bilirubinique. Les plus dangereux à cet égard sont les salicylates et la phénylbutazone. La plupart des AINS pénètrent bien dans le liquide synovial des articulations. Les AINS sont métabolisés dans le foie et excrétés par les reins.

INDICATIONS POUR L'UTILISATION

1. Maladies rhumatismales : rhumatismes (fièvre rhumatismale), polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme goutteux et psoriasique, spondylarthrite ankylosante (spondylarthrite ankylosante), syndrome de Reiter.

Il convient de garder à l'esprit que dans la polyarthrite rhumatoïde, les AINS n'ont qu'un effet symptomatique et n'affectent pas l'évolution de la maladie. Ils ne sont pas en mesure d'arrêter la progression du processus, de provoquer une rémission et d'empêcher le développement d'une déformation articulaire. Dans le même temps, le soulagement que les AINS apportent aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est si important qu'aucun d'entre eux ne peut se passer de ces médicaments. Pour les grosses collagénoses (lupus érythémateux systémique, sclérodermie et autres), les AINS sont souvent inefficaces

2. Maladies non rhumatismales du système musculo-squelettique : arthrose, myosite, tendovaginite, traumatisme (domestique, sportif). Souvent, dans ces conditions, l'utilisation de formes posologiques locales d'AINS (pommades, crèmes, gels) est efficace.

3. Maladies neurologiques : névralgie, radiculite, sciatique, lumbago.

4. Coliques rénales et hépatiques.

5. Syndrome douloureux d'étiologies diverses, y compris maux de tête, maux de dents, douleurs postopératoires.

6. Fièvre(généralement à une température corporelle supérieure à 38,5°C).

7. Prévention de la thrombose artérielle.

8. Dysménorrhée. Les AINS sont utilisés dans le traitement de la dysménorrhée primaire pour soulager la douleur associée à une augmentation du tonus utérin due à une surproduction de PG-F 2a. En plus de leur effet analgésique, les AINS réduisent la quantité de perte de sang. Surtout lors de l'utilisation du naproxène et de son sel de sodium, du diclofénac, de l'ibuprofène, du kétoprofène. Les AINS sont prescrits dès les premières apparitions de douleurs pendant une cure de 3 jours ou à la veille des règles. Les effets indésirables, en cas d'utilisation à court terme, sont rares.

EFFETS INDÉSIRABLES

Tube digestif. Il est désormais établi que lors de la prise d'AINS, des lésions de n'importe quelle partie du tractus gastro-intestinal peuvent se développer - du tiers inférieur de l'œsophage (en présence de reflux gastro-œsophagien) aux parties distales du gros intestin, l'entéropathie. Mais les lésions les plus courantes se situent au niveau de l’antre de l’estomac et du bulbe duodénal. Lorsqu'ils sont traités avec des médicaments de ce groupe, 30 à 40 % des patients souffrent de troubles dyspeptiques, 10 à 20 % souffrent d'érosions et d'ulcères de l'estomac et du duodénum et 2 à 5 % présentent des saignements et des perforations.

Actuellement, un syndrome spécifique a été identifié - Gastropathie AINS. Son apparition, d'une part, est associée à l'effet néfaste local des médicaments sur la membrane muqueuse de l'estomac et des intestins, à une perméabilité accrue des membranes cellulaires et à une diminution de la biosynthèse du mucus gastrique. D'autre part, elle est provoquée par l'inhibition de la COX-1 et la suppression de la synthèse des PG physiologiques, ce qui fait que la synthèse de l'acide chlorhydrique n'est pas contrôlée, la production de bicarbonates est réduite et la circulation sanguine du la muqueuse gastrique est perturbée. Les dommages à la muqueuse gastrique se déroulent en 3 étapes :

inhibition de la synthèse des prostaglandines dans la muqueuse ;

diminution de la production de mucus et de bicarbonates protecteurs médiée par les prostaglandines ;

l'apparition d'érosions et d'ulcères, qui peuvent se compliquer de saignements ou de perforations.

Les lésions sont le plus souvent localisées au niveau de l’estomac, principalement au niveau de l’antre ou de la région prépylorique. Les symptômes cliniques de la gastroduodénopathie aux AINS sont absents chez près de 60 % des patients, en particulier les personnes âgées, de sorte que le diagnostic est posé dans de nombreux cas par fibrogastroduodénoscopie. Dans le même temps, chez de nombreux patients présentant des symptômes dyspeptiques, aucune lésion de la muqueuse n'est détectée. L'absence de symptômes cliniques dans la gastroduodénopathie aux AINS est associée à l'effet analgésique des médicaments. Par conséquent, les patients, en particulier les personnes âgées, qui ne présentent pas d'effets indésirables du tractus gastro-intestinal lors d'une utilisation à long terme d'AINS, sont considérés comme présentant un risque accru de développer des complications graves de la gastroduodénopathie aux AINS (hémorragie, anémie sévère) et nécessitent une attention particulière. surveillance, y compris étude endoscopique.

Les facteurs de risque de développement d'une gastropathie aux AINS sont : l'âge supérieur à 60 ans, le sexe féminin, le tabagisme, l'abus d'alcool, des antécédents de maladies gastro-intestinales, l'utilisation concomitante de glucocorticoïdes, d'immunosuppresseurs, d'anticoagulants, un traitement prolongé par AINS, des doses élevées ou une utilisation simultanée. de deux ou plusieurs médicaments de ce groupe.

Parmi tous les AINS, l'acide acétylsalicylique, l'indométacine, le piroxicam, le kétoprofène et l'étodolac ont l'effet gastrotoxique le plus prononcé. Pour les patients ayant des antécédents de maladies gastro-intestinales, l'utilisation de ces médicaments est strictement contre-indiquée.

Méthodes pour améliorer la tolérance des AINS.

Afin d'améliorer la tolérance et de minimiser l'effet ulcérogène des AINS, il est recommandé d'associer leur utilisation avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des bloqueurs de l'histamine H2 ou des gastroprotecteurs ; changer les tactiques de dosage des AINS (réduction de la dose), utiliser des formes posologiques entériques de médicaments ou de promédicaments (par exemple, le sulindac), ainsi que passer à l'administration parentérale, rectale ou locale des AINS. Cependant, comme la gastropathie aux AINS n'est pas tant une réaction locale qu'une réaction systémique, ces approches ne sont pas devenues une solution au problème. Il est recommandé d'utiliser des AINS sélectifs qui bloquent sélectivement la COX-2 et qui, à des doses thérapeutiques, n'ont pas d'effet significatif sur la COX-1. Ainsi, les inhibiteurs prédominants de la COX-2, le méloxicam, l'étodolac, la nabumetone et le nimésulide, ont un profil de gastrotoxicité favorable. Actuellement, des inhibiteurs spécifiques de la COX-2 sont largement utilisés dans la pratique clinique, par exemple le célécoxib, le rofécoxib, qui n'ont pratiquement aucun effet négatif sur le tractus gastro-intestinal.

L'analogue synthétique du PG-E 2, le misoprostol, est très efficace : sa prise aide à prévenir le développement d'ulcères à la fois au niveau de l'estomac et du duodénum. Il existe des médicaments combinés contenant des AINS et du misoprostol.

Reins. La néphrotoxicité constitue le deuxième groupe d’effets indésirables des AINS en importance. Deux mécanismes principaux expliquant les effets négatifs des AINS sur les reins ont été identifiés.

I. En bloquant la synthèse de PG-E 2 et de prostacycline dans les reins, les AINS provoquent une vasoconstriction et une détérioration du flux sanguin rénal. Cela conduit au développement de modifications ischémiques dans les reins, à une diminution de la filtration glomérulaire et du volume de diurèse. En conséquence, des perturbations du métabolisme hydrique et électrolytique peuvent survenir : rétention d'eau, œdème, hypernatrémie, hyperkaliémie, augmentation du taux de créatinine sérique, augmentation de la pression artérielle.

L'indométacine et la phénylbutazone ont l'effet le plus prononcé sur le flux sanguin rénal.

II. Les AINS peuvent avoir un effet direct sur le parenchyme rénal, provoquant une néphrite interstitielle (appelée « néphropathie analgésique »). Le plus dangereux à cet égard est la phénacétine. paracétamol. Des lésions rénales graves peuvent survenir, notamment le développement d'une insuffisance rénale sévère. Le développement d'une insuffisance rénale aiguë avec l'utilisation d'AINS à la suite d'une néphrite interstitielle allergique aiguë a été décrit.

Les facteurs de risque de néphrotoxicité sont l'âge supérieur à 65 ans, la cirrhose du foie, une pathologie rénale préexistante, une diminution du volume sanguin circulant, la goutte, l'athérosclérose, l'utilisation à long terme d'AINS, l'utilisation concomitante de diurétiques, l'insuffisance cardiaque congestive, l'hypertension artérielle.

Les AINS les plus néphrotoxiques sont le paracétamol, l'indométacine, la phénylbutazone, l'ibuprofène, le fénoprofène et le piroxicam. L'utilisation de ces médicaments est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance rénale : insuffisance rénale chronique, syndrome néphrotique, etc. Dans ces cas, l'utilisation de médicaments à néphrotoxicité modérée, par exemple le sulindac, le méloxicam, le nimésulide, peut être recommandée.

Hépatotoxicité. Des modifications de l'activité des transaminases et d'autres enzymes peuvent être observées. Dans les cas graves - jaunisse, hépatite.

Les facteurs de risque d'hépatotoxicité des AINS comprennent la vieillesse, l'insuffisance rénale, la consommation d'alcool et la prise d'autres médicaments hépatotoxiques.

Les effets hépatotoxiques sont le plus souvent observés lors de la prise de diclofénac, nimésulide, phénylbutazone, sulindac, paracétamol, indométacine, ce qui limite l'utilisation de ces médicaments chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie. Pour ces patients, il est rationnel d'utiliser les coxibs, le méloxicam et le kétoprofène.

Hématotoxicité: se manifeste par une anémie aplasique, une thrombocytopénie, une agranulocytose, une méthémoglobinémie (paracétamol). L'effet inhibiteur le plus prononcé sur le système hématopoïétique est le paracétamol, l'indométacine, l'acide acétylsalicylique, le métamizole sodique et le fénoprofène.

Coagulopathies : se manifeste sous forme d'hémorragies gastro-intestinales (la plupart des AINS inhibent l'agrégation plaquettaire et ont un effet anticoagulant modéré en inhibant la formation de prothrombine dans le foie).

Réactions allergiques hypersensibilité : éruption cutanée, urticaire, érythème, œdème de Quincke, choc anaphylactique, syndromes de Lyell et Stevens-Johnson, néphrite interstitielle allergique, qui surviennent le plus souvent lors de l'utilisation d'acide acétylsalicylique, d'indométacine, de phénylbutazone, de clofezone. Les patients présentant une triade clinique comprenant la rhinite vasomotrice, la polypose nasale et l'asthme bronchique présentent un risque élevé de développer des réactions d'hypersensibilité aux AINS ;

Bronchospasme : L'asthme « à l'aspirine » (ou syndrome de Widal) se développe le plus souvent lors de la prise d'acide acétylsalicylique et de ses dérivés. Les causes du bronchospasme peuvent être la formation prédominante de leucotriènes et de thromboxane A 2 à partir de l'acide arachidonique, ainsi que l'inhibition de la synthèse des bronchodilatateurs endogènes PG-E 2.

Ototoxicité provoquer des salicylates.

Prolongation de la grossesse et ralentissement du travail. Cet effet est dû au fait que les prostaglandines (PG-E 2 et PG-F 2a) stimulent le myomètre (principalement les AINS non sélectifs en raison de leur effet sur la COX-1).

Tératogénicité, en particulier, fermeture prématurée du canal artériel chez le fœtus. Tous les AINS ne sont pas recommandés pendant la grossesse ; l’indométacine, les salicylates et l’aminophénazone ont les effets tératogènes les plus importants.

Rétinopathie et kératopathie- en raison du dépôt d'indométacine dans la rétine et la cornée.

Mutagénicité et cancérogénicité possibles. Les AINS traversent la barrière placentaire et peuvent provoquer le développement de modifications pathologiques congénitales chez le fœtus. Si indiqué, il est recommandé d'utiliser des dérivés de l'acide propionique (ibuprofène, flurbiprofène) ou phénylacétique (diclofénac), qui ont une demi-vie courte et forment des métabolites inertes.

Effet hypertenseur des AINS provoquée par plusieurs mécanismes : une diminution de la natriurèse due à la suppression de la filtration et à une augmentation de la réabsorption tubulaire proximale des ions sodium ; augmentation de la résistance rénale due à l'inhibition de la synthèse des PG qui assurent le flux sanguin rénal ; augmentation de la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses ; diminution de la filtration glomérulaire et du débit sanguin rénal, activation du système rénine-angiotensine, atteinte du parenchyme rénal (« néphropathie analgésique ») ; augmentation de la sécrétion d'endothéline; activité minéralocorticoïde d'un certain nombre d'AINS (par exemple, la phénylbutazone).

Développement de maladies cardiovasculaires et de troubles de l’hémostase – Il faut être prudent lors de la prescription d'inhibiteurs spécifiques de la COX-2 (en particulier le rofécoxib), car il a été constaté ces dernières années que ce groupe d'AINS provoquait complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Cela est dû à l’inhibition de la synthèse des prostacyclines dans l’endothélium vasculaire. La production de thromboxane ne diminue pas et un déséquilibre se produit dans le système thromboxane-prostacycline (en faveur du thromboxane). Les effets indésirables provoqués par l'utilisation d'inhibiteurs de la COX-2 comprennent l'hypertension artérielle, l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, les arythmies cardiaques, les phénomènes thromboemboliques, l'insuffisance cardiaque congestive, les hémorragies cérébrovasculaires et autres. Il est jugé conseillé d'abandonner l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques de la COX-2 chez les patients sujets à la thrombose, ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux.

Les facteurs de risque d'effets hypertensifs des AINS sont la vieillesse, l'insuffisance cardiaque congestive, l'hypertension rénovasculaire et la cirrhose du foie. Le piroxicam, la phénylbutazone, l'indométacine et le rofécoxib ne doivent pas être utilisés chez ces patients ; L'utilisation de kétoprofène, d'ibuprofène et de méloxicam est recommandée.

Neurologique et mental– l'indométacine, la phénylbutazone peuvent provoquer des maux de tête, des vertiges, des troubles de l'attention, des tremblements des mains, des dépressions et même des psychoses, elles sont donc déconseillées aux personnes dont la profession nécessite une attention accrue et des réactions rapides. Lors de l'utilisation d'ibuprofène, de sulindac, en particulier chez les patients atteints de lupus érythémateux, une méningite aseptique peut se développer. Il est à noter que l'utilisation à long terme d'AINS peut entraîner des troubles de la mémoire.

CONTRE-INDICATIONS

Les AINS sont contre-indiqués en cas de lésions érosives et ulcéreuses du tractus gastro-intestinal, en particulier au stade aigu, de dysfonctionnement hépatique et rénal sévère, de cytopénies, d'intolérance individuelle et de grossesse. Si nécessaire, le plus sûr (mais pas avant l’accouchement !) est l’aspirine à petites doses.

L'indométacine et la phénylbutazone ne doivent pas être prescrites en ambulatoire aux personnes dont les professions nécessitent une attention accrue.

AVERTISSEMENTS

Les AINS doivent être prescrits avec prudence aux patients souffrant d'asthme bronchique, ainsi qu'aux personnes ayant déjà présenté des effets indésirables lors de la prise d'autres AINS. Pour les patients souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque, les AINS qui ont le moins d'effet sur le flux sanguin rénal doivent être sélectionnés. Chez les personnes âgées, il faut s'efforcer de prescrire les doses minimales efficaces et les cures courtes d'AINS.

RÈGLES D'UTILISATION ET DE DOSAGE

Individualisation du choix des médicaments

Pour chaque patient, le médicament le plus efficace et présentant la meilleure tolérance doit être sélectionné. De plus, il peut s'agir de n'importe quel AINS, mais en tant qu'anti-inflammatoire, il est nécessaire de prescrire un médicament du groupe I. La sensibilité des patients aux AINS, même d'un groupe chimique, peut varier considérablement, de sorte que l'inefficacité d'un médicament n'indique pas l'inefficacité du groupe dans son ensemble.

Lors de l'utilisation d'AINS en rhumatologie, il faut tenir compte du fait que le développement de l'effet anti-inflammatoire est en retard par rapport à l'effet analgésique. Ce dernier est noté dans les premières heures, tandis que l'effet anti-inflammatoire est observé après 10 à 14 jours d'utilisation régulière, et lorsque le naproxène ou les oxicams sont prescrits encore plus tard - après 2 à 4 semaines.

Dosage. Tout médicament nouveau pour un patient donné doit d’abord être prescrit à la dose la plus faible. Si bien toléré, la dose quotidienne est augmentée après 2-3 jours. Les doses thérapeutiques d'AINS sont très variées et, ces dernières années, on a eu tendance à augmenter les doses uniques et quotidiennes de médicaments caractérisés par la meilleure tolérance (naproxène, ibuprofène), tout en maintenant des restrictions sur les doses maximales d'aspirine, d'indométacine, phénylbutazone, piroxicam. Chez certains patients, l'effet thérapeutique n'est obtenu qu'en utilisant des doses très élevées d'AINS.

Heure de réception. Pour les prescriptions de cures de longue durée (par exemple en rhumatologie), les AINS se prennent après les repas. Mais pour obtenir un effet analgésique ou antipyrétique rapide, il est préférable de les prescrire 30 minutes avant ou 2 heures après un repas, avec 1/2-1 verre d'eau. Après l'avoir pris, il est conseillé de ne pas s'allonger pendant 15 minutes afin d'éviter le développement d'une œsophagite.

Le moment de la prise des AINS peut également être déterminé par le moment de gravité maximale des symptômes de la maladie (douleur, raideur des articulations), c'est-à-dire en tenant compte de la chronopharmacologie des médicaments. Dans ce cas, vous pouvez vous écarter des schémas thérapeutiques généralement acceptés (2 à 3 fois par jour) et prescrire des AINS à tout moment de la journée, ce qui permet souvent d'obtenir un effet thérapeutique plus important avec une dose quotidienne plus faible.

En cas de courbatures matinales sévères, il est conseillé de prendre le plus tôt possible (immédiatement après le réveil) des AINS à absorption rapide ou de prescrire des médicaments à action prolongée le soir. Le naproxène sodique, le diclofénac potassique et l'aspirine hydrosoluble (« effervescente ») ont le taux d'absorption le plus élevé dans le tractus gastro-intestinal et, par conséquent, un effet plus rapide.

Monothérapie

L'utilisation simultanée de deux ou plusieurs AINS n'est pas recommandée pour les raisons suivantes :

– l'efficacité de telles combinaisons n'a pas été objectivement prouvée ;

– dans un certain nombre de cas similaires, il y a une diminution de la concentration de médicaments dans le sang (par exemple, l'aspirine réduit la concentration d'indométacine, de diclofénac, d'ibuprofène, de naproxène, de piroxicam), ce qui entraîne un affaiblissement de l'effet ;

– le risque de développer des réactions indésirables augmente. Une exception est la possibilité d'utiliser le paracétamol en association avec tout autre AINS pour renforcer l'effet analgésique.

Chez certains patients, deux AINS peuvent être prescrits à différents moments de la journée, par exemple un à absorption rapide le matin et l'après-midi et un à action prolongée le soir.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Souvent, les patients recevant des AINS se voient également prescrire d’autres médicaments. Dans ce cas, il est nécessaire de prendre en compte la possibilité de leur interaction les uns avec les autres. Ainsi, les AINS peuvent renforcer l'effet des anticoagulants indirects et des hypoglycémiants oraux. Dans le même temps, ils affaiblissent l'effet des antihypertenseurs, augmentent la toxicité des antibiotiques - aminoglycosides, digoxine et certains autres médicaments, ce qui a une signification clinique significative et implique un certain nombre de recommandations pratiques. Si possible, il faut éviter l'administration simultanée d'AINS et de diurétiques, d'une part, affaiblissant l'effet diurétique et, d'autre part, le risque de développer une insuffisance rénale. Le plus dangereux est l'association d'indométacine et de triamtérène.

De nombreux médicaments prescrits en concomitance avec des AINS peuvent à leur tour affecter leur pharmacocinétique et leur pharmacodynamique :

– le bicarbonate de sodium améliore l'absorption des AINS dans le tractus gastro-intestinal ;

– l'effet anti-inflammatoire des AINS est renforcé par les glucocorticoïdes et les anti-inflammatoires « à action lente » (basiques) (préparations à base d'or, aminoquinoléines) ;

– l'effet analgésique des AINS est renforcé par les analgésiques narcotiques et les sédatifs.

INFLUENCE DES AINS SUR L'EFFET D'AUTRES MÉDICAMENTS.

Interaction pharmacocinétique

Anticoagulants indirects + Tous les AINS, notamment l'aspirine → Déplacement des protéines plasmatiques, effet anticoagulant accru→ Évitez les AINS si possible ou surveillez-les de près.

Médicaments hypoglycémiants oraux (dérivés de sulfonylurée) + Phénylbutazone, Oxyphenbutazone → Inhibition du métabolisme hépatique, renforçant l'effet hypoglycémiant. Évitez les AINS si possible ou surveillez de près la glycémie.

Médicaments hypoglycémiants oraux + Tous les AINS, en particulier l'aspirine → Déplacement des protéines plasmatiques, renforçant l'effet hypoglycémiant.

Digoxine + Tous les AINS → Inhibition de l'excrétion rénale de la digoxine en cas d'insuffisance rénale (notamment chez les jeunes enfants et les personnes âgées), augmentant sa concentration dans le sang, toxicité accrue. Si la fonction rénale est normale, l'interaction est moins probable. Évitez si possible les AINS ou surveillez strictement la clairance de la créatinine et les concentrations sanguines de digoxine.

Antibiotiques, aminosides + Tous les AINS → Inhibition de l'excrétion rénale des aminosides, augmentant leur concentration dans le sang Contrôle strict des concentrations d'aminosides dans le sang.

Méthotrexate (fortes doses « non rhumatologiques ») + Tous les AINS → Inhibition de l'excrétion rénale du méthotrexate, augmentation de sa concentration dans le sang et de sa toxicité(aucune interaction avec la dose « rhumatologique » de méthotrexate n'est notée) L'administration simultanée est contre-indiquée. Il est acceptable d'utiliser des AINS pendant les périodes de chimiothérapie.

Préparations au lithium + Tous les AINS (dans une moindre mesure - aspirine, sulindac) → Inhibition de l'excrétion rénale du lithium, augmentation de sa concentration dans le sang et de sa toxicité Utilisez de l'aspirine ou du sulindac si des AINS sont nécessaires. Contrôle strict de la concentration de lithium dans le sang.

Préparations au lithium + Phénytoïne, Phénylbutazone, Oxyphenbutazone → Inhibition du métabolisme, augmentation de la concentration sanguine et de la toxicité.Évitez ces AINS si possible ou surveillez de près les concentrations sanguines de phénytoïne.

Interaction pharmacodynamique

Médicaments antihypertenseurs – Bêtabloquants, Diurétiques, inhibiteurs de l'ECA + Tous les AINS - Dans la plus grande mesure - indométacine, phénylbutazone. Dans le plus petit – Sulindak → Affaiblir l'effet hypotenseur en raison de l'inhibition de la synthèse des PG au niveau des reins (rétention de sodium et d'eau) et des vaisseaux sanguins (vasoconstriction). Utilisez du sulindac et, si possible, évitez les autres AINS contre l'hypertension. Contrôle strict de la pression artérielle. Un traitement antihypertenseur accru peut être nécessaire.

Diurétiques+ Tous les AINS – Dans la plus grande mesure – indométacine, phénylbutazone. Au moins - sulindac → Affaiblissement des effets diurétiques et natriurétiques, aggravation de l'état en cas d'insuffisance cardiaque. Évitez les AINS (sauf le sulindac) en cas d'insuffisance cardiaque, surveillez strictement l'état du patient.

Anticoagulants indirects + Tous les AINS → Risque accru d'hémorragie gastro-intestinale en raison de lésions de la muqueuse et de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire.

Combinaisons à haut risque !

Diurétiques + Tous les AINS (dans une moindre mesure – sulindac) → Risque accru de développer une insuffisance rénale - l'association est contre-indiquée.

Triamtérène+Indométacine → Risque élevé de développer une insuffisance rénale aiguë - l'association est contre-indiquée.

Tous les diurétiques épargneurs de potassium + Tous les AINS → Risque élevé d'hyperkaliémie - évitez de telles associations ou surveillez strictement les taux plasmatiques de potassium.