Conversion de substances étrangères. Forces protectrices du corps humain

La polyvalence de l'impact de la nourriture sur le corps humain est due non seulement à la présence d'énergie et de matières plastiques, mais également à une énorme quantité de nourriture, comprenant des composants mineurs, ainsi que des composés non nutritifs. Ces derniers peuvent avoir une activité pharmacologique ou avoir des effets indésirables.

Le concept de biotransformation de substances étrangères comprend, d'une part, les processus de leur transport, de leur métabolisme et de leur toxicité, d'autre part, la possibilité d'influencer des nutriments individuels et leurs complexes sur ces systèmes, ce qui assure finalement la neutralisation et élimination des xénobiotiques. Cependant, certains d’entre eux sont très résistants à la biotransformation et nuisent à la santé. Sous cet aspect, il convient également de noter le terme désintoxication - le processus de neutralisation des substances nocives entrées dans un système biologique. Actuellement, une assez grande quantité de matériel scientifique a été accumulée sur l'existence de mécanismes généraux de toxicité et de biotransformation de substances étrangères, en tenant compte de leur nature chimique et de l'état de l'organisme. Les plus étudiés mécanisme de détoxification en deux phases des xénobiotiques.

Dans un premier temps, en réponse du corps, leurs transformations métaboliques se produisent en divers composés intermédiaires. Cette étape est associée à la mise en œuvre de réactions enzymatiques d'oxydation, de réduction et d'hydrolyse, qui se produisent généralement dans les organes et tissus vitaux : foie, reins, poumons, sang, etc.

Oxydation les xénobiotiques sont catalysés par des enzymes hépatiques microsomales avec la participation du cytochrome P-450. L'enzyme possède un grand nombre d'isoformes spécifiques, ce qui explique la variété des substances toxiques qui subissent une oxydation.

Récupération réalisée avec la participation de la flavoprotéine dépendante de NADON et du cytochrome P-450. A titre d'exemple, on peut citer les réactions de réduction des composés nitro- et azoïques en amines, et des cétones en alcools secondaires.

Décomposition hydrolytique En règle générale, les esters et les amides sont ensuite soumis à une désestérification et à une désamination.

Les voies de biotransformation ci-dessus entraînent des modifications dans la molécule xénobiotique - augmentation de la polarité, de la solubilité, etc.. Cela contribue à leur élimination du corps, réduisant ou éliminant l'effet toxique.

Cependant, les métabolites primaires peuvent être très réactifs et plus toxiques que les substances toxiques d'origine. Ce phénomène est appelé activation métabolique. Les métabolites réactifs atteignent les cellules cibles et déclenchent une chaîne de processus catobiochimiques secondaires qui sont à la base du mécanisme des effets hépatotoxiques, néphrotoxiques, cancérigènes, mutagènes, immunogènes et des maladies correspondantes.

La formation de produits d’oxydation intermédiaire radicalaires est particulièrement importante lorsqu’on considère la toxicité des xénobiotiques, qui, avec la production de métabolites réactifs de l’oxygène, conduisent à l’induction de la peroxydation lipidique (LPO) des membranes biologiques et à des dommages aux cellules vivantes. Dans ce cas, l'état du système antioxydant du corps joue un rôle important.

La deuxième phase de désintoxication est associée à ce qu'on appelle réactions de conjugaison. Un exemple est les réactions de liaison du -OH actif ; -NH2; -COOH; Groupes SH de métabolites xénobiotiques. Les participants les plus actifs aux réactions de neutralisation sont les enzymes de la famille des glutathion transférases, des glucoronyltransférases, des sulfotransférases, des acyltransférases, etc.

En figue. La figure 6 montre un schéma général du métabolisme et du mécanisme de toxicité des substances étrangères.

Riz. 6.

Le métabolisme des xénobiotiques peut être influencé par de nombreux facteurs : facteurs génétiques, physiologiques, environnementaux, etc.

Il est d'un intérêt théorique et pratique de s'attarder sur le rôle des composants alimentaires individuels dans la régulation des processus métaboliques et la mise en œuvre de la toxicité des substances étrangères. Une telle participation peut survenir aux étapes de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, de la circulation hépato-intestinale, du transport sanguin, de la localisation dans les tissus et les cellules.

Parmi les principaux mécanismes de biotransformation des xénobiotiques, les processus de conjugaison avec le glutathion réduit - T-y-glutamyl-D-cystéinylglycine (TSH) - le principal composant thiol de la plupart des cellules vivantes, sont importants. La TSH a la capacité de réduire les hydroperoxydes dans la réaction de la glutathion peroxydase et est un cofacteur de la formaldéhyde déshydrogénase et de la glyoxylase. Sa concentration dans la cellule (pool cellulaire) dépend de manière significative des protéines et des acides aminés soufrés (cystéine et méthionine) présents dans l'alimentation, de sorte qu'une carence en ces nutriments augmente la toxicité d'un large éventail de produits chimiques dangereux.

Comme indiqué ci-dessus, le système antioxydant du corps joue un rôle important dans la préservation de la structure et des fonctions d'une cellule vivante lorsqu'elle est exposée à des métabolites actifs de l'oxygène et aux produits d'oxydation radicalaire de substances étrangères. Il se compose des composants principaux suivants : superoxyde dismutase (SOD), glutathion réduit, certaines formes de glutathion-B-transférase, vitamines E, C, p-carotène, oligo-élément sélénium - en tant que cofacteur de la glutathion peroxydase, ainsi que composants alimentaires non nutritifs - une large gamme de phytocomposés (bioflavonoïdes ).

Chacun de ces composés a une action spécifique dans le transporteur métabolique général, formant le système de défense antioxydant de l'organisme :

• La SOD, sous ses deux formes - Cu-Zn-SOD cytoplasmique et mitochondriale-dépendante du Mn, catalyse la réaction de dismutation du 0 2 _ en peroxyde d'hydrogène et en oxygène ;
• ESH (compte tenu de ses fonctions ci-dessus) réalise son action dans plusieurs directions : il maintient les groupes sulfhydryle des protéines dans un état réduit, sert de donneur de protons pour la glutathion peroxydase et la glutathion-D-transférase, agit comme un agent non enzymatique non spécifique extincteur des radicaux libres d'oxygène, se convertissant finalement en glutathion oxydatif (TSSr). Sa réduction est catalysée par la glutathion réductase soluble NADPH-dépendante, dont le coenzyme est la vitamine B2, qui détermine le rôle de cette dernière dans l'une des voies de biotransformation des xénobiotiques.

Vitamine E (os-tocophérol). Le rôle le plus important dans le système de régulation de la peroxydation lipidique appartient à la vitamine E, qui neutralise les radicaux libres des acides gras et les métabolites réduits de l'oxygène. Le rôle protecteur du tocophérol a été démontré sous l'influence de nombreux polluants environnementaux induisant une peroxydation lipidique : ozone, NO 2 , CC1 4 , Cd, Pb, etc.

Outre son activité antioxydante, la vitamine E possède des propriétés anticancérigènes - elle inhibe la N-nitrosation des amines secondaires et tertiaires dans le tractus gastro-intestinal avec la formation de N-nitrosamines cancérigènes, a la capacité de bloquer la mutagénicité des xénobiotiques et affecte l'activité du système monooxygénase.

Vitamine C. L'effet antioxydant de l'acide ascorbique dans des conditions d'exposition à des substances toxiques induisant une peroxydation lipidique se manifeste par une augmentation du taux de cytochrome P-450, de l'activité de sa réductase et du taux d'hydroxylation des substrats dans les microsomes hépatiques.

Les propriétés les plus importantes de la vitamine C associées au métabolisme des composés étrangers sont également :

• la capacité d'inhiber la liaison covalente aux macromolécules de composés intermédiaires actifs de divers xénobiotiques - acétomionophène, benzène, phénol, etc.
• bloquer (semblable à la vitamine E) la nitrosation des amines et la formation de composés cancérigènes sous exposition au nitrite.

De nombreuses substances étrangères, telles que les composants de la fumée de tabac, oxydent l'acide ascorbique en déhydroascorbate, réduisant ainsi sa teneur dans l'organisme. Ce mécanisme sert de base à la détermination de l'apport en vitamine C des fumeurs, des groupes organisés, y compris des travailleurs des entreprises industrielles qui sont en contact avec des substances étrangères nocives.

Pour prévenir la carcinogenèse chimique, le lauréat du prix Nobel L. Pauling a recommandé l'utilisation de mégadoses dépassant les besoins quotidiens de 10 fois ou plus. La faisabilité et l'efficacité de telles quantités restent controversées, puisque la saturation des tissus du corps humain dans ces conditions est assurée par la consommation quotidienne de 200 mg d'acide ascorbique.

Les composants alimentaires non nutritifs qui forment le système antioxydant du corps comprennent les fibres alimentaires et les phytocomposés biologiquement actifs.

Fibre alimentaire. Il s'agit notamment de la cellulose, de l'hémicellulose, des pectines et de la lignine, qui sont d'origine végétale et ne sont pas affectées par les enzymes digestives.

Les fibres alimentaires peuvent influencer la biotransformation de substances étrangères dans les domaines suivants :

• influençant le péristaltisme intestinal, ils accélèrent le passage du contenu et réduisent ainsi le temps de contact des substances toxiques avec la muqueuse ;
• modifier la composition de la microflore et l'activité des enzymes microbiennes impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques ou de leurs conjugués ;
• ont des propriétés d'adsorption et d'échange de cations, ce qui permet de lier les agents chimiques, de retarder leur absorption et d'accélérer leur excrétion de l'organisme. Ces propriétés influencent également la circulation hépato-intestinale et assurent le métabolisme des xénobiotiques entrant dans l’organisme par diverses voies.

Des études expérimentales et cliniques ont établi que l'inclusion de cellulose, de carraghénine, de gomme de guar, de pectine et de son de blé dans l'alimentation entraîne l'inhibition de la (3-glucuronidase et de la mucinase des micro-organismes intestinaux. Cet effet doit être considéré comme une autre capacité des fibres alimentaires transformer les substances étrangères en empêchant l'hydrolyse des conjugués de ces substances, en les éliminant de la circulation hépatique-intestinale et en augmentant l'excrétion de l'organisme avec les produits métaboliques.

Il existe des preuves de la capacité de la pectine faiblement méthoxylée à lier le mercure, le cobalt, le plomb, le nickel, le cadmium, le manganèse et le strontium. Cependant, cette capacité des pectines individuelles dépend de leur origine et nécessite une étude et une utilisation sélective. Par exemple, la pectine d'agrumes ne présente pas d'effet d'adsorption visible, active faiblement la 3-glucuronidase de la microflore intestinale et se caractérise par un manque de propriétés préventives en cas de carcinogenèse chimique induite.

Phytocomposés biologiquement actifs. La neutralisation des substances toxiques avec la participation de phytocomposés est associée à leurs propriétés fondamentales :

• influencer les processus métaboliques et neutraliser les substances étrangères ;
• avoir la capacité de lier les radicaux libres et les métabolites réactifs des xénobiotiques ;
• inhibe les enzymes qui activent les substances étrangères et activent les enzymes de détoxification.

De nombreux phytocomposés naturels possèdent des propriétés spécifiques en tant qu'inducteurs ou inhibiteurs d'agents toxiques. Les composés organiques contenus dans les courgettes, le chou-fleur, le chou de Bruxelles et le brocoli sont capables d'induire le métabolisme de substances étrangères, ce qui est confirmé par l'accélération du métabolisme de la phénacétine et l'accélération de la demi-vie de l'antipyrine dans le plasma sanguin des sujets ayant reçu légumes crucifères dans leur alimentation.

Une attention particulière est portée aux propriétés de ces composés, ainsi qu'aux phytocomposés du thé et du café - catéchines et diterpènes (kapheol et cafestol) - stimulant l'activité du système monooxygénase et glutathion-S-transférase du foie et de la muqueuse intestinale. Ce dernier est à l’origine de leur effet antioxydant lorsqu’ils sont exposés à des agents cancérigènes et à leur activité anticancéreuse.

Il convient de s'attarder sur le rôle biologique d'autres vitamines dans les processus de biotransformation de substances étrangères non associées au système antioxydant.

De nombreuses vitamines remplissent les fonctions de coenzymes directement dans les systèmes enzymatiques associés au métabolisme des xénobiotiques, ainsi que dans les enzymes pour la biosynthèse des composants des systèmes de biotransformation.

Thiamine (vitamine Bt). On sait qu'une carence en thiamine provoque une augmentation de l'activité et de la teneur en composants du système monooxygénase, ce qui est considéré comme un facteur défavorable contribuant à l'activation métabolique de substances étrangères. Par conséquent, l’apport de vitamines dans l’alimentation peut jouer un certain rôle dans le mécanisme de détoxification des xénobiotiques, notamment des poisons industriels.

Riboflavine (vitamine B 2). Les fonctions de la riboflavine dans les processus de biotransformation de substances étrangères sont réalisées principalement par les processus métaboliques suivants :

• participation au métabolisme des flavoprotéines microsomales NADPH-cytochrome P-450 réductase, NADPH-cytochrome b 5 réductase ;
• assurer le travail des aldéhyde oxydases, ainsi que de la glutathion réductase grâce au rôle coenzymatique du FAD avec la génération de TSH à partir du glutathion oxydé.

Une expérience sur des animaux a montré qu'une carence en vitamines entraîne une diminution de l'activité de l'UDP-glucuronyltransférase dans les microsomes hépatiques, en raison d'une diminution du taux de conjugaison glucuronide du /7-nitrophénol et de l'o-aminophénol. Il existe des preuves d'une augmentation de la teneur en cytochrome P-450 et du taux d'hydroxylation de l'aminopyrine et de l'aniline dans les microsomes présentant une carence nutritionnelle en riboflavine chez la souris.

Cobalamines (vitamine B 12) et acide folique. L'effet synergique des vitamines considérées sur les processus de biotransformation des xénobiotiques s'explique par l'effet lipotrope du complexe de ces nutriments, dont l'élément le plus important est l'activation de la glutathion-D-transférase et l'induction organique du système monooxygénase. .

Des essais cliniques ont montré l'apparition d'une carence en vitamine B12 lorsque l'organisme est exposé au protoxyde d'azote, qui s'explique par l'oxydation du CO 2+ dans l'anneau corrin CO e+ de la cobalamine et son inactivation. Cette dernière provoque une carence en acide folique, qui repose sur le manque de régénération de ses formes métaboliquement actives dans ces conditions.

Les formes coenzymatiques de l'acide tétrahydrofolique, ainsi que la vitamine B 12 et la Z-méthionine, sont impliquées dans l'oxydation du formaldéhyde, de sorte qu'une carence en ces vitamines peut entraîner une toxicité accrue du formaldéhyde et d'autres composés à un seul carbone, y compris le méthanol.

De manière générale, nous pouvons conclure que le facteur nutritionnel peut jouer un rôle important dans les processus de biotransformation de substances étrangères et dans la prévention de leurs effets néfastes sur l'organisme. De nombreux matériaux théoriques et données factuelles ont été accumulés dans cette direction, mais de nombreuses questions restent ouvertes et nécessitent des recherches expérimentales plus approfondies et une confirmation clinique.

Il est nécessaire de souligner la nécessité de moyens pratiques pour mettre en œuvre le rôle préventif du facteur nutritionnel dans les processus de métabolisme des substances étrangères. Cela comprend le développement de régimes alimentaires basés sur la science pour certains groupes de population où il existe un risque d'exposition à divers xénobiotiques alimentaires et à leurs complexes sous forme de compléments alimentaires, d'aliments spécialisés et de régimes.

Immunité: qu'est-ce que c'est.

Le but ultime du système immunitaire est de détruire un agent étranger, qui peut être un agent pathogène, un corps étranger, une substance toxique ou une cellule dégénérée du corps lui-même. Dans le système immunitaire des organismes développés, il existe de nombreuses façons de détecter et d'éliminer les agents étrangers ; leur ensemble est appelé réponse immunitaire.

Toutes les formes de réponse immunitaire peuvent être divisées en réactions acquises et innées.

L'immunité acquise se forme après la « première rencontre » avec un antigène spécifique - les cellules mémoire (lymphocytes T) sont chargées de stocker les informations sur cette « rencontre ». L'immunité acquise est hautement spécifique à un type spécifique d'antigène et vous permet de les détruire rapidement et efficacement lors de rencontres répétées.

Antigènes sont des molécules qui provoquent des réactions spécifiques dans l’organisme et sont perçues comme des agents étrangers. Par exemple, les personnes qui ont eu la varicelle (rougeole, diphtérie) développent souvent une immunité à vie contre ces maladies.

L'immunité innée caractérisé par la capacité de l’organisme à neutraliser un biomatériau étranger et potentiellement dangereux (micro-organismes, greffe, toxines, cellules tumorales, cellules infectées par un virus), qui existe initialement, avant la première entrée de ce biomatériau dans l’organisme.

Morphologie du système immunitaire

Le système immunitaire des humains et des autres vertébrés est un complexe d'organes et de cellules capables de remplir des fonctions immunologiques. Tout d'abord, la réponse immunitaire est réalisée par les leucocytes. La plupart des cellules du système immunitaire proviennent des tissus hématopoïétiques. Chez l’adulte, le développement de ces cellules débute dans la moelle osseuse. Seuls les lymphocytes T se différencient au sein du thymus (glande thymus). Les cellules matures s'installent dans les organes lymphoïdes et aux frontières avec l'environnement, à proximité de la peau ou sur les muqueuses.

Le corps des animaux dotés de mécanismes d'immunité acquise produit de nombreuses variétés de cellules immunitaires spécifiques, chacune étant responsable d'un antigène spécifique. La présence d'un grand nombre de variétés de cellules immunitaires est nécessaire pour repousser les attaques de micro-organismes capables de muter et de modifier leur composition antigénique. Une partie importante de ces cellules terminent leur cycle de vie sans participer aux défenses de l’organisme, par exemple sans rencontrer d’antigènes adaptés.

Le système immunitaire protège l’organisme contre les infections en plusieurs étapes, chaque étape augmentant la spécificité de la protection. La ligne de défense la plus simple consiste en des barrières physiques (peau, muqueuses) qui empêchent les infections – bactéries et virus – de pénétrer dans l’organisme. Si un agent pathogène pénètre dans ces barrières, une réaction intermédiaire non spécifique est réalisée par le système immunitaire inné. Le système immunitaire inné se retrouve chez toutes les plantes et tous les animaux. Dans le cas où les agents pathogènes parviennent à surmonter l'influence des mécanismes immunitaires innés, les vertébrés disposent d'un troisième niveau de défense : la défense immunitaire acquise. Cette partie du système immunitaire adapte sa réponse au cours du processus infectieux pour améliorer la reconnaissance du matériel biologique étranger. Cette réponse améliorée persiste après l’éradication de l’agent pathogène sous forme de mémoire immunologique. Il permet aux mécanismes de l’immunité acquise de développer une réponse plus rapide et plus forte chaque fois que le même pathogène apparaît.

L’immunité innée et acquise dépend de la capacité du système immunitaire à distinguer ses propres molécules des molécules étrangères. En immunologie, les molécules du soi désignent les composants du corps que le système immunitaire est capable de distinguer des composants étrangers. En revanche, les molécules reconnues comme étrangères sont appelées non-soi. Les molécules reconnues sont appelées antigènes, qui sont actuellement définies comme des substances liées à des récepteurs immunitaires spécifiques du système immunitaire acquis.

Barrières de surface

Les organismes sont protégés des infections par un certain nombre de barrières mécaniques, chimiques et biologiques.

Exemples barrières mécaniques Le revêtement cireux de nombreuses feuilles de plantes, l’exosquelette des arthropodes, les coquilles d’œufs et la peau peuvent constituer la première étape de protection contre l’infection. Cependant, le corps ne peut pas être complètement séparé de l'environnement extérieur, c'est pourquoi il existe d'autres systèmes qui protègent les messages externes du corps : les systèmes respiratoire, digestif et génito-urinaire. Ces systèmes peuvent être divisés en actifs permanents et activés en réponse à une intrusion.

Un exemple de système fonctionnant en permanence sont les minuscules poils sur les parois de la trachée, appelés cils, qui effectuent des mouvements ascendants rapides pour éliminer la poussière, le pollen ou d'autres petits corps étrangers afin qu'ils ne puissent pas pénétrer dans les poumons. De même, l’expulsion des micro-organismes s’effectue grâce à l’action de rinçage des larmes et de l’urine. Le mucus sécrété dans le système respiratoire et digestif sert à lier et à immobiliser les micro-organismes.

Si les mécanismes fonctionnant en permanence ne suffisent pas, des mécanismes « d'urgence » de nettoyage du corps sont activés, tels que la toux, les éternuements, les vomissements et la diarrhée.

En plus de cela, il y a barrières de protection chimique. La peau et les voies respiratoires libèrent des peptides antimicrobiens (protéines)

Des enzymes telles que le lysozyme et la phospholipase A se trouvent dans la salive, les larmes et le lait maternel et ont également des effets antimicrobiens. Les pertes vaginales agissent comme une barrière chimique après le début des règles, lorsqu’elles deviennent légèrement acides. Le sperme contient des défensines et du zinc pour détruire les agents pathogènes. Dans l’estomac, l’acide chlorhydrique et les enzymes protéolytiques constituent de puissants facteurs de protection chimique contre les micro-organismes ingérés avec les aliments.

Dans les tractus génito-urinaire et gastro-intestinal, il y a barrières biologiques, représenté par des micro-organismes amicaux - commensaux. La microflore non pathogène, qui s'est adaptée à la vie dans ces conditions, entre en compétition avec les bactéries pathogènes pour la nourriture et l'espace, les déplaçant ainsi des zones barrières. Cela réduit la probabilité que les agents pathogènes atteignent des niveaux suffisants pour provoquer une infection.

L'immunité innée

Si un micro-organisme parvient à franchir les barrières primaires, il rencontre les cellules et les mécanismes du système immunitaire inné. La défense immunitaire innée est non spécifique, c'est-à-dire que ses composants reconnaissent et réagissent aux corps étrangers, quelles que soient leurs caractéristiques, selon des mécanismes généralement acceptés. Ce système ne crée pas d’immunité à long terme contre une infection spécifique.

Les réactions immunitaires non spécifiques comprennent les réactions inflammatoires, le système du complément, ainsi que les mécanismes de destruction non spécifiques et la phagocytose.

Ces mécanismes sont abordés dans la section « Mécanismes », le système du complément est abordé dans la section « Molécules ».

L'immunité acquise

Le système immunitaire acquis est apparu au cours de l'évolution des vertébrés inférieurs. Il fournit une réponse immunitaire plus intense, ainsi qu'une mémoire immunologique, grâce à laquelle chaque micro-organisme étranger est « mémorisé » par ses antigènes uniques. Le système immunitaire acquis est spécifique d’un antigène et nécessite la reconnaissance d’antigènes étrangers spécifiques (« non-soi ») dans un processus appelé présentation de l’antigène. La spécificité de l'antigène permet des réactions destinées à des micro-organismes spécifiques ou à des cellules infectées par ceux-ci. La capacité à réaliser de telles réactions étroitement ciblées est maintenue dans l’organisme par des « cellules mémoire ». Si un hôte est infecté plus d’une fois par un micro-organisme, ces cellules mémoire spécifiques sont utilisées pour tuer rapidement ce micro-organisme.

Les cellules effectrices d'une réponse immunitaire spécifique sont abordées dans la rubrique « Cellules » ; les mécanismes de déploiement de la réponse immunitaire avec leur participation sont abordés dans la rubrique « Mécanismes ».

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Les poisons qui pénètrent dans l'organisme, comme d'autres composés étrangers, peuvent subir diverses transformations biochimiques ( biotransformation), ce qui entraîne le plus souvent la formation de substances moins toxiques ( neutralisation, ou désintoxication). Mais il existe de nombreux cas connus de toxicité accrue des poisons lorsque leur structure dans le corps change. Il existe également des composés dont les propriétés caractéristiques ne commencent à apparaître qu'à la suite d'une biotransformation. Dans le même temps, une certaine partie des molécules de poison est libérée du corps sans aucune modification ou y reste même pendant une période plus ou moins longue, fixée par les protéines du plasma sanguin et des tissus. En fonction de la force du complexe « poison-protéine » formé, l'effet du poison ralentit ou est complètement perdu. De plus, la structure protéique ne peut être que porteuse d'une substance toxique, la délivrant aux récepteurs correspondants. *

* (Par le terme « récepteur » (ou « structure du récepteur ») on désignera le « point d'application » des poisons : l'enzyme, objet de son action catalytique (substrat), ainsi que les protéines, lipides, mucopolysaccharides et autres corps qui constituent la structure des cellules ou participent au métabolisme. Les idées pharmacologiques moléculaires sur l'essence de ces concepts seront discutées dans le chapitre. 2)

L'étude des processus de biotransformation permet de résoudre un certain nombre de problèmes pratiques en toxicologie. Premièrement, la connaissance de l’essence moléculaire de la détoxification des poisons permet de boucler les mécanismes de défense de l’organisme et, sur cette base, d’esquisser des voies d’influence dirigée sur le processus toxique. Deuxièmement, l'importance de la dose de poison (médicament) pénétrant dans l'organisme peut être jugée par la quantité de leurs produits de transformation libérés par les reins, les intestins et les poumons - métabolites, * ce qui permet de surveiller l'état de santé des personnes impliquées dans la production et l'utilisation de substances toxiques ; De plus, dans diverses maladies, la formation et la libération du corps de nombreux produits de biotransformation de substances étrangères sont considérablement altérées. Troisièmement, l'apparition de poisons dans l'organisme s'accompagne souvent de l'induction d'enzymes qui catalysent (accélèrent) leurs transformations. Par conséquent, en influençant l'activité des enzymes induites à l'aide de certaines substances, il est possible d'accélérer ou d'inhiber les processus biochimiques de transformation de composés étrangers.

* (Les métabolites sont également communément compris comme divers produits biochimiques du métabolisme normal (métabolisme).)

Il est désormais établi que les processus de biotransformation de substances étrangères se produisent dans le foie, le tractus gastro-intestinal, les poumons et les reins (Fig. 1). De plus, selon les résultats des recherches du professeur I. D. Gadaskina,* un nombre considérable de composés toxiques subissent des transformations irréversibles dans le tissu adipeux. Cependant, l’importance principale ici est le foie, ou plus précisément la fraction microsomale de ses cellules. C’est dans les cellules hépatiques, dans leur réticulum endoplasmique, que sont localisées la plupart des enzymes qui catalysent la transformation des substances étrangères. Le réticulum lui-même est un plexus de tubules linoprotéiques qui pénètrent dans le cytoplasme (Fig. 2). L'activité enzymatique la plus élevée est associée au réticulum dit lisse, qui, contrairement au réticulum rugueux, n'a pas de ribosomes à sa surface. ** Il n’est donc pas surprenant qu’en cas de maladies du foie, la sensibilité de l’organisme à de nombreuses substances étrangères augmente fortement. Il convient de noter que, bien que le nombre d'enzymes microsomales soit faible, elles possèdent une propriété très importante: une affinité élevée pour diverses substances étrangères avec une relative non-spécificité chimique. Cela leur donne la possibilité d'entrer dans des réactions de neutralisation avec presque tous les composés chimiques qui pénètrent dans l'environnement interne du corps. Récemment, la présence d'un certain nombre de ces enzymes a été prouvée dans d'autres organites cellulaires (par exemple dans les mitochondries), ainsi que dans le plasma sanguin et les micro-organismes intestinaux.

* (Gadaskina I. D. Tissu adipeux et poisons. - Dans l'ouvrage : Enjeux actuels de la toxicologie industrielle / Ed. N. V. Lazareva, A. A. Golubeva, E. T. Lykhipoy. L., 1970, p. 21-43)

** (Les ribosomes sont des formations cellulaires sphériques d'un diamètre de 15 à 30 nm, qui sont des centres de synthèse de protéines, notamment d'enzymes ; contiennent de l'acide ribonucléique (ARN))

On pense que le principe principal de la transformation des composés étrangers dans le corps est d'assurer la vitesse la plus élevée de leur élimination en les transférant de structures chimiques liposolubles à des structures chimiques plus solubles dans l'eau. Au cours des 10 à 15 dernières années, lors de l'étude de l'essence des transformations biochimiques de composés étrangers de liposolubles à hydrosolubles, une importance croissante est accordée au système enzymatique dit monooxygénase à fonction mixte, qui contient une protéine spéciale - cytochrome P-450. Sa structure est proche de l'hémoglobine (elle contient notamment des atomes de fer à valence variable) et constitue le dernier maillon du groupe des enzymes microsomales oxydantes - biotransformateurs, concentrés principalement dans les cellules hépatiques. * Dans l'organisme, le cytochrome P-450 peut se trouver sous 2 formes : oxydé et réduit. À l'état oxydé, il forme d'abord un composé complexe avec une substance étrangère, qui est ensuite réduit par une enzyme spéciale - la cytochrome réductase. Ce composé réduit réagit ensuite avec l'oxygène activé, entraînant la formation d'une substance oxydée et, en règle générale, non toxique.

* (Kovalev I. E., Malenkov A. G. Flux de substances étrangères : impact sur l'humanité, - Nature, 1980, n° 9, p. 90-101)

La biotransformation des substances toxiques repose sur plusieurs types de réactions chimiques, qui entraînent l'ajout ou l'élimination de radicaux méthyle (-CH 3), acétyle (CH 3 COO-), carboxyle (-COOH), hydroxyle (-OH) ( groupes), ainsi que les atomes de soufre et les groupes contenant du soufre. Les processus de décomposition des molécules de poison jusqu'à la transformation irréversible de leurs radicaux cycliques sont d'une importance considérable. Mais un rôle particulier parmi les mécanismes de neutralisation des poisons est joué par réactions de synthèse, ou conjugaison, à la suite de quoi se forment des complexes non toxiques - des conjugués. Dans le même temps, les composants biochimiques de l'environnement interne de l'organisme qui entrent en interaction irréversible avec les poisons sont : l'acide glucuronique (C 5 H 9 O 5 COOH), la cystéine ( ), la glycine (NH 2 -CH 2 -COOH), l'acide sulfurique, etc. Les molécules de poisons contenant plusieurs groupes fonctionnels peuvent être transformées par 2 ou plusieurs réactions métaboliques. Notons au passage une circonstance significative : la transformation et la détoxification des substances toxiques dues aux réactions de conjugaison étant associées à la consommation de substances importantes pour la vie, ces processus peuvent provoquer une carence de ces dernières dans l'organisme. Ainsi, un autre type de danger apparaît : la possibilité de développer des affections douloureuses secondaires dues à un manque de métabolites nécessaires. Ainsi, la détoxification de nombreuses substances étrangères dépend des réserves de glycogène dans le foie, puisque de l'acide glucuronique en est formé. Par conséquent, lorsque de fortes doses de substances pénètrent dans l'organisme, dont la neutralisation s'effectue par la formation d'esters d'acide glucuronique (par exemple, des dérivés du benzène), la teneur en glycogène, principale réserve de glucides facilement mobilisable, diminue. D'autre part, il existe des substances qui, sous l'influence d'enzymes, sont capables de séparer les molécules d'acide glucuronique et de contribuer ainsi à neutraliser les poisons. L'une de ces substances s'est avérée être la glycyrrhizine, qui fait partie de la racine de réglisse. La glycyrrhizine contient 2 molécules d'acide glucuronique à l'état lié, qui sont libérées dans le corps, ce qui, apparemment, détermine les propriétés protectrices de la racine de réglisse contre de nombreux empoisonnements, connus depuis longtemps dans la médecine chinoise, tibétaine et japonaise. . *

* (Salo V. M. Plantes et médecine. M. : Nauka, 1968)

Quant à l'élimination des substances toxiques et de leurs produits de transformation de l'organisme, les poumons, les organes digestifs, la peau et diverses glandes jouent un certain rôle dans ce processus. Mais ici, ce sont les nuits qui sont les plus importantes. C'est pourquoi, dans de nombreux empoisonnements, à l'aide de moyens spéciaux améliorant la séparation de l'urine, ils parviennent à éliminer le plus rapidement possible les composés toxiques du corps. Dans le même temps, il faut également prendre en compte les effets néfastes sur les reins de certains poisons excrétés dans les urines (par exemple le mercure). De plus, les produits de transformation de substances toxiques peuvent être retenus dans les reins, comme c'est le cas en cas d'intoxication grave à l'éthylène glycol. * Lorsqu'il est oxydé, de l'acide oxalique se forme dans le corps et des cristaux d'oxalate de calcium tombent dans les tubules rénaux, empêchant ainsi la miction. En général, de tels phénomènes sont observés lorsque la concentration de substances excrétées par les reins est élevée.

* (L'éthylène glycol est utilisé comme antigel - une substance qui abaisse le point de congélation des liquides inflammables dans les moteurs à combustion interne.)

Pour comprendre l'essence biochimique des processus de transformation des substances toxiques dans l'organisme, considérons quelques exemples concernant les composants communs de l'environnement chimique de l'homme moderne.

Donc, benzène, qui, comme d'autres hydrocarbures aromatiques, est largement utilisé comme solvant pour diverses substances et comme produit intermédiaire dans la synthèse de colorants, plastiques, médicaments et autres composés, se transforme dans l'organisme dans 3 directions avec formation de métabolites toxiques ( Fig.3). Ces derniers sont excrétés par les reins. Le benzène peut rester très longtemps dans l’organisme (jusqu’à 10 ans selon certains rapports), notamment dans le tissu adipeux.

L'étude des processus de transformation dans le corps est particulièrement intéressante. métaux toxiques, qui ont un impact de plus en plus étendu sur les populations en lien avec le développement de la science et de la technologie et la mise en valeur des ressources naturelles. Tout d'abord, il convient de noter qu'en raison de l'interaction avec les systèmes tampons redox de la cellule, au cours de laquelle se produit le transfert d'électrons, la valence des métaux change. Dans ce cas, le passage à un état de valence inférieure est généralement associé à une diminution de la toxicité des métaux. Par exemple, les ions chrome hexavalents se transforment dans l'organisme en une forme trivalente peu toxique, et le chrome trivalent peut être rapidement éliminé de l'organisme à l'aide de certaines substances (pyrosulfate de sodium, acide tartrique, etc.). Un certain nombre de métaux (mercure, cadmium, cuivre, nickel) se lient activement aux biocomplexes, principalement aux groupes fonctionnels d'enzymes (-SH, -NH 2, -COOH, etc.), ce qui détermine parfois la sélectivité de leur action biologique.

Parmi pesticides- substances destinées à détruire les êtres vivants et les plantes nuisibles, il existe des représentants de différentes classes de composés chimiques toxiques pour l'homme à un degré ou à un autre : organochlorés, organophosphorés, organométalliques, nitrophénol, cyanure, etc. Selon les données disponibles, * à propos 10 % de toutes les intoxications mortelles sont actuellement causées par des pesticides. Comme on le sait, les plus importants d’entre eux sont les FOS. En s'hydrolysant, ils perdent généralement leur toxicité. Contrairement à l'hydrolyse, l'oxydation des FOS s'accompagne presque toujours d'une augmentation de leur toxicité. Cela peut être constaté si l'on compare la biotransformation de 2 insecticides : le fluorophosphate de diisopropyle, qui perd ses propriétés toxiques en éliminant un atome de fluor lors de l'hydrolyse, et le thiophos (un dérivé de l'acide thiophosphorique), qui est oxydé en phosphacol, beaucoup plus toxique (un dérivé de l'acide orthophosphorique).

* (Buslovich S. Yu., Zakharov G. G. Clinique et traitement des intoxications aiguës aux pesticides (pesticides). Minsk : Biélorussie, 1972)

Parmi les plus utilisés substances médicinales les somnifères sont la source d’intoxication la plus courante. Les processus de leurs transformations dans le corps ont été assez bien étudiés. En particulier, il a été montré que la biotransformation de l'un des dérivés courants de l'acide barbiturique - le luminal (Fig. 4) - se déroule lentement, ce qui est à la base de son effet hypnotique à assez long terme, puisqu'il dépend du nombre de luminaux inchangés. molécules en contact avec les cellules nerveuses. La désintégration de l'anneau barbiturique entraîne l'arrêt de l'action du luminal (ainsi que d'autres barbituriques), qui, à des doses thérapeutiques, provoque un sommeil pouvant aller jusqu'à 6 heures. À cet égard, le sort dans le corps d'un autre représentant des barbituriques - l'hexobarbital - n'est pas sans intérêt. Son effet hypnotique est beaucoup plus court, même en utilisant des doses nettement plus élevées que Luminal. On pense que cela dépend de la plus grande vitesse et du plus grand nombre de méthodes d'inactivation de l'hexobarbital dans l'organisme (formation d'alcools, de cétones, de dérivés déméthylés et autres). D'autre part, les barbituriques qui restent presque inchangés dans l'organisme, comme le barbital, ont un effet hypnotique plus durable que le luminal. Il s'ensuit que les substances excrétées sous forme inchangée dans l'urine peuvent provoquer une intoxication si les reins ne peuvent pas faire face à leur élimination du corps.

Il est également important de noter que pour comprendre l'effet toxique inattendu de l'utilisation simultanée de plusieurs médicaments, il faut accorder l'importance voulue aux enzymes qui affectent l'activité des substances combinées. Par exemple, le médicament physostigmine, lorsqu'il est utilisé avec la novocaïne, fait de cette dernière une substance très toxique, car elle bloque l'enzyme (estérase) qui hydrolyse la novocaïne dans l'organisme. L'éphédrine se manifeste de la même manière, en se liant à l'oxydase, qui inactive l'adrénaline et prolonge et renforce ainsi l'effet de cette dernière.

Les processus d'induction (activation) et d'inhibition de l'activité des enzymes microsomales par diverses substances étrangères jouent un rôle majeur dans la biotransformation des médicaments. Ainsi, l’alcool éthylique, certains insecticides et la nicotine accélèrent l’inactivation de nombreux médicaments. Par conséquent, les pharmacologues prêtent attention aux conséquences indésirables du contact avec ces substances au cours d'un traitement médicamenteux, au cours duquel l'effet thérapeutique d'un certain nombre de médicaments est réduit. Dans le même temps, il faut garder à l'esprit que si le contact avec l'inducteur des enzymes microsomales s'arrête brusquement, cela peut entraîner un effet toxique des médicaments et nécessitera une réduction de leurs doses.

Il convient également de garder à l'esprit que, selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), 2,5 % de la population présente un risque considérablement accru de toxicité médicamenteuse, car leur demi-vie génétiquement déterminée dans le plasma sanguin de ce groupe de personnes est 3 fois plus long que la moyenne. De plus, environ un tiers de toutes les enzymes décrites chez l'homme dans de nombreux groupes ethniques sont représentées par des variantes d'activité différente. D'où - des différences individuelles dans les réactions à l'un ou l'autre agent pharmacologique, en fonction de l'interaction de nombreux facteurs génétiques. Ainsi, il a été constaté qu'environ une personne sur 1 à 2 000 présente une activité fortement réduite de la cholinestérase sérique, qui hydrolyse la dithyline, un médicament utilisé pour détendre les muscles squelettiques pendant plusieurs minutes lors de certaines interventions chirurgicales. Chez ces personnes, l'effet de la ditiline est fortement prolongé (jusqu'à 2 heures ou plus) et peut devenir une source de maladie grave.

Chez les personnes vivant dans les pays méditerranéens, en Afrique et en Asie du Sud-Est, il existe un déficit génétiquement déterminé dans l'activité de l'enzyme glucose-6-phosphate déshydrogénase des érythrocytes (une diminution allant jusqu'à 20 % de la normale). Cette caractéristique rend les globules rouges moins résistants à un certain nombre de médicaments : les sulfamides, certains antibiotiques, la phénacétine. En raison de la dégradation des globules rouges chez ces personnes, une anémie hémolytique et un ictère surviennent pendant le traitement médicamenteux. Il est bien évident que la prévention de ces complications doit consister en une détermination préalable de l'activité des enzymes correspondantes chez les patients.

Bien que le matériel ci-dessus ne donne qu'une idée générale du problème de la biotransformation des substances toxiques, il montre que le corps humain dispose de nombreux mécanismes biochimiques protecteurs qui, dans une certaine mesure, le protègent des effets indésirables de ces substances, au moins à partir de petites doses. Le fonctionnement d'un système barrière aussi complexe est assuré par de nombreuses structures enzymatiques dont l'influence active permet de modifier le cours des processus de transformation et de neutralisation des poisons. Mais c’est déjà l’un de nos prochains sujets. Dans une présentation plus approfondie, nous reviendrons sur la prise en compte d'aspects individuels de la transformation de certaines substances toxiques dans l'organisme dans la mesure nécessaire à la compréhension des mécanismes moléculaires de leur action biologique.

A. phagocytes

B. plaquettes

C. enzymes

D.hormones

E. globules rouges

371. Le SIDA peut entraîner :

A. à la destruction complète du système immunitaire de l’organisme

B. à l'incoagulabilité du sang

C. à une diminution du nombre de plaquettes

D. à une forte augmentation des taux de plaquettes dans le sang

E. à une diminution de l'hémoglobine dans le sang et au développement d'une anémie

372. Les vaccinations préventives protègent contre :

A. la plupart des maladies infectieuses

B. toute maladie

C. Infection par le VIH et SIDA

D. maladies chroniques

E. maladies auto-immunes

373. Lors d'une vaccination préventive, sont introduits dans l'organisme :

A. micro-organismes tués ou affaiblis

B. anticorps prêts à l'emploi

C. leucocytes

D. antibiotiques

E.hormones

374 Le sang du groupe 3 peut être transfusé aux personnes présentant :

A. 3 et 4 groupes sanguins

B. Groupes sanguins 1 et 3

C. 2 et 4 groupes sanguins

D. 1er et 2ème groupes sanguins

E. 1er et 4ème groupe sanguin

375. Quelles substances neutralisent les corps étrangers et leurs poisons dans le corps humain et animal ?

A. anticorps

B. enzymes

C. les antibiotiques

D.hormones

376. L'immunité artificielle passive se produit chez une personne si les éléments suivants sont injectés dans son sang :

A. phagocytes et lymphocytes

B. agents pathogènes affaiblis

C. anticorps prêts à l'emploi

D. enzymes

E. globules rouges et plaquettes

377. Qui fut le premier à étudier en 1880-1885. reçu des vaccins contre le choléra du poulet, le charbon et la rage :

A. L. Pasteur

B.I.P. Pavlov

S.I.M. Sechenov

D.A.A. Oukhtomski

E.N.K Koltsov

378. Des produits biologiques pour créer une immunité chez les personnes contre les maladies infectieuses ?

A. Vaccins

B. Enzymes

D. Hormones

E. Sérums

379. Les vaccins vivants contiennent :

A. Bactéries ou virus affaiblis

B. Enzymes

D. Antitoxines

E. Hormones

380. Anatoxines :

A. Faible réactogène, capable de former une immunité intense pendant 4 à 5 ans.

381. Phages :

R. Ce sont des virus qui peuvent pénétrer dans une cellule bactérienne, se reproduire et provoquer sa lyse.

B. Ce sont des vaccins chimiques.

C. Utilisé pour la prévention de la fièvre typhoïde, de la paratyphoïde A et B

D. Utilisé pour la prévention de la typhoïde, de la paratyphoïde, de la coqueluche et du choléra

E. Plus immunogène, crée une immunité à haute tension

382. Utilisé pour la prévention et la thérapie phagique des maladies infectieuses :

A. Bactériophages

B. Antitoxines

C. Vaccins vivants

D. Antigènes complets

E. Vaccins tués

383. Un événement visant à maintenir l'immunité développée par les vaccinations antérieures:

A. Revaccination

B. Vaccination de la population

C. Contamination bactérienne

D. Stabilisation

E.Fermentation

384. Le développement de l’immunité post-vaccination est influencé par les facteurs suivants, en fonction du vaccin lui-même :

A. Toutes les réponses sont correctes

B. pureté du médicament ;

C. durée de vie de l'antigène ;

E. présence d'antigènes protecteurs ;