Actuellement, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) constituent le pilier du traitement d’un certain nombre de maladies. Il convient de noter que le groupe AINS comprend plusieurs dizaines de médicaments qui diffèrent par leur structure chimique, leur pharmacocinétique, leur pharmacodynamique, leur tolérabilité et leur sécurité. Étant donné que de nombreux AINS ont une efficacité clinique comparable, c'est le profil d'innocuité du médicament et sa tolérabilité qui occupent aujourd'hui le devant de la scène parmi les caractéristiques les plus significatives des AINS. Cet article présente les résultats des plus grandes études cliniques et méta-analyses ayant examiné les effets négatifs des AINS sur les systèmes digestif, cardiovasculaire et rénal. Une attention particulière est accordée au mécanisme de développement des effets indésirables identifiés des médicaments.

Mots clés: anti-inflammatoires non stéroïdiens, sécurité, cyclooxygénase, PGE2 synthétase microsomale, gastrotoxicité, cardiotoxicité, oxicams, coxibs.

Pour devis : Dovgan E.V. Pharmacologie clinique des anti-inflammatoires non stéroïdiens : cap vers la sécurité // RMZh. 2017. N° 13. pages 979-985

Pharmacologie clinique des anti-inflammatoires non stéroïdiens : focus sur la sécurité
Dovgan E.V.

Hôpital clinique régional de Smolensk

Actuellement, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) constituent la base du traitement de nombreuses maladies. Il convient de noter que le groupe des AINS comprend de nombreux médicaments ayant une structure chimique, une pharmacocinétique, une pharmacodynamique, une tolérance et une sécurité différentes. Étant donné que de nombreux AINS ont une efficacité clinique comparable, c'est le profil de sécurité du médicament et sa tolérabilité qui occupe la première place parmi les caractéristiques les plus significatives des AINS. Cet article présente les résultats des plus grands essais cliniques et méta-analyses, dans lesquels l'effet négatif des AINS sur les systèmes digestif, cardiovasculaire et rénal a été étudié. Une attention particulière est également accordée au mécanisme de développement des effets indésirables des médicaments.

Mots clés: anti-inflammatoires non stéroïdiens, sécurité, cyclooxygénase, PGE 2 synthétase microsomale, gastrotoxicité, cardiotoxicité, oxicam, coxibes.
Pour citation : Dovgan E.V. Pharmacologie clinique des anti-inflammatoires non stéroïdiens : focus sur la sécurité // RMJ. 2017. N° 13. P. 979-985.

L'article est consacré à la pharmacologie clinique des anti-inflammatoires non stéroïdiens

Malgré le fait que plus de 100 ans se sont écoulés depuis le début de l'utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans la pratique clinique, les représentants de ce groupe de médicaments sont toujours largement demandés par les médecins de diverses spécialités et sont les base pour le traitement d'un large éventail de maladies et d'états pathologiques, tels que les douleurs musculo-squelettiques aiguës et chroniques, les douleurs traumatiques légères à modérées, les coliques néphrétiques, les maux de tête et la dysménorrhée.

Mécanisme d'action des AINS

Les AINS constituent un groupe plutôt hétérogène de médicaments qui diffèrent par leur structure chimique, leur activité anti-inflammatoire et analgésique, leur profil de sécurité et un certain nombre d'autres caractéristiques. Cependant, malgré un certain nombre de différences significatives, tous les AINS ont un mécanisme d'action similaire, découvert il y a plus de 40 ans. Il a été démontré que les AINS inhibent les cyclooxygénases (COX), qui régulent la formation de divers prostanoïdes. Comme on le sait, COX est représenté par deux isoformes : COX-1 et COX-2. La COX-1 est constitutionnelle, constamment présente dans les tissus et régule la synthèse de prostanoïdes tels que les prostaglandines (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), la prostacycline PGI2 et le thromboxane A2, qui régulent l'homéostasie locale dans l'organisme. Il convient de noter que les effets des prostanoïdes se traduisent par leur action sur des récepteurs spécifiques, tandis que l'exposition au même récepteur situé dans différentes cellules entraîne des effets différents. Par exemple, l'effet de la PGE2 sur le récepteur EP3 des cellules épithéliales gastriques s'accompagne d'une production accrue de mucus et de bicarbonates, tandis que dans le même temps, l'activation de ce récepteur situé sur les cellules pariétales de l'estomac entraîne une diminution de la production d'acide chlorhydrique, qui s'accompagne d'un effet gastroprotecteur. À cet égard, on pense qu'une part importante des effets indésirables (EIM) caractéristiques des AINS sont précisément causés par l'inhibition de la COX-1.
Jusqu'à récemment, la COX-2 était considérée comme une enzyme inductible, qui est normalement absente et n'apparaît qu'en réponse à une inflammation, mais les travaux de ces dernières années indiquent que la COX-2 constitutionnelle est également présente dans l'organisme en petites quantités, ce qui joue un rôle important. dans le développement et le fonctionnement du cerveau, du thymus, des reins et du tractus gastro-intestinal (GIT). Par conséquent, l’inhibition de la COX-2 constitutionnelle observée lors de la prescription d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (par exemple les coxibs) peut s’accompagner du développement d’un certain nombre d’effets indésirables graves du système cardiovasculaire (CVS) et des reins.
En plus d'un certain nombre de fonctions physiologiques, la COX-2 joue un rôle important dans le développement et le maintien de l'inflammation, de la douleur et de la fièvre. C'est sous l'influence de la COX-2 que se produit la formation active de PGE2 et d'un certain nombre d'autres prostanoïdes, qui sont les principaux médiateurs de l'inflammation. La formation excessive de PGE2, observée lors d'une inflammation, s'accompagne d'un certain nombre de réactions pathologiques. Par exemple, les signes d’inflammation tels qu’un gonflement et une rougeur sont provoqués par une vasodilatation locale et une perméabilité vasculaire accrue lorsque la PGE2 interagit avec les récepteurs EP2 et EP4 ; Parallèlement, l’effet de ce PG sur les neurones sensoriels périphériques conduit à une hyperalgésie. Comme on le sait, la PGE2 est synthétisée à partir de PGN2 en utilisant la PGE2 synthétase microsomale 1 (m-PGE2S 1), la PGE2 synthétase cytosolique (c-PGE2S) et la PGE2 synthétase 2 microsomale (m-PGE2S 2). Il a été établi que la c-PGE2S agit de concert avec la COX-1 et, sous l'influence de cette enzyme (mais pas sous l'influence de la COX-2), convertit la PGN2 en PGE2, c'est-à-dire que cette synthétase régule normalement la production de PGE2. En revanche, m-PGE2C 1 est inductible et travaille de concert avec COX-2 (mais pas COX-1) et convertit PGN2 en PGE2 en présence d'inflammation. Ainsi, c'est m-PGE2S 1 qui est l'une des enzymes clés qui régulent la synthèse d'un médiateur inflammatoire aussi important que la PGE2.
Il a été établi que l'activité de la m-PGE2C 1 augmente sous l'influence de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, l'interleukine-1b et le facteur de nécrose tumorale alpha), tandis que dans le même temps, des études de ces dernières années indiquent que les représentants du Le groupe oxicam (par exemple, le méloxicam) est capable d'inhiber la m-PGE2C 1 et ainsi de réduire la production de PGE2 lors d'une inflammation. Les données obtenues indiquent la présence d'au moins deux mécanismes d'action pour les oxicams : le premier mécanisme, également caractéristique des autres AINS, est l'effet sur la COX, et le second est associé à l'inhibition de la m-PGE2C 1, conduisant à la prévention de formation excessive de PGE2. C'est peut-être la présence de deux mécanismes d'action dans les oxicams qui explique leur profil d'innocuité favorable et, surtout, la faible incidence des effets indésirables du système cardiovasculaire et des reins tout en conservant une efficacité anti-inflammatoire élevée.
Nous présentons ensuite les résultats de méta-analyses et de grandes études cliniques ayant examiné l’innocuité des AINS.

Effets négatifs des AINS sur le tractus gastro-intestinal

Les effets indésirables du tractus gastro-intestinal sont les complications les plus courantes et les mieux étudiées qui se développent pendant le traitement par AINS. Deux mécanismes principaux d'effets négatifs des AINS sur la muqueuse gastrique ont été décrits : d'une part, des effets locaux dus au fait que certains AINS sont des acides et, lorsqu'ils pénètrent dans l'estomac, peuvent avoir un effet dommageable direct sur l'épithélium gastrique ; d'autre part, des effets systémiques via l'inhibition de la synthèse des PG via l'inhibition de la COX.
Comme on le sait, les PG jouent un rôle très important dans la protection de la muqueuse gastrique contre les effets de l'acide chlorhydrique, les PG les plus importants étant la PGE2 et la PGI2, dont la formation est normalement régulée par la COX-1 et la COX-2. Il a été constaté que ces PG régulent la production d'acide chlorhydrique dans l'estomac, la sécrétion de bicarbonates et de mucus, qui protègent la muqueuse gastrique des effets négatifs de l'acide chlorhydrique (Tableau 1).
Parallèlement, l'effet négatif des AINS (principalement non sélectifs) sur l'estomac est associé à une perturbation de la production de PGE2 due à l'inhibition de la COX-1, qui s'accompagne d'une production accrue d'acide chlorhydrique et d'une diminution de la production de substances ayant un effet gastroprotecteur (bicarbonates et mucus) (Fig. 1).

Il convient de noter que la COX-2 est impliquée dans le maintien d'une fonction gastrique normale, joue un rôle important dans la guérison des ulcères gastriques (en régulant la production de PGE2, qui interagit avec les récepteurs EP4) et dans l'utilisation d'inhibiteurs supersélectifs de la COX-2. peut ralentir la guérison des ulcères gastriques, qui dans certains cas se termine par des complications telles qu'un saignement ou une perforation. Certaines études suggèrent qu'un patient sur 600 à 2 400 prenant des AINS est hospitalisé pour une hémorragie ou une perforation gastro-intestinale, et qu'un patient hospitalisé sur 10 décède.
Les données d'une étude à grande échelle menée par des scientifiques espagnols indiquent une incidence plus élevée d'effets indésirables gastriques lors de l'utilisation d'AINS sélectifs non COX-2. Par rapport à l'absence d'AINS, les inhibiteurs non sélectifs de la COX-2 augmentent significativement le risque de complications gastro-intestinales supérieures graves (risque relatif ajusté (RR) 3,7 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 3,1–4,3). Parallèlement, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 étaient moins susceptibles de provoquer le développement de telles complications (RR 2,6 ; IC à 95 % : 1,9–3,6). Il convient de noter que le risque le plus élevé de développer des complications graves a été identifié lors de la prescription de l'inhibiteur sélectif de la COX-2, l'étoricoxib (RR 12), suivi du naproxène (RR 8,1) et de l'indométacine (RR 7,2), au contraire, les AINS les plus sûrs étaient l'ibuprofène (RR 2), le rofécoxib (RR 2,3) et le méloxicam (RR 2,7) (Figure 2). Le risque plus élevé de lésions gastro-intestinales supérieures graves associé au traitement par l'étoricoxib est probablement dû au fait que le médicament interfère avec le processus de guérison des ulcères gastriques en interférant avec la production de PGE2 (associée à la COX-2), qui se lie à EP4 pour favoriser la guérison des ulcères.


Dans une étude de Melero et al. Il a été démontré que les AINS non sélectifs sont significativement plus susceptibles que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 de provoquer de graves lésions gastro-intestinales. Ainsi, le RR d’hémorragie gastro-intestinale était minime pendant le traitement par l’acéclofénac (médicament comparateur, RR 1) et le méloxicam (RR 1,3). En revanche, le kétorolac présentait le plus grand risque de saignement (RR 14,9).
Les résultats d'une méta-analyse en réseau réalisée par Yang M. et al., qui ont évalué l'effet sur le tractus gastro-intestinal d'inhibiteurs modérément sélectifs de la COX-2 (nabumétone, étodolac et méloxicam) et de coxibs (célécoxib, étoricoxib, parécoxib et lumiracoxib). La méta-analyse comprenait les résultats de 36 études totalisant 112 351 participants, âgés de 36 à 72 ans (médiane 61,4 ans) et d'une durée d'étude allant de 4 à 156 semaines. (médiane 12 semaines). Il a été constaté que la probabilité de développer un ulcère gastrique compliqué dans le groupe coxibs était de 0,15 % (IC à 95 % : 0,05 à 0,34) et dans le groupe des inhibiteurs modérément sélectifs de la COX-2 était de 0,13 % (IC à 95 % : 0,04 à 0,32), la différence est statistiquement non significative. Il a également été démontré que le risque d'ulcères gastriques symptomatiques dans le groupe coxibs était de 0,18 % (IC à 95 % : 0,01 à 0,74) contre 0,21 % (IC à 95 % : 0,04 à 0,62). ) dans le groupe des inhibiteurs modérément sélectifs, le la différence est statistiquement insignifiante. Il n’y avait pas non plus de différence statistiquement significative entre les deux groupes d’AINS en ce qui concerne la probabilité d’ulcères gastriques détectés par gastroscopie. Il convient de noter que la fréquence des événements indésirables (EI) était comparable dans les deux groupes (Tableau 2).


En résumé, les résultats de cette méta-analyse démontrent une tolérabilité et une sécurité gastro-intestinale comparables des AINS et des coxibs modérément sélectifs.
En plus des dommages à l'estomac et aux intestins, des réactions hépatotoxiques peuvent se développer lors de l'utilisation d'AINS. Selon diverses études, l'incidence des lésions hépatiques causées par les AINS est relativement faible et varie de 1 à 9 cas pour 100 000 personnes. Différents types de lésions hépatiques ont été décrits pour presque tous les AINS, la plupart des réactions étant asymptomatiques ou légères. Les réactions hépatotoxiques provoquées par les AINS peuvent se manifester de différentes manières, par exemple : l'ibuprofène peut provoquer le développement d'une hépatite aiguë et d'une ductopénie (disparition des voies biliaires) ; Pendant le traitement par le nimésulide, une hépatite aiguë et une cholestase peuvent survenir ; les oxicams peuvent entraîner une hépatite aiguë, une hépatonécrose, une cholestase et une ductopénie.
Pour certains AINS, une relation directe a été établie entre la durée de prescription et la dose et le risque d'atteinte hépatique. Ainsi, dans les travaux de Donati M. et al. Le risque de développer des lésions hépatiques aiguës et graves a été analysé lors de l'utilisation de divers AINS. Il a été constaté que lorsque la durée du traitement était inférieure à 15 jours, le risque le plus élevé de lésions hépatiques était provoqué par le nimésulide et le paracétamol (rapport de cotes (RC) ajusté de 1,89 et 2,66, respectivement). Le risque de développer des réactions hépatotoxiques en cas d'administration prolongée d'AINS (plus de 30 jours) a augmenté pour un certain nombre de médicaments de plus de 8 fois (Tableau 3).

Effets négatifs des AINS sur le système cardiovasculaire

Comme on le sait, l'acide acétylsalicylique (AAS) à faibles doses a un effet cardioprotecteur, réduisant l'incidence des complications ischémiques du système cardiovasculaire et du système nerveux, et est donc largement utilisé pour la prévention de l'infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et des décès cardiovasculaires. Contrairement à l'AAS, de nombreux AINS peuvent avoir un effet négatif sur le système cardiovasculaire, qui se manifeste par une aggravation de l'évolution de l'insuffisance cardiaque, une déstabilisation de la tension artérielle et des complications thromboemboliques.
Ces effets négatifs sont dus à l’effet des AINS sur la fonction plaquettaire et endothéliale. Normalement, le rapport entre la prostacycline (PGI2) et le thromboxane A2 joue un rôle important dans la régulation de l'agrégation plaquettaire, tandis que la PGI2 est un agent antiplaquettaire naturel et que le thromboxane A2, au contraire, stimule l'agrégation plaquettaire. Lorsque des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont prescrits, la synthèse de prostacycline diminue, tandis que la synthèse du thromboxane A2 continue (le processus est contrôlé par la COX-1), ce qui conduit finalement à une activation et à une agrégation plaquettaire accrue (Fig. 3).

Il convient de souligner que la signification clinique de ce phénomène a été confirmée par de nombreuses études et méta-analyses. Ainsi, dans une revue systématique et une méta-analyse de 42 études observationnelles, il a été constaté que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, tels que l'étodolac et l'étoricoxib, augmentaient de manière plus significative le risque d'infarctus du myocarde (RR 1,55 et 1,97, respectivement). Au contraire, le naproxène, le célécoxib, l'ibuprofène et le méloxicam n'augmentent pratiquement pas le risque de développer des complications thrombotiques du système cardiovasculaire.
Des données similaires ont été obtenues dans une méta-analyse de 19 études publiées en 2015. Dans leurs travaux, Asghar et al. ont constaté que le risque de développer des complications thrombotiques du cœur (codes de maladie I20-25, I46-52 selon la CIM-10) n'augmentait pratiquement pas pendant le traitement par l'ibuprofène (OR 1,03 ; IC à 95 % : 0,95-1,11), le naproxène ( RR 1,10 ; IC à 95 % : 0,98 à 1,23) et le méloxicam (RR 1,13 ; IC à 95 % : 0,98 à 1,32) par rapport à l'absence de traitement par AINS. Dans le même temps, le rofécoxib (RR 1,46 ; IC à 95 % : 1,10 à 1,93) et l'indométacine (RR 1,47 ; IC à 95 % : 0,90 à 2,4) augmentaient le risque de développer de telles complications. Cette étude a examiné l'effet du dosage du médicament sur le risque relatif combiné de complications (cRR), calculé comme la somme des risques de complications thrombotiques du cœur, des vaisseaux sanguins et des reins. Il s’est avéré que le CR n’augmentait pas uniquement lorsque des doses élevées de méloxicam (15 mg/jour) et d’indométacine (100 à 200 mg/jour) étaient prescrites par rapport à de faibles doses. Au contraire, lorsque des doses élevées de rofécoxib étaient prescrites (plus de 25 mg/jour), le RR augmentait plus de 4 fois (de 1,63 à 6,63). Dans une moindre mesure, l'augmentation de la posologie a contribué à l'augmentation du RR avec l'utilisation de l'ibuprofène (1,03 [≤ 1 200 mg/jour] contre 1,72) et du diclofénac (1,17 contre 1,83). En résumant les résultats de cette méta-analyse, nous pouvons conclure que parmi les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, le méloxicam est l'un des médicaments les plus sûrs.
Parallèlement au développement d'un infarctus du myocarde, les AINS peuvent conduire au développement ou aggraver l'évolution d'une insuffisance cardiaque chronique (ICC). Ainsi, les données d'une méta-analyse à grande échelle ont montré que la prescription d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et de doses élevées d'AINS « traditionnels » (tels que le diclofénac, l'ibuprofène et le naproxène) augmentait de 1,9 à 2,5 le risque d'hospitalisation en raison d'une détérioration. fois par rapport au placebo CHF.
Les résultats d’une vaste étude cas-témoins publiée en 2016 dans le British Medical Journal méritent d’être soulignés. Il a été constaté que l'utilisation d'AINS au cours des 14 jours précédents augmentait de 19 % le risque d'hospitalisation en raison de la progression de l'ICC. Le risque d'hospitalisation le plus élevé a été observé pendant le traitement par kétorolac (RR 1,83), étoricoxib (RR 1,51), indométacine (RR 1,51), tandis qu'avec l'utilisation d'étodolac, de célécoxib, de méloxicam et d'acéclofénac, le risque de progression de l'ICC était presque nul. n'augmente pas.
Il est à noter que l'effet négatif des AINS sur l'évolution de l'ICC est dû à une augmentation de la résistance vasculaire périphérique (due à la vasoconstriction), de la rétention de sodium et d'eau (qui entraîne une augmentation du volume sanguin circulant et une augmentation de la pression artérielle). ).
L'utilisation d'un certain nombre d'AINS, notamment les plus sélectifs, s'accompagne d'un risque accru d'accident vasculaire cérébral. Ainsi, une revue systématique et une méta-analyse d'études observationnelles publiées en 2011 ont démontré un risque accru d'accident vasculaire cérébral pendant le traitement par le rofécoxib (RR 1,64 ; IC à 95 % : 1,15 à 2,33) et le diclofénac (RR 1,27 ; IC à 95 % : 1,08 à 1,48). ) . Cependant, le traitement par naproxène, ibuprofène et célécoxib n’a pratiquement aucun effet sur le risque d’accident vasculaire cérébral.
Dans une étude prospective basée sur la population, Haag et al. 7636 patients (âge moyen 70,2 ans) ont participé, qui ne présentaient aucun signe d'ischémie cérébrale au moment de l'inclusion dans l'étude. Sur une période de suivi de 10 ans, 807 patients ont subi un accident vasculaire cérébral (460 ischémiques, 74 hémorragiques et 273 non précisés), avec un risque d'accident vasculaire cérébral plus élevé chez ceux recevant des AINS non sélectifs et des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (RR 1,72 et 2. 75, respectivement) par rapport aux patients ayant reçu des inhibiteurs sélectifs de la COX-1 (indométhacine, piroxicam, kétoprofène, flubiprofène et apazone). Il convient de souligner que le risque d'accident vasculaire cérébral le plus élevé parmi les AINS non sélectifs a été observé avec le naproxène (RR 2,63 ; IC à 95 % : 1,47 à 4,72), et parmi les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, le rofécoxib était le plus dangereux en ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux ( RR 3,38, IC à 95 % : 1,48 à 7,74) Ainsi, cette étude a révélé que l'utilisation d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2 chez les patients âgés est significativement plus susceptible que l'utilisation d'autres AINS de conduire au développement d'un accident vasculaire cérébral.

Effets négatifs des AINS sur la fonction rénale

La néphrotoxicité est l'un des effets indésirables les plus courants associés à l'utilisation d'AINS, avec 2,5 millions de personnes aux États-Unis qui souffrent chaque année d'insuffisance rénale alors qu'elles sont traitées avec des médicaments de ce groupe.
La toxicité rénale des AINS peut inclure une azotémie prérénale, un hypoaldostéronisme à l'hyporénine, une rétention sodée, une hypertension, une néphrite interstitielle aiguë et un syndrome néphrotique. La principale cause de dysfonctionnement rénal est l’effet des AINS sur la synthèse d’un certain nombre de PG. L’un des principaux PG qui régulent la fonction rénale est la PGE2 qui, en interaction avec le récepteur EP1, inhibe la réabsorption du Na+ et de l’eau dans le canal collecteur, c’est-à-dire qu’elle a un effet natriurétique. Il a été établi que le récepteur EP3 est impliqué dans le retard de l'absorption de l'eau et du chlorure de sodium dans les reins, et que EP4 régule l'hémodynamique des glomérules rénaux. Il est à noter que la prostacycline dilate les artérioles des reins, et que le thromboxane A2, au contraire, a un effet vasoconstricteur prononcé sur les capillaires glomérulaires, ce qui entraîne une diminution du débit de filtration glomérulaire. Ainsi, la diminution de la production de PGE2 et de prostacycline provoquée par l’utilisation d’AINS s’accompagne d’une diminution du flux sanguin vers les reins, entraînant une rétention de sodium et d’eau.
Un certain nombre d'études ont montré que les AINS sélectifs et non sélectifs peuvent provoquer un dysfonctionnement rénal aigu ; en outre, l'utilisation d'AINS non sélectifs est considérée comme l'une des causes du développement de l'insuffisance rénale chronique (IRC). Les résultats de 2 études épidémiologiques suggèrent que le RR d'insuffisance rénale chronique sous traitement par AINS varie de 2 à 8.
Une étude rétrospective à grande échelle menée aux États-Unis, impliquant plus de 350 000 patients, a examiné l'effet de divers AINS sur le développement de l'insuffisance rénale aiguë (déterminée par une augmentation des taux de créatinine de plus de 50 %). Il a été constaté que l'utilisation d'AINS était associée à un risque accru d'insuffisance rénale aiguë (RR ajusté 1,82 ; IC à 95 % : 1,68 à 1,98) par rapport à la non-utilisation de médicaments de ce groupe. Le risque de lésions rénales variait considérablement selon les AINS, la toxicité du médicament augmentant à mesure que sa sélectivité pour la COX-2 diminuait. Par exemple, le rofécoxib (RR 0,95), le célécoxib (RR 0,96) et le méloxicam (RR 1,13) n'ont pratiquement eu aucun effet négatif sur la fonction rénale, tandis que l'indométacine (RR 1,94), le kétorolac (RR 2,07), l'ibuprofène (RR 2,25) et des doses élevées d'AAS (RR 3,64) ont augmenté de manière significative le risque de dysfonctionnement rénal. Ainsi, cette étude a démontré l’absence d’effet des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sur le développement d’un dysfonctionnement rénal aigu.
À cet égard, les patients présentant un risque élevé d'insuffisance rénale doivent éviter de prescrire à la fois des AINS non sélectifs à fortes doses et des inhibiteurs supersélectifs de la COX-2, qui peuvent également provoquer une insuffisance rénale.

Conclusion

Actuellement, un médecin dispose dans son arsenal d'un grand nombre d'AINS différents, qui diffèrent à la fois par leur efficacité et par le spectre des effets indésirables. En ce qui concerne la sécurité des AINS, il est nécessaire de souligner que la sélectivité du médicament par rapport aux isoformes de la COX détermine en grande partie à partir de quels organes et systèmes se produisent les effets indésirables. Par exemple, les AINS non sélectifs ont des effets gastrotoxiques et peuvent aggraver la fonction rénale ; au contraire, les inhibiteurs hautement sélectifs de la COX-2 (principalement les coxibs) plus modernes provoquent plus souvent des complications thrombotiques - crises cardiaques et accidents vasculaires cérébraux. Comment un médecin peut-il choisir le médicament optimal parmi tant d’AINS ? Comment maintenir un équilibre entre efficacité et sécurité ? Les données de nombreuses études cliniques et méta-analyses montrent que les AINS ayant un indice de sélectivité modéré pour la COX-2 (par exemple, le méloxicam) sont largement exempts des effets indésirables associés aux médicaments non sélectifs et supersélectifs.

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Les médicaments anti-inflammatoires (non stéroïdiens - AINS et stéroïdiens - GCS) occupent l'une des premières places dans la fréquence d'utilisation clinique. Cela est dû à leurs effets pharmacodynamiques multiformes.

Les AINS sont un groupe de médicaments dont beaucoup peuvent être achetés sans ordonnance. Plus de trente millions de personnes dans le monde prennent quotidiennement des AINS, dont 40 % ont plus de 60 ans. Environ 20 % des patients hospitalisés reçoivent des AINS, qui ont un effet polysyndromique.

Ces dernières années, l'arsenal des AINS s'est reconstitué avec un nombre important de nouveaux médicaments, et la recherche s'oriente vers la création de médicaments alliant haute efficacité et meilleure tolérance.

Si l'utilisation d'AINS n'entraîne aucun effet, il est nécessaire d'utiliser des glucocorticostéroïdes. Le potentiel thérapeutique des GCS a conduit à leur utilisation généralisée. Bien que les bénéfices des corticostéroïdes puissent être significatifs, ils entraînent de nombreux effets indésirables, notamment de graves troubles métaboliques et la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Le sujet étudié permet aux étudiants d'utiliser efficacement les connaissances et les compétences acquises dans divers départements cliniques, de former une réflexion clinique et de les utiliser dans des activités pratiques. Les étudiants ont la possibilité de maîtriser diverses pathologies, de développer des compétences dans la gestion des processus pathologiques et de comprendre le corps dans son ensemble.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens(médicaments/agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS, AINS, AINS, AINS, AINS) - un groupe de médicaments qui ont des effets analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires qui réduisent la douleur, la fièvre et l'inflammation. L'utilisation du terme « non stéroïdiens » dans le nom souligne leur différence avec les glucocorticoïdes, qui ont non seulement un effet anti-inflammatoire, mais également d'autres propriétés, parfois indésirables, des stéroïdes.

Les AINS sont les médicaments de première intention pour le traitement des maladies inflammatoires du système musculo-squelettique. Ces médicaments sont pris par un patient sur sept souffrant de maladies rhumatismales et par un cinquième d'autres pathologies associées à la douleur, à l'inflammation et à la fièvre. Cependant, malgré leur efficacité clinique incontestable, les anti-inflammatoires appartiennent à un groupe de médicaments caractérisés par ce qu'on appelle les « ciseaux pharmacologiques », c'est-à-dire qu'en plus de leur effet thérapeutique, ils ont de graves effets secondaires. Même l'utilisation à court terme de ces médicaments à petites doses peut dans certains cas entraîner l'apparition d'effets secondaires, qui surviennent dans environ 25 % des cas, et chez 5 % des patients peuvent constituer une menace sérieuse pour la vie. Le risque d'effets secondaires est particulièrement élevé chez les personnes âgées, qui représentent plus de 60 % des utilisateurs d'AINS. Il convient également de noter que pour de nombreuses maladies, l’utilisation d’AINS à long terme est nécessaire. Par conséquent, chaque médecin est confronté au problème du choix rationnel du médicament et du schéma thérapeutique adéquat, en tenant compte de l'efficacité et de la sécurité du médicament anti-inflammatoire utilisé.

Classification

Les AINS sont classés en fonction de la gravité de leur activité anti-inflammatoire et de leur structure chimique. Le premier groupe comprend les médicaments ayant un effet anti-inflammatoire prononcé. Les AINS du deuxième groupe, qui ont un faible effet anti-inflammatoire, sont souvent appelés « analgésiques non narcotiques » ou « analgésiques-antipyrétiques ».

D'un point de vue pratique, il est important que les médicaments appartenant au même groupe et même de structure chimique similaire diffèrent quelque peu tant par la force de l'effet que par la fréquence de développement et la nature des effets indésirables. Ainsi, parmi les AINS du premier groupe, l'indométacine et le diclofénac ont l'activité anti-inflammatoire la plus puissante, et l'ibuprofène en a la moindre. L'indométacine, qui est un dérivé de l'acide indoleacétique, est plus gastrotoxique que l'étodolac, qui appartient également à ce groupe chimique. L'efficacité clinique du médicament peut dépendre du type et des caractéristiques de la maladie chez un patient particulier, ainsi que de sa réaction individuelle.

Classification des AINS par activité et structure chimique

AINS à activité anti-inflammatoire prononcée
Acides
Salicylates	A) Acétylé : Acide acétylsalicylique (Asc) - (Aspirine) ; Monoacétylsalicylate de lysine (Aspizol, Laspal) ; B) Non acétylé : Salicylate de sodium; Salicylate de choline (Sachol); Salicylamide; Dolobide (Diflunisal); Disalcide;
Pyrazolidines	Azapropazone (Raymox); Clofézone ; Phénylbutazone (Butadione); Oxyphénylbutazone.
Dérivés de l'acide indoleacétique	Indométacine (métindol); Sulindac (Clinoril); Etodalak (Lodin);
Dérivés de l'acide phénylacétique	Diclofénac sodique (Ortofen, Voltaren); Diclofénac Potassium (Voltaren – Rapide); Fentiazak (donateur); Lonazalac Calcium (Irriten).
Oxycams	Piroxicam Ténoxicam Lornoxicam Méloxicam
Dérivés de l'acide propionique	Ibuprofène (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproxène (Naprosyne); Sel de sodium de naproxène (Apranax); Kétoprofène (Knavon, Profenid, Oruvel); Flurbiprofène (Flugalin); Fénoprofène (Fénopron); Fenbufen (Lederlen); Acide tiaprofénique (Surgam).
Dérivés non acides
Alcanons	Nabuméthon
Dérivés de sulfamide	Nimésulide Célécoxib Rofécoxib
AINS à faible activité anti-inflammatoire
Dérivés de l'acide anthranilique	Acide méfénamique (Pomstal); Acide méclofénamique (Meclomet); Acide niflumique (Donalgin, Nifluril); Morniflumate (Nifluril); étofénamate ; Acide tolfénamique (Clotam).
Pyrazolones	Métamizole (Analgin); Aminophénazone (Amidopyrine); Propyphénazone.
Dérivés du para-aminophénol	Phénacétine; Paracétamol.
Dérivés de l'acide hétéroarylacétique	Kétorolac; Tolmétine (Tolectine).

CLASSIFICATION DES AINS (par durée d'action)

1. Action courte (T1/2 = 2-8 heures) :

Ibuprofène; - le kétoprofène ;

Indométacine ; - le fénoprofène ;

Voltaren ; - les fénamats.

Tolmétine ;

2. Durée moyenne d'action (T1/2 = 10-20 heures) :

Naproxène ;

Sulindak ;

Diflunisal.

3. Action à long terme (T1/2 = 24 heures ou plus) :

Oxycams ;

Phénylbutazone.

Classification des AINS par sélectivité envers diverses formes de cyclooxygénase

Bloqueurs sélectifs de la COX-1	Faibles doses d'acide acétylsalicylique Aspirine, Aspecard, Aspirine cardio, Cardiomagnyl, etc.
Bloqueurs non sélectifs de COX-1 et COX-2	Kétoprofène, Diclofénac, Ibuprofène, Indométacine, etc., Ketonal, Voltaren, Naklofen, Olfen, Diclobrew, Dicloberl, Solpaflex, Nurofen, etc.
Bloqueurs prédominants de la COX-2	Méloxicam, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesik, Aponil, Nimesulide
Bloqueurs sélectifs de la COX-2	Célécoxib, Rofécoxib, Celebrex, Rancelex, Zycel, Revmoxib, Flogoxib, Rofica, Denebol, Rofnik.

Classification des AINS selon leur effet sur les processus de biosynthèse dans le tissu cartilagineux.

Suppression de l'inflammation et neutre vis-à-vis de l'arthrose - Piroxicam, diclofénac, sulindac, solpaflex ;

Suppression de l'inflammation et augmentation de l'arthrose - Acide acétylsalicylique, indométacine, fénoprofène, phénylbutazone ;

Supprimer l'inflammation et favoriser la normalisation des processus métaboliques dans le tissu cartilagineux - Bénoxaprofène, acide tiaprofénique (surgam), paracétamol.

PHARMACODYNAMIQUE

Mécanisme d'action

Malgré leur utilisation répandue, le mécanisme d’action des AINS est resté longtemps inexploré. On pensait que l'acide acétylsalicylique perturbait la phosphorylation oxydative et inhibait la synthèse d'un certain nombre d'enzymes impliquées dans la biosynthèse des protéines. Cependant, ces effets se sont manifestés à des concentrations de médicament bien supérieures à celles thérapeutiques et n'étaient pas associées à ses effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Le mécanisme le plus important des AINS est associé à l'inhibition de la synthèse de la cyclooxygénase (COX) et de la lipoxygénase (LOX), enzymes clés du métabolisme de l'acide arachidonique. L'acide arachidonique fait partie des phospholipides membranaires et est libéré sous l'influence de l'enzyme phospholipase A 2. COX et LOX catalysent une conversion supplémentaire de l'acide arachidonique. Les produits de leur métabolisme comprennent les endoperoxydes cycliques, les prostaglandines (PG), le thromboxane (TXA 2), les leucotriènes (LT), etc. Les PG sont produits par de nombreuses cellules et comptent parmi les médiateurs paracrines et autocrines les plus importants.

Les PG ont une activité biologique polyvalente :

a) sont des médiateurs de la réponse inflammatoire : provoquent une vasodilatation locale, un œdème, une exsudation, une migration des leucocytes et d'autres effets (principalement PG-E 2 et PG-I 2) ;

b) catalyser la libération d'autres médiateurs inflammatoires (histamine, sérotonine, bradykinine, etc.). Les effets pro-inflammatoires du PG sont potentialisés par l'action des radicaux libres formés lors de l'oxydation enzymatique de l'acide arachidonique. L'activation de l'oxydation radicalaire (FRO) favorise la libération d'enzymes lysosomales, ce qui entraîne une destruction ultérieure des membranes cellulaires, sensibilise les récepteurs aux médiateurs de la douleur (histamine, bradykinine) et au stress mécanique, abaissant le seuil de sensibilité à la douleur ;

c) augmenter la sensibilité des centres de thermorégulation hypothalamiques à l'action des pyrogènes endogènes (interleukine-1 et autres) formés dans l'organisme sous l'influence de microbes, virus, toxines (principalement PG-E 2).

Le thromboxane est un facteur d'agrégation plaquettaire qui resserre les vaisseaux sanguins. La prostacycline, formée à partir de la paroi vasculaire endommagée, réduit l'agrégation et l'adhésion des plaquettes et dilate les vaisseaux sanguins.

L'existence de deux isoformes principales de COX est connue : COX-1 et COX-2.

La COX-1 est une enzyme structurale, synthétisée dans la plupart des cellules d'un organisme sain (à l'exclusion des globules rouges) et catalyse la formation de PG physiologiques, de thromboxane et de prostacycline, qui occupent une place importante dans la régulation d'un certain nombre de processus physiologiques de l'organisme. corps, comme protéger la muqueuse gastro-intestinale, assurer le flux sanguin rénal, réguler le tonus vasculaire, la coagulation sanguine, le métabolisme osseux, la croissance du tissu nerveux, la grossesse, les processus de régénération et d'apoptose.

COX-2 – est impliquée dans la synthèse des prostaglandines lors de l'inflammation. De plus, la COX-2 est absente dans des conditions normales, mais se forme sous l'influence de certains facteurs tissulaires qui déclenchent une réaction inflammatoire (cytokines et autres). À cet égard, on suppose que l'effet anti-inflammatoire des AINS est dû à l'inhibition de la COX-2 et que leurs réactions indésirables sont dues à l'inhibition de la COX-1 (dommages au tractus gastro-intestinal, troubles du flux sanguin rénal et plaquettes agrégation, etc.). Le rapport d'activité des AINS en termes de blocage de la COX-1/COX-2 permet de juger de leur toxicité potentielle. Plus cette valeur est faible, plus le médicament est sélectif pour la COX-2 et donc moins toxique. Par exemple, pour le méloxicam, il est de 0,33, le diclofénac – 2,2, le ténoxicam – 15, le piroxicam – 33, l’indométacine – 107.

L'existence d'une autre isoforme de la COX, la COX-3, est également supposée. La COX-3 putative est exprimée dans le cerveau, influence également la synthèse des PG et joue un rôle dans le développement de la douleur et de la fièvre. Cependant, contrairement à d’autres isoformes, elle n’affecte pas le développement de l’inflammation.

Différents représentants des AINS diffèrent non seulement par leur structure chimique et leur pharmacodynamique, mais également par le degré d'influence sur diverses isoformes de la COX. Par exemple, l’acide acétylsalicylique, l’indométacine et l’ibuprofène inhibent davantage la COX-1 que la COX-2. L'AINS le plus largement utilisé, le diclofénac, inhibe les deux isoenzymes dans la même mesure. Les inhibiteurs sélectifs ou sélectifs de la COX-2 comprennent le nimésulide, le méloxicam et le nabumetone. cependant, il faut tenir compte du fait qu’avec l’augmentation de la dose, leur sélectivité est considérablement affaiblie. Les inhibiteurs hautement sélectifs ou spécifiques de la COX-2 sont les coxibs : célécoxib, rofécoxib, valdécoxib, parécoxib, lumiracoxib, étoricocosib, etc. L'activité de la COX-3 est inhibée par l'acétaminophène (paracétamol), qui a un faible effet sur la COX-1 et COX-2.

Autres mécanismes d'action des AINS

L'effet anti-inflammatoire peut être associé à l'inhibition de la peroxydation lipidique, à la stabilisation des membranes lysosomales (ces deux mécanismes préviennent les dommages aux structures cellulaires), à une diminution de la formation d'ATP (l'apport énergétique de la réaction inflammatoire est réduit), à l'inhibition de l'agrégation des neutrophiles (la libération de médiateurs inflammatoires par ceux-ci est altérée), inhibition de la production du facteur rhumatoïde chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'effet analgésique est dans une certaine mesure associé à une perturbation de la conduction des impulsions douloureuses dans la moelle épinière (métamizole).

Certains AINS soulagent la douleur et l'inflammation du cartilage articulaire, mais dans ce cas, les processus métaboliques à l'intérieur de l'articulation sont gravement perturbés et, finalement, la destruction du cartilage articulaire se produit. Parmi ces médicaments, il convient de mettre en première place l'acide acétylsalicylique et l'indométacine, largement utilisés en rhumatologie. Ces médicaments, du point de vue de leur effet sur les processus métaboliques du cartilage articulaire, doivent être utilisés avec parcimonie.

Le groupe de médicaments suivant comprend les médicaments qui sont indifférents aux processus métaboliques du cartilage lui-même, soulagent la douleur et l'inflammation, mais ne perturbent pas le métabolisme du cartilage articulaire. Il s'agit de médicaments à base de piroxicam, de diclofénac, ainsi que de sulindac et d'ibuprofène.

Le troisième groupe de médicaments qui soulagent la douleur et l'inflammation à des degrés divers, non seulement ne perturbent pas le métabolisme du cartilage articulaire, mais stimulent également les processus de synthèse dans le cartilage articulaire. Il s'agit du benoxaprofène, de l'acide tiaprofénique et du paracétamol.

L'exemple ci-dessus illustre la complexité et l'incohérence des exigences relatives aux AINS modernes.

Il convient de noter que des aspects indépendants de la COX du mécanisme d'action des AINS existent actuellement et sont largement étudiés, ce qui élargira considérablement la gamme de leur utilisation. Ainsi, il est prouvé qu'un certain nombre d'AINS sont capables, dans une certaine mesure, de stimuler la réponse proliférative des lymphocytes T et la synthèse de l'interleukine-2. Ce dernier est associé à une augmentation du taux de calcium intracellulaire, à une inhibition de la chimiotaxie, à une agrégation accrue des neutrophiles et à la formation d'acide hypochloreux et de radicaux oxygène superoxyde. La capacité des salicylates à inhiber l'activation des facteurs de transcription dans les lymphocytes T est connue.

On pense également que les AINS sont capables de modifier les propriétés physico-chimiques des biomembranes cellulaires. Les AINS, en tant que molécules lipophiles anioniques, sont capables de pénétrer dans la bicouche leucocytaire et de réduire la perméabilité des biomembranes en interrompant la signalisation au niveau de la protéine de liaison à la guanosine triphosphate, ce qui empêche l'activation cellulaire des leucocytes sous l'influence de stimuli chimiotactiques dans les premiers stades de l'inflammation. .

Il existe des résultats sur l'effet des AINS sur les mécanismes centraux de la douleur qui ne sont pas associés à l'inhibition de la COX. On pense que l’effet antinociceptif des AINS est dû en partie à la libération de peptides opioïdes endogènes.

L'effet antiprolifératif des AINS peut également être médié par divers mécanismes : à la fois par une activité accrue des cellules tueuses naturelles lors de l'inhibition de la synthèse des PG et par une régulation de l'apoptose cellulaire dépendante de la COX-2. Il a été établi que la production de COX-2 précède l'apoptose des cellules neuronales, c'est pourquoi les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont une certaine activité neuroprotectrice. Leur utilisation permettra d'optimiser le traitement de la maladie d'Alzheimer, car l'un des traits caractéristiques de la pathologie cérébrale de cette maladie est une réaction inflammatoire caractérisée par l'activation des cellules gliales, une augmentation du taux de cytokines pro-inflammatoires et l'activation du complément. . Les métabolites de la COX-2 favorisent également la croissance des cellules tumorales, de sorte que la capacité d'inhiber la COX-2 permettra l'utilisation des AINS en oncologie dans le traitement d'un certain nombre de cancers.

Une étude plus approfondie du rôle de la COX dans le corps humain est très importante pour déterminer les mécanismes de pathogenèse et développer de nouvelles approches pour le traitement d'un certain nombre de maladies.

EXIGENCES POUR LES AINS MODERNES

Effet anti-inflammatoire

Effet inhibiteur prédominant sur la COX-2

Effet analgésique

Effet chondroprotecteur ou aucun effet sur le métabolisme du cartilage articulaire ; améliorer la composition du liquide synovial

Effet normalisant sur le métabolisme du Ca 2+ dans le tissu osseux

Effet antispasmodique myotrope

Propriétés immunomodulatrices

Effets secondaires minimes

La capacité de créer des formes galéniques basées sur la substance (pommades, suppositoires, comprimés, etc.) répondant aux exigences biopharmaceutiques.

Un aspect très important de l’utilisation des AINS est la sécurité, caractérisée par le rapport bénéfice/risque. Lors de la prise d'AINS, la gamme d'effets secondaires peut être assez large.

La probabilité de développer des effets indésirables est déterminée par l'appartenance d'un médicament particulier (forme posologique) à un groupe sur ordonnance ou en vente libre.

Il convient de noter que la sécurité du médicament est fortement influencée par les caractéristiques de la forme posologique et la technologie de production du médicament.

PRINCIPAUX EFFETS

Effet anti-inflammatoire. Les AINS suppriment principalement la phase d'exsudation. Les médicaments les plus puissants - indométacine, diclofénac, phénylbutazone - agissent également sur la phase de prolifération (réduction de la synthèse de collagène et de la sclérose tissulaire associée), mais plus faiblement que sur la phase exsudative. Les AINS n'ont pratiquement aucun effet sur la phase d'altération. En termes d'activité anti-inflammatoire, tous les AINS sont inférieurs aux glucocorticoïdes.

Effet analgésique. Elle se manifeste davantage par des douleurs d'intensité légère à modérée, localisées au niveau des muscles, des articulations, des tendons, des troncs nerveux, ainsi que par des maux de tête ou de dents. Pour les douleurs viscérales sévères, la plupart des AINS sont moins efficaces et ont un effet analgésique inférieur aux médicaments du groupe de la morphine (analgésiques narcotiques). Dans le même temps, un certain nombre d'études contrôlées ont montré une activité analgésique assez élevée du diclofénac, du kétorolac, du kétoprofène et du métamizole pour les coliques et les douleurs postopératoires. L'efficacité des AINS contre les coliques néphrétiques qui surviennent chez les patients atteints de lithiase urinaire est en grande partie due à l'inhibition de la production de PG-E 2 dans les reins, à une diminution du flux sanguin rénal et de la formation d'urine. Cela entraîne une diminution de la pression dans le bassinet du rein et les uretères au-dessus du site d'obstruction et procure un effet analgésique à long terme. L'avantage des AINS par rapport aux analgésiques narcotiques est qu'ils ne dépriment pas le centre respiratoire, ne provoquent pas d'euphorie ni de pharmacodépendance, et en cas de coliques, il est également important qu'ils n'aient pas d'effet spasmogène.

Effet antipyrétique. Les AINS ne fonctionnent que contre la fièvre. Ils n'affectent pas la température corporelle normale, ce qui est différent des médicaments « hypothermiques » (chlorpromazine et autres).

Effet anti-agrégation. En raison de l'inhibition de la COX-1 dans les plaquettes, la synthèse du thromboxane proagrégant endogène est supprimée. L’aspirine possède l’activité antiagrégante la plus forte et la plus durable, qui supprime de manière irréversible la capacité des plaquettes à s’agréger pendant toute la durée de leur vie (7 jours). L'effet antiagrégant des autres AINS est plus faible et réversible. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 n'affectent pas l'agrégation plaquettaire.

Effet immunosuppresseur. Il s'exprime modérément, se manifeste lors d'une utilisation au long cours et a un caractère « secondaire » : en réduisant la perméabilité capillaire, les AINS gênent le contact des cellules immunocompétentes avec l'antigène et le contact des anticorps avec le substrat.

PHARMACOCINÉTIQUE

Tous les AINS sont bien absorbés par le tractus gastro-intestinal. Se lie presque complètement à l'albumine plasmatique, déplaçant certains autres médicaments, et chez les nouveau-nés, à la bilirubine, ce qui peut conduire au développement d'une encéphalopathie bilirubinique. Les plus dangereux à cet égard sont les salicylates et la phénylbutazone. La plupart des AINS pénètrent bien dans le liquide synovial des articulations. Les AINS sont métabolisés dans le foie et excrétés par les reins.

INDICATIONS POUR L'UTILISATION

1. Maladies rhumatismales : rhumatismes (fièvre rhumatismale), polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme goutteux et psoriasique, spondylarthrite ankylosante (spondylarthrite ankylosante), syndrome de Reiter.

Il convient de garder à l'esprit que dans la polyarthrite rhumatoïde, les AINS n'ont qu'un effet symptomatique et n'affectent pas l'évolution de la maladie. Ils ne sont pas en mesure d'arrêter la progression du processus, de provoquer une rémission et d'empêcher le développement d'une déformation articulaire. Dans le même temps, le soulagement que les AINS apportent aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est si important qu'aucun d'entre eux ne peut se passer de ces médicaments. Pour les grosses collagénoses (lupus érythémateux systémique, sclérodermie et autres), les AINS sont souvent inefficaces

2. Maladies non rhumatismales du système musculo-squelettique : arthrose, myosite, tendovaginite, traumatisme (domestique, sportif). Souvent, dans ces conditions, l'utilisation de formes posologiques locales d'AINS (pommades, crèmes, gels) est efficace.

3. Maladies neurologiques : névralgie, radiculite, sciatique, lumbago.

4. Coliques rénales et hépatiques.

5. Syndrome douloureux d'étiologies diverses, y compris maux de tête, maux de dents, douleurs postopératoires.

6. Fièvre(généralement à une température corporelle supérieure à 38,5°C).

7. Prévention de la thrombose artérielle.

8. Dysménorrhée. Les AINS sont utilisés dans le traitement de la dysménorrhée primaire pour soulager la douleur associée à une augmentation du tonus utérin due à une surproduction de PG-F 2a. En plus de leur effet analgésique, les AINS réduisent la quantité de perte de sang. Surtout lors de l'utilisation du naproxène et de son sel de sodium, du diclofénac, de l'ibuprofène, du kétoprofène. Les AINS sont prescrits dès les premières apparitions de douleurs pendant une cure de 3 jours ou à la veille des règles. Les effets indésirables, en cas d'utilisation à court terme, sont rares.

EFFETS INDÉSIRABLES

Tube digestif. Il est désormais établi que lors de la prise d'AINS, des lésions de n'importe quelle partie du tractus gastro-intestinal peuvent se développer - du tiers inférieur de l'œsophage (en présence de reflux gastro-œsophagien) aux parties distales du gros intestin, l'entéropathie. Mais les lésions les plus courantes se situent au niveau de l’antre de l’estomac et du bulbe duodénal. Lorsqu'ils sont traités avec des médicaments de ce groupe, 30 à 40 % des patients souffrent de troubles dyspeptiques, 10 à 20 % souffrent d'érosions et d'ulcères de l'estomac et du duodénum et 2 à 5 % présentent des saignements et des perforations.

Actuellement, un syndrome spécifique a été identifié - Gastropathie AINS. Son apparition, d'une part, est associée à l'effet néfaste local des médicaments sur la membrane muqueuse de l'estomac et des intestins, à une perméabilité accrue des membranes cellulaires et à une diminution de la biosynthèse du mucus gastrique. D'autre part, elle est provoquée par l'inhibition de la COX-1 et la suppression de la synthèse des PG physiologiques, ce qui fait que la synthèse de l'acide chlorhydrique n'est pas contrôlée, la production de bicarbonates est réduite et la circulation sanguine du la muqueuse gastrique est perturbée. Les dommages à la muqueuse gastrique se déroulent en 3 étapes :

inhibition de la synthèse des prostaglandines dans la muqueuse ;

diminution de la production de mucus et de bicarbonates protecteurs médiée par les prostaglandines ;

l'apparition d'érosions et d'ulcères, qui peuvent se compliquer de saignements ou de perforations.

Les lésions sont le plus souvent localisées au niveau de l’estomac, principalement au niveau de l’antre ou de la région prépylorique. Les symptômes cliniques de la gastroduodénopathie aux AINS sont absents chez près de 60 % des patients, en particulier les personnes âgées, de sorte que le diagnostic est posé dans de nombreux cas par fibrogastroduodénoscopie. Dans le même temps, chez de nombreux patients présentant des symptômes dyspeptiques, aucune lésion de la muqueuse n'est détectée. L'absence de symptômes cliniques dans la gastroduodénopathie aux AINS est associée à l'effet analgésique des médicaments. Par conséquent, les patients, en particulier les personnes âgées, qui ne présentent pas d'effets indésirables du tractus gastro-intestinal lors d'une utilisation à long terme d'AINS, sont considérés comme présentant un risque accru de développer des complications graves de la gastroduodénopathie aux AINS (hémorragie, anémie sévère) et nécessitent une attention particulière. surveillance, y compris étude endoscopique.

Les facteurs de risque de développement d'une gastropathie aux AINS sont : l'âge supérieur à 60 ans, le sexe féminin, le tabagisme, l'abus d'alcool, des antécédents de maladies gastro-intestinales, l'utilisation concomitante de glucocorticoïdes, d'immunosuppresseurs, d'anticoagulants, un traitement prolongé par AINS, des doses élevées ou une utilisation simultanée. de deux ou plusieurs médicaments de ce groupe.

Parmi tous les AINS, l'acide acétylsalicylique, l'indométacine, le piroxicam, le kétoprofène et l'étodolac ont l'effet gastrotoxique le plus prononcé. Pour les patients ayant des antécédents de maladies gastro-intestinales, l'utilisation de ces médicaments est strictement contre-indiquée.

Méthodes pour améliorer la tolérance des AINS.

Afin d'améliorer la tolérance et de minimiser l'effet ulcérogène des AINS, il est recommandé d'associer leur utilisation avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des bloqueurs de l'histamine H2 ou des gastroprotecteurs ; changer les tactiques de dosage des AINS (réduction de la dose), utiliser des formes posologiques entériques de médicaments ou de promédicaments (par exemple, le sulindac), ainsi que passer à l'administration parentérale, rectale ou locale des AINS. Cependant, comme la gastropathie aux AINS n'est pas tant une réaction locale qu'une réaction systémique, ces approches ne sont pas devenues une solution au problème. Il est recommandé d'utiliser des AINS sélectifs qui bloquent sélectivement la COX-2 et qui, à des doses thérapeutiques, n'ont pas d'effet significatif sur la COX-1. Ainsi, les inhibiteurs prédominants de la COX-2, le méloxicam, l'étodolac, la nabumetone et le nimésulide, ont un profil de gastrotoxicité favorable. Actuellement, des inhibiteurs spécifiques de la COX-2 sont largement utilisés dans la pratique clinique, par exemple le célécoxib, le rofécoxib, qui n'ont pratiquement aucun effet négatif sur le tractus gastro-intestinal.

L'analogue synthétique du PG-E 2, le misoprostol, est très efficace : sa prise aide à prévenir le développement d'ulcères à la fois au niveau de l'estomac et du duodénum. Il existe des médicaments combinés contenant des AINS et du misoprostol.

Reins. La néphrotoxicité constitue le deuxième groupe d’effets indésirables des AINS en importance. Deux mécanismes principaux expliquant les effets négatifs des AINS sur les reins ont été identifiés.

I. En bloquant la synthèse de PG-E 2 et de prostacycline dans les reins, les AINS provoquent une vasoconstriction et une détérioration du flux sanguin rénal. Cela conduit au développement de modifications ischémiques dans les reins, à une diminution de la filtration glomérulaire et du volume de diurèse. En conséquence, des perturbations du métabolisme hydrique et électrolytique peuvent survenir : rétention d'eau, œdème, hypernatrémie, hyperkaliémie, augmentation du taux de créatinine sérique, augmentation de la pression artérielle.

L'indométacine et la phénylbutazone ont l'effet le plus prononcé sur le flux sanguin rénal.

II. Les AINS peuvent avoir un effet direct sur le parenchyme rénal, provoquant une néphrite interstitielle (appelée « néphropathie analgésique »). Le plus dangereux à cet égard est la phénacétine. paracétamol. Des lésions rénales graves peuvent survenir, notamment le développement d'une insuffisance rénale sévère. Le développement d'une insuffisance rénale aiguë avec l'utilisation d'AINS à la suite d'une néphrite interstitielle allergique aiguë a été décrit.

Les facteurs de risque de néphrotoxicité sont l'âge supérieur à 65 ans, la cirrhose du foie, une pathologie rénale préexistante, une diminution du volume sanguin circulant, la goutte, l'athérosclérose, l'utilisation à long terme d'AINS, l'utilisation concomitante de diurétiques, l'insuffisance cardiaque congestive, l'hypertension artérielle.

Les AINS les plus néphrotoxiques sont le paracétamol, l'indométacine, la phénylbutazone, l'ibuprofène, le fénoprofène et le piroxicam. L'utilisation de ces médicaments est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance rénale : insuffisance rénale chronique, syndrome néphrotique, etc. Dans ces cas, l'utilisation de médicaments à néphrotoxicité modérée, par exemple le sulindac, le méloxicam, le nimésulide, peut être recommandée.

Hépatotoxicité. Des modifications de l'activité des transaminases et d'autres enzymes peuvent être observées. Dans les cas graves - jaunisse, hépatite.

Les facteurs de risque d'hépatotoxicité des AINS comprennent la vieillesse, l'insuffisance rénale, la consommation d'alcool et la prise d'autres médicaments hépatotoxiques.

Les effets hépatotoxiques sont le plus souvent observés lors de la prise de diclofénac, nimésulide, phénylbutazone, sulindac, paracétamol, indométacine, ce qui limite l'utilisation de ces médicaments chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie. Pour ces patients, il est rationnel d'utiliser les coxibs, le méloxicam et le kétoprofène.

Hématotoxicité: se manifeste par une anémie aplasique, une thrombocytopénie, une agranulocytose, une méthémoglobinémie (paracétamol). L'effet inhibiteur le plus prononcé sur le système hématopoïétique est le paracétamol, l'indométacine, l'acide acétylsalicylique, le métamizole sodique et le fénoprofène.

Coagulopathies : se manifeste sous forme d'hémorragies gastro-intestinales (la plupart des AINS inhibent l'agrégation plaquettaire et ont un effet anticoagulant modéré en inhibant la formation de prothrombine dans le foie).

Réactions allergiques hypersensibilité : éruption cutanée, urticaire, érythème, œdème de Quincke, choc anaphylactique, syndromes de Lyell et Stevens-Johnson, néphrite interstitielle allergique, qui surviennent le plus souvent lors de l'utilisation d'acide acétylsalicylique, d'indométacine, de phénylbutazone, de clofezone. Les patients présentant une triade clinique comprenant la rhinite vasomotrice, la polypose nasale et l'asthme bronchique présentent un risque élevé de développer des réactions d'hypersensibilité aux AINS ;

Bronchospasme : L'asthme « à l'aspirine » (ou syndrome de Widal) se développe le plus souvent lors de la prise d'acide acétylsalicylique et de ses dérivés. Les causes du bronchospasme peuvent être la formation prédominante de leucotriènes et de thromboxane A 2 à partir de l'acide arachidonique, ainsi que l'inhibition de la synthèse des bronchodilatateurs endogènes PG-E 2.

Ototoxicité provoquer des salicylates.

Prolongation de la grossesse et ralentissement du travail. Cet effet est dû au fait que les prostaglandines (PG-E 2 et PG-F 2a) stimulent le myomètre (principalement les AINS non sélectifs en raison de leur effet sur la COX-1).

Tératogénicité, en particulier, fermeture prématurée du canal artériel chez le fœtus. Tous les AINS ne sont pas recommandés pendant la grossesse ; l’indométacine, les salicylates et l’aminophénazone ont les effets tératogènes les plus importants.

Rétinopathie et kératopathie- en raison du dépôt d'indométacine dans la rétine et la cornée.

Mutagénicité et cancérogénicité possibles. Les AINS traversent la barrière placentaire et peuvent provoquer le développement de modifications pathologiques congénitales chez le fœtus. Si indiqué, il est recommandé d'utiliser des dérivés de l'acide propionique (ibuprofène, flurbiprofène) ou phénylacétique (diclofénac), qui ont une demi-vie courte et forment des métabolites inertes.

Effet hypertenseur des AINS provoquée par plusieurs mécanismes : une diminution de la natriurèse due à la suppression de la filtration et à une augmentation de la réabsorption tubulaire proximale des ions sodium ; augmentation de la résistance rénale due à l'inhibition de la synthèse des PG qui assurent le flux sanguin rénal ; augmentation de la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses ; diminution de la filtration glomérulaire et du débit sanguin rénal, activation du système rénine-angiotensine, atteinte du parenchyme rénal (« néphropathie analgésique ») ; augmentation de la sécrétion d'endothéline; activité minéralocorticoïde d'un certain nombre d'AINS (par exemple, la phénylbutazone).

Développement de maladies cardiovasculaires et de troubles de l’hémostase – Il faut être prudent lors de la prescription d'inhibiteurs spécifiques de la COX-2 (en particulier le rofécoxib), car il a été constaté ces dernières années que ce groupe d'AINS provoquait complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Cela est dû à l’inhibition de la synthèse des prostacyclines dans l’endothélium vasculaire. La production de thromboxane ne diminue pas et un déséquilibre se produit dans le système thromboxane-prostacycline (en faveur du thromboxane). Les effets indésirables provoqués par l'utilisation d'inhibiteurs de la COX-2 comprennent l'hypertension artérielle, l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, les arythmies cardiaques, les phénomènes thromboemboliques, l'insuffisance cardiaque congestive, les hémorragies cérébrovasculaires et autres. Il est jugé conseillé d'abandonner l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques de la COX-2 chez les patients sujets à la thrombose, ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux.

Les facteurs de risque d'effets hypertensifs des AINS sont la vieillesse, l'insuffisance cardiaque congestive, l'hypertension rénovasculaire et la cirrhose du foie. Le piroxicam, la phénylbutazone, l'indométacine et le rofécoxib ne doivent pas être utilisés chez ces patients ; L'utilisation de kétoprofène, d'ibuprofène et de méloxicam est recommandée.

Neurologique et mental– l'indométacine, la phénylbutazone peuvent provoquer des maux de tête, des vertiges, des troubles de l'attention, des tremblements des mains, des dépressions et même des psychoses, elles sont donc déconseillées aux personnes dont la profession nécessite une attention accrue et des réactions rapides. Lors de l'utilisation d'ibuprofène, de sulindac, en particulier chez les patients atteints de lupus érythémateux, une méningite aseptique peut se développer. Il est à noter que l'utilisation à long terme d'AINS peut entraîner des troubles de la mémoire.

CONTRE-INDICATIONS

Les AINS sont contre-indiqués en cas de lésions érosives et ulcéreuses du tractus gastro-intestinal, en particulier au stade aigu, de dysfonctionnement hépatique et rénal sévère, de cytopénies, d'intolérance individuelle et de grossesse. Si nécessaire, le plus sûr (mais pas avant l’accouchement !) est l’aspirine à petites doses.

L'indométacine et la phénylbutazone ne doivent pas être prescrites en ambulatoire aux personnes dont les professions nécessitent une attention accrue.

AVERTISSEMENTS

Les AINS doivent être prescrits avec prudence aux patients souffrant d'asthme bronchique, ainsi qu'aux personnes ayant déjà présenté des effets indésirables lors de la prise d'autres AINS. Pour les patients souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque, les AINS qui ont le moins d'effet sur le flux sanguin rénal doivent être sélectionnés. Chez les personnes âgées, il faut s'efforcer de prescrire les doses minimales efficaces et les cures courtes d'AINS.

RÈGLES D'UTILISATION ET DE DOSAGE

Individualisation du choix des médicaments

Pour chaque patient, le médicament le plus efficace et présentant la meilleure tolérance doit être sélectionné. De plus, il peut s'agir de n'importe quel AINS, mais en tant qu'anti-inflammatoire, il est nécessaire de prescrire un médicament du groupe I. La sensibilité des patients aux AINS, même d'un groupe chimique, peut varier considérablement, de sorte que l'inefficacité d'un médicament n'indique pas l'inefficacité du groupe dans son ensemble.

Lors de l'utilisation d'AINS en rhumatologie, il faut tenir compte du fait que le développement de l'effet anti-inflammatoire est en retard par rapport à l'effet analgésique. Ce dernier est noté dans les premières heures, tandis que l'effet anti-inflammatoire est observé après 10 à 14 jours d'utilisation régulière, et lorsque le naproxène ou les oxicams sont prescrits encore plus tard - après 2 à 4 semaines.

Dosage. Tout médicament nouveau pour un patient donné doit d’abord être prescrit à la dose la plus faible. Si bien toléré, la dose quotidienne est augmentée après 2-3 jours. Les doses thérapeutiques d'AINS sont très variées et, ces dernières années, on a eu tendance à augmenter les doses uniques et quotidiennes de médicaments caractérisés par la meilleure tolérance (naproxène, ibuprofène), tout en maintenant des restrictions sur les doses maximales d'aspirine, d'indométacine, phénylbutazone, piroxicam. Chez certains patients, l'effet thérapeutique n'est obtenu qu'en utilisant des doses très élevées d'AINS.

Heure de réception. Pour les prescriptions de cures de longue durée (par exemple en rhumatologie), les AINS se prennent après les repas. Mais pour obtenir un effet analgésique ou antipyrétique rapide, il est préférable de les prescrire 30 minutes avant ou 2 heures après un repas, avec 1/2-1 verre d'eau. Après l'avoir pris, il est conseillé de ne pas s'allonger pendant 15 minutes afin d'éviter le développement d'une œsophagite.

Le moment de la prise des AINS peut également être déterminé par le moment de gravité maximale des symptômes de la maladie (douleur, raideur des articulations), c'est-à-dire en tenant compte de la chronopharmacologie des médicaments. Dans ce cas, vous pouvez vous écarter des schémas thérapeutiques généralement acceptés (2 à 3 fois par jour) et prescrire des AINS à tout moment de la journée, ce qui permet souvent d'obtenir un effet thérapeutique plus important avec une dose quotidienne plus faible.

En cas de courbatures matinales sévères, il est conseillé de prendre le plus tôt possible (immédiatement après le réveil) des AINS à absorption rapide ou de prescrire des médicaments à action prolongée le soir. Le naproxène sodique, le diclofénac potassique et l'aspirine hydrosoluble (« effervescente ») ont le taux d'absorption le plus élevé dans le tractus gastro-intestinal et, par conséquent, un effet plus rapide.

Monothérapie

L'utilisation simultanée de deux ou plusieurs AINS n'est pas recommandée pour les raisons suivantes :

– l'efficacité de telles combinaisons n'a pas été objectivement prouvée ;

– dans un certain nombre de cas similaires, il y a une diminution de la concentration de médicaments dans le sang (par exemple, l'aspirine réduit la concentration d'indométacine, de diclofénac, d'ibuprofène, de naproxène, de piroxicam), ce qui entraîne un affaiblissement de l'effet ;

– le risque de développer des réactions indésirables augmente. Une exception est la possibilité d'utiliser le paracétamol en association avec tout autre AINS pour renforcer l'effet analgésique.

Chez certains patients, deux AINS peuvent être prescrits à différents moments de la journée, par exemple un à absorption rapide le matin et l'après-midi et un à action prolongée le soir.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Souvent, les patients recevant des AINS se voient également prescrire d’autres médicaments. Dans ce cas, il est nécessaire de prendre en compte la possibilité de leur interaction les uns avec les autres. Ainsi, les AINS peuvent renforcer l'effet des anticoagulants indirects et des hypoglycémiants oraux. Dans le même temps, ils affaiblissent l'effet des antihypertenseurs, augmentent la toxicité des antibiotiques - aminoglycosides, digoxine et certains autres médicaments, ce qui a une signification clinique significative et implique un certain nombre de recommandations pratiques. Si possible, il faut éviter l'administration simultanée d'AINS et de diurétiques, d'une part, affaiblissant l'effet diurétique et, d'autre part, le risque de développer une insuffisance rénale. Le plus dangereux est l'association d'indométacine et de triamtérène.

De nombreux médicaments prescrits en concomitance avec des AINS peuvent à leur tour affecter leur pharmacocinétique et leur pharmacodynamique :

– le bicarbonate de sodium améliore l'absorption des AINS dans le tractus gastro-intestinal ;

– l'effet anti-inflammatoire des AINS est renforcé par les glucocorticoïdes et les anti-inflammatoires « à action lente » (basiques) (préparations à base d'or, aminoquinoléines) ;

– l'effet analgésique des AINS est renforcé par les analgésiques narcotiques et les sédatifs.

INFLUENCE DES AINS SUR L'EFFET D'AUTRES MÉDICAMENTS.

Interaction pharmacocinétique

Anticoagulants indirects + Tous les AINS, notamment l'aspirine → Déplacement des protéines plasmatiques, effet anticoagulant accru→ Évitez les AINS si possible ou surveillez-les de près.

Médicaments hypoglycémiants oraux (dérivés de sulfonylurée) + Phénylbutazone, Oxyphenbutazone → Inhibition du métabolisme hépatique, renforçant l'effet hypoglycémiant. Évitez les AINS si possible ou surveillez de près la glycémie.

Médicaments hypoglycémiants oraux + Tous les AINS, en particulier l'aspirine → Déplacement des protéines plasmatiques, renforçant l'effet hypoglycémiant.

Digoxine + Tous AINS → Inhibition de l'excrétion rénale de la digoxine en cas d'insuffisance rénale (notamment chez les jeunes enfants et les personnes âgées), augmentant sa concentration dans le sang, toxicité accrue. Si la fonction rénale est normale, l'interaction est moins probable. Évitez si possible les AINS ou surveillez strictement la clairance de la créatinine et les concentrations sanguines de digoxine.

Antibiotiques, aminosides + Tous les AINS → Inhibition de l'excrétion rénale des aminosides, augmentant leur concentration dans le sang Contrôle strict des concentrations d'aminosides dans le sang.

Méthotrexate (fortes doses « non rhumatologiques ») + Tous les AINS → Inhibition de l'excrétion rénale du méthotrexate, augmentation de sa concentration dans le sang et de sa toxicité(aucune interaction avec la dose « rhumatologique » de méthotrexate n'est notée) L'administration simultanée est contre-indiquée. Il est acceptable d'utiliser des AINS pendant les périodes de chimiothérapie.

Préparations au lithium + Tous les AINS (dans une moindre mesure - aspirine, sulindac) → Inhibition de l'excrétion rénale du lithium, augmentation de sa concentration dans le sang et de sa toxicité Utilisez de l'aspirine ou du sulindac si des AINS sont nécessaires. Contrôle strict de la concentration de lithium dans le sang.

Préparations au lithium + Phénytoïne, Phénylbutazone, Oxyphenbutazone → Inhibition du métabolisme, augmentation de la concentration sanguine et de la toxicité.Évitez ces AINS si possible ou surveillez de près les concentrations sanguines de phénytoïne.

Interaction pharmacodynamique

Médicaments antihypertenseurs – Bêtabloquants, Diurétiques, inhibiteurs de l'ECA + Tous les AINS - Dans la plus grande mesure - indométacine, phénylbutazone. Dans le plus petit – Sulindak → Affaiblir l'effet hypotenseur en raison de l'inhibition de la synthèse des PG au niveau des reins (rétention de sodium et d'eau) et des vaisseaux sanguins (vasoconstriction). Utilisez du sulindac et, si possible, évitez les autres AINS contre l'hypertension. Contrôle strict de la pression artérielle. Un traitement antihypertenseur accru peut être nécessaire.

Diurétiques+ Tous les AINS – Dans la plus grande mesure – indométacine, phénylbutazone. Au moins - sulindac → Affaiblissement des effets diurétiques et natriurétiques, aggravation de l'état en cas d'insuffisance cardiaque. Évitez les AINS (sauf le sulindac) en cas d'insuffisance cardiaque, surveillez strictement l'état du patient.

Anticoagulants indirects + Tous les AINS → Risque accru d'hémorragie gastro-intestinale en raison de lésions de la muqueuse et de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire.

Combinaisons à haut risque !

Diurétiques + Tous les AINS (dans une moindre mesure – sulindac) → Risque accru de développer une insuffisance rénale - l'association est contre-indiquée.

Triamtérène+Indométacine → Risque élevé de développer une insuffisance rénale aiguë - l'association est contre-indiquée.

Tous les diurétiques épargneurs de potassium + Tous les AINS → Risque élevé d'hyperkaliémie - évitez de telles associations ou surveillez strictement les taux plasmatiques de potassium.

Il existe un grand groupe de maladies dont un lien pathogénétique important est l'effet du contenu gastrique acide sur la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal supérieur (GIT). Il s’agit de l’ulcère gastrique et de l’ulcère duodénal (UD) ; reflux gastro-œsophagien (RGO); ulcères associés aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; gastrite chronique avec dyspepsie non ulcéreuse ; ulcères symptomatiques dans le syndrome de Zollinger-Ellison ; ulcères gastroduodénaux de gastro-entéroanastomose, etc. Un déséquilibre entre les facteurs d'agression du contenu gastrique et les facteurs de protection de la membrane muqueuse de l'estomac et du duodénum est une idée classique de la pathogenèse de l'ulcère gastroduodénal. Les questions de pharmacothérapie rationnelle des maladies acido-dépendantes du tractus gastro-intestinal supérieur sont parmi les plus urgentes en raison de leur prévalence généralisée, de leur étiopathogénie complexe et du vaste arsenal de médicaments. La plupart des personnes en âge de travailler souffrent de cette pathologie gastro-intestinale, ce qui les place dans la catégorie des problèmes non seulement médicaux, mais aussi socialement importants. Cependant, les mécanismes de protection de la muqueuse gastrique préviennent ses dommages. Les facteurs de protection les plus importants sont : la barrière muqueuse protectrice ; synthèse de bicarbonate; synthèse de prostaglandines protectrices; état du flux sanguin régional ; frein acide antroduodénal; régénération épithéliale.

Les prostaglandines (PG) sont d'une grande importance dans le maintien du niveau basal de sécrétion de bicarbonate, et la participation d'Helicobacter pylori dans le mécanisme de réduction de leur sécrétion a été démontrée. Les facteurs agressifs qui endommagent la membrane muqueuse comprennent : l'hyperproduction d'acide chlorhydrique et de pepsine ; infection de la membrane muqueuse par H. pylori ; les effets néfastes de la bile et du suc pancréatique associés à une motilité altérée de ces organes et au développement d'un reflux duodénogastrique. L'utilisation à long terme d'un certain nombre de médicaments est un facteur dommageable important pour la membrane muqueuse de l'estomac et du duodénum. Ainsi, les AINS (acide acétylsalicylique, indométacine, kétorolac, diclofénac, etc.) et les glucocorticoïdes (GCS) contribuent à l'inhibition des facteurs de protection : les premiers en supprimant la synthèse des prostaglandines, les seconds en influençant les processus de microcirculation, de régénération et de stimulation. de la sécrétion d'acide chlorhydrique et de pepsine. Ainsi, une tâche urgente de la pharmacothérapie rationnelle pour les patients souffrant de maladies gastro-intestinales est la possibilité de stratifier le risque de développer des complications lors de l'utilisation conjointe de médicaments de la classe des AINS.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens comptent parmi les médicaments les plus populaires et revêtent une grande importance pour les soins de santé pratiques, car ils sont souvent utilisés dans la pratique médicale quotidienne ; nombre de ces médicaments sont disponibles sans ordonnance, c'est-à-dire qu'ils sont largement disponibles pour la population.

Plus de 30 millions de personnes dans le monde prennent quotidiennement des AINS, dont 40 % ont plus de 60 ans. On prévoit que le nombre de ces patients augmentera à mesure que la population des pays développés vieillit et, par conséquent, la prévalence des maladies pour lesquelles les AINS sont utilisés augmentera. Tout d'abord, il s'agit de maladies dégénératives du système musculo-squelettique et de lésions rhumatismales des tissus mous, qui ont une signification non seulement médicale, mais aussi sociale, car elles entraînent une perte à long terme de la capacité de travail et un handicap.

Pharmacodynamique des anti-inflammatoires non stéroïdiens

L'utilisation généralisée des AINS s'explique par le spectre d'action universel de ces médicaments. Ils ont des effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques et soulagent les patients présentant les symptômes correspondants observés dans de nombreuses maladies. En raison de leur activité analgésique, les AINS constituent un groupe d'analgésiques non narcotiques (non opiacés). Après avoir commencé un traitement par AINS, les patients atteints de maladies rhumatismales passent très rarement (pas plus de 10 % des cas) à la prise d'analgésiques simples. En médecine clinique, un phénomène fréquent est identifié : la douleur, dont les manifestations et les causes peuvent être variées. Cela peut se produire comme une réaction biologique protectrice du corps. Cependant, une douleur intense, intolérable ou prolongée forme des foyers d'excitation pathologique, renforçant les changements fonctionnels et morphologiques des organes et des formations musculo-squelettiques. La douleur aiguë est un symptôme, mais la douleur chronique peut devenir une maladie à part entière. Les experts de différents pays sont unanimes pour dire que les différences dans l'efficacité des AINS lorsqu'ils sont utilisés comme analgésiques et anti-inflammatoires sont relativement faibles. Les examens de plusieurs dizaines d'études cliniques sur divers médicaments de ce groupe contre l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la dorsopathie ne permettent pas de classer ces médicaments en fonction de leur degré d'efficacité.

L'action des analgésiques vise à prévenir et à réduire l'activation des afférents primaires et à supprimer la transmission des impulsions douloureuses aux niveaux segmentaire et suprasegmentaire. Une approche préventive pour protéger le patient des effets d'un traumatisme chirurgical est possible en prescrivant des AINS avant la chirurgie. Le mécanisme de cet effet est associé à la prévention de l'hypersensibilisation centrale des neurones des cornes dorsales de la moelle épinière, à l'effet des AINS sur les mécanismes périphériques et centraux de l'apparition et du développement de la douleur aiguë, empêchant ainsi les modifications neuroplastiques pathologiques du moelle épinière. Cela élimine la possibilité que la douleur physiologique se transforme en pathologie (neuropathie). Dans le même temps, les AINS peuvent être considérés comme des agents pathogénétiques, ce qui élargit et transforme considérablement l'idée des médicaments de ce groupe non seulement en tant que moyen de thérapie symptomatique.

Les domaines d'application des AINS sont variés. Les principales maladies pour le traitement desquelles les médicaments de ce groupe sont utilisés sont les suivantes :

• maladies rhumatismales : rhumatismes (fièvre rhumatismale), polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme goutteux et psoriasique, spondylarthrite ankylosante (spondylarthrite ankylosante), syndrome de Reiter ;
• maladies non rhumatismales de l'appareil locomoteur : arthrose, myosite, tendo-vaginite, traumatismes (domestiques, sportifs) ;
• maladies neurologiques (névralgie, radiculite, sciatique, lumbago) ;
• coliques rénales et hépatiques;
• prévention de la thrombose artérielle;
• dysménorrhée;
• fièvre;
• syndrome douloureux d'étiologies diverses.

Actuellement, l'arsenal des AINS est assez large. Les médicaments de ce groupe sont traditionnellement divisés selon leur structure chimique, mais cette classification ne reflète pas les propriétés des différents groupes d'AINS. Pour leur bonne utilisation en pratique clinique, il est important de connaître les différences dans le mécanisme d'action de certains AINS et, en conséquence, de les classer selon ce critère.

Mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens

Au cours des dernières décennies, des progrès significatifs ont été réalisés dans l'étude du mécanisme d'action des AINS. Donc au début des années 1970. J.R. Wayne et un groupe de chercheurs ont montré que les effets analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires de l'acide acétylsalicylique sont dus à la suppression de la synthèse des PG. Il a également été démontré que le mécanisme d'action des AINS est l'inhibition de la cyclooxygénase (COX), grâce à laquelle la production de PG est réduite. L'ensemble complexe de réactions qui composent le processus inflammatoire implique de nombreuses substances biologiquement actives qui sont des médiateurs de l'inflammation. Il s'agit notamment des protéines et polypeptides (kinines et kallicréines), des facteurs leucocytaires (facteurs de chimiotaxie, interleukines, anti-keylons, etc.), des protéines du système du complément ; amines biogènes (histamine et sérotonine) et produits du métabolisme de l'acide arachidonique - eicosanoïdes (PG, prostacycline, thromboxanes) et leucotriènes.

Les AINS ont un effet déprimant sur la formation et la manifestation des effets de plusieurs des facteurs énumérés. Cependant, l’effet des médicaments sur l’activité des protéines et des amines biogènes est principalement attribué à des effets secondaires. Selon les concepts modernes, le mécanisme clé et le plus général de l'action anti-inflammatoire des AINS est l'inhibition de la biosynthèse des PG à partir de l'acide arachidonique. Dans les années 1970. une version a été exprimée sur l'existence de différents types de COX. La synthèse de la COX-1 est constitutive, c'est-à-dire que l'enzyme est constamment exprimée et fonctionne dans les tissus et les organes et participe principalement à la régulation des processus physiologiques. L'expression de la COX-2 (son niveau d'activité dans des conditions physiologiques est très faible) est induite par des cytokines lors de lésions tissulaires ou d'inflammation, et la synthèse de PG phlogogènes est associée à son activité.

La capacité des AINS à inhiber la synthèse des PG impliqués dans le développement du processus pathologique détermine leurs effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Des effets secondaires indésirables des AINS, tels que des érosions et des lésions ulcéreuses du tractus gastro-intestinal, des saignements gastriques et un dysfonctionnement rénal, se développent également en raison de l'inhibition de la formation d'eicosanoïdes - prostacycline (PG I2), PG E2 et thromboxane A2. Ainsi, l'activité ulcérogène des AINS est provoquée par une violation des fonctions physiologiques de la PG E2 et de la prostacycline dans la muqueuse gastrique. Les deux hormones remplissent une fonction protectrice et gastroprotectrice : elles stimulent la production de mucus, inhibent la sécrétion d'acide chlorhydrique et améliorent la nutrition des tissus en dilatant les vaisseaux sanguins et en améliorant la microcirculation. Ainsi, lors de la prise d'AINS, la suppression de la synthèse de PG entraîne le développement d'érosions de la muqueuse et de ses lésions ulcéreuses.

A l'heure actuelle, il convient de classer les AINS selon leur activité inhibitrice des isoformes de la COX, ou selon leur mécanisme d'action. Selon plusieurs études, la plupart des AINS inhibent de manière égale la COX-1 et la COX-2. Selon la sélectivité d'action par rapport à l'inhibition des deux isoformes de la COX, on distingue les AINS sélectifs et non sélectifs. Les non sélectifs suppriment les deux isoenzymes dans la même mesure, les sélectifs - principalement la COX-2. Un certain nombre d'auteurs notent que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont moins efficaces contre la douleur associée aux lésions inflammatoires des articulations et de la colonne vertébrale que les AINS non sélectifs.

L'inhibition de la COX-2 est considérée comme l'un des mécanismes de l'activité anti-inflammatoire et analgésique des AINS, et l'inhibition de la COX-1 est considérée comme un mécanisme de développement d'effets indésirables des médicaments.

Il est évident que les inhibiteurs non sélectifs de la COX, tels que le kétorolac, ont l'activité analgésique la plus élevée. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 procurent une analgésie comparable à celle provoquée par les AINS traditionnels, mais ne les dépassent pas en termes d'activité analgésique. Le rapport de l'activité des AINS selon le degré de blocage de la COX-1/COX-2 permet de juger de leur toxicité potentielle : plus cette valeur est faible, plus le médicament est sélectif pour la COX-2 et, par conséquent, moins il est toxique. . Par exemple, pour le nimésulide, il est de 0,22 ; pour le méloxicam - 0,33 ; diclofénac - 2,2; piroxicam - 33 ; indométacine - 107. Des études ont montré qu'après la prise de 100 mg d'acéclofénac, l'activité de la COX-2 dans les neutrophiles humains est bloquée à plus de 97 % et l'activité de la COX-1 à 46 % ; lors de la prise de 75 mg de diclofénac, ce rapport était respectivement de 97 et 82 %.

Classification des anti-inflammatoires non stéroïdiens

La classification des AINS selon leur mécanisme d'action est généralement admise.

• Inhibiteurs sélectifs de la COX-1 :
  • acide acétylsalicylique à faibles doses (0,1-0,2 g par jour).
  • Inhibiteurs non sélectifs de COX-1 et COX-2 :
• acide acétylsalicylique à fortes doses (1,0 à 3,0 g par jour ou plus); la phénylbutazone; ibuprofène; le kétoprofène; le naproxène; l'acide niflumique; le piroxicam; lornoxicam; le diclofénac; acéclofénac; l'indométacine et un certain nombre d'autres AINS.
  • Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 :
• méloxicam; nimésulide.
  • Inhibiteurs hautement sélectifs de la COX-2 :
• célécoxib; étoricoxib.

Inhibiteurs sélectifs de la COX-3 (?) :
• acétaminophène; Métamizole sodique.

Actuellement, des recherches sur la sélectivité des AINS sont en cours.

Pharmacocinétique des anti-inflammatoires non stéroïdiens

Une caractéristique importante qui affecte également la pharmacodynamique des médicaments est la pharmacocinétique des AINS.

Lorsqu'ils sont pris par voie orale, tous les médicaments de ce groupe sont bien absorbés (jusqu'à 80 à 90 % ou plus) dans la partie supérieure de l'intestin, mais pour les médicaments individuels, le taux d'absorption et le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales peuvent varier considérablement.

La plupart des AINS sont des dérivés d'acides organiques faibles. En raison de leurs propriétés acides, ces médicaments (et/ou leurs métabolites) ont une grande affinité pour les protéines : ils se lient aux protéines plasmatiques à plus de 90 %. La forte affinité pour les protéines plasmatiques est à l'origine du déplacement compétitif des médicaments d'autres groupes en raison de leur association avec l'albumine. Le métabolisme des AINS se produit principalement dans le foie par glucuronidation. Un certain nombre de médicaments (diclofénac, acéclofénac, ibuprofène, piroxicam, célécoxib) sont pré-hydroxylés avec la participation du cytochrome P-450 (principalement les isoenzymes CYP2C9). Les métabolites et les quantités résiduelles du médicament sous forme inchangée sont excrétés par les reins avec l'urine et, dans une moindre mesure, par le foie avec la bile.

La T½ du médicament dans le plasma et sur le site de l'inflammation (par exemple, dans la cavité articulaire) est également différente, en particulier pour le diclofénac, elle est respectivement de 2 à 3 heures et 8 heures. C'est pourquoi la durée de l'effet anti-inflammatoire n'est pas toujours en corrélation avec la clairance plasmatique du médicament.

La plupart des AINS, sélectifs et non sélectifs, sont des médicaments très actifs mais relativement sûrs en raison de leur distribution et de leur métabolisme. Ils pénètrent et s'accumulent facilement dans les tissus enflammés, mais sont rapidement éliminés du compartiment central, notamment du sang, de la paroi vasculaire, du cœur et des reins, ce qui réduit le risque de développer des effets indésirables des médicaments (EIM).

Effets secondaires lors de l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens

Malgré leur efficacité clinique incontestable, l'utilisation des AINS a ses limites. En effet, même une utilisation à court terme de ces médicaments à petites doses peut conduire au développement d'effets indésirables, qui surviennent dans environ 25 % des cas et peuvent mettre gravement la vie en danger chez 5 % des patients. Le risque d'effets indésirables est particulièrement élevé chez les personnes âgées et séniles, qui représentent plus de 60 % des utilisateurs d'AINS.

Une proportion importante de ces patients présentent une, ou le plus souvent plusieurs, maladies concomitantes (hypertension artérielle, diabète sucré, angine de poitrine, etc.), ce qui augmente considérablement le risque de complications.

Il a maintenant été démontré que jusqu'à 50 % de toutes les réponses pharmacologiques atypiques - inefficacité des médicaments ou réactions indésirables aux médicaments - peuvent être associées aux caractéristiques génétiques des patients, à savoir aux régions polymorphes des gènes des protéines impliquées dans la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique des médicaments. , ce qu'on appelle les marqueurs polymorphes ou variantes alléliques. Pour les AINS, un tel gène candidat est le CYP2C9, qui code pour la principale enzyme de biotransformation des AINS dans le foie. À cet égard, ces dernières années, une attention particulière a été attirée sur le problème de l'utilisation sûre des AINS, tandis que la principale propriété négative de tous les médicaments de ce groupe est le risque élevé de développer des effets indésirables du tractus gastro-intestinal (Tableau).

30 à 40 % des patients recevant des AINS présentent des troubles dyspeptiques, 10 à 20 % présentent des érosions et des ulcères de l'estomac et du duodénum et 2 à 5 % présentent des saignements et des perforations.

Malgré l’identification de nouveaux contre-indications et risques, les AINS traditionnels et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 restent les piliers du traitement de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre. Lors de l'évaluation de l'innocuité des AINS, il convient de rappeler que les facteurs de risque tels que l'hypertension artérielle, la dyslipidémie, le diabète sucré, le tabagisme et l'excès de poids sont plus dangereux en termes de développement de complications que l'utilisation de médicaments.

Nimésulide : sécurité d'utilisation

L’un des médicaments du groupe des AINS les plus couramment utilisés est le nimésulide.

Le nimésulide (Nise ®) est un inhibiteur sélectif de la COX-2, qui détermine l'effet anti-inflammatoire et analgésique actif du médicament et, en même temps, sa haute sécurité.

Étant donné que le médicament n'inhibe que légèrement l'activité de la COX-1 et a peu d'effet sur la formation de PG dans des conditions physiologiques, le risque d'effets secondaires est réduit. Contrairement à la plupart des agents sélectifs de la COX-2, le nimésulide a un puissant effet antipyrétique. Des effets antihistaminiques, antibradykinines et chondroprotecteurs du nimésulide sont également notés.

Le médicament est complètement et assez rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, la concentration maximale dans le plasma sanguin est atteinte 1,5 à 2,5 heures après l'administration. Sous réserve d'un premier effet de passage par le foie. La liaison aux protéines plasmatiques est de 95 à 99 %. Pénètre bien dans l'environnement acide du site d'inflammation (la concentration est de 40 % de la concentration plasmatique), le liquide synovial (43 %). Pénètre facilement les barrières histohématiques. Le nimésulide est activement métabolisé dans le foie, le principal métabolite - le 4-hydroxynimésulide (25 % de la dose prise) - a une activité pharmacologique similaire, est excrété par les reins (65 %) et le foie avec la bile (35 %). T½ est de 1,5 à 5 heures.

Les indications d'utilisation du nimésulide sont : polyarthrite rhumatoïde, arthrite avec rhumatismes et exacerbation de la goutte, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante, ostéochondrose avec syndrome radiculaire, radiculite, névrite du nerf sciatique, lumbago, arthrose, tendovaginite, bursite, inflammation post-traumatique des tissus mous. tissus et du système musculo-squelettique (lésions et rupture des ligaments, contusions).

Tableau. Effets secondaires observés lors de la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens

Organe ou système organique	Effets secondaires	Fréquence d'apparition, %
Tube digestif	Nausées, vomissements, diarrhée, constipation ; érosions et ulcères gastroduodénaux de l'estomac et du duodénum ; œsophagite; restrictions	10–50
	Hémorragie gastro-intestinale ; érosions de l'intestin grêle	1–5
Foie	Lésions hépatiques toxiques, hépatite, insuffisance hépatique	1–5
Le système cardiovasculaire	Augmentation de la pression artérielle, de la rétention d'eau et de l'augmentation du volume sanguin circulant	1–5
Reins	Néphropathie, altération de la filtration glomérulaire et de la fonction tubulaire, rétention d'eau dans le corps, œdème, diminution de l'excrétion de sodium sous l'influence de diurétiques, néphrite interstitielle	1–5
Sang	Anémie; inhibition de l'hématopoïèse dans la moelle osseuse - leucopénie et agranulocytose ; trouble de l'agrégation plaquettaire	<1
Système respiratoire	Exacerbation de l'asthme bronchique chez les patients atteints de rhinite, de polypes nasaux et d'urticaire (syndrome de Vidal)	<1
système nerveux central	Maux de tête, confusion, hallucinations, dépression, tremblements, acouphènes, étourdissements, amblyopie toxique	1–5
	Méningite aseptique	0,01
Le système immunitaire	Hypersensibilité : urticaire, éruption cutanée, démangeaisons, pneumopathie	<1
Autres organes	Ototoxicité, stomatite, vascularite, infertilité, lésions du cartilage	<1

Le nimésulide est efficace pour l'ostéochondrose, l'arthrose, les syndromes douloureux d'origines diverses, notamment les douleurs postopératoires, les blessures, l'arthralgie, la myalgie, l'algodisménorrhée, les maux de dents et les maux de tête ; fièvre d'origines diverses, notamment maladies infectieuses et inflammatoires.

Le nimésulide est prescrit par voie orale aux adultes à la dose de 0,1 g 2 fois par jour, la dose quotidienne maximale est de 0,2 g. Pour un usage externe, le médicament est produit sous forme de gel, appliqué en couche mince, 3 à 4 fois. un jour.

Parmi les effets indésirables, le nimésulide peut provoquer des troubles dyspeptiques, rarement - lésions érosives et ulcéreuses de la muqueuse gastro-intestinale, augmentation de l'activité des transaminases hépatiques, maux de tête, vertiges, thrombocytopénie, leucopénie, réactions allergiques. Une analyse du risque de développer une hémorragie gastro-intestinale lors de la prise d'AINS dans une étude clinique et épidémiologique à grande échelle a montré que sur 2 813 (le groupe témoin comprenait 7 193 patients) épisodes de cette complication, le nimésulide était l'un des plus sûrs. Le risque relatif de saignement pour le nimésulide était de 3,2, le diclofénac de 3,7, le méloxicam de 5,7 et le rofécoxib de 7,2. Le nimésulide a été activement étudié en Russie. Une revue des études cliniques russes qui ont déterminé l'efficacité comparative et l'innocuité de ce médicament pour la période de 1995 à 2009 a inclus 21 études (1 590 patients) dans lesquelles le nimésulide était prescrit à une dose de 200 à 400 mg/jour pendant une période de 7 jours à 12 mois.

Le médicament a montré une sécurité significative et fiable : aucune complication gastro-intestinale dangereuse telle qu'un saignement ou une perforation ulcéreuse n'a été identifiée. Des ulcères gastriques et duodénaux ont été détectés chez 13,3 % des patients examinés, soit environ 1/3 de moins qu'avec l'utilisation d'AINS classiques non sélectifs.

Un aspect important de l’utilisation sûre du nimésulide est l’évaluation de son effet sur la fonction hépatique. En moyenne, des complications hépatotoxiques graves, se manifestant par des syndromes cholestatiques et cytolytiques cliniquement prononcés ou une insuffisance hépatique aiguë, surviennent lors de l'utilisation régulière d'AINS chez environ 1 patient sur 10 000. Au cours des 5 dernières années, les discussions sur le problème de l'hépatotoxicité du nimésulide ont fait l'objet d'un contrôle particulier, notamment de la part des autorités réglementaires européennes. À l'heure actuelle, une décision de compromis a été prise pour recommander l'utilisation du nimésulide dans l'Union européenne avec une prescription de traitement d'une durée moyenne allant jusqu'à 15 jours et à une dose ne dépassant pas 200 mg/jour ; la poursuite de l'utilisation du médicament est déterminée. par le médecin traitant individuellement. Dans l’ensemble, l’avis final de l’EMEA (Agence européenne des médicaments) sur le nimésulide souligne le profil de sécurité positif du nimésulide. Il est prometteur de développer et de maintenir un système de pharmacovigilance dans notre pays pour une évaluation fiable de tous les effets indésirables graves associés à l'utilisation d'AINS, y compris l'effet du nimésulide sur l'état fonctionnel du foie. Actuellement, une analyse des données disponibles dans la littérature sur la Fédération de Russie montre que l'hépatotoxicité du nimésulide ne diffère pas de celle des autres représentants de la classe des AINS. Dans le même temps, le nimésulide présente un profil pharmacoéconomique positif, ce qui le rend accessible à tous les patients qui en ont besoin.

Conclusion

Ainsi, une pharmacothérapie rationnelle des patients présentant une pathologie comorbide, souffrant à la fois de maladies gastro-intestinales et de pathologies du système musculo-squelettique, d'un traitement symptomatique de la douleur et du syndrome inflammatoire doit être réalisée en tenant compte d'une approche personnalisée du patient et d'un choix rationnel de médicaments.

Cela se manifeste le plus clairement lors de la prise d'AINS, de glucocorticoïdes, de benzodiazépines, d'antibiotiques (ciprofloxacine, tétracycline, métronidazole, nitrofurantoïne), d'antituberculeux (isoniazide), de théophylline, de digoxine, de quinidine, de warfarine, de phénytoïne, de sulfate de fer, etc. de la classe des AINS, compte tenu de leurs principales propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, de leur efficacité clinique et de leur sécurité, contribuent à améliorer le pronostic de la maladie, la qualité de vie du patient et à accroître l’observance du traitement par le patient.

L'un des médicaments de la classe des AINS les plus étudiés, qui présente un profil pharmacoéconomique positif avec un niveau d'efficacité et de sécurité assez élevé, est le nimésulide (Nise ®). Pour augmenter l'efficacité du traitement, il est recommandé d'utiliser les AINS aux doses efficaces les plus faibles et, si possible, pour la durée la plus courte. L'utilisation de médicaments basée sur les principes de la médecine factuelle, une évaluation complète des interactions médicamenteuses ainsi qu'une évaluation complète des facteurs de risque d'effets indésirables constituent la base pour accroître l'efficacité et la sécurité de la pharmacothérapie complexe utilisant les AINS.

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Sans aucun doute, le mécanisme d'action le plus important des AINS est leur capacité à inhiber la COX, une enzyme qui catalyse la conversion des acides gras polyinsaturés libres (par exemple, l'acide arachidonique) en prostaglandines (PG), ainsi qu'en d'autres eicosanoïdes - les thromboxanes (TrA2 ) et la prostacycline (PG-I2) (Fig. 1). Il a été prouvé que les prostaglandines ont diverses activités biologiques :

a) sont médiateurs de la réponse inflammatoire: ils s'accumulent au site de l'inflammation et provoquent une vasodilatation locale, un œdème, une exsudation, une migration des leucocytes et d'autres effets (principalement PG-E2 et PG-I2) ;

b) sensibiliser les récepteurs aux médiateurs de la douleur (histamine, bradykinine) et aux effets mécaniques, abaissant le seuil de sensibilité ;

V) augmenter la sensibilité des centres de thermorégulation hypothalamiquesà l'action des pyrogènes endogènes (interleukine-1, etc.) formés dans l'organisme sous l'influence de microbes, virus, toxines (principalement PG-E2) ;

G) jouer un rôle physiologique important dans la protection de la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal(augmentation de la sécrétion de mucus et d'alcalis ; préservation de l'intégrité des cellules endothéliales à l'intérieur des microvaisseaux de la muqueuse, aidant à maintenir le flux sanguin dans la muqueuse ; préservation de l'intégrité des granulocytes et maintenant ainsi l'intégrité structurelle de la muqueuse) ;

d) affecter la fonction rénale : provoquer une vasodilatation, maintenir le flux sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire, augmenter la libération de rénine, l'excrétion de sodium et d'eau et participer à l'homéostasie du potassium.

Fig. 1. "Cascade" de produits métaboliques de l'acide arachidonique et leurs principaux effets.

Remarque : * – LT-S 4, D 4, E 4 sont les principaux composants biologiques de la substance anaphylactique à réaction lente MRS-A (SRS-A).

Ces dernières années, il a été établi qu'il existe au moins deux isoenzymes cyclooxygénases inhibées par les AINS. La première isoenzyme - COX-1 - contrôle la production de PG, qui régulent l'intégrité de la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal, la fonction plaquettaire et le flux sanguin rénal, et la deuxième isoenzyme - COX-2 - est impliquée dans la synthèse des PG. lors d’une inflammation. De plus, la COX-2 est absente dans des conditions normales, mais se forme sous l'influence de certains facteurs tissulaires qui déclenchent la réponse inflammatoire (cytokines et autres). À cet égard, on suppose que l'effet anti-inflammatoire des AINS est dû à l'inhibition de la COX-2 et que leurs réactions indésirables sont dues à l'inhibition de la COX-1. Le rapport d'activité des AINS en termes de blocage de la COX-1/COX-2 permet de juger de leur toxicité potentielle. Plus cette valeur est faible, plus le médicament est sélectif pour la COX-2 et donc moins toxique. Par exemple, pour le méloxicam, il est de 0,33, le diclofénac - 2,2, le ténoxicam - 15, le piroxicam - 33, l'indométacine - 107.

Les dernières données indiquent que les AINS inhibent non seulement le métabolisme de la cyclooxygénase, mais influencent également activement la synthèse du PG, associée à la mobilisation du Ca dans les muscles lisses. Ainsi, la butadione inhibe la transformation des endoperoxydes cycliques en prostaglandines E2 et F2, et les fénamates peuvent également bloquer la réception de ces substances dans les tissus.

Un rôle important dans l'effet anti-inflammatoire des AINS est joué par leur effet sur le métabolisme et les effets biologiques des kinines. Aux doses thérapeutiques, l'indométacine, l'ortofène, le naproxène, l'ibuprofène et l'acide acétylsalicylique (AAS) réduisent la formation de bradykinine de 70 à 80 %. Cet effet repose sur la capacité des AINS à inhiber de manière non spécifique l'interaction de la kallicréine avec le kininogène de haut poids moléculaire. Les AINS provoquent une modification chimique des composants de la réaction de kininogenèse, à la suite de laquelle, en raison d'obstacles stériques, l'interaction complémentaire des molécules protéiques est perturbée et une hydrolyse efficace du kininogène de haut poids moléculaire par la kallikréine ne se produit pas. Une diminution de la formation de bradykinine entraîne une inhibition de l'activation de l'α-phosphorylase, ce qui entraîne une diminution de la synthèse de l'acide arachidonique et, par conséquent, la manifestation des effets de ses produits métaboliques, présentés sur la Fig. 1.

La capacité des AINS à bloquer l'interaction de la bradykinine avec les récepteurs tissulaires est tout aussi importante, ce qui entraîne la restauration d'une microcirculation altérée, une diminution de la surextension capillaire, une diminution du rendement de la partie liquide du plasma, de ses protéines, pro- facteurs inflammatoires et éléments formés, qui affectent indirectement le développement d'autres phases du processus inflammatoire. Étant donné que le système kallicréine-kinine joue le rôle le plus important dans le développement de réactions inflammatoires aiguës, la plus grande efficacité des AINS est observée dans les premiers stades de l'inflammation en présence d'une composante exsudative prononcée.

L'inhibition de la libération d'histamine et de sérotonine, le blocage des réactions tissulaires à ces amines biogènes, qui jouent un rôle important dans le processus inflammatoire, sont particulièrement importants dans le mécanisme d'action anti-inflammatoire des AINS. La distance intramoléculaire entre les centres de réaction dans la molécule des antiphlogistiques (composés tels que la butadione) se rapproche de celle de la molécule des médiateurs inflammatoires (histamine, sérotonine). Cela donne des raisons de supposer la possibilité d'une interaction compétitive des AINS mentionnés avec des récepteurs ou des systèmes enzymatiques impliqués dans les processus de synthèse, de libération et de transformation de ces substances.

Comme mentionné ci-dessus, les AINS ont un effet stabilisant membranaire. En se liant à la protéine G dans la membrane cellulaire, les antiphlogistiques affectent la transmission des signaux membranaires à travers celle-ci, suppriment le transport des anions et influencent les processus biologiques dépendants de la mobilité générale des lipides membranaires. Ils réalisent leur effet stabilisant membranaire en augmentant la microviscosité des membranes. En pénétrant à travers la membrane cytoplasmique dans la cellule, les AINS affectent également l'état fonctionnel des membranes des structures cellulaires, notamment des lysosomes, et empêchent l'effet pro-inflammatoire des hydrolases. Des données ont été obtenues sur les caractéristiques quantitatives et qualitatives de l'affinité de médicaments individuels pour les composants protéiques et lipidiques des membranes biologiques, ce qui peut expliquer leur effet membranaire.

L’oxydation des radicaux libres est l’un des mécanismes d’endommagement des membranes cellulaires. Les radicaux libres générés lors de la peroxydation lipidique jouent un rôle important dans le développement de l’inflammation. Par conséquent, l’inhibition de la peroxydation dans les membranes par les AINS peut être considérée comme une manifestation de leur effet anti-inflammatoire. Il faut tenir compte du fait que l’une des principales sources de génération de radicaux libres sont les réactions métaboliques de l’acide arachidonique. Les métabolites individuels de sa cascade provoquent l'accumulation de neutrophiles polymorphonucléaires et de macrophages sur le site de l'inflammation, dont l'activation s'accompagne également de la formation de radicaux libres. Les AINS, en agissant comme des piégeurs de ces composés, offrent la possibilité d'une nouvelle approche dans la prévention et le traitement des lésions tissulaires causées par les radicaux libres.

Ces dernières années, la recherche sur l'effet des AINS sur les mécanismes cellulaires de la réponse inflammatoire a connu un développement important. Les AINS réduisent la migration des cellules vers le site de l'inflammation et réduisent leur activité phlogogène, et l'effet sur les neutrophiles polymorphonucléaires est en corrélation avec l'inhibition de la voie lipoxygénase de l'oxydation de l'acide arachidonique. Cette voie alternative de conversion de l'acide arachidonique conduit à la formation de leucotriènes (LT) (Fig. 1), qui répondent à tous les critères des médiateurs inflammatoires. Le bénoxaprofène a la capacité d'influencer le 5-LOG et de bloquer la synthèse du LT.

L'effet des AINS sur les éléments cellulaires du stade avancé de l'inflammation - les cellules mononucléées - a été moins étudié. Certains AINS réduisent la migration des monocytes, qui produisent des radicaux libres et provoquent la destruction des tissus. Bien que le rôle important des éléments cellulaires dans le développement de la réponse inflammatoire et l'effet thérapeutique des anti-inflammatoires soit incontestable, le mécanisme d'action des AINS sur la migration et la fonction de ces cellules reste à clarifier.

Il existe une hypothèse sur la libération de substances anti-inflammatoires naturelles par les AINS à partir du complexe avec les protéines plasmatiques, qui provient de la capacité de ces médicaments à déplacer la lysine de sa connexion avec l'albumine.

Riz. 1. Métabolisme de l'acide arachidonique

Les PG ont une activité biologique polyvalente :

a) sont médiateurs de la réponse inflammatoire : provoquer une vasodilatation locale, un œdème, une exsudation, une migration des leucocytes et d'autres effets (principalement PG-E 2 et PG-I 2) ;

6) sensibiliser les récepteurs aux médiateurs de la douleur (histamine, bradykinine) et aux effets mécaniques, abaissant le seuil de sensibilité à la douleur ;

V) augmenter la sensibilité des centres de thermorégulation hypothalamiquesà l'action des pyrogènes endogènes (interleukine-1 et autres) formés dans l'organisme sous l'influence de microbes, virus, toxines (principalement PG-E 2).

Ces dernières années, il a été établi qu'il existe au moins deux isoenzymes cyclooxygénases inhibées par les AINS. La première isoenzyme COX-1 (COX-1 en anglais) contrôle la production de prostaglandines, régulant l'intégrité de la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal, la fonction plaquettaire et le flux sanguin rénal, et la deuxième isoenzyme COX-2 est impliquée dans la synthèse de prostaglandines lors d'une inflammation. De plus, la COX-2 est absente dans des conditions normales, mais se forme sous l'influence de certains facteurs tissulaires qui déclenchent une réaction inflammatoire (cytokines et autres). À cet égard, il est supposé que l'effet anti-inflammatoire des AINS est dû à l'inhibition de la COX-2 et que leurs réactions indésirables sont dues à l'inhibition de la COX ; la classification des AINS selon la sélectivité pour diverses formes de cyclooxygénase est présentée dans . Le rapport d'activité des AINS en termes de blocage de la COX-1/COX-2 permet de juger de leur toxicité potentielle. Plus cette valeur est faible, plus le médicament est sélectif pour la COX-2 et donc moins toxique. Par exemple, pour le méloxicam, il est de 0,33, le diclofénac 2,2, le ténoxicam 15, le piroxicam 33, l'indométacine 107.

Tableau 2. Classification des AINS par sélectivité envers diverses formes de cyclooxygénase
(Perspectives de la pharmacothérapie, 2000, avec ajouts)

Autres mécanismes d'action des AINS

L'effet anti-inflammatoire peut être associé à l'inhibition de la peroxydation lipidique, à la stabilisation des membranes lysosomales (ces deux mécanismes préviennent les dommages aux structures cellulaires), à une diminution de la formation d'ATP (l'apport énergétique de la réaction inflammatoire est réduit), à l'inhibition de l'agrégation des neutrophiles (la libération de médiateurs inflammatoires par ceux-ci est altérée), inhibition de la production du facteur rhumatoïde chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'effet analgésique est dans une certaine mesure associé à une perturbation de la conduction des impulsions douloureuses dans la moelle épinière ().

Principaux effets

Effet anti-inflammatoire

Les AINS suppriment principalement la phase d'exsudation. Les médicaments les plus puissants , , agissent également sur la phase de prolifération (réduction de la synthèse de collagène et de la sclérose tissulaire associée), mais plus faiblement que sur la phase exsudative. Les AINS n'ont pratiquement aucun effet sur la phase d'altération. En termes d'activité anti-inflammatoire, tous les AINS sont inférieurs aux glucocorticoïdes, qui, en inhibant l'enzyme phospholipase A 2, inhibent le métabolisme des phospholipides et perturbent la formation des prostaglandines et des leucotriènes, qui sont également les médiateurs les plus importants de l'inflammation ().

Effet analgésique

Elle se manifeste davantage par des douleurs d'intensité légère à modérée, localisées au niveau des muscles, des articulations, des tendons, des troncs nerveux, ainsi que par des maux de tête ou de dents. Pour les douleurs viscérales sévères, la plupart des AINS sont moins efficaces et ont un effet analgésique inférieur aux médicaments du groupe de la morphine (analgésiques narcotiques). Dans le même temps, un certain nombre d'études contrôlées ont montré une activité analgésique assez élevée contre les coliques et les douleurs postopératoires. L'efficacité des AINS contre les coliques néphrétiques qui surviennent chez les patients atteints de lithiase urinaire est en grande partie due à l'inhibition de la production de PG-E 2 dans les reins, à une diminution du flux sanguin rénal et de la formation d'urine. Cela entraîne une diminution de la pression dans le bassinet du rein et les uretères au-dessus du site d'obstruction et procure un effet analgésique à long terme. L'avantage des AINS par rapport aux analgésiques narcotiques est qu'ils ne déprimez pas le centre respiratoire, ne provoquez pas d'euphorie et de toxicomanie, et en cas de coliques, il est également important qu'ils n'ont pas d'effet spasmogène.

Effet antipyrétique

Les AINS ne fonctionnent que contre la fièvre. Ils n'affectent pas la température corporelle normale, ce qui est différent des médicaments « hypothermiques » (chlorpromazine et autres).

Effet anti-agrégation

En raison de l'inhibition de la COX-1 dans les plaquettes, la synthèse du thromboxane proagrégant endogène est supprimée. L'activité anti-agrégante la plus puissante et la plus durable est possédée par , qui supprime de manière irréversible la capacité d'une plaquette à s'agréger pendant toute la durée de sa vie (7 jours). L'effet antiagrégant des autres AINS est plus faible et réversible. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 n'affectent pas l'agrégation plaquettaire.

Effet immunosuppresseur

Il s'exprime modérément, se manifeste lors d'une utilisation au long cours et a un caractère « secondaire » : en réduisant la perméabilité capillaire, les AINS gênent le contact des cellules immunocompétentes avec l'antigène et le contact des anticorps avec le substrat.

PHARMACOCINÉTIQUE

Tous les AINS sont bien absorbés par le tractus gastro-intestinal. Se lie presque complètement à l'albumine plasmatique, déplaçant certains autres médicaments (voir chapitre) et chez les nouveau-nés - la bilirubine, ce qui peut conduire au développement d'une encéphalopathie bilirubinique. Les plus dangereux à cet égard sont les salicylates et. La plupart des AINS pénètrent bien dans le liquide synovial des articulations. Les AINS sont métabolisés dans le foie et excrétés par les reins.

INDICATIONS POUR L'UTILISATION

1. Maladies rhumatismales

Rhumatismes (fièvre rhumatismale), polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme goutteux et psoriasique, spondylarthrite ankylosante (spondylarthrite ankylosante), syndrome de Reiter.

Il faut garder à l’esprit que dans la polyarthrite rhumatoïde, les AINS n’apportent que effet symptomatique sans affecter l'évolution de la maladie. Ils ne sont pas en mesure d'arrêter la progression du processus, de provoquer une rémission et d'empêcher le développement d'une déformation articulaire. Dans le même temps, le soulagement que les AINS apportent aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est si important qu'aucun d'entre eux ne peut se passer de ces médicaments. Pour les grosses collagénoses (lupus érythémateux disséminé, sclérodermie et autres), les AINS sont souvent inefficaces.

2. Maladies non rhumatismales du système musculo-squelettique

Arthrose, myosite, tendovaginite, traumatisme (domestique, sportif). Souvent, dans ces conditions, l'utilisation de formes posologiques locales d'AINS (pommades, crèmes, gels) est efficace.

3. Maladies neurologiques. Névralgie, radiculite, sciatique, lumbago.

4. Coliques rénales et hépatiques.

5. Syndrome douloureux d'étiologies diverses, notamment des maux de tête, des maux de dents et des douleurs postopératoires.

6. Fièvre(généralement à une température corporelle supérieure à 38,5°C).

7. Prévention de la thrombose artérielle.

8. Dysménorrhée.

Les AINS sont utilisés dans le traitement de la dysménorrhée primaire pour soulager la douleur associée à une augmentation du tonus utérin due à une surproduction de PG-F 2a. En plus de leur effet analgésique, les AINS réduisent la quantité de perte de sang.

Un bon effet clinique a été noté avec l'utilisation de, et en particulier de son sel de sodium, , , . Les AINS sont prescrits dès les premières apparitions de douleurs pendant une cure de 3 jours ou à la veille des règles. Les effets indésirables, en cas d'utilisation à court terme, sont rares.

CONTRE-INDICATIONS

Les AINS sont contre-indiqués en cas de lésions érosives et ulcéreuses du tractus gastro-intestinal, en particulier au stade aigu, de dysfonctionnement hépatique et rénal sévère, de cytopénies, d'intolérance individuelle et de grossesse. Si nécessaire, les plus sûrs (mais pas avant l'accouchement !) sont les petites doses ().

Actuellement, un syndrome spécifique a été identifié AINS-gastroduodénopathie(). Elle n'est que partiellement associée à l'effet nocif local des AINS (la plupart d'entre eux sont des acides organiques) sur la membrane muqueuse et est principalement due à l'inhibition de l'isoenzyme COX-1 résultant de l'action systémique des médicaments. Par conséquent, une gastrotoxicité peut survenir quelle que soit la voie d’administration des AINS.

Les dommages à la muqueuse gastrique se déroulent en 3 étapes :
1) inhibition de la synthèse des prostaglandines dans la muqueuse ;
2) réduction de la production de mucus et de bicarbonates protecteurs médiée par les prostaglandines ;
3) l'apparition d'érosions et d'ulcères, qui peuvent se compliquer de saignements ou de perforations.

Les lésions sont le plus souvent localisées au niveau de l’estomac, principalement au niveau de l’antre ou de la région prépylorique. Les symptômes cliniques de la gastroduodénopathie aux AINS sont absents chez près de 60 % des patients, en particulier les personnes âgées, de sorte que le diagnostic est posé dans de nombreux cas par fibrogastroduodénoscopie. Dans le même temps, chez de nombreux patients présentant des symptômes dyspeptiques, aucune lésion de la muqueuse n'est détectée. L'absence de symptômes cliniques dans la gastroduodénopathie aux AINS est associée à l'effet analgésique des médicaments. Par conséquent, les patients, en particulier les personnes âgées, qui ne présentent pas d'effets indésirables du tractus gastro-intestinal lors d'une utilisation à long terme d'AINS, sont considérés comme présentant un risque accru de développer des complications graves de la gastroduodénopathie aux AINS (hémorragie, anémie sévère) et nécessitent une attention particulière. surveillance, y compris étude endoscopique (1).

Facteurs de risque de gastrotoxicité : femmes de plus de 60 ans, tabagisme, abus d'alcool, antécédents familiaux d'ulcères, maladies cardiovasculaires graves concomitantes, utilisation concomitante de glucocorticoïdes, d'immunosuppresseurs, d'anticoagulants, traitement à long terme par AINS, fortes doses ou utilisation simultanée de deux AINS ou plus. et () ont la plus grande gastrotoxicité.

Méthodes pour améliorer la tolérance des AINS.

I. Administration simultanée de médicaments, protégeant la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal.

Selon des études cliniques contrôlées, l'analogue synthétique du misoprostol PG-E 2 est très efficace, dont l'utilisation aide à prévenir le développement d'ulcères à la fois dans l'estomac et dans le duodénum (). Il existe des médicaments combinés contenant des AINS et du misoprostol (voir ci-dessous).

Tableau 3. Effet protecteur de divers médicaments contre les ulcères gastro-intestinaux induits par les AINS (selon Champion G.D. et al., 1997 () avec ajouts)

+ effet préventif
0 manque d'effet préventif
– effet non précisé
* Selon les dernières données, la famotidine est efficace à fortes doses

L'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a à peu près la même efficacité que le misoprostol, mais est mieux toléré et élimine rapidement les reflux, les douleurs et les troubles digestifs.

Les anti-H 2 peuvent prévenir la formation d'ulcères duodénaux, mais sont généralement inefficaces contre les ulcères gastriques. Cependant, il existe des preuves que des doses élevées de famotidine (40 mg deux fois par jour) réduisent l'incidence des ulcères gastriques et duodénaux.

Riz. 2. Algorithme pour la prévention et le traitement de la gastroduodénopathie aux AINS.
Par Loeb D.S. et al., 1992 () avec des ajouts.

Le sucralfate, un médicament cytoprotecteur, ne réduit pas le risque de développer des ulcères gastriques et son effet sur les ulcères duodénaux n'a pas été entièrement déterminé.

II. Changer les tactiques d'utilisation des AINS, ce qui implique (a) une réduction de la dose ; (b) le passage à une administration parentérale, rectale ou locale ; (c) prendre des formes posologiques entériques ; (d) utilisation de promédicaments (par exemple, sulindac). Cependant, étant donné que la gastroduodénopathie aux AINS n'est pas tant une réaction locale qu'une réaction systémique, ces approches ne résolvent pas le problème.

III. Utilisation d'AINS sélectifs.

Comme indiqué ci-dessus, il existe deux isoenzymes cyclooxygénases qui sont bloquées par les AINS : la COX-2, qui est responsable de la production de prostaglandines lors de l'inflammation, et la COX-1, qui contrôle la production de prostaglandines qui maintiennent l'intégrité de la muqueuse gastro-intestinale. débit sanguin rénal et fonction plaquettaire. Par conséquent, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 devraient provoquer moins d’effets indésirables. Les premiers médicaments de ce type sont et. Des études contrôlées menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'arthrose ont montré qu'ils sont mieux tolérés que, et, sans leur être inférieur en efficacité ().

Le développement d'un ulcère gastrique chez un patient nécessite l'arrêt des AINS et l'utilisation de médicaments antiulcéreux. L'utilisation continue d'AINS, par exemple dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, n'est possible que dans le contexte d'une administration parallèle de misoprostol et d'une surveillance endoscopique régulière.

II. Les AINS peuvent avoir un effet direct sur le parenchyme rénal, provoquant néphrite interstitielle(dite « néphropathie analgésique »). Le plus dangereux à cet égard est la phénacétine. Des lésions rénales graves peuvent survenir, notamment le développement d'une insuffisance rénale sévère. Le développement d'une insuffisance rénale aiguë avec l'utilisation d'AINS en raison de néphrite interstitielle strictement allergique.

Facteurs de risque de néphrotoxicité :âge supérieur à 65 ans, cirrhose du foie, pathologie rénale antérieure, diminution du volume sanguin circulant, utilisation à long terme d'AINS, utilisation concomitante de diurétiques.

Hématotoxicité

Le plus typique pour les pyrazolidines et les pyrazolones. Les complications les plus graves lors de leur utilisation anémie aplasique et agranulocytose.

Coagulopathie

Les AINS inhibent l'agrégation plaquettaire et ont un effet anticoagulant modéré en inhibant la formation de prothrombine dans le foie. En conséquence, des saignements peuvent se développer, le plus souvent au niveau du tractus gastro-intestinal.

Hépatotoxicité

Des modifications de l'activité des transaminases et d'autres enzymes peuvent être observées. Dans les cas graves, jaunisse, hépatite.

Réactions d'hypersensibilité (allergie)

Éruption cutanée, œdème de Quincke, choc anaphylactique, syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson, néphrite interstitielle allergique. Les manifestations cutanées sont plus fréquentes lors de l'utilisation de pyrazolones et de pyrazolidines.

Bronchospasme

En règle générale, il se développe chez les patients souffrant d'asthme bronchique et, plus souvent, lors de la prise d'aspirine. Ses causes peuvent être des mécanismes allergiques, ainsi que l'inhibition de la synthèse du PG-E 2, qui est un bronchodilatateur endogène.

Prolonger la grossesse et ralentir le travail

Cet effet est dû au fait que les prostaglandines (PG-E 2 et PG-F 2a) stimulent le myomètre.

MESURES DE CONTRÔLE POUR UNE UTILISATION À LONG TERME

Tube digestif

Les patients doivent être avertis des symptômes de lésions gastro-intestinales. Tous les 1 à 3 mois, une analyse des selles pour détecter la présence de sang occulte (). Si possible, effectuez périodiquement une fibrogastroduodénoscopie.

Il est conseillé d'utiliser des suppositoires rectaux contenant des AINS chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale sur le tractus gastro-intestinal supérieur et chez les patients recevant simultanément plusieurs médicaments. Ils ne doivent pas être utilisés en cas d’inflammation du rectum ou de l’anus ou après un saignement ano-rectal récent.

Tableau 4. Surveillance biologique lors de l'administration à long terme d'AINS

Reins

Il est nécessaire de surveiller l’apparition des œdèmes et de mesurer la tension artérielle, notamment chez les patients hypertendus. Un test urinaire clinique est effectué une fois toutes les 3 semaines. Tous les 1 à 3 mois, il est nécessaire de déterminer le niveau de créatinine sérique et de calculer sa clairance.

Foie

Lors de l'administration à long terme d'AINS, il est nécessaire d'identifier rapidement les signes cliniques d'atteinte hépatique. Tous les 1 à 3 mois, la fonction hépatique doit être surveillée et l'activité des transaminases doit être déterminée.

Hématopoïèse

Parallèlement à l'observation clinique, un test sanguin clinique doit être effectué une fois toutes les 2 à 3 semaines. Un contrôle particulier est requis lors de la prescription de pyrazolone et de dérivés de pyrazolidine ().

RÈGLES D'UTILISATION ET DE DOSAGE

Individualisation du choix des médicaments

Pour chaque patient, le médicament le plus efficace et présentant la meilleure tolérance doit être sélectionné. De plus, cela pourrait être tout AINS, mais en tant qu'anti-inflammatoire, il est nécessaire de prescrire un médicament du groupe I. La sensibilité des patients aux AINS, même d'un groupe chimique, peut varier considérablement, de sorte que l'inefficacité d'un médicament n'indique pas l'inefficacité du groupe dans son ensemble.

Lors de l'utilisation d'AINS en rhumatologie, notamment lors du remplacement d'un médicament par un autre, il faut tenir compte du fait que le développement de l'effet anti-inflammatoire est en retard par rapport à l'effet analgésique. Ce dernier est noté dans les premières heures, tandis que l'anti-inflammatoire après 10 à 14 jours d'utilisation régulière, et lors de la prescription d'oxicams encore plus tard, après 2 à 4 semaines.

Dosage

Tout médicament nouveau pour un patient donné doit être prescrit en premier. à la plus petite dose. Si bien toléré, la dose quotidienne est augmentée après 2-3 jours. Les doses thérapeutiques d'AINS varient dans une large gamme et, ces dernières années, il y a eu une tendance à augmenter les doses uniques et quotidiennes des médicaments les plus bien tolérés (,), tout en maintenant des restrictions sur les doses maximales,,,,. Chez certains patients, l'effet thérapeutique n'est obtenu qu'en utilisant des doses très élevées d'AINS.

Heure de réception

Pour les prescriptions de cures de longue durée (par exemple en rhumatologie), les AINS se prennent après les repas. Mais pour obtenir un effet analgésique ou antipyrétique rapide, il est préférable de les prescrire 30 minutes avant ou 2 heures après un repas, avec 1/2-1 verre d'eau. Après l'avoir pris, il est conseillé de ne pas s'allonger pendant 15 minutes afin d'éviter le développement d'une œsophagite.

Le moment de la prise des AINS peut également être déterminé par le moment de gravité maximale des symptômes de la maladie (douleur, raideur des articulations), c'est-à-dire en tenant compte de la chronopharmacologie des médicaments. Dans ce cas, vous pouvez vous écarter des schémas thérapeutiques généralement acceptés (2 à 3 fois par jour) et prescrire des AINS à tout moment de la journée, ce qui permet souvent d'obtenir un effet thérapeutique plus important avec une dose quotidienne plus faible.

En cas de courbatures matinales sévères, il est conseillé de prendre le plus tôt possible (immédiatement après le réveil) des AINS à absorption rapide ou de prescrire des médicaments à action prolongée le soir. L'absorption la plus rapide dans le tractus gastro-intestinal et, par conséquent, l'apparition d'effet la plus rapide se trouvent dans les produits hydrosolubles (« effervescents »).

Monothérapie

L'utilisation simultanée de deux ou plusieurs AINS n'est pas recommandée pour les raisons suivantes :
l'efficacité de telles combinaisons n'a pas été objectivement prouvée ;
dans un certain nombre de cas similaires, il y a une diminution de la concentration de médicaments dans le sang (par exemple, cela réduit la concentration de , , , , ), ce qui entraîne un affaiblissement de l'effet ;
le risque de développer des réactions indésirables augmente. L'exception est la possibilité d'utilisation en association avec tout autre AINS pour renforcer l'effet analgésique.

Chez certains patients, deux AINS peuvent être prescrits à différents moments de la journée, par exemple un à absorption rapide le matin et l'après-midi et un à action prolongée le soir.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Très souvent, les patients qui reçoivent des AINS se voient également prescrire d’autres médicaments. Dans ce cas, il est nécessaire de prendre en compte la possibilité de leur interaction les uns avec les autres. Donc, Les AINS peuvent renforcer l'effet des anticoagulants indirects et des hypoglycémiants oraux. Dans le même temps, ils affaiblissent l'effet des médicaments antihypertenseurs, augmentent la toxicité des antibiotiques aminosides, de la digoxine et certains autres médicaments, qui ont une signification clinique significative et impliquent un certain nombre de recommandations pratiques (). Si possible, l'administration simultanée d'AINS et de diurétiques doit être évitée, en raison, d'une part, d'un affaiblissement de l'effet diurétique et, d'autre part, du risque de développer une insuffisance rénale. La plus dangereuse est la combinaison avec le triamtérène.

De nombreux médicaments prescrits en concomitance avec des AINS peuvent à leur tour affecter leur pharmacocinétique et leur pharmacodynamique :
– antiacides contenant de l'aluminium(Almagel, Maalox et autres) et la cholestyramine réduit l'absorption des AINS dans le tractus gastro-intestinal. Par conséquent, l'administration concomitante de tels antiacides peut nécessiter une augmentation de la dose d'AINS, et des intervalles d'au moins 4 heures sont nécessaires entre les doses de cholestyramine et d'AINS ;
– le bicarbonate de sodium améliore l'absorption des AINS dans le tractus gastro-intestinal ;
– L’effet anti-inflammatoire des AINS est renforcé par les glucocorticoïdes et les anti-inflammatoires « à action lente » (basiques).(préparations d'or, aminoquinoléines) ;
– l'effet analgésique des AINS est renforcé par les analgésiques narcotiques et les sédatifs.

UTILISATION OTC DES AINS

Pour une utilisation en vente libre, , , , et leurs combinaisons sont largement utilisées dans la pratique mondiale depuis de nombreuses années. Ces dernières années, , , et ont été approuvés pour une utilisation en vente libre.

Tableau 5. L'effet des AINS sur l'effet d'autres médicaments.
Par Brooks P.M., Day R.O. 1991 () avec ajouts

Une drogue AINS Action Recommandations Interaction pharmacocinétique Anticoagulants indirects Oxyphenbutazone Inhibition du métabolisme dans le foie, renforçant l'effet anticoagulant Évitez ces AINS si possible ou surveillez de près Tout, surtout Déplacement des protéines plasmatiques, renforçant l'effet anticoagulant Évitez les AINS si possible ou surveillez de près Médicaments hypoglycémiants oraux (sulfonylurées) Oxyphenbutazone Inhibition du métabolisme dans le foie, augmentation de l'effet hypoglycémiant Évitez les AINS si possible ou surveillez de près la glycémie Tout, surtout Déplacement des protéines plasmatiques, renforçant l'effet hypoglycémiant Digoxine Tous Inhibition de l'excrétion rénale de la digoxine en cas d'insuffisance rénale (notamment chez les jeunes enfants et les personnes âgées), augmentant sa concentration dans le sang, augmentant la toxicité. Si la fonction rénale est normale, l'interaction est moins probable Évitez si possible les AINS ou surveillez strictement la clairance de la créatinine et les concentrations sanguines de digoxine. Antibiotiques aminoglycosides Tous Inhibition de l'excrétion rénale des aminosides, augmentant leur concentration dans le sang Contrôle strict des concentrations d'aminosides dans le sang Méthotrexate (fortes doses « non rhumatologiques ») Tous Inhibition de l'excrétion rénale du méthotrexate, augmentation de sa concentration dans le sang et toxicité (aucune interaction avec la dose « rhumatologique » de méthotrexate n'est observée) L'administration simultanée est contre-indiquée. Il est acceptable d'utiliser des AINS pendant les périodes de chimiothérapie Préparations au lithium Tous (dans une moindre mesure , ) Inhibition de l'excrétion rénale du lithium, augmentant sa concentration dans le sang et sa toxicité Utilisez de l'aspirine ou du sulindac si des AINS sont nécessaires. Contrôle strict de la concentration de lithium dans le sang Phénytoïne Oxyphenbutazone Inhibition du métabolisme, augmentation de la concentration sanguine et de la toxicité Évitez ces AINS si possible ou surveillez de près les concentrations sanguines de phénytoïne. Interaction pharmacodynamique Médicaments antihypertenseurs Bêta-bloquants Diurétiques Inhibiteurs de l'ECA* Affaiblissement de l'effet hypotenseur dû à l'inhibition de la synthèse des PG au niveau des reins (rétention de sodium et d'eau) et des vaisseaux sanguins (vasoconstriction) Utilisez du sulindac et, si possible, évitez les autres AINS contre l'hypertension. Contrôle strict de la pression artérielle. Un traitement antihypertenseur accru peut être nécessaire Diurétiques Dans la plus grande mesure, . Dans le plus petit Affaiblissement des effets diurétiques et natriurétiques, aggravation de l'insuffisance cardiaque Eviter les AINS (sauf le sulindac) en cas d'insuffisance cardiaque, surveiller strictement l'état du patient Anticoagulants indirects Tous Risque accru d'hémorragie gastro-intestinale en raison de lésions de la muqueuse et de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire Évitez les AINS si possible Combinaisons à risque plus élevé Diurétiques Tous Tous (dans une moindre mesure) Risque accru de développer une insuffisance rénale L'association est contre-indiquée Triamtérène Risque élevé de développer une insuffisance rénale aiguë L'association est contre-indiquée Tous les épargneurs de potassium Tous Risque élevé de développer une hyperkaliémie Évitez de telles combinaisons ou surveillez strictement les taux plasmatiques de potassium.

Les indications: pour procurer des effets analgésiques et antipyrétiques en cas de rhumes, de maux de tête et de dents, de douleurs musculaires et articulaires, de maux de dos, de dysménorrhée.

Il est nécessaire de prévenir les patients que les AINS n'ont qu'un effet symptomatique et n'ont aucune activité antibactérienne ni antivirale. Par conséquent, si la fièvre, la douleur ou la détérioration de l’état général persistent, ils doivent consulter un médecin.

CARACTÉRISTIQUES DES MÉDICAMENTS INDIVIDUELS

AINS À FORTE ACTIVITÉ ANTI-INFLAMMATOIRE

Les AINS appartenant à ce groupe ont un effet anti-inflammatoire cliniquement significatif, c'est pourquoi on les trouve large application tout d'abord comme agents anti-inflammatoires, y compris pour les maladies rhumatologiques de l'adulte et de l'enfant. De nombreux médicaments sont également utilisés comme analgésiques Et antipyrétiques.

L'ACIDE ACÉTYLSALICYLIQUE
(Aspirine, Aspro, Colfarit)

L'acide acétylsalicylique est le plus ancien AINS. Dans les essais cliniques, il sert généralement de norme à laquelle les autres AINS sont comparés en termes d’efficacité et de tolérabilité.

L'aspirine est le nom commercial de l'acide acétylsalicylique proposé par Bayer (Allemagne). Au fil du temps, il s’est tellement identifié à ce médicament qu’il est désormais utilisé comme générique dans la plupart des pays du monde.

Pharmacodynamie

La pharmacodynamique de l'aspirine dépend de dose quotidienne:

de petites doses de 30 à 325 mg provoquent une inhibition de l'agrégation plaquettaire ;
des doses moyennes de 1,5 à 2 g ont un effet analgésique et antipyrétique ;
de fortes doses de 4 à 6 g ont un effet anti-inflammatoire.

A une dose supérieure à 4 g, l'aspirine augmente l'excrétion de l'acide urique (effet uricosurique) ; lorsqu'elle est prescrite à doses plus faibles, son excrétion est retardée.

Pharmacocinétique

Bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. L'absorption de l'aspirine est améliorée en écrasant le comprimé et en le prenant avec de l'eau tiède, ainsi qu'en utilisant des comprimés « effervescents » qui se dissolvent dans l'eau avant de le prendre. L'aspirine a une demi-vie de seulement 15 minutes. Sous l'influence des estérases de la muqueuse gastrique, du foie et du sang, le salicylate est clivé de l'aspirine, qui possède la principale activité pharmacologique. La concentration maximale de salicylate dans le sang se développe 2 heures après la prise d'aspirine, sa demi-vie est de 4 à 6 heures. Métabolisé dans le foie, excrété dans l'urine et lorsque le pH de l'urine augmente (par exemple, dans le cas des antiacides), l'excrétion augmente. Lors de l'utilisation de fortes doses d'aspirine, il est possible de saturer les enzymes métabolisantes et d'augmenter la demi-vie du salicylate à 15-30 heures.

Interactions

Les glucocorticoïdes accélèrent le métabolisme et l'excrétion de l'aspirine.

L'absorption de l'aspirine dans le tractus gastro-intestinal est renforcée par la caféine et le métoclopramide.

L'aspirine inhibe l'alcool déshydrogénase gastrique, ce qui entraîne une augmentation des taux d'éthanol dans l'organisme, même avec une consommation modérée (0,15 g/kg) ().

Effets indésirables

Gastrotoxicité Même lorsqu'elle est utilisée à faibles doses, 75 à 300 mg/jour (comme agent antiplaquettaire), l'aspirine peut endommager la muqueuse gastrique et conduire au développement d'érosions et/ou d'ulcères, souvent compliqués de saignements. Le risque hémorragique est dose-dépendant : lorsqu'il est prescrit à la dose de 75 mg/jour, il est 40 % inférieur à la dose de 300 mg, et 30 % inférieur à la dose de 150 mg (). Même des érosions et des ulcères légèrement mais constamment saignants peuvent entraîner une perte systématique de sang dans les selles (2 à 5 ml/jour) et le développement d'une anémie ferriprive.

Les formes posologiques à enrobage entérique ont une gastrotoxicité légèrement inférieure. Certains patients prenant de l'aspirine peuvent développer une adaptation à ses effets gastrotoxiques. Elle repose sur une augmentation locale de l'activité mitotique, une diminution de l'infiltration des neutrophiles et une amélioration du flux sanguin ().

Augmentation des saignements en raison d'une agrégation plaquettaire altérée et d'une inhibition de la synthèse de prothrombine dans le foie (cette dernière avec une dose d'aspirine supérieure à 5 g/jour), l'utilisation d'aspirine en association avec des anticoagulants est donc dangereuse.

Réactions d'hypersensibilité :éruptions cutanées, bronchospasme. On distingue une forme nosologique particulière : le syndrome de Fernand-Vidal (« triade de l'aspirine ») : association d'une polypose des sinus nasaux et/ou paranasaux, d'un asthme bronchique et d'une intolérance totale à l'aspirine. Par conséquent, il est recommandé d'utiliser l'aspirine et les autres AINS avec une grande prudence chez les patients souffrant d'asthme bronchique.

Le syndrome de Reye se développe lorsque l'aspirine est prescrite aux enfants atteints d'infections virales (grippe, varicelle). Elle se manifeste par une encéphalopathie sévère, un œdème cérébral et des lésions hépatiques, qui surviennent sans ictère, mais avec des taux élevés de cholestérol et d'enzymes hépatiques. Donne un taux de mortalité très élevé (jusqu'à 80%). Par conséquent, l’aspirine ne doit pas être utilisée pour traiter les infections virales respiratoires aiguës chez les enfants de moins de 12 ans.

Surdosage ou empoisonnement dans les cas bénins, elle se manifeste par des symptômes de « salicylicisme » : acouphènes (signe de « saturation » en salicylate), stupeur, perte auditive, maux de tête, déficience visuelle, parfois nausées et vomissements. En cas d'intoxication grave, des troubles du système nerveux central et du métabolisme eau-électrolyte se développent. Essoufflement (suite à la stimulation du centre respiratoire), troubles de l'état acido-basique (d'abord alcalose respiratoire due à la perte de dioxyde de carbone, puis acidose métabolique due à l'inhibition du métabolisme tissulaire), polyurie, hyperthermie et déshydratation. sont notés. La consommation d'oxygène par le myocarde augmente, une insuffisance cardiaque et un œdème pulmonaire peuvent se développer. Les plus sensibles aux effets toxiques du salicylate sont les enfants de moins de 5 ans, chez qui, tout comme chez l'adulte, il se manifeste par de graves troubles de l'état acido-basique et des symptômes neurologiques. La gravité de l'intoxication dépend de la dose d'aspirine prise ().

Une toxicité légère à modérée se produit à 150-300 mg/kg, 300 à 500 mg/kg entraîne un empoisonnement grave et des doses supérieures à 500 mg/kg sont potentiellement mortelles. Mesures d'aide montré dans .

Tableau 6. Symptômes d'intoxication aiguë à l'aspirine chez les enfants. (Thérapeutique appliquée, 1996)

Tableau 7. Mesures pour aider en cas d'intoxication à l'aspirine.

• Lavage gastrique
• Introduction de charbon actif jusqu'à 15 g
• Boire beaucoup de liquides (lait, jus) jusqu'à 50-100 ml/kg/jour
• Administration intraveineuse de solutions hypotoniques polyioniques (1 partie de chlorure de sodium à 0,9 % et 2 parties de glucose à 10 %)
• En cas d'effondrement, administration intraveineuse de solutions colloïdales
• Pour l'acidose, administration intraveineuse de bicarbonate de sodium. Il n'est pas recommandé d'administrer avant de déterminer le pH sanguin, en particulier chez les enfants souffrant d'anurie.
• Administration intraveineuse de chlorure de potassium
• Refroidissement physique avec de l'eau, mais pas de l'alcool !
• Hémosorption
• Transfusion sanguine d'échange
• Pour l'hémodialyse d'insuffisance rénale

Les indications

L'aspirine est l'un des médicaments de choix pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, notamment de l'arthrite juvénile. Selon les recommandations des directives rhumatologiques les plus récentes, le traitement anti-inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde devrait commencer par l'aspirine. Cependant, il faut garder à l’esprit que son effet anti-inflammatoire se produit lors de la prise de doses élevées, qui peuvent être mal tolérées par de nombreux patients.

Très souvent, l'aspirine est utilisée comme analgésique et antipyrétique. Des études cliniques contrôlées ont montré que l'aspirine peut être efficace contre de nombreuses douleurs, y compris la douleur cancéreuse (). Les caractéristiques comparatives de l'effet analgésique de l'aspirine et d'autres AINS sont présentées dans

Malgré le fait que la plupart des AINS in vitro ont la capacité d'inhiber l'agrégation plaquettaire, l'aspirine est la plus largement utilisée en clinique comme agent antiplaquettaire, car des études cliniques contrôlées ont prouvé son efficacité dans l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux transitoires et certains autres. maladies. L'aspirine est prescrite immédiatement en cas de suspicion d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral ischémique. Dans le même temps, l'aspirine a peu d'effet sur la formation de thrombus dans les veines, elle ne doit donc pas être utilisée pour la prévention de la thrombose postopératoire en chirurgie, où l'héparine est le médicament de choix.

Il a été établi qu'avec une utilisation systématique à long terme (plusieurs années) à petites doses (325 mg/jour), l'aspirine réduit l'incidence du cancer colorectal. Tout d'abord, l'usage prophylactique de l'aspirine est indiqué chez les personnes à risque de cancer colorectal : antécédents familiaux (cancer colorectal, adénome, polypose adénomateuse) ; maladies inflammatoires du gros intestin; cancer du sein, des ovaires et de l'endomètre ; cancer du côlon ou adénome ().

Tableau 8. Caractéristiques comparatives de l'effet analgésique de l'aspirine et d'autres AINS.
Médicaments de choix tirés de la lettre médicale, 1995

Une drogue Une seule dose Intervalle Dose quotidienne maximale Note À l'intérieur 500-1000 mg 4-6 heures 4000mg Durée d'action après une dose unique : 4 heures À l'intérieur 500-1000 mg 4-6 heures 4000mg Égale en efficacité à l’aspirine ; 1 000 mg sont généralement plus efficaces que 650 mg ; la durée d'action est de 4 heures. Voie orale 1ère dose 1000 mg, puis 500 mg 8-12 heures 1500 mg 500 mg de diflunisal > 650 mg d'aspirine ou de paracétamol, approximativement égal à l'association paracétamol/codéine ; agit lentement mais dure À l'intérieur 50 mg 8 heures 150 mg Comparer avec l'aspirine, action plus longue À l'intérieur 200-400mg 6-8 heures 1200mg 200 mg équivaut approximativement à 650 mg d'aspirine, 400 mg > 650 mg d'aspirine À l'intérieur 200 mg 4-6 heures 1200mg Comparez avec l'aspirine À l'intérieur 50-100mg 6-8 heures 300mg 50 mg > 650 mg d'aspirine ; 100 mg > À l'intérieur 200-400mg 4-8 heures 2400mg 200 mg = 650 mg d'aspirine ou de paracétamol ; 400 mg = associations paracétamol/codéine À l'intérieur 25-75mg 4-8 heures 300mg 25 mg = 400 mg d'ibuprofène et > 650 mg d'aspirine ; 50 mg > associations paracétamol/codéine Par voie intramusculaire 30-60mg 6 heures 120 mg Comparer avec 12 mg de morphine, action plus longue, cure pas plus de 5 jours Voie orale 1ère dose 500 mg, puis 250 mg 6 heures 1250mg Comparable à l'aspirine, mais plus efficace contre la dysménorrhée, cure pas plus de 7 jours À l'intérieur 1ère dose 500 mg, puis 250 mg 6-12 heures 1250mg 250 mg équivaut approximativement à 650 mg d'aspirine, à action plus lente mais plus longue ; 500 mg > 650 mg d'aspirine, la vitesse d'effet est la même que celle de l'aspirine À l'intérieur 1ère dose 550 mg, puis 275 mg 6-12 heures 1375mg 275 mg équivaut approximativement à 650 mg d'aspirine, à action plus lente mais plus longue ; 550 mg > 650 mg d'aspirine, la vitesse d'effet est la même que celle de l'aspirine

Dosage

Adultes: maladies non rhumatismales 0,5 g 3 à 4 fois par jour ; maladies rhumatismales dose initiale 0,5 g 4 fois par jour, puis augmentée de 0,25 à 0,5 g par jour chaque semaine ;
comme agent antiplaquettaire 100-325 mg/jour en une seule dose.

Enfants: maladies non rhumatismales avant l'âge de 1 an 10 mg/kg 4 fois par jour, pendant un an 10-15 mg/kg 4 fois par jour ;
maladies rhumatismales avec un poids corporel jusqu'à 25 kg 80-100 mg/kg/jour, avec un poids corporel supérieur à 25 kg 60-80 mg/kg/jour.

Formulaires de décharge :

comprimés de 100, 250, 300 et 500 mg ;
"comprimés effervescents" ASPRO-500. Inclus dans les médicaments combinés alka-seltzer, aspirine S, aspro-S forte, citramon P et d'autres.

SALICYLATE DE LYSINE MONOACÉTYLIQUE
(Aspizol, Laspal)

Effets indésirables

L'utilisation généralisée de la phénylbutazone est limitée par ses effets indésirables fréquents et graves, qui surviennent chez 45 % des patients. L'effet dépressif le plus dangereux du médicament sur la moelle osseuse, qui se traduit par réactions hématotoxiques anémie aplasique et agranulocytose, entraînant souvent la mort. Le risque d'anémie aplasique est plus élevé chez les femmes, chez les personnes de plus de 40 ans et en cas d'utilisation à long terme. Cependant, même en cas d'utilisation à court terme par des jeunes, une anémie aplasique mortelle peut se développer. On note également une leucopénie, une thrombocytopénie, une pancytopénie et une anémie hémolytique.

De plus, il existe des réactions indésirables du tractus gastro-intestinal (lésions érosives et ulcéreuses, saignements, diarrhée), rétention d'eau dans le corps avec apparition d'œdème, éruptions cutanées, stomatite ulcéreuse, hypertrophie des glandes salivaires, troubles du système nerveux central ( léthargie, agitation, tremblements), hématurie, protéinurie, lésions hépatiques.

La phénylbutazone a une cardiotoxicité (chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, son exacerbation est possible) et peut provoquer un syndrome pulmonaire aigu, se manifestant par un essoufflement et de la fièvre. Un certain nombre de patients présentent des réactions d'hypersensibilité sous forme de bronchospasme, d'adénopathie généralisée, d'éruptions cutanées, de syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson. La phénylbutazone et en particulier son métabolite oxyphenbutazone peuvent entraîner une exacerbation de la porphyrie.

Les indications

La phénylbutazone doit être utilisée comme réserver les AINS si les autres médicaments sont inefficaces, pour une cure de courte durée. Le plus grand effet est observé dans les cas de spondylarthrite ankylosante et de goutte.

Avertissements

N'utilisez pas de phénylbutazone ni de préparations combinées en contenant ( rhéopyrite, pyrabutol) comme analgésiques ou antipyrétiques dans une pratique clinique répandue.

Compte tenu de la possibilité de développer des complications hématologiques potentiellement mortelles, il est nécessaire d'avertir les patients de leurs manifestations précoces et de respecter strictement les règles de prescription des pyrazolones et pyrazolidines ().

Tableau 9. Règles d'utilisation de la phénylbutazone et des autres dérivés de la pyrazolidine et de la pyrazolone

1. Prescrire uniquement après une anamnèse approfondie, un examen clinique et de laboratoire avec détermination des globules rouges, des leucocytes et des plaquettes. Ces études doivent être répétées au moindre soupçon d'hématotoxicité.
2. Les patients doivent être avertis d'arrêter immédiatement le traitement et de consulter immédiatement un médecin si les symptômes suivants apparaissent :
   • fièvre, frissons, maux de gorge, stomatite (symptômes d'agranulocytose) ;
   • dyspepsie, douleurs épigastriques, saignements et ecchymoses inhabituels, selles goudronneuses (symptômes d'anémie) ;
   • éruption cutanée, démangeaisons ;
   • prise de poids importante, œdème.
3. Une cure d'une semaine suffit pour évaluer l'efficacité. S'il n'y a aucun effet, le médicament doit être arrêté. Chez les patients de plus de 60 ans, la phénylbutazone ne doit pas être utilisée pendant plus d'une semaine.

La phénylbutazone est contre-indiquée chez les patients présentant des troubles hématopoïétiques, des lésions érosives et ulcéreuses du tractus gastro-intestinal (y compris leurs antécédents), des maladies cardiovasculaires, une pathologie thyroïdienne, une insuffisance hépatique et rénale et des allergies à l'aspirine et à d'autres AINS. Cela peut aggraver l'état des patients atteints de lupus érythémateux systémique.

Dosage

Adultes: dose initiale : 450-600 mg/jour en 3-4 prises. Après avoir obtenu un effet thérapeutique, des doses d'entretien de 150 à 300 mg/jour sont utilisées en 1 à 2 doses.
Chez les enfants non applicable aux moins de 14 ans.

Formulaires de décharge :

comprimés 150 mg ;
pommade, 5%.

CLOFEZONE ( Percussion)

Un composé équimolaire de phénylbutazone et de clofexamide. Le clofexamide a un effet principalement analgésique et moins anti-inflammatoire, complétant l'effet de la phénylbutazone. La tolérance du clofezone est légèrement meilleure que. Les effets indésirables se développent moins fréquemment, mais des précautions doivent être prises ().

Indications pour l'utilisation

Les indications d'utilisation sont les mêmes que

Dosage

Adultes: 200 à 400 mg 2 à 3 fois par jour par voie orale ou rectale.
Enfants avec un poids corporel supérieur à 20 kg : 10-15 mg/kg/jour.

Formulaires de décharge :

gélules 200 mg;
suppositoires 400 mg ;
pommade (1 g contient 50 mg de clofézone et 30 mg de clofexamide).

INDOMÉTHACINE
(Indocid, Indobene, Methindol, Elmetacin)

L'indométacine est l'un des AINS les plus puissants.

Pharmacocinétique

La concentration maximale dans le sang se développe 1 à 2 heures après l'administration orale de formes posologiques régulières et 2 à 4 heures après l'administration de formes posologiques prolongées (« retardées »). Manger ralentit l’absorption. Lorsqu'il est administré par voie rectale, il est un peu moins bien absorbé et la concentration maximale dans le sang se développe plus lentement. La demi-vie est de 4 à 5 heures.

Interactions

L'indométacine est plus susceptible que les autres AINS d'altérer le flux sanguin rénal et peut donc réduire considérablement l'effet des diurétiques et des antihypertenseurs. La combinaison de l'indométacine avec le triamtérène diurétique épargneur de potassium est très dangereuse., car il provoque le développement d'une insuffisance rénale aiguë.

Effets indésirables

Le principal inconvénient de l'indométacine est le développement fréquent d'effets indésirables (chez 35 à 50 % des patients), dont la fréquence et la gravité dépendent de la dose quotidienne. Dans 20 % des cas, le médicament est arrêté en raison d'effets indésirables.

Le plus caractéristique réactions neurotoxiques : maux de tête (causés par un œdème cérébral), vertiges, stupeur, inhibition de l'activité réflexe ; gastrotoxicité(supérieur à l'aspirine); néphrotoxicité(ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance rénale ou cardiaque) ; réactions d'hypersensibilité(allergie croisée possible avec).

Les indications

L'indométacine est particulièrement efficace dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante et des crises de goutte aiguës. Largement utilisé pour la polyarthrite rhumatoïde et les rhumatismes actifs. Pour la polyarthrite rhumatoïde juvénile, c'est un médicament de réserve. Il existe une vaste expérience de l’utilisation de l’indométacine pour le traitement de l’arthrose de la hanche et du genou. Cependant, il a récemment été démontré qu’il accélère la destruction du cartilage articulaire chez les patients souffrant d’arthrose. Un domaine particulier d'utilisation de l'indométacine est la néonatalogie (voir ci-dessous).

Avertissements

En raison de son puissant effet anti-inflammatoire, l'indométacine peut masquer les symptômes cliniques des infections ; son utilisation chez les patients infectés n'est donc pas recommandée.

Dosage

Adultes: dose initiale 25 mg 3 fois par jour, maximum 150 mg/jour. La dose est augmentée progressivement. Les comprimés Retard et les suppositoires rectaux sont prescrits 1 à 2 fois par jour. Parfois, ils ne sont utilisés que le soir et un autre AINS est prescrit le matin et l'après-midi. Appliquer la pommade à l'extérieur.
Enfants: 2-3 mg/kg/jour à diviser en 3 prises.

Formulaires de décharge :

comprimés entérosolubles, 25 mg ; retarder les comprimés 75 mg ; suppositoires 100 mg ; pommade, 5 et 10%.

Utilisation de l'indométacine en néonatalogie

L'indométacine est utilisée chez les nouveau-nés prématurés pour fermer pharmacologiquement le canal artériel persistant. De plus, dans 75 à 80 % des cas, le médicament permet d'obtenir une fermeture complète du canal artériel et d'éviter une intervention chirurgicale. L'effet de l'indométacine est dû à l'inhibition de la synthèse de PG-E 1, qui maintient le canal artériel dans un état ouvert. Les meilleurs résultats sont observés chez les enfants présentant des degrés de prématurité III-IV.

Indications d'utilisation de l'indométacine pour la fermeture du canal artériel :

1. Poids corporel à la naissance jusqu'à 1750 g.
2. Troubles hémodynamiques sévères essoufflement, tachycardie, cardiomégalie.
3. Inefficacité du traitement traditionnel réalisé dans les 48 heures (restriction hydrique, diurétiques, glycosides cardiaques).

Contre-indications : infections, traumatismes à la naissance, coagulopathies, pathologie rénale, entérocolite nécrosante.

Effets indésirables: principalement dus aux reins, aggravation du flux sanguin, augmentation de la créatinine et de l'urée sanguine, diminution de la filtration glomérulaire, diurèse.

Dosage

Par voie orale 0,2 à 0,3 mg/kg 2 à 3 fois toutes les 12 à 24 heures. S'il n'y a aucun effet, la poursuite de l'utilisation de l'indométacine est contre-indiquée.

SULINDAK ( Clinoril)

Pharmacocinétique

C’est un « promédicament » et il est converti en un métabolite actif dans le foie. La concentration maximale du métabolite actif du sulindac dans le sang est observée 3 à 4 heures après l'administration orale. La demi-vie du sulindac est de 7 à 8 heures et celle du métabolite actif de 16 à 18 heures, ce qui offre un effet à long terme et la possibilité de le prendre 1 à 2 fois par jour.

Effets indésirables

Dosage

Adultes: par voie orale, rectale et intramusculaire 20 mg/jour en une seule dose (introduction).
Enfants: les doses n’ont pas été établies.

Formulaires de décharge :

comprimés 20 mg;
gélules 20 mg;
suppositoires 20 mg.

LORNOXICAM ( Xéfocam)

AINS du groupe oxicam chlorténoxicam. En termes d'inhibition de la COX, il est supérieur aux autres oxicams et bloque la COX-1 et la COX-2 à peu près dans la même mesure, occupant une position intermédiaire dans la classification des AINS, basée sur le principe de sélectivité. Il a un effet analgésique et anti-inflammatoire prononcé.

L'effet analgésique du lornoxicam consiste en une perturbation de la génération des impulsions douloureuses et un affaiblissement de la perception de la douleur (en particulier dans les douleurs chroniques). Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le médicament est capable d'augmenter le niveau d'opioïdes endogènes, activant ainsi le système antinociceptif physiologique de l'organisme.

Pharmacocinétique

Bien absorbés par le tractus gastro-intestinal, les aliments réduisent légèrement la biodisponibilité. Les concentrations plasmatiques maximales sont observées après 1 à 2 heures. Avec l'administration intramusculaire, le niveau plasmatique maximal est observé après 15 minutes. Il pénètre bien dans le liquide synovial, où sa concentration atteint 50 % des concentrations plasmatiques, et y reste longtemps (jusqu'à 10-12 heures). Métabolisé dans le foie, excrété par les intestins (principalement) et les reins. Demi-vie 3 à 5 heures.

Effets indésirables

Le lornoxicam est moins gastrotoxique que les oxicams de « première génération » (piroxicam, ténoxicam). Cela est dû en partie à la courte demi-vie, qui crée des opportunités pour restaurer le niveau protecteur de PG dans la muqueuse gastro-intestinale. Dans des études contrôlées, il a été constaté que le lornoxicam est supérieur en termes de tolérance à l'indométacine et pratiquement pas inférieur au diclofénac.

Les indications

Syndrome douloureux (douleur aiguë et chronique, y compris le cancer).
Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le lornoxicam à la dose de 8 mg n'est pas inférieur en sévérité à l'effet analgésique de la mépéridine (proche du promedol domestique). Lorsqu'il est pris par voie orale chez des patients souffrant de douleurs postopératoires, 8 mg de lornoxicam équivaut approximativement à 10 mg de kétorolac, 400 mg d'ibuprofène et 650 mg d'aspirine. En cas de syndrome douloureux sévère, le lornoxicam peut être utilisé en association avec des analgésiques opioïdes, ce qui permet de réduire la dose de ces derniers.
Maladies rhumatismales (polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, arthrose).

Dosage

Adultes:
pour la douleur par voie orale 8 mg x 2 fois par jour ; il est possible de prendre une dose de charge de 16 mg ; IM ou IV 8 à 16 mg (1 à 2 doses avec un intervalle de 8 à 12 heures) ; en rhumatologie par voie orale 4 à 8 mg x 2 fois par jour.
Doses pour les enfants les moins de 18 ans ne sont pas établis.

Formulaires de décharge :

comprimés de 4 et 8 mg ;
Flacons de 8 mg (pour la préparation de solution injectable).

MÉLOXICAM ( Movalis)

C'est un représentant d'une nouvelle génération d'AINS - inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Grâce à cette propriété, le méloxicam inhibe sélectivement la formation de prostaglandines impliquées dans la formation de l'inflammation. En même temps, il inhibe beaucoup plus faiblement la COX-1, il a donc moins d'effet sur la synthèse des prostaglandines qui régulent le flux sanguin rénal, la production de mucus protecteur dans l'estomac et l'agrégation plaquettaire.

Des études contrôlées menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont montré que Le méloxicam n'a pas une activité anti-inflammatoire inférieure à celle du méloxicam, mais provoque beaucoup moins d'effets indésirables au niveau du tractus gastro-intestinal et des reins. ().

Pharmacocinétique

La biodisponibilité lorsqu'elle est prise par voie orale est de 89 % et ne dépend pas de la prise alimentaire. La concentration maximale dans le sang se développe après 5 à 6 heures. La concentration d'équilibre est créée après 3 à 5 jours. La demi-vie est de 20 heures, ce qui permet d'administrer le médicament une fois par jour.

Les indications

Polyarthrite rhumatoïde, arthrose.

Dosage

Adultes: par voie orale et intramusculaire 7,5 à 15 mg 1 fois par jour.
Chez les enfants L'efficacité et la sécurité du médicament n'ont pas été étudiées.

Formulaires de décharge :

comprimés de 7,5 et 15 mg ;
Ampoule de 15 mg.

NABUMETON ( Relafen)

Dosage

Adultes: 400 à 600 mg 3 à 4 fois par jour, préparations retardées 600 à 1 200 mg 2 fois par jour.
Enfants: 20 à 40 mg/kg/jour à diviser en 2 à 3 prises.
Depuis 1995, l'ibuprofène est autorisé aux États-Unis pour une utilisation en vente libre chez les enfants de plus de 2 ans contre la fièvre et la douleur à raison de 7,5 mg/kg jusqu'à 4 fois par jour, avec un maximum de 30 mg/kg/jour. jour.

Formulaires de décharge :

comprimés de 200, 400 et 600 mg ;
comprimés « retardés » de 600, 800 et 1200 mg ;
crème, 5%.

NAPROXÈNE ( Naprosine)

L'un des AINS les plus couramment utilisés. Son activité anti-inflammatoire est supérieure. L'effet anti-inflammatoire se développe lentement, avec un maximum après 2 à 4 semaines. Il a un fort effet analgésique et antipyrétique. L'effet antiagrégant ne se produit que lorsque des doses élevées du médicament sont prescrites. N'a pas d'effet uricosurique.

Pharmacocinétique

Bien absorbé lorsqu'il est pris par voie orale et rectale. La concentration maximale dans le sang est observée 2 à 4 heures après l'ingestion. La demi-vie est d'environ 15 heures, ce qui permet de l'administrer 1 à 2 fois par jour.

Effets indésirables

La gastrotoxicité est inférieure à celle de et. La néphrotoxicité n'est généralement observée que chez les patients présentant une pathologie rénale et une insuffisance cardiaque. Des réactions allergiques sont possibles, des cas d'allergies croisées avec.

Les indications

Largement utilisé pour les rhumatismes, la spondylarthrite ankylosante, la polyarthrite rhumatoïde chez les adultes et les enfants. Chez les patients souffrant d'arthrose, il inhibe l'activité de l'enzyme protéoglycanase, empêchant ainsi les modifications dégénératives du cartilage articulaire, ce qui se compare favorablement à. Largement utilisé comme analgésique, notamment pour les douleurs postopératoires et post-partum, ainsi que pour les procédures gynécologiques. Une efficacité élevée a été notée pour la dysménorrhée et la fièvre paranéoplasique.

Dosage

Adultes: 500 à 1 000 mg/jour en 1 à 2 prises par voie orale ou rectale. La dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 1 500 mg pendant une période limitée (jusqu'à 2 semaines). Pour le syndrome douloureux aigu (bursite, tendovaginite, dysménorrhée) 1ère dose 500 mg, puis 250 mg toutes les 6 à 8 heures.
Enfants: 10-20 mg/kg/jour à diviser en 2 prises. Comme antipyrétique 15 mg/kg par dose.

Formulaires de décharge :

comprimés de 250 et 500 mg ;
suppositoires de 250 et 500 mg ;
suspension contenant 250 mg/5 ml ;
gel, 10%.

NAPROXÈNE SODIQUE ( Aliv, Apranax)

Les indications

Applicable comme analgésique Et antipyrétique. Pour fournir un effet rapide, il est administré par voie parentérale.

Dosage

Adultes: par voie orale 0,5 à 1 g 3 à 4 fois par jour, par voie intramusculaire ou intraveineuse 2 à 5 ml de solution à 50 % 2 à 4 fois par jour.
Enfants: 5 à 10 mg/kg 3 à 4 fois par jour. Pour l'hyperthermie, par voie intraveineuse ou intramusculaire sous forme de solution à 50 % : jusqu'à 1 an 0,01 ml/kg, sur 1 an 0,1 ml/an de vie par administration.

Formulaires de décharge :

comprimés de 100 et 500 mg ;
ampoules de 1 ml de solution à 25 %, 1 et 2 ml de solution à 50 % ;
gouttes, sirop, bougies.

AMINOPHÉNAZONE ( Amidopyrine)

Utilisé depuis de nombreuses années comme analgésique et antipyrétique. Plus toxique que . Provoque plus souvent de graves réactions allergiques cutanées, en particulier lorsqu'il est associé à des sulfamides. Actuellement aminophénazone utilisation interdite et abandonnée, car lors de son interaction avec les nitrites alimentaires, cela peut conduire à la formation de composés cancérigènes.

Malgré cela, les médicaments contenant de l'aminophénazone continuent d'être fournis à la chaîne de pharmacies ( omazol, anapirine, pentalgin, pyrabutol, pyranal, pirkofen, réopirine, théofédrine N).

PROPYPHÉNAZONE

Il a un effet analgésique et antipyrétique prononcé. Rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, la concentration maximale dans le sang se développe 30 minutes après l'administration orale.

Comparé aux autres dérivés de la pyrazolone, c'est le plus sûr. Avec son utilisation, aucun développement d'agranulocytose n'a été observé. Dans de rares cas, une diminution du nombre de plaquettes et de globules blancs est observée.

Il n’est pas utilisé comme médicament unique, il fait partie d’une association de médicaments. saridon Et plivalgine.

PHÉNACÉTINE

Pharmacocinétique

Bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. Métabolisé dans le foie, partiellement transformé en métabolite actif. D'autres métabolites de la phénacétine sont toxiques. La demi-vie est de 2 à 3 heures.

Effets indésirables

La phénacétine est hautement néphrotoxique. Il peut provoquer une néphrite tubulo-interstitielle provoquée par des modifications ischémiques des reins, qui se manifestent par des douleurs lombaires, une dysurie, une hématurie, une protéinurie, une cylindrurie (« néphropathie analgésique », « rein à la phénacétine »). Le développement d'une insuffisance rénale sévère a été décrit. Les effets néphrotoxiques sont plus prononcés en cas d'utilisation à long terme en association avec d'autres analgésiques et sont plus souvent observés chez les femmes.

Les métabolites de la phénacétine peuvent provoquer la formation de méthémoglobine et une hémolyse. Le médicament s'est également révélé avoir des propriétés cancérigènes : il peut conduire au développement d'un cancer de la vessie.

Dans de nombreux pays, l’utilisation de la phénacétine est interdite.

Dosage

Adultes: 250 à 500 mg 2 à 3 fois par jour.
Chez les enfants Ne s'applique pas.

Formulaires de décharge :

Inclus dans diverses associations médicamenteuses : comprimés pircofen, sédalgin, théophédrine N, bougies céfekon.

PARACÉTAMOL
(Calpol, Lekadol, Meksalen, Panadol, Efferalgan)

Paracétamol (dans certains pays, il porte un nom générique acétaminophène) métabolite actif. Comparée à la phénacétine, elle est moins toxique.

Il inhibe davantage la synthèse des prostaglandines dans le système nerveux central que dans les tissus périphériques. Il a donc un effet analgésique et antipyrétique majoritairement « central » et une activité anti-inflammatoire « périphérique » très faible. Ce dernier ne peut se manifester que lorsque la teneur en composés peroxydés dans les tissus est faible, par exemple dans l'arthrose, dans les lésions aiguës des tissus mous, mais pas dans les maladies rhumatismales.

Pharmacocinétique

Le paracétamol est bien absorbé lorsqu'il est pris par voie orale et rectale. La concentration maximale dans le sang se développe 0,5 à 2 heures après l'administration. Chez les végétariens, l'absorption du paracétamol dans le tractus gastro-intestinal est considérablement affaiblie. Le médicament est métabolisé dans le foie en 2 étapes : d'abord, sous l'action des systèmes enzymatiques du cytochrome P-450, des métabolites hépatotoxiques intermédiaires se forment, qui sont ensuite décomposés avec la participation du glutathion. Moins de 5 % du paracétamol administré est excrété sous forme inchangée par les reins. Demi-vie 2 à 2,5 heures. Durée d'action : 3-4 heures.

Effets indésirables

Le paracétamol est considéré comme l'un des AINS les plus sûrs. Ainsi, contrairement à cela, il ne provoque pas le syndrome de Reye, n'a pas de gastrotoxicité et n'affecte pas l'agrégation plaquettaire. Contrairement à et ne provoque pas d'agranulocytose et d'anémie aplasique. Les réactions allergiques au paracétamol sont rares.

Récemment, des preuves ont été obtenues selon lesquelles l'utilisation à long terme de paracétamol, plus d'un comprimé par jour (1 000 comprimés ou plus par vie), double le risque de développer une néphropathie analgésique sévère, conduisant à une insuffisance rénale terminale (). Elle repose sur l'effet néphrotoxique des métabolites du paracétamol, notamment du para-aminophénol, qui s'accumulent dans les papilles rénales et se lient aux groupes SH, provoquant de graves perturbations de la fonction et de la structure des cellules, voire leur mort. Dans le même temps, l’utilisation systématique d’aspirine n’est pas associée à un tel risque. Ainsi, le paracétamol est plus néphrotoxique que l’aspirine et ne doit pas être considéré comme un médicament « totalement sûr ».

Vous devez également vous rappeler hépatotoxicité le paracétamol lorsqu'il est pris à très fortes (!) doses. Une dose unique de plus de 10 g chez l'adulte ou de plus de 140 mg/kg chez l'enfant entraîne une intoxication accompagnée de graves lésions hépatiques. Raison : épuisement des réserves de glutathion et accumulation de produits intermédiaires du métabolisme du paracétamol, qui ont un effet hépatotoxique. Les symptômes d'empoisonnement sont divisés en 4 étapes ().

Tableau 10. Symptômes d'intoxication au paracétamol. (Tiré du manuel Merck, 1992)

Scène Terme Clinique je D'abord 12-24 heures Légers symptômes d’irritation gastro-intestinale. Le patient ne se sent pas malade. II 2-3 jours Symptômes gastro-intestinaux, notamment nausées et vomissements ; augmentation de l'AST, de l'ALT, de la bilirubine et du temps de prothrombine. III 3 à 5 jours Vomissements incontrôlables ; valeurs élevées d'AST, ALT, bilirubine, temps de prothrombine ; signes d'insuffisance hépatique. IV Plus tard 5 jours Récupération de la fonction hépatique ou décès par insuffisance hépatique.

Une image similaire peut être observée lors de la prise de doses régulières du médicament en cas d'utilisation concomitante d'inducteurs des enzymes du cytochrome P-450, ainsi que chez les alcooliques (voir ci-dessous).

Mesures d'aide pour l'intoxication au paracétamol sont présentés dans. Il faut garder à l'esprit que la diurèse forcée en cas d'intoxication au paracétamol est inefficace voire dangereuse ; la dialyse péritonéale et l'hémodialyse sont inefficaces. Vous ne devez en aucun cas utiliser d'antihistaminiques, de glucocorticoïdes, de phénobarbital et d'acide éthacrynique., qui peut avoir un effet inducteur sur les systèmes enzymatiques du cytochrome P-450 et favoriser la formation de métabolites hépatotoxiques.

Interactions

L'absorption du paracétamol dans le tractus gastro-intestinal est renforcée par le métoclopramide et la caféine.

Les inducteurs d'enzymes hépatiques (barbituriques, rifampicine, diphénine et autres) accélèrent la dégradation du paracétamol en métabolites hépatotoxiques et augmentent le risque de lésions hépatiques.

Tableau 11. Mesures pour aider en cas d'intoxication au paracétamol

• Lavage gastrique.
• Charbon actif à l'intérieur.
• Faire vomir.
• Acétylcystéine (est un donneur de glutathion) solution à 20 % par voie orale.
• Glucose par voie intraveineuse.
• Vitamine K 1 (phytoménadione) 1-10 mg par voie intramusculaire, plasma natif, facteurs de coagulation sanguine (avec une multiplication par 3 du temps de prothrombine).

Des effets similaires peuvent être observés chez les personnes qui boivent régulièrement de l’alcool. Chez eux, l'hépatotoxicité du paracétamol est observée même lorsqu'il est utilisé à des doses thérapeutiques (2,5-4 g/jour), surtout s'il est pris peu de temps après l'alcool ().

Les indications

Actuellement, le paracétamol est considéré comme analgésique et antipyrétique efficace pour une large utilisation. Il est principalement recommandé en présence de contre-indications aux autres AINS : chez les patients souffrant d'asthme bronchique, chez les personnes ayant des antécédents d'ulcères gastroduodénaux, chez les enfants atteints d'infections virales. En termes d'activité analgésique et antipyrétique, le paracétamol est proche.

Avertissements

Le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale, ainsi que chez ceux qui prennent des médicaments affectant la fonction hépatique.

Dosage

Adultes: 500 à 1 000 mg 4 à 6 fois par jour.
Enfants: 10-15 mg/kg 4 à 6 fois par jour.

Formulaires de décharge :

comprimés de 200 et 500 mg ;
sirop 120 mg/5 ml et 200 mg/5 ml ;
suppositoires de 125, 250, 500 et 1000 mg ;
comprimés « effervescents » de 330 et 500 mg. Inclus dans les médicaments combinés soridon, solpadéine, tomapirine, citramon P et d'autres.

KÉTOROLAC ( Toradol, Kétrodol)

La principale valeur clinique du médicament réside dans son puissant effet analgésique, dont il surpasse de nombreux autres AINS.

Il a été établi que 30 mg de kétorolac administrés par voie intramusculaire équivalent approximativement à 12 mg de morphine. Parallèlement, les réactions indésirables caractéristiques de la morphine et d'autres analgésiques narcotiques (nausées, vomissements, dépression respiratoire, constipation, rétention urinaire) sont observées beaucoup moins fréquemment. L'utilisation du kétorolac ne conduit pas au développement d'une pharmacodépendance.

Le kétorolac a également des effets antipyrétiques et antiagrégants.

Pharmacocinétique

Presque complètement et rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, la biodisponibilité lorsqu'elle est prise par voie orale est de 80 à 100 %. La concentration maximale dans le sang se développe 35 minutes après l'administration orale et 50 minutes après l'administration intramusculaire. Excrété par les reins. La demi-vie est de 5 à 6 heures.

Effets indésirables

Le plus fréquemment noté gastrotoxicité Et augmentation des saignements, en raison de l'effet antiagrégation.

Interaction

Lorsqu'ils sont associés à des analgésiques opioïdes, l'effet analgésique est renforcé, ce qui permet de les utiliser à des doses plus faibles.

L'administration intraveineuse ou intra-articulaire de kétorolac en association avec des anesthésiques locaux (lidocaïne, bupivacaïne) procure un meilleur soulagement de la douleur que l'utilisation d'un seul des médicaments après arthroscopie et chirurgie des membres supérieurs.

Les indications

Il est utilisé pour soulager les douleurs de diverses localisations : coliques néphrétiques, douleurs dues à des blessures, maladies neurologiques, chez les patients cancéreux (notamment avec métastases osseuses), en période postopératoire et post-partum.

Des données ont émergé sur la possibilité d'utiliser le kétorolac avant une intervention chirurgicale en association avec de la morphine ou du fentanyl. Cela permet de réduire la dose d'analgésiques opioïdes de 25 à 50 % au cours des 1 à 2 premiers jours de la période postopératoire, ce qui s'accompagne d'une restauration plus rapide de la fonction gastro-intestinale, de moins de nausées et de vomissements et raccourcit la durée du séjour des patients. à l'hôpital ().

Il est également utilisé pour soulager la douleur lors des procédures de dentisterie opératoire et de traitement orthopédique.

Avertissements

Le kétorolac ne doit pas être utilisé avant des opérations à long terme présentant un risque élevé de saignement, ainsi que pour l'anesthésie d'entretien pendant les opérations, pour soulager la douleur pendant l'accouchement et pour soulager la douleur pendant l'infarctus du myocarde.

La durée d'utilisation du kétorolac ne doit pas dépasser 7 jours et, chez les personnes de plus de 65 ans, le médicament doit être prescrit avec prudence.

Dosage

Adultes: par voie orale 10 mg toutes les 4 à 6 heures ; dose quotidienne la plus élevée 40 mg ; la durée d'utilisation ne dépasse pas 7 jours. Intramusculaire et intraveineux 10-30 mg ; dose quotidienne la plus élevée 90 mg ; la durée d'utilisation ne dépasse pas 2 jours.
Enfants: par voie intraveineuse 1ère dose 0,5-1 mg/kg, puis 0,25-0,5 mg/kg toutes les 6 heures.

Formulaires de décharge :

comprimés 10 mg ;
ampoules de 1 ml.

MÉDICAMENTS COMBINÉS

Un certain nombre de médicaments combinés sont produits et contiennent, en plus des AINS, d'autres médicaments qui, en raison de leurs propriétés spécifiques, peuvent renforcer l'effet analgésique des AINS, augmenter leur biodisponibilité et réduire le risque d'effets indésirables.

SARIDON

Se compose de et de caféine. Le rapport des analgésiques dans le médicament est de 5:3, auquel ils agissent comme synergistes, puisque le paracétamol augmente dans ce cas la biodisponibilité de la propyphénazone d'une fois et demie. La caféine normalise le tonus vasculaire cérébral, accélère le flux sanguin, sans stimuler le système nerveux central à la dose utilisée, elle renforce donc l'effet des analgésiques contre les maux de tête. De plus, il améliore l'absorption du paracétamol. Saridon, en général, se caractérise par une biodisponibilité élevée et un développement rapide de l'effet analgésique.

Les indications

Syndrome douloureux de localisation diverse (maux de tête, maux de dents, douleurs dans les maladies rhumatismales, dysménorrhée, fièvre).

Dosage

1 à 2 comprimés 1 à 3 fois par jour.

Formulaire de décharge:

comprimés contenant 250 mg de paracétamol, 150 mg de propyphénazone et 50 mg de caféine.

ALKA-SELTZER

Ingrédients : acide citrique, bicarbonate de sodium. Il s’agit d’une forme posologique soluble d’aspirine hautement absorbable avec des propriétés organoleptiques améliorées. Le bicarbonate de sodium neutralise l'acide chlorhydrique libre dans l'estomac, réduisant ainsi l'effet ulcérogène de l'aspirine. De plus, cela peut améliorer l’absorption de l’aspirine.

Il est principalement utilisé contre les maux de tête, en particulier chez les personnes ayant une acidité élevée à l’estomac.

Dosage

Formulaire de décharge:

Comprimés « effervescents » contenant 324 mg d'aspirine, 965 mg d'acide citrique et 1625 mg de bicarbonate de sodium.

FORTALGIN c

Le médicament est un comprimé « effervescent » contenant chacun 400 mg et 240 mg d'acide ascorbique. Utilisé comme analgésique et antipyrétique.

Dosage

1 à 2 comprimés jusqu'à quatre fois par jour.

PLIVALGINE

Disponible sous forme de comprimés contenant chacun 210 mg et 50 mg de caféine, 25 mg de phénobarbital et 10 mg de phosphate de codéine. L'effet analgésique du médicament est renforcé en raison de la présence d'analgésiques narcotiques codéine et phénobarbital, qui ont un effet sédatif. Le rôle de la caféine est discuté ci-dessus.

Les indications

Douleurs de localisations diverses (maux de tête, dentaires, musculaires, articulaires, névralgies, dysménorrhée), fièvre.

Avertissements

Avec une utilisation fréquente, surtout à fortes doses, vous pouvez vous sentir fatigué et somnolent. Une dépendance aux drogues peut se développer.

Dosage

1 à 2 comprimés 3 à 4 fois par jour.

RÉOPYRINE (Pirabutol)

La composition comprend ( amidopyrine) Et ( butadione). Pendant de nombreuses années, il a été largement utilisé comme analgésique. Cependant, il n'a aucun avantage en termes d'efficacité par rapport aux AINS modernes et les dépasse largement en termes de gravité des effets indésirables. En particulier risque élevé de développer des complications hématologiques Par conséquent, il est nécessaire de respecter toutes les précautions ci-dessus () et de s'efforcer d'utiliser d'autres analgésiques. Lorsqu'elle est administrée par voie intramusculaire, la phénylbutazone se lie aux tissus au site d'injection et est mal absorbée, ce qui, d'une part, retarde le développement de l'effet et, d'autre part, provoque le développement fréquent d'infiltrats, d'abcès et de lésions du nerf sciatique.

Actuellement, l'utilisation de médicaments combinés composés de phénylbutazone et d'aminophénazone est interdite dans la plupart des pays.

Dosage

Adultes: 1 à 2 comprimés par voie orale 3 à 4 fois par jour, par voie intramusculaire 2 à 3 ml 1 à 2 fois par jour.
Chez les enfants Ne s'applique pas.

Formulaires de décharge :

comprimés contenant 125 mg de phénylbutazone et d'aminophénazone ;
Ampoules de 5 ml contenant 750 mg de phénylbutazone et d'aminophénazone.

BARALGINE

C'est une combinaison ( analgine) avec deux antispasmodiques, dont l'un, la pitofénone, a un effet myotrope et l'autre, le fenpiverinium, a un effet de type atropine. Il est utilisé pour soulager la douleur causée par les spasmes des muscles lisses (coliques néphrétiques, coliques hépatiques et autres). Comme d'autres médicaments ayant une activité semblable à celle de l'atropine, il est contre-indiqué dans le glaucome et l'adénome de la prostate.

Dosage

Par voie orale, 1 à 2 comprimés 3 à 4 fois par jour, par voie intramusculaire ou intraveineuse, 3 à 5 ml 2 à 3 fois par jour. Il est administré par voie intraveineuse à raison de 1 à 1,5 ml par minute.

Formulaires de décharge :

comprimés contenant 500 mg de métamizole, 10 mg de pitofénone et 0,1 mg de fenpiverinium ;
Ampoules de 5 ml contenant 2,5 g de métamizole, 10 mg de pitofénone et 0,1 mg de fenpiverinium.

ARTHROTEK

Il comprend également du misoprostol (un analogue synthétique du PG-E 1), dont l'inclusion vise à réduire la fréquence et la gravité des effets indésirables caractéristiques du diclofénac, notamment la gastrotoxicité. Arthrotec est équivalent en efficacité contre la polyarthrite rhumatoïde et l'arthrose au diclofénac, et le développement d'érosions et d'ulcères gastriques avec son utilisation est observé beaucoup moins fréquemment.

Dosage

Adultes: 1 comprimé 2 à 3 fois par jour.

Formulaire de décharge:

comprimés contenant 50 mg de diclofénac et 200 mg de misoprostol.

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