Ligne directrice sur les médicaments dérivés du plasma

• Incorporation dans le texte principal du Guide pour l'évaluation du risque de transmission virale - nouveau chapitre 6 du Guide pour les médicaments dérivés du plasma ( CPMP/BWP/5180/03);
• Lien vers des conseils sur le remplacement du test de pyrogénicité sur le lapin par une alternative aux médicaments dérivés du plasma ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), essai.

1.Introduction (informations générales)

Le plasma humain contient de nombreuses protéines qui, une fois isolées, purifiées et incorporées dans des médicaments, jouent un rôle majeur en médecine. Les produits dérivés du plasma constituent une thérapie qui sauve des vies, mais la quantité de plasma disponible pour le fractionnement est limitée par le nombre de donneurs. C'est pourquoi, afin de garantir la meilleure utilisation des dons de sang/plasma, l'échange de produits intermédiaires entre fabricants ou le recours à un procédé de production différent (voir ci-dessous) est possible.

Bien que l’usage thérapeutique de la transfusion sanguine remonte au début du XXe siècle, l’utilisation généralisée de médicaments isolés du plasma humain n’a commencé que dans les années 1940. suite à l'introduction de la technologie de fractionnement du plasma inventée par Cohn et ses collègues.

Les progrès de la technologie de purification des protéines et de séparation moléculaire ont permis d'obtenir une grande variété de médicaments dont l'usage médical couvre un vaste domaine et dont la valeur thérapeutique ne fait aucun doute. Cependant, le potentiel de transmission virale est bien connu et, en raison du grand nombre de dons regroupés, un lot contaminé de produit dérivé du plasma, dont la contamination peut être due à un seul don, peut transmettre une maladie virale à un grand nombre de personnes. des destinataires. Créé au milieu des années 1980. La découverte que les médicaments dérivés du plasma, en particulier les concentrés de facteurs de coagulation, ont été impliqués dans la transmission généralisée du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et de l'hépatite C (anciennement appelée hépatite non-A, non-B) a conduit à des changements majeurs dans les processus de fabrication, avec l'introduction d'étapes spéciales d'inactivation ou d'élimination de ces virus et d'autres virus transmissibles par le sang. Dans les années 1990 et au début des années 2000. Des virus infectieux non enveloppés ont été détectés dans certains médicaments dérivés du plasma. Par conséquent, des améliorations récentes des processus ont visé à réduire davantage les virus non enveloppés tels que l’hépatite A (VHA) et le parvovirus B19 (B19V).

Les mesures prises pour prévenir l'infection comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools de plasma pour détecter les marqueurs infectieux des virus connus, ainsi que la validation du processus de fabrication pour l'inactivation et l'élimination des virus. Depuis les années 1990. Les mesures visant à minimiser la contamination du plasma source ont été améliorées grâce à l'amélioration des kits de tests sérologiques et à l'utilisation de la technologie d'amplification des acides nucléiques (NAT) pour détecter l'ADN et l'ARN viraux, réduisant ainsi la fenêtre séronégative pendant laquelle les dons infectés ne sont pas détectés.

Des cas récents confirmés de variante iatrogène de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) dus à une transfusion sanguine chez l'homme au Royaume-Uni fournissent des preuves solides que la vMCJ est transmise par transfusion sanguine. Depuis l'identification des premiers cas de vMCJ en 1998, le CMLP a introduit des mesures de précaution pour minimiser le risque de transmission du pouvoir infectieux par les médicaments dérivés du plasma, qui sont continuellement révisées et mises à jour si nécessaire.

Dans l'UE, la base juridique des normes minimales de qualité et de sécurité pour les matières premières des médicaments dérivés du plasma a été créée parallèlement à la législation pharmaceutique, c'est pourquoi des normes spéciales ont été fixées dans la législation pharmaceutique. Cette législation prévoyait la possibilité d'une certification centralisée du fichier maître plasma.

En 2003, le Parlement européen et le Conseil ont adopté un cadre « Établissant des normes de qualité et de sécurité pour la collecte, les tests, le traitement, le stockage et la distribution du sang humain et des composants sanguins… », également connu sous le nom de . Ainsi, à compter du 8 février 2005, l'amendement a introduit des exigences pour la collecte et l'analyse du sang humain et des composants sanguins, quel que soit le but de leur utilisation. En guise de suivi, cette Commission a adopté les directives techniques 2005/61/CE et 2005/62/CE. En outre, le Conseil de l'Europe a élaboré des « Lignes directrices pour la préparation, l'utilisation et l'assurance qualité des composants sanguins », qui contiennent un ensemble de mesures visant à garantir la sécurité, l'efficacité et la qualité des composants sanguins.

Ce manuel s'applique à :

médicaments contenant des protéines dérivées du plasma comme principes actifs ;

médicaments expérimentaux contenant des protéines dérivées du plasma comme principes actifs ;

protéines dérivées du plasma utilisées comme excipients dans des médicaments, y compris des médicaments expérimentaux ;

protéines dérivées du plasma utilisées comme substances supplémentaires dans les dispositifs médicaux.

2. Champ d'application

Les médicaments obtenus à partir de sang et de plasma humains relèvent de la définition du paragraphe 10 de l'article 1er : « Les médicaments à base de composants sanguins, préparés industriellement par des organismes publics ou privés, ces médicaments comprennent notamment l'albumine, les facteurs de coagulation et les immunoglobulines d'origine humaine. origine." Par ailleurs, la législation pharmaceutique s'applique également au plasma préparé selon une méthode impliquant un processus industriel (article 2, paragraphe 1). Un exemple de cette dernière catégorie est le plasma traité avec un solvant et un détergent.

De nombreuses parties de ces lignes directrices peuvent également s'appliquer aux substances actives isolées de composants cellulaires, tels que l'hémoglobine.

Conformément aux paragraphes 1, 2 et 6 de l’article 3, le champ d’application n’inclut pas le sang et les composants sanguins. De plus, elle ne couvre pas les médicaments préparés à une échelle non industrielle pour des patients individuels conformément à une indication médicale, même si de nombreuses parties contenues dans ce document peuvent leur être applicables. Les directives 2005/61/CE et 2005/62/CE devraient essentiellement garantir la mise en œuvre de normes minimales pour la qualité et la sécurité du sang et des composants sanguins dans les États membres de l'UE. Ces exigences s'appliquent également, le cas échéant, au sang/plasma et aux médicaments dérivés du plasma importés de pays tiers.

En outre, la loi impose au fabricant de confirmer la cohérence de la qualité des lots de médicaments dérivés du plasma avant de les mettre sur le marché. De plus, il est nécessaire, dans la mesure où l’état actuel de la technologie le permet, de confirmer l’absence de certains contaminants viraux.

Les normes de la Pharmacopée Européenne pour les médicaments dérivés du plasma sont données dans l'article « Plasma humain pour fractionnement » et les articles spécifiques aux médicaments dérivés du plasma (Annexes II et III).

Étant donné que la libre circulation des marchandises s'applique à tous les médicaments, les États membres sont libres d'appliquer des exigences plus strictes aux médicaments dérivés du plasma. Le Traité sur le fonctionnement de l'UE (article 168, paragraphe 4, point a), section XIV) stipule que les États membres ne peuvent être limités dans leur droit de maintenir ou d'introduire des mesures de protection plus strictes concernant les normes de qualité et de sécurité du sang et des dérivés du sang. .

L'organisme agréé a le droit d'exiger de la DRU qu'elle soumette des échantillons de chaque médicament en vrac ou de chaque lot de médicament aux fins d'analyse par le laboratoire d'État avant de le mettre sur le marché (article 114, par courrier électronique avec la demande).

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GESTION

E.B. ZHIBURT, Docteur en Sciences Médicales, Professeur, S.R. MADZAEV, Ph.D.

Centre médical et chirurgical national FSBI nommé d'après. N.I. Pirogov" du ministère de la Santé de Russie

Concernant la nouvelle monographie de la pharmacopée

« PLASMA HUMAIN POUR FRACTIONNEMENT »

Le plasma sanguin humain contient de nombreuses protéines isolées, purifiées et incorporées dans des médicaments de grande importance clinique. Les produits dérivés du plasma sauvent des vies, mais la quantité de plasma disponible pour le fractionnement est limitée par le nombre de donneurs. Le 1er janvier 2016, l’article de la pharmacopée « Plasma humain pour fractionnement » est entré en vigueur. Il est intéressant d'évaluer la conformité de cet article de la pharmacopée (PM) avec la pratique du service russe du sang, ainsi que de le comparer avec une monographie similaire de la Pharmacopée européenne.

Une analyse critique de la nouvelle monographie de la pharmacopée a révélé un certain nombre de ses lacunes. Il y a beaucoup de mots de ballast dans le FS national. Par exemple, dans la section « Donateurs », la longue phrase « Pour la production de plasma sanguin humain, le plasma de donneurs sains sélectionnés sur la base des résultats d'un examen médical, d'un examen des antécédents médicaux et d'analyses sanguines en laboratoire conformément aux exigences de la réglementation en vigueur peut être utilisée » peut être raccourcie sans douleur par la phrase : « Le plasma sanguin humain est obtenu à partir de donneurs sélectionnés conformément aux exigences de la réglementation en vigueur. » Le terme « plasma unit » utilisé dans le FS est une traduction infructueuse du terme anglais « plasma unit ». En russe, il est plus courant de dire « dose plasmatique ». C'est une grave erreur de limiter la liste des méthodes de dépistage des marqueurs sérologiques des infections à un seul test immuno-enzymatique. En Russie, l'utilisation de 3 méthodes immunologiques supplémentaires est réglementée à cet effet : l'analyse par immunochimiluminescence, l'hémagglutination passive et la précipitation. Si nous l'abordons formellement, alors même le laboratoire Rosplasma ne pourra pas examiner les donneurs avec du matériel acheté dans le cadre du projet national « Santé ».

Mots clés:

plasma, donneur, fractionnement, examen, infections

Mots clés : plasma, donneur, fractionnement, examen, infection

L'article évalue la conformité entre le nouvel article de la pharmacopée « Plasma humain pour fractionnement » et les fonctions du Service russe du sang ; il y a une comparaison avec la monographie correspondante de la Pharmacopée Européenne. Les auteurs concluent que les modifications suivantes devraient être apportées au nouvel article de la pharmacopée : supprimer : restrictions sur les méthodes de dépistage des marqueurs d'infection, exigence d'une quarantaine plasmatique obligatoire, tests spécifiques à l'espèce, test d'activité spécifique dans la production d'immunoglobulines normales. E.B. ZHIBURT, MD, Prof., S.R. MADZAEV, MD, Centre National Médico-Chirurgical du nom de N.I. Pirogov, MH RF. SUR LE NOUVEL ARTICLE PHARMACOPÉIEN "PLASMA HUMAIN POUR FRACTIONNEMENT".

Après examen après l'expiration de la période établie de conservation en quarantaine du plasma frais congelé, le plasma frais congelé peut être utilisé pour la production de produits sanguins ou la transfusion à un receveur, à condition que les agents biologiques pathogènes soient inactivés.

L’obligation de rejeter les donneurs présentant « des marqueurs d’infection spécifiques et non spécifiques » n’est pas claire. Qu’est-ce qu’un « marqueur non spécifique d’infection » ? Les marqueurs spécifiques de l’infection comprennent les anticorps protecteurs, tels que les anti-HBs. Leur présence est un bénéfice et une condition pour l'obtention d'immunoglobulines. Pourquoi détruire un tel plasma ? La quarantaine forcée est mauvaise car elle réduit notre compétitivité. La phrase est mystérieuse : « Avant de former un pool de production (charge), des unités de plasma individuelles sont combinées pour des tests de performances. » Une autre erreur consiste à limiter les technologies d’amplification des acides nucléiques pathogènes à une seule méthode de réaction en chaîne par polymérase. Par exemple, la méthode d’amplification médiée par la transcription utilisée en Russie a montré une sensibilité plus élevée dans un certain nombre de tests.

Il est étonnant que dans les deux phrases voisines, la couleur du plasma soit différente : jaune et vert. L'évaluation prescrite de l'authenticité du plasma pour le fractionnement à l'aide de sérums contre des protéines sériques humaines, bovines, équines et porcines est surprenante. Il n’existe aucune exigence de ce type dans la Pharmacopée européenne.

À PROPOS DE L’ARTICLE PHARMACOPÉIEN « PLASMA HUMAIN POUR FRACTIONNEMENT »

Les organismes russes de services du sang travaillent uniquement avec des personnes et assurent la traçabilité de chaque dose. Il faut avoir une certaine imagination pour imaginer des bovins, des chevaux et des porcs dans les salles de donneurs de nos stations de transfusion sanguine.

Dans la section « Activité spécifique », il semble absolument inutile d'exiger que la production de préparations normales d'immunoglobulines humaines indique la teneur quantitative en anticorps antibactériens (au moins contre un pathogène) et en anticorps antiviraux (au moins contre un pathogène). Ce sont des études irrationnelles (dénuées de sens) et lourdes (pourquoi s’intéresser aux anticorps dirigés contre certaines (n’importe lesquelles !) bactéries et virus ?). Ce paragraphe devrait être complètement supprimé. À notre avis, la section « Sécurité des virus » devrait également être supprimée (c'est amusant d'inclure la syphilis dans cette section), qui fait double emploi avec les exigences énumérées dans la section « Unité de plasma individuelle ». Il est absolument nécessaire de préciser que l’objet de l’étude est le sang du donneur, sélectionné lors du processus de don, et non un récipient contenant du plasma stocké.

Les exigences relatives à l'étiquetage du plasma doivent être alignées sur les normes nationales.

L’inscription « Les anticorps contre le VIH-1, le VIH-2, le virus de l’hépatite C et l’antigène de surface du virus de l’hépatite B sont absents » apposée à la fois sur le plasma et sur les produits sanguins finis est notre honte. Il s'avère qu'il pourrait bien y avoir des virus, mais ils n'ont fait qu'un examen banal et complètement absurde (pas d'antigène p24, pas de NAT). Contrairement à la Pharmacopée européenne, la monographie de la pharmacopée nationale ne définit pas les niveaux de sensibilité des méthodes de biologie moléculaire et n'implique pas la détermination d'inhibiteurs naturels des acides nucléiques.

Une analyse du nouvel article de la pharmacopée a montré qu'il nécessite une révision sérieuse.

À savoir : il est nécessaire d'apporter les modifications suivantes à la nouvelle monographie de la pharmacopée - annuler les restrictions sur les méthodes de dépistage des marqueurs d'infection, l'exigence d'une quarantaine plasmatique obligatoire, les tests spécifiques aux espèces et l'étude d'une activité spécifique dans la production de plasma normal. immunoglobuline. ^

SOURCES

1. Arrêté du ministère de la Santé de Russie n° 768 du 21 novembre 2014 « Sur l'approbation des monographies générales de la pharmacopée et des monographies de la pharmacopée ».

2. Plasma humain pour fractionnement. 07/2008 : 0853. Pharmacopée européenne 7.0 : 2181-2182 (http://180.l68.103.34:7947/zl/EP7/0853E.PDF consulté le 11/02/2015).

3. Décret du gouvernement de la Fédération de Russie du 31 décembre 2010 n° 1230 « sur l'approbation des règles et méthodes de recherche et des règles de sélection des échantillons de sang de donneurs nécessaires à l'application et à la mise en œuvre des réglementations techniques sur les exigences de sécurité du sang, de ses produits, des solutions de substitution du sang et des moyens techniques utilisés en thérapie transfusion-infusion".

4. Laboratoire de dépistage sérologique du plasma des donneurs, Kirov/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (au 26/10/2015).

5. Décret du gouvernement de la Fédération de Russie du 26 janvier 2010 n° 29 « portant approbation des règlements techniques sur les exigences de sécurité du sang, de ses produits, des solutions de substitution du sang et des moyens techniques utilisés en transfusion et en thérapie par perfusion ».

6. Norme nationale de la Fédération de Russie GOST R 52938-2008 « Sang de donneur et ses composants. Récipients contenant du sang conservé ou ses composants. Marquage".

7. Zhiburt E.B. Manipulation des composants et produits sanguins. Remède, 2004, 11 : 56-57.

8. Zhiburt E.B. Améliorer la sécurité virale des produits sanguins. Question Virologie, 2004, 49(4) : 46-48.

En plus...

Le Service fédéral des impôts mettra en œuvre l'étiquetage électronique des médicaments en Russie

Le premier vice-Premier ministre de la Fédération de Russie, Igor Chouvalov, a chargé le Service fédéral des impôts (FTS) de mettre en place un système d'étiquetage électronique pour les médicaments, ainsi que pour les produits de l'industrie légère et les produits alimentaires, afin de les identifier et de lutter contre les produits contrefaits. Il a souligné qu'il ne s'agit pas d'un régime de tests, mais du déploiement le plus large possible du nouveau système d'étiquetage en ce qui concerne les catégories de marchandises les plus sensibles dans les conditions actuelles. Le projet d'introduction d'un système national de surveillance de la circulation des médicaments, qui prévoit l'étiquetage individuel des emballages de médicaments, a été élaboré par le ministère de la Santé l'été dernier. Une telle mesure simplifiera les procédures douanières lorsque les expéditions de médicaments traversent les frontières de la Fédération de Russie et compliquera également l'introduction de produits contrefaits et falsifiés sur le marché intérieur.

Le ministère de la Santé s'apprête à autoriser la vente de médicaments dans les supermarchés

Le ministère de la Santé a commencé à élaborer un projet de loi sur la vente d'une liste limitée de médicaments dans les chaînes alimentaires de détail. La notification du début des travaux sur le document est publiée sur le portail unifié des projets d'actes juridiques réglementaires. Le ministère propose d'apporter un certain nombre de modifications aux lois fédérales « sur la circulation des médicaments » n° 61-FZ et « sur l'autorisation de certains types d'activités » n° 99-FZ. Le passeport du projet de loi indique que son élaboration a été lancée au nom du premier vice-Premier ministre Igor Chouvalov. La question de la possibilité de vendre certaines catégories de médicaments en vente libre dans les épiceries a été discutée à plusieurs reprises au sein du gouvernement au cours des dernières années. Le ministère de la Santé ainsi que les représentants des associations de chaînes de pharmacies se sont opposés à cette initiative.

5. Si la ou les personnes responsables mentionnées au paragraphe 3 ci-dessus sont remplacées à titre permanent ou temporaire, l'établissement de collecte/analyse de sang doit immédiatement communiquer à l'organisme agréé le nom de la nouvelle personne responsable et la date de sa nomination.

Plasma pour fractionnement(plasma pour fractionnement) : partie liquide du sang donné qui reste après la séparation des cellules sanguines, collectée dans un récipient avec un anticoagulant, ou qui reste après séparation par filtration continue ou centrifugation du sang avec un anticoagulant au cours d'une procédure d'aphérèse. Il est destiné à la production de médicaments obtenus à partir du plasma, décrits dans la Pharmacopée nationale de la Fédération de Russie, en particulier l'albumine, les facteurs de coagulation sanguine et l'immunoglobuline humaine.

Produits sanguins(produits sanguins) : médicaments thérapeutiques obtenus à partir de dons de sang ou de plasma.

Programme de fractionnement de contrats pour les pays tiers(programme de fractionnement sous contrat avec des pays tiers) : fractionnement sous contrat dans une entreprise de fractionnement ou de production de médicaments à partir de dons de plasma, située dans la Fédération de Russie, en utilisant des matières premières provenant d'autres pays ; De plus, les produits fabriqués ne sont pas destinés à être utilisés en Fédération de Russie.

Personne autorisée(Personne Qualifiée) : Il s'agit d'une personne désignée par le fabricant de médicaments qui confirme la conformité des médicaments aux exigences établies lors de leur enregistrement auprès de l'État et garantit que les médicaments sont fabriqués conformément aux exigences du présent Règlement. Les responsabilités de la personne autorisée sont décrites en détail à la section 2 de la partie I et à l'annexe 16 du présent règlement.

Installation de collecte/analyse de sangétablissement de transfusion sanguine : Établissement responsable de tout aspect de la collecte et de l'analyse des dons de sang ou de composants sanguins, quelle que soit leur destination, ainsi que de leur traitement, de leur stockage et de leur livraison lorsqu'ils sont destinés à la transfusion. Ce terme ne s’applique pas aux banques de sang hospitalières, mais s’applique aux établissements pratiquant la plasmaphérèse.

Fractionnement, usine de fractionnement(fractionnement, usine de fractionnement) : Le fractionnement est un processus technologique dans une entreprise (usine de fractionnement) au cours duquel les composants du plasma sont séparés/purifiés à l'aide de diverses méthodes physiques et chimiques, par exemple la précipitation, la chromatographie.

1 domaine d'utilisation

1.1. Les dispositions de la présente annexe s'appliquent aux médicaments obtenus à partir de sang ou de plasma de donneurs fractionnés dans la Fédération de Russie ou importés dans la Fédération de Russie. L'annexe s'applique également aux matières premières utilisées pour ces médicaments (par exemple le plasma d'un donneur). Ces exigences s'appliquent également aux fractions stables de dons de sang ou de plasma (par exemple, l'albumine) incluses dans les dispositifs médicaux.

1.2. La présente annexe établit des exigences particulières du présent règlement concernant la production, le stockage et le transport du plasma de donneur utilisé pour le fractionnement et pour la production de médicaments obtenus à partir de dons de sang ou de plasma.

1.3. Cette annexe prévoit des dispositions particulières dans les cas où les matières premières sont importées de pays tiers et dans les cas de programmes de fractionnement sous contrat pour des pays tiers.

1.4. La présente annexe ne s'applique pas aux composants sanguins destinés à la transfusion.

2. Principe

2.1. Les médicaments obtenus à partir de sang ou de plasma d'un donneur (ainsi que leurs substances actives (pharmaceutiques) utilisées comme matières premières) doivent être conformes aux exigences du présent Règlement, ainsi qu'au dossier d'enregistrement du médicament. Ils sont considérés comme des médicaments biologiques et des matières premières contenant des substances biologiques telles que des cellules ou des fluides humains (y compris du sang ou du plasma). En raison de la nature biologique des sources de matières premières, ces dernières présentent certaines caractéristiques. Par exemple, les matières premières peuvent être contaminées par des agents infectieux, notamment des virus. Par conséquent, la qualité et la sécurité de ces médicaments dépendent du contrôle des matières premières et de leur source d'origine, ainsi que d'autres procédures technologiques, notamment la recherche de marqueurs infectieux, l'élimination et l'inactivation des virus.

2.2. Toutes les substances actives (pharmaceutiques) utilisées comme matières premières pour les médicaments doivent répondre aux exigences du présent règlement (voir paragraphe 2.1 de la présente annexe). En ce qui concerne la collecte et le test des matières premières obtenues à partir de dons de sang ou de plasma, les exigences établies suivantes doivent être respectées. La collecte et l'inspection doivent être effectuées conformément à un système de qualité approprié, aux normes et spécifications pertinentes. De plus, les exigences actuelles en matière de traçabilité du donneur au receveur et de notification des effets secondaires et indésirables doivent être respectées. En outre, il convient de se laisser guider par la Pharmacopée nationale de la Fédération de Russie.

2.3. Les matières premières importées de pays tiers pour la production de médicaments obtenus à partir de dons de sang ou de plasma, si ces médicaments sont destinés à être utilisés ou distribués dans la Fédération de Russie, doivent répondre à des normes équivalentes à celles en vigueur dans la Fédération de Russie en matière de systèmes de qualité. des institutions de collecte/analyse de sang . Les exigences établies en matière de traçabilité du donneur au receveur et de notification des effets secondaires et des réactions indésirables doivent également être respectées, ainsi que le respect des exigences actuelles en matière de sang et de composants sanguins.

2.4. Lors de la réalisation de programmes de fractionnement sous contrat avec des pays tiers, les matières premières importées d'autres pays doivent être conformes aux exigences en vigueur dans la Fédération de Russie. Les travaux effectués dans la Fédération de Russie doivent être pleinement conformes à ces règles. Les exigences en vigueur dans la Fédération de Russie concernant les systèmes de qualité des établissements de collecte et d'analyse du sang doivent être respectées. Les exigences établies en matière de traçabilité du donneur au receveur et de notification des effets secondaires et des réactions indésirables doivent également être respectées, ainsi que le respect des exigences actuelles en matière de sang et de composants sanguins.

2.5. Ces règles s'appliquent à toutes les étapes après la collecte et les tests sanguins (par exemple, le traitement (y compris la séparation), la congélation, le stockage et le transport jusqu'au fabricant). En règle générale, ces activités doivent relever de la responsabilité d'une personne autorisée de l'entreprise qui est autorisé à fabriquer des médicaments. Si des étapes de traitement spécifiques pour le fractionnement du plasma sont effectuées dans une installation de collecte/analyse de sang, une personne désignée peut y être désignée, mais sa présence et ses responsabilités peuvent ne pas être les mêmes que celles de la personne responsable. Pour résoudre cette situation particulière et s'assurer que les responsabilités légales de la personne autorisée sont correctement respectées, le fractionneur (fabricant de médicaments) doit avoir une entente avec l'établissement de collecte/traitement du sang. Le contrat doit répondre aux exigences décrites à la section 7 de la partie I du présent règlement et établir les responsabilités pertinentes et les exigences détaillées en matière d'assurance qualité. La personne responsable de l'installation de collecte/analyse sanguine et la personne autorisée de l'entreprise de fractionnement (fabricant de médicaments) doivent participer à la préparation d'une telle entente. Pour confirmer que l'installation de collecte/analyse de sang respecte les termes d'un tel accord, la personne autorisée doit s'assurer que les audits appropriés sont effectués.

2.6. Les exigences particulières en matière de documentation et d'autres dispositions concernant les matières premières pour les médicaments dérivés du plasma sont indiquées dans le dossier plasma principal.

3. Gestion de la qualité

3.1. La gestion de la qualité doit couvrir toutes les étapes depuis la sélection des donateurs jusqu'à la livraison des produits finis. Les exigences applicables en matière de traçabilité doivent être respectées avant la livraison du plasma à l'installation de fractionnement et pendant la livraison elle-même, ainsi qu'à toutes les étapes associées à la collecte et au test des dons de sang ou de plasma destinés à la production de médicaments.

3.2. La collecte de sang ou de plasma utilisé comme matière première pour la production de médicaments doit être effectuée dans des installations de collecte/analyse de sang et les tests doivent être effectués dans des laboratoires qui mettent en œuvre des systèmes de qualité répondant aux exigences en vigueur et disposent de l'approbation appropriée. délivrés par un organisme agréé et sont soumis à un contrôle régulier conformément à la législation en vigueur. Si le fabricant a des programmes de fractionnement dans le cadre de contrats avec des pays tiers, il est tenu d'en informer l'organisme agréé.

3.3. Si le plasma est importé de pays tiers, il ne doit être fourni que par des fournisseurs agréés (par exemple, des installations de collecte/analyse de sang, y compris des entrepôts externes). Ces fournisseurs doivent être spécifiés dans les spécifications des matières premières établies par l'installation de fractionnement/fabrication et approuvées par l'autorité compétente (par exemple, après inspection), ainsi que par la personne autorisée de l'installation de fractionnement dans la Fédération de Russie. La section 6.8 de la présente annexe décrit l'évaluation et l'autorisation du plasma (plasma de fractionnement) comme matière première.

3.4. Le fabricant de fractionneurs/produits finis doit qualifier les fournisseurs, notamment en les auditant, conformément à des procédures écrites. Les fournisseurs doivent être régulièrement requalifiés en utilisant une approche basée sur les risques.

3.5. Le fabricant de fractionneurs/produits finis doit conclure des accords écrits avec les installations de collecte/analyse sanguine qui sont des fournisseurs.

Chacun de ces accords doit refléter, au minimum, les aspects suivants :

Définition des devoirs et responsabilités ;

Exigences relatives au système qualité et à la documentation ;

Critères de sélection et tests des donneurs ;

Exigences relatives à la séparation du sang en composants sanguins et plasma ;

Congélation du plasma ;

Stockage et transport du plasma ;

Traçabilité et information après le don/collecte de sang (y compris les effets secondaires).

Le fractionneur/fabricant de médicaments doit disposer des résultats des tests pour toutes les unités de matières premières fournies par l’installation de collecte/analyse du sang. De plus, toute étape réalisée en sous-traitance doit être prévue dans un contrat écrit.

3.6. Un système de contrôle des changements approprié doit être établi pour planifier, évaluer et documenter tous les changements pouvant avoir un impact sur la qualité, la sécurité ou la traçabilité du produit. L'impact potentiel des changements proposés doit être évalué. La nécessité de tests ou de validations supplémentaires doit être déterminée, en particulier lors des étapes d’inactivation et d’élimination du virus.

3.7. Afin de minimiser les risques associés aux agents infectieux et aux nouveaux agents infectieux, des mesures de sécurité adéquates doivent être mises en œuvre. Un tel système devrait inclure une évaluation des risques pour :

Déterminer le temps de rétention du stock de production (durée de quarantaine interne) avant le traitement du plasma pour éliminer les doses douteuses (doses prises pendant la période prévue par la loi avant qu'il soit déterminé que les doses prélevées sur des donneurs à haut risque auraient dû être exclues du traitement, par exemple en raison d'un résultat de test positif) ;

Prendre en compte tous les aspects liés à la réduction du virus et/ou au dépistage des agents infectieux ou de leurs analogues ;

Déterminez les opportunités de réduction des virus, la taille des lots de matières premières et d’autres aspects importants du processus de fabrication.

4.Ptraçabilitéet activités après la collecte de sang

4.1. Un système doit être mis en place pour permettre la traçabilité depuis le donneur jusqu'à la dose collectée dans le centre de collecte/analyse sanguine et jusqu'au lot de médicament et vice versa.

4.2. La responsabilité de la traçabilité des produits doit être définie (l'absence de toute étape n'est pas autorisée) :

Du donneur et de la dose prélevée au centre de collecte/analyse sanguine jusqu'à l'installation de fractionnement (c'est la responsabilité du responsable du centre de collecte/analyse sanguine) ;

Du fractionneur au fabricant du médicament en passant par tout sous-traitant, qu'il s'agisse du fabricant du médicament ou du dispositif médical (cela relève de la responsabilité de la personne habilitée).

4.3. Les données nécessaires à une traçabilité complète doivent être conservées pendant au moins 30 ans, sauf disposition contraire de la loi.

4.4. Les accords spécifiés au paragraphe 3.5 de la présente annexe entre les installations de collecte/d'analyse du sang (y compris les laboratoires de référence) et le fractionneur/fabricant doivent garantir que la traçabilité et les activités post-collecte couvrent toute la chaîne depuis la collecte de plasma jusqu'à tous les fabricants chargés de délivrer l'autorisation de produire. produits finis.

4.5. Les installations de collecte/analyse de sang doivent informer le fractionneur/fabricant de tout incident susceptible d'affecter la qualité ou la sécurité du produit, ainsi que d'autres informations importantes obtenues après avoir accepté un donneur ou autorisé la libération de plasma, telles que les informations de retour d'information (informations obtenues après prélèvement sanguin). Si le fractionneur/fabricant est situé dans un autre pays, l'information doit être communiquée au fabricant situé dans la Fédération de Russie, responsable de la délivrance de l'autorisation du produit médicamenteux. Dans les deux cas, ces informations, si elles sont pertinentes pour la qualité et la sécurité du produit fini, doivent être portées à la connaissance de l'organisme agréé en charge du fractionneur/fabricant de médicaments.

4.6. Dans le cas où le résultat de l'inspection par l'organisme autorisé de l'installation de collecte/analyse de sang est l'annulation de la licence/certificat/permis existant, une notification doit également être donnée comme spécifié au paragraphe 4.5 de la présente annexe.

4.7. Les procédures opérationnelles standard doivent décrire la gestion des informations obtenues après le prélèvement sanguin et doivent prendre en compte les exigences en matière d'autorisation et les procédures de déclaration aux autorités compétentes. Il est nécessaire de prendre les mesures appropriées après le prélèvement sanguin, qui sont établies par les exigences légales.

5. Locaux et équipements

5.1. Afin de minimiser la contamination microbienne ou l'introduction de matières étrangères dans le lot de plasma, la décongélation et le regroupement des unités de plasma doivent être effectués dans des zones qui répondent aux exigences minimales de classe de propreté D énoncées à l'annexe 1 du présent règlement. Vêtements appropriés, y compris des masques faciaux et des gants doivent être portés. Toutes les autres opérations avec des produits ouverts au cours du processus technologique doivent être effectuées dans des conditions satisfaisant aux exigences pertinentes de l'annexe 1 du présent règlement.

5.2. Conformément aux exigences de l'annexe 1 du présent Règlement, une surveillance régulière de l'environnement de production doit être effectuée, notamment lors de l'ouverture des conteneurs de plasma, ainsi que pendant les processus de décongélation et de combinaison. Des critères d'acceptation doivent être établis.

5.3. Lors de la fabrication de médicaments dérivés de dons de plasma, des méthodes appropriées pour inactiver ou éliminer les virus doivent être utilisées et des mesures appropriées doivent être prises pour empêcher la contamination des produits transformés par des produits non transformés. Pour les étapes du processus qui surviennent après l’inactivation virale, des salles et des équipements séparés dédiés doivent être utilisés.

5.4. Afin d'éviter d'introduire des risques de contamination de la production en cours par des virus utilisés lors des tests de validation, la validation des méthodes de réduction des virus ne doit pas être effectuée à l'aide de la technologie de production. Dans ce cas, la validation doit être effectuée conformément à la réglementation en vigueur.

6. Production

Matière première

6.1. Les matières premières de départ doivent être conformes aux exigences de la Pharmacopée nationale de la Fédération de Russie et satisfaire aux conditions contenues dans le dossier d'enregistrement correspondant, y compris le dossier principal sur le plasma. Ces exigences doivent être énoncées dans un accord écrit (voir le paragraphe 3.5 de la présente annexe) entre l'établissement de collecte/d'analyse du sang et le fractionneur/fabricant. Ils doivent être contrôlés par un système de qualité.

6.2. Les matières premières destinées aux programmes de fractionnement sous contrat pour des pays tiers doivent répondre aux exigences spécifiées au paragraphe 2.4 de la présente annexe.

6.3. Selon le type de prélèvement (par exemple, prélèvement de sang total ou aphérèse automatisée), différentes étapes de traitement peuvent être nécessaires. Toutes les étapes de traitement (par exemple, centrifugation et/ou séparation, échantillonnage, étiquetage, congélation) doivent être spécifiées dans des instructions écrites.

6.4. Toute confusion d'unités et d'échantillons doit être évitée, en particulier lors de l'étiquetage, ainsi que toute contamination, par exemple lors de la coupure de segments de tube/du bouchage de récipients.

6.5. La congélation est une étape cruciale dans la libération de protéines labiles dans le plasma, telles que les facteurs de coagulation. Par conséquent, la congélation doit être effectuée à l’aide de méthodes validées dès que possible après le prélèvement sanguin. Dans ce cas, il est nécessaire de respecter les exigences de la Pharmacopée nationale de la Fédération de Russie.

6.6. Les conditions de stockage et de transport du sang ou du plasma vers l’installation de fractionnement doivent être définies et documentées à toutes les étapes de la chaîne d’approvisionnement. Tout écart par rapport à la température spécifiée doit être signalé à l'installation de fractionnement. Des équipements qualifiés et des procédures validées doivent être utilisés.

Évaluation/autorisation de libération du plasma de fractionnement utilisé comme matière première

6.7. L'autorisation de libération du plasma pour fractionnement (de quarantaine) ne peut être effectuée que par le biais de systèmes et de procédures garantissant la qualité nécessaire à la production du produit fini. Le plasma ne peut être fourni au fractionneur/fabricant que si la personne responsable (ou, en cas de collecte de sang/plasma dans des pays tiers, une personne ayant des responsabilités et des qualifications équivalentes) prouve que le plasma à fractionner est conforme aux exigences et spécifications énoncées dans les contrats écrits concernés, et également que toutes les étapes ont été réalisées conformément au présent Règlement.

6.8. L'utilisation de tous les récipients de plasma pour le fractionnement dès leur entrée dans l'installation de fractionnement doit être autorisée par une personne autorisée. La personne autorisée doit confirmer que le plasma est conforme à toutes les exigences des monographies de la pharmacopée d'État de la Fédération de Russie et qu'il satisfait également aux conditions du dossier d'enregistrement correspondant, y compris le dossier principal du plasma, ou, dans le cas d'utilisation du plasma pour des programmes de fractionnement dans le cadre d'un contrat avec des pays tiers, toutes les exigences spécifiées au paragraphe 2.4 de la présente annexe.

Traitement au plasma pour le fractionnement

6.9. Les étapes du processus de fractionnement varient selon le produit et le fabricant. Ils impliquent généralement diverses étapes de fractionnement/purification, et certaines d’entre elles peuvent contribuer à l’inactivation et/ou à l’élimination d’une éventuelle contamination.

6.10. Les exigences relatives aux processus de regroupement, d’échantillonnage de plasma groupé, de fractionnement/purification et d’inactivation/élimination des virus doivent être établies et strictement respectées.

6.11. Les méthodes utilisées dans le processus d’inactivation virale doivent être appliquées dans le strict respect des procédures validées. Ces méthodes doivent être cohérentes avec les méthodes utilisées pour valider les procédures d’inactivation virale. Une enquête approfondie sur toutes les procédures d’inactivation virale ayant échoué doit être réalisée. Le respect d'un processus validé est particulièrement important dans les procédures de réduction des virus, car tout écart peut présenter des risques pour la sécurité du produit fini. Des procédures doivent être en place pour faire face à ces risques.

6.12. Tout retraitement ou retraitement ne peut être effectué qu'après la mise en œuvre de mesures de gestion des risques qualité et uniquement à certaines étapes du processus, comme spécifié dans le dossier d'enregistrement correspondant.

6.13. Il devrait y avoir un système permettant de séparer/distinguer clairement les médicaments ou les intermédiaires qui ont subi des procédures d'inactivation/d'élimination du virus et ceux qui ne l'ont pas fait.

6.14. En fonction du résultat d'un processus approfondi de gestion des risques (en tenant compte des différences possibles dans les données épidémiologiques), la production sur la base d'un cycle de production peut être autorisée lorsque le plasma/intermédiaires d'origines différentes sont traités dans la même installation, y compris les procédures de séparation claires nécessaires. et la disponibilité de procédures de nettoyage établies et validées. Les exigences relatives à de telles activités doivent être basées sur les réglementations pertinentes. Le processus de gestion des risques devrait décider si un équipement spécial doit être utilisé dans le cas de programmes de fractionnement sous-traités à des pays tiers.

6.15. Pour les intermédiaires destinés au stockage, une durée de conservation doit être établie sur la base de données de stabilité.

6.16. Les exigences relatives au stockage et au transport des médicaments intermédiaires et finis à toutes les étapes de la chaîne d'approvisionnement doivent être établies et documentées. Un équipement qualifié et des procédures validées doivent être utilisés.

7. Contrôle qualité

7.1. Les exigences en matière de dépistage des virus ou autres agents infectieux devraient être établies en tenant compte des nouvelles connaissances sur les agents infectieux et de la disponibilité de méthodes de test validées.

7.2. Le premier pool homogène de plasma (par exemple, après séparation du cryoprécipité du pool de plasma) doit être surveillé à l'aide de méthodes validées présentant une sensibilité et une spécificité appropriées, conformément aux monographies pertinentes de la pharmacopée d'État de la Fédération de Russie.

8. Délivrance de l'autorisation de libération intermédiaire

et produits finis

8.1. La libération des seuls lots produits à partir de pools de plasma qui se sont révélés négatifs pour les marqueurs/anticorps viraux à la suite du contrôle et qui ont également été jugés conformes aux exigences des articles de la pharmacopée de la Pharmacopée d'État de la Fédération de Russie (y compris les limites spéciales limitant le contenu des virus) et des spécifications approuvées (par exemple dossier maître plasma).

8.2. La délivrance d'une autorisation pour la libération de produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure au sein de l'entreprise ou à une livraison à une autre entreprise, ainsi que la délivrance d'une autorisation pour la libération de médicaments finis doivent être effectuées par une personne autorisée conformément aux exigences. du dossier d’enregistrement approuvé.

8.3. La personne autorisée doit délivrer un permis pour la libération des produits intermédiaires ou finis utilisés pour les programmes de fractionnement sous contrat pour des pays tiers, sur la base des normes convenues avec le client, ainsi que conformément aux exigences du présent Règlement. Si ces médicaments ne sont pas destinés à être utilisés dans la Fédération de Russie, les exigences des articles de la Pharmacopée d'État de la Fédération de Russie peuvent ne pas s'appliquer à eux.

9. Stockage des échantillons de pool de plasma

9.1. Un pool de plasma peut être utilisé pour la production de plusieurs lots et/ou médicaments. Les échantillons de contrôle de chaque pool de plasma et les enregistrements associés doivent être conservés pendant moins d'un an après la date de péremption du médicament obtenu à partir de ce pool ayant la durée de conservation la plus longue de tous les médicaments obtenus à partir de ce pool de plasma.

10. Élimination des déchets

10.1. Il doit exister des procédures écrites pour le stockage et l'élimination en toute sécurité des déchets, des matériaux jetables et mis au rebut (par exemple, les éléments contaminés, les éléments provenant de donneurs infectés et le sang, le plasma, les produits intermédiaires ou les produits médicaux finis périmés), qui doivent être documentées.

Annexe 15

QUALIFICATION ET VALIDATION

Principe

1. La présente annexe décrit les principes de qualification et de validation applicables à la fabrication de médicaments. Ce règlement oblige les constructeurs à déterminer quels travaux de validation sont nécessaires pour démontrer la maîtrise des aspects critiques de leurs opérations spécifiques. Les modifications importantes apportées aux locaux, aux équipements et aux processus pouvant affecter la qualité du produit doivent être validées. Une approche basée sur les risques doit être utilisée pour déterminer la portée et la portée de la validation.

Planification des validations

2. Toutes les activités de validation doivent être planifiées. Les éléments clés du programme de validation doivent être clairement définis et documentés dans le plan principal de validation ou dans des documents équivalents.

3. Le plan directeur de validation doit être un document de synthèse rédigé de manière concise, précise et claire.

4. Le plan directeur de validation doit contenir, au minimum, les informations suivantes :

a) le but de la validation ;

b) un organigramme des activités de validation ;

c) une liste de toutes les installations, systèmes, équipements et processus à valider ;

d) formulaire de documentation : le formulaire à utiliser pour les procès-verbaux et les rapports ;

5. Pour les grands projets, il peut être nécessaire d'élaborer des plans directeurs de validation distincts.

Documentation

6. Un protocole écrit doit être élaboré précisant la manière dont la qualification et la validation seront effectuées. Un tel protocole doit être examiné et approuvé. Le protocole doit spécifier les étapes critiques et les critères d'acceptation.

7. Un rapport doit être préparé, faisant référence au protocole de qualification et/ou de validation, résumant les résultats obtenus, commentant les écarts observés et les conclusions, y compris les modifications recommandées nécessaires pour corriger les écarts. Toute modification apportée au plan indiqué dans le protocole doit être documentée avec une justification appropriée.

8. Une fois la qualification réussie, une approbation écrite formelle doit être délivrée pour passer à l'étape suivante de qualification et de validation.

Qualification

Qualification du projet

9. Le premier élément de validation de nouveaux locaux, systèmes ou équipements est la qualification de la conception.

10. Il est nécessaire de démontrer et de documenter la conformité du projet aux exigences du présent règlement.

Qualification d'installation

11. Les qualifications d'installation doivent être effectuées pour les installations, systèmes et équipements nouveaux ou modifiés.

12. La qualification d'installation doit inclure (sans toutefois s'y limiter) les éléments suivants :

a) vérifier la conformité de l'installation des équipements, de la tuyauterie, des systèmes auxiliaires et des instruments aux dessins et spécifications techniques applicables ;

b) évaluer l'exhaustivité et la compilation des instructions d'utilisation et d'exploitation du fournisseur ainsi que des exigences de maintenance ;

c) évaluation des exigences d'étalonnage ;

d) vérifier les matériaux utilisés dans les structures.

Qualification opérationnelle

13. La qualification fonctionnelle doit suivre la qualification d'installation.

14. La qualification des performances doit inclure (sans toutefois s'y limiter) les éléments suivants :

a) des tests basés sur la connaissance des processus, des systèmes et des équipements ;

b) tester le fonctionnement de l'équipement à des paramètres de fonctionnement égaux aux limites supérieure et inférieure admissibles, c'est-à-dire dans les conditions du « pire des cas ».

15. La réussite de la qualification de performance devrait faciliter la finalisation des instructions d'étalonnage, d'utilisation et de nettoyage, la formation des opérateurs et les exigences de maintenance préventive. Cela permettra l’acceptation formelle des locaux, des systèmes et des équipements.

Qualification des performances

16. La qualification des performances est effectuée après la réussite de la qualification d'installation et de la qualification d'exploitation.

17. Les qualifications de performance doivent inclure (sans toutefois s'y limiter) les éléments suivants :

a) des essais utilisant des matières premières réelles et des matériaux utilisés dans la production, des substituts sélectionnés ayant des propriétés similaires ou un simulateur, développés sur la base de la connaissance du procédé et des moyens, systèmes ou équipements techniques ;

b) essais à des paramètres de fonctionnement égaux aux limites supérieures et inférieures admissibles.

18. Bien que la qualification des performances soit considérée comme une étape distincte du travail, dans certains cas, il est conseillé de la réaliser en même temps que la qualification des performances.

Qualification des moyens techniques, locaux et équipements installés (utilisés)

19. Il est nécessaire de disposer de données justifiant et confirmant la conformité des paramètres de fonctionnement critiques avec les exigences spécifiées. De plus, les instructions d'étalonnage, de nettoyage, de maintenance préventive et d'exploitation, ainsi que la formation des opérateurs et les rapports, doivent être documentées.

Validation du processus

Exigences générales

20. Les exigences et principes résumés dans la présente annexe s’appliquent à la production de formes posologiques. Ils couvrent la validation initiale des nouveaux processus, la validation ultérieure des processus modifiés et la revalidation.

21. La validation du processus doit généralement être achevée avant la commercialisation et la vente du médicament (validation prospective). Dans des cas exceptionnels où une telle validation n'est pas possible, il peut être nécessaire d'effectuer une validation du processus pendant la production en cours (validation simultanée). Les processus déjà en place depuis un certain temps sont également soumis à validation (validation rétrospective).

22. Les installations, systèmes et équipements utilisés doivent être qualifiés et les procédures de tests analytiques validées. Le personnel impliqué dans la validation doit être correctement formé.

23. Des évaluations périodiques des locaux, des systèmes, des équipements et des processus doivent être effectuées pour garantir qu'ils fonctionnent conformément aux exigences spécifiées.

Validation prospective

24. La validation prospective devrait inclure (sans toutefois s'y limiter) les éléments suivants :

a) une brève description du processus ;

b) une liste des étapes critiques du processus à examiner ;

c) une liste des locaux/équipements utilisés (y compris les équipements de mesure/contrôle/enregistrement) avec des informations sur leur étalonnage ;

d) les spécifications des produits finis lors de leur sortie ;

e) si nécessaire, une liste des procédures analytiques ;

f) les points de contrôle du processus de production proposés et les critères d'acceptation ;

g) si nécessaire, des essais complémentaires à réaliser, ainsi que des critères d'acceptation et de validation des méthodes analytiques ;

h) plan d'échantillonnage ;

i) les méthodes d'enregistrement et d'évaluation des résultats ;

j) rôles et responsabilités ;

k) l'horaire de travail prévu.

25. Grâce à un processus établi (utilisant des composants répondant aux spécifications), un certain nombre de lots de produits finis peuvent être produits dans des conditions normales. En théorie, le nombre de cycles de production effectués et d'observations effectuées devrait être suffisant pour permettre d'établir le degré normal de variabilité et de tendances et d'obtenir la quantité de données nécessaire pour l'évaluation. Pour valider un processus, il est considéré comme suffisant d'effectuer trois séries/cycles consécutifs dans lesquels les paramètres sont dans des limites spécifiées.

26. La taille du lot pour la validation doit être égale à la taille du lot pour la production industrielle.

27. Si la vente ou la fourniture de lots produits lors de la validation est envisagée, alors les conditions de leur production doivent être pleinement conformes au dossier d'enregistrement et aux exigences du présent Règlement, y compris un résultat satisfaisant de la validation.

Validation associée

28. Dans des cas exceptionnels, il est permis de commencer la production en série avant la fin du programme de validation.

29. La décision de procéder à une validation d'accompagnement doit être motivée, documentée et approuvée par les personnes habilitées à le faire.

30. Les exigences en matière de documentation pour la validation concomitante sont les mêmes que celles spécifiées pour la validation prospective.

Validation rétrospective

31. La validation rétrospective ne peut être effectuée que pour des processus bien établis. Cela n'est pas autorisé si des modifications ont été récemment apportées à la composition du produit, au processus technologique ou à l'équipement.

32. La validation rétrospective de ces processus repose sur des données historiques. Cela nécessite la préparation d'un protocole et d'un rapport spéciaux et un examen des données d'exploitation précédentes avec la publication d'une conclusion et de recommandations.

33. Les sources de données pour une telle validation devraient inclure, sans toutefois s'y limiter : les dossiers de production et d'emballage par lots, les graphiques de contrôle de la production, les journaux de maintenance, les données sur les changements de personnel, les études de capacité de processus, les données sur les produits finis, y compris une carte des tendances, ainsi que les résultats de l'étude de sa stabilité au stockage.

37. (6.6) Les conditions de stockage et de transport du sang ou du plasma vers l'installation de fractionnement devraient être définies et documentées à toutes les étapes de la chaîne d'approvisionnement. L'installation de fractionnement doit être informée de tout écart par rapport à la température spécifiée. Des équipements qualifiés et des procédures validées doivent être utilisés.

Évaluation et autorisation de libération de plasma pour fractionnement utilisé comme matière première

38. (6.7) L'autorisation de libération du plasma pour fractionnement (de quarantaine) ne peut être effectuée que par le biais de systèmes et de procédures garantissant la qualité nécessaire à la production du produit fini. Le plasma ne peut être fourni à un fractionneur ou à un fabricant qu'après avoir été documenté par la personne responsable (ou dans le cas de collecte de sang ou de plasma dans des pays tiers, une personne ayant des responsabilités et des qualifications similaires) que le plasma à fractionner est conforme aux exigences et spécifications énoncées dans les contrats concernés, et également que toutes les étapes ont été réalisées conformément aux présentes règles.

39. (6.8) L'utilisation de tous les récipients de plasma pour le fractionnement à l'entrée dans l'installation de fractionnement doit être autorisée par une personne autorisée. La personne autorisée doit confirmer que le plasma répond à toutes les exigences des monographies de la pharmacopée d'État de la Fédération de Russie et qu'il satisfait également aux conditions du dossier d'enregistrement correspondant, y compris le dossier principal sur le plasma, ou en cas d'utilisation du plasma pour programmes de fractionnement dans le cadre d'un contrat pour des pays tiers, à toutes les exigences prévues au paragraphe 9 de la présente annexe.

Traitement au plasma pour le fractionnement

40. (6.9) Les étapes du processus de fractionnement varient selon le produit et le fabricant. Ils impliquent généralement diverses étapes de fractionnement, dont certaines peuvent contribuer à inactiver ou à éliminer une éventuelle contamination.

41. (6.10) Les exigences relatives aux processus de regroupement, d'échantillonnage de plasma groupé, de fractionnement et d'inactivation ou d'élimination du virus doivent être établies et doivent être respectées.

42. (6.11) Les méthodes utilisées dans le processus d'inactivation virale doivent être appliquées en stricte conformité avec des procédures validées. Ces méthodes doivent être cohérentes avec les méthodes utilisées pour valider les procédures d’inactivation virale. Toutes les procédures d’inactivation virale ayant échoué doivent faire l’objet d’une enquête approfondie. Le respect d'un processus validé est particulièrement important dans les procédures de réduction des virus, car tout écart peut présenter des risques pour la sécurité du produit fini. Des procédures doivent être en place pour répondre à ces risques.

43. (6.12) Tout retraitement ou retraitement ne peut être effectué qu'après que des mesures de gestion des risques liés à la qualité ont été mises en œuvre et uniquement à certaines étapes du processus, comme spécifié dans les réglementations industrielles pertinentes.

44. (6.13) Un système devrait être en place pour séparer et/ou différencier clairement les médicaments ou les produits intermédiaires qui ont subi ou non une suppression de la charge virale.

45. (6.14) En fonction du résultat d'un processus de gestion des risques soigneusement mené (en tenant compte des différences possibles dans les données épidémiologiques), la production sur la base d'un cycle de production peut être autorisée lorsque du plasma ou des intermédiaires d'origines différentes sont traités sur le même site de production. , y compris les procédures nécessaires de séparation claire et les procédures de nettoyage validées établies. Les exigences relatives à de tels événements devraient être fondées sur les actes juridiques réglementaires pertinents de la Fédération de Russie. Le processus de gestion des risques devrait tenir compte du besoin d'équipements spéciaux en cas de programmes de fractionnement sous contrat avec des pays tiers.

46. ​​​​​​(6.15) La durée de conservation des intermédiaires destinés au stockage doit être basée sur des données de stabilité.

47. (6.16) Les exigences relatives au stockage et au transport des médicaments intermédiaires et finis à toutes les étapes de la chaîne d'approvisionnement devraient être établies et documentées. Des équipements qualifiés et des procédures validées doivent être utilisés.

VIII.CONTRÔLE QUALITÉ (7)

48. (7.1) Les exigences en matière de tests de virus ou d'autres agents infectieux devraient être établies en tenant compte des nouvelles connaissances sur les agents infectieux et de la disponibilité de méthodes de test validées.

49. (7.2) Le premier pool homogène de plasma (par exemple, après séparation du cryoprécipité du plasma) doit être surveillé à l'aide de méthodes validées avec une sensibilité et une spécificité appropriées conformément aux monographies pertinentes de la pharmacopée d'État de la Fédération de Russie.

IX. DÉLIVRANCE DE PERMISSION DE LIBÉRATION

INTERMÉDIAIREET PRODUITS FINIS (8)

50. (8.1) La libération uniquement des lots produits à partir de pools de plasma reconnus à la suite du contrôle comme négatifs par rapport aux marqueurs d'infections virales transmises par le sang, et répondant également aux exigences des articles de la pharmacopée de la Pharmacopée d'État de la Fédération de Russie (y compris les éventuelles limites virales particulières) et spécifications approuvées (en particulier le dossier plasma master).

51. (8.2) La délivrance de l'autorisation pour la libération de produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure au sein du site de production ou à une livraison à un autre site de production, ainsi que la délivrance de l'autorisation pour la libération de médicaments finis doivent être effectuées par un personne autorisée conformément aux exigences établies.

52. (8.3) La personne autorisée doit délivrer une autorisation pour la libération des produits intermédiaires ou finis utilisés pour les programmes de fractionnement dans le cadre d'un contrat pour des pays tiers, sur la base de normes convenues avec le client, ainsi que conformément aux exigences des présentes. Règlements. Si ces médicaments ne sont pas destinés à être utilisés dans la Fédération de Russie, les exigences des articles de la Pharmacopée d'État de la Fédération de Russie peuvent ne pas s'appliquer à eux.

X. CONSERVATION DES ÉCHANTILLONS DE PISCINES DE PLASMA (9)

53. (9.1) Un pool de plasma peut être utilisé pour la production de plusieurs séries et (ou) médicaments. Les échantillons de contrôle de chaque pool de plasma, ainsi que les enregistrements correspondants, doivent être conservés pendant au moins un an après l'expiration du médicament obtenu à partir de ce pool ayant la durée de conservation la plus longue de tous les médicaments obtenus à partir de ce pool de plasma.

XI.ÉLIMINATION DES DÉCHETS (10)

54. (10.1) Des procédures pour le stockage et l'élimination en toute sécurité des déchets, des matériaux jetables et mis au rebut (par exemple, les éléments contaminés, les éléments provenant de donneurs infectés et le sang, le plasma, les produits intermédiaires ou les médicaments finis périmés) doivent être établies et documentées.

Annexe n°15

aux Règles d'Organisation de la Production

et contrôle qualité des médicaments

QUALIFICATION ET VALIDATION

I. PRINCIPE

1. La présente annexe définit les exigences de qualification et de validation applicables à la fabrication de médicaments. Afin de démontrer que les paramètres des processus (équipements) critiques répondent aux exigences spécifiées, les fabricants doivent valider les processus et les équipements utilisés dans la production de médicaments. La validation est également effectuée en cas de changements significatifs dans les locaux, les équipements et les processus susceptibles d'affecter la qualité du produit. Une approche basée sur les risques doit être utilisée pour déterminer la composition et la portée du travail de validation.

II. PLANIFICATION DE LA VALIDATION

2. Toutes les activités de validation doivent être planifiées. Les éléments clés du programme de validation doivent être clairement définis et documentés dans le plan directeur de validation ou dans des documents similaires.

3. Le plan directeur de validation doit être un document de synthèse rédigé de manière concise, précise et claire.

4. Le plan directeur de validation contient notamment les informations suivantes:

(a) le but de la validation;

(b) un organigramme des activités de validation;

(c) une liste de toutes les installations, systèmes, équipements et processus à valider ;

(d) la forme de la documentation à utiliser pour les procès-verbaux et les rapports ;

(e) la planification et l'ordonnancement des travaux ;

5. Pour les grands projets, il peut être nécessaire d'élaborer des plans directeurs de validation distincts.

III.DOCUMENTATION

6. Un protocole écrit doit être élaboré précisant la manière dont la qualification et la validation seront effectuées. Un tel protocole doit être examiné et approuvé. Le protocole doit spécifier les étapes critiques et les critères d'acceptation.

7. Un rapport doit être préparé, faisant référence au protocole de qualification et/ou de validation, résumant les résultats obtenus, commentant les écarts observés et les conclusions, y compris les modifications recommandées nécessaires pour corriger les écarts. Toute modification apportée au plan indiqué dans le protocole doit être documentée avec une justification appropriée.

8. Une fois la qualification réussie, une approbation écrite formelle doit être délivrée pour passer à l'étape suivante de qualification et de validation.

IV.QUALIFICATION

Qualification du projet

9. Le premier élément de validation de nouveaux locaux, systèmes ou équipements est la qualification de la conception.

10. Il est nécessaire de démontrer et de documenter la conformité du projet aux exigences du présent règlement.

Qualification d'installation

11. Les qualifications d'installation doivent être effectuées pour les installations, systèmes et équipements nouveaux ou modifiés.

12. La qualification d'installation doit inclure (sans toutefois s'y limiter) les éléments suivants :

(a) vérifier la conformité de l'installation des équipements, de la tuyauterie, des systèmes auxiliaires et des instruments avec la conception approuvée, y compris la documentation technique, les dessins et les spécifications ;

(b) évaluer l'exhaustivité et la compilation des instructions d'utilisation et d'exploitation du fournisseur ainsi que des exigences de maintenance ;

(c) évaluation des exigences d'étalonnage ;

(d) vérifier les matériaux utilisés dans les structures.

Qualification opérationnelle

13. La qualification fonctionnelle doit suivre la qualification d'installation.

14. La qualification des performances doit inclure (sans toutefois s'y limiter) les éléments suivants :

(a) des tests basés sur la connaissance des processus, des systèmes et des équipements ;

(b) tester les performances de l'équipement à des paramètres de fonctionnement égaux aux limites supérieures et inférieures admissibles, c'est-à-dire dans les conditions les plus défavorables.

15. La réussite de la qualification de performance devrait faciliter la finalisation des instructions d'étalonnage, d'utilisation et de nettoyage, la formation des opérateurs et les exigences de maintenance préventive. Ce n'est qu'après cela que le client peut accepter les locaux, les installations et les équipements.

Qualification d'exploitation

16. La qualification opérationnelle est effectuée après la réussite de la qualification d'installation et de la qualification d'exploitation.

17. La qualification opérationnelle doit inclure (sans toutefois s'y limiter) les éléments suivants :

a) des essais utilisant des matériaux utilisés dans la production, des substituts sélectionnés présentant des propriétés similaires ou un simulateur, développés sur la base de la connaissance du procédé et des installations, systèmes ou équipements;

(b) des essais dans des conditions de fonctionnement égales aux limites supérieure et inférieure admissibles.

18. Bien que la qualification d'exploitation soit considérée comme une étape distincte du travail, dans certains cas, il est conseillé de la réaliser en même temps que la qualification d'exploitation.

Qualification des installés (utilisés)

moyens techniques, locaux et équipements

19. Il est nécessaire de disposer de données justifiant et confirmant la conformité des paramètres de fonctionnement critiques avec les exigences spécifiées. Les instructions d'étalonnage, de nettoyage, de maintenance préventive et d'exploitation, ainsi que la formation des opérateurs et la tenue des registres, doivent être documentées.

V.VALIDATION DU PROCESSUS

Exigences générales

20. Les exigences et principes énoncés dans la présente annexe s'appliquent à la production de formes posologiques. Ils couvrent la validation initiale des nouveaux processus, la validation ultérieure des processus modifiés et la revalidation.

21. La validation du processus doit généralement être achevée avant la commercialisation et la vente du médicament (validation prospective). Dans des cas exceptionnels où une telle validation n'est pas possible, il peut être nécessaire d'effectuer une validation du processus pendant la production en cours (validation simultanée). Les processus déjà en place depuis un certain temps sont également soumis à validation (validation rétrospective).

22. Les installations, systèmes et équipements utilisés doivent être qualifiés et les procédures de tests analytiques validées. Le personnel impliqué dans la validation doit être correctement formé.

23. Les installations, systèmes, équipements et processus devraient être périodiquement évalués pour garantir qu'ils fonctionnent conformément aux exigences spécifiées.

Validation prospective

24. La validation prospective devrait inclure (sans toutefois s'y limiter) les éléments suivants :

a) une brève description du processus;

(b) une liste des étapes critiques du processus à examiner ;

c) une liste des locaux et des équipements utilisés (y compris les équipements de mesure, de contrôle et d'enregistrement) indiquant des informations sur leur étalonnage ;

(d) les spécifications des produits finis lors de leur sortie ;

e) si nécessaire, une liste des procédures analytiques;

(f) les points de contrôle en cours de fabrication proposés et les critères d'acceptation ;

g) si nécessaire, des essais complémentaires à effectuer, ainsi que des critères d'acceptation et de validation des méthodes analytiques;

h) plan d'échantillonnage;

(i) les méthodes d’enregistrement et d’évaluation des résultats ;

(j) rôles et responsabilités ;

k) le calendrier prévu pour la réalisation des travaux.

25. Grâce à un processus établi (utilisant des composants répondant aux spécifications), un certain nombre de lots de produits finis peuvent être produits dans des conditions normales. En théorie, le nombre de cycles de production effectués et d'observations effectuées devrait être suffisant pour permettre d'établir le degré normal de variabilité et de tendances et pour fournir la quantité de données nécessaire à l'évaluation. Pour valider un processus, il est considéré comme suffisant d'effectuer trois séries ou cycles consécutifs dans lesquels les paramètres sont dans des limites spécifiées.

26. La taille du lot pour la validation doit être égale à la taille du lot pour la production industrielle.

27. Si la vente ou la fourniture de lots produits lors de la validation est envisagée, alors les conditions de leur production doivent être pleinement conformes au dossier d'enregistrement et aux exigences du présent Règlement, y compris un résultat satisfaisant de la validation.

Validation associée

28. Dans des cas exceptionnels, il est permis de commencer la production en série avant la fin du programme de validation.

29. La décision de procéder à une validation associée doit être justifiée, documentée et approuvée par les personnes disposant de l'autorité appropriée.

30. Les exigences en matière de documentation pour la validation concomitante sont les mêmes que celles spécifiées pour la validation prospective.

Validation rétrospective

31. La validation rétrospective ne peut être effectuée que pour des processus bien établis. La validation rétrospective n'est pas autorisée si des modifications ont été récemment apportées au produit, au processus ou à l'équipement.

32. La validation rétrospective de ces processus repose sur des données historiques. Cela nécessite la préparation d'un protocole et d'un rapport spéciaux, ainsi qu'un examen des données d'exploitation antérieures avec l'émission d'une conclusion et de recommandations.

33. Les sources de données pour une telle validation devraient inclure, sans s'y limiter, les enregistrements de production et d'emballage par lots, les graphiques de contrôle de production, les journaux de maintenance, les données sur les changements de personnel, les études de capacité de processus, les données sur les produits finis, y compris les cartes de tendances, ainsi que les résultats. d'étudier sa stabilité au stockage.

34. Les lots de produits sélectionnés pour une validation rétrospective doivent constituer un échantillon représentatif de tous les lots produits au cours de la période d'examen, y compris tous les lots qui ne répondaient pas aux spécifications. Le nombre de lots de production doit être suffisant pour démontrer la stabilité du procédé. Lors de la validation rétrospective du processus, des tests supplémentaires sur des échantillons historiques peuvent être nécessaires pour obtenir la quantité ou le type de données requis.

35. Pour évaluer la stabilité du processus lors de la validation rétrospective, il est nécessaire d'analyser les données sur 10 à 30 lots produits séquentiellement. Toutefois, s'il existe une justification appropriée, le nombre de lots étudiés peut être réduit.

VI. VALIDATION DU NETTOYAGE

36. Une validation du nettoyage doit être effectuée pour confirmer l'efficacité de la procédure de nettoyage. La justification des limites sélectionnées pour les résidus de produits, les détergents et la contamination microbienne doit être basée sur les propriétés des matériaux utilisés. Ces valeurs limites doivent être réalisables et vérifiables de manière réaliste.

37. Des techniques d'analyse validées doivent être utilisées pour détecter les résidus ou les contaminants. La limite de détection pour chaque procédure analytique doit être suffisante pour détecter le niveau acceptable spécifié du résidu ou du contaminant.

38. En général, seules les procédures de nettoyage des surfaces des équipements en contact avec le produit doivent être validées. Cependant, il faut également faire attention aux parties de l’équipement qui n’entrent pas en contact avec le produit. Le délai entre la fin d'un processus et le nettoyage, ainsi qu'entre le nettoyage et le début du processus suivant, doit être validé. Les méthodes de nettoyage et les intervalles de temps entre les nettoyages doivent être spécifiés.

39. Pour les procédures de nettoyage impliquant des produits et des procédés très similaires, il est acceptable de sélectionner une gamme représentative de produits et de procédés similaires. Dans de tels cas, une seule étude de validation peut être menée en utilisant une approche du « pire cas » dans laquelle tous les facteurs critiques sont pris en compte.

40. La réussite de trois cycles de nettoyage consécutifs suffit pour valider une procédure de nettoyage.

41. La méthode « tester jusqu’au nettoyage » ne remplace pas la validation de la procédure de nettoyage.

42. Si les substances à éliminer sont toxiques ou dangereuses, des médicaments simulant les propriétés physico-chimiques de ces substances peuvent être utilisés à la place, à titre exceptionnel.

VII.LE CONTRÔLE DES CHANGEMENTS

43. Le fabricant doit établir des procédures décrivant les actions qui doivent être prises s'il doit y avoir un changement dans les matières premières, les composants du produit, l'équipement de transformation, les conditions environnementales de la production (ou du site), la méthode de production ou la méthode de contrôle, ou tout autre changement. tout autre changement pouvant affecter la qualité du produit ou la reproductibilité du processus. Les procédures de contrôle des modifications doivent garantir que suffisamment de données sont obtenues pour démontrer que le processus modifié produit un produit de la qualité requise et est conforme aux spécifications approuvées.

44. Tous les changements pouvant affecter la qualité du produit ou la reproductibilité du procédé doivent être soumis au système qualité pharmaceutique. De tels changements doivent être documentés et approuvés. L'impact potentiel des modifications des locaux, des systèmes et des équipements sur le produit doit être évalué, y compris une analyse des risques. La nécessité et l’étendue de la requalification et de la revalidation doivent être déterminées.

VIII.REVALIDATION

45. Les installations, systèmes, équipements et processus, y compris les procédures de nettoyage, devraient être périodiquement évalués pour garantir qu'ils répondent aux exigences spécifiées. S'il n'y a pas de changements significatifs, au lieu d'une revalidation, il suffit de produire un rapport indiquant que les locaux, les systèmes, les équipements et les processus répondent aux exigences spécifiées.

IX.TERMES ET DÉFINITIONS

Aux fins de la présente annexe, outre les termes et définitions prévus au chapitre II du présent règlement, les notions de base suivantes sont également utilisées :

analyse de risque– une méthode d'évaluation et de description des paramètres critiques lors du fonctionnement d'un équipement, de systèmes ou d'un procédé en relation avec un danger identifié ;

validation du nettoyage– des preuves documentées selon lesquelles la procédure de nettoyage approuvée garantit que l'équipement est aussi propre que nécessaire à la production de médicaments ;

validation du processus– des preuves documentées que le processus, réalisé selon des paramètres établis, est réalisé de manière efficace, reproductible et aboutit à la production d'un médicament répondant à des spécifications et à des caractéristiques de qualité préétablies ;

qualification d'installation– une confirmation documentée que l'installation des locaux, systèmes et équipements (installés ou modifiés) a été réalisée conformément à la conception approuvée et aux recommandations de leur fabricant ;

qualification du projet– une confirmation documentée que la conception proposée des locaux, équipements ou systèmes de production est adaptée à l'usage prévu ;

qualification de performance– des preuves documentées que les locaux, systèmes et équipements (installés ou modifiés) fonctionnent conformément aux exigences spécifiées dans tous les modes de fonctionnement prévus ;

qualification d'exploitation– des preuves documentées démontrant que les installations, systèmes et équipements, lorsqu'ils sont utilisés ensemble, fonctionnent de manière efficace et reproductible conformément aux exigences et aux caractéristiques des processus approuvés ;

le contrôle des changements– un processus documenté par lequel des représentants qualifiés de diverses disciplines examinent les modifications proposées ou réelles susceptibles d'affecter l'état validé des locaux, des équipements, des systèmes ou des processus. Le but d'un tel contrôle est de déterminer la nécessité de mesures qui devraient garantir et documenter le maintien du système dans un état validé ;

drogue de modelage– un matériau similaire dans ses caractéristiques physiques et, si possible, chimiques (par exemple viscosité, granulométrie, pH) au produit en cours de validation. Dans de nombreux cas, un lot d’un médicament placebo (un produit qui ne contient pas de substance pharmaceutique) peut présenter ces caractéristiques ;

pire cas- Conditions ou ensemble de conditions définies par les procédures opérationnelles standard qui se rapportent aux limites supérieure et inférieure des paramètres de fonctionnement du processus et aux facteurs associés qui rendent une défaillance de processus ou un défaut de produit plus susceptible de se produire que des conditions idéales. De telles conditions n'entraînent pas nécessairement une défaillance du processus ou des défauts du produit ;

validation prospective– validation effectuée avant le début de la production en série des produits destinés à la vente ;

revalidation– répéter la validation du processus pour garantir que les modifications apportées au processus et/ou à l'équipement conformément à la procédure de contrôle des modifications ne nuisent pas aux performances du processus et à la qualité du produit ;

validation rétrospective– validation du processus de production en série du produit vendu, sur la base des données collectées sur la production et le contrôle des lots de produits ;

validation d'accompagnement– validation effectuée lors de la production (en série) en cours de produits destinés à la vente.

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Le plasma humain destiné au fractionnement est divisé en 3 catégories. Le plasma des catégories 1 et 2 est utilisé pour la production du facteur VIII et du facteur IX, le plasma de la catégorie 3 est utilisé pour l'albumine et les immunoglobulines (Tableau 3). Ces catégories de plasma diffèrent par les caractéristiques d'obtention du plasma et la période de congélation après le don de sang par les donneurs, par la température de congélation et de stockage appliquée, par sa durée de conservation et sa durée de conservation, ainsi que par le délai de livraison du plasma pour traitement. Le plasma de la 3ème catégorie peut comprendre non seulement le plasma séparé du sang total, mais également le plasma dont le régime de température a été violé pendant le stockage et le transport. Par conséquent, il est appelé plasma récupéré et ne convient que pour la production de composants protéiques stables - immunoglobulines et albumine.

La qualité, la qualité et la sécurité du plasma pour la production de médicaments sont déterminées par la norme de la pharmacopée. La plupart des pays européens disposent de pharmacopées nationales. La Pharmacopée européenne vise à créer un espace pharmacopée unique pour les pays du continent cherchant une intégration mutuelle de l'économie, de la santé et de l'industrie au sein de l'Union européenne. En 2002, l'article 42-0091-02 de la pharmacopée nationale « Plasma pour fractionnement » a été publié pour la première fois. Il s'agit d'une norme nationale obligatoire pour tous les fabricants russes de produits plasmatiques. Une comparaison de l'article correspondant de la Pharmacopée (FS 42-0091-02) « Plasma pour fractionnement » avec la Pharmacopée Européenne a révélé qu'il est conseillé d'introduire des ajustements dans le document en question.

Premièrement, les méthodes d’obtention du plasma sont déraisonnablement limitées. Il faut tenir compte du fait que dans le Service du Sang, une partie importante du plasma (environ 10 %) est libérée après sédimentation cellulaire spontanée. De plus, les volumes de plasma restant après la libération du cryoprécipité sont très importants. Il est fondamentalement important de respecter l'exigence de congélation immédiate du plasma après séparation du sang total obtenu par plasmaphérèse, suite à la séparation du cryoprécipité. Le mode de congélation et de stockage du plasma doit être indiqué dans des sections distinctes du FS, car ils dépendent du but du plasma - obtenir des fractions plasmatiques stables ou labiles.

Une condition importante est d'indiquer que le plasma doit être fourni pour fractionnement uniquement dans un récipient primaire individuel en verre ou en plastique provenant d'un donneur, dont l'intégrité et la présence d'une étiquette doivent être vérifiées. L'identification de chaque récipient de plasma individuel n'est possible que sur la base de l'étiquette et du document d'accompagnement, dûment signés par la personne légalement responsable de la certification du plasma. Les données indiquées sur l'étiquette doivent être suffisantes pour permettre au plasma d'être traité avant production ou envoyé aux établissements médicaux.

La qualité et la qualité du plasma collecté sont déterminées par la réalisation d'un ensemble d'études approprié, cependant, il n'est pas conseillé de réaliser l'ensemble d'études prévu par FS 42-0091-02 dans son intégralité pour chaque portion de plasma, non seulement d'un point de vue technique, mais ce n'est pas très rationnel d'un point de vue économique, car cela nécessite des investissements économiques déraisonnables et importants. De nombreuses études (tests de transparence, de couleur, de pH, de protéines) peuvent être réalisées après regroupement du plasma dans une charge (pool), d'autant plus que les tests de sécurité virale ne doivent être effectués qu'après regroupement du plasma. Cela conduit également à une réduction du temps de recherche, car lors de la production de préparations de plasma de haute qualité, il est nécessaire de minimiser le temps écoulé entre la décongélation du plasma et le début du processus technologique.

La durée de conservation du plasma congelé dans notre pays est de 1 an, soit 2 fois moins qu'à l'étranger, où la durée de conservation du plasma est de 2 ans. L'augmentation de la durée de conservation du plasma entraîne une réduction du coût de production des produits plasmatiques.

La norme européenne et d'autres documents internationaux indiquent que la température à laquelle le plasma doit être stocké est inférieure de 10 degrés et inférieure ou égale à –20 °C. Cela implique la nécessité d'acheter des équipements plus chers et de consommer plus d'électricité. Par conséquent, augmenter la température de stockage de 10 degrés. contribuera également à réduire le coût d’achat et de stockage du plasma frais congelé ainsi que le coût des produits dérivés du plasma.

Les données obtenues et les recommandations énumérées ont permis d'élaborer des formes de lettre d'information, de contrat, de spécification de qualité et de documents de candidature qui font partie du contrat, qui est un document juridique définissant la responsabilité du fournisseur pour la qualité et la sécurité du plasma et le destinataire de la production de médicaments de haute qualité.

Chapitre six« Assurer la sécurité virale du plasma des donneurs » a révélé le rôle de la réalisation d'activités visant à désinfecter le plasma frais congelé. Les produits sanguins transfusés aux patients peuvent transmettre diverses infections potentiellement mortelles, dont les plus graves sont l'infection par le VIH, l'hépatite causée par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) et le virus de l'hépatite A.

Afin d'assurer la sécurité virale du sang des donneurs, de ses composants et de ses préparations, des propositions ont été élaborées, comprenant un ensemble de mesures pour l'examen des donneurs et du sang, incluses dans l'arrêté du ministère de la Santé de Moscou n° 513 du 29 novembre 2007. « Sur le renforcement des mesures visant à réduire le risque de développer des complications infectieuses post-transfusionnelles », obligatoire lorsqu'on travaille avec des donneurs dans les stations de transfusion sanguine.

Malgré le fait que lors de la collecte de plasma, une condition obligatoire est l'examen du donneur et du matériel collecté, il n'y a pas de confiance totale dans la sécurité virale. Par conséquent, une condition préalable à l'utilisation ultérieure du plasma collecté pour le fractionnement est sa conservation pendant au moins 3 mois. à une température de –30°C, ce qui permet de prélever des échantillons de plasma dès réception d'informations sur la maladie de donneurs qui étaient en période séronégative d'infection virale au moment du don.

Cependant, les donateurs appelés à un réexamen ne viennent pas toujours pour un réexamen. Les données obtenues indiquent que chaque année, en raison du refus des donneurs de se présenter pour un nouvel examen, une moyenne de 1 605 litres de plasma, obtenu auprès de 3 500 à 3 600 donneurs en moyenne et mis en quarantaine, est détruite. Considérant que ce nombre de litres équivaut à 12 485 doses de plasma, alors, à condition qu'un patient ait besoin en moyenne de 3 à 5 doses de plasma, environ 2 497 à 4 162 patients ne reçoivent pas le plasma et ses préparations dont ils ont besoin à des fins thérapeutiques.

La congélation du plasma collecté et son stockage nécessitent des coûts importants. Compte tenu de cette circonstance, il est conseillé et justifié d'envoyer du plasma en quarantaine provenant de donneurs qui ne sont pas venus pour un réexamen pour l'inactivation et l'élimination des virus par l'une des méthodes approuvées. Actuellement, de nombreuses méthodes permettant d'inactiver les virus sont connues, mais seules quelques-unes d'entre elles sont approuvées. À ces fins, un traitement thermique, un traitement avec des solvants et des détergents et une méthode photochimique sont utilisés. La méthode la plus adaptée pour inactiver le plasma frais congelé est la méthode S/D (traitement solvant-détergent du plasma). Il existe une vaste expérience pratique dans son utilisation pour le traitement de grandes quantités de plasma et des données fiables sur l'efficacité de son effet sur l'infection par le VIH et les virus de l'hépatite B et C. La nécessité d'inactiver le plasma pour les transfusions est évidente, car le plasma frais congelé continue de occupent une place importante dans la pratique médicale.

Il convient de rappeler que l'inactivation des virus est une procédure responsable dont l'efficacité et l'innocuité pour le plasma doivent être prouvées de manière convaincante. L’efficacité de l’élimination ou de l’inactivation des virus a ses limites et, dans tous les cas, ces procédures représentent un compromis entre la capacité à détruire le virus et la nécessité d’éviter des conséquences négatives. Par conséquent, toutes ces méthodes complètent le processus de sélection et de sélection des donneurs, mais ne les remplacent pas.

La qualité, la norme et la sécurité du plasma d'un donneur peuvent être assurées par le respect inconditionnel des documents réglementaires lors de son approvisionnement auprès d'un donneur et de son stockage.

DANS septième chapitre« Le concept de réforme de la production nationale de préparations de plasma » reflétait des questions telles que les approches structurelles et managériales pour organiser la production de préparations à partir de plasma frais congelé, l'optimisation de l'algorithme d'approvisionnement en plasma frais congelé pour le fractionnement et la justification économique de la production moderne de préparations de plasma.

L'analyse des documents publiés montre que la production de produits sanguins provenant de donneurs dans notre pays est nettement en retard par rapport au niveau mondial et que la production de produits sanguins est inefficace en termes technologiques et économiques. Le plasma sanguin des donneurs est utilisé pour traiter 30 à 40 % de ses capacités thérapeutiques en raison du manque de technologies et d'équipements modernes dans les entreprises. D'une part, pour chaque litre de plasma traité, environ 6 000 roubles sont perdus en raison de son utilisation incomplète et de la perte de produits. calculé aux prix mondiaux, et d'autre part, le pays dépense chaque année des centaines de millions de dollars pour l'importation de produits sanguins vitaux, ce qui ne suffit pas pour un traitement efficace.

Il existe actuellement en Fédération de Russie de petites institutions dotées d'une capacité de traitement du plasma de 200 litres ou plus. jusqu'à 30 000 litres. dans l'année. Elles font partie de stations de transfusion sanguine ou fonctionnent comme des entreprises indépendantes. Leur fonctionnement nécessite des fonds importants. Dans le même temps, il est impossible d'atteindre la rentabilité d'une telle production, car ils ne peuvent pas fournir au processus technologique des équipements et des équipements standard et ne disposent pas de technologie moderne ni de personnel qualifié.

Partout dans le monde, il existe une concentration de la production de médicaments, ce qui permet d'atteindre une efficacité économique élevée avec des pertes technologiques minimales et une haute qualité et sécurité virale des produits. Afin de justifier scientifiquement les investissements et d'organiser une entreprise de capacité appropriée, il a été nécessaire de mener une étude pour prouver que pour que le pays soit autosuffisant en plasma et en produits sanguins, il doit atteindre le niveau de qualité requis, une efficacité élevée. du traitement industriel du plasma et de la rentabilité de la fabrication et de la vente de produits médicaux, il est nécessaire de créer de grandes entreprises de production dotées d'une technologie moderne de fractionnement des protéines plasmatiques.

La recherche de la thèse a utilisé la « Méthodologie pour l'évaluation commerciale des projets d'investissement » de l'ONUDI (ONUDI - Organisation des Nations Unies pour le développement industriel - une agence spécialisée de l'ONU dont le but est de promouvoir le développement industriel dans les pays en développement). Cette méthodologie est devenue la première en Russie à présenter systématiquement les concepts et les outils d'évaluation des projets d'investissement développés dans la pratique mondiale, ainsi que les questions clés de leur application dans la situation macroéconomique russe.

Pour prendre une décision sur un investissement (investissement) de capital à long terme, il est nécessaire de disposer d'informations qui, à un degré ou à un autre, confirment deux hypothèses fondamentales :

• les fonds investis doivent être intégralement remboursés ;
• le profit doit être suffisamment important pour compenser le refus temporaire d'utiliser les fonds, ainsi que le risque résultant de l'incertitude du résultat final.

Pour prendre une décision d'investissement, vous devez évaluer le plan de développement attendu des événements du point de vue de la mesure dans laquelle le contenu du projet et les conséquences probables de sa mise en œuvre correspondent au résultat attendu.

Selon la méthodologie, l'efficacité des investissements a été évaluée selon les critères suivants :

• attractivité d'investissement du projet,
• des méthodes simples pour évaluer l'efficacité,
• méthodes d'escompte,
• valeur actuelle nette du projet,
• taux de rendement interne,
• prise en compte de l'incertitude et évaluation des risques

L'étude de faisabilité des investissements a permis d'établir les besoins sanitaires de la Fédération de Russie et de Moscou en médicaments et de déterminer le volume de traitement du plasma pour les obtenir. Il a été établi qu'il est nécessaire de construire 4 à 5 entreprises de production modernes d'une capacité d'au moins 200 000 litres de fractionnement du plasma par an chacune (tableau 4).

Les résultats obtenus lors de l'élaboration du business plan indiquent que les coûts de création d'un fonds de roulement initial peuvent être couverts par un financement budgétaire sur une base non remboursable. En général, le montant total du soutien gouvernemental au projet s'élèvera à 62 % du coût total du projet.

Tableau 4. Demande de préparations de plasma des résidents de Moscou, de la région de Moscou et de la Fédération de Russie et rendement attendu en produits finis lors du traitement de 200 000 litres. plasma par an

Besoin	Produits plasmatiques frais congelés
	Albumen	Immunoglobuline	Facteur VIII		Facteur IX
			maximum	min	maximum		min
	kg	kg	millions d'UI		millions d'UI
pour Moscou, 10 millions d'habitants	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
pour la région de Moscou 7 millions d'habitants	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
pour la Fédération de Russie sans Moscou et la région de Moscou, 126 millions d'habitants	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Besoin total pour la Fédération de Russie	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Rendement du produit fini lors du traitement de 200 000 plasmas par an	5 500	740	40			60