Modèles expérimentaux d'athérosclérose. Méthode de modélisation de l'athérosclérose

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Dans des expérimentations sur des lapins (n=16), un modèle d'hyperlipidémie a été développé, induit par l'administration intraveineuse d'une émulsion de Lipofundin à 10% à la dose de 0,5 ml/kg pendant 30 jours. Le modèle expérimental était caractérisé par une augmentation du taux de triglycérides et de VLDL de 1,4 fois, de LDL de 1,2 fois et une diminution de la teneur en HDL de 1,4 fois dans le sang des animaux de laboratoire. Simultanément aux modifications du spectre lipidique du sang chez les lapins expérimentaux, une augmentation du taux de lactate et de protéine C-réactive a été détectée respectivement de 2,1 fois et 13,4 fois.

hyperlipidémie

modèle expérimental

1. Kalinkin M.N., Volkov V.S., Zavarin V.V. Athérosclérose : physiopathologie, traitement, prévention primaire. – Tver : RIC TGMA, 2009. – 215 p. : ill.

2. Kosarev V.V., Babanov S.A. Effets secondaires de la pharmacothérapie : évaluation et prédiction // Médecine d'urgence. – 2010. – N° 6 [Ressource électronique]. URL : http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-15105/article-15118/ (date d'accès : 08/07/2011).

3. Kukharchuk V.V. Le traitement de la dyslipidémie comme facteur important dans la prévention de l'athérosclérose et de ses complications // Hypertension systémique. – 2007. – N° 2. – P. 35-43.

4. Nechaeva G.I., Tereshchenko Yu.V. Prévention des troubles lipidiques // Médecin traitant. – 2010. – N° 2 [Ressource électronique]. URL : http://www.lvrach.ru/2010/07/15081579/ (date d'accès : 08/07/2011).

Introduction

La pathologie cardiovasculaire (maladies coronariennes, troubles cérébrovasculaires, maladies occlusives des artères périphériques) a placé la Russie au premier rang parmi les pays industrialisés du monde en termes d'incidence de morbidité, de mortalité et d'invalidité de la population active. En Russie, plus d'un million de personnes meurent chaque année de maladies cardiovasculaires, dont la moitié d'une cardiopathie ischémique et 40 % de lésions des vaisseaux cérébraux. Selon les recommandations du GFOC de 2009, la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires repose sur des mesures visant à corriger les principaux facteurs de risque : faible activité physique, tabagisme, hypertension artérielle, obésité et troubles lipidiques.

Les troubles du métabolisme lipidique constituent l’un des facteurs de risque les plus importants pour le développement de l’athérosclérose. De nombreuses études scientifiques cliniques et épidémiologiques ont montré de manière convaincante que non seulement l'hypercholestérolémie, mais aussi toute hyperlipidémie, peut contribuer à l'émergence et au développement ultérieur de l'athérosclérose. Actuellement, il existe plusieurs types d'hyperlipidémie. Par exemple, conformément à la systématisation généralement acceptée, l'hyperlipidémie est divisée en 6 types, y compris l'identification des sous-types IIa et IIb. Différents types d'hyperlipidémie ont un potentiel athérogène différent ; l'effet athérogène le plus important est exercé par l'hyperlipidémie, caractérisée par une augmentation du taux de cholestérol total et libre.

Étant donné que les méthodes modernes de traitement médicamenteux doivent être développées en tenant compte de la nature de la dyslipidémie, il est nécessaire de créer de nouveaux modèles qui correspondent le mieux aux différents types de troubles des lipides sanguins.

Lors de l'évaluation de l'efficacité de nouveaux agents hypolipidémiants, divers modèles expérimentaux d'hyperlipidémie sont utilisés. Parmi eux, on peut distinguer les modèles d’athérosclérose liés au cholestérol, à la génétique et au peroxyde ; modèle A.N. Klimova et coll. (1966, 1969), basés sur la production de plaques d'athérosclérose sur l'aorte de lapins par administration parentérale de sérum homologue d'animaux présentant une hypercholestérolémie expérimentale, etc. Ces modèles, ainsi qu'un certain nombre d'avantages, présentent également des inconvénients importants liés à l'intensité du travail et à la durée de reproduction du modèle (le modèle de cholestérol est reproduit en 3 à 4 mois). L'inconvénient des modèles expérimentaux utilisant de petits animaux de laboratoire (rats, cobayes) est l'impossibilité de collecter une quantité de sang suffisante pour réaliser des études biochimiques approfondies sur une longue période sans nuire aux animaux de laboratoire. À cet égard, les lapins sont plus prometteurs pour étudier l’évolution de l’athérosclérose expérimentale. Les spectres lipidiques et lipoprotéiques du sang des animaux de laboratoire de différentes espèces diffèrent; par conséquent, pour une évaluation plus objective de l'effet hypolipidémique de nouvelles substances, il est recommandé de mener des expériences sur des animaux de 2 à 3 espèces.

Le but de cette étude était de développer un modèle d'hyperlipidémie athérogène chez le lapin.

Matériels et méthodes

Les expériences ont été réalisées sur 16 lapins non consanguins des deux sexes, pesant 3,8 ± 0,1 kg. L'hyperlipidémie a été induite par l'administration intraveineuse d'une émulsion à 10 % de Lipofundin (composition : huile de soja - 50 g, triglycérides à chaîne moyenne - 50 g, phosphatides de jaune d'œuf - 12 g, glycérol - 25 g, eau pour préparations injectables - 1000 ml) à une dose de 0,5 ml/kg par jour pendant 30 jours.

Le développement de l'hyperlipidémie a été surveillé par la teneur en lipoprotéines du plasma sanguin des animaux de laboratoire. Des études biochimiques ont été réalisées chaque semaine tout au long de l'expérience ; du sang a été prélevé dans la veine marginale de l'oreille dans un volume de 3 à 4 ml.

Le spectre lipidique du sérum sanguin (cholestérol total, triglycérides, HDL) a été étudié à l'aide de réactifs produits par Biocon® (Allemagne). La concentration de LDL, de VLDL et le coefficient d'athérogénicité ont été déterminés par la méthode de calcul.

cholestérol LDL

Cholestérol VLDL

Le coefficient d'athérogénicité a été calculé à l'aide de la formule :

Le taux de lactate a été déterminé par la méthode enzymatique en utilisant des réactifs produits par Biocon® (Allemagne).

Des études biochimiques (analyse du spectre lipidique et des taux de lactate) ont été réalisées sur un analyseur biochimique automatique Flexor E (Vital Scientific, Pays-Bas).

La concentration de protéine C-réactive a été déterminée par dosage immunoenzymatique à l'aide de systèmes de test produits par Hema LLC (Russie) avec une sensibilité analytique de 0,05 mg/l. Les résultats du test immunoenzymatique ont été pris en compte à l'aide d'un multidétecteur microplaque Zenyth 1100 (Anthos, Autriche).

Pour modéliser l'hyperlipidémie chez le lapin, la Lipofundin a été choisie sur la base des informations disponibles selon lesquelles les émulsions grasses destinées à la nutrition parentérale peuvent provoquer une augmentation des taux de lipides sanguins.

Les résultats de la recherche ont été traités statistiquement à l'aide du progiciel standard MS Excel 2007. La taille de l'échantillon pour l'étude comparative au niveau de signification de 5 % a été calculée à l'aide de COMPARE 2 version 2.57 WinPEPI 11.0.

Résultats et discussion

À la suite de l'étude, il a été constaté qu'avec l'administration intraveineuse d'une émulsion à 10 % de Lipofundin (0,5 ml/kg) pendant 30 jours, les lapins expérimentaux développaient une dyslipoprotéinémie sévère, caractérisée par une augmentation du taux de triglycérides, LDL. et VLDL et une diminution du contenu HDL. Aucun changement significatif dans la teneur en cholestérol total dans le sang des lapins recevant de la lipofundine n'a été constaté pendant toute la période d'observation (tableau 1).

Tableau 1 - Modifications de la teneur en cholestérol total, triglycérides et lipoprotéines dans le plasma sanguin de lapins avec administration intraveineuse de Lipofundin (0,5 ml/kg)

	Indicateurs étudiés
	Cholestérol total
	Triglycérides

Il a été noté que le taux de triglycérides dans le sang des lapins avec l'introduction de Lipofundin augmentait progressivement et après 4 semaines d'observation était en moyenne de 1,4 fois (p<0,05) выше, чем у интактных животных. Содержание ЛПНП и ЛПОНП в крови подопытных животных возросло на 4-й неделе исследования соответственно в 1,2 (p<0,05) и 1,4 раза (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЛПВП в крови подопытных кроликов снизился уже на 2-й неделе эксперимента и через 4 недели исследования был в среднем в 1,4 раза (p<0,05) ниже, чем у интактных животных.

Il convient de noter que la dislipoprotéinémie sévère qui s'est développée sous l'influence de la lipofundine était de nature athérogène, comme en témoigne une augmentation du coefficient d'athérogénicité chez les animaux de laboratoire présentant une hyperlipidémie expérimentale de 1,8 fois en moyenne (p<0,05) по сравнению с интактными животными (таблица 2).

Tableau 2 - Modifications de la valeur du coefficient athérogène, de la teneur en lactate et en protéine C-réactive dans le plasma sanguin de lapins avec administration intraveineuse de Lipofundin (0,5 ml/kg)

	Recherchable indice
	Lactate, U/l
	Protéine C-réactive, mg/l

* - les différences avec le contrôle (avant le début de l'administration de Lipofundin) sont significatives.

Simultanément aux modifications du spectre lipidique du sang chez les lapins expérimentaux recevant de la Lipofundin, une augmentation du taux de lactate et de protéine C-réactive, respectivement, a été détectée de 2,1 fois (p<0,05) и в 13,4 раза (p<0,05) по сравнению с их содержанием у интактных животных. Возрастание уровня молочной кислоты в крови кроликов с экспериментальной гиперлипидемией, вероятно, свидетельствует о развитии тканевой гипоксии. С-реактивный белок, получивший свое название из-за способности вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков, стимулирует иммунные реакции, в т. ч. фагоцитоз, участвует во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, активирует классическую систему комплемента, является высокочувствительным и быстрым индикатором повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме. Увеличение его содержания при экспериментальной гиперлипидемии, возможно, является отражением повреждения сосудистой стенки у подопытных животных.

Ainsi, nous avons développé un modèle expérimental d'hyperlipidémie athérogène chez le lapin. Ce modèle d'hyperlipidémie était caractérisé par une augmentation des taux de triglycérides, de LDL et de VLDL. On sait que les hyperlipidémies appartenant aux sous-types IIa, IIb et III ont le plus grand effet athérogène. Conformément à la systématisation phénotypique de l'hyperlipidémie (D. Fredrekson, 1967), le modèle développé correspondait au type IIb.

Ce modèle d'hyperlipidémie chez le lapin est l'un des modèles les plus athérogènes, ce qui confirme également l'augmentation du coefficient athérogène.

Le modèle développé est pratique pour rechercher des agents antiathérogènes efficaces, car il se caractérise par sa simplicité, sa fiabilité et sa rapidité de mise en œuvre. Une hyperlipidémie sévère se développe dans le mois qui suit le début de l'administration de Lipofundin, tandis que d'autres modèles expérimentaux d'hyperlipidémie chez le lapin associés à l'utilisation d'une charge de cholestérol nécessitent 3 à 4 mois pour la modélisation.

conclusions

1. Avec l'administration intraveineuse de Lipofundin (0,5 ml/kg) pendant 30 jours, des lapins expérimentaux ont développé des changements prononcés dans le spectre lipidique du sang, caractérisés par une augmentation du taux de triglycérides et de VLDL de 1,4 fois (p<0,05), ЛПНП в 1,2 раза (p<0,05), снижением содержания ЛПВП в 1,4 раза (p<0,05). Коэффициент атерогенности увеличился в среднем в 1,8 раза (p<0,05).
2. Le modèle développé d'hyperlipidémie chez le lapin est hautement athérogène ; selon la systématisation phénotypique de l'hyperlipidémie, il correspond au type IIb.

Réviseurs :

• Mitrokhin N.M., docteur en sciences biologiques, professeur, adjoint. Directeur de l'OJSC "Centre scientifique panrusse pour la sécurité des substances biologiquement actives", région de Moscou, Staraya Kupavna.
• Slyusar N.N., docteur en sciences médicales, professeur, directeur du IP « Laboratoire du professeur N.N. Slyusar », Tver.

Œuvre reçue le 22/08/2011

Lien bibliographique

Demidova M.A., Volkova O.V., Egorova E.N., Savchuk I.A. MODÉLISATION DE L'HYPERLIPIDÉMIE ATHÉROGÉNIQUE CHEZ LE LAPIN // Problèmes modernes de la science et de l'éducation. – 2011. – N° 3. ;
URL : http://science-education.ru/ru/article/view?id=4689 (date d'accès : 02/01/2020). Nous portons à votre connaissance les magazines édités par la maison d'édition "Académie des Sciences Naturelles"

Sujet : Athérosclérose expérimentale

1. Introduction : Athérosclérose expérimentale

2. Lésions vasculaires qui se développent en raison de troubles nutritionnels

3. Modifications de l'aorte avec hypervitaminose D

4. Nécrose et anévrisme de l'aorte chez le rat

5. Artérite nécrosante

6. Modifications vasculaires dues à un manque de protéines dans les aliments

7. Modifications dystrophiques-sclérotiques des vaisseaux sanguins obtenues à l'aide de certains produits chimiques

8. Aortite obtenue par lésions mécaniques thermiques et infectieuses de la paroi vasculaire

Littérature

INTRODUCTION : ATHÉROSCLÉROSE EXPÉRIMENTALE

La reproduction expérimentale de modifications vasculaires similaires à l'athérosclérose humaine est obtenue en nourrissant les animaux avec des aliments riches en cholestérol ou en cholestérol pur dissous dans de l'huile végétale. Dans le développement d'un modèle expérimental de l'athérosclérose, les études des auteurs russes ont été de la plus haute importance.

En 1908, A.I. Ignatovsky a été le premier à établir que lorsque les lapins sont nourris avec des aliments d'origine animale, des modifications se développent dans l'aorte qui rappellent beaucoup l'athérosclérose humaine. La même année, A.I. Ignatovsky avec L.T. Mooro a créé un modèle classique d'athérosclérose, montrant que lorsque les lapins sont nourris avec du jaune d'œuf pendant 1 an 2 à 6 mois et demi, une athéromatose de l'aorte se développe, qui, commençant dans l'intima, se déplace vers la tunique média. Ces données ont été confirmées par L.M. Starokadomsky (1909) et N.V. Stukkeem (1910). N.V. Veselkin, S.S. Khalatov et N.P. Anichkov ont découvert que la principale partie active des jaunes est le cholestérol (A.I. Moiseev, 1925). Après cela, le cholestérol OH pur a commencé à être utilisé avec les jaunes pour obtenir l'athérosclérose. I. Anitchkov et S.S Khalatov, 1913).

Pour obtenir des modifications athéroscléreuses de l'aorte et des gros vaisseaux, les lapins adultes sont nourris quotidiennement pendant 3 à 4 mois avec du cholestérol dissous dans de l'huile de tournesol. Le cholestérol est dissous dans de l'huile de tournesol chauffée afin d'obtenir une solution à 5-10 %, qui est introduite dans l'estomac chauffé à 35-40° ; Chaque jour, l'animal reçoit 0,2 à 0,3 g de cholestérol pour 1 kg de poids. Si un dosage précis de cholestérol n’est pas nécessaire, il est administré mélangé à des légumes. En 1,5 à 2 semaines, les animaux développent une hypercholestérolémie, atteignant progressivement des chiffres très élevés (jusqu'à 2 000 mg% par rapport à la norme de 150 mg%). Dans l'aorte, selon N. N. Anichkov (1947), les changements suivants se produisent. Sur la surface interne du récipient, 3 à 4 semaines après le début de l'expérience, des taches et des rayures de forme ovale, quelque peu surélevées, apparaissent. Progressivement (au bout de 60 à 70 jours), des plaques assez grandes se forment, faisant saillie dans la lumière du vaisseau. Ils apparaissent principalement dans la partie initiale de l'aorte au-dessus des valvules et dans l'arc à l'embouchure des grosses artères cervicales ; ces modifications se propagent ensuite le long de l'aorte dans la direction caudale (Fig. 14). Nombre et taille des plaques

augmentent, ils fusionnent les uns avec les autres pour former des épaississements diffus et continus de la paroi aortique. Les mêmes plaques se forment sur les valvules du cœur gauche, dans les artères coronaires, carotides et pulmonaires. Des dépôts de lipoïdes sont observés dans les parois des artères centrales de la rate et dans les petites artères du foie.

T.A. Sinitsyna (1953), pour obtenir l'athérosclérose des branches principales des artères coronaires du cœur, a nourri pendant longtemps des lapins avec des jaunes d'œufs (0,2 à 0,4 g de cholestérol) dissous dans du lait, et leur a en même temps injecté 0,3 g du thiouracile. Chaque lapin a reçu 170 à 200 jaunes au cours de l'expérience. L'examen microscopique révèle à un stade précoce une accumulation diffuse de lipoïdes dans la substance interstitielle de la paroi aortique, notamment entre la lame élastique interne et l'endothélium. Par la suite, de grosses cellules (polyblastes et macrophages) apparaissent, accumulant des substances lipidiques sous forme de gouttes biréfringentes de cholestérol seters. Dans le même temps, aux endroits où se déposent les lipoïdes, se forment en grande quantité des fibres élastiques, séparées de la lame élastique interne et situées entre les cellules contenant les lipoïdes. Bientôt, d'abord du collagène puis des fibres de collagène apparaissent à ces endroits (N.N. Anichkov, 1947).

Dans les études menées sous la direction de N. N. Anichkov, le processus de développement inverse des changements décrits ci-dessus a également été étudié. Si, après 3 à 4 mois d'alimentation des animaux avec du cholestérol, son administration est arrêtée, il se produit alors une résorption progressive des lipides des plaques, qui se poursuit chez le lapin pendant plus de deux ans. Sur les sites de grandes accumulations de lipides, des plaques fibreuses se forment, avec des résidus lipidiques et des cristaux de cholestérol au centre. Pollack (1947) et Fistbrook (1950) indiquent qu'à mesure que le poids des animaux augmente, la gravité de l'athérosclérose expérimentale augmente.

Pendant longtemps, le lapin est resté la seule espèce animale utilisée pour produire une athérosclérose expérimentale. Cela s'explique par le fait que, par exemple, chez les chiens, lorsqu'ils sont nourris même avec de grandes quantités de cholestérol, le taux de cholestérol dans le sang augmente légèrement et l'athérosclérose ne se développe pas. Cependant, Steiner et ses collègues (1949) ont montré que si l'on combine l'alimentation des chiens avec du cholestérol avec une diminution de la fonction thyroïdienne, une hypercholestérolémie significative se produit et l'athérosclérose se développe. Les chiens ont reçu quotidiennement du thiouracile avec de la nourriture pendant 4 mois en quantités croissantes : pendant les deux premiers mois, 0,8 g, pendant le troisième mois, 1 g, puis 1,2 g. Parallèlement, les chiens ont reçu quotidiennement avec de la nourriture 10 g. du cholestérol, préalablement dissous dans l'éther et mélangé à la nourriture ; la nourriture était donnée aux chiens après évaporation de l'éther. Des expériences de contrôle ont montré que l'administration à long terme de thiouracile ou de cholestérol seul à des chiens ne provoque ni hypercholestérolémie significative (4-00 mg% lorsque la norme est de 200 mg%) ni athérosclérose. Dans le même temps, lorsque les chiens reçoivent simultanément du thiouracile et du cholestérol, une hypercholestérolémie sévère (jusqu'à 1 200 mg %) et une athérosclérose se développent.

La topographie de l'athérosclérose chez le chien, dans une bien plus grande mesure que chez le lapin, ressemble à l'athérosclérose humaine : les modifications les plus prononcées se situent au niveau de l'aorte abdominale, une athérosclérose importante est observée dans les grosses branches des artères coronaires du cœur avec un rétrécissement important de Dans la lumière du vaisseau (Fig. 15), de nombreuses plaques sont visibles dans les artères du cerveau. Huper (1946) a injecté quotidiennement à des chiens dans la veine jugulaire 50 ml de solution d'hydroxycellulose de viscosité variable (5 à 6 fois la viscosité du plasma) et a observé le développement d'une athéromatose et de modifications dystrophiques de la tunique média de l'aorte. Lors de l'évaluation de la gravité de l'athérosclérose expérimentale, il convient de prendre en compte les instructions de Lindsay et al. (1952, 1955), qui ont découvert qu'une artériosclérose importante survient souvent chez les chiens et les chats âgés. Les dépôts lipidiques sont généralement insignifiants et le cholestérol n'y est pas détecté.

Bragdon et Boyle (1952) ont provoqué l'athérosclérose chez le rat par des injections intraveineuses de lipoprotéines obtenues à partir du sérum de lapins nourris avec du cholestérol. Ces lipoprotéines ont été isolées, purifiées et concentrées par centrifugation à 30 000 tr/min avec une concentration en sel sérique augmentée à 1 063. L'excès de sel a ensuite été éliminé par dialyse. Avec des injections quotidiennes répétées chez le rat, d'importants dépôts de lipoïdes apparaissent dans la paroi de l'aorte et des gros vaisseaux. Chaikov, Lindsay, Lorenz (1948), Lindsay, Nichols et Chaikov (1.955) ont obtenu l'athérosclérose chez des oiseaux en leur injectant périodiquement par voie sous-cutanée 1 à 2 comprimés de diéthylstilbestrol (chaque comprimé contenait 12 à 25 mg de médicament) ; l'expérience a duré 10 mois.

L'athérosclérose en développement dans la topographie et la morphogenèse ne différait pas du cholestérol. Selon ces auteurs, l'athérosclérose chez les oiseaux peut être obtenue de la manière habituelle - en nourrissant du cholestérol.

La reproduction de l'athérosclérose chez le singe se soldait souvent par un échec (Kawamura, cité par Mann et al., 1953). Cependant, Mann et ses collègues (1953) ont réussi à obtenir une athérosclérose prononcée de l'aorte, des artères carotides et fémorales chez des singes en les nourrissant pendant 18 à 30 mois avec des aliments riches en cholestérol, mais contenant des quantités insuffisantes de méthionine ou de cystine. L'ajout quotidien de 1 g de méthionine aux aliments prévient le développement de l'athérosclérose. Auparavant, Rinehart et Greenberg (1949) avaient observé l'athérosclérose chez des singes soumis pendant 6 mois à un régime contenant une quantité élevée de cholestérol et une quantité insuffisante de pyridoxine.

Le développement de l'athérosclérose expérimentale peut être accéléré ou, au contraire, ralenti. Un certain nombre de chercheurs ont observé un développement plus intense de l'athérosclérose lors de l'alimentation d'animaux avec du cholestérol en association avec une hypertension expérimentale. Ainsi, N.N. Anichkov (1914) a montré que lorsque la lumière de l'aorte abdominale est rétrécie de V"-2/3, le développement de l'athérosclérose chez les lapins recevant 0,4 g de cholestérol par jour est considérablement accéléré. Selon N.I. Anichkova, des changements athéroscléreux plus intenses peuvent être obtenus chez les animaux en leur donnant du cholestérol et des injections intraveineuses quotidiennes d'une solution de 1 : 1000 d'adrénaline à raison de 0,1 à 0,15 ml pendant 22 jours. Wilens (1943) a administré à des lapins 1 g de cholestérol par jour (6 jours par semaine) et les a placés en position verticale pendant 5 heures (également 6 fois par semaine), ce qui a entraîné une augmentation de la pression artérielle de 30 à 40 %. L'expérience a duré de 4 à 12 semaines ; Chez ces animaux, l'athérosclérose était significativement plus prononcée que chez les témoins (qui étaient nourris uniquement avec du cholestérol ou placés en position verticale).

CONTRE. Smolensky (1952) a observé un développement plus intense de l'athérosclérose chez des lapins souffrant d'hypertension expérimentale (rétrécissement de l'aorte abdominale ; enveloppe d'un rein avec une capsule en caoutchouc et retrait de l'autre).

Hier, Davis et Friedman (1955) ont observé une accélération du développement de l'athérosclérose chez les animaux lorsqu'ils recevaient du cholestérol en association avec des injections répétées d'épinéphrine. Les lapins ont reçu quotidiennement de l'épinéphrine par voie intraveineuse à raison de 25 mg pour 1 kg de poids. Cette dose a été augmentée après 3-4 jours à 50 mg pour 1 kg de poids. Les injections ont duré 15 à 20 jours. Pendant la même période, les animaux ont reçu 0,6 à 0,7 g de cholestérol. Les animaux expérimentaux ont montré des dépôts lipoïdes plus importants dans l’aorte que les lapins témoins ayant reçu uniquement du cholestérol.

Shmidtman (1932) a montré l'importance d'une charge fonctionnelle accrue sur le cœur pour le développement de l'athérosclérose des artères coronaires. Les rats ont reçu quotidiennement 0,2 g de cholestérol dissous dans de l’huile végétale avec de la nourriture. Dans le même temps, les animaux étaient obligés de courir quotidiennement sur un tapis roulant. L'expérience a duré 8 mois. Les rats témoins ont reçu du cholestérol, mais n'ont pas couru dans le tambour. Chez les animaux de laboratoire, le cœur était environ 2 fois plus gros que chez les animaux témoins (principalement en raison de l'hypertrophie de la paroi ventriculaire gauche) ; Chez eux, l'athérosclérose des artères coronaires était particulièrement prononcée : à certains endroits, la lumière du vaisseau était presque complètement fermée par une plaque d'athérosclérose. Le degré de développement de l'athérosclérose dans l'aorte chez les animaux expérimentaux et témoins était à peu près le même.

K.K. Maslova (1956) a constaté que lorsqu'on nourrit des lapins avec du cholestérol (0,2 mg par jour pendant 115 jours) en association avec une administration intraveineuse de nicotine (0,2 ml, solution à 1 % par jour), le dépôt de lipoïdes dans la paroi aortique se produit dans une bien plus grande mesure que dans les cas où les lapins ne reçoivent que du cholestérol. K.K. Maslova explique ce phénomène par le fait que les modifications dystrophiques des vaisseaux sanguins provoquées par la nicotine contribuent à une accumulation plus intense de lipoïdes dans leurs parois. Kelly, Taylor et Huss (1952), Prior et Hartmap (1956) indiquent que dans les zones de modifications dystrophiques de la paroi aortique (dommages mécaniques, gel à court terme), les modifications athéroscléreuses sont particulièrement prononcées. Dans le même temps, le dépôt de lipoïdes à ces endroits retarde et fausse le déroulement des processus de restauration de la paroi vasculaire.

De nombreuses études ont montré l'effet retardateur de certaines substances sur le développement de l'athérosclérose expérimentale. Ainsi, lorsqu'on nourrit des lapins avec du cholestérol et qu'on leur donne simultanément de la thyroïdine, le développement de l'athérosclérose se produit beaucoup plus lentement. V.V. Tatarski et V.D. Zipperling (1950) a découvert que la thyroïdine favorise également un développement inverse plus rapide des plaques d'athérome. Les lapins ont reçu quotidiennement 0,5 g de cholestérol (solution à 0,5 % dans de l’huile de tournesol) dans l’estomac par le biais d’un tube. Après 3,5 mois d'alimentation avec du cholestérol, ils ont commencé à utiliser de la thyroïdine : administration quotidienne de 0,2 g de thyroïdine sous forme d'émulsion aqueuse dans l'estomac par un tube pendant 1,5 à 3 mois. Chez ces lapins, contrairement aux lapins témoins (à qui on n'a pas injecté de thyroïdine), on a observé une baisse plus forte de l'hypercholestérolémie et un développement inverse plus prononcé de plaques d'athérome (moins de lipides dans la paroi aortique, déposés principalement sous forme de grosses gouttelettes). La choline a également un effet retardateur sur le développement de l'athérosclérose.

Steiner (1938) a donné à des lapins 1 g de cholestérol 3 fois par semaine avec de la nourriture pendant 3 à 4 mois. De plus, les animaux ont reçu quotidiennement 0,5 g de choline sous forme aqueuse.

émulsions. Il s'est avéré que le choli retarde considérablement le développement de l'athérosclérose. Il a également été démontré que sous l'influence de la choline, une inversion plus rapide des plaques d'athérome se produit (administration de choline à des lapins pendant 60 jours après une alimentation préliminaire de 110 jours en cholestérol). Les données de Taper ont été confirmées par Bauman et Rush (1938) ainsi que par Morrisop et Rosi (1948). Horlick et Duff (1954) ont constaté que le développement de l'athérosclérose est considérablement retardé sous l'influence de l'héparine. Les lapins ont reçu 1 g de cholestérol par jour avec de la nourriture pendant 12 semaines. Parallèlement, les animaux ont reçu quotidiennement des injections intramusculaires de 50 mg d'héparine. Chez les lapins traités, l’athérosclérose était significativement moins prononcée que chez les lapins témoins n’ayant pas reçu d’héparine. Des résultats similaires ont été obtenus précédemment par Konstenides et al. (1953). Stumpf et Wilens (1954) ainsi que Gordon, Kobernik et Gardner (1954) ont découvert que la cortisone retardait le développement de l'athérosclérose chez les lapins nourris avec du cholestérol.

Duff et Mac Millap (1949) ont montré que chez les lapins atteints de diabète alloxane, le développement de l'athérosclérose expérimentale était considérablement retardé. Des lapins ont reçu une injection intraveineuse d'une solution aqueuse à 5 % d'alloxyp (à raison de 200 mg pour 1 kg de poids). Après 3 à 4 semaines (lorsque le diabète s'est développé), les animaux ont reçu du cholestérol pendant 60 à 90 jours (au total, ils ont reçu 45 à 65 g de cholestérol). Chez ces animaux, par rapport aux animaux témoins (sans diabète), l’athérosclérose était significativement moins prononcée. Certains chercheurs ont observé un fort ralentissement du développement de l'athérosclérose chez des lapins qui, tout en recevant du cholestérol, étaient exposés à une irradiation générale aux rayons ultraviolets. Chez ces animaux, la teneur en cholestérol sérique a légèrement augmenté.

Certaines vitamines ont un effet significatif sur le développement de l'athérosclérose. Il a été démontré (A.L. Myasnikov, 1950 ; G.I. Leibman et E.M. Berkovsky, 1951) que le développement de l'athérosclérose est retardé sous l'influence de l'acide ascorbique. G.I. Leibman et E.M. Berkovsky a donné quotidiennement aux lapins 0,2 g de cholestérol pour 1 kg de poids corporel pendant 3 mois. Parallèlement, les animaux ont reçu quotidiennement de l'acide ascorbique (0,1 g pour 1 kg de poids). Chez ces animaux, l’athérosclérose était moins prononcée que chez ceux n’ayant pas reçu d’acide ascorbique. Chez les lapins recevant du cholestérol (0,2 g par jour pendant 3 à 4 mois) en association avec de la vitamine D (10 000 unités par jour tout au long de l'expérience), le développement des modifications athéroscléreuses s'intensifie et s'accélère (A.L. Myasnikov, 1950).

Selon Brager (1945), la vitamine E favorise le développement plus intensif de l'athérosclérose expérimentale du cholestérol : les lapins recevaient 1 g de cholestérol 3 fois par semaine pendant 12 semaines ; Dans le même temps, des injections intramusculaires de 100 mg de vitamine E. Tous les animaux présentaient une hypercholestérolémie plus élevée et une athérosclérose plus grave que les lapins n'ayant pas reçu de vitamine E.

LÉSIONS VASCULAIRES SE DÉVELOPPANT LORS DE TROUBLES NUTRITIONNELS. CHANGEMENTS DANS L'AORTE AVEC HYPERVITAMINOSE D

Sous l'influence de fortes doses de vitamine D, les animaux développent des modifications prononcées dans les organes internes et les gros vaisseaux. Kreitmayr et Hintzelman (1928) ont observé des dépôts importants de calcaire dans la tunique moyenne de l'aorte chez des chats ayant reçu quotidiennement 28 mg d'ergostérol irradié avec de la nourriture pendant un mois (Fig. 16). Des modifications nécrotiques de la tunique médiale de l'aorte, suivies de calcifications, ont été découvertes chez des rats par Dagaid (1930), qui leur donnait quotidiennement 10 mg d'ergostérol irradié dans une solution à 1 % dans de l'huile d'olive. Meessen (1952) a administré à des lapins 5 000 sd pendant trois semaines pour obtenir une nécrose de la tunique médiale de l'aorte. vitamine Dg. Dans ces conditions, seuls des changements microscopiques se sont produits. Gilman et Gilbert (1956) ont découvert une dystrophie de la tunique moyenne de l'aorte chez des rats ayant reçu 100 000 unités pendant 5 jours. vitamine D pour 1 kg de poids. Les dommages vasculaires étaient plus intenses chez les animaux ayant reçu 40 mcg de thyroxine pendant 21 jours avant l'administration de vitamine D.

NÉCROSES ET ANÉVRYSMES DE L'AORTE CHEZ LE RAT

Lorsque les rats sont nourris pendant une longue période avec des aliments contenant de grandes quantités de pois, des modifications dystrophiques de la paroi aortique se développent avec la formation progressive d'un anévrisme. Bechhubur et Lalich (1952) ont nourri des rats blancs avec des aliments contenant 50 % de pois moulus ou grossiers non transformés. En plus des pois, le régime comprenait de la levure, de la caséine, de l'huile d'olive, un mélange de sel et des vitamines. Les animaux ont été au régime pendant 27 à 101 jours. Chez 20 rats expérimentaux sur 28, un anévrisme aortique s'est développé au niveau de son arc. Chez certains animaux, l'anévrisme s'est rompu avec formation d'un hémothorax massif. L'examen histologique a révélé un œdème de la membrane médiale de l'aorte, une destruction des fibres élastiques et des hémorragies mineures. Par la suite, une fibrose de la paroi s'est développée avec formation d'une dilatation anévrismale du vaisseau. Panseti et Beard (1952), dans des expériences similaires, ont observé le développement d'un anévrisme dans l'aorte thoracique chez 6 rats expérimentaux sur 8. Parallèlement à cela, les animaux ont développé une cyphoscoliose, résultant de modifications dystrophiques des corps vertébraux. Cinq animaux au bout de 5 à 9 semaines sont morts suite à une rupture d'anévrisme et à un hémothorax massif.

Walter et Wirtschaftsr (1956) ont soumis de jeunes rats (à partir de 21 jours après la naissance) un régime composé à 50 % de pois ; en outre, le régime comprenait : du maïs, de la caséine, du sel de lait en poudre, des vitamines. Tout cela était mélangé et donné aux animaux. Ces derniers ont été tués 6 semaines après le début de l'expérimentation. Contrairement aux expériences citées ci-dessus, dans ces expériences, la porte a été endommagée non seulement au niveau de la voûte plantaire, mais également dans d'autres parties, y compris la partie abdominale. Sur le plan histologique, les modifications des vaisseaux sanguins se sont produites selon deux processus de développement parallèles : la dégénérescence et la désintégration de la structure élastique, d'une part, et la fibrose, d'autre part. De multiples hématomes intra-muros étaient généralement observés. Des changements importants se sont également produits dans l’artère pulmonaire et les artères coronaires du cœur. Certains rats sont morts à cause d'une rupture d'anévrisme ; dans un certain nombre de cas, ces dernières avaient un caractère délaminant. Lulich (1956) a montré que les modifications décrites dans l'aorte sont causées par le P-amipopropiopitrite contenu dans les pois.

ARTÉRITE NÉCROTIQUE

Holman (1943, 1946) a montré que chez les chiens soumis à une alimentation riche en graisses, l'insuffisance rénale conduit au développement d'une artérite nécrosante. Les animaux ont reçu de la nourriture composée de 32 parts de foie de bœuf, 25 parts de sucre de canne, 25 parts de grains d'amidon, 12 parts d'huile, 6 parts d'huile de poisson ; Du kaolin, des sels et du jus de tomate ont été ajoutés à ce mélange. L'expérience a duré 7 à 8 semaines (le temps nécessaire à l'apparition de lésions vasculaires en présence d'insuffisance rénale). L'insuffisance rénale a été obtenue de diverses manières : néphrectomie bilatérale, injections sous-cutanées d'une solution aqueuse à 0,5 % de nitrate d'uranium à raison de 5 mg pour 1 kg de poids animal, ou injections intraveineuses d'une solution aqueuse à 1 % de chlorure de mercure à raison de 3 mg pour 1 kg de poids animal. 87 % des animaux de laboratoire ont développé une artérite nécrosante. Une endocardite murale sévère a été observée au niveau du cœur. L'artérite nécrosante ne s'est développée que lorsque les animaux ont été nourris avec une alimentation riche en graisses associée à une insuffisance rénale. Chacun de ces facteurs, pris individuellement, n'a pas causé de dommages importants aux parois de la cuve.

CHANGEMENTS VASCULAIRES RÉSULTANT D'UNE QUANTITÉ INSUFFISANTE DE PROTÉINES DANS LES ALIMENTS

Hanmap (1951) a donné à des souris blanches de la nourriture avec la composition suivante (en pourcentage) : saccharose - 86,5, caséine - 4, mélange de sel - 4, huile végétale - 3, huile de poisson - 2, cystine - 0,5 ; mélange anhydre de glucose - 0,25 (0,25 g de ce mélange contenait 1 mg de riboflavine), acide para-aminobézoïque - 0,1, inositol - 0,1. A 100 g de régime, 3 mg de pantothénate de calcium, 1 mg d'acide nicotinique, 0,5 mg de chlorhydrate de thiamine et 0,5 mg de chlorhydrate de pyridoxine ont été ajoutés. Les souris sont mortes en 4 à 10 semaines. Des lésions de l'aorte, de l'artère pulmonaire et des vaisseaux sanguins du cœur, du foie, du pancréas, des poumons et de la rate ont été observées. A un stade précoce, une substance basophile et homogène est apparue dans l'intima des vaisseaux, formant des plaques légèrement saillantes sous l'endothélium : des lésions focales de la membrane médiale se sont produites avec destruction des fibres élastiques. Le processus s'est terminé par le développement de l'artériosclérose avec dépôt de calcaire dans les zones de dégénérescence.

CHANGEMENTS DYSTROPHIQUES-SCLÉROTIQUES DANS LES NAVIRES OBTENUS À L'AIDE DE CERTAINS PRODUITS CHIMIQUES

(adrénaline, nicotine, tyramine, toxine diphtérique, nitrates, protéines de haut poids moléculaire)

Josue (1903) a montré qu'après 16 à 20 injections intraveineuses d'adrénaline, des modifications dégénératives significatives se développent chez le lapin, principalement dans la tunique moyenne de l'aorte, aboutissant à une sclérose et, dans certains cas, à une dilatation anévrismale. Cette observation a ensuite été confirmée par de nombreux chercheurs. Erb (1905) a injecté à des lapins dans une veine de l'oreille tous les 2 à 3 jours 0,1 à 0,3 mg d'adrénaline dans une solution à 1 % ; les injections se sont poursuivies pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois. Rzhenkhovsky (1904) a injecté à des lapins par voie intraveineuse 3 gouttes d'une solution d'adrénaline 1 : 1000 ; les injections étaient effectuées quotidiennement, parfois à intervalles de 2 à 3 jours pendant 1,5 à 3 mois. Pour obtenir la sclérose à l'adrénaline, B.D. Ivanovsky (1937) a injecté à des lapins par voie intraveineuse quotidiennement ou tous les deux jours une solution d'adrénaline I : 20 000 à raison de 1 à 2 ml. Les lapins ont reçu jusqu'à 98 injections. À la suite d'injections prolongées d'adrénaline, des modifications sclérotiques se développent naturellement dans l'aorte et les gros vaisseaux. C'est principalement la coque médiane qui est touchée, où se développe une nécrose focale, suivie du développement d'une fibrose et d'une calcification de zones nécrotiques.

Ziegler (1905) a observé dans de nombreux cas un épaississement de l'intima, parfois important. Des hypertrophies anévrismales de l'aorte peuvent survenir. Les zones de sclérose et de calcification deviennent visibles macroscopiquement après 16 à 20 injections. Des modifications sclérotiques importantes se développent également dans les artères rénales (Erb), iliaques, carotides (Ziegler) et dans les branches des organes vitaux des gros troncs artériels (B.D. Ivanovsky). B.D. Ivanovsky a montré que sous l'influence d'injections répétées d'adrénaline, des changements importants se produisent dans les petites artères et même dans les capillaires. La paroi de ces derniers s'épaissit, devient sclérosée et les capillaires ne sont plus adjacents, comme d'habitude, directement aux éléments parenchymateux des organes, mais en sont séparés par une fine couche de tissu conjonctif.

Walter (1950), étudiant les modifications des vaisseaux sanguins lors de l'administration intraveineuse d'adrénaline à des chiens à fortes doses (8 ml d'une solution à 1 : 1000 tous les 3 jours), a montré que déjà dans les 10 jours et même plus tôt, de multiples hémorragies étaient observées. dans la tunique moyenne de l'aorte thoracique, ainsi que dans les petites artères du cœur, de l'estomac, de la vésicule biliaire, des reins et du côlon. Il existe une nécrose fibrinoïde de la tunique moyenne et une papartérite sévère avec une réaction cellulaire périvasculaire. L'administration préliminaire de diabsiamine aux animaux empêche le développement de ces changements.

Davis et Uster (1952) ont montré qu'avec une combinaison d'injections intraveineuses d'ep i e f r i a (25 mg pour 1 kg de poids) et de thyroxine (administration sous-cutanée quotidienne de 0,15 mg pour 1 kg de poids) à des lapins, des modifications sclérotiques de l'aorte sont obtenues. particulièrement prononcé. Avec des injections sous-cutanées quotidiennes de 500 mg d'acide ascorbique chez les animaux, le développement de l'artériosclérose est sensiblement retardé. L'ablation préliminaire de la glande thyroïde inhibe le développement de l'artériosclérose provoquée par l'épinéphrine (adrénaline). Des modifications dystrophiques de la tunique médiale de l'aorte et des gros vaisseaux avec calcification et formation de kystes ont été observées par Huper (1944) chez des chiens ayant reçu de l'histamine dans la joue. L'histamine a été administrée par voie sous-cutanée dans un mélange avec de la cire d'abeille et de l'huile minérale à raison 15 mg pour 1 kg de poids d'animal (voir avoir des ulcères d'estomac avec l'histamine).

Auparavant, Hooper et Lapsberg (1940) ont montré qu'en cas d'intoxication des chiens, l'éritol tétra nitrate O"m (administré par voie orale pendant 32 semaines quotidiennement, à des doses croissantes de 0,00035 g à 0,064 g) ou l'acide azoté avec du sodium (administration par bouche pendant plusieurs semaines, 0,4 g par jour), des changements dystrophiques prononcés se produisent, principalement dans la couche moyenne de l'artère pulmonaire et ses branches. Des dépôts calcaires importants conduisent dans certains cas à un rétrécissement brutal. Huper (1944) a observé le développement d'une nécrose de la tunique médiale de l'aorte, suivie d'une calcification et de la formation de kystes chez le chien, auquel on a injecté dans la veine une solution de méthylcellulose en quantité croissante (de 40 à 130 ml) 5 fois par semaine. L'expérience a duré six mois. .

Des modifications de l'aorte similaires à celles décrites ci-dessus peuvent être obtenues chez les animaux avec des injections répétées de nicotine. A. 3. Kozdoba (1929) a injecté quotidiennement 1 à 2 ml de solution de nicotine dans la veine de l'oreille de lapins pendant 76 à 250 jours (dose quotidienne moyenne - 0,02 à 1,5 mg). Une hypertrophie cardiaque et des modifications dystrophiques de l'artère, accompagnées d'une dilatation anévrismale, ont été observées. Tous les animaux présentaient une hypertrophie significative des glandes surrénales. E. A. Zhebrovsky (1908) a découvert une nécrose de la tunique médiale de l'aorte avec calcification et sclérose ultérieures chez des lapins, qu'il a placés quotidiennement pendant 6 à 8 heures sous une cagoule remplie de fumée de tabac. Les expériences se sont poursuivies pendant 2 à 6 mois. K. K. Maslova (1956) a noté des modifications dystrophiques de la paroi aortique après des injections intraveineuses quotidiennes de 0,2 ml d'une solution de nicotine à 1 % à des lapins pendant 115 jours. Bailey (1917) a obtenu des modifications dystrophiques prononcées de la tunique médiale de l'aorte et des grosses artères avec nécrose et anévrismes multiples grâce à des injections intraveineuses quotidiennes de 0,02 à 0,03 ml de toxine diphtérique à des lapins pendant 26 jours.

Duff, Hamilton et Morgan (1939) ont observé le développement d'une artérite nécrosante chez le lapin sous l'influence d'injections répétées de tyramine (administration intraveineuse de 50 à 100 mg de médicament sous forme de solution à 1%). L'expérience a duré 106 jours. La majorité des lapins présentaient des modifications prononcées au niveau de l'aorte, des grosses artères et des artérioles des reins, du cœur et du cerveau, et dans chaque cas individuel, les vaisseaux des trois organes, mais de l'un d'entre eux, étaient généralement touchés. Dans l'aorte, une nécrose de la membrane moyenne est survenue, souvent assez importante ; des changements similaires ont été observés dans les gros vaisseaux des reins. Dans le cœur, les reins et le cerveau, une artériolécrose a été observée avec une hyalnose ultérieure de l'étage vasculaire. Certains lapins ont développé une hémorragie cérébrale massive due à une artériolécrose.

AORTITES OBTENUES PAR DES DOMMAGES MÉCANIQUES, THERMIQUES ET INFECTIEUX DE LA PAROI VASCULAIRE

Afin d'étudier les schémas de processus inflammatoires et réparateurs dans la paroi aortique, certains chercheurs utilisent des dommages mécaniques au vaisseau. Prpor et Hartman (1956), après avoir ouvert la cavité abdominale, coupent l'aorte et endommagent la steica en la perçant avec une aiguille épaisse à extrémité pointue et recourbée. Baldwin, Taylor et Hess (1950) ont endommagé la paroi aortique par une exposition à court terme à basse température. Pour ce faire, l'aorte est exposée dans la section abdominale et un tube étroit est appliqué sur la paroi, dans lequel du dioxyde de carbone est injecté. La paroi aortique est gelée pendant 10 à 60 secondes. A la fin de la deuxième semaine après la congélation, en raison d'une nécrose de la tunique moyenne, un anévrisme de l'aorte se développe. Dans la moitié des cas, une calcification des zones endommagées se produit. La formation métaplaétique des os et du cartilage se produit souvent. Ce dernier apparaît au plus tôt la quatrième semaine après la blessure, et l'os - après 8 semaines. A. Soloviev (1929) a cautérisé la paroi de l'aorte et des artères carotides avec un cautère thermique chaud. Schlichter (1946) Pour obtenir une nécrose aortique chez le chien, il brûla sa paroi avec un brûleur. Des modifications prononcées de la paroi interne (hémorragies, nécrose) ont parfois provoqué la rupture du vaisseau. Si cela ne se produisait pas, une sclérose de la paroi se développait avec calcification et formation de petites cavités. N. Andrievich (1901) a blessé la paroi des artères en la cautérisant avec une solution de nitrate d'argent ; dans certains cas, le segment affecté était ensuite enveloppé de celloïdine, ce qui, irritant la paroi du vaisseau, rendait les dommages plus importants.

Talquet (1902) a obtenu une inflammation purulente de la paroi vasculaire en introduisant une culture de staphylocoque dans les tissus environnants. Krok (1894) avait déjà montré que l'artérite purulente survenait lorsqu'un animal recevait une culture intraveineuse de micro-organismes uniquement si la paroi vasculaire était d'abord endommagée. F.M. Khaletskaya (1937) a étudié la dynamique du développement de l'aortite infectieuse, qui se développe à la suite du passage du processus inflammatoire de la plèvre à la paroi aortique. Un tube de fistule a été inséré dans la cavité pleurale de lapins entre la 6ème et la 7ème côte. Le trou est resté ouvert pendant 3 à 5 jours et, dans certaines expériences, pendant trois mois. Après 3 à 5 jours, une pleurésie fibropurulente et un empyème pleural se sont développés. La transition du processus vers la paroi aortique a été souvent observée. Dans ce dernier cas, une nécrose de la coquille médiane s'est produite initialement ; ils se sont développés avant que le processus inflammatoire ne se propage à l'aorte et, de l'avis de F.M. Khaletskaya, étaient causées par des troubles vasomoteurs dus à une intoxication (dystrophie primaire et nécrose de la membrane médiale). Si la suppuration s'étendait à l'aorte, les membranes externe, moyenne et interne étaient successivement impliquées dans le processus inflammatoire avec le développement de modifications nécrotiques secondaires.

BULLETIN DE L'UNIVERSITÉ D'OUDMURT

LA BIOLOGIE. SCIENCES DE LA TERRE

CDU 612.017.1

I.V. Menchikov, K.V. Fomina, L.V. Beduleva, V.G. Sergeev MODÈLE EXPÉRIMENTAL DE L'ATHÉROSCLÉROSE CHEZ LE RAT,

CAUSÉ PAR L'IMMUNISATION AVEC DES LIPOPROTÉINES HUMAINES NATIVES

L'immunisation de rats avec des LDL humaines natives provoque le développement d'une réaction auto-immune contre les LDL natives, accompagnée d'une dyslipoprotéinémie, d'une augmentation du volume de tissu adipeux périvasculaire et épicardique et de lésions athéroscléreuses de la paroi aortique, ce qui conforte l'hypothèse selon laquelle une réaction auto-immune contre les LDL natives est la cause du développement de cette maladie. L'athérosclérose chez le rat induite par une immunisation avec des LDL natives constitue un modèle expérimental adéquat de l'athérosclérose humaine.

Mots clés : athérome, athérosclérose, réactions auto-immunes, dyslipidémie, lipoprotéines natives de basse densité, modèle expérimental d'athérosclérose chez le rat, graisse épicardique.

Introduction

L'athérosclérose est à l'origine d'un large éventail de maladies cardiovasculaires et est associée à de nombreuses maladies auto-immunes et infectieuses. Malgré de nombreuses études, l’étiologie et la pathogenèse de cette maladie restent inconnues. La plupart des hypothèses modernes reposent sur le fait clé du lien entre une altération du métabolisme des lipoprotéines et la formation de plaques d'athérosclérose. Cependant, pourquoi et comment se produit une violation du métabolisme des lipoprotéines, conduisant au développement de la maladie, reste la principale question peu claire de l'athérogenèse. La littérature discute de nombreux facteurs externes et internes conduisant à une perturbation du métabolisme des lipoprotéines ; ces données sont présentées dans un certain nombre de revues. L'une des hypothèses les plus intéressantes aujourd'hui est l'hypothèse sur la nature auto-immune de l'athérosclérose, selon laquelle la cause de l'altération du métabolisme des lipoprotéines est le développement d'une réaction auto-immune contre les lipoprotéines de basse densité (mLDL) modifiées (oxydées). Les complexes immuns résultants d’auto-anticorps avec les sLDL forment des mécanismes effecteurs conduisant à une inflammation de la paroi vasculaire. Selon cette hypothèse, le niveau de sLDL et d'auto-anticorps dirigés contre eux devrait être associé au développement de l'athérosclérose. Cependant, aucun lien clair entre eux n'a été trouvé et les données disponibles sur le niveau d'auto-anticorps anti-SLDL chez les patients atteints d'athérosclérose et les personnes en bonne santé sont contradictoires. Ces faits jettent le doute sur l'idée d'une réaction auto-immune contre les oLDL comme cause de l'induction et du développement de l'athérosclérose. Dans le même temps, il existe des faits connus sur l'existence normale d'auto-anticorps anti-nLDL, dont le niveau augmente considérablement dans l'athérosclérose. Dans les études que nous avons menées précédemment, il a été constaté que les personnes atteintes d'athérosclérose (patients atteints d'une maladie coronarienne) avaient un taux d'anticorps anti-nLDL significativement plus élevé et un taux d'anticorps anti-sLDL dans le sang plus faible que les personnes en bonne santé. Sur la base de ces faits et d’autres, nous avons formulé l’hypothèse selon laquelle la cause principale de la dyslipoprotéinémie et de l’athérogenèse est le développement d’une réaction auto-immune aux LDL natives plutôt qu’oxydées. Notre hypothèse est également étayée par des résultats de recherche relativement récents indiquant que les lymphocytes T auto-immuns reconnaissant les épitopes de la protéine ApoB100 du nLDL favorisent le développement de l'athérosclérose, tandis que l'inhibition de la réponse des lymphocytes T contre les LDL natives supprime le développement de l'athérosclérose. L'un des moyens les plus convaincants de tester une hypothèse visant à déterminer le facteur étiologique dans le développement d'une maladie particulière est la capacité de provoquer le développement de la maladie chez les animaux de laboratoire par ce facteur. Par conséquent, afin de tester cette hypothèse, nous avons induit une réaction auto-immune aux nLDL chez des rats en les immunisant avec des lipoprotéines humaines natives de basse densité (hnLDL). Conformément à l'hypothèse, le développement d'une réaction auto-immune contre le nLDL devrait conduire au développement d'une dyslipoprotéinémie et d'un athérome vasculaire comme signes les plus significatifs caractérisant le développement de l'athérosclérose chez l'homme.

Matériaux et méthodes de recherche

Des rats Wistar ont été immunisés avec du LDL humain natif (Sigma) dans de l'adjuvant incomplet (IF) de Freund (Sigma) une fois par voie intradermique à une dose de 200 µg. Des animaux témoins ont reçu une injection de NAF. Le sang a été collecté chaque semaine pendant 13 semaines par ponction cardiaque. La dernière prise de sang a été réalisée 20 semaines après la vaccination. Le niveau d'anticorps contre le nLDL humain, le niveau de cholestérol total, de cholestérol LDL et de cholestérol HDL ont été déterminés dans le sérum sanguin. Les anticorps contre le nLDL ont été déterminés selon la méthode décrite par V.N. Khlustov, 1999. Le cholestérol total a été déterminé par la méthode enzymatique en utilisant le kit Cholesterol FS (Diacon-DS, Russie). Les cholestérol LDL et HDL ont été dosés par une méthode homogène directe à l'aide de kits commerciaux « LDL Cholesterol », « HDL Cholesterol » (Humain). Les données ont été présentées comme la différence (A) des valeurs moyennes entre le groupe d'animaux expérimentaux et témoins. Le test de Mann-Whitney a été utilisé pour déterminer l’importance des différences. Vingt semaines après la vaccination, chaque rat a subi une perfusion intracardique avec le fixateur Immunofix. Le cœur et une partie de l'aorte ont été colorés pour les lipides avec Soudan III (modifié d'après Holman, 1958). L'autre partie de l'aorte a été soumise à un examen histologique ; à cet effet, les vaisseaux ont été inclus dans de la paraffine. Des coupes de 6 µm d’épaisseur ont été colorées à l’hématoxyline-éosine.

Résultats et sa discussion

Cinétique des anticorps anti-nLDL, modifications du taux de cholestérol LDL, de cholestérol HDL au cours de la réponse immunitaire provoquée par l'immunisation de rats avec du LDL humain natif. Afin de tester l'hypothèse selon laquelle la cause de l'athérogenèse serait le développement d'une réaction auto-immune contre les LDL natives, nous avons tenté d'induire une réaction auto-immune contre les LDL natives chez le rat. Généralement, pour induire des maladies auto-immunes chez les animaux de laboratoire, on utilise une immunisation avec des antigènes hétérologues similaires aux autoantigènes. Il est généralement admis que la raison du développement d'une réaction auto-immune lors de l'immunisation avec un antigène hétérologue est la capacité de l'antigène à provoquer l'activation de lymphocytes qui réagissent de manière croisée avec l'autoantigène ou à activer des lymphocytes autoréactifs par le biais d'interactions idiotype-antiidiotypique, comme nous le savons. ont déjà été montrés dans des modèles expérimentaux d'anémie hémolytique auto-immune et d'arthrite induite par le collagène chez le rat. Par conséquent, pour induire une réaction auto-immune contre les LDL natives chez le rat, nous avons utilisé des LDL natives hétérologues (humaines).

Une seule immunisation de rats avec du LDL humain natif dans du NAF à une dose de 200 µg a provoqué une augmentation du taux d'anticorps contre le nLDL humain, survenue dans les 13 semaines suivant l'immunisation (Fig. 1). Après 20 semaines, les niveaux d’anticorps sont restés élevés. La croissance des anticorps contre les LDL humaines natives au cours de la réponse immunitaire s'est déroulée par étapes ; chaque nouvelle augmentation du niveau d'anticorps contre les LDL humaines natives était spontanée et atteignait un maximum plus rapidement que la précédente. Ce caractère auto-entretenu et auto-renforcé du développement de la réponse immunitaire est caractéristique du développement de réactions d'hypersensibilité et de réactions auto-immunes.

Une augmentation du taux d'anticorps anti-nLDL chez les rats immunisés s'est accompagnée d'une augmentation du taux de cholestérol LDL et d'une diminution du cholestérol HDL par rapport aux animaux témoins (Fig. 1). Les changements observés dans le métabolisme des lipoprotéines sont un signe généralement accepté du développement de l'athérosclérose chez l'homme.

La modification du taux de cholestérol LDL et de cholestérol HDL dans le sang des rats, ainsi que la modification du taux d'anticorps contre le LDL humain natif, se sont déroulées par étapes. Dans le même temps, les changements dans les taux de cholestérol LDL et HDL s’accentuent et deviennent plus prononcés avec une nouvelle phase de croissance des anticorps (Fig. 1). La comparaison de la cinétique des anticorps anti-nLDL et des taux de cholestérol LDL et HDL au cours de la réponse immunitaire indique clairement leur relation. Le développement d'une dyslipoprotéinémie, la présence d'une relation entre les modifications du niveau d'anticorps contre les lipoprotéines natives et la dyslipidémie au cours de la réponse immunitaire indique le développement d'une réaction auto-immune aux LDL natives de rat chez les rats immunisés avec les LDL humaines natives.

Riz. 1. Cinétique des anticorps contre les LDL humaines natives, modifications du taux de cholestérol LDL et de cholestérol HDL dans le sang des rats immunisés avec des LDL natives. Les résultats sont présentés comme la différence de moyennes entre le groupe de rats immunisés par nLDL (n = 8) et le groupe de rats témoins (n ​​= 8). * - différences significatives par rapport aux animaux témoins p< 0,05, критерий Манна-Уитни

Développement d'athérome aortique chez des rats immunisés avec du LDL humain natif. Chez les rats témoins ayant reçu une dose unique de NAF, aucun changement dans la structure de l’aorte n’a été constaté. L'intima de l'aorte du rat se présente sous la forme d'une seule couche endothéliale, étroitement adjacente à la membrane élastique interne ; la média aortique est constituée de plusieurs couches de cellules musculaires et d'une matrice de collagène extracellulaire séparées par des lamelles d'élastine ; L'adventice de l'aorte est représentée par du tissu conjonctif et adipeux (Fig. 2a).

L'analyse histologique de l'aorte de rats expérimentaux a révélé des changements caractéristiques de l'athérosclérose. Plusieurs types de modifications de la paroi aortique sont observés, qui peuvent être considérés comme différentes étapes du développement des lésions athéroscléreuses. En figue. La figure 2b montre un épaississement de l'intima, une désorganisation de la média, des accumulations de leucocytes sont trouvées dans l'intima et entre la média et l'adventice, la lame élastique n'est pas visible, ce qui peut représenter une lésion vasculaire athéroscléreuse précoce. La figure 2c montre une coupe de l'aorte présentant des perturbations plus profondes du complexe intima-média. Des zones de destruction complète de l'intima, un gonflement et une exposition des médias sont observés. Ainsi, une seule immunisation de rats avec du LDL humain natif dans le NAF provoque des lésions de la paroi aortique, typiques de l'athérosclérose.

Augmentation du volume du tissu adipeux épicardique et périvasculaire chez les rats immunisés avec du LDL humain natif. Une seule immunisation de rats avec du LDL humain natif a provoqué une augmentation du volume de graisse épicardique (Fig. 3). En figue. La figure 3 montre que le cœur de l'animal témoin ne possède quasiment pas de graisse épicardique, alors que chez les animaux expérimentaux on observe son volume important. L'augmentation du volume de graisse épicardique chez les rats immunisés avec hnLDL est de 250 ± 35 %.

Riz. 2. Paroi aortique colorée à l'hématoxyline-éosine : a - paroi aortique de rats témoins ; b - paroi aortique de rats immunisés avec nLDL. On observe un épaississement de l'intima, une désorganisation des médias et une accumulation de leucocytes dans la paroi vasculaire. La lame élastique n’est pas déterminée ; c - paroi aortique chez des rats immunisés par nLDL. Une zone de dégradation complète de l'intima, gonflement et exposition des médias. Longueur de ligne = 1200 ct

Riz. 3. Cœur de rats témoins (1) et de rats immunisés au nLDL humain (2), colorés au Soudan. Zones sombres – graisse épicardique

Chez les animaux de laboratoire, une augmentation du volume de tissu adipeux périvasculaire a été détectée - le nombre et la taille des adipocytes de tissu adipeux blancs dans l'adventice (Fig. 4 a, b). Il est important de noter que la nature de la distribution des lipides dans les adipocytes du tissu adipeux brun de l'adventice aortique a également changé. Certains adipocytes du tissu adipeux brun contiennent de petites gouttelettes lipidiques,

généralement dispersées dans tout le cytoplasme, sont devenues plus grandes, ont fusionné et ont été localisées au centre des cellules (Fig. 4c, d). On peut supposer que dans les conditions expérimentales, il y a eu non seulement une augmentation du nombre de cellules du tissu adipeux brun de l'aorte, mais également leur transformation progressive en adipocytes du tissu adipeux blanc.

Riz. 4. Tissu adipeux périvasculaire : a - adipocytes de l'aorte des animaux témoins ; b - adipocytes de l'aorte de rats immunisés par nLDL ; c, d - transformation des adipocytes du tissu adipeux brun en adipocytes du tissu adipeux blanc dans l'adventice et la périadventice de l'aorte de rats immunisés par nLDL. (1*, 2*, 3* - étapes successives de transformation des adipocytes) ; 1 - médias ; 2 - adventice; 3 - périadventice. Longueur de ligne (A, B, C) = 1400 ct, D - 420 ct

Récemment, une grande attention a été accordée au rôle du tissu adipeux épicardique et périvasculaire dans la pathogenèse de l'athérosclérose. L'augmentation du volume du tissu adipeux épicardique est aujourd'hui considérée comme un marqueur de l'athérosclérose coronarienne et un indicateur pronostique de son évolution. Le tissu adipeux périvasculaire entourant les artères a également été impliqué dans la stimulation locale de la formation de plaques d'athérosclérose. Les résultats in vitro et in vivo ont montré que le tissu adipeux périvasculaire possède des propriétés pro-inflammatoires et est capable d'induire des processus athéroscléreux dans la paroi vasculaire, ce qui conforte l'hypothèse selon laquelle les dommages dans la paroi vasculaire sont induits depuis son côté externe. Par conséquent, les dommages que nous avons identifiés sur la paroi interne de l'aorte chez le rat pourraient être causés par une réaction du tissu adipeux périvasculaire à l'immunisation de rats avec du nLDL humain.

Essentiellement, nous avons obtenu un nouveau modèle expérimental de l’athérosclérose. Malgré le fait que de nombreux modèles expérimentaux d'athérosclérose soient connus, il n'existe aujourd'hui aucun modèle adéquat qui reproduirait complètement toutes les étapes et tous les signes de l'athérosclérose humaine. Le modèle expérimental d'athérosclérose chez le rat que nous avons développé, induite par immunisation avec des LDL humaines natives, reproduit les principaux signes métaboliques et physiopathologiques de la maladie et constitue ainsi un modèle expérimental adéquat d'athérosclérose humaine. Le modèle expérimental ouvre la perspective d'étudier les relations de cause à effet entre les processus impliqués dans la pathogenèse de l'athérosclérose ; mécanismes de perturbation de la tolérance naturelle aux LDL natives, conduisant à l'athérosclérose ; associations de l'athérosclérose avec des infections et d'autres maladies auto-immunes.

Ainsi, l'immunisation de rats avec les LDL humaines natives provoque le développement d'une réaction auto-immune contre les LDL natives, accompagnée d'une dyslipoprotéinémie, d'une augmentation du volume du tissu adipeux périvasculaire et épicardique et de lésions athéroscléreuses de la paroi aortique, ce qui plaide en faveur de l'hypothèse qu'une réaction auto-immune contre les indigènes

Les LDL sont la cause de cette maladie. L'athérosclérose chez le rat induite par une immunisation avec du LDL humain natif constitue un modèle expérimental adéquat d'athérosclérose humaine.

Remerciements

Les travaux ont été réalisés dans le cadre de l'ordre d'État du ministère de l'Éducation et des Sciences de la Fédération de Russie pour des recherches sur le thème « Mécanismes auto-immuns de l'athérosclérose. Nouveau modèle expérimental d'athérosclérose chez le rat » n° 4.5505.2011.

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Reçu par la rédaction le 02.12.11

I. V. Menchikov, K. V. Fomina, L. V. Beduleva, V. G. Sergeev

Un nouveau modèle murin expérimental d'athérosclérose par immunisation avec des lipoprotéines natives humaines de basse densité

L'immunisation de rats avec du LDL humain natif entraîne une réaction auto-immune anti-nLDL accompagnée d'une augmentation des taux de LDL-C, d'une réduction du HDL-C et d'une augmentation épicardique et périvasculaire du volume du tissu adipeux, ainsi que d'une destruction endothéliale et d'un trouble de la média. . Les résultats obtenus prouvent l'hypothèse selon laquelle la réaction auto-immune au nLDL est à l'origine de l'athérosclérose. Notre modèle murin d’athérosclérose induite par des nLDL hétérologues reproduit les principales caractéristiques métaboliques et pathologiques de l’athérosclérose humaine et constitue un modèle expérimental approprié de cette maladie.

Mots clés : athérome, athérosclérose, auto-immunité, dyslipidémie, tissu adipeux épicardique, lipoprotéines natives de basse densité, modèle d'athérosclérose chez le rat.

Menchikov Igor Viktorovitch,

Établissement d'enseignement budgétaire de l'État fédéral d'enseignement professionnel supérieur « Université d'État d'Oudmourtie »

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Fomina Ksenia Vladimirovna, ingénieur

Établissement d'enseignement budgétaire de l'État fédéral d'enseignement professionnel supérieur « Université d'État d'Oudmourtie »

426034, Russie, Ijevsk, st. Universitetskaya, 1 (bâtiment 1)

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Beduleva Lyubov Viktorovna,

Docteur en Sciences Biologiques, Professeur

Établissement d'enseignement budgétaire de l'État fédéral d'enseignement professionnel supérieur « Université d'État d'Oudmourtie »

426034, Russie, Ijevsk, st. Universitetskaya, 1 (bâtiment 1)

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Sergueïev Valéry Georgievich,

Docteur en Sciences Biologiques, Professeur

Établissement d'enseignement budgétaire de l'État fédéral d'enseignement professionnel supérieur « Université d'État d'Oudmourtie »

426034, Russie, Ijevsk, st. Universitetskaya, 1 (bâtiment 1)

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Menchikov I.V., docteur en biologie, professeur à l'Université d'État d'Oudmourtie

426034, Russie, Ijevsk, rue Universitetskaya, 1/1 E-mail : [email protégé]

Fomina K.V., ingénieur Université d'État d'Oudmourtie

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Beduleva L.V., docteur en biologie, professeur à l'Université d'État d'Oudmourtie

426034, Russie, Ijevsk, rue Universitetskaya, 1/1 E-mail : [email protégé]

Sergeev V.G., docteur en biologie, professeur à l'Université d'État d'Oudmourtie

426034, Russie, Ijevsk, rue Universitetskaya, 1/1 E-mail : [email protégé]

Le sens originel du concept "athérosclérose", proposée par Marchand en 1904, se résumait à seulement deux types de modifications : l'accumulation de corps gras sous forme de masses pâteuses dans la paroi interne des artères (du grec athère - bouillie) et la sclérose elle-même - un épaississement du tissu conjonctif de la paroi artérielle (du grec scleras - dur). L'interprétation moderne de l'athérosclérose est beaucoup plus large et comprend... « diverses combinaisons de modifications de l'intima des artères, se manifestant sous la forme d'un dépôt focal de lipides, de composés glucidiques complexes, d'éléments sanguins et de produits qui y circulent, la formation de tissu conjonctif et dépôts de calcium » (définition de l’OMS).

Les vaisseaux sclérotiques (l'emplacement le plus courant est l'aorte, les artères du cœur, le cerveau et les membres inférieurs) se caractérisent par une densité et une fragilité accrues. En raison d'une diminution des propriétés élastiques, ils ne sont pas en mesure de modifier de manière adéquate leur lumière en fonction des besoins d'un organe ou d'un tissu en matière d'approvisionnement en sang.

Initialement, l'infériorité fonctionnelle des vaisseaux sclérosés et, par conséquent, des organes et des tissus, n'est détectée que lorsque des exigences accrues leur sont imposées, c'est-à-dire lorsque la charge augmente. Une progression ultérieure du processus athéroscléreux peut entraîner une diminution des performances, même au repos.

En règle générale, un degré élevé de processus athéroscléreux s'accompagne d'un rétrécissement et même d'une fermeture complète de la lumière des artères. Avec la sclérose lente des artères dans les organes dont l'apport sanguin est altéré, des changements atrophiques se produisent avec le remplacement progressif du parenchyme fonctionnellement actif par du tissu conjonctif.

Un rétrécissement rapide ou une fermeture complète de la lumière de l'artère (en cas de thrombose, de thromboembolie ou d'hémorragie dans la plaque) entraîne une nécrose de la zone organique avec une circulation sanguine altérée, c'est-à-dire une crise cardiaque. L'infarctus du myocarde est la complication la plus courante et la plus dangereuse de l'athérosclérose des artères coronaires.

Modèles expérimentaux. En 1912, N. N. Anichkov et S. S. Khalatov ont proposé une méthode pour modéliser l'athérosclérose chez le lapin en introduisant du cholestérol à l'intérieur (à travers un tube ou en le mélangeant avec de la nourriture ordinaire). Des changements athéroscléreux prononcés se sont développés après plusieurs mois avec une consommation quotidienne de 0,5 à 0,1 g de cholestérol pour 1 kg de poids corporel. En règle générale, ils s'accompagnaient d'une augmentation du taux de cholestérol dans le sérum sanguin (3 à 5 fois par rapport au niveau initial), ce qui a conduit à l'hypothèse d'un rôle pathogénétique de premier plan dans le développement de l'athérosclérose. hypercholestérolémie. Ce modèle est facilement reproductible non seulement chez le lapin, mais aussi chez les poules, les pigeons, les singes et les porcs.

Chez les chiens et les rats résistants au cholestérol, l'athérosclérose est reproduite par l'effet combiné du cholestérol et du méthylthiouracile, qui supprime la fonction thyroïdienne. Cette combinaison de deux facteurs (exogènes et endogènes) conduit à une hypercholestérolémie prolongée et sévère (supérieure à 26 mmol/l - 100 mg %). L'ajout de beurre et de sels biliaires aux aliments contribue également au développement de l'athérosclérose.

Chez les poulets (coqs), une athérosclérose expérimentale de l'aorte se développe après une exposition prolongée (4 à 5 mois) au diéthylstilbestrol. Dans ce cas, des modifications athéroscléreuses apparaissent dans le contexte d'une hypercholestérolémie endogène, résultant d'une violation de la régulation hormonale du métabolisme.

Étiologie. Les exemples expérimentaux donnés, ainsi que les observations de l'athérosclérose humaine spontanée et de son épidémiologie, indiquent que ce processus pathologique se développe sous l'action combinée d'un certain nombre de facteurs (environnementaux, génétiques, nutritionnels). Dans chaque cas individuel, l’un d’eux apparaît. Il existe des facteurs qui provoquent l'athérosclérose et des facteurs qui contribuent à son développement.

Sur riz. 19.12 une liste des principaux facteurs étiologiques (facteurs de risque) de l'athérogenèse est donnée. Certains d'entre eux (hérédité, sexe, âge) sont endogènes. Ils manifestent leur effet dès la naissance (sexe, hérédité) ou à un certain stade de l'ontogenèse postnatale (âge). D'autres facteurs sont exogènes. Le corps humain subit leurs effets à différentes périodes d’âge.

Le rôle des facteurs héréditaires La survenue de l'athérosclérose est confirmée par des données statistiques sur l'incidence élevée des maladies coronariennes dans certaines familles, ainsi que chez les vrais jumeaux. Nous parlons de formes héréditaires d'hyperlipoprotéinémie, d'anomalies génétiques des récepteurs cellulaires des lipoprotéines.

Sol. Entre 40 et 80 ans, les hommes souffrent plus souvent d'athérosclérose et d'infarctus du myocarde de nature athéroscléreuse que les femmes (en moyenne 3 à 4 fois). Après 70 ans, l'incidence de l'athérosclérose chez les hommes et les femmes est à peu près la même. Cela indique que l’incidence de l’athérosclérose chez les femmes survient plus tard. Ces différences sont associées, d'une part, à un taux initial de cholestérol plus faible et à sa teneur principalement dans la fraction d'a-lipoprotéines non athérogènes dans le sérum sanguin des femmes, et d'autre part, à l'effet antisclérotique de hormones sexuelles féminines. Une diminution de la fonction des gonades due à l'âge ou pour toute autre raison (ablation des ovaires, leur irradiation) provoque une augmentation du taux de cholestérol sérique et une forte progression de l'athérosclérose.

On suppose que l'effet protecteur des œstrogènes se réduit non seulement à la régulation du cholestérol dans le sérum sanguin, mais également à d'autres types de métabolisme dans la paroi artérielle, notamment oxydatif. Cet effet anti-sclérotique des œstrogènes se manifeste principalement au niveau des vaisseaux coronaires.

Âge. Une forte augmentation de la fréquence et de la gravité des lésions vasculaires athéroscléreuses en raison de l'âge, particulièrement visible après 30 ans (voir. riz. 19.12), a donné à certains chercheurs l'idée que l'athérosclérose est fonction de l'âge et constitue un problème exclusivement biologique [Davydovsky I.V., 1966]. Cela explique l'attitude pessimiste quant à une solution pratique au problème à l'avenir. Cependant, la plupart des chercheurs estiment que les modifications des vaisseaux sanguins liées à l'âge et à l'athérosclérose sont diverses formes d'artériosclérose, en particulier dans les derniers stades de leur développement, mais que les modifications des vaisseaux sanguins liées à l'âge contribuent à son développement. L'effet de l'âge, qui favorise l'athérosclérose, se manifeste sous la forme de modifications locales structurelles, physicochimiques et biochimiques de la paroi artérielle et de troubles métaboliques généraux (hyperlipémie, hyperlipoprotéinémie, hypercholestérolémie) et de sa régulation.

Alimentation excessive. Des études expérimentales menées par N. N. Anichkov et S. S. Khalatov ont suggéré l'importance du rôle étiologique dans l'apparition de l'athérosclérose spontanée d'une alimentation excessive, en particulier d'un apport excessif de graisses alimentaires. L'expérience des pays ayant un niveau de vie élevé prouve de manière convaincante que plus les besoins énergétiques sont satisfaits par les graisses animales et les aliments contenant du cholestérol, plus le taux de cholestérol dans le sang et l'incidence de l'athérosclérose sont élevés. Au contraire, dans les pays où les graisses animales ne représentent qu'une petite partie de la valeur énergétique de l'alimentation quotidienne (environ 10 %), l'incidence de l'athérosclérose est faible (Japon, Chine).

Conformément au programme développé aux États-Unis et basé sur ces faits, la réduction de l'apport en graisses de 40 % des calories totales à 30 % d'ici l'an 2000 devrait réduire la mortalité par infarctus du myocarde de 20 à 25 %.

Stresser. L'incidence de l'athérosclérose est plus élevée chez les personnes exerçant des « professions stressantes », c'est-à-dire des professions qui nécessitent une tension nerveuse prolongée et sévère (médecins, enseignants, professeurs, personnel administratif, pilotes, etc.).

En général, l’incidence de l’athérosclérose est plus élevée dans la population urbaine que dans la population rurale. Cela peut s'expliquer par le fait que dans une grande ville, une personne est plus souvent exposée aux influences du stress neurogène. Des expériences confirment le rôle possible du stress neuropsychique dans la survenue de l'athérosclérose. La combinaison d’un régime riche en graisses et d’une tension nerveuse doit être considérée comme défavorable.

Inactivité physique. Un mode de vie sédentaire et une forte diminution de l'activité physique (hypodynamie), caractéristiques de l'homme dans la seconde moitié du XXe siècle, sont un autre facteur important de l'athérogenèse. Cette position est étayée par la plus faible incidence de l'athérosclérose parmi les travailleurs manuels et la plus forte incidence parmi les personnes engagées dans un travail mental ; normalisation plus rapide des taux de cholestérol dans le sérum sanguin après son apport excessif de l'extérieur sous l'influence de l'activité physique.

L'expérience a révélé des modifications athéroscléreuses prononcées dans les artères des lapins après les avoir placés dans des cages spéciales, ce qui a considérablement réduit leur activité motrice. La combinaison d'un mode de vie sédentaire et d'une alimentation excessive présente un danger athérogène particulier.

Intoxication. L'influence de l'alcool, de la nicotine, des intoxications d'origine bactérienne et des intoxications provoquées par divers produits chimiques (fluorures, CO, H 2 S, plomb, benzène, composés du mercure) sont également des facteurs contribuant au développement de l'athérosclérose. Dans la plupart des intoxications examinées, non seulement des troubles généraux du métabolisme des graisses caractéristiques de l'athérosclérose ont été notés, mais également des modifications dystrophiques et infiltrantes-prolifératives typiques de la paroi artérielle.

Hypertension artérielle Apparemment, cela n’a pas d’importance indépendante en tant que facteur de risque. En témoigne l'expérience de pays (Japon, Chine), dont la population souffre souvent d'hypertension et rarement d'athérosclérose. Cependant, l’hypertension artérielle devient de plus en plus importante en tant que facteur contribuant au développement de l’athérosclérose.

facteur en combinaison avec d'autres, surtout s'il dépasse 160/90 mm Hg. Art. Ainsi, à taux de cholestérol égal, l'incidence de l'infarctus du myocarde avec hypertension est cinq fois plus élevée qu'avec une pression artérielle normale. Dans une expérience sur des lapins dont la nourriture était complétée par du cholestérol, les modifications athéroscléreuses se développent plus rapidement et atteignent une plus grande ampleur dans le contexte de l'hypertension.

Troubles hormonaux, maladies métaboliques. Dans certains cas, l'athérosclérose survient dans le contexte de troubles hormonaux antérieurs (diabète sucré, myxœdème, diminution de la fonction des gonades) ou de maladies métaboliques (goutte, obésité, xanthomatose, formes héréditaires d'hyperlipoprotéinémie et d'hypercholestérolémie). Le rôle étiologique des troubles hormonaux dans le développement de l'athérosclérose est également mis en évidence par les expériences ci-dessus sur la reproduction expérimentale de cette pathologie chez l'animal en influençant les glandes endocrines.

Pathogénèse. Les théories existantes sur la pathogenèse de l'athérosclérose peuvent être réduites à deux, fondamentalement différentes dans leurs réponses à la question : qu'est-ce qui est primaire et qu'est-ce qui est secondaire dans l'athérosclérose, en d'autres termes, quelle est la cause et quelle est la conséquence - la lipoïdose de l'intérieur revêtement des artères ou modifications dégénératives-prolifératives de ces dernières. Cette question a été soulevée pour la première fois par R. Virchow (1856). Il fut le premier à répondre, soulignant que « dans toutes les conditions, le processus commence probablement par un certain relâchement de la substance de base du tissu conjonctif, dont est principalement constituée la couche interne des artères ».

Depuis lors, l'idée de l'école allemande des pathologistes et de ses adeptes dans d'autres pays a commencé, selon laquelle, avec l'athérosclérose, des modifications dystrophiques de la paroi interne de la paroi artérielle se développent initialement et le dépôt de lipides et de sels de calcium est un phénomène secondaire. L'avantage de ce concept est qu'il est capable d'expliquer le développement de l'athérosclérose spontanée et expérimentale aussi bien en cas de troubles prononcés du métabolisme du cholestérol qu'en leur absence. Les auteurs de ce concept attribuent un rôle primordial à la paroi artérielle, c'est-à-dire au substrat directement impliqué dans le processus pathologique. « L'athérosclérose n'est pas seulement et non pas tant le reflet de changements métaboliques généraux (en laboratoire, ils peuvent même être insaisissables), mais plutôt un dérivé des propres transformations structurelles, physiques et chimiques du substrat de la paroi artérielle... Le principal facteur conduisant à l'athérosclérose réside précisément dans la paroi artérielle elle-même, dans sa structure et dans son système enzymatique" [Davydovsky I.V., 1966].

Contrairement à ces points de vue, depuis les expériences de N.N. Anichkov et S.S. Khalatov, principalement grâce aux recherches d'auteurs nationaux et américains, le concept du rôle dans le développement de l'athérosclérose des troubles métaboliques généraux de l'organisme, accompagnés d'hypercholestérolémie, d'hyper - et la dyslipoprotéinémie, a été développée avec succès. De ce point de vue, l'athérosclérose est une conséquence de l'infiltration primaire diffuse de lipides, en particulier de cholestérol, dans la paroi interne inchangée des artères. D'autres modifications de la paroi vasculaire (phénomènes d'œdème mucoïde, modifications dystrophiques des structures fibreuses et des éléments cellulaires de la couche sous-endothéliale, modifications productives) se développent en raison de la présence de lipides, c'est-à-dire qu'elles sont secondaires.

Initialement, le rôle principal dans l'augmentation du taux de lipides, en particulier de cholestérol, dans le sang était attribué au facteur nutritionnel (alimentation excessive), qui a donné son nom à la théorie correspondante de l'apparition de l'athérosclérose - nutritionnel. Cependant, il a fallu très vite le compléter, car il est devenu évident que tous les cas d'athérosclérose ne peuvent pas être mis en relation causale avec l'hypercholestérolémie nutritionnelle. Selon théorie des combinaisons N. N. Anichkova, dans le développement de l'athérosclérose, en plus du facteur nutritionnel, des troubles endogènes du métabolisme lipidique et de sa régulation, des effets mécaniques sur la paroi vasculaire, des modifications de la pression artérielle, principalement son augmentation, ainsi que des modifications dystrophiques de la paroi artérielle elles-mêmes sont importantes. Dans cette combinaison de causes et de mécanismes de l'athérogenèse, certains (hypercholestérolémie nutritionnelle et/ou endogène) jouent le rôle d'un facteur initial. D'autres augmentent l'apport de cholestérol dans la paroi vasculaire ou réduisent son excrétion par les vaisseaux lymphatiques.

Dans le sang, le cholestérol est contenu dans les chylomicrons (fines particules non dissoutes dans le plasma) et les lipoprotéines - complexes hétérogènes supramoléculaires de triglycérides, d'esters de cholestérol (noyau), de phospholipides, de cholestérol et de protéines spécifiques (apoprotéines : APO A, B, C, E) , formant une couche superficielle. Il existe certaines différences entre les lipoprotéines en termes de taille, de rapport noyau/coquille, de composition qualitative et d'athérogénicité.

Quatre fractions principales des lipoprotéines du plasma sanguin ont été identifiées en fonction de leur densité et de leur mobilité électrophorétique.

Il convient de noter la teneur élevée en protéines et la faible teneur en lipides dans la fraction des lipoprotéines de haute densité (HDL - α-lipoprotéines) et, à l'inverse, la faible teneur en protéines et la faible teneur en lipides dans les fractions de chylomicrons, lipoprotéines de très basse densité (VLDL). - pré-β-lipoprotéines) et lipoprotéines de basse densité (LDL - β-lipoprotéines).

Ainsi, les lipoprotéines du plasma sanguin délivrent le cholestérol et les triglycérides synthétisés et obtenus à partir des aliments vers les lieux de leur utilisation et de leur stockage.

Les HDL ont un effet antiathérogène par le transport inverse du cholestérol des cellules, y compris des vaisseaux sanguins, vers le foie, avec excrétion ultérieure du corps sous forme d'acides biliaires. Les fractions restantes des lipoprotéines (notamment les LDL) sont athérogènes, provoquant une accumulation excessive de cholestérol dans la paroi vasculaire.

DANS tableau 5 La classification des hyperlipoprotéinémies primaires (génétiquement déterminées) et secondaires (acquises) avec différents degrés de gravité de l'action athérogène est donnée. Comme il ressort du tableau, le rôle principal dans le développement des modifications athéromateuses des vaisseaux sanguins est joué par les LDL et les VLDL, leur concentration accrue dans le sang et leur entrée excessive dans l'intima vasculaire.

Un transport excessif de LDL et de VLDL dans la paroi vasculaire entraîne des lésions endothéliales.

Conformément au concept des chercheurs américains I. Goldstein et M. Brown, les LDL et VLDL pénètrent dans les cellules en interagissant avec des récepteurs spécifiques (APO B, récepteurs de la glycoprotéine E), après quoi elles sont capturées par endocytisme et fusionnées avec les lysosomes. Dans ce cas, les LDL sont décomposées en protéines et en esters de cholestérol. Les protéines sont décomposées en acides aminés libres qui quittent la cellule. Les esters de cholestérol subissent une hydrolyse pour former du cholestérol libre, qui pénètre dans le cytoplasme à partir des lysosomes et est ensuite utilisé à diverses fins (formation de membranes, synthèse d'hormones stéroïdes, etc.). Il est important que ce cholestérol inhibe sa synthèse à partir de sources endogènes, en excès il forme des « réserves » sous forme d'esters de cholestérol et d'acides gras, mais, surtout, par un mécanisme de rétroaction, il inhibe la synthèse de nouveaux récepteurs pour les lipoprotéines athérogènes et leur entrée ultérieure dans la cellule. Parallèlement au mécanisme régulé du transport LP médié par les récepteurs, qui répond aux besoins internes des cellules en cholestérol, le transport interendothélial est décrit, ainsi que l'endocytose dite non régulée, qui est transcellulaire, comprenant le transport vésiculaire transendothélial des LDL et VLDL avec exocytose ultérieure (dans l'intima des artères à partir de l'endothélium, des macrophages, des cellules musculaires lisses).

Tenir compte des idées exprimées mécanisme du stade initial de l'athérosclérose, caractérisé par une accumulation excessive de lipides dans l'intima des artères, peut être provoqué par :

1. Anomalie génétique de l'endocytose des LDL médiée par les récepteurs (absence de récepteurs - moins de 2% de la norme, diminution de leur nombre - 2 - 30% de la norme). La présence de tels défauts a été constatée dans l'hypercholestérolémie familiale (hyperbétalipoprotéinémie de type II A) chez les homo- et hétérozygotes. Une lignée de lapins (Watanabe) présentant un défaut héréditaire des récepteurs LDL a été créée.

2. Surcharge d'endocytose médiée par les récepteurs dans l'hypercholestérolémie alimentaire. Dans les deux cas, il existe une forte augmentation de l'absorption endocytotique non régulée des particules médicamenteuses par les cellules endothéliales, les macrophages et les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire en raison d'une hypercholestérolémie sévère.

3. Ralentir l'élimination des lipoprotéines athérogènes de la paroi vasculaire à travers le système lymphatique en raison de l'hyperplasie, de l'hypertension et des changements inflammatoires.

Un point supplémentaire non négligeable concerne les diverses transformations (modifications) des lipoprotéines dans le sang et la paroi vasculaire. Nous parlons de la formation dans des conditions d'hypercholestérolémie de complexes auto-immuns de LP - IgG dans le sang, de complexes solubles et insolubles de LP avec des glycosaminoglycanes, de la fibronectine, du collagène et de l'élastine dans la paroi vasculaire (A. N. Klimov, V. A. Nagornev).

Par rapport aux médicaments natifs, l’absorption des médicaments modifiés par les cellules intimales, principalement les macrophages (via les récepteurs non régulés du cholestérol), augmente fortement. On pense que c'est la raison de la transformation des macrophages en cellules spumeuses, qui constituent la base morphologique. étapes de coloration lipidique et avec une progression ultérieure - athérome. La migration des macrophages sanguins vers l'intima est assurée par le facteur chimiotactique monocytaire, formé sous l'influence de la LP et de l'interleukine-1, qui est libéré par les monocytes eux-mêmes.

Au stade final, ils sont formés plaques fibreuses en tant que réponse des cellules musculaires lisses, des fibroblastes et des macrophages aux dommages, stimulés par les facteurs de croissance des plaquettes, des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses, ainsi que par le stade des lésions compliquées - calcification, formation de thrombus et etc. ( riz. 19.13).

Les concepts ci-dessus sur la pathogenèse de l'athérosclérose ont leurs forces et leurs faiblesses. L'avantage le plus précieux du concept de troubles métaboliques généraux de l'organisme et de lipoïdose primaire de la paroi artérielle est la présence d'un modèle expérimental de cholestérol. Le concept de l'importance primordiale des modifications locales de la paroi artérielle, bien qu'il ait été exprimé il y a plus de 100 ans, ne dispose pas encore de modèle expérimental convaincant.

Comme le montre ce qui précède, ils peuvent en général se compléter.

En 1912, N. N. Anichkov et S. S. Khalatov ont proposé une méthode pour modéliser l'athérosclérose chez le lapin en introduisant du cholestérol à l'intérieur (à travers un tube ou en le mélangeant avec de la nourriture ordinaire). Des changements athéroscléreux prononcés se sont développés après plusieurs mois avec une consommation quotidienne de 0,5 à 0,1 g de cholestérol pour 1 kg de poids corporel.

En règle générale, ils s'accompagnaient d'une augmentation du taux de cholestérol dans le sérum sanguin (3 à 5 fois par rapport au niveau initial), ce qui a conduit à l'hypothèse d'un rôle pathogénétique de premier plan dans le développement de l'athérosclérose-hypercholestérolémie. Ce modèle est facilement reproductible non seulement chez le lapin, mais aussi chez les poules, les pigeons, les singes et les porcs.

Chez les chiens et les rats résistants au cholestérol, l'athérosclérose est reproduite par l'effet combiné du cholestérol et du méthylthiouracile, qui supprime la fonction thyroïdienne. Cette combinaison de deux facteurs (exogènes et endogènes) conduit à une hypercholestérolémie prolongée et sévère (supérieure à 26 mmol/l - 100 mg %). L'ajout de beurre et de sels biliaires aux aliments contribue également au développement de l'athérosclérose.

Chez les poulets (coqs), une athérosclérose expérimentale de l'aorte se développe après une exposition prolongée (4 à 5 mois) au diéthylstilbestrol. Dans ce cas, des modifications athéroscléreuses apparaissent dans le contexte d'une hypercholestérolémie endogène, résultant d'une violation de la régulation hormonale du métabolisme.

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