Sekundarne promjene u koštanoj srži. Da li se mijelodisplastični sindrom pretvara u rak? Šta je mijelodisplastični sindrom?

Kada se postavi dijagnoza mijelodisplastičnog sindroma, uvijek se sjetimo da postoje mnoge druge bolesti koje mogu pogoršati krv i promijeniti koštanu srž: to su kronične infekcije (tuberkuloza, toksoplazmoza...), autoimune bolesti (sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis...), razni tumori. Zbog toga je pacijenta potrebno sveobuhvatno pregledati, a MDS je, prije, dijagnoza isključenja, odnosno postavlja se kada se isključe svi drugi uzroci krvnih promjena. MDS je bolest starijih osoba, prosječna starost pacijenata je 70 godina.

Sve ljudske krvne ćelije potiču iz matične ćelije. Kako njegovi potomci sazrijevaju, pojavljuju se 3 glavne grane ili loze: crvena loza (eritroid), bijela loza (leukocit) i loza trombocita (trombocit). I iako postoje samo tri klice, cijeli proces hematopoeze je vrlo složen i višestruk. Razmnožavanje krvi je poput „orkestra“, koji tokom čitavog života čoveka, prilagođavajući se potrebama tela, ipak svira po veoma preciznim i složenim notama.

Pojam " mijelodisplastična” sastoji se od tri dijela: “myelo-” je grčki prefiks koji označava vezu sa koštanom srži, “dys-” je prefiks koji označava “poremećaj”, a “-plasia” je završni dio složenica koje označavaju “razvoj” . Termin "sindrom" odnosi se na skup međusobno povezanih simptoma. Dakle, iz samog imena proizilazi da je došlo do neke vrste sloma u tijelu, što je dovelo do poremećaja sazrijevanja (razvoja) ćelija koštane srži. Znanstvenici tek trebaju otkriti razloge, ali zbog kršenja u određenim fazama sazrijevanja ćelija krv se počinje mijenjati. U početku je zahvaćena jedna krvna linija, najčešće eritroidna loza. Nivo hemoglobina osobe postupno se smanjuje u krvi, pacijent počinje osjećati slabost, sve veću slabost, uobičajeni rad je iznad njegove snage, a odmor ne donosi olakšanje. To se događa jer kada se količina hemoglobina (glavnog nosača kisika) u krvi smanji, a kisik udahnut iz zraka ne stigne do organa i tkiva, oni počinju patiti od gladovanja kisikom. Pacijent se osjeća slabo.

Dijagnoza mijelodisplastični sindrom"(MDS) je prilično teško isporučiti. Ovdje je ljekaru više nego ikada potrebna pomoć laboratorijskih doktora: citologa i citogenetičara sa dobrom laboratorijom. Citolog, gledajući kroz mikroskop, pažljivo analizira koštanu srž, čija se kap nanosi na posebno malo staklo, i zaključuje da li postoje vanjski znakovi disfunkcije koštane srži. Ova metoda je jedna od tehnički najjednostavnijih, ali postoji vrlo malo citologa u gradu koji mogu identificirati i procijeniti "pogrešne" ćelije. Citogenetičar koristi sofisticiranu opremu kako bi analizirao ćelije koštane srži koje se dijele i tražio tipične promjene u genima koje su vrlo važne za dijagnozu, prognozu, izbor liječenja i praćenje istog.

Kada postavljaju dijagnozu MDS-a, uvijek se sjete da postoje mnoge druge bolesti koje mogu pogoršati krv i promijeniti koštanu srž: to su hronične infekcije (tuberkuloza, toksoplazmoza...), autoimune bolesti (sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis). ...), razni tumori. Zato je pacijenta potrebno sveobuhvatno pregledati, a MDS je, prije, dijagnoza isključenja, odnosno postavlja se kada se isključe svi drugi uzroci krvnih promjena. MDS je bolest starijih osoba, prosječna starost pacijenata je 70 godina.

Šta je opasno kod mijelodisplastičnog sindroma, osim niskog hemoglobina? Jedna od najneugodnijih i najopasnijih posljedica je postepeno gomilanje kvarova u hematopoezi, jer prvi slom u zrelim stanicama "vuče" ostale kvarove u mlađim stanicama. Vremenom se sve više aktivnih ćelija razbolijeva i javlja se bolest” akutna leukemija" Posmatrajući pacijente i analizirajući sliku njihove bolesti, doktori su naučili da grubo predvide njen nastanak. Rizik prelaska sa MDS-a na akutnu leukemiju bilježi se posebnim prognostičkim indeksima (IPSS, WPSS i drugi), koji se obično indiciraju u dijagnozi.

Mijelodisplastični sindrom postoji u nekoliko vrsta:

Svjetska statistika pokazuje da, ovisno o različitim faktorima, pacijenti sa MDS-om žive od jednog do dva mjeseca do nekoliko godina.

Refraktorna citopenija s unilinearnom displazijom (refraktorna anemija, refraktorna neutropenija, refraktorna trombocitopenija)

riječ " citopenija"medicinskim jezikom znači smanjenje hemoglobina, leukocita ili trombocita u krvi, i " vatrostalna“, ili stabilno, znači da nikakvi vitamini, suplementi gvožđa ili dijeta ne mogu ispraviti situaciju. Riječ "unilinearno" ukazuje da je došlo do poremećaja u sazrijevanju jedne krvne klice.

Refraktorna citopenija s unilinealnom displazijom (RSOD) je jedan od tipova mijelodisplastičnog sindroma, kod kojeg je poremećeno sazrijevanje stanica jedne krvne loze. Ako ćelije eritroidne (crvene) klice ne sazriju kako treba, količina hemoglobina se smanjuje. Ako se loza leukocita (bijela) promijenila, tada se broj neutrofila smanjuje. Ako je proces u klici trombocita poremećen, onda u krvi nema dovoljno trombocita.

RCOD je bolest starijih osoba, čija je prosječna starost 65-70 godina. Refraktorna trombocitopenija i refraktorna neutropenija su izuzetno rijetke. Najčešće, stariji ljudi razvijaju refraktornu anemiju, koja čini 10-20% svih slučajeva mijelodisplastičnog sindroma. O tome će se dalje raspravljati. Postavljanje dijagnoze refraktorne anemije nije lako i obično prije nego što takav pacijent dobije pregled kod hematologa, dugo se liječi kod terapeuta sa dijagnozama „idiopatska anemija“, „anemija mješovitog porijekla“ i like.

Dijagnoza

Dijagnoza refraktorna anemija» se daje ako pacijent nema drugih razloga za krvne promjene i postoje tipične promjene u koštanoj srži. Pacijent se detaljno pregleda: citološki, citogenetički I histološki pregled koštane srži, druge posebne pretrage. Refraktorna anemija je dijagnoza isključenja, drugim riječima, postavlja se kada se isključe svi drugi uzroci sniženog hemoglobina.

Tretman

Ako je pacijentov hemoglobin blago snižen i on se općenito osjeća normalno, tada se liječenje može odgoditi. Kada hemoglobin padne ispod praga (a „prag“ je različit za svaku osobu i zavisi od toga kako pacijent percipira nizak hemoglobin), doktor počinje sa lečenjem. Trenutno, glavni tretman za refraktornu anemiju je redovna transfuzija krvi. Ponekad pacijenti sa refraktornom anemijom imaju koristi od sistematske primjene preparata eritropoetina. Eritropoetin je supstanca koja čini zdrave crvene ćelije bez bolesti aktivnijim, što pomaže u održavanju hemoglobina na prihvatljivom nivou i smanjuje potrebu za transfuzijom krvi. Ako bolest na kraju napreduje u akutna leukemija(takvih je oko 2%), tada liječnik provodi liječenje prema režimima akutne leukemije. Obično pacijenti sa refraktornom anemijom, ako im se daju pravovremene transfuzije krvi, žive godinama i općenito se dobro osjećaju.

Refraktorna citopenija sa višelinijskom displazijom

Riječ "citopenija" na medicinskom jeziku znači smanjenje hemoglobina, leukocita ili trombocita u krvi, a "refraktorna" ili stabilna znači da nikakvi vitamini, dodaci željeza ili dijeta ne mogu ispraviti situaciju. Hematopoeza ima 3 glavne grane, ili loze: crvenu lozu (eritroid), bijelu lozu (leukocit) i lozu trombocita (trombocit). Riječ “multilinear” označava da je došlo do poremećaja u sazrijevanju dvije ili sve tri krvne klice.

Refraktorna citopenija sa višelinijskom displazijom (RCMD)– jedan od tipova mijelodisplastičnog sindroma, kod kojeg, zbog poremećenog sazrijevanja krvnih klica, pacijent ima smanjenje dvije ili sve tri glavne komponente krvi: hemoglobina, leukocita i trombocita. RCMD je jedan od najčešćih tipova mijelodisplastičnog sindroma. Oko 30% svih pacijenata sa MDS-om su pacijenti sa ovom bolešću. Najčešće obolijevaju ljudi starosti 70-79 godina.

dijagnoza:

Dijagnoza refraktorna citopenija sa višelinijskom displazijom“Postavlja se ako pacijent nema drugih razloga za pogoršanje sastava krvi i ako se otkriju tipične promjene na koštanoj srži. Razloga za promjene u krvnim pretragama može biti mnogo, pa je RCMD dijagnoza isključenja, odnosno postavlja se kada se isključe svi drugi uzroci tako nepovoljnih promjena u krvi. Za postavljanje dijagnoze RCMD pacijent se detaljno pregleda: citološki, citogenetski i histološki pregled koštane srži i drugi posebni testovi. Ova bolest je opasna jer se postupno može pretvoriti (transformirati) u akutnu leukemiju, pa je neophodan i detaljan pregled kako bi se razumjelo koliko će brzo doći do ove transformacije i koje su trenutne mogućnosti liječenja za ovog pacijenta.

Tretman

Ako je krv osobe koja se obratila ljekaru malo promijenjena i pacijent se općenito osjeća normalno, tada se liječenje može odgoditi. Zatim se, ako je potrebno, daju transfuzije krvi ili njenih komponenti. Ako tijekom vremena pacijent ima znakove prijelaza RCMD u akutnu leukemiju, tada se liječenje provodi prema sljedećim režimima. Ako je bolest već uznapredovala u akutna leukemija(oko 10% takvih pacijenata), tada se pacijent liječi od akutne leukemije. Mladi pacijenti mogu se potpuno izliječiti transplantacijom matičnih (majčinih) krvnih stanica. Prema svetskim statistikama, pacijenti refraktorna citopenija sa višelinijskom displazijomžive u prosjeku oko tri godine nakon otkrivanja bolesti i početka liječenja.

Refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima

Riječ “anemija” u medicinskom jeziku znači smanjenje hemoglobina ili anemiju, a “refraktorna” ili stabilna znači da nikakvi vitamini, dodaci željeza ili dijeta ne mogu ispraviti situaciju i povećati hemoglobin. Blasti su najmlađe krvne ćelije, a sideroblasti su blasti sa poremećenim unutrašnjim metabolizmom gvožđa, koji se posmatra kao poseban prsten oko ćelijskog jezgra.

Refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima(RACS) je vrsta mijelodisplastičnog sindroma kod kojeg se, zbog narušenog sazrijevanja crvenih krvnih zrnaca, smanjuje hemoglobin pacijenta i pojavljuju se sideroblasti u koštanoj srži. RACS pogađa 3-11% svih pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom. Uobičajena starost pacijenata je od 60 do 73 godine.

Dijagnoza

Dijagnoza refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima„postavlja se ako se kod pacijenta ne pronađu drugi razlozi za promjenu sastava krvi i istovremeno se uoče tipične promjene na koštanoj srži (prije svega se vide prstenasti sideroblasti). Pacijent se detaljno pregleda: citološki, citogenetički e i histološki pregled koštanu srž, druge posebne testove kako bi se razumjelo koliko brzo će doći do prijelaza iz anemije u akutnu leukemiju i koje su trenutne mogućnosti liječenja za ovog pacijenta. RACS je dijagnoza isključenja, odnosno postavlja se kada se isključe svi drugi uzroci sniženog hemoglobina i promjena koštane srži.

Tretman

Ako se pacijentova krv malo promijeni i on se općenito osjeća normalno, tada se liječenje može odgoditi. Zatim se, ako je potrebno, daje transfuzija krvi ili njenih komponenti. Ako s vremenom pacijent ima znakove prijelaza anemije u akutnu leukemiju, liječenje se provodi prema sljedećim shemama: refraktorna anemija sa viškom blasta. Ako je bolest prerasla u akutnu leukemiju, onda se već liječi akutna leukemija. Mladi pacijenti mogu se izliječiti transplantacijom matičnih (majčinih) krvnih stanica. Svjetska statistika pokazuje da pacijenti u prosjeku žive i do devet godina od trenutka postavljanja dijagnoze. Zavisi od raznih faktora.

5q- sindrom (sindrom pet ku minus, sinonim: mijelodisplastični sindrom sa delecijom dugog kraka hromozoma 5)

5q sindrom– ovo je prilično rijetka vrsta kod koje postoji refraktorna (stabilna) anemija i otkriven je karakterističan (tipičan) genetski slom. Nema drugih odstupanja od normalnog sastava krvi. Riječ “anemija” na medicinskom jeziku znači smanjenje hemoglobina, ili anemiju, a “refraktorna”, ili stabilna, ukazuje da nikakvi vitamini, dodaci željeza ili dijeta ne mogu ispraviti situaciju i povećati hemoglobin. 5 q-sindromČešće oboljevaju žene, prosječna starost pacijenata je 67 godina.

Dijagnoza

Da bi se utvrdila bolest, pacijent se detaljno pregleda: citološki, citogenetski i histološki pregled koštane srži i drugi posebni testovi. Dijagnoza "5q sindrom" postavlja se ako pacijent nema drugog razloga za smanjenje hemoglobina, postoje tipične promjene u koštanoj srži, a citogenetska studija otkriva gubitak jednog fragmenta (duge ruke) petog kromosoma.

Tretman

Ako je hemoglobin blago smanjen i pacijent se općenito osjeća normalno, liječenje se može odgoditi. Kada se hemoglobin smanji ispod praga (a "prag" je različit za svakoga, ovisno o tome kako pacijent toleriše smanjenje hemoglobina), tada je glavna metoda liječenja anemije sada redovna transfuzija krvi. Ponekad pacijenti sa refraktornom anemijom imaju koristi od sistematske primjene preparata eritropoetina. Ova supstanca poboljšava rad zdravih crvenih krvnih zrnaca bez bolesti. Obično ljudi sa refraktornom anemijom žive godinama i, osim potrebe za redovnim transfuzijama krvi, osjećaju se općenito dobro. Ako s vremenom pacijent ima znakove tranzicije RCMD u akutnu leukemiju, tada se liječenje provodi prema obrasci refraktorne anemije sa viškom blasta i ako je bolest već uznapredovala akutna leukemija(takvih je manje od 10%), tada se liječenje provodi po režimima akutne leukemije. Posljednjih godina, liječenje ove rijetke vrste mijelodisplastični sindrom Koristi se lijek lenalidomid. Sposoban je da se "prianja" za prekid u hromozomu, potpuno obnavlja krvnu sliku, smanjuje rizik od prelaska bolesti u leukemiju i značajno produžava životni vijek.

Mijelodisplastični sindrom, neklasificiran (Mijelodisplastični sindrom, nespecificiran)

Mijelodisplastični sindrom (MDS)– kršenje sazrijevanja (sazrevanja) stanica koštane srži, što dovodi do refraktorne citopenije.

Riječ "citopenija" na medicinskom jeziku znači smanjenje hemoglobina, leukocita ili trombocita u krvi, a "refraktorna" ili stabilna znači da nikakvi vitamini, dodaci željeza ili dijeta ne mogu ispraviti situaciju.

MDS postoji u nekoliko oblika, o kojima smo govorili u prethodnim poglavljima. Ako pacijent ima neke znakove svake vrste ili tipično genetsko oštećenje koje ne dozvoljava dijagnosticiranje određene vrste MDS-a, već samo potvrđuje prisustvo mijelodisplastičnog sindroma po sebi, tada se postavlja dijagnoza „neklasificiranog mijelodisplastičnog sindroma”.

Dijagnoza

Postavljanje neklasifikovane dijagnoze mijelodisplastičnog sindroma je prilično teško. Da biste to uradili morate da uradite citološki, citogenetski, histološki pregled koštane srži, krvi i druge posebne pretrage. Pacijentima sa ovom dijagnozom potrebno je redovno praćenje i kontrolne preglede kako bi se blagovremeno uočio prelazak bolesti u akutnu leukemiju ili specifičan tip mijelodisplastičnog sindroma.

Refraktorna anemija sa viškom blasta

Riječ “anemija” u medicinskom jeziku znači smanjenje hemoglobina, ili anemiju, a “refraktorna” ili stabilna znači da nikakvi vitamini, dodaci željeza ili dijeta ne mogu ispraviti situaciju i povećati hemoglobin. Blasti su najmlađe krvne ćelije. Ima ih vrlo malo, ali ako njihov broj prelazi normu, to znači da su se pojavili prvi vjesnici tumora krvi.

Refraktorna anemija sa viškom blasta (RAEB) jedan je od najčešćih tipova mijelodisplastičnog sindroma, kod kojeg zbog poremećaja sazrijevanja krvi dolazi do smanjenja hemoglobina i pojave znakova brze akutne leukemije. Ova anemija pogađa oko 40% svih pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom. Najčešće obolijevaju ljudi stariji od pedeset godina.

Odakle dolazi RAEB? Sve se razvija, uključujući i ljudske bolesti. Ako se, na primjer, karijes ne izliječi na vrijeme, onda će doći do šupljina, bola i dluca. RAEB je srednja faza između refraktorne anemije i akutne leukemije, zbog čega se ranije ova bolest nazivala "preleukemija". U pravilu, trenutak kada se pojavi previše eksplozija prođe nezapaženo od strane pacijenta. Glavni simptom ostaje slabost zbog sniženog hemoglobina.

Dijagnoza

Dijagnoza “refraktorna anemija sa viškom blasta (RAEB)” postavlja se ako se kod pacijenta ne pronađu drugi razlozi za krvne promjene, a istovremeno se uoče tipične promjene na koštanoj srži. Pacijent se detaljno pregleda: citološki, citogenetsko i histološko ispitivanje koštane srži, druge posebne testove kako bi se razumjelo koliko brzo će bolest napredovati u akutnu leukemiju i koje su trenutne mogućnosti liječenja za ovog pacijenta.

Tretman

Glavni cilj u liječenju RAEB-a je da se što više uspori prelazak bolesti u akutnu leukemiju. U tu svrhu, kemoterapija se provodi prema različitim shemama. Podnošljivost liječenja ovisi o općem stanju pacijenta. Ako je generalno bio zdrav prije bolesti krvi, onda se terapija RAEB-om obično dobro podnosi: pacijent može nastaviti raditi, nalazi se sa svojom porodicom i živi punim životom. Međutim, unatoč činjenici da postoje mogućnosti liječenja, brzi prijelaz bolesti na akutna leukemija ograničava preživljavanje pacijenata. Statistička analiza pokazuje da se prosječno vrijeme preživljavanja pacijenata (bez transplantacije krvnih matičnih stanica) od trenutka postavljanja dijagnoze kreće od 1-2 mjeseca do godinu i po. Zavisi od raznih faktora. Ako je pacijent mlad, tada je već u fazi RAEB-a, bez čekanja na akutnu leukemiju, moguće transplantirati matične (majčinske) krvne stanice i potpuno izliječiti osobu.

Materijali su predstavljeni iz udžbenika RUDN-a

Anemija. Klinika, dijagnoza i liječenje / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Medicinska informativna agencija doo, 2013. – 264 str.

Kopiranje i umnožavanje materijala bez navođenja autora je zabranjeno i kažnjivo je zakonom.

Mijelodisplastični sindrom (MDS) kombinuje grupu stečenih bolesti hematopoetskog sistema, kod kojih patološki proces počinje na nivou pluripotentne matične ćelije i otkriva se kao kršenje proliferacije i diferencijacije ćelija jedne, dve ili tri hematopoetske ćelije. loze sa njihovom kasnijom smrću u koštanoj srži (neefikasna eritropoeza).

Za razliku od AA, matične ćelije su prisutne u koštanoj srži pacijenata sa MDS-om, iako su funkcionalno defektne. Koštana srž kod MDS-a je često hipercelularna, normocelularna i rjeđe hipocelularna, dok se u perifernoj krvi nalaze refraktorna anemija i često leuko- i/ili trombocitopenija.

Funkcionalna patologija pluripotentnih matičnih stanica temelji se na kromosomskim promjenama koje se nalaze kod većine pacijenata s MDS-om. One su klonske prirode, slične citogenetskim promjenama kod leukemije. Kromosomske promjene u MDS-u su različite i uključuju translokaciju, inverziju i deleciju hromozoma. Najtipičniji uključuju: trizomiju 8, monozomiju 5, monosomiju 7, deleciju Y hromozoma, deleciju dugog kraka 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), kao kao i translokacije t (1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), inverzija hromozoma 3. 20% pacijenata ima višestruke poremećaje. Delecija dugog kraka hromozoma 5 je česta (kod 30% pacijenata). Štaviše, ustanovljeno je da se sa ovim krakom hromozoma 5 gube geni odgovorni za sintezu mnogih klica, uključujući granulocit-makrofag, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 i mnoge druge biološki aktivne supstance koje regulišu hematopoezu.

Forma sa sličnom kromosomskom patologijom je čak izolirana među pacijentima s MDS-om za 5 godina. q -sindrom, koji je češći kod žena, karakterizira refraktorna megaloblastna anemija i rijetko prelazi u akutnu leukemiju (manje od 5% pacijenata).

Uzroci kromosomske patologije nisu jasni. U nekim slučajevima se pretpostavlja djelovanje takvih mutagenih faktora kao što su jonizujuće zračenje, hemijski i medicinski faktori.

Citogenetska patologija koja nastaje u koštanoj srži u jednoj pluripotentnoj matičnoj stanici, uzrokujući daljnji razvoj MDS-a, sposobna je da se razmnožava u potomcima mutirane matične stanice, formirajući tako patološki klon čije stanice nisu sposobne za normalno proliferaciju i diferencijaciju, koja se eksterno manifestuje njihovom morfološkom displazijom i kasnijom smrću koštane srži (neefikasna eritropoeza). Utvrđeno je da 75% koštane srži kod MDS-a ima CD 95, marker programirane ćelijske smrti - apoptoze. To uzrokuje različite vrste citopenija u perifernoj krvi pacijenata s MDS-om.

Incidencija MDS-a je 3-15 slučajeva na 100.000 stanovnika, a učestalost se povećava na 30 slučajeva kod osoba starijih od 70 godina i 70 slučajeva kod osoba starijih od 80 godina. Prosječna starost pacijenata je 60-65 godina; MDS je izuzetno rijedak kod djece.

Klinika

Klinička slika MDS-a nema specifičnosti. Glavni simptomi ovise o dubini i kombinaciji oštećenja hematopoetskih klica. Glavni simptom bolesti je refraktorni anemični sindrom, koji se manifestuje sve većom slabošću, povećanim umorom i drugim simptomima karakterističnim za anemiju. Pacijenti sa MDS-om s leukopenijom često imaju infektivne komplikacije (bronhitis, pneumonija, itd.). Hemoragijski sindrom zbog trombocitopenije uočava se kod 10-30% pacijenata, a manifestuje se krvarenjima na koži i vidljivim sluzokožama, krvarenjem desni i krvarenjem iz nosa.

Kod MDS-a nema karakteristične organske patologije: periferni limfni čvorovi, jetra i slezena nisu uvećani.

Laboratorijski podaci.

Anemijarazličiti stepen težine primećuje se kod skoro svih pacijenata sa MDS-om i češće je makrocitni karakter. Hipohromija eritrocita se vrlo rijetko opaža. Često su prisutni eliptociti, stomatociti i akantociti, kao i bazofilna punkta i Jolly tijela u eritrocitima. U krvi mogu biti prisutne crvene ćelije sa jezgrom. Često je smanjen broj retikulocita.

Često pacijenti imaju uporne neutropenija, a granulocite karakterizira prisustvo pseudo-Pelgerova anomalija(leukociti sa dvokrilnim jezgrima i degranulacijom citoplazme).

Trombocitopenija se javlja kod polovine pacijenata sa MDS-om. Među trombocitima postoje džinovski i degranulirani oblici.

Kod nekih pacijenata sa MDS-om mogu se pokazati krvni testovi blast ćelije.

Koštana sržkod MDS-a obično je hipercelularna, ali može biti i normocelularna, au rijetkim slučajevima čak i hipocelularna. Međutim, uvijek postoje karakteristike diseritropoeza: megaloblastoidi, multinuklearni eritroblasti, prisustvo mitoza, patološke podjele i nuklearne anomalije, mostovi između njih, bazofilna punkcija i vakuolizacija citoplazme. Kod nekih pacijenata koštana srž ima povećan sadržaj sideroblasta sa prstenastim rasporedom granula gvožđa oko ćelijskog jezgra.

Poremećaj diferencijacije prekursora eritrocita u MDS manifestuje se povećanim sadržajem HbF (čiji je nivo normalan u zrelim eritrocitima) i prisustvo peroksidaze i alkalne fosfataze u eritroblastima, što je karakteristično za neutrofile.

Disgranulocitopoeza u koštanoj srži se manifestuje kašnjenjem sazrevanja granulocita na nivou mijelocita, poremećajem procesa citoplazmatske granulacije i smanjenjem aktivnosti alkalne fosfataze, što ukazuje na njihovu funkcionalnu inferiornost; hipo- ili hipersegmentacija neutrofila jezgra se često nalaze.

Dismegakariocitopoeza karakterizira prevlast mikroforma i poremećeno oslobađanje trombocita.

Kod nekih oblika MDS-a detektuje se povećan sadržaj blast ćelija u koštanoj srži (od 5 do 20%).

Histološki pregled koštane srži dobijene trepanobiopsijom otkriva pojačano stvaranje retikulinskih vlakana kod određenog broja pacijenata, a izražena mijelofibroza je uočena kod 10-15% pacijenata sa MDS-om. Ovu varijantu MDS-a, koju karakteriše izraženija hiperplazija i displazija ćelija megakariocitne loze, sa skoro 100% prisustvom hromozomskih abnormalnosti, karakteriše teža anemija, trombocitopenija i relativno kratak životni vek pacijenata (medijan preživljavanja 9-10 meseci) .

Dijagnoza MDS-ana osnovu prisustva refraktorne anemije rezistentne na vitaminsku terapiju B 12 , folnu kiselinu, gvožđe i druge hematike, što je često u kombinaciji sa neutro- i trombocitopenijom i prisustvom u punkciji koštane srži morfoloških znakova dishematopoeze (poremećeno sazrevanje hematopoetskih ćelija).

MDS klasifikacija:

Trenutno se u kliničkoj praksi koriste dvije klasifikacije: francusko-američko-britanska grupa ( F.A.B. ) 1982. i Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) 2008.

Diferencijalna dijagnoza

RA se najčešće mora razlikovati od vitamina B 12 - i anemija deficijencije folata, kod koje postoji i megaloblastična hematopoeza i morfološki znaci displazije crvenih krvnih zrnaca, što ukazuje na neefikasnu eritropoezu. Brzi klinički i hematološki odgovori na vitaminsku terapiju B 12 ili folna kiselina ukazuju na uzročnu vezu između anemije i nedostatka ovih vitamina.

RACS se mora razlikovati od stečene sideroblastne anemije uzrokovane kroničnom intoksikacijom olovom. RCMD, u kojem postoji pancitopenija u perifernoj krvi, podsjeća na aplastičnu anemiju. Prisustvo normalne celularnosti koštane srži sa morfološkim znacima dismijelopoeze omogućava da se dijagnoza ispravno potvrdi.

Klasifikacija MDS-a (SZO, 2008.)

Nozološki oblik MDS-a	Promjene u krvi	Promjene u koštanoj srži
Refraktorna anemija (RA)	Anemija Eksplozije< 1% Monociti< 1 х 10 9 / л	- hematopoetska displazija < 10% в одном ростке кроветворения Eksplozije< 5% - prstenasti sideroblasti < 15%
Refraktorna neutropenija (RN)	Neutropenija Eksplozije< 1% Monociti< 1 х 10 9 / л
Refraktorna trombocitopenija (RT)	- trombocitopenija Eksplozije< 1% Monociti< 1 х 10 9 / л
Refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima (RACS)	Anemija Eksplozije< 1% Monociti< 1 х 10 9 / л	- hematopoetska displazija. Eksplozije< 5% - prstenasti sideroblasti > 15%
Refraktorna citopenija sa višelinijskom displazijom (RCMD)	- citopenija u 2-3 loze Eksplozije< 1% - monociti< 1 х 10 9 /л	- hematopoetska displazija < 10% в двух и более ростках кроветворения Eksplozije< 5% - prstenasti sideroblasti (bilo koji broj)
Refraktorna anemija sa viškom eksplozija I (RAIB-1)	Bilo koja citopenija Eksplozije< 5% - monociti< 1 х 10 9 /л	Eksplozije 5 – 9%
Refraktorna anemija sa viškom eksplozija II (RAIB-2)	Bilo koja citopenija Eksplozije 5 – 19% - monociti< 1 х 10 9 /л	- multipla displazija u svim hematopoetskim linijama Eksplozije 10 – 19% Auer štapovi ±
MDS neklasifikovan (MDS-N)	Bilo koja citopenija Eksplozije<1%	- hematopoetska displazija < 10% в одном или несколь- neke klice hematopoeze Eksplozije< 5%
sindrom 5q-	Anemija Eksplozije< 1% - trombociti normalni ili povećana	- normalan ili povećan broj megakariocita sa hiposegmentiranim jezgrima - izolovano brisanje 5q Eksplozije< 5%

Hipoplastičnu varijantu MDS-a je mnogo teže razlikovati od AA. Hipoplaziju kod MDS-a potkrepljuje prisustvo hromozomske patologije, koje nema kod AA, i visok sadržaj proapoptotičkih proteina na hematopoetskim ćelijama ( CD 95) i nizak nivo alkalne fosfataze u granulocitima kod MDS-a, za razliku od normalnog nivoa ovog enzima u AA. MDS sa viškom blasta razlikuje se od akutne leukemije po kvantitativnom sadržaju blastnih ćelija u koštanoj srži: svi slučajevi sa više od 20% blastoza smatraju se akutnom leukemijom.

Tretman

Simptomatska terapija

Vodeće mjesto u liječenju MDS-a zauzima terapija održavanja, prvenstveno transfuzija crvenih krvnih zrnaca, praćena primjenom desferala ili deferasiroksa za uklanjanje viška željeza. Transfuzija crvenih krvnih zrnaca je indikovana kada se nivoi smanje Hb do 80 g/l i niže, a njegova učestalost zavisi od dinamike parametara crvene krvi. Za suzbijanje hemoragijske dijateze koristi se primjena trombokoncentrata, indikacije su iste kao i za liječenje AA. Za infektivne komplikacije uzrokovane granulocitopenijom indikovana je primjena antibiotika.

Patogenetska terapijazavisi od broja blasta u koštanu srž. Kod teške blastoze (>10%) potrebno je redovno raditi punkcije prsnog koša kako bi se isključila transformacija MDS-a u akutnu leukemiju ( akutna leukemija, AL ). Ako se blasti povećaju za više od 20%, terapija se provodi prema programima liječenja A.L.

Algoritam liječenja za MDS (Savchenko V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N.)

Celularnost koštane srži
Hipocelularna koštana srž		Normo/ hipercelularna koštana srž
< 5% бластов	5 – 20% eksplozija	< 5% бластов	5 – 20% eksplozija
SuA	SuA	rhEPO	Decitabin, azacitidin
ATG	ATG	Splenektomija	ZASTAVA, 7 + 3
Splenektomija	Decitabin, azacitidin	Interferon-α	MDC – 14 dana
rhEPO	MDC – 14 dana, 6 – MP, melfalan	Decitabin, azacitidin	6 – MP

U slučajevima kada je broj blasta u koštanoj srži uporno ispod 20%, da bi se donijela odluka o taktici liječenja, neophodna je trefinalna biopsija koja omogućava utvrđivanje celularnosti koštane srži. Nakon čega se MDS terapija može usmjeriti na stimulaciju hematopoeze kod hipoplazije koštane srži (rekombinantni humani eritropoetin - rh-EPO), imunosupresiju za aktivaciju matičnih stanica (ATG, CyA ), smanjenje hemolize i sekvestracije krvnih stanica (splenektomija). Za hipercelularne varijante ili oblike MDS-a sa blastozom većom od 5%, liječenje treba uključivati ​​supresiju rasta tumora (kemoterapija). U Rusiji, najprikladniji algoritam za odabir terapije za MDS, čija je shema prikazana u tabeli, formulisali su stručnjaci Hematološkog istraživačkog centra: Savchenko V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N. u 2012.

Poslednjih godina, za stimulaciju eritropoeze kod pacijenata sa MDS-om, ponekad uspešno, koristi se rhEPO: Recormon, Erytrostim, Eprex, Aranesp i dr., koji je posebno efikasan pri niskim koncentracijama nativnog EPO u krvi (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

Kod više od trećine pacijenata sa MDS-om, ozbiljnost trombocitopenije može se privremeno smanjiti primenom interferona-α, čime se izbegava aloimunizacija izazvana davanjem trombokoncentrata.Glukokortikoidna terapija za MDS nije efikasna, iako ponekad može smanjiti intenzitet hemoragičnog sindroma.

Kod pacijenata sa MDS-om sa hipoplastičnom fazom bolesti, kao kod AA, pokazala se efikasnom imunosupresivna terapija (IuT), koja ne samo da blokira delovanje supresorskih T ćelija, već i inhibira ćelijsku apoptozu. Ciklosporin A se propisuje u dozi od 5 mg/kg i uzrokuje hematološko poboljšanje kod 60 pacijenata ove grupe (rjeđe se razvijaju potpune remisije, češće djelomično poboljšanje).

Za liječenje oblika MDS RA, RACS, RCMD, splenektomija sa biopsijom jetre trenutno se široko koristi kao primarna metoda liječenja kod starijih (preko 60 godina) pacijenata sa hematopoetskom hipoplazijom ili rezistencijom na ciklosporin. Uz terapeutski učinak, ovaj pristup nam omogućava da isključimo i druge uzroke hematopoetske displazije. U pravilu, splenektomija omogućava duge pauze u transfuziji krvi i poboljšava kvalitetu života pacijenata.

Upotreba citotoksičnih lijekova za RAEB varijantu MDS-a trenutno se smatra najefikasnijim tretmanom. Donedavno su se kao patogenetska terapija koristile uglavnom male doze citozara i melfalana. Režim liječenja malim dozama Cytosara je sljedeći. Primjenjuje se subkutano u dozi od 10 mg/m2 2 puta dnevno tokom 14, 21 ili 28 dana, ovisno o broju blasta i celularnosti koštane srži. Melfalan se koristi u dozama od 5 – 10 mg/m2 tokom 5 dana peros . Takvi kursevi se sprovode jednom mjesečno, obično od šest mjeseci do 3 godine, uz procjenu terapijskog efekta svaka 2 do 4 mjeseca. Terapija se smatra efikasnom kada postoji normalizacija ili relativna normalizacija parametara periferne krvi i koštane srži, u odsustvu ili naglom smanjenju zavisnosti od transfuzije krvi. Primjena ovih režima liječenja dovodi do razvoja djelomične remisije kod 56% pacijenata. Međutim, takva terapija ne utječe značajno na preživljavanje pacijenata.

U teškom stanju pacijenata i nemogućnosti adekvatne terapije za MDS-RAIB-1 i -2, moguće je prepisati 6-merkaptopurin 60 mg/m2 dnevno peros na 3 godine.

Trenutno se pokušavaju koristiti talidomid i njegov analogni lenalidomid, koji nema neutrotoksičnu aktivnost, ali je snažan inhibitor proteaze, u liječenju MDS-a. Primjena lenalidomida izazvala je smanjenje ovisnosti o transfuziji kod 67% pacijenata, pri čemu je 58% postiglo potpunu neovisnost od transfuzijske terapije. Vrijedi napomenuti da je ovaj lijek posebno efikasan u 5 q -varijanta MDS-a, gdje je njegova efikasnost 91%, dok je kod ostalih kariotipskih poremećaja samo 19%.

Kod mladih pacijenata ispod 60 godina, standardi liječenja za MDS-RAIB-2 uključuju polikemoterapiju. Koriste kurseve koji se koriste u liječenju akutne mijeloblastne leukemije: “7 + 3” i “ ZASTAVA " “7 + 3”: citarabin 100 mg/m2 IV kap svakih 12 sati 1-7 dana kursa i idarubicin 12 mg/m2 IV kap 1-3 dana kursa. " ZASTAVA ": fludarabin 25 mg/m2 IV ukapavanjem dana 1 - 5 kursa, citarabin 2 g/m2 IV kap 1 - 5 dana kursa + G-CSF (faktor stimulacije kolonije granulocita) 5 mcg/kg SC dnevno do citopenije pojavljuje se.

Među ostalim lijekovima koji se aktivno razvijaju u hematološkoj praksi, pažnju zaslužuju arsenik trioksid, bevacizumab (Avastin) itd.

Nedavno su u kliničku praksu uvedeni savremeni citostatici inhibitori DNK metiltransferaza. Mehanizam njihovog djelovanja povezan je s inhibicijom procesa metilacije DNK u stanicama tumorskog klona, ​​što dovodi do povećanja aktivnosti gena koji reguliraju ćelijski ciklus i normalizacije procesa diferencijacije stanica koštane srži. U Rusiji su registrovane dvije glavne supstance pod nazivima decitabin (Dacogen) i azacitidin (Vedaza). Prema objavljenim podacima velikih međunarodnih studija, efikasnost upotrebe ovih lijekova u liječenju MDS-a bila je 50–70%. Decitabin se primjenjuje u dozi od 20 mg/m2 intravenozno 1-5 dana jednom mjesečno. Takvi kursevi se provode4, zatim se procjenjuje učinak. Ako je procjena pozitivna, terapija se nastavlja dugo dok se ne pojave komplikacije, a ako nema efekta, koriste se drugi lijekovi. Azacitidin se daje supkutano 75 mg/m2 1-7 dana jednom mjesečno. Efekat se procenjuje nakon šest meseci, a zatim ili nastaviti terapiju duže vreme ili promeniti lekove.

Morate znati da je najteža komplikacija kemoterapije, koja ponekad zahtijeva prekid liječenja, citopenija. Citopenija se u pravilu manifestira smanjenjem svih parametara krvi ( Hb , leukociti i trombociti). Teškim životno opasnim stanjima smatraju se anemija manja od 70 g/l, trombocitopenija manja od 20 x 10 9/l, leukopenija manja od 1 x 10 9/l ili neutropenija manja od 0,5 x 10 9/l. Takva stanja zahtijevaju obavezno bolničko liječenje, transfuziju i antibakterijsku terapiju.

Jedini radikalni tretman za MDS mogla bi biti alogena transplantacija koštane srži, međutim, upotreba ove metode ograničena je na starije pacijente, od kojih je velika većina starijih od 60 godina.

Prognozasa MDS-om ostaje nepovoljan i zavisi od varijante MDS-a. Kod RA transformacija u akutnu leukemiju je uočena kod 15% pacijenata, a medijan preživljavanja je 50 mjeseci. Kod RACS-a, ove brojke su 8% i 51 mjesec, respektivno; sa RAEB-om – 44% i 11 mjeseci.

1455 0

Termin "mijelodisplazija" se koristi za opisivanje morfoloških abnormalnosti, ili displazije jedne ili više mijeloidnih linija hematopoeze, što je tipična karakteristika mijelodisplastični sindrom (MDS).

Prema klasifikaciji tumora hematopoetskog i limfoidnog tkiva SZO (2008), MDS se definiše kao klonska bolest hematopoetskih matičnih ćelija, koju karakterišu citopenija, mijelodisplazija, neefikasna hematopoeza i povećan rizik od progresije u akutna mijeloična leukemija (AML).

Kliničke razlike između MDS-a i sekundarnog AML-a temelje se isključivo na citomorfološkom pregledu, budući da pacijenti sa MDS-om imaju displastičnu hematopoezu i broj mijeloblasta manji od 20%, dok se pacijenti s brojem mijeloblasta većim od 20% klasificiraju kao AML.

Međutim, podaci iz proučavanja polimorfizma jednostavnog nukleotida i sekvenciranja pojedinačnih gena doveli su do zaključka da klonska populacija ćelija kod mijelodisplastičnih sindroma može biti veća od 20%. Genom kod MDS-a i sekundarne akutne mijeloične leukemije sastoji se od glavnog klona ćelija, definisanog kao mutantni klaster koji ima veću masu mutantnog alela.

Prilikom ispitivanja ćelija koštane srži iz MDS-a, većina ćelija je bila klonska i nije se razlikovala od ćelija koštane srži iz sekundarne AML, čak i sa brojem mijeloblasta manjim od 5%. Ovo sugerira da broj mijeloblasta ne određuje volumen klonske populacije u MDS-u i da klonska hematopoeza zauzima značajno uporište u koštanoj srži u ranim fazama MDS-a.

Moderne metode za dijagnosticiranje MDS-a uključuju proučavanje morfologije perifernih krvnih stanica kako bi se isključile abnormalnosti krvnih stanica i hematopoetskih progenitornih stanica, biopsiju koštane srži za određivanje celularnosti, prisutnost fibroze, citogenetske i molekularne genetičke studije za identifikaciju hromozomskih abnormalnosti.

Morfološke abnormalnosti kod mijelodisplazije prikazane su na Sl. 24.

Rice. 24. Primjeri morfoloških abnormalnosti kod mijelodisplazije

Mijelodisplazija se može naći i kod drugih mijeloidnih neoplazmi navedenih u klasifikaciji SZO (2008) i datih u tabeli. 28. (Klasifikacija tumora hematopoetskog i limfoidnog tkiva, Swerdlow S.H. et al., (2008).

Tabela 28. Klasifikacija mijeloidnih neoplazmi (SZO, 2008.)

Iako različiti podtipovi mijeloidnih neoplazmi imaju različite karakteristike, mogu imati slične morfološke abnormalnosti. Primjer za to je refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima (RACS), povezana s teškom trombocitozom (RACS-T), koja ima i mijelodisplastičnu prirodu i mijeloproliferativne karakteristike esencijalne trombocitemije. Moguće je da mijelodisplastični nalazi različitih mijeloidnih neoplazmi odražavaju uobičajene genetske lezije.

Incidencija mijelodisplastičnih sindroma je 4-5 slučajeva na 100.000 stanovnika godišnje. To je najčešća mijeloična neoplazma kod ljudi starijih od 80 godina. Relativni faktori rizika uključuju pušenje, izloženost organskim rastvaračima, jonizujuće zračenje, muški spol i prethodnu terapiju alkilirajućim agensima i inhibitorima topoizomeraze II.

Patogenezu MDS-a karakteriše povećana proliferativna aktivnost hematopoetskih ćelija i njihova povećana apoptoza. Utvrđeno je da receptori smrti (Fas, TNF-α i TRAIL) i Fas-asocirani domen smrti (FADD) mogu biti pretjerano eksprimirani u MDS-u. Intrinzični apoptotički put igra glavnu ulogu u apoptozi ćelija kod MDS-a.

Pro-apoptotični članovi porodice Bcl-2 pokazuju smanjenje regulacije u grupi niskog rizika, što dovodi do povećane apoptotske signalizacije. Postojeći poremećaji u mitohondrijima zbog taloženja željeza u njima dovode do oslobađanja citokroma c iz njih, koji aktivira kaspaze i pojačava apoptozu.

Mitohondrijalne DNK mutacije su identifikovane kod više od polovine pacijenata sa MDS. Osim toga, autologni CD8+ T limfociti mogu suzbiti rast eritroidnih i granulocitnih progenitora u MDS-u. Pojava znakova displazije hematopoetskih stanica služi kao morfološki odraz neučinkovitosti hematopoeze kod mijelodisplastičnih sindroma, a priroda ove displazije (jedno-, dvo- i trolinearna) određuje varijantu MDS-a.

SZO je 2008. godine razvila klasifikaciju MDS-a, koja je data u tabeli ispod. 29.

Tabela 29. Klasifikacija mijelodisplastičnog sindroma (SZO, 2008.)

Citopenija je smanjenje nivoa hemoglobina ispod 100 g/l, trombocita ispod 100,0x10 9 /l, apsolutnog broja granulocita ispod 1,8x10 9 /l. Pacijenti sa sumnjom na MDS, ali nepotpuno usklađeni sa savremenim kriterijumima, sa trajanjem citopenije duže od 6 meseci. a u nedostatku drugih uzroka, mogu se klasificirati kao idiopatska citopenija nespecificiranog porijekla.

Takvi pacijenti zahtijevaju opservaciju s ponovljenim punkcijama prsne kosti. Za dijagnosticiranje, klasifikaciju i predviđanje MDS-a potrebno je proučiti morfologiju stanica periferne krvi (eritrociti, trombociti i leukociti) i koštane srži (stepen sazrijevanja granulocita, megakariocita i eritroidnih progenitornih stanica) kako bi se identifikovala displazija.

Displastične promjene moraju biti prisutne u najmanje 10% ćelija odgovarajuće loze (mijeloida, eritroida ili megakariocita). Bojenje željezom treba izvršiti na svim aspiratima koštane srži kako bi se identificirali sideroblasti, koji bi trebali činiti približno 15% svih eritroblasta u RACS ili RCMD-CS.

Pregled trepanata je neophodan da bi se razjasnila celularnost i stepen fibroze, prisustvo retikulina, identifikacija hipocelularne koštane srži i preklapanje miedisplastičnih/mijeloproliferativnih sindroma. U hipocelularnoj koštanoj srži dijagnoza MDS-a se potvrđuje displazijom mijeloidnih i/ili megakariocitnih linija, budući da se eritroidna displazija često javlja uz aplastičnu anemiju.

Protočna citometrija nije obavezna za dijagnozu mijelodisplastičnih sindroma zbog nedostatka specifičnih imunofenotipskih podataka. Identifikacija višestrukih citometrijskih aberantnih abnormalnosti može potvrditi dijagnozu MDS-a uz tumačenje odnosa prema morfološkim i citogenetskim nalazima.

Najčešći nalazi su aberantna ekspresija antigena mijeloidne, sazrevajuće mijeloidne, monocitoidne i eritroidne loze, smanjenje broja progenitora B-limfocita i povećanje broja CD34+ ćelija, iako je u mnogim slučajevima ekspresija antigena smanjena. nepouzdan.

Međunarodni prognostički rezultat za mijelodisplastične sindrome

Kako bi se predvidio tok MDS-a na osnovu analize kariotipa, broja blasta u koštanoj srži i težine citopenije, razvijen je Međunarodni prognostički bodovni sistem (IPSS).

Na osnovu toga formirane su tri grupe pacijenata sa MDS-om, koji se razlikuju po preživljavanju i riziku od transformacije u AML. Na osnovu kariotipa IPSS grupa je podijeljena u grupu povoljne, srednje i nepovoljne prognoze.

Nakon toga, u vezi sa ekspanzijom otkrivenih hromozomskih aberacija, razvijena je nova prognostička kariotipska skala - R-IPSS, koja sadrži pet nezavisnih varijanti kariotipa, u skladu sa medijanom preživljavanja pacijenata sa MDS-om.
Ova klasifikacija je data u nastavku (Tabela 30).

Tabela 30. Međunarodni MDS prognostički rezultat - R-IPSS

Prema S.V. Gritsaeva i saradnici, uzimajući u obzir kriterijume R-IPSS, među pacijentima sa mijelodisplastičnim sindromima grupa sa vrlo dobrom prognozom je bila 3%, sa dobrom prognozom - 48,2%, sa srednjim - 25,9%, sa visokim rizikom - 3,6 %, veoma visok rizik - 19,3%.

Istovremeno, prema IPSS kriterijumima, grupa povoljne prognoze iznosila je 46,2%, srednje 26,4%, nepovoljne 27,4%. Kombinacijom R-IPSS varijanti vrlo dobre i dobre podgrupe (51,3%), kao i grupa visokog i vrlo visokog rizika (22,9%), nisu nađene značajne razlike u distribuciji pacijenata prema prognostičkim varijantama kariotipa. od dve skale. Međutim, prednosti R-IPSS klasifikacije su sljedeće.

Predstavlja 10 dodatnih aberacija i stvara pet nezavisnih opcija kariotipa. Korištenjem njegovih kriterija moguće je stratificirati 84% pacijenata sa MDS-om. Kriterijumi za prognostičku skalu, prema kriterijumima R-IPSS, dati su u tabeli. 31.

Tabela 31. Kriterijumi za R-IPSS prognostičku skalu za MDS

U zavisnosti od broja poena na prognostičkoj skali prema kriterijumima R-IPSS, identifikovane su kategorije rizika uzimajući u obzir preživljavanje i evoluciju do AML.

Međutim, R-IPSS nije dinamičan sistem i može samo predvideti ishod pri postavljanju dijagnoze za svakog pacijenta.

Promjene kariotipa u MDS-u

Glavna komponenta MDS-a, prema definiciji SZO, je klonska priroda mijelodisplastične mijelopoeze. Iako se različitim tehnikama može potvrditi postojanje klonalne populacije hematopoetskih matičnih ćelija, najznačajnija od njih je određivanje hromozomskih abnormalnosti ili diskretnih genskih preuređivanja uz prisustvo ovih markera u izolovanoj populaciji hematopoetskih ćelija.

Zahvaljujući ovim tehnikama, hromozomske aberacije su pronađene u mijeloidnim progenitornim ćelijama kod skoro 50% pacijenata sa MDS; u ovom slučaju, hematopoetske ćelije sa genetskim lezijama su u stanju da se diferenciraju do stadijuma zrelih mijeloidnih ćelija.

U slučaju uporne citopenije neodređenog porekla i u odsustvu apsolutnih morfoloških kriterijuma za MDS, sledeće hromozomske abnormalnosti smatraju se pretpostavljenim dokazom prisustva MDS-a:

Neuravnotežene anomalije: -7 ili del(7q); -5 ili del(5q); i(17q) ili t(17p); -13 ili del(13q); del(11q); del(12p) ili t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
- uravnotežene anomalije: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
- složeni kariotip (prisustvo 3 ili više hromozomskih abnormalnosti) plus gore navedeni poremećaji.

Prisustvo +8 i - Y, del(20q) u izolaciji bez morfoloških kriterijuma nije dokaz prisustva MDS-a. Takođe, prisustvo drugih abnormalnosti u slučajevima upornih citopenija bez jasnih morfoloških znakova displazije ukazuje na moguću dijagnozu MDS-a. Kod sekundarnog MDS-a najčešće su neuravnotežene anomalije: -7q/del(7q) i -5/del(5q) - u 50% odnosno 40% (M.A. Pimenova et al. 2013).

Neke citogenetske abnormalnosti identificirane u MDS-u također se otkrivaju kod akutne mijeloične leukemije, što ukazuje na zajedničko porijeklo nekih od ove dvije bolesti. Uravnotežene citogenetske abnormalnosti, uključujući recipročne translokacije, mnogo su rjeđe kod MDS-a (češće su neuravnotežene hromozomske abnormalnosti koje odražavaju dodavanje ili gubitak hromozomskog materijala) nego kod AML-a.

Određivanje glavnih i subklonalnih vodećih mutacija može poboljšati prognozu MDS-a i promijeniti kliničke pristupe terapiji. Prvo, identifikacija mutantnih gena odgovornih za formiranje originalnog klona određuje klinički ishod. Drugo, identifikacija subklonalnih pokretačkih mutacija povezanih s malim mutantnim klonom određuje rano otkrivanje progresije bolesti, uključujući evoluciju u AML.

Treće, broj mutacija vozača kod svakog pacijenta predstavlja značajan prognostički faktor za medijan preživljavanja bez bolesti. Osim toga, karakteristike pacijentovog genoma određuju terapijski program. TET2 mutacije su povezane s dobrim odgovorom na hipometilirajuće lijekove, dok su U2AF1 mutacije nezavisni prediktor lošeg ishoda pri izvođenju alogena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (alo-HSCT).

Ciljana terapija

Terapeutski potencijal epigenetske ciljane terapije u AML-u može biti primjenjiv na MDS. Identifikacija bioloških puteva koji se aktiviraju mutacijama može poslužiti za personalizaciju terapije kod pacijenata sa MDS-om. Karakteristike pacijentovog genoma prije i poslije terapije su kriterij za učinak.

Kod sekvenciranja genoma (M.J. Walter et al., 2012.), pokazalo se da su identične somatske mutacije otkrivene u ćelijama koštane srži kod AML-a koje su se razvile iz MDS-a, te u ćelijama koštane srži istih pacijenata tokom prethodnog uzorkovanja u MDS-u. faza. Klonalnost je otkrivena u 85-90% nefrakcionisanih ćelija koštane srži ovih pacijenata u fazi MDS i akutne mijeloične leukemije, bez obzira na broj blasta.

Sekvenciranje genoma je otkrilo da se broj tumorskih ćelija koštane srži ne razlikuje između MDS-a i sekundarnog AML-a; stoga se MDS može smatrati klonskim kao i sekundarni AML, čak i sa nultim mijeloblastima. Originalni mutantni klon već postojećeg MDS-a je također prisutan u sekundarnoj AML, iako je u nekim slučajevima dopunjen podklonima kćeri.

Zbog sticanja novih mutacija tokom evolucije, subklonovi sadrže povećan broj mutacija. Ovi podaci ukazuju da su ćelije mijeloidne loze (nezrele progenitorne ćelije crvenih krvnih zrnaca, granulociti, monociti, megakariociti) klonske kod pacijenata sa MDS-om u bilo kojoj fazi, ne samo nakon transformacije u AML.

Prema savremenom modelu koncepta patofiziologije mijelodisplazije (M. Cazzola et al, 2013), pojava glavnih vodećih mutacija u nezrelim hematopoetskim ćelijama dovodi do njihovog pojačanog samooporavka. Mutacije, koje obično uključuju spajanje RNK ili gene za metilaciju DNK, daju ćelijama selektivnu prednost i određuju lokalnu klonsku ekspanziju.

Imajući klonsku prednost, mutirane hematopoetske matične ćelije aktivno migriraju i progresivno naseljavaju druga područja koštane srži, stječući potpunu klonsku dominaciju u tijelu. Klonske ćelije naknadno dobijaju mnoge glavne i prateće mutacije koje pojačavaju klonsku proliferaciju.

Konačno, ćelije koštane srži izvedene iz klona imaju originalne pokretačke mutacije plus dodatne mutacije. Istodobne mutacije mogu ili ne moraju biti povezane s kliničkim razvojem bolesti, ali su uzrok abnormalne diferencijacije/sazrevanja klonskih hematopoetskih progenitora i prekursora.

Oštećena proliferacija i/ili defektno sazrijevanje i/ili prekomjerna apoptoza češće dovode do displazije, neefikasne hematopoeze i citopenije u perifernoj krvi; međutim, kada su neki vodeći geni mutirani, može doći do leukocitoze ili trombocitoze.

Stjecanje subklonalnih pokretačkih mutacija od strane klonskih stanica obično uključuje modifikaciju hromatina, regulaciju transkripcije ili gene za transdukciju signala, uzrokujući formiranje subklonova hematopoetskih matičnih stanica s daljnjim oštećenjem sposobnosti diferencijacije i sazrijevanja.

Kao rezultat toga, broj eksplozija se progresivno povećava, što dovodi do razvoja AML-a. U ovom slučaju ne postoji monoklonalnost u strogom smislu riječi, već prisustvo mozaicizma klona/genoma karakterizira različite skupove somatskih mutacija (koncept intraklonalne ili intratumorske heterogenosti). Autori su ispitali validnost kombinovanja parova mutantnih gena sa manje od četiri mutacije sa prognostičkom grupom kod pacijenata sa MDS. Podaci u tabeli. 32.

Tabela 32. Kombinacija parova mutantnih gena i prognostičkih grupa za MDS

Dijagram ispod (slika 25) prikazuje kombinaciju pojedinačnih mutantnih gena i grupa gena u MDS-u. Prikazani su vodeći geni, grupe gena i značaj njihovih mutacija u određivanju citogenetskih grupa rizika (povoljni, srednji, nepovoljni).

Rice. 25. Odnos između mutantnih gena i prognostičkih grupa u MDS-u

Klonalna arhitektura

Klonska arhitektura MDS-a proučavana je identifikacijom mutacije u genu TET2. CD34+ ćelije pacijenata sa MDS su frakcionisane u nezrele CD34+CD38- i zrele CD34+CD38- progenitore. Mutacije gena TET2 pronađene su samo u malom dijelu CD34+CD38- ćelija, ali su bile prisutne u velikom broju u zrelijim progenitorskim ćelijama.

Prema tome, početne somatske mutacije TET2 gena su uočene u CD34+CD38- ćelijama, a zatim su prešle u CD34+CD38+ progenitor ćelije.

Kod MDS-a izazvanog tretmanom, najčešće su mutacije gena TP53 (24-46%), često u vezi sa abnormalnostima hromozoma 5. Mutacije gena AML1 uočene su u 13-38% ovog tipa MDS-a, najčešće u kombinaciji sa del(7q) ili -7 .

Intersticijska delecija dugog kraka hromozoma 5 del(5q) je najčešća abnormalnost, bilo izolirana (u polovini slučajeva) ili u kombinaciji s drugim genetskim abnormalnostima i opažena je kod otprilike 30% pacijenata.

U opadajućem redoslijedu učestalosti, -7/del(7q) je uočeno u 21% abnormalnog kariotipa, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6 %), -Y (5%), -17/17p- iso(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). Delecije hromozoma 18/18q, 5, 13/13q i 21 su vrlo rijetko izolirane. Studije nekodirajućih gena u regiji 5q31-5q35 pokazale su smanjenu ekspresiju miRNA-145 i miRNA-146a u ćelijama koštane srži kod pacijenata del(5q). Smanjenje ove dvije miRNA rezultira različitim stupnjevima neutropenije, trombocitoze, hiposegmentacije jezgara megakariocita i smanjene mitotske aktivnosti u koštanoj srži.

Prisustvo genskih mutacija

Prisustvo genskih mutacija i učestalost njihove pojave u MDS-u u različitim prognostičkim grupama prikazano je u tabeli. 33.

Tabela 33. Učestalost mutacija gena u različitim prognostičkim grupama u MDS-u

Prisustvo somatskih mutacija u nezrelim hematopoetskim matičnim stanicama koje osiguravaju povećano preživljavanje, prednost rasta i smanjenu apoptozu dovodi do stvaranja lokalnog mutiranog klona. Da bi ovaj klon dominirao tijelom, mutirane matične ćelije moraju dobiti dodatne prednosti. Mehanizam kojim neoplastične hematopoetske matične ćelije napuštaju mjesto primarne mutacije i migriraju na druga mjesta koštane srži ostaje nejasan.

U konačnici, mutirane hematopoetske matične stanice u potpunosti dominiraju koštanom srži, a većina cirkulirajućih zrelih stanica potječe od ovog dominantnog klona. Kliničke manifestacije zavise od toga koji klon je dominantan u koštanoj srži; mutacije gena TET2 određuju dugotrajno postojanje klonalne hematopoeze bez kliničkih manifestacija, što je u skladu sa činjenicom da za fenotipsku ekspresiju može biti potrebna saradnja mutantnih gena.

Hematopoezu kod MDS-a karakterizira prekomjerna apoptoza hematopoetskih progenitornih stanica, što dovodi do razvoja bolesti s niskim rizikom progresije u akutnu mijeloičnu leukemiju. Neefikasna hematopoeza, odnosno odumiranje eritroblasta, nezrelih granulocita, monocita i megakariocita u koštanoj srži, odgovorna je za defektnu proizvodnju zrelih krvnih ćelija i citopeniju u perifernoj krvi. Somatske mutacije uzrokuju povećanje broja matičnih ćelija uz gubitak njihove funkcije na nivou hematopoetskih progenitornih ćelija.

U prirodnoj istoriji MDS-a, pacijenti su pod visokim rizikom od progresije u AML. Najvjerovatniji razlog za to je stjecanje dodatnih somatskih mutacija koje dovode do stvaranja subklonova hematopoetskih stanica uz daljnje oštećenje sposobnosti diferencijacije i/ili sazrijevanja.

Broj blasta se postepeno povećava i na kraju se razvija AML. Podaci istraživanja pokazuju da evolucija tumora sukcesivno ide od klastera sa jednom ćelijskom mutacijom do klastera sa 1-5 mutacija, pri čemu svaki novi klon akumulira patogene i nepatogene mutacije.

Općenito, broj specifičnih mutacija u sekundarnoj AML sa brzom progresijom uvijek je manji nego kod sekundarne akutne mijeloične leukemije sa sporom progresijom. Sekundarni AML koji proizlazi iz MDS-a nije monoklonski, već se sastoji od mozaika višestrukih klonova/genoma sa različitim brojem somatskih mutacija, podržavajući koncept intraklonalne ili intratumoralne heterogenosti.

U. Germing et al. Urađena je multivarijantna analiza različitih prognostičkih parametara kako bi se odredilo preživljavanje i evolucija do AML-a. Nepovoljni prognostički parametri koji su uticali na OS bili su: složeni kariotip, blasti u koštanoj srži >5%, nivo LDH >750 U/ml, starost >70 godina, hemoglobin
Isti autori su identifikovali nepovoljne prognostičke faktore za evoluciju do AML: blasti u koštanoj srži >5%, složeni kariotip, muški pol, nivo laktat dehidrogenaza (LDH)> 750 U/ml, hemoglobin
Za dijagnozu i identifikaciju prognostičkih grupa kod MDS-a, određivanje prisustva rekurentnih hromozomskih abnormalnosti, koje se otkrivaju kod približno 50% pacijenata sa MDS-om, igra veoma značajnu ulogu. Najčešće su to pojedinačne citogenetske abnormalnosti: del(5q), trisomija 8, del(20q), monosomija 7 ili del(7q).

Obično su ove genetske promjene sekundarne, s izuzetkom del(5q), koji je karakteriziran 5q-sindromom. Detekcija citogenetskih aberacija kod pacijenata sa citopenijom u perifernoj krvi i displazijom u koštanoj srži važan je znak klonalne proliferacije. Suprotno tome, dijagnoza MDS-a može biti teška kod pacijenata s normalnim kariotipom ili neinformativnim citogenetskim nalazima.

Značaj mutacija splajsingosoma u klonskoj proliferaciji. Pre-mRNA spajanje kataliziraju splicingosomi, koji su makromolekule koje se sastoje od 5 malih nuklearnih RNK ​​povezanih s proteinima u obliku čestica - malih nuklearnih ribonukleotida.

Nepristrasno sekvenciranje genoma i egzoma uzoraka dobijenih od pacijenata sa MDS-om identifikovalo je mutacije u genima koji kodiraju glavne komponente RNA spajanja, uključujući gene SF3B1, SRSF2, U2AF1 i ZRSR2. Mutacije u ovom smjeru su vrlo česte kod mijeloidnih maligniteta i češće su kod bolesti koje karakterizira morfološka displazija, kao što su MDS, kronična mijelomonocitna leukemija (CMML), leukemija povezana s liječenjem i AML sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom.

S druge strane, mutacije spajanja su manje uobičajene u mijeloidnim bolestima bez displazije, uključujući primarnu akutnu mijeloidnu leukemiju i mijeloproliferativne neoplazme. Više od 50% pacijenata sa MDS-om ima somatske mutacije u spajanju gena koji kodiraju proteine; mutacije se rijetko otkrivaju u djetinjstvu, što je u skladu s činjenicom da su tipično stečene, jer se češće otkrivaju kod starijih pacijenata.

Ove mutacije dovode do nakupljanja nespecifičnih staničnih abnormalnosti, a ne do razvoja klonske proliferacije. Različite mutacije spajanja povezane su s različitim fenotipovima i različitim kliničkim ishodima. Somatske mutacije SF3B1 se otkrivaju isključivo kod pacijenata sa RACS bez ili sa trombocitozom i povezane su sa dobrim kliničkim ishodom i malom tendencijom transformacije u AML.

SRSF2 mutacije se nalaze uglavnom kod pacijenata sa višelinijskom displazijom i/ili sa viškom blasta i povezane su sa visokim rizikom od ishoda kod AML-a i niskim preživljavanjem. Ove mutacije se otkrivaju u 20% slučajeva sekundarne akutne mijeloične leukemije kao posljedica MPN transformacije i često su povezane s TET2 mutacijama.

Prisustvo somatskih mutacija koje se često ponavljaju u mnogim genima za spajanje soma sugerira da poremećaj spajanja RNK može posredovati u klonalnoj dominaciji mijeloidnih maligniteta. Mutacije spajanja su prvenstveno ograničene na proteine ​​koji su uključeni u prepoznavanje spajanja i funkciju U2 malih nuklearnih ribonukleoproteinskih jedinica.

Ovo sugerira da prekid prepoznavanja spajanja može poremetiti sekvencijalno spajanje utječući na upotrebu egzona ili aktivaciju alternativnih mjesta spajanja. Nepravilno funkcionisanje splajsingosoma može doprinijeti pojavi novih izoformi proteina s promijenjenom funkcijom, izazivajući ektopičnu ekspresiju proteinskih izoforma koje su neuobičajene za dato tkivo ili uzrokujući kvantitativne promjene u ekspresiji gena kroz destrukciju koja uključuje besmislene mutacije.

Početne studije nisu identificirale jasne primjere abnormalnosti spajanja povezanih s mutacijama, što povećava mogućnost da ove mutacije mogu poremetiti neprepoznate funkcije spajanja. Pored posredovanja u sazrevanju mRNA prekursora, pokazalo se da proteini za spajanje utječu na transformacije histona kroz interakcije s proteinima Polycomb grupe, aktiviraju transkripciju direktnim ili indirektnim efektima na elongaciju RNA polimeraze i koordiniraju aspekte ćelijskog odgovora na oštećenje DNK.

Odgovarajuća ekskluzivnost mutacija spajanja ukazuje na to da su ove lezije ili funkcionalno redundantne ili, što je još važnije, da stanica ne toleriše prekid obavezne ili fakultativne aktivnosti spajanja.

Somatske mutacije gena koji kodiraju epigenetsku regulaciju. Poremećaj diferencijacije kod MDS-a često je povezan sa somatskim mutacijama u genima koji kontrolišu metilaciju DNK (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) ili regulišu modifikaciju hromatina (ASXL1 i EZH2).

Godine 2009. identifikovana je mutacija gena TET2 u vrlo ranim progenitorima ili hematopoetskim matičnim ćelijama, jer su mutacije pronađene u CD34+ i CD3+ T ćelijama. TET2 je enzim koji pretvara 5-metilcitozin u 5-hidroksimetilcitozin, a ova mutacija je povezana sa promijenjenom katalitičkom aktivnošću u mijeloidnim neoplazmama.

TET2 mutacije se detektuju kod 20-50% pacijenata sa MDS-om, češće kod starijih žena, obično u prisustvu hematološke klonalnosti bez ispoljavanja hematološkog fenotipa. Istraživanja su otkrila činjenicu da mutacije TET2 dovode do povećanog samoobnavljanja hematopoetskih matičnih stanica i klonalne mijeloične proliferacije, a mogu odrediti i odgovor na upotrebu hipometilirajućih lijekova.

Ove mutacije se često otkrivaju kod pacijenata s normalnim kariotipom i stoga su jasan marker klonalnosti. Njihova povezanost sa skraćenim preživljavanjem kod pacijenata srednje prognostičke grupe sa AML je značajna.

Somatske mutacije DNMT3A detektuju se kod 10-15% pacijenata sa različitim tipovima MDS-a, obično udružene sa nepovoljnim kliničkim ishodom i bržim napredovanjem u AML kod pacijenata sa DCMD i RAEB, ali ne i kod pacijenata sa RACD, verovatno zbog kombinacije sa SF3B1 mutacije neutraliziraju negativan utjecaj DNMT3A mutacije. Općenito, hipermetilacija bilo kojeg tumor supresorskog gena povezana je sa smanjenim ukupnim preživljavanjem i povećanim rizikom od leukemijske transformacije. Mutacije gubitka funkcije u DNMT3A dovode do smanjene metilacije DNK i ukupne hipometilacije.

IDH1 i IDH2 mutacije su identificirane u MDS-u, pri čemu su mutacije IDH1-R132 najčešće. Pokazalo se da su IDH1 mutacije uočene u grupi s lošom prognozom MDS-a i da mogu igrati patogenetsku ulogu u evoluciji bolesti. IDH1 i IDH2 mutacije se često kombinuju sa TET2 mutacijama; Zanimljivo je da 2-hidroksiglutarat koji proizvodi mutantni IDH protein ometa TET2 konverziju 5-metilcitozina u 5-hidroksimetilcitozin.

Dakle, IDH1/IDH2 mutacije se ukrštaju sa hipermetilacijom u TET2 mutantnim ćelijama, a ekspresija mutantnog IDH1/IDH2 ili TET2 deplecije narušava hematopoetsku diferencijaciju i povećava ekspresiju markera matičnih i progenitornih ćelija, što je uobičajeni mehanizam leukemije. Rekurentne mutacije IDH1/IDH2 gena su pronađene kod pacijenata sa AML i MDS. Ako je kod AML kombinacija mutacije NPM1 i mutacije IDH1 ili IDH2 povezana s dobrim kliničkim ishodom, onda su kod MDS IDH1 mutacije povezane s kratkim preživljavanjem bez recidiva.

Mehanizam remodeliranja hromatina je složen i dinamičan, uključujući interakcije između faktora transkripcije, nekodirajuće RNK, DNK i enzima koji modifikuju histon.

Remodeliranje hromatina odvija se na dva načina:

1. Posttranslacijska modifikacija dijelova histonskih proteina s promjenama u fizičkoj strukturi hromatina. Ova modifikacija može kompaktirati DNK oko histona, uzrokujući zatvaranje hromatina i potiskivanje transkripcije (H3K27, H3K9, H3/H4 deacetilacija) ili otvaranje hromatina za transkripcionu aktivnost (H3K4, H3K3b, H3/H4 acetilacija).

2. DNK metilacija za pretvaranje citozina u 5-metilcitozin, obično na CpG ostrvima putem DNK metiltransferaza (DNMT). Metilirana CpG ostrva deluju kao promotori, smanjujući transkripcionu aktivnost.

Kod mijelodisplastičnih sindroma i sekundarne AML, aberantna metilacija DNK uključuje specifične hromozomske regije i više gena. Učestalost specifičnih mutacija varira između studija i zavisi od MDS podgrupe.

U MDS-u, dva gena uključena u modifikaciju i regulaciju hromatina su mutirana: ASXL1, koji je u interakciji sa kompleksom represije policomb 1 i 2 (PRC1 i PRC2) i EZH2, koji je u interakciji sa PRC2. ASXL1 mutacije uzrokuju povećanu mijeloidnu transformaciju zbog gubitka represije gena posredovane PRC2 i nalaze se u raznim mijeloidnim neoplazmama, uključujući MDS. ASXL1 može djelovati kao kompleks represije ili aktivacije, a povezan je s kompleksom histonske H2A deubikvitinaze.

ASXL1 mutacije su česte ne samo u mijelodisplastičnim sindromima, već iu CMML-u i primarnoj mijelofibrozi, i općenito su povezane sa lošim kliničkim ishodom kod svih mijeloidnih neoplazmi; njihovo prisustvo je negativan prognostički faktor.

Za razliku od povoljne prognoze povezane sa izolovanim del(5q), pacijenti sa del(7q) ili monosomijom 7 imaju lošu prognozu, iako dobro reaguju na lekove za demetilaciju. Najčešće se mutacije (delecije) otkrivaju u regiji gena EZH2 kod mijelodisplastičnih sindroma, MDS/MPN ili MPN i predstavljaju nezavisan prognostički znak.

Općenito, EZH2 funkcionira kao histonska H3K27 metiltransferaza i povezana je s transkripcijskom represijom. Fizički, EZH2 stupa u interakciju sa tri tipa DNMT-a i njegove mutacije dovode do smanjene trimetilacije H3K27 (i moguće metilacije DNK) i aktivacije kompleksa patogenih gena.

EZH2 mutacije su značajno povezane sa kratkim ukupnim preživljavanjem u grupi niskorizičnih MDS. Deacetilacija histona dovodi do smanjenja transkripcijske aktivnosti. Stoga neki od ovih pacijenata odgovaraju na epigenetsku terapiju, uključujući hipometilirajuće lijekove (5-azacitidin i decitabin) i inhibitore HDAC.

U nastavku su navedene najčešće mutacije vodećih gena kod mijelodisplastičnih sindroma (tabela 34).

Tabela 34. Učestalost mutacija vodećih gena kod mijelodisplastičnih sindroma

E.V. Zukhovitskaya, A.T. Fiyasya

Glavne metode tretman za(MDS) su citostatska i simptomatska terapija (antibiotici, transfuzije krvnih komponenti). U nekim slučajevima mogu se koristiti TCM ili HSCT. Taktika liječenja ovisi o vrsti bolesti i međunarodnom prognostičkom indeksu (rizična grupa).

Liječenje pacijenata sa niskim i srednjim rizikom-1

Generale pravilo je početak liječenja u prisustvu kliničkih simptoma (osalgija, groznica, gubitak težine, jako znojenje, hemoragijski sindrom, rekurentne i teške infektivne komplikacije).

Pacijenti mlađi od 55 godina, ako su dostupni Donator koji se podudara sa HLA BMT ili sakupljanje autolognih matičnih ćelija periferne krvi indicirano je za naknadni HSCT kako bolest napreduje.

Bolestan preko 60 godina ili u nedostatku donora koštane srži indikovana je kemoterapija malim dozama citostatika (citosar - 10 mg/m2 subkutano u kursevima od 10-12 dana sa intervalom od 21 dan), lijekovima koji inhibiraju apoptozu (ATRA, vesanoid u dozi od 30-250 mg/(m2 dan) tokom 4-12 nedelja), faktori rasta (eritropoetin, u nekim slučajevima u kombinaciji sa G-CSF i interferonom-a).

At transformacija u akutnu leukemiju pacijentima mlađim od 65 godina preporučuje se ASCT, pacijentima mlađim od 40 godina preporučuje se podvrgavanje AlBMT/HSCT od nepovezanog histokompatibilnog donora. Osobe starije od 65 godina liječe se niskim dozama citozara i derivata retinoične kiseline.

IN terminalnoj fazi bolesti i/ili ako se pojave komplikacije, provodi se simptomatska terapija (transfuzije krvi, antibiotici, srčani glikozidi, saluretici itd.).

Liječenje pacijenata sa srednjim rizikom-2 i visokim rizikom

U pacijenata Ova grupa se liječi od trenutka kada je bolest dijagnostikovana. Metoda izbora za pacijente mlađe od 55 godina je AlBMT/HSCT; u nedostatku srodnog histokompatibilnog donora, pacijentima mlađim od 40 godina indicirana je alogena BMT/HSCT od HLA-kompatibilnog nesrodnog donora.

Ako nije moguće izvođenje TCM/TSKK Kod pacijenata mlađih od 60 godina indikovana je intenzivna hemoterapija prema sledećim programima: 1) “7+3”; 2) TAD-9; 3) FLAG (fludarabin 30 mg/m2 1-4 dana, visoke doze citozara - 2000 mg/m2 1-4 dana, faktor stimulacije kolonije granulocita dok se nivo leukocita ne poveća više od 1109/l); 4) FLAG-IDA (isto + idarubicin 12 mg/m2 dnevno 2. i 4. dana). Moguće je liječenje visokim dozama citozara nakon čega slijedi autologni HSCT.

Bolestan preko 60 godina uz dobar opći somatski status, citostatska terapija se provodi prema jednom od navedenih protokola. U slučaju teških popratnih bolesti iu terminalnoj fazi bolesti, provodi se simptomatska terapija.

Novi tretmani za mijelodisplastični sindrom (MDS)

Zbog nezadovoljavajućih rezultata (MDS), posebno u grupama visokog rizika, posljednjih godina uvedene su nove metode liječenja koje često daju ohrabrujuće rezultate (ali još uvijek nisu standard liječenja).

Inhibitori metilacije. U patogenezi mijelodisplastičnog sindroma (MDS) od velikog je značaja hipermetilacija DNK metiltransferazom, koja potiskuje transkripciju supresorskih gena, posebno gena p15. Razvijeni su lijekovi koji inhibiraju DNK metiltransferazu (5-azacitidin, decitabin) i pomažu u obnavljanju normalne ekspresije tumorskih supresorskih gena.

Amifostin. Lijek iz grupe aminotiola pomaže u smanjenju težine citopenije periferne krvi i blastoze koštane srži. Amifostin u kombinaciji s antiapoptotičkim lijekovima (pentoksifilin, ciprofloksacin, deksametazon) u nekim slučajevima omogućava postizanje remisije mijelodisplastičnog sindroma (MDS).

Arsenov trioksid (trisenox). Lijek ima višestruki mehanizam djelovanja (indukcija diferencijacije tumorskih stanica i apoptoze, inhibicija angiogeneze) i pomaže u poboljšanju hematoloških parametara bez obzira na rizičnu grupu za mijelodisplastični sindrom (MDS).

Inhibitori farneziltransferaze (Zarnestra) imaju antiproliferativno, antiangiogeno i antiapoptotičko djelovanje i poboljšavaju rezultate liječenja bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom sa lošom prognozom.

Inhibitori angiogeneze(talidomid i njegovi analozi) inhibiraju angiogene faktore (vaskularni faktor VEGF i njegove receptore u koštanoj srži, TNF-a) i pomažu u smanjenju ovisnosti o transfuziji crvenih krvnih zrnaca.

Imunosupresivna terapija. Uz ciklosporin A, koji brojni autori koriste za liječenje mijelodisplastičnog sindroma (MDS) sa hematopoetskom hipoplazijom, posljednjih godina se proučava efikasnost antitimocitnog globulina (ATG), koji se obično koristi kod pacijenata sa aplastičnom anemijom. Primjena ATG pomaže u smanjenju broja CD8+ limfocita iu nekim slučajevima dovodi do remisije kod pacijenata s niskorizičnim mijelodisplastičnim sindromom (MDS).

Za liječenje mijelodisplastičnog sindroma(MDS), koriste se i drugi lijekovi (Velcade, valproična kiselina itd.), ali je iskustvo njihove primjene krajnje neznatno.

Mijelodisplastični sindrom (MDS) - grupa hematoloških bolesti uzrokovanih poremećajem koštane srži za reprodukciju jedne ili više vrsta krvnih stanica: trombocita, leukocita, eritrocita. Kod osoba koje pate od MDS-a, koštana srž, nadoknađujući prirodni proces uništavanja krvnih stanica od strane slezene, nije u stanju da ih reprodukuje u potrebnoj količini. To dovodi do povećanog rizika od infekcije, krvarenja i anemije, što također rezultira umorom, kratkim dahom ili zatajenjem srca. Razvoj MDS-a može biti ili spontan (bez očiglednog razloga) ili uzrokovan upotrebom kemoterapije i zračenja. Potonji tip MDS-a se često naziva „sekundarnim“, i iako je mnogo rjeđi, manje se može liječiti. Velika većina slučajeva “primarnog” MDS-a razvija se kod osoba starijih od 60 godina, a bolest je rijetka u djetinjstvu.

Klinička slika MDS-a

Velika većina pacijenata traži pomoć kod pritužbi na umor, umor, otežano disanje tokom vježbanja, vrtoglavicu – simptome povezane s razvojem anemije. Kod ostalih pacijenata dijagnoza se postavlja slučajno, laboratorijskim ispitivanjem krvi iz drugih razloga. Ređe se dijagnoza postavlja tokom lečenja infekcije, hemoragičnog sindroma ili tromboze. Znakovi kao što su gubitak težine, neobjašnjiva groznica i bol također mogu biti manifestacija MDS-a.

Dijagnoza MDS-a

Dijagnoza MDS-a zasniva se prvenstveno na laboratorijskim podacima, koji uključuju:

• kompletan klinički test krvi;
• citološki i histološki pregled koštane srži;
• citogenetska analiza periferne krvi ili koštane srži za otkrivanje kromosomskih promjena.

Obavezne dijagnostičke mjere za MDS

Obavezna lista dijagnostičkih mjera uključuje:

1. Svaki pacijent treba da se podvrgne morfološkom pregledu aspirata uzetog iz koštane srži. Ovo je potrebno, međutim, nije potrebno kod starijih pacijenata kod kojih dijagnoza MDS-a ne mijenja taktiku liječenja ili težina stanja ne dozvoljava testiranje. Nemoguće je postaviti dijagnozu MDS-a samo na osnovu morfološkog pregleda – minimalni dijagnostički kriterijumi nisu uvek jasni. Poteškoće nastaju jer su mnogi reaktivni poremećaji povezani s hematopoetskom displazijom, a blage displastične promjene se često uočavaju kod zdravih ljudi s normalnom krvlju.
2. Svaki pacijent treba da se podvrgne biopsiji koštane srži. Histologija koštane srži nadopunjuje već dobivene morfološke informacije; stoga, biopsiju treba uraditi u svim slučajevima sumnje na MDS.
3. Citogenetsku analizu treba uraditi kod svih pacijenata.

Kromosomske abnormalnosti potvrđuju prisustvo patološkog klona i odlučujuće su u odlučivanju o prisutnosti MDS-a ili reaktivnih promjena.

Klasifikacija MDS-a se zasniva na broju i vrsti blast ćelija, kao i prisutnosti hromozomskih promena, a tip MDS-a kod pacijenta se može menjati u pravcu progresije kako se bolest razvija, sve do razvoja akutne mijeloidne leukemije u 10% pacijenata. Ovo je sistem klasifikacije koji koristi SZO.

Možda najkorisniji sistem kliničke klasifikacije za MDS je Međunarodni prognostički sistem (IPSS). Ovaj model je razvijen za procjenu kategoričkih varijabli kao što su starost, tip blastne ćelije i genetske promjene. Na osnovu ovih kriterijuma identifikovane su 4 rizične grupe - nizak, srednji 1, srednji 2 i visok rizik.

Preporuke za liječenje temelje se posebno na stavu pacijenta prema bilo kojoj od rizičnih grupa. Dakle, pacijent sa niskim rizikom može živjeti mnogo godina prije nego što mu bude potrebno liječenje za MDS, dok osoba sa srednjim ili visokim rizikom obično treba liječenje odmah.

Klasifikacija MDS-a

Svjetska zdravstvena organizacija (WHO), na osnovu nivoa dokaza, objavila je prijedloge za novu klasifikaciju MDS-a.

1. Refraktorna anemija (RA)
2. Refraktorna citopenija sa višelinijskom displazijom (RCMD)
3. Mijelodisplastični sindrom sa izolovanim delom (5q)
4. Mijelodisplastični sindrom, neklasifikovan (MDS-U)
5. Refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima (RAS)
6. Refraktorna citopenija s višelinijskom displazijom i prstenastim sideroblastima (RCMD-CS)
7. Refraktorna anemija sa viškom blasta-1 (RAEB-1)
8. Refraktorna anemija sa viškom blasta-2 (RAEB-2)

Opcija	Promjene u perifernoj krvi	Promjene u koštanoj srži
Refraktorna anemija (RA)	Anemija, nedostatak eksplozija	Displazija eritrocita, manje od 5% blasta, manje od 15% prstenastih sideroblasta
Refraktorna citopenija sa višelinijskom displazijom (RCMD)	Dvolinijska citopenija ili pancitopenija, odsustvo blasta i Auer štapića, manje od 1x10 9 monocita	Displazija više od 10% ćelija u dve ili više hematopoetskih linija, manje od 5% blasta, odsustvo Auerovih štapića, manje od 15% prstenastih sideroblasta
Mijelodisplastični sindrom sa izolovanim delom (5q)	Anemija, manje od 5% blasta, normalan broj trombocita	Manje od 5% eksplozija, odsustvo Auer štapova, izolirani del (5q)
Mijelodisplastični sindrom, neklasifikovan (MDS-U)	Citopenija, odsustvo blasta, odsustvo Auerovih štapića	Jednolinijska displazija granulocitnih ili megakariocitnih linija, manje od 5% blasta, odsustvo Auerovih štapića
Refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima (RAS)	Anemija, nedostatak eksplozija	Izolovana displazija eritroidne loze, manje od 5% blasta, više od 15% prstenastih sideroblasta
Refraktorna citopenija s višelinijskom displazijom i prstenastim sideroblastima (RCMD-CS)	Citopenija (bicitopenija ili pancitopenija), odsustvo blasta i Auer štapića, manje od 1x109 monocita	Displazija više od 10% ćelija u dve ili više hematopoetskih linija, manje od 5% blasta, odsustvo Auerovih štapića, više od 15% prstenastih sideroblasta
Refraktorna anemija sa viškom blasta-1 (RAEB-1)	Citopenija, manje od 5% blasta, odsustvo Auerovih štapića, manje od 1x109 monocita	Displazija jedne ili više hematopoetskih linija, 5-9% blast ćelija
Refraktorna anemija sa viškom blasta-2 (RAEB-2)	Citopenija, 5-19% blasta, moguće prisustvo Auer štapića, manje od 1x109 monocita	Displazija jedne ili više hematopoetskih linija, 10-19% blasta, Auer štapići

Liječenje MDS-a

Trenutno ne postoji konačan tretman za MDS osim transplantacije koštane srži, iako su dostupni mnogi režimi za kontrolu simptoma, komplikacija i poboljšanje kvalitete života.

• Terapija visokog intenziteta zahtijeva bolničko liječenje i uključuje intenzivnu kemoterapiju i transplantaciju matičnih stanica.
• Liječenje niskog intenziteta uključuje metode koje ne zahtijevaju dugotrajno bolničko liječenje, koje se provode ambulantno ili u dnevnoj bolnici - niske doze kemoterapije, imunosupresivne terapije i zamjenske terapije.
• Pacijenti mlađi od 61 godine sa minimalnim simptomima i sa srednjim rizikom 2 ili visokim rizikom (očekivano preživljavanje 0,3-1,8 godina) zahtijevaju visoko intenzivnu terapiju.
• Pacijenti niske ili srednje kategorije 1 (očekivano preživljavanje 5-12 godina) liječe se terapijom niskog intenziteta.
• Pacijenti mlađi od 60 godina sa dobrim statusom i očekivanim preživljavanjem između 0,4 i 5 godina obično se liječe režimima niskog intenziteta, iako se mogu smatrati kandidatima za terapiju visokog intenziteta, uključujući transplantaciju.
• Za pacijente s ograničenim životnim vijekom preporučuju se potporne i simptomatske terapije i/ili tretmani niskog intenziteta.

Tretman niskog intenziteta

Terapija održavanja je važan dio liječenja i obično uzima u obzir stariju dob pacijenata, uključuje simptomatsku terapiju koja ima za cilj održavanje nivoa leukocita, trombocita i crvenih krvnih zrnaca. Ova terapija je osmišljena da poboljša kvalitetu života i produži njegovo trajanje.

• Transfuzija crvenih krvnih zrnaca neophodna je za ublažavanje anemijskog sindroma. Ako su potrebne ponovljene i masivne transfuzije, postoji rizik od preopterećenja gvožđem, što zahteva upotrebu helacione terapije.
• Transfuzija trombocita je neophodna za sprečavanje ili kontrolu krvarenja i u pravilu ne dovodi do dugotrajnih komplikacija.
• Hematopoetski faktori rasta su proteini koji potiču rast i razvoj krvnih stanica; njihova upotreba može smanjiti potrebu za zamjenskim transfuzijama. Međutim, mnogi pacijenti sa MDS-om ne reaguju na faktore rasta. Faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF) ili faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF) mogu povećati broj neutrofila, ali se ne preporučuje terapija bilo kojim od njih. Rekombinantni eritropoetin (EPO, Procrit®, Epogen®) povećava broj crvenih krvnih zrnaca i smanjuje ovisnost o transfuziji kod približno 20% pacijenata s MDS-om.

Kombinirana kemoterapija korištenjem G-CSF-a zajedno s EPO-om može biti efikasnija od korištenja samog EPO-a, posebno kod niskorizičnih osoba sa smanjenim pozadinskim nivoima EPO-a u serumu.

Imunosupresivni lijekovi mogu biti efikasni kod pacijenata sa hipoplastičnom hematopoezom. Neki od ovih pacijenata, posebno mlađi sa ranom stadijumom bolesti i hipoplazijom, odgovaraju na imunosupresivne tretmane koji suzbijaju imunološki napad na koštanu srž. Upotreba imunosupresivne terapije može omogućiti 50-60% pacijenata sa tipom HLA DR2 tkiva da prekine zamjensku terapiju.

Imunosupresivni režimi liječenja uključuju antitimocitni globulin (ATG) i ciklosporin. ATG se obično koristi kao intravenska infuzija jednom dnevno tokom 4 dana, dok se ciklosporin obično daje oralno (kao pilula) dugotrajno dok se ne razviju teške komplikacije ili MDS ne napreduje s liječenjem. Najčešća komplikacija ATG terapije je serumska bolest, koja se može liječiti steroidnim hormonima.

Derivati ​​talidomida, lijeka koji stimulira imunološki sistem, i njegovi analozi (Revlimid®, lenalidomid) uspješno se koriste u liječenju drugih hematoloških maligniteta (limfomi, multipli mijelom).

Lenalidomid je posebno efikasan kod anemičnih pacijenata u niskoj ili srednjoj grupi 1 MDS sa oštećenjem hromozoma 5 (5q minus sindrom).

Hemoterapija

Samo niske doze citostatika mogu se preporučiti osobama srednjeg ili visokog rizika koji nisu kandidati za terapiju visokim dozama iz različitih razloga.

• Citarabin je najčešće proučavan lijek, iako je njegova potpuna remisija ispod 20%.
• Decitabin (Dacogen®) je moderan, visoko efikasan lijek, čija je primjena povezana s visokim rizikom od komplikacija.

MDS terapija visokog intenziteta

Pacijente sa srednjim ili visokim rizikom MDS treba liječiti režimima kemoterapije sličnim onima koji se koriste za liječenje AML akutne mijeloične leukemije. Međutim, ovaj tretman se preporučuje za relativno mlade ljude (<60 godina), sa dobrim vitalnim statusom i u nedostatku HLA identičnog donora. Ovu vrstu liječenja najbolje je ne primjenjivati ​​kod osoba starijih od 60 godina, kao i kod onih sa niskim vitalnim statusom ili velikim brojem citogenetskih poremećaja, jer je povezan sa teškim komplikacijama.

Kod nekih pacijenata terapija održavanja može dati iste rezultate kao kemoterapija, ali s manjim rizikom od komplikacija ili toksičnosti. Neki pacijenti imaju veći uspjeh sa samo simptomatskim liječenjem komplikacija MDS-a (anemija, infekcija, krvarenje) bez pokušaja izliječenja same bolesti.

Kao što je već spomenuto, transplantacija matičnih stanica je jedini tretman koji može dovesti do dugotrajne remisije. Međutim, komplikacije terapije mogu nadmašiti mogući učinak. U prošlosti se pacijenti stariji od 50 godina nisu smatrali kandidatima za ovaj tretman. Dostignuća u poslednjih petnaest godina omogućila su pomeranje starosne granice na 60 godina i više. Međutim, otprilike 75% pacijenata sa MDS-om je starije od 60 godina u trenutku postavljanja dijagnoze, tako da se konvencionalna transplantacija može ponuditi samo malom broju pacijenata.

Transplantacija se preporučuje osobama sa srednjim 1, srednjim 2 i visokim rizikom koji su mlađi od 60 godina i imaju identičnog donora, ali ne i za pacijente niskog rizika. Iako postoji značajna šansa za remisiju kod rizičnih pacijenata (60%), smrtni slučajevi povezani s transplantacijom i stope relapsa unutar 5 godina su vrlo visoke (više od 40%). Moguće je koristiti nesrodne donore, ali u ovoj situaciji starost pacijenta je važan faktor za uspjeh liječenja.

Upotreba režima smanjenog intenziteta u transplantaciji proširuje kategorije pacijenata koji mogu primiti ovaj tretman, ali dugoročni rezultati tek treba procijeniti. Do sada se stiče utisak povećane stope recidiva u odnosu na standardnu ​​pripremu za transplantaciju.

Kod pacijenata sa MDS-om, prosječni životni vijek ovisi o rizičnoj kategoriji i dobi. Postoje značajne varijacije u toku bolesti od pacijenta do pacijenta, posebno u grupi niskog rizika.

Šef Odjeljenja za hematologiju
Medicinski centar Banke Rusije,
Kandidat medicinskih nauka
Kolganov Aleksandar Viktorovič