Странични ефекти на сулфонамиди, когато се приемат през устата. Обща характеристика на сулфонамидите

Сулфонамидите са производни на амида на сулфаниловата киселина (пара-аминобензен-сулфамиди), структурен аналог на пара-аминобензоената киселина (PABA) (фиг. 18.2). PABA е субстрат за синтеза на нуклеинови киселини в микробните клетки. В резултат на това структурно сходство сулфонамидите нарушават синтеза на нуклеинови киселини в много микроорганизми, което осигурява антимикробния ефект на тези лекарства. Сулфонамидите станаха първите широкоспектърни химиотерапевтични антимикробни агенти за системна употреба: както някои учени образно се изразиха, сулфонамидите станаха „първите магически лекарства, които промениха медицината“ и значително намалиха заболеваемостта и смъртността от много инфекции. След повече от 70 години клинична употреба, много микроорганизми, които преди са били чувствителни към действието на сулфонамидите, са развили резистентност към тези антимикробни агенти. Това намалява клиничното значение на сулфонамидите и ограничава употребата им предимно до инфекции на пикочните пътища. От средата на 70-те години някои сулфонамиди започват да се използват под формата на комбинирани лекарства с бензилпиримидини, които също пречат на синтеза на нуклеинови киселини, по-специално с триметоприм. Тази комбинация е синергична и разширява спектъра на действие и показанията за употреба на комбинирани лекарства.

Ориз. 18.2. Химическа структура на сулфонамидите

Историческа справка. През 1932 г. немски учени, работещи в концерна Farbenindustry, Джоузеф Кларер и Фриц Мич, синтезират червеното багрило стрептозон или червения стрептоцид, който по-късно е патентован под името Prontosil. Изключителният немски микробиолог Domagk (1895-1964), който ръководи лабораторията на фармацевтичния концерн Bayer, откри, че това багрило спасява мишки от 10-кратна смъртоносна доза хемолитичен стрептокок и други патогени. Установено е, че инвитро Prontosil не повлиява бактериите, но след въвеждане в тялото на мишки ги предпазва от неизбежна смърт. Впоследствие е намерено обяснение за това противоречие – пронтозилът се разгражда в организма до образуване на сулфонамиди.

Ученият проведе първото клинично изпитване на Prontosil върху собственото си дете. Дъщерята на Domagk Хилдегард нарани пръста си и разви сепсис, който беше неизбежен по това време и би бил фатален. В отчаяние Domagk беше принуден да даде на дъщеря си Prontosil, който все още не беше регистриран, и бързо допринесе за възстановяването на момичето. Мощният антимикробен ефект на Prontosil Domagk е докладван в списание "Deutsche Medizinische Wochenschrift" през 1935 г. в статията "Принос към химиотерапията на бактериалните инфекции". Откритието на Г. Домагк беше високо оценено от световната научна общност. През 1939 г. ученият е удостоен с Нобелова награда за физиология или медицина за откриването на антибактериалния ефект на Prontosil, но по заповед на Хитлер на германските граждани е забранено да получават Нобелови награди. Домаг е арестуван, прекарва известно време в Гестапо и е принуден да откаже Нобеловата награда. Домагк получава медала и дипломата на нобеловия лауреат едва през 1947 г. без парично възнаграждение, което според правилата се връща в резервния бонусен фонд.

Класификация на сулфонамидните лекарства според фармакокинетичните характеристики:

1. Сулфонамиди за резорбтивно действие, които се абсорбират добре от стомашно-чревния тракт.

1.1. Кратко действие (полуживот по-малко от 6:00) - сулфаниламид (стрептоцид или бял стрептоцид) сулфадимидин (сулфадимезин).

1.2. Сулфонамиди с междинно действие (полуживот по-малко от 10:00): сулфаметоксазол, част от комбинираното лекарство ко-тримоксазол .

1.3. Дългодействащ (полуживот 24-28 часа) - Сулфадиметоксин .

1.4. Повишено действие (полуживот повече от 48 часа) - сулфатен .

2. Сулфонамидите се абсорбират слабо и действат в червата: фталазол .

3. Сулфонамиди за локално приложение: Сулфацетамид (сулфацил натрий), сребърен сулфазин (сулфаргин), сребърен сулфадиазин (дермазин).

Герхард Йоханес Пол Домаг (1895-1964 pp.)

4. Комбинирани препарати от сулфонамиди.

4.1. Със салицилова киселина: салазосулфапиридин (сулфасалазин), салазодиметоксин .

4.2. С триметоприм: бисептол (ко-тримоксазол, бактрим) .

Фармакокинетика на сулфонамиди. Сулфонамидите се абсорбират добре в храносмилателния канал, докато дългодействащите сулфонамиди се абсорбират по-бавно от краткодействащите сулфонамиди. Те създават високи концентрации на лекарства в кръвта; 20 до 90% от сулфонамидите се свързват с протеините на кръвната плазма. В същото време сулфонамидите изместват други вещества от протеините, по-специално билирубин, така че тези лекарства не се предписват за хипербилирубинемия. Широко разпространен в тъканите и телесните течности, включително цереброспиналната течност (с изключение на сулфадиметоксин). Създават се бактериостатични концентрации на сулфонамиди в белите дробове, черния дроб, бъбреците, както и в плевралната, асцитната, синовиалната течност и жлъчката. Продължителността на действие се определя и от интензивността на реабсорбцията на лекарството в бъбреците: сулфадиметоксинът се реабсорбира с повече от 90%, високата степен на реабсорбция също е характерна за сулфалена.

Метаболизиран сулфонамиди главно в черния дроб чрез ацетилиране или глюкурониране. Ацетилираните сулфонамиди са слабо разтворими във вода, така че когато се екскретират от бъбреците, особено в присъствието на кисела среда на урината, те образуват кристали. За да се предотврати образуването на камъни и да се увеличи разтворимостта на сулфонамидите, е необходимо да се създаде алкална реакция в урината чрез предписване на бикарбонатни минерални води (алкално пиене) на пациентите. При лечение със сулфонамиди не е препоръчително да се консумират кисели храни (кисели плодове и зеленчуци, сокове).

Заключение сулфонамидите се извършват от бъбреците. Обикновено концентрацията на лекарства в урината е 10-20 пъти по-висока, отколкото в кръвта. При нарушена екскреторна функция на бъбреците дозата на сулфонамидите трябва да се намали, а при бъбречна недостатъчност сулфонамидите са противопоказани.

Фармакологични сулфонамидни лекарства.

Сулфонамидите имат бактериостатичен ефект върху микроорганизмите.

Спектър на действие на сулфонамидите:

1. Бактерии - грам-положителни коки (стрептококи) и грам-отрицателни коки (менингококи), Escherichia coli, Shigella, Vibrio cholerae, клостридии, патогени на антракс, дифтерия.

2. Хламидия - причинители на трахома и орнитоза, нокардия, пневмоцистоза.

3. Актиномицети (паракокцидиоиди).

4. Протозоите са причинители на токсоплазмоза и малария.

Препарати, съдържащи сребро - сребърен сулфазин (сулфаргин), сребърен сулфадиазин (дермазин), активен срещу много патогени на инфекции на рани.

Механизмът на действие на сулфонамидите е типичен пример конкурентен антагонизъм. Сулфонамидите се транспортират в бактериалната клетка чрез същите транспортери, които транспортират PABA, което съответно намалява броя на свободните PABA транспортери. Впоследствие сулфонамидите се конкурират с PABA за активното място на ензима дихидроптероат синтетаза и реагират, за да образуват дихидроптерова киселина, образувайки нефункционални аналози на фолиевата киселина. По-нататъшният синтез на пурини и пиримидини и растежът и размножаването на бактериите са блокирани (фиг. 18.3). Поради факта, че синтезът на фолиева киселина не се извършва в клетките на макроорганизма, а само използването на дихидрофолиева киселина, лекарствата не влияят върху образуването на пурини и пиримидини в тялото на пациента.

Ориз. 18.3. Механизми на действие на антимикробни синтетични химиотерапевтични средства

Афинитетът на рецепторите и ензимите на повечето микроорганизми към ниламидин сулфат е по-малък от афинитета към PABA, следователно, за да се инхибира растежа на микробите, са необходими значително по-високи концентрации на сулфонамиди от PABA. При лечение със сулфонамиди в началото на курса на лечение е необходимо да се използват ударни (натоварващи) дози лекарства и след това постоянно да се поддържат високи концентрации на лекарства (принципът на рационална сулфанламидна терапия).

Антимикробният ефект на сулфонамидите се инхибира от лекарства, които по своята химична структура са производни на PABA (например новокаин, новокаинамид). Фармакологичният ефект на лекарствата също е намален в раната при наличие на възпаление, тор и тъканна деструкция, поради наличието на високи концентрации на PABA

Показания за употреба на сулфонамиди.

I. Поглъщане на резорбтивни сулфонамиди:

1.1. Лечение на инфекции на пикочните и жлъчните пътища.

1.2. Профилактика на менингококова инфекция.

1.3. Лечение на инфекции, причинени от нокардия.

1.4. За паракокцидиоидомикоза.

1.5. Лечение на токсоплазмоза и малария.

1.6. За трахома и орнитоза.

1.7. Предотвратяване на чума.

II. Локално приложение:

2.1. За лечение на бактериален конюнктивит в спомагателното лечение на трахома, както и за тяхната профилактика, включително за профилактика на гонореен блефарит (бленорея) при новородени, сулфацетамид (сулфацил натрий) се използва под формата на 30% или 20% разтвори. и 30% мехлеми за очи.

2.2. Сребърните соли на сулфонамидите се използват локално под формата на мехлеми, кремове за изгаряния, трофични язви и рани от залежаване.

Странични ефекти на сулфонамиди.

1. Алергичните реакции са чести усложнения, особено чести кожни обриви, понякога с треска. Рядко - по-опасни ефекти, по-специално синдром на Стивънс-Джонсън (еритема мултиформе с висока смъртност), токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел) - некроза на всички слоеве на кожата с тяхното отлепване, увреждане на вътрешните органи и чести (25% ) смърт.

2. кристалурия с увреждане на бъбречните тубули и появата на симптоми на бъбречна колика.

3. Увреждане на кръвните клетки ( нарушение на хемопоезата) - левкопения, агранулоцитоза, апластична и хемолитична анемия (последната се развива с вроден дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа). При прием на сулфонамиди е необходимо да се следи кръвната картина.

4. Билирубинова енцефалопатия - хипербилирубинемия при новородени.

5. Дисбактериоза.

6. Фоточувствителни реакции.

Комбинирани препарати от сулфонамиди с други лекарстваКомбинация от сулфонамиди с бензилпиримидиниеви производни Бензилпиримидини - триметопримИ пириметамин- нарушават следващия етап от синтеза на нуклеинова киселина. Те блокират дихидрофолат редуктазата, което нарушава по-нататъшния протеинов синтез и метаболизъм. Човешкият аналогов ензим е устойчив на тези агенти. Бензилпиримидините са по-липофилни и се разпределят по-добре в телесните тъкани от сулфонамидите, поради което в комбинирания препарат има 5 части сулфонамиди за 1 част триметоприм и 20 части сулфонамиди за 1 част пириметамин.

Триметопримът е слаба основа и се концентрира в простатни и вагинални течности, които са кисели, което му позволява да проявява по-голяма антибактериална активност в тези среди, отколкото други антимикробни средства.

Повечето микроорганизми са чувствителни към високи концентрации на триметоприм в урината (100 mg перорално на всеки 12 часа). Лекарството може да се използва като монотерапия при наличие на остри инфекции на пикочните пътища.

Някои микроорганизми могат да бъдат резистентни към бензилпиримидин, например някои бактерии от чревната група, Хемофилус и други.

Странични ефекти. Бензилпиримидините, подобно на други антифолатни лекарства, причиняват странични ефекти, свързани с дефицит на фолиева киселина - мегалобластна анемия, левкопения, агранулоцитоза. Антидотът за бензилпиримидиний е фолиевата киселина, която трябва да се предписва на пациенти след започване на употребата на бензилпиримидиний, за да се предотврати токсичният ефект на последния върху клетките на хемопоетичната система. Високите дози триметоприм причиняват хиперкалиемия.

Комбинираните лекарства действат едновременно върху два ензима за синтеза на нуклеинови киселини и имат по-широк спектър и бактерициден тип действие.

Комбинация от сулфонамиди с триметоприм - ко-тримоксазол (бисептол , бакър-дер). Съдържа сулфонамид с междинно действие сулфаметоксазолИ триметоприм .

Показания за употреба. Бисептол е лекарство на избор за лечение на пневмоцистна пневмония, токсоплазмоза; шигелен ентерит; Салмонелни инфекции, резистентни на ампицилин и хлорамфеникол; възпаление на средното ухо; усложнени инфекции на долните и горните пикочни пътища; простатит, листериоза, шанкроид, мелиоидоза. Това е лекарство от втора линия за лечение на инфекции, причинени от Staphylococcus aureus. Лекарството се предписва по 2 таблетки два пъти дневно на всеки 12 часа. Такива дози могат да бъдат достатъчни за дългосрочно инхибиране на хронични инфекции на пикочните пътища. Като средство за химиопрофилактика на рецидивиращи инфекции на пикочните пътища (особено при жени за предотвратяване на посткоитална инфекция) може да се използва 1 таблетка 2 пъти седмично в продължение на много месеци.

Комбинация от сулфонамиди с пириметамин - сулфасалазин (салазосулфапиридин) се разгражда до 5-аминосалицилова киселина и сулфапиридин (сулфонамидът се абсорбира бавно от червата) Лекарството се разгражда в червата до салицилова киселина, която проявява противовъзпалителен ефект, и съответните сулфонамиди, което прави възможно лечението хронични възпалителни заболявания на дебелото черво (улцерозен колит, болест на Crohn). В противен случай е трудно да се достави салицилова киселина в долните отдели на червата, без да се увреди стомашната лигавица.

Показания за употреба. Умерен улцерозен колит, хронични възпалителни заболявания на червата (неспецифичен улцерозен колит, болест на Crohn (грануломатозен колит) и др.).

Сулфанилспоридни лекарства. сулфони

Сулфоните са основните лекарства за лечение на проказа (лепра). Противотуберкулозните антибиотици от групата на рифамицин и флуорохинолоните, които се използват в комбинация със сулфон, също са ефективни при това заболяване.

за тях лекарството се приема през устата. Диафенилсулфонът има бактериостатичен тип действие. Той се използва от много години за лечение на всички форми на проказа, но нередовната му и неадекватна употреба (мототерапия) е довела до развитие на резистентност, както първична, така и вторична. Диафенилсулфон се използва също за лечение на дерматит херпетиформис и за профилактика на Pneumocystis pneumonia.

Дапсон причинява алергични реакции, като еритема нодозум лепрозум.

лекарства

Име на лекарството	формуляр за освобождаване	начин на приложение
Сулфацил натрий Sulfacylum natrium	20% и 30% капки за очи в бутилки от 5 или 10 ml, 1 ml в туби с капкомер	Капват се по 2-3 капки 5-6 пъти на ден в конюнктивалния сак на болното око. За да предотвратите бленорея при новородени, капнете 2 капки в двете очи веднага след раждането и 2 капки след 2 часа
фталазол	Раздел. 0,5 g всяка	Перорално през първите 2-3 дни 1-2 g на всеки 4-6 часа, през следващите 2-3 дни - 0,5-1 g на всеки 4-6 часа
сулфадиметоксин Сулфадиметоксин	Раздел. 0,5 g всяка	Перорално 1 път на ден на първия ден 1-2 g, в следващите дни 0,5-1 g с интервали между дозите от 24 часа
дермазин	1% крем в туби от 50 g	Нанесете върху изгорени повърхности веднъж дневно, в тежки случаи - 2 пъти на ден, като поддържате стерилност
сулфасалазин	Раздел. в черупка от 0,5гр	1-2 g 4 пъти на ден по време на хранене
Бисептол	Раздел. за възрастни, 0,48 g (480 mg - таблетка за възрастни); 0,96 g (960 mg - таблетка Forte) и 0,12 g (120 mg - таблетка За деца)	2 таблетки от 480 mg 2 пъти дневно

(сулфонамиди) са лекарства с широк спектър на бактериостатично действие от групата на производните на амидите на сулфаниловата киселина.

Като се има предвид бактериостатичният ефект на сулфонамидите, не винаги се наблюдава терапевтичен ефект, поради което те често се използват заедно с други химиотерапевтични лекарства.

Кой е открил сулфатните лекарства?

През 1935 г. G. Domag показа химиотерапевтичните свойства на първия от тях - прободен- при стрептококови инфекции. Ефектът на това лекарство е отбелязан и при пневмококови, гонококови и някои други инфекции.

През същата година Prontosil е синтезиран в СССР под името червен стрептоцид от О. Ю. Магидсон и М. В. Рубцов. Скоро беше установено, че терапевтичният ефект на пронтозила не се упражнява от цялата му молекула, а от метаболита, който се отделя от него - амид на сулфанилова киселина(сулфаниламид), използван самостоятелно и синтезиран в СССР под името бял стрептоцид, понастоящем известен като стрептоцид и неговата натриева сол.

Какво представляват сулфонамидите?

Въз основа на това лекарство е синтезирано повече от 10 000 сулфатни лекарства, от които около 40 са намерили приложение в медицинската практика като антибактериални средства, често се различават значително от оригиналното лекарство по много начини.

Сулфонамидите, използвани в медицинската практика, са бели финокристални прахове без мирис, обикновено слабо разтворими във вода (натриевите им соли са много по-разтворими).

Действие (показания) на амидни производни на сулфаниловата киселина

Сулфонамидите имат антимикробен ефектна:

• много грам-положителни и грам-отрицателни бактерии,
• някои протозои (малариен плазмодий, токсоплазма),
• хламидия(по-специално патогени на трахома),
• actinomycetes mycobacterium проказа.

Когато сулфонамид се прилага в ниска доза или когато курсът на лечение не е завършен, може да се развие резистентност на патогени, чувствителни към сулфонамидина неговото действие, което е кръстосано активно по отношение на повечето лекарства от тази група. Но резистентността обикновено се развива доста бавно. Определянето на бактериална резистентност към тези лекарства трябва да се извършва само върху специални хранителни среди без пептон, което отслабва техния ефект.

Има подгрупа сулфонамидни лекарства, предназначени предимно за химиотерапия за чревни инфекции, особено при различни форми на бактериален колит, напр дизентерия. Това са фталазол, сулгин и някои други. Поради лошата абсорбция в червата, сулфонамидите създават много високи концентрации в тях. Обикновено се предписват 1 g на доза 6 пъти на първия ден, след което броят на дозите постепенно се намалява до 3-4.Продължителността на лечението обикновено е 5-7 дни.

Известни са сулфонамидни препарати за локално приложение. Това са предимно лекарства от I група – с кратко действие.

Механизмът на антибактериалното действие на сулфонамидите

Механизмът на антибактериалното действие на сулфонамидите се свежда до блокиране на чувствителни микроорганизми в клетките синтез на фолиева киселина, необходими за последващото образуване на пара-аминобензоена киселина, необходима за тяхното развитие и възпроизводство. Следователно, производни на пара-аминобензоена киселина, напр новокаин, анестезин, несъвместим със сулфонамиди, както и метиономиксин и някои други вещества са несъвместими със сулфонамидите, тъй като отслабват ефекта им.

Класификация на сулфонамидните лекарства

Изборът на сулфонамиди за лечение на пациент е свързан със свойствата на патогена, както и с отделните лекарства, по-специално скоростта на тяхното освобождаване от тялото, което е свързано със степента на липофилност на сулфонамидите. Въз основа на това сулфонамидните лекарства се разделят на няколко подгрупи.

Сулфонамиди с кратко действие

Тези лекарства имат полуживот по-малко от 10 часа:

• стрептоцид;
• сулфадиазин;
• етазол;
• сулфазол;
• уросулфан;
• сулфацил;
• някои други, както и техните натриеви соли.

Дозировка

Дозата за възрастни обикновено е около 1 g на прием 4-6 пъти на ден. Курсовата доза е до 20-30 г. Курсът на лечение е до 6-10 дни.

Ако лечението е недостатъчно ефективнопонякога се провеждат 2-3 такива курса, но в такива случаи е по-добре да се използват други химиотерапевтични лекарства с различен спектър и механизъм на действие. Поради по-голямата си разтворимост натриевите соли на тези сулфонамиди се прилагат парентерално в същите дози.

Сулфонамиди с продължително действие

Тези лекарства имат полуживот от 24 до 48 часа:

• сулфанилпиридазин и неговата натриева сол;
• сулфадиметоксин;
• сулфамонометоксин и др.

Дозировка

Предписва се на възрастни: 0,5-1 g 1 път на ден.

Свръхдългодействащи сулфонамиди

Тези лекарства имат полуживот повече от 48 часа, често 60-120 часа:

• сулфален и др.

Дозировка

Предписва се по две схеми: 1 път на ден (първия ден 0,8-1 g, следващите 0,2 g) или 1 път седмично в доза от 2 g (по-често при хронични заболявания).

Всички лекарства от тези групи се абсорбират бързо в червата, поради което обикновено не е необходимо тяхното парентерално приложение, за което се предписват техните натриеви соли. Сулфонамидите се предписват 30 минути преди хранене. Екскретира се предимно чрез бъбреците. За деца дозата се намалява съответно.

Странични ефекти на сулфатни лекарства

От понякога наблюдаваните нежелани реакции най-честите са диспептиченИ алергични.

Алергия

При алергични реакции се предписва антихистаминиИ калциеви добавки, особено глюконат и лактат. При леки алергични явления сулфонамидите често дори не се спират, което е необходимо при по-тежки симптоми или по-упорити усложнения.

Ефекти върху централната нервна система

Възможни явления от централната нервна система:

• главоболие;
• световъртеж и др.

Заболявания на кръвта

Понякога се наблюдават промени в кръвта:

• агранулоцитоза;
• левкопения и др.

Кристалурия

Всички странични ефекти могат да бъдат по-устойчиви при въвеждането на дългодействащи лекарства, които се освобождават по-бавно от тялото. Тъй като тези леко разтворими лекарства се екскретират в урината, те могат да образуват кристали в урината. Ако урината е кисела, това е възможно кристалурия. За да се предотврати това явление, сулфонамидните лекарства трябва да се приемат със значително количество алкална напитка.

Противопоказания за сулфонамиди

Основните противопоказания за употребата на сулфонамидни лекарства са:

• повишена индивидуална чувствителностиндивиди към сулфонамиди (обикновено цялата група).

Това може да се посочи от анамнестични данни за предишна непоносимост към други лекарства от различни групи.

Токсичен ефект върху кръвта с други лекарства

Сулфонамидите не трябва да се приемат заедно с други лекарства, които причиняват токсичен ефект върху кръвта:

• гризеофулвин;
• амфотерицинови препарати;
• арсенови съединения и др.

Бременност и сулфонамиди

Поради лесното им преминаване през плацентарната бариера, сулфонамидите нежелателно за бременни жени

Сулфонамидите са антимикробни средства, производни на пара (π)-аминобензенсулфамид - амид на сулфаниловата киселина (пара-аминобензенсулфонова киселина). Много от тези вещества се използват като антибактериални лекарства от средата на ХХ век.

Аминобензенсулфамидът, най-простото съединение от класа, се нарича още бял стрептоцид и все още се използва в медицината. Сулфаниламид пронтозил (червен стрептоцид), който е малко по-сложен по структура, беше първото лекарство от тази група и като цяло първото синтетично антибактериално лекарство в света.

Антибактериалните свойства на Prontosil са открити през 1934 г. от G. Domagk. През 1935 г. учени от Института Пастьор (Франция) установяват, че сулфонамидната част от молекулата на пронтозила има антибактериален ефект, а не структурата, която му придава цвят. Установено е, че "активният принцип" на червения стрептоцид е сулфонамидът, който се образува по време на метаболизма (стрептоцид, бял стрептоцид). Червеният стрептоцид излезе от употреба и на базата на сулфонамидната молекула бяха синтезирани голям брой от неговите производни, някои от които бяха широко използвани в медицината.

фармакологичен ефект

Сулфонамидите имат бактериостатичен ефект. Като аналози на PABA по химична структура, те конкурентно инхибират бактериалния ензим, отговорен за синтеза на дихидрофолиевата киселина, прекурсор на фолиевата киселина, която е най-важният фактор в живота на микроорганизмите. В среди, съдържащи големи количества PABA, като гной или продукти от разпадане на тъкани, антимикробният ефект на сулфонамидите е значително отслабен.

Някои локални сулфонамидни препарати съдържат сребро (сребърен сулфадиазин, сребърен сулфатиазол). В резултат на дисоциацията сребърните йони се освобождават бавно, упражнявайки бактерициден ефект (поради свързване с ДНК), който не зависи от концентрацията на PABA на мястото на приложение. Следователно ефектът от тези лекарства продължава при наличие на гной и некротична тъкан.

Спектър на активност

Първоначално сулфонамидите са били активни срещу широк спектър от грам-положителни (S.aureus, S.pneumoniae и др.) и грам-отрицателни (гонококи, менингококи, H.influenzae, E.coli, Proteus spp., салмонела, шигела, и др.) бактерии. В допълнение, те действат върху хламидия, нокардия, пневмоциста, актиномицети, малариен плазмодий и токсоплазма.

Понастоящем много щамове на стафилококи, стрептококи, пневмококи, гонококи, менингококи и ентеробактерии се характеризират с високо ниво на придобита резистентност. Ентерококите, Pseudomonas aeruginosa и повечето анаероби са естествено устойчиви.

Препаратите, съдържащи сребро, са активни срещу много причинители на инфекции на рани - Staphylococcus spp., P.aeruginosa, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Candida гъбички.

Фармакокинетика

Сулфонамидите се абсорбират добре от стомашно-чревния тракт (70-100%). По-високи концентрации в кръвта се наблюдават при употреба на лекарства с кратка (сулфадимидин и др.) И средна продължителност (сулфадиазин, сулфаметоксазол). Дългодействащите сулфонамиди (сулфадиметоксин и др.) И ултра-продължително действие (сулфален, сулфадоксин) се свързват в по-голяма степен с протеините на кръвната плазма.

Широко разпространен в тъканите и телесните течности, включително плеврален излив, перитонеална и синовиална течност, ексудат на средното ухо, камерна течност и тъкани на урогениталния тракт. Сулфадиазин и сулфадиметоксин преминават през BBB, достигайки съответно 32-65% и 14-30% от серумните концентрации в CSF. Преминава през плацентата и навлиза в кърмата.

Метаболизира се в черния дроб, главно чрез ацетилиране, с образуването на микробиологично неактивни, но токсични метаболити. Екскретира се от бъбреците приблизително наполовина непроменен; при алкална реакция на урината екскрецията се увеличава; малки количества се екскретират в жлъчката. В случай на бъбречна недостатъчност е възможно натрупване на сулфонамиди и техните метаболити в организма, което води до развитие на токсични ефекти.

При локално приложение сулфонамидите, съдържащи сребро, създават високи локални концентрации на активни компоненти. Системната абсорбция през увредената (рана, изгаряне) кожна повърхност на сулфонамиди може да достигне 10%, сребро - 1%.

Видове

Сулфонамидите се разделят на следните групи:

1. Лекарства, които се абсорбират напълно в стомашно-чревния тракт и бързо се екскретират от бъбреците: сулфатиазол (норсулфазол), сулфаетидол (етазол), сулфадимидин (сулфадимезин), сулкарбамид (уросулфан).
2. Лекарства, които се абсорбират напълно в стомашно-чревния тракт, но бавно се екскретират от бъбреците (с продължително действие): сулфаметоксипиридазин (сулфапиридазин), сулфамонометоксин, сулфадиметоксин, сулфален.
3. Лекарства, които се абсорбират слабо от стомашно-чревния тракт и действат в чревния лумен: фталилсулфатиазол (фталазол), сулфагуанидин (сулгин), фталилсулфапиридазин (фтазин), както и сулфонамиди, конюгирани със салицилова киселина - салазосулфапиридин, тесалазин (салазопиридазин), салазодиметоксин.
4. Препарати за локално приложение: сулфаниламид (стрептоцид), сулфацетамид (сулфацил натрий), сребърен сулфадиазин (сулфаргин) - последният, когато се разтвори, освобождава сребърни йони, осигурявайки антисептичен и противовъзпалителен ефект.
5. Комбинираните лекарства: ко-тримоксазол (Bactrim, Biseptol), съдържащи триметоприм със сулфаметоксазол или сулфамонометоксин с триметоприм (Sulfatone), също са антимикробни средства с широк спектър на действие.

Първата и втората група, които се абсорбират добре от стомашно-чревния тракт, се използват за лечение на системни инфекции; третият - за лечение на чревни заболявания (лекарствата не се абсорбират и действат в лумена на храносмилателния тракт); четвъртият - локално, а петият (комбинирани лекарства с триметоприм) са ефективни срещу инфекции на дихателните пътища и пикочните пътища, стомашно-чревни заболявания.

Показания за употреба на сулфонамиди

Инфекциозни и възпалителни заболявания, причинени от микроорганизми, чувствителни към лекарството:

• инфекции на дихателните пътища (остър и хроничен бронхит, бронхиектазии, лобарна пневмония, бронхопневмония, Pneumocystis пневмония, плеврален емпием, белодробен абсцес)
• УНГ инфекции (възпаление на средното ухо, синузит, ларингит, тонзилит, фарингит, тонзилит)
• скарлатина
• инфекции на пикочно-половите органи (пиелонефрит, пиелит, епидидимит, цистит, уретрит, салпингит, простатит, гонорея при мъже и жени, шанкроид, венерен лимфогранулом, ингвинален гранулом)
• стомашно-чревни инфекции (дизентерия, холера, коремен тиф, носителство на салмонела, паратиф, холецистит, холангит, гастроентерит, причинен от ентеротоксични щамове на E. coli)
• инфекции на кожата и меките тъкани (акне, фурункулоза, пиодермия, абсцес, инфекции на рани)
• остеомиелит (остър и хроничен)
• бруцелоза (остра)
• сепсис
• перитонит
• менингит
• мозъчен абсцес
• остеоартикуларни инфекции
• Южноамериканска бластомикоза
• малария
• магарешка кашлица (като част от комплексната терапия).
• фоликулит, еризипел
• импетиго
• Изгаряния 1-ва и 2-ра степен
• пиодермия, карбункули, циреи
• гнойно-възпалителни процеси на кожата
• инфектирани рани от различен произход
• възпаление на сливиците
• очни заболявания.

Инструкции за употреба на сулфаниламид (метод и дозировка)

10% и 5% мехлем, линимент или прах се нанасят върху засегнатите повърхности или върху марлена превръзка. Превръзките се правят веднъж на ден.

При лечение на дълбоки рани продуктът се въвежда в кухината на раната под формата на стрит (на прах) стерилизиран прах. Дозировка от 5 до 15 грама. Успоредно с това се провежда системно лечение и се предписват антибиотици за перорално приложение.

Лекарството често се комбинира с ефедрин, сулфатиазол и бензилпеницилин за лечение на ринит. Използва се под формата на прах. Прахът (внимателно стрит) се вдишва през носа.

Сулфаниламидът може да се използва през устата в дневна доза от 0,5 до 1 грам, разпределена в 5-6 приема. За деца се препоръчва коригиране на дневната доза в зависимост от възрастта.

Максималното количество антибиотик, което може да се приема на ден е 7 грама по 2 грама наведнъж.

Странични ефекти на сулфатни лекарства

От понякога наблюдаваните нежелани реакции най-често се наблюдават диспептични и алергични.

Алергия

При алергични реакции се предписват антихистамини и калциеви препарати, особено глюконат и лактат. При леки алергични явления сулфонамидите често дори не се спират, което е необходимо при по-тежки симптоми или по-упорити усложнения.

Ефекти върху централната нервна система

Възможни явления от централната нервна система:

• главоболие;
• световъртеж и др.

Заболявания на кръвта

Понякога се наблюдават промени в кръвта:

• анемия;
• агранулоцитоза;
• левкопения и др.

Кристалурия

Всички странични ефекти могат да бъдат по-устойчиви при въвеждането на дългодействащи лекарства, които се освобождават по-бавно от тялото. Тъй като тези леко разтворими лекарства се екскретират в урината, те могат да образуват кристали в урината. Ако урината е кисела, е възможна кристалурия. За да се предотврати това явление, сулфонамидните лекарства трябва да се приемат със значително количество алкална напитка.

Противопоказания за сулфонамиди

Основните противопоказания за употребата на сулфонамиди са: повишена индивидуална чувствителност на индивидите към сулфонамиди (обикновено към цялата група).

Това може да се посочи от анамнестични данни за предишна непоносимост към други лекарства от различни групи.

Токсичен ефект върху кръвта с други лекарства

Сулфонамидите не трябва да се приемат заедно с други лекарства, които имат токсичен ефект върху кръвта:

• хлорамфеникол;
• гризеофулвин;
• амфотерицинови препарати;
• арсенови съединения и др.

Употреба по време на бременност и кърмене

Ако се абсорбира системно, сулфонамидът може бързо да премине през плацентата и да се открие в кръвта на плода (концентрацията в кръвта на плода е 50–90% от тази в кръвта на майката), а също така да причини токсични ефекти. Безопасността на сулфонамид по време на бременност не е установена. Не е известно дали сулфонамидът може да причини увреждане на плода, когато се приема от бременни жени. Експериментални проучвания при плъхове и мишки, третирани по време на бременност с някои сулфонамиди с кратко, междинно и дълго действие (включително сулфонамид) перорално във високи дози (7 до 25 пъти терапевтичната перорална доза за хора) показват значително повишаване на честотата на цепка на небцето и други малформации на костите на плода. Преминава в кърмата и може да причини керниктер при новородени.

Какво не трябва да се консумира със сулфонамиди?

Сулфонамидите са несъвместими с такива лекарства, тъй като повишават тяхната токсичност:

• амидопирин;
• фенацетин;
• нитрофуранови производни;
• салицилати.

Сулфонамидите са несъвместими с определени храни, съдържащи следните химикали:

• сяра:
• яйца.
• фолиева киселина:
• домати;
• боб;
• боб;
• черен дроб.

Цена на сулфонамидни лекарства

Не е проблем да закупите лекарства от тази група в онлайн магазин или в аптека. Разликата в цената ще бъде забележима, ако поръчате няколко лекарства от каталог в Интернет наведнъж. Ако закупите лекарството в една версия, ще трябва да заплатите допълнително за доставка. Произведените в страната сулфонамиди са евтини, докато вносните лекарства са много по-скъпи. Приблизителна цена за сулфонамидни лекарства:

• Сулфаниламид (бял стрептоцид) 250 g Швейцария 1900 rub.
• Бисептол 20 бр. 120 mg всяка Полша 30 rub.
• Sinersul 100 ml Република Хърватия 300 rub.
• Суметролим 20 бр. 400 mg всяка Унгария 115 rub.

Сулфонамидите, производни на сулфанинова киселина, имат същия спектър на антимикробно действие и се различават по фармакокинетика. Те са една от ефективните и безопасни групи антибактериални лекарства. Общо в света са синтезирани около 15 000 сулфонамидни производни. В медицинската практика се използват около 40 лекарства.

Фармакомаркетинг

Класификацията на сулфонамидите е свързана с техния състав и фармакокинетика.

Класификация на лекарствата

ΜΟΗΟΚΟΜΠΟΗΕΗΤNI

Комбиниран

Препаратите с резорбтивно (общо) действие се различават по продължителността на антибактериалния ефект:

А) лекарства с кратко действие с полуживот 8-10 часа;

Б) лекарства с продължително действие, полуживот - 24-28 часа;

Б) лекарства Повишено действие, полуживотът е повече от 48 часа.

Чревните (местни) лекарства не се абсорбират в червата, те имат висока ефективна концентрация там и се използват за чревни инфекции.

Комбинираните сулфонамиди комбинират салазосулфонамиди и сулфонамиди в комбинация с триметоприм.

механизъм на действие

Механизъм на действие сулфонамиди е конкурентен антагонизъм с пара-аминобензоената киселина (PABA). PABA е изходният продукт за синтеза на фолиева киселина в микробната клетка. Без фолиева киселина растежът и размножаването на микробните клетки са невъзможни. Синтезът се извършва съгласно схемата (фиг. 37).

Микробната клетка абсорбира сулфонамидното лекарство вместо PABA, като по този начин блокира първия етап от синтеза на нуклеинова киселина. Предпоставка за антимикробното действие на лекарствата е концентрацията на PABA в субстратите да бъде превишена средно 300 пъти. За различните лекарства това съотношение ще бъде различно: стрептоцид - 1:1600, сулфазин - 1:100, норсулфазол - 1:26.

За антимикробна активност, наличието в избата на свободна аминова група NH2 на 4-та позиция.

Исалицилова киселина и триметоприм блокират прехода на PABA към дехидрофолиева киселина, а триметоприм - прехода на дехидрофолиева киселина към тетрахидрофолиева киселина, нарушават синтеза на пурини, а след това ДНК и РНК.

Ориз. 37

Фармакологични

Всички лекарства имат антибактериален ефект. Освен това салазосулфонамидите и стрептонитолът са противовъзпалителни.

Салазосулфонамидите имат имунокорективен ефект. Всички локални препарати, с изключение на стрегонитол и нитацид, имат ранно очистващо действие.

Спектър и тип антимикробно действие

Чувствителността на микроорганизмите към сулфатни лекарства поради способността им да синтезират PABA. Хемолитичен стрептокок, чувствителен към сулфонамиди. Микроорганизмите, които не изискват PABA, не са чувствителни към действието на сулфонамидите.

Спектър на антимикробна активност сулфатни лекарства включително тези микроорганизми, които синтезират фолиева киселина. Всички тези микроорганизми могат да бъдат разделени на силно чувствителни и умерено чувствителни към сулфонамиди:

1. Патогени , силно чувствителни към сулфонамиди: коки (пневмококи, гонококи, менингококи, стафилококи, стрептококи), чревни патогени (salmonella, Vibrio cholerae, E. coli, anthrax coli), големи вируси (трахома, ингвинална лимфогрануломатоза, орнитоза), протозои (плазмодии, малария, токсоплазма).

2. Умерено чувствителни патогени: ентерококи, стрептококус вириданс, клебсиела, причинители на туларемия, проказа, микобактерии, протозои (лейшмания).

Гамата от монокомпонентни лекарства включва стрептококи, стафилококи, пневмококи, менингококи, гонококи, Е. coli, патогени на дизентерия, коремен тиф, Proteus, хламидия, токсоплазма и др. Видът на действие е бактериостатичен.

Сулфонамиди със салицилова киселина и триметоприм имат много широк спектър на действие (повечето G + и G - бактерии, както и Pneumocystis earini). Сулфонамиди с триметопримпроявяват бактерициден ефект срещу Staph, aureus, Str. pyogenes, Diploe, pneum., Pr. vulgaris, E. coli, H. influancae.

Характерен е и широк диапазон външни препарати приложения (G + и G - бактерии, Pseudomonas aeruginosa, причинители на газова гангрена и др.).

По този начин сулфонамидите са група лекарства с широк спектър на антибактериално действие.

Показания за употреба и взаимозаменяемост

Сулфонамидни лекарства непродължително и продължително резорбтивно действие се използват широко за лечение на голям брой бактериални заболявания, както и такива, причинени от хламидии, особено при респираторни заболявания.

При бронхит , пневмония - ко-тримоксазол (Groseptol), сулфатиазол, сулфетидол, сулфадиметоксин, сулфаметоксилиразин сулфат, Lidaprim, Dietrich, poteseptil, poteseta.

При възпалено гърло - сулфаниламид, сулфатон, сулфатиазол, сулфадимидин, сулфетидол, сулфадиметоксин, сулфамегоксипиридазин.

При чревни инфекции използват се локални лекарства фталилсулфатиазол, фталилсулфапиридазин и сулфагуаниди. Фталилсулфапиридазинът се хидролизира до образуване на сулфаметоксипиридазин и частично се абсорбира в кръвта. При коремен тиф се използва фталилсулфапиридазин или фталилсулфатиазол в комбинация с хлорамфеникол; при холера се използва ко-тримоксазол (Groseptol). Използвам дългодействащи резорбтивни сулфонамиди, като сулфамегоксипиридазин и сулфадиметоксин. могат да се използват като чревно лекарство, тъй като те, подобно на фталилсулфапиридазин, навлизат в червата, въпреки че концентрацията им е 10 пъти по-ниска от концентрацията на фталилсулфапиридазин.

При дизентерия , ентероколит - сулфадимидин, сулфетидол. сулфаметоксипиридазин, сулфадиметоксин, фталилсултиазол, сулфагуанидин, сулфадиазин, фталилсулфапиридазин, лидаприм, сулфатен.

Благодарение на въвеждането на салицилова киселина в състава на салазосулфонамидите, те могат да се използват при тежки случаи на дизентерийно увреждане на червата.

Салазосулфан иламидите (салазодин, салазодиметоксин и други) се предписват за лечение на пациенти неспецифичен улцерозен колит както по време на обостряне, така и по време на профилактично лечение.

Комбинирани сулфонамидис триметопримизползвани за вътреклетъчно локализиране на патогени. По този начин стана възможно използването на ко-тримоксазол (Groseptol) и други лекарства при комплексно лечение на бактериално носителство, включително коремен тиф.

За лечение на инфекции на пикочните пътища приемайте лекарства, които не се метаболизират и се екскретират непроменени или частично метаболизирани. Те включват сулфамстоксигиразин, тримоксазол (Groseptol), сулфатиазол, сулфетидол, сулфадимидин. И така, лекарствата с продължително действие се характеризират с липсата на кристалурия (ацетилираните продукти бързо се екскретират от тялото и се разтварят доста бързо в кисела среда), те могат да се използват и в практиката за лечение на пациенти с възпалителни заболявания на пикочната система . При пиелит, цистит, уретрит се използват ко-тримоксазол (Groseptol), сулфетидол, сулфакарбамид, сулфамсгоксипириласмин, сулфадиметоксин, сулфаметоксипиразин, сулфамонометоксин, лидаприм, сулфат, дитрих.

При простатит , гонококов уретрит - сулфадиметоксин, ко-тримоксазол (Groseptol), Lidaprim, сулфатон. При гинекологични заболявания се използват лидаприм и сулфатон.

При жлъчните пътища (холецистит) те използват лекарства, които се секретират в жлъчката и се натрупват в жлъчния мехур: сулфадиметоксин, сулфамегоксипиридазин, сулфамономексин.

При менингитСулфамомегоксин се използва в комбинация с пеницилини, както и сулфатиазол, сулфадимидин, сулфамегоксипиридазин. сулфадиметоксин, сулфатон.

При пациенти с възпалителни процеси в затворени кухини (Например за синузит) след остри респираторни заболявания,отит и др., препоръчително е да се използва дългодействащ сулфонамид - сулфаметоксипиразин, тъй като това лекарство, за разлика от други, се свързва сравнително малко с плазмените протеини (30%), което в комбинация с бавното елиминиране осигурява високата му концентрация в кръвта и проникване в затворени кухини.

При конюнктивит, блефарит - сулфацетамид.

IN детска практикаще бъде дадено предимство сулфанишмидипреди антибиотиците. По-често от други сулфонамиди на децата се предписват фталилсулфапиридазин и потосептил.

Сулфонамиди също се използва при лечение на рядко срещани заболявания микози , трахома .

Наред с липофилните лекарства с резорбтивно действие, сулфонамидите включват водоразтворими лекарства, използвани за гаргара при възпалено гърло, за лечение на кариеси, кожа и под формата на капки за очи. При гнойно-възпалителни процеси на меките тъкани (инфекция на рани, изгаряния, рани от залежаване; фистули, абсцеси, целулит, атопичен дерматит, усложнен от инфекция, пиодерма) приемайте сулфатон и всички лекарства за външна употреба.

странични ефекти

- Дисбактериоза. Като широкоспектърни лекарства, сулфонамидите инхибират сапрофитната чревна микрофлора, което води до повишени процеси на ферментация и гниене, както и хиповитаминоза, дефицит на витамини, K.

Левкопения, агранулоцитоза - сулфонамидите потискат активността на костния мозък. Въпреки че се характеризират с висока специфичност и нямат директен токсичен ефект върху клетките на макроорганизма, костният мозък все още е чувствителен към тези лекарства.

Алергични реакции - сулфонамидите са хаптени (непълни антигени). Свързвайки се с кръвния протеин, те се превръщат в пълноценни чужди антигени и засилват образуването на антитела. Алергичните реакции могат да се развият с различна скорост в зависимост от индивидуалните характеристики на пациента (незабавни и бавни реакции).

Крисгалурия – загуба на кристали в бъбреците. Това се улеснява от възпаление на пикочните пътища и кисели храни.

Kernicterus при деца се свързва с глюкурониптрансферазен дефицит.

Токсичен ефект върху централната нервна система - гадене, повръщане, световъртеж.

Противопоказания

Сулфонамидните лекарства, особено Bactrim, са противопоказани при бременни жени и майки (те могат да причинят развитие на метхемоглобинемия при детето). Не трябва да се предписва на деца с хипербипирубинемия: съществува риск от енцефалопатия (особено при деца през първите 2 месеца от живота), както и на деца с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа в червените кръвни клетки.

Фармакокинетика

Абсорбцията на липофилни резорбтивни лекарства се осъществява в най-голяма степен в тънките черва. След като попаднат в кръвта, те се свързват с албумина. Албумините носят положителен заряд и образуват комплекси с много йонни вещества (фенобарбитал, индиректни антикоагуланти, хипогликемични средства, бутадион, сулфонамид и други лекарства).

Сулфонамидните лекарства с чревно действие се абсорбират бавно от стомашно-чревния тракт, където се образува висока концентрация. Поради това те се използват за лечение на колит с бактериална етиология.

Метаболизмът на сулфонамидите започва в стомаха. Ацетилирането в черния дроб зависи не само от лекарството, но и от ацетилиращата способност на черния дроб. В кисела среда ацетилирането на сулфонамидите се извършва при свободната ароматна аминогрупа, която осигурява антимикробна активност. Ацетиловите производни губят своята антимикробна активност, освен това те лесно се утаяват в кисела среда. Производните на ацетил помагат да се идентифицират страничните ефекти - кристалурия. Някои лекарства се екскретират непроменени (сулфакарбамид, сулфетидол и др.), А някои се екскретират под формата на глюкурониди. Дългодействащите лекарства с полуживот от 24-48 часа се секретират с жлъчката и се натрупват в жлъчния мехур.

Сулфонамидите се екскретират от бъбреците чрез активна секреция и след това се реабсорбират в бъбречните канали. Степента на реабсорбция зависи от липофилността на лекарствата. Краткодействащите лекарства се реабсорбират в най-малка степен, дългодействащите лекарства се реабсорбират в по-голяма степен. По този начин степента на реабсорбция в бъбречните тубули осигурява продължителността на действие на лекарствата.

Фармакокинетиката на сулфонамидите зависи от възрастта на пациентите. При деца се наблюдава интензивна абсорбция на сулфонамиди, както и интензивно ацетилиране. Дефицитът на ензима глюкуронилтрансфераза при деца може да доведе до развитие на нехемолитичен или керниктер.

Когато сулфонамидите се въвеждат в тялото на детето, ензимът се изразходва за образуването на глюкурониди, така че свързването на билирубина с глюкуроновата киселина не се осъществява напълно и свободният билирубин навлиза в кръвта. Той прониква през кръвно-мозъчната бариера в централната нервна система, което води до органично увреждане на структурата на ядрата на нервните клетки и развитие на сърцевина. В същото време умственото развитие, паметта и интелигентността на детето са нарушени.

При хора в напреднала възраст, поради намаляване на активността на всички ензимни системи на метаболизма и екскрецията, терапевтичните дози сулфонамиди могат да бъдат токсични. Фармакокинетиката на сулфонамидите също се влияе от различни физиологични състояния: стресът засилва метаболитните процеси, ускорява метаболизма и елиминирането на сулфонамидите; Свръхактивната щитовидна жлеза също насърчава по-бързия метаболизъм и елиминирането на лекарствата.

Всички пациенти могат да бъдат разделени на три групи според скоростта на метаболизма и екскрецията на сулфонамидите:

Метаболизира бързо;

Метаболизира със средна скорост;

Бавно се метаболизира.

Таблица 38

Абсорбция на сулфонамидни лекарства в стомашно-чревния тракт

Принципи на дозиране на сулфонамидни лекарства

Сулфонамидите се използват в натоварващи дози, което е свързано с механизма им на действие.За краткодействащите лекарства натоварващата доза е 4 - 6 g. След това всеки ден натоварващата доза се намалява с 1 g до 2 g на ден. Дневната доза се разделя на 6 дози на всеки 4 часа. Продължителността на употребата на лекарства с кратко действие е 7 дни.

Необходимо е да се обърне сериозно внимание на дозите на удължените сулофаниламиди с чревно действие. Тъй като наименованието на фталилсулфапиридазин има известно сходство с фталилсулфатиазол, има случаи на предписване на фталилсулфапиридазин в дози, равни на тези на фталилсулфатиазол, т.е. 4 пъти по-високи от разрешените за фтазина.

За дългодействащите лекарства натоварващата доза е 2 g през първия ден, последвана от 1-0,5 g на ден. Дозата се приема на един прием.

За лекарства с повишено действие (сулфаметоксипиразин) първо се прилага натоварваща доза от 1 g на ден, а след това 0,5 g веднъж на всеки три дни. Дългодействащите сулфонамиди се използват в значително по-ниски дози, подобрявайки тяхната поносимост. (Таблица 39).

Таблица 39

Дози и режим на сулфонамидни лекарства

Нарушаването на принципите на дозиране на сулфонамидни лекарства (липса на натоварващи дози и съкращаване на курса на приложение) води до развитие на резистентни към сулфонамиди щамове микроорганизми.

Фармакобезопасност

Условия за рационален прием на сулфонамиди, свързани с метаболизма им. Ацетилирането се извършва в кисела среда и това намалява антимикробната активност на лекарствата и насърчава кристалурия в бъбреците. За да се предотврати това, е необходимо да се придружава приема на сулфонамиди с пиене на големи количества алкални напитки. Лекарствата трябва да се приемат на празен стомах или между храненията. Алкалната среда също насърчава прехода на сулфонамидите в йонно състояние, което улеснява улавянето и асимилацията на лекарства от микробните клетки.

Едновременното приложение на сулфонамиди с производни на PABA води до намаляване на тяхната активност. Това често се случва, когато сулфонамидите се използват с пеницилин, който се разтваря в новокаин (производно на PABA).

Рационално е сулфонамидите да се приемат едновременно с определени антибиотици. Това разширява спектъра на антимикробното действие и засилва антимикробния ефект.

За да се намалят проявите на токсичните ефекти на сулфонамидите, е необходимо да се намали дозата или да се спре лекарството, да се предписват витамини В, С, фолиева киселина и др.

Предозирането на сулфонамиди е по-често при деца и възрастни хора, особено след 10-14-ия ден от лечението с дългодействащи лекарства.

Потенциален синергизъм се наблюдава при пеницилин - фармакокинетичен синергизъм (конкурентен антагонизъм за свързване с протеини). Пеницилинът намалява ацетилирането на сулфонамидите и увеличава спектъра на антимикробна активност.

При инфекция, причинена от Proteus, сулфонамидите се използват в комбинация с полимиксини. Комбинирането на сулфонамиди с хлорамфеникол и тетрациклин засилва техния токсичен ефект.

Употребата на сулфонамидни лекарства в намалени дози допринася за образуването на щамове микроорганизми, които са устойчиви на действието на лекарствата.

За да се увеличи неспецифичната резистентност на тялото на пациентите, е възможно да се използват едновременно със сулфонамиди стимуланти на ЦНС, натриев нуклеинат, пейгоксил, биостимуланти (гама-глобулин, екстракт от алое), витамини В6 и В12, глутаминова киселина, стимуланти на имунната система ( левамизол, метилурацил, продигиозан).

Colibacterin се използва за коригиране на дисбактериоза в комбинация с витамини от групата като заместителна терапия.

Трябва да се избягва едновременното приложение на потесептил с фенитоин, фенилбутазон и напроксен. Сулфонамидите не могат да се комбинират с лекарства, които инхибират хемопоезата (бутадион, аналгин, хлорамфеникол и др.); с перорални хипогликемични средства (производни на сулфонилурея) алфа- и бета-адреномици. бифенил. PAS, фолиева киселина, диуретици, метотрексат.

Стрептоцидът е несъвместим с дигитоксин, изадрин, солна киселина, кофеин, фенобарбитал.

Антибактериалният ефект на сулфонамидните лекарства се намалява в присъствието на гной, кръв и продукти на разпадане на телесни тъкани, които съдържат достатъчно количество PABA и фолиева киселина.

Приемът на сулфонамиди, докато приемате антикоагуланти, може да доведе до кървене.

Предписването на сулфонамидни лекарства изисква повишено внимание при бъбречни и чернодробни заболявания.

След хранене трябва да приемате салазодин, салазодимегоксин, салазосулфапиридин, ко-тримоксазол (Groseptol), потесептил.

Сравнителна характеристика на лекарствата

Сулфаниламид - стандартни сулфонамидни лекарства, повечето сулфонамидни лекарства се получават на базата на неговата молекула. Напоследък вместо сулфонамиди често се използват по-ефективни съвременни лекарства, които причиняват по-малко странични ефекти.

Сулфатиазол лесно се абсорбира и отделя от тялото с урината, главно в неацетилирана форма.

Сулфадимидин бързо се абсорбира, високо ефективен и ниско токсичен.

Сулфаетидол малко ацетилиране. Не променя кръвната картина. Използва се вътрешно и външно (прахове, мехлеми). Лесно разтворимото лекарство е етазол натрий, което може да се използва парентерално (венозно и интрамускулно).

Sulphaurea проявява висока ефективност срещу стафилококи и ешерихия коли. Ниско токсичен, неацетилиран, не предизвиква кристалурия. Натрупва се в урината във високи концентрации и се предписва при инфекции на пикочните пътища.

Сулфадиазин По-бавно от норсулфазола, той се екскретира от тялото и осигурява достатъчна концентрация в тъканите. Често се предписва заедно с антималарийни средства.

СулфадитинсреброЗа разлика от сулфалията, оградата съдържа сребърен атом в молекулата, който има локален бактерициден ефект.

Сулфамстоксипиридазин Доброволец веднъж на ден. Използва се и за лечение на проказа и лекарствени форми на малария. Водоразтворимият сулфапил натрий се използва локално под формата на 3-5-10% разтвор за лечение на локална гнойна инфекция.

Сулфамонометоксин Антибактериалният спектър на действие е близък до сулфамстоксипирилан. е част от лекарствения сулфат.

Сулфадицетоксин е лекарство с продължително действие. бавно се абсорбира от стомашно-чревния тракт. се натрупва в жлъчния мехур.

Сулфатен магьосник "ефект на триене", полуживотът от кръвта е 65 часа. 60% от приетата доза се абсорбира за 9 дни. Намира се във високи концентрации в жлъчката. Ефективен при лечение на хронични заболявания на дихателната система, пикочните и жлъчните пътища, остеомиелит. мастит. Сулфатенът се понася добре.

Фталилсулфатиазол кисне бавно, е много ефективен срещу чревни инфекции. Ниска токсичност, придобива антибактериална активност след възстановяване на аминогрупата, което се случва в червата.

Сулфагуанидич е ефективно средство за лечение на чревни заболявания.

Фталилсулфапиридазин по-добре от фталил сулфатиазол, той се абсорбира от червата и действа не само в червата, но има и общ резорбтивен ефект.

Салазодин естеството на действието е близко до салазосулфапиридина, но по-активно. Като салазосулфалиридин. проявява имунокоригираща активност.

Салазодиметоксичен ниска токсичност, действа в по-малки дози от салазосулфапиридазин.

Салазосулфапиридин е комбинация от сулфапирдин със салицилова киселина. Има изразен терапевтичен ефект при пациенти с улцерозен колит.

Сулфацетамид Разтваря се добре във вода и затова се използва като инжекция при пневмония и инфекции на пикочно-половата система. В офталмологичната практика се предписва под формата на 10-30% разтвори и мехлеми за блефарит, конюнктивит, гнойни язви на роговицата.

Ко-тримокстол (Groseptol 480/120) - комбинирано лекарство, съдържащо 0,4/0,1 сулфамегоксазол и 0,08/0,02 g тримегоприм. Гросептол има силен бактерициден ефект поради двойния блокиращ ефект на лекарството върху метаболизма на бактерии, които са резистентни към други сулфонамидни лекарства. Абсорбира се бързо и почти напълно (90%). Grosegttol е ефективен срещу стафилококи, стрептококи, пневмококи, дифтериен бацил, коремен тиф и proteus intestinalis. По-голямата част от аналозите на котримоксазол се предписват перорално, а лекарства като Biseptol и Bactrim могат да се използват като интравенозни инжекции. За деца дозата се намалява 4 пъти. "Bactrim Forte" съдържа доза, увеличена 2 пъти, взета за възрастни. Ефективна за 12:00, наблюдавани са високи концентрации на лекарството в белите дробове и бъбреците. Може да има сериозни странични ефекти (агранулоцитоза).

Лидаприм , за разлика от ко-тримоксазола, той съдържа сулфаметрол вместо сулфаметоксазол.

Сулфатон съдържа сулфамонотоксин и триметоприм. Активен срещу бактерии, резистентни към сулфонамиди в Gr + и декември. Характеризира се с по-висок акт на бездействие в сравнение с бактрим.

Дитрих ednus съдържа сулфадиазин и триметоприм. Странични ефекти: болка на мястото на инжектиране, флебит.

Потесептил И дялан - сулфадимезин и триметоприм, налични в таблетки. Последният е предназначен предимно за използване в педиатрията. Клинично е важно тези лекарства да проявяват бактерициден ефект срещу Staph, aureus, Str. pyogenes и др. Те са много ефективни при лечението на остри и хронични инфекции на бронхиалната система, особено ако пациентите не понасят антибиотици. Лекарствата се използват и при инфекции на пикочните и гениталните пътища.

Мафенид - широкоспектърно лекарство. Не променя активността си в кисела среда. Използва се под формата на 10% мехлем за лечение на рани от залежаване, изгаряния и гнойни рани.

Алгимаф - гел от Na-Ca сол на алгинова киселина, който включва мафенид. Лекарството съчетава антимикробно, адсорбент и способност за почистване на рани и подобряване на регенерацията на тъканите. Използва се за лечение на изгаряния II-III степен, трофични язви, които не зарастват дълго време.

Сребърен сулфатиюл . Сулфатиазоп има антимикробен ефект, а сребърният йон засилва антимикробния ефект и същевременно намалява алергизиращите свойства на сулфонамидите. Хидрофилната основа на крема осигурява локален аналгетичен ефект. Лекарството има 20 до 100 пъти по-голям ефект от сулфатиазоловите соли. Липсата на токсичност и локални алергични реакции позволява използването на сребърен сулфатиазол за продължително лечение на големи гнойни лезии.

Стрептонитол - комбинирано лекарство, активно както срещу монокултури, така и срещу микробни асоциации, включително резистентни на антибиотици щамове. Има противовъзпалителен ефект поради действието на нитазол и хидрофилните свойства на основата на мехлема.

Нитацид - комбинирано лекарство. Благодарение на стрептоцида се разширява спектърът на антимикробното действие на Nitacid.

списък с лекарства

INN, (търговско име)	формуляр за освобождаване
алгимаф
	конц. д/инф.
Бисептол (Groseptol, Apo-Sulfatrim. Baktekod, Baktoredukg, Bakir, Berlocid, Eiseptol, Blackson, Gen-Ultrazol, Combicide, Cotribene, Кой, Котримол, Ново-Тримел, Ориприм, Примотрен, Ранкотрим, Расептол, Ривоприм Септрин, Синерсул, Сулотрим , Sulfatrim, Sumetrolim, Trimosul, Umoxazole, Fotre-A, Tsidal, Expazol. Epitrim)	маса 0,12; 0,48; 0,96; обща сума per os, сироп 48 mg/ml
Лидаприм	маса 0,12; 0,48; обща сума per os
Потесептил	сироп, табл.
Потесета
Салазодиметоксин
Иалазодин (салазопиридазин)	супа. прав. 0,5; обща сума per os 5%; маса 0,5
Сапазосулфапиридин	маса 0,5; супа. прав. и 5 и
Сгрейтонитол
Сулфагуанщин (Абигуанил, Сулгин)	маса 0,5; ср per os 1.0
Сулфадиазин (Фламазин)
Сребърен сулфадиазин (Dermazin, Silvsrdin, Sulfargin)	крем, мехлем 1%
сулфадиметоксин	маса 0,25; 0,5
Сулфадимщин (сулфадимезин)	маса 0,25; 0,5
Сулфакобамид (Угусулфан)
Сулфаметоксипиридазин (Sulfapyrvdazine sodium, Sulfalen, Kelfisnn)
сулфамонометоксин
Сулфаниламид (Streptotsidova маз, Streptoshid)	мехлем 5, 10%; линим. 5%; маса 3.3-, 0.5
Сулфасалазин (Azulfidnn, Salazopyrin, Sulazin, Ulkol)	маса 0,5; супа. прав. 0,5
Сулфатиазол (норсулфазол)	Hubl. 0,25; 0,5
Сребърен сулфатиазол (аргосулфан)
сулфатон
Сулфацетамид (сулфацил натрий)	шапка с козирка. много добре 0,3 g/ml pH 20, 30%
Сулфаетидол (етазол, етазол натрий)	маса 0,5; разтвор d/i 100; 200 mg/ml
Фгалилсулфапиридазин (Фгазин, Фталазол)

Първите широкоспектърни химиотерапевтични антибактериални агенти са сулфонамиди. Въведена в практиката още през 30-те години на 20 век, тази група антимикробни средства се е доказала като високоефективна и въпреки че през 70-80-те години интересът към сулфонамидите леко намаля, днес те отново придобиват необходимото значение.

Химически тази група лекарства са производни на сулфаниламида (амид на сулфаниловата киселина). Създаването на най-ефективните, дългодействащи и по-малко токсични сулфонамиди се основава на заместването на водородния атом в амидната група (-N4H₂).Наличието на свободна аминогрупа (-N4H₂) в пара позиция е задължително за антимикробно действие , В това отношение заместването на водородните атоми в N4 се използва изключително рядко.Това е разрешено само ако радикалът се отцепи в тялото и аминогрупата се освободи.

Спектърът на антимикробното действие на сулфонамидите е доста широк и включва следните патогени на инфекциозни заболявания:

Бактерии: патогенни коки (грам-положителни и грам-отрицателни); коли; причинители на дизентерия (Shigella); Vibrio cholerae; причинители на газова гангрена (клостридии); патоген на антракс; причинител на дифтерия; причинител на катарална пневмония. Chlamydia: причинители на трахома; причинителят на орнитоза; причинител на ингвинална лимфогрануломатоза. Актиномицети (гъбички). Протозои: токсоплазма; Plasmodium малария.

Механизъм на действие на сулфонамидите

Основна характеристика на сулфонамидите е тяхното химично сходство с пара-аминобензоената киселина (PABA), която е известна като необходима на прокариотите за синтеза на пуринови и пиримидинови бази - структурни компоненти на нуклеиновите киселини (ДНК и РНК). При прокариотите PABA е включена в структурата на дихидрофолиевата киселина (DHFA), която се синтезира от много микроорганизми. Значителното химично сходство на пара-аминобензоената киселина и сулфонамидите позволява на последните да се конкурират с PABA за свързване със субстрата, нарушавайки метаболизма на микроорганизмите.

По този начин механизмът на действие на сулфонамидите се основава на принципа на конкурентния антагонизъм, който може да бъде представен по следния начин:

поради структурно сходство, сулфонамидите се улавят от микробната клетка вместо PABA ➞ нарушават използването на PABA и конкурентно блокират ензима дихидроптероат синтетаза ➞ нарушават синтеза на DHPA ➞ намаляват образуването на тетрахидрофолиева киселина (THFA) ➞ нарушават нормалния синтез на пурини и пиримидини ➞ инхибират синтеза на нуклеинови киселини (ДНК и РНК) ➞ потискане на растежа и пролиферацията на микроорганизми (бактериостатинов ефект).

Сулфонамидите имат силно селективно антимикробно действие. Това се обяснява с факта, че еукариотните клетки не съдържат дихидроптероат синтетаза (субстрат за действието на сулфонамидите) и използват готова фолиева киселина. Последният навлиза в човешкото тяло с храната под формата на витамин или се синтезира от нормалната чревна микрофлора.

Суфонамиди за резорбтивно действие

Сулфонамидите представляват голям практически интерес поради тяхното резорбтивно действие. Въпреки големия брой от тази група лекарства, основната разлика между сулфонамидите за резорбтивно действие е в особеностите на тяхната фармакокинетика, което се отразява в тяхната класификация:

Сулфонамиди с кратко действие
(предписани 4-6 пъти на ден, t½ (предписани 3-4 пъти на ден, t½ = 10-24 часа): сулфадиазин (сулфазин); сулфаметоксазол; сулфамоксал. Дългодействащи сулфонамиди
(предписва се 1-2 пъти на ден, t½ = 24-48 часа): сулфапиридазин; сулфамонометоксин; сулфадиметоксин. Свръхдългодействащи сулфонамиди
(предписва се веднъж дневно, t½ > 48 часа): сулфаметоксипиразин (сулфален); Сулфадоксин.

Продължителността на действие на тези сулфонамиди се определя от способността им да се свързват с плазмените протеини, скоростта на метаболизма и екскрецията. Биотрансформацията на сулфонамидите се извършва в черния дроб и се състои от добавяне на нискомолекулни ендогенни съединения към аминогрупата в четвърта пара-позиция (-N4H₂). Образуваните в този случай съединения нямат антибактериална активност, тъй като химичното сходство с пара-аминобензоената киселина се губи.

Отличителна черта на сулфонамидите с кратко и средно действие е добавянето на молекула на оцетна киселина при N4 - ацетилиране на сулфонамиди. Получените ацетилирани производни на сулфонамидите (ацетати) са слаби киселини и са силно разтворими в кръвната плазма (тъй като поради леко алкалното рН на кръвта те са в йонизирано състояние). Въпреки това, когато попаднат в първичната урина, където средата е кисела, ацетилираните сулфонамидни производни стават нейонизирани, слабо разтворими във вода и образуват кристали (кристалурия), които се утаяват. Вероятността от загуба на кристали в бъбреците може да бъде намалена чрез прилагане на големи обеми течности, особено алкални (тъй като киселинната среда благоприятства утаяването на сулфонамиди и техните ацетилирани производни).

Степента на ацетилиране на различните лекарства не е еднаква. По този начин супакарбамидът, бързо екскретиран от бъбреците, се ацетилира в по-малка степен, създавайки висока антимикробна концентрация в урината, като същевременно няма практически никакъв отрицателен ефект върху бъбречната функция, което определя неговите показания за употреба - инфекции на пикочните пътища (пиелит, пиелонефрит , хидронефроза, цистит).

Сулфонамидите с продължително и изключително дълго действие се конюгират с глюкуронова киселина, т.е. те претърпяват реакция на глюкурониране. Този път на биотрансформация на сулфонамидите не засяга аминогрупата в четвърта пара позиция (-N4H₂), която остава свободна. В резултат на това сулфонамид глюкуронидите запазват своята антибактериална активност и са ефективни при лечението на инфекции на пикочните пътища. Важно е образуваните глюкурониди да са силно разтворими и да не се утаяват в урината. Следователно кристалурията е нетипична за сулфонамидите с продължително и ултрадълго действие.

В същото време, по време на процеса на биотрансформация, тези групи лекарства изчерпват запасите от глюкуронова киселина, която е необходима за метаболизма както на екзогенни, така и на ендогенни съединения. По-специално, глюкуроновата киселина е необходим компонент на метаболизма на билирубина и нейният дефицит може да причини жълтеница. Ето защо сулфонамидите с продължително и свръхдълго действие са противопоказани при деца и хора с чернодробни заболявания. Други странични ефекти на сулфонамидите включват алергични реакции (сърбеж, обрив), левкопения. Прилагането на сулфонамиди е противопоказано при тежки заболявания на кръвотворните органи, алергични заболявания, свръхчувствителност към сулфонамиди, бременност (възможни са тератогенни ефекти).

източници:
1. Лекции по фармакология за висше медицинско и фармацевтично образование / V.M. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: Издателство "Спектр", 2014 г.
2. Фармакология с формулировка / Gaevy M.D., Петров V.I., Gaevaya L.M., Davydov V.S., - M .: ICC март, 2007 г.