Планиране и провеждане на клинични изпитвания на лекарствени продукти за защита. Митове и реалност на клиничните изпитвания на лекарства. Методи и принципи на провеждане на клинични изпитвания

20.06.2020

1. Клиничните изпитвания на лекарствени продукти за медицинска употреба, включително международни многоцентрови, многоцентрови, следрегистрационни, се провеждат в една или повече медицински организации в съответствие с правилата за добра клинична практика, одобрени съответно от упълномощения федерален изпълнителен орган за следните цели:

1) установяване на безопасността на лекарствените продукти за здрави доброволци и (или) тяхната поносимост от здрави доброволци, с изключение на такива изследвания на лекарствени продукти, произведени извън Руската федерация;

3) установяване на безопасността на лекарството и неговата ефективност при пациенти с определено заболяване, превантивната ефективност на имунобиологичните лекарства за здрави доброволци;

4) проучване на възможността за разширяване на показанията за медицинска употреба и идентифициране на неизвестни досега странични ефекти на регистрирани лекарства.

2. По отношение на генеричните лекарствени продукти за медицинска употреба, изследванията за биоеквивалентност и (или) терапевтична еквивалентност се извършват по начина, определен от упълномощения федерален изпълнителен орган.

3. Организирането на клинични изпитвания на лекарствен продукт за медицинска употреба има право да се извършва от:

1) разработчикът на лекарствения продукт или упълномощено от него лице;

2) образователни организации за висше образование, организации за допълнително професионално образование;

(виж текста в предишното издание)

3) изследователски организации.

4. Клиничните изпитвания на лекарствен продукт за медицинска употреба се извършват въз основа на разрешение за провеждане на клинично изпитване на лекарствен продукт, издадено от упълномощения федерален изпълнителен орган. Упълномощеният федерален изпълнителен орган поддържа регистър на издадените разрешения за провеждане на клинични изпитвания на лекарствен продукт, съдържащ посочване на тяхната цел или цели, по начина, определен от този орган.

(виж текста в предишното издание)

6. Юридически лица от всякаква организационна и правна форма могат да участват в организирането на клинични изпитвания на лекарствен продукт за медицинска употреба от разработчика на лекарствения продукт, при условие че тези изследвания отговарят на изискванията на този федерален закон.

7. Клиничните изпитвания на лекарствени продукти за медицинска употреба се извършват в медицински организации, акредитирани от упълномощения федерален изпълнителен орган по начина, установен от правителството на Руската федерация.

8. Списъкът на медицинските организации, които имат право да провеждат клинични изпитвания на лекарствени продукти за медицинска употреба, и регистърът на издадените разрешения за провеждане на клинични изпитвания на лекарствени продукти се публикуват и публикуват от упълномощения федерален изпълнителен орган по начина, определен от него на официалния си уебсайт в Интернет.

Клинични изпитвания на лекарствотоса необходим етап от разработването на всяко ново лекарство или разширяване на показанията за употреба на лекарство, което вече е известно на лекарите. В началните етапи на разработване на лекарства се извършват химични, физични, биологични, микробиологични, фармакологични, токсикологични и други изследвания върху тъкани (in vitro) или върху лабораторни животни. Това са т.нар предклинични изследвания, чиято цел е получаване на научни оценки и доказателства за ефективността и безопасността на лекарствата. Тези изследвания обаче не могат да предоставят надеждна информация за това как изследваните лекарства ще действат при хората, тъй като организмът на лабораторните животни се различава от човека както по фармакокинетични характеристики, така и по отговора на органите и системите към лекарствата. Следователно са необходими клинични изпитвания на лекарства върху хора.

И така, какво е клинично изпитване (тест) на лекарствен продукт? Това е системно изследване на лекарствен продукт чрез употребата му при хора (пациент или здрав доброволец) с цел оценка на неговата безопасност и/или ефективност, както и идентифициране и/или потвърждаване на неговите клинични, фармакологични, фармакодинамични свойства, оценка на абсорбцията , разпространение, метаболизъм, екскреция и/или взаимодействия с други лекарства. Решението за започване на клинично изпитване се взема от Спонсор/Клиент, който отговаря за организирането, надзора и/или финансирането на изследването. Отговорност за практическото изпълнение на изследването носи изследовател(лице или група лица). По правило спонсорът е фармацевтична компания, която разработва лекарства, но и изследовател може да действа като спонсор, ако изследването е започнато по негова инициатива и той носи пълна отговорност за провеждането му.

Клиничните изпитвания трябва да се провеждат в съответствие с основните етични принципи на Декларацията от Хелзинки, Регламентите за GCP ( Добра клинична практика, добра клинична практика) и приложимите регулаторни изисквания. Преди началото на клинично изпитване трябва да се направи оценка на връзката между предвидимия риск и очакваната полза за субекта и обществото. На преден план е поставен принципът за приоритет на правата, безопасността и здравето на субекта пред интересите на науката и обществото. Обектът може да бъде включен в изследването само на осн доброволно информирано съгласие(IS), получени след подробен преглед на материалите от изследването.

Клиничното изпитване трябва да бъде научно обосновано, подробно и ясно описано в протокол за изследване. Оценката на баланса на рисковете и ползите, както и прегледът и одобряването на протокола от изследването и друга документация, свързана с провеждането на клиничните изпитвания, са отговорност на Експертен съвет на организацията / Независима комисия по етика(ESO/NEC). След като бъде получено одобрение от IRB/IEC, клиничното изпитване може да започне.

Видове клинични изпитвания

Пилотно проучванеима за цел да получи предварителни данни, важни за планиране на следващи етапи от изследването (определяне на възможността за провеждане на изследване с по-голям брой субекти, обем на извадката в бъдещо изследване, необходимата мощност на изследването и др.).

Рандомизирано клинично изпитване, при което пациентите се разпределят на случаен принцип в групи за лечение (процедура на рандомизация) и имат равни възможности да получат изследваното лекарство или контролното лекарство (сравнително лекарство или плацебо). При нерандомизирано проучване няма процедура за рандомизиране.

Контролиран(понякога се използва като синоним на „сравнителен“) клинично изпитване, при което изследвано лекарство, чиято ефективност и безопасност все още не е напълно установена, се сравнява с лекарство, чиято ефективност и безопасност са добре известни (сравнителен продукт). Това може да е плацебо, стандартна терапия или никакво лечение. IN неконтролираноВ (несравнително) проучване не се използва контролна/сравнителна група (група от субекти, приемащи лекарство за сравнение). В по-широк смисъл, контролирано проучване се отнася до всяко изследване, при което потенциалните източници на системна грешка се контролират (минимизират или елиминират, ако е възможно) (т.е. извършва се в строго съответствие с протокола, наблюдава се и т.н.).

При провеждане паралелни изследваниясубектите в различни групи получават или само изследваното лекарство, или само лекарството за сравнение/плацебо. IN напречни изследваниявсеки пациент получава и двете лекарства, които се сравняват, обикновено в произволен ред.

Проучването може да бъде отворенкогато всички участници в проучването знаят кое лекарство получава пациентът и сляп (маскиран), когато една (единично-сляпо проучване) или повече страни, участващи в проучването (двойно-сляпо, тройно-сляпо или напълно сляпо проучване), се държат в неведение относно разпределението на пациентите в групите за лечение.

Проспективно проучванесе провежда чрез разделяне на участниците на групи, които ще получат или няма да получат изследваното лекарство, преди да настъпят резултатите. За разлика от него, в ретроспекция(историческите) изследвания изследват резултатите от проведени преди това клинични изпитвания, т.е. резултатите се появяват преди началото на изследването.

В зависимост от броя на изследователските центрове, в които изследването се провежда в съответствие с един протокол, проучванията могат да бъдат едноцентровИ многоцентров. Ако едно изследване се провежда в няколко страни, то се нарича международно.

IN паралелно проучванедве или повече групи субекти се сравняват, една или повече от които получават изследваното лекарство, а една група е контролната. Някои паралелни проучвания сравняват различни лечения, без да включват контролна група. (Този дизайн се нарича дизайн на независими групи.)

Кохортно изследванее обсервационно изследване, при което избрана група от хора (кохорта) се наблюдава за определен период от време. Сравняват се резултатите на субектите в различни подгрупи на дадена кохорта, тези, които са били или не са били изложени (или са били изложени в различна степен) на изследваното лекарство. IN проспективно кохортно проучванекохортите се формират в настоящето и се наблюдават в бъдещето. IN ретроспекция(или исторически) кохортно изследванекохортата е избрана от архивни записи и техните резултати се проследяват от този момент до днес.

IN проучване случай-контрола(синоним: казус) сравнете хора с конкретно заболяване или резултат („случай“) с хора от същата популация, които нямат заболяването или които не са преживели резултата („контрол“), с цел идентифициране на връзката между резултата и предишно излагане на определени рискови фактори. В проучването серия случаинаблюдават се няколко индивида, обикновено получаващи едно и също лечение, без използването на контролна група. IN описание на случая(синоними: доклад за случай, медицинска история, описание на отделен случай) е проучване на лечението и резултата при един човек.

Понастоящем предпочитание се дава на дизайна на клинични изпитвания на лекарства, които предоставят най-надеждните данни, например чрез провеждане на проспективни контролирани сравнителни рандомизирани и, за предпочитане, двойно-слепи проучвания.

Напоследък ролята на клиничните изпитвания на лекарства се увеличи поради въвеждането на принципите на основаната на доказателства медицина в практическото здравеопазване. И главният сред тях е вземането на конкретни клинични решения за лечение на пациенти въз основа на строги научни доказателства, които могат да бъдат получени чрез добре проектирани, контролирани клинични изпитвания.

Клинични изпитвания на лекарства, може би една от най-митологизираните области на съвременната фармакология. Изглежда, че компаниите харчат години работа и страхотни пари, за да проучат ефекта на тази или онази лекарствена формула върху човешкото тяло и да я пуснат за продажба, но мнозина все още са убедени, че въпросът е нечист и фармацевтичните компании си поставят изключително цели . За да разсее най-популярните митове и да разбере ситуацията, медицинският портал MED-info говори с Людмила Карпенко, ръководител на отдела за медицински изследвания и информация на една от водещите местни фармацевтични компании.

История на законодателната рамка за клиничните изпитвания

В най-тесен смисъл медицината, основана на доказателства, е метод на медицинска клинична практика, когато практикуващият лекар прилага към пациент само онези методи за профилактика, диагностика и лечение, чиято полезност и ефективност е доказана в проучвания, проведени на висока методологично ниво и осигурява изключително ниска вероятност за получаване на „случайни“ резултати.

До средата на 20-ти век всъщност няма регулаторна рамка за научните изследвания и тя възниква след няколко големи скандала в употребата на недостатъчно проучени лекарства. Един от най-резонансните случаи е този, довел до смъртта на 107 деца през 1937 г., когато компанията M. E. Massengill използва диетилен гликол (токсичен разтворител, който е част от антифриза за автомобили). Не са провеждани предклинични или клинични проучвания. В резултат на това, когато стана ясно, че наркотикът е смъртоносен, той беше изтеглен от продажба възможно най-бързо, но до този момент е отнел повече от сто жертви, което накара американските власти да приемат закон за задължително тестване на лекарства, преди да бъдат пуснати в продажба.

Една от основните причини, които подтикнаха световната общност да разработи универсални правила за провеждане на клинични изпитвания, беше трагедията с талидомид, която се случи в края на 50-те и началото на 60-те години. По време на тестове върху животни, по-специално мишки, лекарството показа изключителни резултати и не разкри никакви странични ефекти, включително в потомството. Когато лекарството се използва при бременни жени като лекарство срещу безсъние и токсикоза, това доведе до раждането на повече от 10 000 деца по света с дефекти на дългите кости и крайници. След това стана ясно, че трябва да се извършат пълни тестове и изследвания и опитът на отделни специалисти не може да бъде достатъчна основа за регистрация на лекарството.

Първите закони, установяващи държавен контрол върху производството на наркотици, са приети в Европа през 60-те години на миналия век. Днес ние се ръководим от принципите на Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация, която по-късно стана основа за Международното хармонизирано тристранно ръководство за добра клинична практика (ICH Хармонизирано тристранно ръководство за добра клинична практика, съкратено ICH), което стана основата на местните разпоредби от 1996/97 г. в САЩ, Япония и ЕС, а от 2003 г. въведен със заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация № 266 в Русия (наричан по-долу GOST R 52379-2005 „Добър Клинична практика").

Най-често срещаните митове относно провеждането на клинични изпитвания:

1. тествайте нови публично тайно

Днес, когато провеждаме изследвания, ние стриктно следваме буквата на закона, тоест документа ICH, според който пациентите не могат да бъдат излагани на неоправдани рискове, техните права и поверителността на личната информация се зачитат, научният интерес, както и интересите на обществото не могат да надделеят над безопасността на пациентите, участници в проучването. Тези проучвания са научно обосновани и проверими. „Спазването на този стандарт дава увереност на обществото, че правата, безопасността и благосъстоянието на субектите на изследване са защитени, са в съответствие с принципите, изложени в Декларацията на WMA от Хелзинки, и че данните от клиничните изпитвания са надеждни.“ Малко хора са толкова защитени в този процес, колкото участващият пациент. Освен това, преди да бъде извършена каквато и да е процедура, предвидена в протокола на изследването, пациентът получава пълна информация за изследването, възможните рискове и неудобства, процедурите и прегледите в рамките на проучването, изследваните лекарства, вероятността да бъде включен в определена група за лечение , и научава за наличието на алтернативни методи за лечение на заболяването си, уведомява се за безусловното му право да откаже участие в изследването по всяко време без последствия и подписва информирано съгласие в присъствието на лекар, което документира желанието на лицето да участват в проучването. Ако нещо не е ясно на пациента, лекарят е длъжен да даде допълнителни разяснения относно провежданото изследване. Пациентът има право да се консултира и за евентуално участие в клинично изпитване с друг специалист, който не е част от изследователския екип, или със свои близки и приятели.

2. Фармацевтичните компании провеждат клинични изпитвания само в развиващите се страни, където разходите са по-ниски и законодателството не е толкова строго. За световната фармацевтична индустрия развиващите се страни са тестова площадка

Първо, що се отнася до ниската цена на изследванията в развиващите се страни, това не е съвсем правилно твърдение. Ако вземем Русия, която много експерти класифицират като развиващ се пазар, тогава разходите за провеждане на клинични изпитвания на лекарства в нашата страна се доближават и понякога надвишават нивото на цените в Европа и Съединените щати, особено като се вземе предвид текущият валутен курс. Освен това имаме огромна държава, която добавя към вече впечатляващия размер на разходите значителни разходи за логистика, както и за плащане на мита и данъци, наложени върху лекарства и други изследователски материали, внесени в Русия.

Второ, изследванията в развиващите се страни изискват много повече внимание и контрол от страна на компаниите, което прави целия процес по-сложен. За съжаление, в развиващите се страни не винаги има достатъчно квалифициран медицински персонал, който може да работи в строгите рамки на ICH, което налага компаниите, организиращи изследването, да направят допълнителни инвестиции в обучението на клиничния персонал. От друга страна, в такива страни населението често няма достъп до най-новите медицински разработки и не може да получи безплатно изследване и лечение на съвременното ниво, което е достъпно за пациентите в развитите страни. Затова понякога участието в клинично изпитване е единственият начин да получите висококачествено, високотехнологично изследване и лечение.

Трето, независимо от законодателството на дадена страна, всички изследвания трябва да отговарят на принципите и стандартите на ICH GCP, за да имате впоследствие право да регистрирате лекарството в САЩ, ЕС и други развити страни.

3. Клиничните изпитвания не са безопасни за хората. И най-опасните проучвания във фаза I, когато лекарството се използва при хора за първи път, се извършват от фармацевтични компании в развиващите се страни

Първо, нека разберем фазите на всяко клинично изпитване. След предклинични проучвания и тестване на лекарството върху биологични модели и животни, започва така наречената фаза I - първото изпитване при хора, което най-общо е насочено към оценка на поносимостта на лекарството в човешкото тяло и включва от няколко десетки до около 100 души - здрави доброволци. Ако лекарството е силно токсично (например за лечение на онкология), тогава в изследването ще участват пациенти със съответното заболяване. Както вече беше казано, при условие че се провеждат изследвания в развиващите се страни, за много хора там това е единственият шанс да получат поне някакво лечение. Фаза II включва участието на няколкостотин пациенти, страдащи от конкретното заболяване, за лечение на което е предназначено изследваното лекарство. Основната задача на фаза II е да се избере най-подходящата терапевтична доза от изследваното лекарство. А фаза III е проучване за предварителна регистрация, включващо няколко хиляди пациенти, обикновено от различни страни, за получаване на надеждни статистически данни, които могат да потвърдят безопасността и ефективността на лекарството.

Разбира се, проучванията във фаза I са един от най-опасните моменти от целия процес. Ето защо те се извършват в специализирани институции, например отделения на многопрофилни болници, специално оборудвани за такива изследвания, където има цялото необходимо оборудване и обучен медицински персонал, така че ако нещо се обърка, те винаги могат да реагират бързо . Най-често тези изследвания се провеждат в САЩ, Канада и Холандия, а в някои страни са ограничени или напълно забранени поради тяхната непредсказуемост, като например в Индия и Русия (имаме забрана за изследване на чужди лекарства с участие на здрави доброволци), което ги прави невъзможни или трудни за изпълнение на територията на тези страни.

4. Пациентите в клиничните проучвания са опитни зайчета, никой не го е грижа за тях.

Малко хора са толкова защитени по време на клинично изпитване, колкото пациентът, участващ в него. Не трябва да се забравя, че основните принципи на изследванията с човешки участници и до днес остават доброволното участие и ненанасянето на вреда. Всички медицински процедури се извършват само при пълно информиране на лицето и с негово съгласие. Това се регулира от вече споменатата Декларация от Хелзинки и ICH GCP. Протоколът за всяко клинично изпитване (и това е основният документ), без който изследването е невъзможно и който трябва да бъде одобрен и одобрен от Министерството на здравеопазването, регламентира взаимодействието на лекаря с пациента, включително задължително посочва, че лекарят предоставя изцяло цялата необходима информация и отговаря за баланса на ползата и риска за участника в проучването.

Всички пациенти, участващи в клинично изпитване, са под стриктно медицинско наблюдение и редовно се подлагат на различни прегледи, включително най-скъпите, за сметка на компанията, провеждаща изпитването; всички и всякакви медицински събития, промени в здравословното състояние се записват и изследват и ако се развият нежелани събития, дори и такива, които не са свързани с изследваното лекарство, те незабавно получават адекватно лечение. Пациентите, участващи в клиничните изпитвания, напротив, са в по-добри условия на здравен контрол в сравнение с останалите.

В процеса участват и наблюдатели от трети страни измежду служителите на компанията клиент или договорната изследователска организация, които следят напредъка му и ако лекарят внезапно наруши установената процедура или превиши правомощията си, те могат да започнат строго наказание, включително спиране на изследването .

5. Пациентите от контролната група получават плацебо – „фиктивно“ лекарство, което излага здравето и живота им на риск

Трябва да се помни, че плацебото е неактивно вещество, което само по външни признаци (външен вид, вкус и др.) Е неразличимо от изследваното лекарство, така че всъщност не може да повлияе на човешкото тяло по никакъв начин. Въпреки това, поради етични причини, използването на плацебо в клинични изпитвания е ограничено в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки. Според тях ползите, рисковете, недостатъците и ефективността на ново лечение трябва да бъдат оценени в сравнение с най-добрите налични лечения. Изключение е, когато използването на плацебо в изследванията е оправдано, защото няма ефективно лечение за дадено заболяване или когато има убедителни научно доказани причини за използване на плацебо за оценка на ефективността или безопасността на изследваното лечение. Във всеки случай пациентите, получаващи плацебо, не трябва да са изложени на риск от сериозно или необратимо увреждане на здравето си. В допълнение, пациентът, участващ в клинично изпитване, е под внимателното наблюдение на висококвалифицирани специалисти и има достъп до най-модерните лекарства и технологии, което прави рисковете минимални.

6. Клиничните изпитания са прекомерна мярка. За да се пусне лекарство на пазара, е достатъчна информацията, получена по време на предклиничните изпитвания на лекарството върху биологични модели и животни.

Ако това беше вярно, фармацевтичните компании отдавна щяха да спрат да харчат милиарди долари за изследвания върху хора. Но целият въпрос е, че няма друг начин да се разбере как това или онова лекарство влияе на човек, освен да се проведе експеримент. Необходимо е да се разбере, че ситуацията, симулирана по време на предклинични изследвания върху биологични модели, всъщност е идеална и далеч от реалното състояние на нещата. Не можем да предвидим как определена доза от лекарството ще повлияе на хора с различно телесно тегло или с различни основни медицински състояния. Или как лекарството ще действа върху човешкото тяло в различни дози, как ще се комбинира с други лекарства. Всичко това изисква изследване с човешки участници.

Търговските интереси на фармацевтичните компании са в конфликт с необходимостта от внимателно наблюдение на напредъка на клиничните изпитвания и получаване на надеждни научни данни

Фармацевтичните компании харчат милиарди долари за клинични изпитвания на лекарства, повечето от които може никога да не достигнат до пазара. Освен това напредъкът и резултатите от изследването се наблюдават внимателно от държавните здравни органи и ако те не са напълно уверени в качеството и надеждността на получените данни, лекарството няма да бъде регистрирано, няма да излезе на пазара и няма носят печалба на компанията. Така че внимателното наблюдение на изследванията е преди всичко интерес на компанията клиент.

7. В Русия в аптеките се продават много непроверени лекарства, само чужди държави провеждат задълбочени проучвания, преди да пуснат лекарства на пазара

Всяко клинично изпитване (КТ) се извършва само с разрешение на упълномощен държавен орган (в Руската федерация това е Министерството на здравеопазването на Руската федерация). Процедурата за вземане на решение включва анализ на документите, представени от компанията, разработваща лекарството, включително тези за провеждане на клинични изпитвания, от специални експертни органи - от една страна, клинични фармаколози, и от друга страна, от специално създадения Съвет по етика към Министерството на здравеопазването на Руската федерация. Основен момент е колегиалността на решенията и компетентността на лицата, които вземат самостоятелно решение. И процедурата за вземане на решение въз основа на резултатите от клинични проучвания, които се преглеждат от експерти от Министерството на здравеопазването на Руската федерация за пълнотата и качеството на извършените изследвания и постигане на основната цел - получаване на доказателства за ефективността и безопасността на употребата на лекарството по предназначение също е строго регламентирана. Именно на този етап се решава дали получените резултати са достатъчни за регистрация на лекарството или са необходими допълнителни изследвания. Днес руското законодателство не отстъпва по отношение на изискванията за провеждане и оценка на резултатите от клиничните изпитвания на нормативните актове на водещите страни в света.

Следрегистрационни изследвания. Как и с какви цели се извършват?

Това е изключително важен етап от живота на всяко лекарство, въпреки факта, че следрегистрационните изследвания не се изискват от регулатора. Основната цел е да се осигури събирането на допълнителна информация за безопасността и ефективността на лекарството върху достатъчно голяма популация за дълъг период от време и в „реални условия“. Факт е, че за да се осигури хомогенна проба, клиничните изпитвания се провеждат, първо, върху ограничена популация и, второ, в съответствие със строги критерии за подбор, които обикновено не позволяват да се оцени преди регистрация как лекарството ще се държи при пациенти с различни съпътстващи заболявания, при пациенти в напреднала възраст, при пациенти, приемащи широк набор от други лекарства. Освен това, като се има предвид ограниченият брой пациенти, включени в клинични изпитвания на етапа на проучване за предварителна регистрация на лекарството, редките нежелани реакции може да не бъдат записани просто защото не са били срещани в тази група пациенти. Ще можем да ги видим и идентифицираме едва когато лекарството излезе на пазара и го получат достатъчно голям брой пациенти.

Когато дадено лекарство влезе в продажба, ние трябва внимателно да следим неговата съдба, за да оценим и проучим най-важните параметри на лекарствената терапия, като взаимодействие с други лекарства, ефекти върху организма при продължителна употреба и при наличие на заболявания на други органи и системи, например стомашно-чревния тракт , анамнеза, анализ на ефективността на употреба при хора от различни възрасти, идентифициране на редки странични ефекти и т.н. След това всички тези данни се въвеждат в инструкциите за употреба на лекарствения продукт. Също така в следрегистрационния период могат да бъдат открити нови положителни свойства на лекарството, което в бъдеще ще изисква допълнителни клинични изследвания и може да стане основа за разширяване на показанията за лекарството.

Ако дадено лекарство разкрие неизвестни досега опасни странични ефекти, употребата му може да бъде ограничена, включително спиране и отмяна на регистрацията.

Планиране и провеждане на клинични изпитвания на лекарства. Защита на правата на субектите. Информирано съгласие на субектите. Одобрение от Етична комисия. Задължителна застраховка на пациента. Изпълнено от: Студент от група 110 Санникова А.А.

Планиране и провеждане на клинични изпитвания на лекарства. Клиничните изпитвания на лекарството са необходим етап от разработването на всяко ново лекарство или разширяването на показанията за употреба на лекарство, което вече е известно на лекарите.

В началните етапи на разработване на лекарства се извършват химични, физични, биологични, микробиологични, фармакологични, токсикологични и други изследвания върху тъкани (in vitro) или върху лабораторни животни. Това са така наречените предклинични проучвания, чиято цел е да се получат научни оценки и доказателства за ефективността и безопасността на лекарствата. Тези изследвания обаче не могат да предоставят надеждна информация за това как изследваните лекарства ще действат при хората, тъй като организмът на лабораторните животни се различава от човека както по фармакокинетични характеристики, така и по отговора на органите и системите към лекарствата. Следователно са необходими клинични изпитвания на лекарства върху хора.

И така, какво е клинично изпитване на лекарството? Това е системно изследване на лекарство чрез употребата му при хора (пациент или здрав доброволец), за да се оцени неговата безопасност и ефективност, както и да се идентифицират и потвърдят неговите клинични, фармакологични, фармакодинамични свойства, да се оцени абсорбцията, разпределението, метаболизма, екскрецията и/или взаимодействие с други лекарства.

Участници в клинично изпитване Решението за започване на клинично изпитване се взема от Възложителя/Клиента, който отговаря за организацията, контрола и финансирането на изпитването. Отговорността за практическото провеждане на изследването се носи от Изследователя (лице или група лица). По правило спонсорът е фармацевтична компания, която разработва лекарства, но и изследовател може да действа като спонсор, ако изследването е започнато по негова инициатива и той носи пълна отговорност за провеждането му.

Клиничните изпитвания трябва да се провеждат в съответствие с основните етични принципи на Декларацията от Хелзинки, Нюрнбергския кодекс, GCP (добра клинична практика) и приложимите регулаторни изисквания. Преди началото на клинично изпитване трябва да се направи оценка на връзката между предвидимия риск и очакваната полза за субекта и обществото. Ръководи се от принципа за приоритет на правата, безопасността и здравето на субекта пред интересите на науката и обществото. Субектът може да бъде включен в изследването само въз основа на доброволно информирано съгласие, получено след подробен преглед на материалите от изследването.

Клиничното изпитване трябва да бъде научно обосновано и описано подробно и ясно в протокола на изследването. Оценяването на баланса между рисковете и ползите, както и прегледът и одобряването на протокола от изследването и друга документация, свързана с провеждането на клинични изпитвания, са отговорности на Институционалния съвет за преглед/Независимия комитет по етика (IRB/IEC). След като бъде получено одобрение от IRB/IEC, клиничното изпитване може да започне.

Надеждността на резултатите от клиничните изпитвания зависи изцяло от внимателното им проектиране, провеждане и анализ. Всяко клинично изпитване трябва да се провежда по строго определен план (изследователски протокол), еднакъв за всички медицински центрове, участващи в него. Протоколът на изследването включва описание на целта и дизайна на изследването, критерии за включване (и изключване) в изпитването и оценка на ефективността и безопасността на лечението, методи на лечение на участниците в изследването, както и методи и график на оценка, регистрация и статистическа обработка на показателите за ефикасност и безопасност.

Целите на теста трябва да бъдат ясно посочени. Независимо от целта е необходимо ясно да се формулира какъв ще бъде количествено определен крайният резултат. Правилата на GCP не позволяват използването на финансови стимули за привличане на пациенти за участие в изследвания (с изключение на здрави доброволци, наети за фармакокинетични или биоеквивалентни изследвания на лекарства). Пациентът трябва да отговаря на критериите за изключване.

Обикновено бременни жени, кърмещи жени и пациенти с тежко увредена чернодробна и бъбречна функция или анамнеза за алергии не се допускат до участие в проучванията. Недопустимо е включването на недееспособни пациенти в изследването без съгласието на лицата, които се грижат за тях, както и военнослужещи и затворници. Клиничните изпитвания върху непълнолетни се провеждат само в случаите, когато изследваното лекарство е предназначено изключително за лечение на детски болести или изследването се провежда за получаване на информация за оптималната дозировка на лекарството за деца. Обикновено пациенти с определен риск от нежелани реакции, например пациенти с бронхиална астма и др., са изключени от проучването.

Безопасността на лекарствата се оценява по време на цялото проучване чрез анализиране на физически данни, медицинска история, извършване на функционални тестове, ЕКГ, лабораторни тестове, измерване на фармакокинетичните параметри, записване на съпътстваща терапия, както и странични ефекти. Информация за всички нежелани реакции, отбелязани по време на изследването, трябва да бъде включена в индивидуалната регистрационна карта и картата на нежеланите събития. Нежелано събитие е всяка нежелана промяна в състоянието на пациента, различна от състоянието преди лечението, независимо дали е свързана или не с изследваното лекарство или друго лекарство, използвано при съпътстваща лекарствена терапия.

Защита на правата на субектите. При всяко клинично изследване трябва да се зачитат правата на субектите. Правата в Русия са гарантирани от: Конституцията, Федералния закон № 323 „За основите на опазването на здравето в Руската федерация“, Хелзинкската декларация, Нюрнбергския кодекс и международното право,

В Конституцията на Руската федерация, в чл. Член 21 гласи: „Никой не може да бъде подлаган на изтезания, насилие или друго жестоко или унизително отношение или наказание. Никой не може да бъде подлаган на медицински, научни или други експерименти без доброволно съгласие. » Всяко изследване се извършва с доброволно информирано съгласие на субектите. Това е отразено в чл. 20 Федерален закон № 323 „За основите на здравеопазването в Руската федерация“

20. Информирано доброволно съгласие за медицинска намеса и отказ от медицинска намеса Необходима предпоставка за медицинска намеса е даването на информирано доброволно съгласие на гражданин или негов законен представител за медицинска намеса въз основа на пълна информация, предоставена от медицински работник в достъпна форма за целите и методите за оказване на медицинска помощ, свързания риск, възможните варианти за медицинска намеса, последствията от нея, както и очакваните резултати от медицинската помощ.

Информирано доброволно съгласие за медицинска намеса се дава от един от родителите или друг законен представител, ако лицето е недееспособно. Право на намеса има гражданин, един от родителите или друг законен представител на лице. Но в случай на отказ възможните последици от такъв отказ трябва да бъдат обяснени в достъпна форма, както и че медицинската организация има право да се обърне към съда, за да защити интересите на такова лице.

Информираното доброволно съгласие за медицинска намеса или отказ от медицинска намеса се съставя в писмена форма, подписва се от гражданин, един от родителите или друг законен представител, медицинско лице и се съдържа в медицинската документация на пациента. Принудителни медицински мерки могат да бъдат приложени към лица, извършили престъпления на основанията и по начина, установен от федералния закон.

Медицинска намеса без съгласието на гражданин, един от родителите или друг законен представител е разрешена: 1) ако медицинската намеса е необходима по спешни причини за отстраняване на заплаха за живота на дадено лице и ако състоянието му не му позволява да изрази волята си. . 2) по отношение на лица, страдащи от заболявания, които представляват опасност за другите; 3) по отношение на лица, страдащи от тежки психични разстройства; 4) по отношение на лица, извършили обществено опасни деяния 5) по време на съдебно-медицинска експертиза и (или) съдебно-психиатрична експертиза.

Одобрение от Етична комисия. „Комисията по етика е независим орган (на ниво дадена институция, регионално, национално или наднационално ниво), състоящ се от лица с и без научно/медицинско образование, чиито отговорности включват гарантиране на защитата на правата, безопасността и като субекти на изследване и гарантиране на обществеността тази защита чрез преглед и одобрение на протокола от клиничното изпитване, допустимостта на изследователя, оборудването и методите и материалите, които да се използват за получаване и документиране на информирано съгласие от участниците в изпитването.

За провеждане на многоцентрово клинично изпитване (CT) е необходимо разрешение от руското Министерство на здравеопазването и социалното развитие. Но първо трябва да получите становището на експертния съвет и одобрението на етичната комисия на същия орган, а след това и одобрението на клиничните проучвания в местните етични комисии (LEC) на избраните бази.

КТ, чиито теми са свързани с употребата на лекарства, диагностични методи и лечение при хора, трябва да бъдат проверени за съответствие с международните и руските законодателни актове и етичните принципи на биомедицинските изследвания при хора. При планиране на клинично изпитване, включващо човек като обект на изследване, кандидатът за академична степен трябва стриктно да спазва нормативната и нормативната документация на Министерството на здравеопазването на Русия, както и да получи писмено информирано съгласие на лицата, участващи в изследването или техни законни представители и одобрение за провеждане на изследването от независим LEC. Без спазване на всички горепосочени изисквания, КТ не може да се проведе.

Задължителна застраховка на пациенти Договорът за задължителна застраховка живот и здраве на пациенти, участващи в клинични изпитвания на лекарствени продукти, защитава имуществените интереси на застрахованата организация и застрахованите лица. Програмата за задължително животозастраховане и здравно осигуряване на пациенти, участващи в клинични изпитвания на лекарствен продукт, осигурява защита срещу рискове, свързани със смърт и влошаване на здравословното състояние на застрахованите.

Застрахователят изплаща 2 милиона рубли в случай на смърт на застрахованото лице в резултат на участие в изпитвания на лекарства. На бенефициентите се изплаща обезщетение. Застрахователната компания обезщетява застрахованото лице за финансови загуби, свързани с влошаване на здравето, довело до установяване на увреждане. Размерът на обезщетението е 1,5 милиона рубли за I група инвалидност, 1 милион рубли за II група инвалидност, 500 000 рубли за III група инвалидност. Застрахователят обезщетява пациента и за загуби, свързани с влошаване на здравето, което не е довело до установяване на увреждане. В този случай размерът на обезщетението е до 300 000 рубли.

Процедурата за изготвяне на застрахователен договор за клинични изпитвания. Договорът се сключва въз основа на „Заявление за застраховка”. В Заявлението се посочва максималния брой пациенти (на негова база се изчислява застрахователната премия по договора), наименованието на лекарствения продукт, целите на клиничното изпитване и наименованието на протокола на клиничното изпитване.

Етапи на сключване на застрахователен договор 1. Страните подписват Споразумение за конфиденциалност (по желание на Застрахования). 2. Застрахователят предоставя „Протокол от клинично изпитване“ и „Заявление за застраховка“, като посочва максималния брой пациенти, участващи в проучванията. 3. РЕСО-Гаранция изготвя набор от документи и изпраща електронен вариант на Застрахования за одобрение. 4. Страните подписват застрахователен договор и обменят оригинални документи. 5. Притежателят на полицата плаща застрахователната премия. 6. Застрахователят предоставя идентификационни кодове на пациента (при получаване на съгласие за клиничното изпитване). 7. Гаранцията издава полици за всеки Застрахован, бележки за пациент и изследовател.

Когато се използват лекарства, ефективността трябва да надвишава потенциалната опасност от странични ефекти (нежелани реакции). „Клиничното впечатление“ за ефективността на лекарството може да бъде невярно, отчасти поради субективността на лекаря и пациента, както и пристрастността на критериите за оценка.

Клиничните изследвания на лекарства служат като основа за основана на доказателства фармакотерапия. Клинично изпитване е всяко изследване на лекарство, проведено за получаване на доказателства за неговата безопасност и ефективност с участието на хора, насочено към идентифициране или потвърждаване на фармакологичния ефект, нежелани реакции и изучаване на фармакокинетиката. Въпреки това, преди началото на клиничните изпитвания, потенциално лекарство преминава труден етап от предклинични проучвания.

Предклинични изследвания

Независимо от източника на производство, изследването на биологично активно вещество (БАВ) е за определяне на неговата фармакодинамика, фармакокинетика, токсичност и безопасност.

За да се определи активността и селективността на дадено вещество, се използват различни скринингови тестове в сравнение с референтно лекарство. Изборът и броят на тестовете зависи от целите на изследването. По този начин, за изследване на потенциални антихипертензивни лекарства, които вероятно действат като антагонисти на васкуларни α-адренергични рецептори, свързването с тези рецептори се изследва in vitro. След това се изследва антихипертензивната активност на съединението в животински модели на експериментална артериална хипертония, както и възможните странични ефекти. В резултат на тези изследвания може да е необходимо да се модифицират химически молекулите на веществото, за да се постигнат по-желани фармакокинетични или фармакодинамични свойства.

След това се извършва токсикологично изследване на най-активните съединения (определяне на остра, субхронична и хронична токсичност) и техните канцерогенни свойства. Определянето на репродуктивната токсичност се извършва в три фази: изследване на общия ефект върху фертилитета и репродуктивните свойства на организма; възможни мутагенни, тератогенни свойства на лекарствата и ембриотоксичност, както и ефекти върху имплантацията и ембриогенезата; дългосрочни изследвания на пери- и постнаталното развитие. Възможностите за определяне на токсичните свойства на лекарствата са ограничени и скъпи. Трябва да се има предвид, че получената информация не може да бъде напълно екстраполирана върху хора и редките странични ефекти обикновено се откриват само на етапа на клиничните изпитвания. Понастоящем, като алтернатива на експерименталната предклинична оценка на безопасността и токсичността на лекарствата при животни, понякога се използват клетъчни култури (микрозоми, хепатоцити или тъканни проби).

Последната задача на предклиничните изследвания е изборът на метод за производство на изследваното лекарство (например химичен синтез, генно инженерство). Задължителен компонент на предклиничното разработване на лекарства е разработването на лекарствена форма и оценка на нейната стабилност, както и методи за аналитичен контрол.

Клинични изследвания

Най-голямото влияние на клиничната фармакология върху процеса на създаване на нови лекарства се проявява по време на клиничните изпитвания. Много резултати от фармакологични изследвания при животни преди това са автоматично прехвърлени на хора. След това, когато необходимостта от изследвания върху хора беше широко призната, клиничните изпитания се извършваха рутинно върху пациенти без тяхното съгласие. Известни са случаи на умишлено провеждане на опасни изследвания върху социално уязвими лица (затворници, психично болни и др.). Отне много време, докато дизайнът на сравнителното изследване (имащ група с „опит“ и група за сравнение) стане общоприет. Вероятно грешките в планирането на изследванията и анализа на техните резултати, а понякога и фалшифицирането на последните, са причинили редица хуманитарни катастрофи, свързани с освобождаването на токсични лекарства, например разтвор на сулфонамид в етиленгликол (1937 г.), както и талидомид (1961), който се предписва като антиеметик в ранните етапи на бременността. По това време лекарите не са знаели за способността на талидомид да инхибира ангиогенезата, което е довело до раждането на повече от 10 000 деца с фокомелия (вродена аномалия на долните крайници). През 1962 г. талидомидът е забранен за медицинска употреба. През 1998 г. талидомидът получи одобрение от американската FDA за употреба при лечение на проказа и в момента е подложен на клинични изпитвания за лечение на рефрактерен множествен миелом и глиома. Първата правителствена организация, която регулира клиничните изпитвания, беше американската FDA, която го предложи през 1977 г. концепция за качествена клинична практика (Good Clinical Practice, GCP). Най-важният документ, определящ правата и отговорностите на участниците в клиничните изпитвания, е Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация (1968 г.). След многобройни ревизии се появи окончателният документ - ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP. Разпоредбите на ICH GCP са в съответствие с изискванията за провеждане на клинични изпитвания на лекарства в Руската федерация и са отразени във Федералния закон „За лекарствата“ (№ 86-FZ от 22.06.98 г., изменен на 01.02. /2000 г.). Друг официален документ, регулиращ провеждането на клинични изпитвания в Руската федерация, е индустриалният стандарт „Правила за провеждане на висококачествени клинични изпитвания в Руската федерация“.

Според тези документи добрата клинична практика се отнася до „стандарта за планиране, провеждане, мониторинг, одит и документиране на клинични изпитвания, както и обработка и докладване на техните резултати; стандарт, който служи като гаранция за обществото за надеждността и точността на получените данни и представените резултати, както и за защита на правата, здравето и анонимността на изследваните субекти.“

Спазването на принципите на добрата клинична практика гарантира спазването на следните основни условия: участие на квалифицирани изследователи, разпределение на отговорностите между участниците в изследването, научен подход към планирането на изследването, запис на данни и анализ на представените резултати.

Изпълнението на клиничните изпитвания на всички етапи подлежи на многостранен контрол от страна на клиента на изследването, одит, държавни контролни органи и независима етична комисия, като всички дейности като цяло се извършват в съответствие с принципите на Хелзинкската декларация .

Когато провежда клинични изпитвания върху хора, изследователят решава три основни проблема:

1. Установете до каква степен фармакологичните ефекти, разкрити в експерименти върху животни, съответстват на данните, които могат да бъдат получени при използване на лекарства при хора;

2. Покажете, че употребата на лекарства има значителен терапевтичен ефект;

3. Докажете, че новото лекарство е достатъчно безопасно за употреба при хора.

Етични и правни стандарти за клинични изследвания. Гарантирането на правата на пациентите и спазването на етичните стандарти е сложен въпрос в клиничните изпитвания. Те се регламентират от горните документи, като гарант за спазване на правата на пациентите е Етичната комисия, чието одобрение трябва да бъде получено преди началото на клиничните изпитвания. Основната задача на комисията е да защитава правата и здравето на субектите, както и да гарантира тяхната безопасност. Комисията по етика преглежда информацията за лекарството, оценява структурата на протокола от клиничното изпитване, съдържанието на информираното съгласие и биографиите на изследователите, последвана от оценка на потенциалния риск за пациентите и спазването на техните гаранции и права.

Пациент може да участва в клинични изпитвания само с пълно и информирано доброволно съгласие. Всеки пациент трябва да бъде напълно информиран за възможните последици от участието си в конкретно клинично изпитване. Той подписва информирано писмено съгласие, което очертава целите на изследването, ползите от него за пациента, ако той участва в проучването, нежеланите нежелани реакции, свързани с изследваното лекарство, предоставянето на субекта на необходимите медицински грижи, ако бъдат открити по време на изследването изпитание и застрахователна информация. Важен аспект от защитата на правата на пациента е запазването на поверителността.

Участници в клиничните изпитвания. Първото звено в клиничното изпитване е разработчикът или спонсорът на лекарството (обикновено фармацевтична компания), второто е лечебното заведение, където се провежда изпитването, а третото е пациентът. Договорните изследователски организации могат да действат като връзка между клиента и лечебното заведение, като поемат задачите и отговорностите на спонсора и наблюдават изследването.

Провеждане на клинични изпитвания. Надеждността на резултатите от клиничните изпитвания зависи изцяло от внимателното им проектиране, провеждане и анализ. Всяко клинично изпитване трябва да се провежда по строго определен план (изследователски протокол), еднакъв за всички медицински центрове, участващи в него.

Протоколът на изследването включва описание на целта и дизайна на изследването, критерии за включване (и изключване) в изпитването и оценка на ефективността и безопасността на лечението, методи на лечение на участниците в изследването, както и методи и график на оценка, регистрация и статистическа обработка на показателите за ефикасност и безопасност.

Целите на теста трябва да бъдат ясно посочени. При тестване на лекарство това обикновено е отговор на въпроса: „Колко ефективен е този терапевтичен подход при определени условия в сравнение с други терапевтични методи или никаква терапия?“, както и оценка на съотношението полза/риск ( поне според честотата на нежеланите реакции). В някои случаи целта е по-конкретна, като например определяне на оптималния режим на дозиране на лекарството. Независимо от целта е необходимо ясно да се формулира какъв ще бъде количествено определен крайният резултат.

Правилата на ICH GCP не позволяват използването на финансови стимули за привличане на пациенти за участие в проучване (с изключение на здрави доброволци, наети за проучвания за фармакокинетика или биоеквивалентност на лекарства). Пациентът трябва да отговаря на критериите за изключване.

Клиничните изпитвания върху непълнолетни се провеждат само в случаите, когато изследваното лекарство е предназначено изключително за лечение на детски болести или изследването се провежда за получаване на информация за оптималната дозировка на лекарството за деца. Необходими са предварителни проучвания на това лекарство при възрастни или възрастни с подобно заболяване, резултатите от които служат като основа за планиране на проучвания при деца. Когато изучавате фармакокинетичните параметри на лекарствата, трябва да се помни, че докато децата растат, функционалните параметри на тялото на детето се променят бързо.

Изследването трябва да включва пациенти с ясно потвърдена диагноза и да изключва пациенти, които не отговарят на предварително определени критерии за диагноза.

Обикновено пациенти с определен риск от нежелани реакции се изключват от проучването, например пациенти с бронхиална астма, когато се тестват нови (3-блокери, пептична язва - нови НСПВС).

Изследването на ефекта на лекарствата при пациенти в напреднала възраст е свързано с определени проблеми поради наличието на съпътстващи заболявания, които изискват фармакотерапия. Това може да доведе до лекарствени взаимодействия. Трябва да се има предвид, че нежеланите реакции при пациенти в напреднала възраст могат да се появят по-рано и при използване на по-ниски дози, отколкото при пациенти на средна възраст (например, едва след широкото използване на НСПВС benoxaprofen беше открито, че е токсичен за пациенти в напреднала възраст в дози които са относително безопасни за по-младите).

Протоколът на изследването за всяка група лица трябва да съдържа информация за лекарствата, дозите, пътищата и методите на приложение, периодите на лечение, лекарствата, чието използване е разрешено (включително спешна терапия) или изключено от протокола.

В раздела на протокола „Оценка на ефективността“ е необходимо да се изброят критериите за оценка на ефективността, методите и времето за записване на нейните показатели. Например, при изпитване на ново антихипертензивно лекарство при пациенти с артериална хипертония, като критерии за ефективност (в допълнение към динамиката на клиничните симптоми) се използва 24-часово мониториране на кръвното налягане, измерване на систолното и диастолното налягане в легнало и седнало положение на пациента. ), докато средното диастолично налягане в позицията на пациента се счита за ефективно седене под 90 mm Hg. Изкуство. или намаляване на този показател с 10 mm Hg. Изкуство. и повече след края на лечението в сравнение с първоначалните цифри.

Безопасността на лекарствата се оценява по време на проучването чрез анализиране на физически данни, медицинска история, извършване на функционални тестове, ЕКГ, лабораторни тестове, измерване на фармакокинетичните параметри, записване на съпътстваща терапия и странични ефекти. Информация за всички нежелани реакции, отбелязани по време на изследването, трябва да бъде включена в индивидуалната регистрационна карта и картата на нежеланите събития. Нежелано събитие е всяка нежелана промяна в състоянието на пациента, различна от състоянието преди лечението, независимо дали е свързана или не с изследваното лекарство или друго лекарство, използвано при съпътстваща лекарствена терапия.

Необходима е статистическа обработка на данните от клиничните изпитвания, тъй като обикновено не се изследват всички обекти от интересуващата ни популация, а се извършва произволен избор на опции. Методите, предназначени за решаване на този статистически проблем, се наричат методи на рандомизация, т.е. разпределението на субектите в експериментални и контролни групи е случайно. Процесът на рандомизация, продължителността на лечението, последователността от периоди на лечение и критериите за прекратяване на изпитването са отразени в дизайна на проучването. Тясно свързан с проблема с рандомизацията е проблемът със слепотата при изследване. Целта на слепия метод е да се елиминира възможността за влияние (съзнателно или случайно) от лекаря, изследователя или пациента върху получените резултати. Идеалното изпитване е двойно-сляпо, при което нито пациентът, нито лекарят знаят какво лечение получава пациентът. За да се изключи субективен фактор, влияещ върху лечението, по време на клиничните изпитвания се използва плацебо („манекен“), което прави възможно разграничаването на фармакодинамичните и сугестивните ефекти на лекарството, за да се разграничи ефектът на лекарствата от спонтанните ремисии по време на курса на заболяването и влиянието на външни фактори, както и да се избегне получаването на фалшиви отрицателни заключения (например еднаква ефективност на изследваното лекарство и плацебо може да се дължи на използването на недостатъчно чувствителен метод за оценка на ефекта или ниска доза от лекарството ).

Индивидуалната регистрационна карта служи като информационна връзка между изследователя и клиента на изпитването и включва следните задължителни раздели: скрининг, критерии за включване/изключване, блокове за посещения, предписване на изследваното лекарство, предходна и съпътстваща терапия, регистрация на неблагоприятно лекарство реакции и завършване на клиничното изпитване.

Фази на клиничните изпитвания. Клиничните изпитвания на лекарства се извършват в лечебни заведения, лицензирани за провеждането им. Специалистите, участващи в клинични изпитвания, трябва да преминат специално обучение по правилата за провеждане на качествени клинични изпитвания. Тестовете се наблюдават от Департамента за държавен контрол на лекарствата и медицинското оборудване.

Последователността на изследване на лекарствата е разделена на четири фази (Таблица 9-1).

Таблица 9-1. Фази на клиничните изпитвания

Фаза I е началният етап на клиничните изпитвания, проучвателни и особено внимателно контролирани. Обикновено в тази фаза участват 20-50 здрави доброволци. Целта на фаза I е да се определи поносимостта на лекарството, неговата безопасност при краткотрайна употреба, очакваната ефективност, фармакологичните ефекти и фармакокинетиката, както и да се получи информация за максималната безопасна доза. Тестовото съединение се предписва в ниски дози и постепенно се повишава до поява на признаци на токсичност. Първоначалната токсична доза се определя в предклинични проучвания, при хора тя е експериментална. Извършва се задължително наблюдение на концентрациите на лекарството в кръвта, за да се определи безопасният диапазон и се идентифицират неизвестни метаболити. Регистрират се страничните ефекти, изследва се функционалното състояние на органите, биохимичните и хематологичните показатели. Преди началото на теста се извършва обстоен клиничен и лабораторен преглед на доброволците за изключване на остри и хронични заболявания. Ако е невъзможно да се тества лекарство върху здрави хора (например цитотоксични лекарства, 1C срещу СПИН), се провеждат изследвания върху пациенти.

Фаза II е ключова, тъй като получената информация определя възможността за продължаване на изследването на ново лекарство върху по-голям брой пациенти. Неговата цел е да докаже клиничната ефективност на J1C при тестване върху специфична група пациенти, да установи оптималния режим на дозиране, да проучи допълнително безопасността на лекарството при голям брой пациенти, както и да проучи лекарствените взаимодействия. Ефективността и безопасността на изследваното лекарство се сравнява с референтното лекарство и плацебо. Обикновено тази фаза продължава около 2 години.

Фаза III - пълномащабни, разширени многоцентрови клинични изпитвания на лекарството в сравнение с плацебо или референтни лекарства. Обикновено няколко контролирани проучвания се провеждат в различни страни, като се използва един протокол за клинично изпитване. Получената информация изяснява ефективността на лекарството при пациенти, като се вземат предвид съпътстващи заболявания, възраст, пол, лекарствени взаимодействия, както и показания за употреба и режим на дозиране. Ако е необходимо, се изследват фармакокинетичните параметри при различни патологични състояния (ако не са изследвани във фаза II). След приключване на тази фаза фармакологичното лекарство придобива статут на лекарство след регистрация (процес на последователни експертни и административно-правни действия) с вписване в Държавния регистър и присвояване на регистрационен номер. Документите, необходими за регистрация на ново лекарство, се разглеждат от Департамента за държавен контрол на лекарствата и медицинското оборудване и се изпращат за разглеждане в специализирани комисии на Фармакологичния и Фармакопейния комитет. Комисиите могат да препоръчат на производителя да проведе допълнителни клинични изследвания, включително биоеквивалентност (за генерични лекарства). Ако експертната оценка на представените документи е положителна, комисиите препоръчват на ведомството да регистрира лекарството, след което лекарството излиза на фармацевтичния пазар.

Фаза IV и постмаркетингови проучвания. Целта на фаза IV е да се изяснят характеристиките на действието на лекарството и да се оцени неговата ефективност и безопасност при голям брой пациенти. Разширените следрегистрационни клинични изпитвания се характеризират с широкото използване на ново лекарство в медицинската практика. Целта им е да идентифицират неизвестни досега, особено редки, странични ефекти. Получените данни могат да послужат като основа за извършване на подходящи промени в инструкциите за употреба на лекарството.

Медицина, основана на доказателства

Предложена в началото на 90-те години концепцията за медицина, основана на доказателства, или медицина, основана на доказателства, предполага добросъвестно, точно и смислено използване на най-добрите резултати от клинични изследвания за избор на лечение за конкретен пациент. Този подход може да намали броя на медицинските грешки, да опрости процеса на вземане на решения за практикуващи лекари, болнични администратори и адвокати, както и да намали разходите за здравеопазване. Концепцията за основана на доказателства медицина предлага методи за правилно екстраполиране на данни от рандомизирани клинични изпитвания за решаване на практически проблеми, свързани с лечението на конкретен пациент. В същото време основаната на доказателства медицина е концепция или метод за вземане на решения; тя не твърди, че нейните открития напълно определят избора на лекарства и други аспекти на медицинската работа.

Основаната на доказателства медицина е предназначена да се справи със следните важни проблеми:

Може ли да се вярва на резултатите от клинично изпитване?

Какви са тези резултати и колко важни са те?

Могат ли тези резултати да се използват за вземане на решения при лечението на конкретни пациенти?

Нива (класове) на доказателства. Удобен механизъм, който позволява на специалист да оцени качеството на всяко клинично изпитване и надеждността на получените данни, е рейтинговата система за оценка на клиничните изпитвания, предложена в началото на 90-те години. Обикновено има от 3 до 7 нива на доказателство и с увеличаване на серийния номер на нивото качеството на клиничното изследване намалява и резултатите изглеждат по-малко надеждни или имат само индикативна стойност. Препоръките от проучвания на различни нива обикновено се обозначават с латинските букви A, B, C, D.

Ниво I (A) - добре проектирани, големи, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. Същото ниво на доказателства обикновено включва данни, получени от мета-анализ на няколко рандомизирани контролирани проучвания.

Ниво II (B) - малки рандомизирани и контролирани проучвания (ако не са получени статистически коректни резултати поради малкия брой пациенти, включени в изследването).

Ниво III (C) - проучвания случай-контрола или кохортни проучвания (понякога наричани ниво II).

Ниво IV (D) - информация, съдържаща се в доклади на експертни групи или експертни консенсуси (понякога наричани ниво III).

Крайни точки в клиничните изпитвания. Първични, вторични и третични крайни точки могат да се използват за оценка на ефективността на новия J1C от клинични изпитвания. Тези основни показатели се оценяват в контролирани сравнителни проучвания на резултатите от лечението в най-малко две групи: проучвателна група (пациенти, получаващи ново лечение или ново лекарство) и сравнителна група (пациенти, които не получават изследваното лекарство или приемат известно сравнително лекарство) . Например, когато се изучава ефективността на лечението и профилактиката на коронарна болест на сърцето (ИБС), се идентифицират следните „крайни точки“.

Първични - основните показатели, свързани с възможността за увеличаване на продължителността на живота на пациента. В клинични проучвания те включват намаляване на общата смъртност, смъртността от сърдечно-съдови заболявания, по-специално инфаркт на миокарда и инсулт.

Вторичните показатели отразяват подобряването на качеството на живот поради намаляване на заболеваемостта или облекчаване на симптомите на заболяването (например намаляване на честотата на пристъпите на стенокардия, повишаване на толерантността към физическо натоварване).

Третични - показатели, свързани с възможността за профилактика на заболяването (например при пациенти с коронарна артериална болест - стабилизиране на кръвното налягане, нормализиране на кръвната захар, намаляване на концентрацията на общия холестерол, LDL и др.).

Мета-анализът е метод за намиране, оценка и комбиниране на резултатите от множество контролирани проучвания. Мета-анализът може да идентифицира благоприятни или нежелани ефекти от лечението, които не могат да бъдат открити в отделни клинични изпитвания. Необходимо е проучванията, включени в мета-анализа, да бъдат внимателно рандомизирани, резултатите от тях да бъдат публикувани с подробен протокол от проучването, посочващ критериите за подбор и оценка и избора на крайни точки. Така например два мета-анализа установяват благоприятен ефект на лидокаина върху аритмията при пациенти с инфаркт на миокарда, а един установява увеличаване на броя на смъртните случаи, което е най-важният показател за оценка на ефекта от това лекарство.

Значението на основаната на доказателства медицина в клиничната практика. Понастоящем концепцията за медицина, основана на доказателства, се използва широко при вземането на решение за избора на лекарства в конкретни клинични ситуации. Съвременните насоки за клинична практика, когато предлагат определени препоръки, им предоставят рейтинг на доказателства. Съществува и международна инициатива Cochrane (Cochrane Library), която обединява и систематизира цялата информация, натрупана в тази област. При избора на лекарство, заедно с препоръките за лекарствени формули, се използват международни или национални насоки за клинична практика, тоест систематично разработени документи, предназначени да улеснят практикуващия лекар, адвокат и пациент при вземането на решения в определени клинични ситуации. Изследване, проведено в Обединеното кралство, обаче показва, че общопрактикуващите лекари не винаги са склонни да прилагат националните препоръки в работата си. Освен това създаването на ясни системи с насоки предизвика критики от специалисти, които смятат, че използването им ограничава свободата на клиничното мислене. От друга страна, използването на подобни насоки стимулира изоставянето на рутинни и неефективни методи за диагностика и лечение и в крайна сметка повишава нивото на медицинско обслужване на пациентите.

В заключение трябва да се отбележи, че резултатите от съвременните клинични изследвания не могат да се считат за окончателни и абсолютно надеждни. Очевидно е, че са настъпили и ще продължат да се случват еволюционни скокове в изучаването на нови лекарства, което води и ще доведе до фундаментално нови клинични и фармакологични концепции, а оттам и до нови методологични подходи за изследване на лекарства по време на клинични изпитвания.

ОСНОВИРАЦИОНАЛНА ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Фармакотерапията е един от основните методи на консервативно лечение. Съвременната фармакотерапия е бързо развиваща се област на клиничната медицина и развива научна система за употреба на лекарства. Фармакотерапията се основава главно на клинична диагноза и клинична фармакология. Научните принципи на съвременната фармакотерапия се формират на базата на фармакологията, патологичната физиология, биохимията, както и на клиничните дисциплини. Динамиката на болестните симптоми по време на фармакотерапията може да бъде критерий за клинична оценка на качеството и степента на постигнатия фармакологичен ефект.

Основни принципи на фармакотерапията

Фармакотерапията трябва да бъде ефективна, т.е. да гарантира успешното решаване на целите на лечението в определени клинични ситуации. Стратегическите цели на фармакотерапията могат да бъдат различни: лечение (в традиционния смисъл), забавяне на развитието или спиране на обостряне, предотвратяване на развитието на заболяването (и неговите усложнения) или премахване на болезнени или прогностично неблагоприятни симптоми. При хроничните заболявания медицинската наука е определила, че основната цел на лечението на пациентите е контрол на заболяването с добро качество на живот (т.е. субективно добро състояние на пациента, физическа подвижност, липса на болка и дискомфорт, способност да се грижи за себе си, социална дейност).

Един от основните принципи на съвременната фармакотерапия, осъществявана от високоактивни лекарства, действащи върху различни функции на организма, е безопасността на лечението.

Принципът на минимизиране на фармакотерапията включва използването на минимално количество лекарства за постигане на терапевтичен ефект, т.е. ограничаване на фармакотерапията само до количеството и продължителността на употребата на лекарства, без които лечението е невъзможно (недостатъчно ефективно) или изисква използването на методи, по-„опасни” от фармакотерапевтичното лечение. Този принцип предполага отхвърляне на неразумната полифармация и политерапия. Прилагането на този принцип се улеснява от правилната оценка на възможността за частично заместване на фармакотерапията с други методи на лечение (например балнео-, климато-, психо-, физиотерапия и др.).

Принципът на рационалност предполага оптимален баланс между ефективността и безопасността на фармакотерапията, който осигурява максимален възможен терапевтичен ефект с най-малък риск от развитие на нежелани реакции. Когато има показания за комбинирана употреба на няколко лекарства, принципът на рационалност изисква медицинска оценка на сравнителната значимост на ефективността и безопасността, за да се ограничи броят на предписаните лекарства. Оценяват се и възможните противопоказания за фармакотерапия, включително липса на диагноза (напр. коремна болка) и несъвместимост на медикаментозно и нелекарствено лечение (напр. дефибрилация за сърдечна аритмия след предишна употреба на сърдечни гликозиди). В някои случаи неясната диагноза, напротив, може да бъде индикация за фармакотерапия за диагностициране на exjuvantibus. Принципът на икономична фармакотерапия се използва в случаите, когато възможността за етиотропна или патогенетична терапия елиминира (или свежда до минимум) необходимостта от използване на симптоматични лекарства или лекарства, които действат върху второстепенни звена в патогенезата.

Контролируемостта на фармакотерапията включва непрекъснат медицински анализ и оценка както на очакваните, така и на непредвидените резултати от употребата на лекарства. Това позволява навременна корекция на избраната лечебна тактика (промяна на дозата, начина на приложение на лекарството, замяна на неефективно лекарство и/или предизвикващо странични ефекти с друго и др.). Спазването на този принцип се основава на използването на обективни критерии и методи за оценка на качеството и степента на терапевтичния ефект, както и на ранното откриване на нежелани и странични ефекти на лекарствата. Принципът на индивидуализация на фармакотерапията не винаги е осъществим, поради което разработването на научни предпоставки за неговото одобрение е една от основните задачи на клиничната фармакология. Практическото прилагане на принципа на индивидуализация на фармакотерапията характеризира най-високото ниво на овладяване на метода на фармакотерапията. Това зависи от квалификацията на специалиста, предоставяща му пълна и достоверна информация за действието на лекарството, както и наличието на съвременни методи за проследяване на функционалното състояние на органите и системите, както и действието на лекарството.

Видове фармакотерапия

Разграничават се следните видове фармакотерапия:

1. Етиотропен (елиминиране на причината за заболяването).

2. Патогенетични (засягащи механизма на развитие на болестта).

3. Заместване (компенсиране на липсата на жизненоважни вещества в организма).

4. Симптоматично (елиминиране на отделни синдроми или симптоми на заболяването).

5. Общо укрепване (възстановяване на увредени части от адаптационната система на тялото).

6. Превантивни (предотвратяване развитието на остър процес или обостряне на хроничен).

При остро заболяване лечението най-често започва с етиотропна или патогенетична фармакотерапия. В случай на обостряне на хронични заболявания изборът на вида на фармакотерапията зависи от естеството, тежестта и локализацията на патологичния процес, възрастта и пола на пациента, състоянието на неговите компенсаторни системи; в повечето случаи лечението включва всички видове фармакотерапия.

Успехите на фармакотерапията през последните години са тясно свързани с развитието на принципите и технологиите на медицината, основана на доказателства (вижте глава „Клинични изпитвания на лекарства. Медицина, базирана на доказателства“). Резултатите от тези проучвания (ниво на доказателства А) допринасят за въвеждането в клиничната практика на нови технологии, насочени към забавяне на прогресията на заболяването и забавяне на тежки и фатални усложнения (например употребата на β-блокери и спиронолактон за хронично сърдечно заболяване неуспех, инхалаторни глюкокортикоиди при бронхиална астма, АСЕ инхибитори при захарен диабет и др.). Основаните на доказателства показания за дългосрочна и дори доживотна употреба на лекарства също са разширени.

Връзката между клиничната фармакология и фармакотерапията е толкова тясна, че понякога е трудно да се направи граница между тях. И двете се основават на общи принципи и имат общи цели и задачи, а именно: провеждане на ефективна, компетентна, безопасна, рационална, индивидуализирана и икономична терапия. Разликата е, че фармакотерапията определя стратегията и целта на лечението, а клиничната фармакология предоставя тактика и технология за постигане на тази цел.

Цели и задачи на рационалната фармакотерапия

Рационалната фармакотерапия за конкретен пациент включва решаване на следните проблеми:

Определяне на показанията за фармакотерапия и нейните цели;

Избор на лекарство или комбинация от лекарства;

Избор на пътища и методи на приложение, както и форми на освобождаване на лекарства;

Определяне на индивидуалната доза и режим на дозиране на лекарствата;

Корекция на режимите на дозиране на лекарства по време на лечението;

Избор на критерии, методи, средства и време за фармакотерапевтичен контрол;

Обосновка на времето и продължителността на фармакотерапията;

Определяне на показанията и технологията за отнемане на лекарството.

Къде трябва да започне фармакотерапията?

Преди започване на фармакотерапия трябва да се определи необходимостта от нея.

Ако е необходима намеса по време на заболяването, може да се предпише лекарство, при условие че вероятността от неговия терапевтичен ефект е по-голяма от вероятността от нежелани последици от употребата му.

Фармакотерапията не е показана, ако заболяването не променя качеството на живот на пациента, прогнозираният изход не зависи от употребата на лекарства, както и ако нелекарствените лечения са ефективни и безопасни, по-предпочитани или неизбежни (например необходимостта от за спешна операция).

Принципът на рационалност е в основата на изграждането на фармакотерапевтични тактики в конкретна клинична ситуация, чийто анализ ни позволява да обосновем избора на най-подходящите лекарства, техните лекарствени форми, дози и начини на приложение и (вероятно) продължителност на употреба. Последното зависи от очаквания ход на заболяването, фармакологичния ефект и вероятността от лекарствена зависимост.

Целите и задачите на фармакотерапията до голяма степен зависят от нейния тип и могат да се различават в етиотропното и патогенетичното лечение.

Например, целта и целта на симптоматичната фармакотерапия в остра ситуация обикновено са едни и същи - отслабване на болезнените симптоми, облекчаване на болката, понижаване на телесната температура и др.

При патогенетичната терапия, в зависимост от хода на заболяването (остро, подостро или хронично), целите на фармакотерапията могат да варират значително и да определят различни технологии за употреба на лекарства. По този начин целта на фармакотерапията за хипертонична криза е бързо облекчаване на нейните симптоми и намаляване на вероятността от развитие на усложнения под контрола на клиничните симптоми и намаляване на кръвното налягане до необходимите нива. Следователно в технологията „фармакологичен тест“ се използва лекарство или комбинация от лекарства (виж по-долу). В случай на тежка и персистираща артериална хипертония може да се извърши поетапно намаляване на кръвното налягане, като непосредствената цел на патогенетичната терапия ще бъде премахване на симптомите на заболяването, а стратегическата цел ще бъде удължаване на живота на пациента, осигуряване качество на живот и намаляване на риска от усложнения. По време на патогенетичната терапия се използват различни технологии за осигуряване на индивидуализирана фармакотерапия.

Етапи на рационална фармакотерапия

Проблемите на фармакотерапията се решават на няколко етапа.

На първия етап изборът на лекарства обикновено се извършва в зависимост от основното заболяване (синдром). Този етап включва определяне на целите и задачите на лечението на конкретен пациент, като се вземат предвид естеството и тежестта на заболяването, общите принципи на неговото лечение и възможните усложнения от предишната терапия. Взема се предвид прогнозата на заболяването и характеристиките на неговото проявление при конкретен пациент. Много важно за ефективността и безопасността на фармакотерапията е да се определи степента на функционалните нарушения в организма и желаното ниво на тяхното възстановяване.

Например, по време на хипертонична криза при пациент с преди това нормални стойности на кръвното налягане, желаният ефект е нормализиране на кръвното налягане в рамките на 30-60 минути, а при пациент със стабилна артериална хипертония - понижаване на кръвното налягане до нивата, до които тя е адаптирана. При отстраняване на пациент от остър белодробен оток задачата може да бъде постигане на необходимия диуретичен ефект (1 литър урина за 1 час).

При лечение на подостри и хронични заболявания желаният резултат може да е различен на различните етапи от терапията.

Изборът на контролни параметри е по-труден при провеждане на терапия от "метаболитен" тип. В тези случаи ефектът на дадено лекарство може да бъде оценен индиректно с помощта на медицина, основана на доказателства или мета-анализ. Например, за да се докаже ефективността на триметазидин при лечението на коронарна артериална болест, беше необходимо да се проведе многоцентрово проспективно проучване и да се оцени осъществимостта на употребата му, което показва намаляване на честотата на усложненията на коронарната артериална болест в проучвателната група в сравнение с контролната група.

На първия етап, въз основа на характеристиките на хода на заболяването (синдрома) и степента на функционално увреждане, се определят основните патофизиологични връзки, предполагаемите цели и механизмите на действие на лекарството, т.е. спектърът на необходимите фармакодинамични ефекти. на лекарството при конкретен пациент. Също така се определят желаните (или необходимите) фармакокинетични параметри на лекарството и необходимата дозирана форма. Така се получава модел на оптималното лекарство за конкретния пациент.

Вторият етап включва избор на фармакологична група или групи лекарства, като се вземат предвид техният механизъм на действие и фармакологични свойства. Изборът на конкретно лекарство зависи от неговия механизъм на действие, бионаличност, тъканно разпределение и елиминиране, както и наличието на необходимите лекарствени форми.

Третият етап е изборът на конкретно лекарство, определяне на неговата доза, честота на приложение и методи за наблюдение на неговата ефективност и безопасност. Избраното лекарство трябва да съответства на „оптималното“ (или да е близо до него).

Четвъртият етап е корекция на провежданата фармакотерапия поради нейната неефективност, поява на нови симптоми или усложнения на заболяването или постигане на прогнозирана стабилизация на клиничното състояние на пациента.

Ако терапията е неефективна, е необходимо да се предписват лекарства с различен механизъм на действие или комбинация от лекарства. Необходимо е да се предскаже и идентифицира намаляване на ефекта на някои лекарства поради тахифилаксия, индукция на чернодробни ензими, образуване на АТ към лекарства и др. В тези случаи са възможни различни решения по време на процеса на наблюдение, възможно е накратко прекъсване на употребата на лекарството (например нитрати за ангина пекторис), увеличаване на дозата (например клонидин), предписване на друго лекарство или комбинация от лекарства.

Когато състоянието на пациента се стабилизира, лекарството трябва или да се прекрати, или да се предпише като поддържаща терапия. При спиране на някои лекарства (например антидепресанти, антиконвулсанти, клонидин, метилдопа, β-блокери, блокери на бавни калциеви канали, блокери на хистамин Н2 рецептори, системни глюкокортикоиди), дозата трябва да се намалява постепенно.

Фармакологична история

При 2-ри и 3-ти етап на фармакотерапията внимателно и целенасочено събраната фармакологична анамнеза е от съществено значение за вземане на решение. Получената информация ви позволява да избегнете грешки (понякога непоправими) при наличие на непоносимост към лекарства, да придобиете представа за ефективността или неефективността на използваните преди това лекарства (а понякога и за причината за ниската ефективност или нежеланите реакции, които са имали). разработен). Например, нежелани лекарствени реакции, характерни за предозиране на теофилин (гадене, повръщане, замаяност, тревожност), когато пациентът приема Teopek в доза от 300 mg, са причинени от факта, че пациентът дъвче таблетките старателно и ги измива с вода , което промени кинетиката на удължената форма на лекарството и доведе до създаване на висока пикова концентрация на теофилин в кръвта.

Фармакологичната история може да окаже значително влияние върху избора на основното лекарство или неговата начална доза и да промени тактиката на лекарствената терапия. Например, липсата на ефект от еналаприл в миналото в доза от 5 mg при артериална хипертония при пациент със захарен диабет тип 2 предполага необходимостта от предписване на лекарството в по-висока доза. Споменаването на „бягството“ на диуретичния ефект на фуроземид по време на продължителна употреба при пациент с хронична сърдечна недостатъчност определя целесъобразността от допълнително приложение на калий-съхраняващ диуретик или калиеви добавки. Неефективността на инхалаторните глюкокортикоиди при пациент с бронхиална астма може да бъде следствие от нарушение на техниката на вдишване.

Избор на лекарство и режим на дозиране

През последните години лечението често започва с регулирани лекарства. Регулираните лекарства на първи избор за много общи заболявания са добре известни и обикновено се предписват. Лекарството на първи избор е включено в държавния списък на жизненоважни лекарства, присъства във формуляра на лечебното заведение и се предлага в одобрени стандартни схеми на лечение за категорията на разглежданите пациенти. Например, ако "оптималното" лекарство, определено от лекаря, е близко по фармакодинамични и фармакокинетични параметри до регулираното, то последното може да стане лекарство на първи избор.

Третият етап на фармакотерапията е сложен, възможни са различни варианти за решаване на проблемите му. По този начин, ако анамнезата показва непоносимост или значителна липса на ефект при използване на регулирано лекарство, се избира друго лекарство, което съответства на „оптималното“. Може да се окаже и регламентирано лекарство, но в конкретна клинична ситуация може да се наложи избор на нестандартно лекарство.

След избора на лекарство е необходимо да се изясни информацията за началото и времето на развитие на неговия максимален ефект, всички фармакологични ефекти и не забравяйте да съпоставите риска от развитие на нежелани реакции със съпътстващи заболявания при конкретен пациент. След това, вече на този етап, понякога е необходимо да се откаже от употребата на избраното лекарство. Например, ако има всички показания за употребата на нитрати при пациент, те не се предписват при съпътстваща глаукома или повишено вътречерепно налягане.

Лечението обикновено започва с регулирана средна доза и препоръчителен режим на приемане на лекарството (като се вземе предвид начинът на приложение). При определяне на индивидуалната доза на лекарството те изхождат от идеята за неговата средна доза, т.е. дозата, която осигурява терапевтични концентрации на лекарството в организма с избрания начин на приложение при повечето пациенти. Индивидуалната доза се определя като отклонение от средната, необходима за конкретен случай. Необходимостта от намаляване на дозата възниква поради възрастови промени, дисфункция на органите, участващи в елиминирането на лекарствата, нарушаване на хомеостазата, промени в чувствителността на рецепторите в целевите органи, индивидуална свръхчувствителност и др.

Лекарството в дози, надвишаващи средните, се предписва, когато бионаличността на лекарството намалява, ниската чувствителност на пациента към него, както и употребата на лекарства, които отслабват неговите ефекти (антагонисти или ускоряващи биотрансформацията или екскрецията). Индивидуалната доза на лекарството може да се различава значително от тази, посочена в справочници и ръководства. По време на употребата на лекарството дозата се коригира.

Като се има предвид предназначението и в зависимост от продължителността на действие на прилаганото лекарство, се определя еднократна, дневна, а понякога и курсова доза. Дозите на лекарства, които се характеризират с материална или функционална кумулация, могат да бъдат различни в началото на лечението (начална, насищаща доза) и по време на неговото продължение (поддържаща доза). За такива лекарства (например сърдечни гликозиди, амиодарон) се разработват различни начални режими на дозиране, осигуряващи различни скорости на начало на ефекта в зависимост от скоростта на насищане. При определяне на еднократна доза критерият за нейната адекватност е необходимият терапевтичен ефект в рамките на очакваната продължителност на действие на лекарството след еднократното му приложение.

Трябва да се разработи индивидуален режим на дозиране на лекарството в съответствие с хронофармакологията, което повишава ефективността и безопасността на фармакотерапията. Хронофармакологична технология, която повишава ефективността на фармакотерапията, е превантивната хронотерапия, която отчита времето на настъпване на максималното отклонение на определена функция от нормалните стойности и фармакокинетиката на съответните лекарства. Например, предписването на еналаприл на пациент с артериална хипертония 3-4 часа преди „обичайното“ максимално повишаване на кръвното налягане ще спомогне за повишаване на ефективността на антихипертензивната терапия. Хронофармакологичният подход, който взема предвид биологичните ритми, е в основата на прилагането на цялата дневна доза системни глюкокортикоиди през първата половина на деня, за да се намали рискът от вторична надбъбречна недостатъчност.

Режимът на дозиране на лекарството може да бъде стандартен, съответстващ на инструкциите за употреба. Корекцията на режима на дозиране се извършва в зависимост от специфичния ход на заболяването, както и в съответствие с резултатите от фармакологичния тест. В някои случаи се използва титриране на дозата, т.е. бавно, стъпаловидно увеличаване на индивидуалната поносима доза със строг обективен контрол на прогнозираните нежелани реакции и фармакодинамични ефекти (например избор на дозата на р-блокер за хронична сърдечна недостатъчност) .

Понятие за фармакологичен тест

Тестът за лекарства или фармакологичният тест е оценка на индивидуалния отговор на пациента при първата употреба на лекарство. Това е важна технологична техника, използвана във фармакотерапията за индивидуализиране на лечението. Провеждането на тест ви позволява да определите степента и обратимостта на функционалните нарушения, поносимостта на избраното лекарство и в много случаи да прогнозирате клиничния ефект, както и да определите режима на дозиране (особено ако има корелация между първия ефект на лекарството и неговия последващ ефект).

Фармакологичните тестове се използват във функционалната диагностика, например стрес ехокардиография с добутамин - за потвърждаване на диагнозата коронарна артериална болест и изследване на състоянието на жизнеспособния миокард при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, ехокардиография с нитроглицеринов тест - за идентифициране на обратимостта на рестриктивния диастолна дисфункция на лявата камера; ЕКГ с атропинов тест - за диференциална диагноза на брадикардия от функционален или органичен произход; Функция на външното дишане (ERF) с тест с p 2 -адренергичен агонист - за идентифициране на обратимостта на бронхиалната обструкция.

Употребата на лекарства в остра клинична ситуация също може да се счита за фармакологичен тест (лекарят оценява ефективността и безопасността на лекарството). Например, при интравенозно приложение на фуроземид е необходимо да се контролира не само количеството отделена урина, но и кръвното налягане поради риска от развитие на тежка артериална хипотония.

Тестът включва динамично проследяване на показателите, отразяващи функционалното състояние на системата, върху която се влияе избраното лекарство. Изследването първо се провежда в покой преди хранене (възможно е по време на физически или друг стрес), а след това след приема на лекарството. Продължителността на изследването се определя от фармакодинамичните, фармакокинетичните свойства на лекарството и състоянието на пациента.

Провежда се фармакологичен тест с лекарства, които се характеризират с ефект на „първа доза“ и/или връзка между концентрация в кръвта и сила. Тестът е неефективен при използване на JIC с дълъг латентен период за развитие на ефекта.

При провеждане на фармакологичен тест е необходимо да се изберат обективни и достъпни методи за контрол, които съответстват на целите на изследването.

Проследяване на ефективността и безопасността на фармакотерапията

За да изберете обективни и достъпни методи за контрол и да определите честотата на тяхното прилагане по време на курса на фармакотерапия, е необходимо да отговорите на следните въпроси.

Какви са критериите, характеризиращи стабилизирането на състоянието на този пациент?

Кои са параметрите, чиято динамика отразява ефективността и безопасността на избраното лекарство?

Колко време след приема на лекарството трябва да се очакват промени в контролираните параметри?

Кога можете да очаквате максимален терапевтичен ефект?

Кога клиничните параметри могат да се стабилизират?

Какви са критериите за намаляване на дозата или спиране на лекарството поради получения клиничен ефект?

Промените в какви показатели могат да показват, че ефектът от терапията е „бягство“?

Динамиката на кои параметри отразява възможността за странични ефекти на използваното лекарство?

След какъв период от време след приема на лекарството е възможно да се развият прогнозираните нежелани реакции и какво утежнява тяхната проява?

Отговорите на поставените въпроси трябва да се съдържат във фармакотерапевтичната програма за всеки пациент. Включва задължителни и незадължителни методи на изследване, определяне на тяхната честота и последователност и алгоритъм на прилагане.

В някои случаи непрекъснатото наблюдение на промените в ключовите показатели по време на лекарствената терапия е абсолютно необходимо и ако не го направите, може

служи като противопоказание за предписване на лекарства (например антиаритмично лекарство за комплексни сърдечни аритмии при липса на методи за ЕКГ мониторинг).

При провеждане на лекарствена терапия за хронични заболявания, дори ако пациентът получава само превантивна терапия и е в ремисия, прегледът трябва да се извършва най-малко веднъж на всеки 3 месеца.

Особено внимание се обръща на режима на дозиране при провеждане на продължителна терапия с лекарства с малка терапевтична ширина. Само наблюдението на лекарството може да избегне сериозни нежелани реакции.

Клиничните критерии за ефективността на лекарството могат да бъдат динамиката на субективните усещания на пациента (например болка, сърбеж, жажда, качество на съня, задух) и обективните признаци на заболяването. Определянето на обективни критерии е желателно дори при използване на лекарства, чийто ефект се оценява предимно субективно (например аналгетици, антидепресанти). Отслабването на всеки симптом на заболяването може да бъде придружено от повишаване на функционалните възможности на пациента (например увеличаване на обхвата на движение в засегнатата става след приемане на аналгетик, промяна в поведението след употреба на антидепресанти), което може да бъдат открити чрез обективни тестове.

Придържането на пациента към лечението

Придържането на пациента към лечението или комплайънс (от английски compliance - съгласие) предполага съзнателното участие на пациента в избора и самоконтрола на фармакотерапията. Основните фактори, които влияят неблагоприятно върху придържането на пациента към лечението, са следните:

Пациентът не разбира инструкциите, дадени от лекаря;

Ниско ниво на образование на пациента;

Напреднала възраст;

Психични заболявания;

Комплексен режим на приложение на лекарства;

Предписване на голям брой лекарства едновременно;

Липса на доверие на пациента в лекаря;

Нередовни посещения при лекар;

Липса на разбиране от страна на пациентите на тежестта на тяхното състояние;

Нарушение на паметта;

Подобряване на благосъстоянието на пациента (може да спре лечението преждевременно или да промени режима на лекарството);

Развитие на нежелани лекарствени реакции;

Изкривена информация за лекарства, получени в аптеката, от роднини, приятели;

Лошо финансово състояние на пациента. Незадоволителното придържане на пациента към лечението (например, неразрешено спиране на лекарства) може да доведе до нежелани лекарствени реакции, включително тежки, животозастрашаващи усложнения. Не по-малко опасно е неразрешена промяна в режима на дозиране на JIC, както и независимото включване на други лекарства в режима на лечение.

Какво трябва да направи лекарят, за да увеличи придържането на пациента към лечението?

Назовете ясно лекарството.

Целта на приема на лекарството може да бъде ясно обяснена.

Посочете прогнозното време за настъпване на очаквания ефект.

Дайте инструкции в случай, че пропуснете следващата доза.

Информирайте за продължителността на лечението.

Обяснете какви нежелани лекарствени реакции могат да се развият.

Внимание, ако JIC повлиява физическото и умственото представяне.

Посочете възможните взаимодействия на лекарства с алкохол, храна и тютюнопушене.

Пациентите в старческа възраст и тези с нарушена памет трябва да получат писмени инструкции за целия фармакотерапевтичен режим. На същата категория пациенти може да се препоръча предварително поставяне на лекарството в контейнери (буркани, кутии, хартиени или найлонови торбички и др.) с определено време на дозиране. Обещаващи насоки за повишаване на придържането на пациентите към лечението са разработването на образователни програми за пациенти с бронхиална астма, захарен диабет, язвена болест и други заболявания. Самоконтролът на лечението с помощта на индивидуални устройства за наблюдение (пикфлоумери, глюкомери, устройства за измерване на кръвното налягане, сърдечната честота и др.) Допринася за навременна самокорекция на лечението и навременна консултация с лекар. Анализът на дневниците за наблюдение на лечението, предоставени на пациентите, спомага за подобряване на качеството на индивидуализираната терапия.

Фармакотерапия на спешни състояния

Особено трудно за лекаря е фармакотерапията на спешни състояния, когато пациентът може да развие парадоксални реакции към прилаганите лекарства и да увеличи риска от развитие на техните странични ефекти. В спешни случаи лекарят трябва своевременно да избере лекарство и да го използва в адекватни дози, като вземе предвид възможните лекарствени взаимодействия.

Изборът на лекарството и неговата доза зависи от конкретната клинична ситуация и динамиката на основните функционални показатели на пациента. По този начин целта на фармакотерапията за остър белодробен оток е бързото елиминиране на претоварването на лявата камера; В зависимост от тежестта на състоянието на пациента, патогенезата на отока, централната и периферната хемодинамика могат да се използват лекарства с различни фармакодинамични ефекти: лекарства с положителен инотропен ефект, вазодилататори, които намаляват преднатоварването (нитрати, еналаприл), антиаритмични лекарства, диуретици или комбинация от тези лекарства. Избраното лекарство трябва да е водоразтворимо, да има къс T]/2 и да се предлага в ампули.

Дългосрочна фармакотерапия

При продължителна фармакотерапия промените в състоянието на пациента могат да бъдат свързани както с хода на заболяването, така и с проведената фармакотерапия. При извършване на тази процедура могат да възникнат следните ситуации.

Повишаване на концентрацията на лекарството в кръвта поради промени в неговите фармакокинетични параметри и / или натрупване на активни метаболити. Това увеличава фармакологичния ефект и увеличава вероятността от странични ефекти. В този случай дозата на лекарството трябва да се намали или да се прекрати.

Възстановяване на нарушената регулация на функциите на тялото, засилване на компенсаторните реакции, което може да засили фармакологичния ефект при същата концентрация на лекарства в кръвта. И в този случай дозата на лекарството трябва да бъде намалена или прекратена.

Намаляване на клиничната ефективност на лекарството, свързано или с намаляване на концентрацията му в кръвта, или, например, с намаляване на чувствителността и / или плътността на рецепторите (например, отслабване на ефектите на бета -агонисти при бронхиална астма). Възможно е да се разграничи причината за „бягството“ на ефекта на лекарството и да се избере терапевтична тактика само след определяне на неговата C ss в кръвта: ако е намалена, дозата трябва да се увеличи и ако съответства на терапевтичен е необходимо да се замени лекарството с друго, което има различен механизъм на действие.

В някои случаи има нужда от дългосрочна (понякога през целия живот) поддържаща фармакотерапия.

Ако лекарството служи като средство за заместителна терапия (например инсулиново лекарство за захарен диабет тип I).

Когато се развие лекарствено зависим ход на заболяването със заплаха от смърт при спиране на лекарството (например глюкокортикоиди при хормонално зависима версия на бронхиална астма).

При коригиране на персистиращи функционални нарушения, които значително влияят върху качеството на живот на пациента и прогнозата на заболяването (например, употребата на АСЕ инхибитори за хронична сърдечна недостатъчност).

Грешки при оценката на ефекта на лекарствата

Грешките при оценката на ефекта на лекарството най-често се свързват с факта, че лекарят не взема предвид, че развиващите се промени в състоянието на пациента, очаквани от действието на лекарството, не винаги са следствие от неговото фармакологично действие. Те също могат да бъдат причинени от следните фактори:

Психотерапевтичен ефект (подобен на плацебо ефекта);

Ефект, причинен от друго лекарство (например изчезване на вентрикуларни екстрасистоли при използване на антиангинозно лекарство, което няма антиаритмична активност);

Спонтанно възстановяване на нарушена функция или отслабване на проявите на патологичния процес поради началото на възстановяването или прекратяването на излагането на патогенни фактори.

Адекватната оценка на връзката между признаците на подобрение на състоянието на пациента и ефекта на лекарствата позволява своевременно премахване на ненужните лекарства или замяната им с по-ефективни.

Навременното оттегляне на лекарствата е последният, много важен етап от фармакотерапията. Възможни са следните основания за спиране на лекарствата или тяхната комбинация.

Постигане на целта на фармакотерапията, т.е. спиране на патологичен процес или възстановяване на функция, чието нарушение е послужило като основа за предписване на лекарството.

Отслабване или изчезване на терапевтичния ефект, което може да се дължи на особеностите на фармакологичното действие на лекарството или образуването на необратими промени в целевите органи.

Преобладаването на противопоказанията над показанията за употреба на лекарства в резултат на развитието на патологичен процес или увеличаване на степента на риск от опасни последици от лекарството. (Специален случай на такова оправдание е завършването на курс на приемане на лекарства с регулирана курсова доза или продължителност на употреба.)

Проявата на токсичен или страничен ефект на лекарството, изключваща възможността за замяната му с лекарство с подобно действие (например дигиталисова интоксикация е абсолютно противопоказание за употребата на всички сърдечни гликозиди).

Прекратяването на лекарството е противопоказано, ако то служи като единствен фактор за поддържане на жизнените функции на тялото или ако бъде оттеглено, е възможна декомпенсация на функции, които осигуряват адаптирането на пациента към околната среда.

Ако има индикации за отнемане на лекарството и няма противопоказания, лекарят определя необходимата скорост на отнемане на лекарството, като взема предвид промените в тялото, причинени от него. Тази разпоредба се отнася предимно за хормонални лекарства и лекарства, които засягат невротрансмитерните системи (например при внезапно оттегляне на глюкокортикоиди може да се развие надбъбречна недостатъчност, при внезапно оттегляне на клонидин - тежки хипертонични кризи).

Възможни са следните варианти за отнемане на лекарството в зависимост от вероятността от развитие на синдром на отнемане.

Преустановяването на употребата на наркотици е възможно за по-голямата част от лекарствата с краткотрайна употреба.

Постепенно намаляване на дневната доза. Продължителността на този етап зависи от времето, необходимо за възстановяване на предизвиканите от лекарството функционални промени (например повишена чувствителност на адренергичните рецептори при приемане на симпатиколитици или потисната функция на надбъбречната кора при продължителна употреба на глюкокортикоиди).

Анулиране на лекарство „под прикритието“ на друго лекарство, което предотвратява развитието на нежелани последици от отнемането (например отнемане на клонидин на фона на р-блокери или други антихипертензивни лекарства).

Комбинираната употреба на лекарства

Показания за комплексна фармакотерапия могат да бъдат както наличието на два или повече различни патологични процеса при пациент, всеки от които изисква медикаментозно лечение, така и заболяване, за което е показана етиотропна, патогенетична и/или симптоматична фармакотерапия.

Целите на комбинираната употреба на лекарства са да се засили терапевтичният ефект (ако едно лекарство е недостатъчно ефективно), да се намали дозата на лекарството, за да се намалят неговите токсични или нежелани ефекти или да се неутрализира нежеланият ефект на основното лекарство (вижте глава „ Лекарствени взаимодействия”).

Комбинираната употреба на лекарства също се извършва в съответствие с горните общи принципи на фармакотерапията въз основа на резултатите от изследването на механизмите на лекарствено взаимодействие, анализ на характеристиките на патогенезата на заболяването и неговите прояви при конкретен пациент, оценка на степента на функционално увреждане, наличието на съпътстващи заболявания, естеството на хода на заболяването и други фактори.

ЛЕЧЕБНОЛЕКАРСТВА, ПОВИШАВАЩИ СЪДОВИЯ ТОНУС

Лекарствата, които повишават съдовия тонус, се разделят на следните групи.

1. Лекарство с централно действие.

Психостимуланти.

Аналептици.

Тонизиращи лекарства.

2. Лекарства, които стимулират периферната нервна система.

Стимуланти на А- и (3-адренергичните рецептори: епинефрин, ефедрин, дефедрин.

Стимуланти главно на α-адренергичните рецептори: норепинефрин, фенилефрин, етафедрин, мидодрин.

Стимуланти на допаминовите, α- и β-адренорецепторите: допамин.

3. Лекарства с преобладаващо миотропно действие: ангиотензинамид. Лекарствата с централно действие не се разглеждат в този раздел, тъй като повишаването на съдовия тонус не се счита за техния основен фармакологичен ефект.

Дата на добавяне: 2015-02-06 | Видяно: 3426 | Нарушаване на авторски права

| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |

Подобни статии: