Понастоящем нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са основната терапия за редица заболявания. Трябва да се отбележи, че групата на НСПВС включва няколко десетки лекарства, които се различават по химична структура, фармакокинетика, фармакодинамика, поносимост и безопасност. Поради факта, че много НСПВС имат сравнима клинична ефикасност, профилът на безопасност на лекарството и неговата поносимост днес излизат на преден план сред най-значимите характеристики на НСПВС. Тази статия представя резултатите от най-големите клинични проучвания и мета-анализи, които изследват отрицателните ефекти на НСПВС върху храносмилателната, сърдечно-съдовата и бъбречната система. Особено внимание се обръща на механизма на развитие на идентифицираните нежелани лекарствени реакции.

Ключови думи:нестероидни противовъзпалителни средства, безопасност, циклооксигеназа, микрозомална PGE2 синтетаза, гастротоксичност, кардиотоксичност, оксиками, коксиби.

За оферта:Довган Е.В. Клинична фармакология на нестероидни противовъзпалителни средства: курс към безопасност // RMZh. 2017. № 13. стр. 979-985

Клинична фармакология на нестероидни противовъзпалителни лекарства: фокус върху безопасността
Довган Е.В.

Смоленска областна клинична болница

В момента нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са в основата на терапията на редица заболявания. Трябва да се отбележи, че групата на НСПВС включва много лекарства с различна химична структура, фармакокинетика, фармакодинамика, поносимост и безопасност. Поради факта, че много НСПВС имат сравнима клинична ефикасност, профилът на безопасност на лекарството и неговата поносимост са на първо място сред най-важните характеристики на НСПВС. Тази статия представя резултатите от най-големите клинични проучвания и мета-анализи, в които е изследван отрицателният ефект на НСПВС върху храносмилателната, сърдечно-съдовата и бъбречната система. Също така специално внимание се обръща на механизма на развитие на нежеланите лекарствени реакции.

Ключови думи:нестероидни противовъзпалителни средства, безопасност, циклооксигеназа, микрозомална PGE 2 синтетаза, гастротоксичност, кардиотоксичност, оксикам, коксиби.
За цитиране:Довган Е.В. Клинична фармакология на нестероидни противовъзпалителни средства: фокус върху безопасността // RMJ. 2017. № 13. С. 979–985.

Статията е посветена на клиничната фармакология на нестероидните противовъзпалителни средства

Въпреки факта, че са минали повече от 100 години от началото на употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) в клиничната практика, представителите на тази група лекарства все още са широко търсени от лекари от различни специалности и са основа за лечение на широк спектър от заболявания и патологични състояния, като остра и хронична мускулно-скелетна болка, лека до умерена травматична болка, бъбречна колика, главоболие и дисменорея.

Механизъм на действие на НСПВС

НСПВС са доста разнородна група лекарства, които се различават по химична структура, противовъзпалителна и аналгетична активност, профил на безопасност и редица други характеристики. Но въпреки редица съществени разлики, всички НСПВС имат подобен механизъм на действие, открит преди повече от 40 години. Установено е, че НСПВС инхибират циклооксигеназите (СОХ), които регулират образуването на различни простаноиди. Както е известно, COX се представя от две изоформи - COX-1 и COX-2. COX-1 е конституционален, постоянно присъства в тъканите и регулира синтеза на простаноиди като простагландини (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), простациклин PGI2 и тромбоксан А2, които регулират локалната хомеостаза в тялото. Трябва да се отбележи, че ефектите на простаноидите се реализират чрез действието им върху специфични рецептори, докато излагането на един и същ рецептор, разположен в различни клетки, води до различни ефекти. Например, ефектът на PGE2 върху EP3 рецептора на стомашните епителни клетки е придружен от повишено производство на слуз и бикарбонати, докато в същото време активирането на този рецептор, разположен върху париеталните клетки на стомаха, води до намаляване на производството на на солна киселина, което е придружено от гастропротективен ефект. В тази връзка се смята, че значителна част от нежеланите лекарствени реакции (НЛР), характерни за НСПВС, се дължат именно на инхибирането на СОХ-1.
Доскоро COX-2 се смяташе за индуцируем ензим, който обикновено отсъства и се появява само в отговор на възпаление, но работата през последните години показва, че конституционният COX-2 също присъства в тялото в малки количества, което играе важна роля в развитието и функционирането на мозъка, тимуса, бъбреците и стомашно-чревния тракт (GIT). Следователно, инхибирането на конституционалния COX-2, наблюдавано при предписването на селективни COX-2 инхибитори (например коксиби), може да бъде придружено от развитието на редица сериозни НЛР от страна на сърдечно-съдовата система (CVS) и бъбреците.
В допълнение към редица физиологични функции, COX-2 играе важна роля в развитието и поддържането на възпаление, болка и треска. Под въздействието на COX-2 се осъществява активното образуване на PGE2 и редица други простаноиди, които са основните медиатори на възпалението. Прекомерното образуване на PGE2, наблюдавано по време на възпаление, е придружено от редица патологични реакции. Например, признаци на възпаление като подуване и зачервяване са причинени от локална вазодилатация и повишена съдова пропускливост, когато PGE2 взаимодейства с ЕР2 и ЕР4 рецепторите; Заедно с това ефектът на този PG върху периферните сензорни неврони води до хипералгезия. Както е известно, PGE2 се синтезира от PGN2 с помощта на микрозомална PGE2 синтетаза 1 (m-PGE2S 1), цитозолна PGE2 синтетаза (c-PGE2S) и микрозомална PGE2 синтетаза 2 (m-PGE2S 2). Установено е, че c-PGE2S работи съвместно с COX-1 и под въздействието на този ензим (но не под влиянието на COX-2) превръща PGN2 в PGE2, т.е. тази синтетаза регулира нормално производството на PGE2. Обратно, m-PGE2C 1 е индуцируем и работи съвместно с COX-2 (но не и COX-1) и превръща PGN2 в PGE2 в присъствието на възпаление. По този начин m-PGE2S 1 е един от ключовите ензими, които регулират синтеза на такъв важен възпалителен медиатор като PGE2.
Установено е, че активността на m-PGE2C 1 се повишава под въздействието на провъзпалителни цитокини (например интерлевкин-1b и фактор на туморна некроза алфа), като в същото време проучванията през последните години показват, че представители на групата на оксикам (например мелоксикам) са в състояние да инхибират m-PGE2C 1 и по този начин да намалят производството на PGE2 по време на възпаление. Получените данни показват наличието на поне два механизма на действие на оксикамите: първият механизъм, характерен и за други НСПВС, е ефектът върху СОХ, а вторият е свързан с инхибирането на m-PGE2C 1, което води до предотвратяване на прекомерно образуване на PGE2. Може би именно наличието на два механизма на действие при оксикамите обяснява техния благоприятен профил на безопасност и преди всичко ниската честота на НЛР от страна на сърдечно-съдовата система и бъбреците при запазване на висока противовъзпалителна ефективност.
След това представяме резултатите от мета-анализи и големи клинични проучвания, които изследват безопасността на НСПВС.

Отрицателни ефекти на НСПВС върху стомашно-чревния тракт

НЛР от стомашно-чревния тракт са най-честите и добре проучени усложнения, които се развиват по време на терапия с НСПВС. Описани са два основни механизма за отрицателни ефекти на НСПВС върху стомашната лигавица: първо, локални ефекти, дължащи се на факта, че някои НСПВС са киселини и, когато попаднат в стомаха, могат да имат директен увреждащ ефект върху стомашния епител; второ, системни ефекти чрез инхибиране на синтеза на PG чрез инхибиране на COX.
Както е известно, PG играят много важна роля в защитата на стомашната лигавица от ефектите на солната киселина, като най-значимите PG са PGE2 и PGI2, чието образуване обикновено се регулира от COX-1 и COX-2. Установено е, че тези PG регулират производството на солна киселина в стомаха, секрецията на бикарбонати и слуз, които предпазват стомашната лигавица от негативните ефекти на солната киселина (Таблица 1).
В същото време отрицателният ефект на НСПВС (предимно неселективни) върху стомаха е свързан с нарушаване на производството на PGE2 поради инхибиране на COX-1, което е придружено от повишено производство на солна киселина и намаляване на производството на вещества, които имат гастропротективен ефект (бикарбонати и слуз) (фиг. 1).

Трябва да се отбележи, че COX-2 участва в поддържането на нормална стомашна функция, играе важна роля в лечението на стомашни язви (чрез регулиране на производството на PGE2, който взаимодейства с EP4 рецепторите) и използването на суперселективни COX-2 инхибитори може да забави заздравяването на стомашни язви, което в някои случаи завършва с усложнения като кървене или перфорация. Някои проучвания показват, че 1 на 600-2400 пациенти, приемащи НСПВС, са хоспитализирани с стомашно-чревно кървене или перфорация и 1 на 10 хоспитализирани пациенти умират.
Данни от мащабно проучване, проведено от испански учени, показват по-висока честота на стомашни НЛР при използване на не-COX-2 селективни НСПВС. В сравнение с липсата на НСПВС, установено е, че неселективните COX-2 инхибитори значително увеличават риска от сериозни усложнения в горната част на стомашно-чревния тракт (коригиран относителен риск (RR) 3,7; 95% доверителен интервал (CI): 3,1–4,3). Заедно с това, селективните COX-2 инхибитори е по-малко вероятно да причинят развитие на такива усложнения (RR 2,6; 95% CI: 1,9–3,6). Трябва да се отбележи, че най-високият риск от развитие на сериозни усложнения е идентифициран при предписването на селективния COX-2 инхибитор еторикоксиб (RR 12), следван от напроксен (RR 8.1) и индометацин (RR 7.2), напротив, най-безопасните НСПВС са били ибупрофен (RR 2), рофекоксиб (RR 2.3) и мелоксикам (RR 2.7) (Фигура 2). По-високият риск от сериозно увреждане на горната част на стомашно-чревния тракт при терапията с еторикоксиб вероятно се дължи на това, че лекарството пречи на процеса на оздравяване на стомашни язви чрез намеса в производството на PGE2 (свързан с COX-2), който се свързва с EP4, за да насърчи заздравяването на язва.


В проучване на Melero et al. Доказано е, че неселективните НСПВС са значително по-склонни от селективните COX-2 инхибитори да причинят тежки стомашно-чревни лезии. По този начин RR на стомашно-чревно кървене е минимален по време на лечението с ацеклофенак (лекарство за сравнение, RR 1) и мелоксикам (RR 1.3). Обратно, кеторолакът има най-голям риск от кървене (RR 14,9).
Интерес представляват резултатите от мрежов мета-анализ на Yang M. et al., който оценява ефекта върху стомашно-чревния тракт на умерено селективни COX-2 инхибитори (набуметон, етодолак и мелоксикам) и коксиби (целекоксиб, еторикоксиб, парекоксиб и лумиракоксиб). Мета-анализът включва резултатите от 36 проучвания с общо 112 351 участници на възраст от 36 до 72 години (средно 61,4 години), като продължителността на изследването варира от 4 до 156 седмици. (медиана 12 седмици). Установено е, че вероятността от развитие на усложнена стомашна язва в групата на коксибите е 0,15% (95% CI: 0,05–0,34), а в групата на умерено селективни COX-2 инхибитори е 0,13% (95% CI: 0,04– 0,32), разликата е статистически незначима. Показано е също, че шансовете за симптоматични стомашни язви в групата на коксибите са 0,18% (95% CI: 0,01–0,74) спрямо 0,21% (95% CI: 0,04–0,62). ) в групата на умерено селективните инхибитори, разликата е статистически незначима. Също така няма статистически значими разлики между двете групи на НСПВС по отношение на вероятността от стомашни язви, открити чрез гастроскопия. Трябва да се отбележи, че честотата на нежеланите събития (AE) е сравнима и в двете групи (Таблица 2).


В обобщение, резултатите от този мета-анализ демонстрират сравнима поносимост и стомашно-чревна безопасност на умерено селективни НСПВС и коксиби.
В допълнение към увреждането на стомаха и червата, при употребата на НСПВС могат да се развият хепатотоксични реакции. Според различни проучвания честотата на увреждане на черния дроб, причинено от НСПВС, е сравнително ниска и варира от 1 до 9 случая на 100 хиляди души. Различни видове чернодробно увреждане са описани за почти всички НСПВС, като повечето реакции са асимптоматични или леки. Хепатотоксичните реакции, причинени от НСПВС, могат да се проявят по различни начини, например: ибупрофен може да причини развитие на остър хепатит и дуктопения (изчезване на жлъчни пътища); По време на лечение с нимезулид може да възникне остър хепатит и холестаза; оксикамите могат да доведат до остър хепатит, хепатонекроза, холестаза и дуктопения.
За някои НСПВС е установена пряка връзка между продължителността на предписване и дозата и риска от увреждане на черния дроб. Така в работата на Donati M. et al. Анализиран е рискът от развитие на остро сериозно чернодробно увреждане по време на употребата на различни НСПВС. Установено е, че когато продължителността на терапията е по-малка от 15 дни, най-високият риск от чернодробно увреждане е причинен от нимезулид и парацетамол (коригирано съотношение на шансовете (OR) 1,89 и 2,66, съответно). Рискът от развитие на хепатотоксични реакции в случай на продължително приложение на НСПВС (повече от 30 дни) се увеличава за редица лекарства повече от 8 пъти (Таблица 3).

Отрицателни ефекти на НСПВС върху сърдечно-съдовата система

Както е известно, ацетилсалициловата киселина (ASA) в ниски дози има кардиопротективен ефект, намалявайки честотата на исхемичните усложнения от страна на сърдечно-съдовата и нервната система, поради което се използва широко за профилактика на миокарден инфаркт, инсулт и сърдечно-съдова смърт. За разлика от ASA, много НСПВС могат да имат отрицателен ефект върху сърдечно-съдовата система, което се проявява чрез влошаване на хода на сърдечната недостатъчност, дестабилизиране на кръвното налягане и тромбоемболични усложнения.
Тези отрицателни ефекти се дължат на ефекта на НСПВС върху тромбоцитната и ендотелната функция. Обикновено съотношението между простациклин (PGI2) и тромбоксан А2 играе важна роля в регулирането на агрегацията на тромбоцитите, докато PGI2 е естествен антитромбоцитен агент, а тромбоксан А2, напротив, стимулира агрегацията на тромбоцитите. Когато се предписват селективни инхибитори на COX-2, синтезът на простациклин намалява, докато в същото време продължава да се синтезира тромбоксан А2 (процесът се контролира от COX-1), което в крайна сметка води до активиране и повишена агрегация на тромбоцитите (фиг. 3).

Трябва да се подчертае, че клиничното значение на този феномен е потвърдено в редица проучвания и мета-анализи. По този начин, в систематичен преглед и мета-анализ на 42 обсервационни проучвания, беше установено, че селективните COX-2 инхибитори, като etodolac и etoricoxib, най-значително повишават риска от инфаркт на миокарда (RR 1,55 и 1,97, съответно). Напротив, напроксен, целекоксиб, ибупрофен и мелоксикам практически не повишават риска от развитие на тромботични усложнения от сърдечно-съдовата система.
Подобни данни са получени в мета-анализ на 19 проучвания, публикувани през 2015 г. В своята работа Asghar et al. установи, че рискът от развитие на тромботични усложнения от страна на сърцето (кодове на заболяването I20-25, I46-52 според МКБ-10) практически не се увеличава по време на лечение с ибупрофен (OR 1,03; 95% CI: 0,95–1,11), напроксен ( RR 1,10; 95% CI: 0,98–1,23) и мелоксикам (RR 1,13; 95% CI: 0,98–1,32) в сравнение с липса на терапия с НСПВС. В същото време рофекоксиб (RR 1,46; 95% CI: 1,10–1,93) и индометацин (RR 1,47; 95% CI: 0,90–2,4) повишават риска от развитие на такива усложнения. Това проучване изследва ефекта от дозировката на лекарството върху комбинирания относителен риск от усложнения (cRR), който е изчислен като сбор от рисковете от тромботични усложнения от сърцето, кръвоносните съдове и бъбреците. Оказа се, че CR не се повишава само когато се предписват високи дози мелоксикам (15 mg/ден) и индометацин (100–200 mg/ден) в сравнение с ниски дози. Напротив, когато се предписват високи дози рофекоксиб (повече от 25 mg/ден), RR се повишава повече от 4 пъти (от 1,63 на 6,63). В по-малка степен увеличаването на дозата допринася за повишаване на RR при употребата на ибупрофен (1,03 [≤1200 mg/ден] спрямо 1,72) и диклофенак (1,17 спрямо 1,83). Обобщавайки резултатите от този мета-анализ, можем да заключим, че сред селективните COX-2 инхибитори мелоксикамът е едно от най-безопасните лекарства.
Заедно с развитието на инфаркт на миокарда, НСПВС могат да доведат до развитие или да влошат хода на хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН). По този начин данните от широкомащабен мета-анализ показаха, че предписването на селективни инхибитори на COX-2 и високи дози „традиционни“ НСПВС (като диклофенак, ибупрофен и напроксен) повишава вероятността от хоспитализация поради влошаване с 1,9–2,5 пъти в сравнение с плацебо CHF.
Резултатите от голямо проучване случай-контрол, публикувано през 2016 г. в British Medical Journal, са забележителни. Установено е, че употребата на НСПВС през предходните 14 дни е увеличила вероятността от хоспитализация поради прогресиране на ХСН с 19%. Най-висок риск от хоспитализация се наблюдава при лечение с кеторолак (RR 1,83), еторикоксиб (RR 1,51), индометацин (RR 1,51), докато при употребата на етодолак, целекоксиб, мелоксикам и ацеклофенак рискът от прогресия на ХСН е почти намален. t увеличение.
Трябва да се отбележи, че отрицателният ефект на НСПВС върху хода на ХСН се дължи на повишаване на периферното съдово съпротивление (поради вазоконстрикция), задържане на натрий и вода (което води до увеличаване на обема на циркулиращата кръв и повишаване на кръвното налягане ).
Употребата на редица НСПВС, особено високоселективни, е придружена от повишен риск от инсулт. По този начин систематичен преглед и мета-анализ на обсервационни проучвания, публикувани през 2011 г., демонстрират повишен риск от инсулт по време на лечение с рофекоксиб (RR 1,64; 95% CI: 1,15–2,33) и диклофенак (RR 1,27; 95 % CI: 1,08–1,48). ) . Въпреки това, лечението с напроксен, ибупрофен и целекоксиб практически няма ефект върху риска от инсулт.
В проспективно популационно проучване Haag et al. Участваха 7636 пациенти (средна възраст 70,2 години), които нямаха индикации за церебрална исхемия към момента на включване в проучването. За 10-годишен период на проследяване 807 пациенти са преживели инсулт (460 исхемични, 74 хеморагични и 273 неуточнени), с по-висок риск от инсулт при тези, получаващи неселективни НСПВС и селективни COX-2 инхибитори (RR 1,72 и 2. 75, съответно) в сравнение с пациенти, получавали селективни COX-1 инхибитори (индометацин, пироксикам, кетопрофен, флубипрофен и апазон). Трябва да се подчертае, че най-високият риск от инсулт сред неселективните НСПВС е открит при напроксен (RR 2,63; 95% CI: 1,47–4,72), а сред селективните COX-2 инхибитори рофекоксиб е най-опасният по отношение на инсулт ( RR 3,38, 95% CI: 1,48–7,74) По този начин това проучване установи, че употребата на селективни COX-2 инхибитори при пациенти в напреднала възраст е значително по-вероятно от употребата на други НСПВС да доведе до развитие на инсулт.

Отрицателни ефекти на НСПВС върху бъбречната функция

Нефротоксичността е една от най-често срещаните НЛР, свързани с употребата на НСПВС, като 2,5 милиона души в Съединените щати годишно изпитват бъбречно увреждане, докато са лекувани с лекарства от тази група.
Бъбречната токсичност на НСПВС може да включва преренална азотемия, хипоренинов хипоалдостеронизъм, задържане на натрий, хипертония, остър интерстициален нефрит и нефротичен синдром. Основната причина за бъбречна дисфункция е ефектът на НСПВС върху синтеза на редица PG. Един от основните PG, които регулират бъбречната функция, е PGE2, който, взаимодействайки с EP1 рецептора, инхибира реабсорбцията на Na+ и вода в събирателния канал, т.е. има натриуретичен ефект. Установено е, че EP3 рецепторът участва в забавянето на абсорбцията на вода и натриев хлорид в бъбреците, а EP4 регулира хемодинамиката в бъбречните гломерули. Трябва да се отбележи, че простациклинът разширява артериолите на бъбреците, а тромбоксан А2, напротив, има изразен вазоконстрикторен ефект върху гломерулните капиляри, което води до намаляване на скоростта на гломерулната филтрация. По този начин намаляването на производството на PGE2 и простациклин, причинено от употребата на НСПВС, е придружено от намаляване на притока на кръв към бъбреците, което води до задържане на натрий и вода.
Редица проучвания показват, че както селективните, така и неселективните НСПВС могат да причинят остра бъбречна дисфункция; в допълнение, употребата на неселективни НСПВС се счита за една от причините за развитието на хронична бъбречна недостатъчност (ХБН). Резултатите от 2 епидемиологични проучвания показват, че RR на хронична бъбречна недостатъчност по време на лечение с НСПВС варира от 2 до 8.
Мащабно ретроспективно проучване, проведено в Съединените щати, включващо повече от 350 хиляди пациенти, изследва ефекта на различни НСПВС върху развитието на остра бъбречна недостатъчност (определена от повишаване на нивата на креатинина с повече от 50%). Установено е, че употребата на НСПВС е свързана с повишен риск от остро бъбречно увреждане (коригиран RR 1,82; 95% CI: 1,68–1,98) в сравнение с неупотребата на лекарства от тази група. Рискът от увреждане на бъбреците варира значително сред НСПВС, като токсичността на лекарството се увеличава, тъй като неговата селективност за COX-2 намалява. Например, рофекоксиб (RR 0,95), целекоксиб (RR 0,96) и мелоксикам (RR 1,13) практически нямат отрицателен ефект върху бъбречната функция, докато индометацин (RR 1,94), кеторолак (RR 2,07), ибупрофен (RR 2,25) и високите дози ASA (RR 3,64) значително повишават риска от бъбречна дисфункция. По този начин това проучване демонстрира липсата на ефект на селективните COX-2 инхибитори върху развитието на остра бъбречна дисфункция.
В тази връзка пациентите с висок риск от бъбречно увреждане трябва да избягват предписването както на неселективни НСПВС във високи дози, така и на суперселективни COX-2 инхибитори, които също могат да причинят бъбречно увреждане.

Заключение

В момента лекарят разполага с голям брой различни НСПВС в своя арсенал, които се различават както по ефективност, така и по спектъра на НЛР. Говорейки за безопасността на НСПВС, е необходимо да се подчертае, че селективността на лекарството по отношение на изоформите на COX до голяма степен определя от кои органи и системи възникват НЛР. Например, неселективните НСПВС имат гастротоксични ефекти и могат да влошат бъбречната функция; напротив, по-съвременните високоселективни инхибитори на COX-2 (предимно коксиби) по-често причиняват тромботични усложнения - инфаркти и инсулти. Как един лекар може да избере оптималното лекарство сред толкова много НСПВС? Как да поддържаме баланс между ефективност и безопасност? Данни от множество клинични проучвания и мета-анализи показват, че НСПВС с умерен индекс на селективност на COX-2 (например мелоксикам) са до голяма степен свободни от НЛР, свързани както с неселективните, така и със суперселективните лекарства.

Литература

1. Conaghan P.G. Турбулентно десетилетие за НСПВС: актуализация на настоящите концепции за класификация, епидемиология, сравнителна ефикасност и токсичност // Rheumatology international. 2011. том. 32(6). С. 1491–1502.
2. Каратеев А.Е., Успенски Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Кратък курс за историята на НСПВС // Научна и практическа ревматология. 2012. № 52 (3). стр. 101–116.
3. Каратеев А.Е., Алейникова Т.Л. Ейкозаноиди и възпаление // Съвременна ревматология. 2016. № 10 (4). стр. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Простагландини и възпаление // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. том. 31 (5). С. 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. Систематично изследване на конститутивната експресия на циклооксигеназа-2: ролята на NF-κB и NFAT транскрипционните пътища // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. том. 113 (2). С. 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Оксиками, клас нестероидни противовъзпалителни лекарства и други // IUBMB Life. 2014. том. 66 (12). С. 803–811.
7. Asghar W., Jamali F. Ефектът на COX-2-селективния мелоксикам върху миокардните, съдовите и бъбречните рискове: систематичен преглед // Inflammopharmacology. 2015. том. 23. С. 1–16.
8. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др.. Клинични препоръки „Рационално използване на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) в клиничната практика“ // Съвременна ревматология. 2015. № 1 (9). стр. 4–23.
9. Уолъс Дж.Л. Простагландини, НСПВС и защита на стомашната лигавица: защо стомахът не се смила? // Physiol Rev. 2008. Том 88 (4). P. 1547–1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Сарагоса Marcet A. Сравнителна честота на кървене от горната част на стомашно-чревния тракт със свързани индивидуални нестероидни противовъзпалителни лекарства // Rev Esp Enferm Dig. 2002. том. 94 (1). С. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Риск от усложнения в горната част на стомашно-чревния тракт сред потребителите на традиционни НСПВС и COXIB в общата популация // Гастроентерология. 2007. том. 132. С. 498–506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. Мрежов мета-анализ, сравняващ сравнително селективни COX-2 инхибитори срещу коксиби за превенция на индуцирано от NSAID стомашно-чревно увреждане // Medicine (Балтимор). 2015. том. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Нестероидни противовъзпалителни лекарства и чернодробна токсичност: систематичен преглед на рандомизирани контролирани проучвания при пациенти с артрит // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. том. 3. С. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Кохортно изследване на хепатотоксичност, свързана с нимезулид и други нестероидни противовъзпалителни лекарства // BMJ. 2003. том. 327. С. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Чернодробни нарушения при пациенти, лекувани със селективни инхибитори на СОХ-2 или неселективни НСПВС: анализ на случай/без случай на спонтанни съобщения // Clin Ther. 2006. том. 28 (8). С. 1123–1132.
16. Bessone F. Нестероидни противовъзпалителни лекарства: Какъв е действителният риск от увреждане на черния дроб? // World J Gastroenterol. 2010. том. 16 (45). P. 5651–5661.
17. Донати М., Конфорти А., Ленти М.К. et al. Риск от остро и сериозно чернодробно увреждане, свързано с нимезулид и други НСПВС: данни от проучване за случай-контрола на предизвикано от лекарства чернодробно увреждане в Италия // Br J Clin Pharmacol. 2016. том. 82 (1). С. 238–248.
18. Препоръки за употребата на селективни и неселективни нестероидни противовъзпалителни лекарства: бяла книга на Американския колеж по ревматология // Arthritis Rheum. 2008. том. 59 (8). С. 1058–1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Инфаркт на миокарда и отделни нестероидни противовъзпалителни лекарства мета-анализ на наблюдателни проучвания // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. том. 22 (6). С. 559–570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Съдови и горни стомашно-чревни ефекти на нестероидни противовъзпалителни лекарства: мета-анализи на индивидуални данни от участници от рандомизирани проучвания // Lancet. 2013. том. 382 (9894). С. 769–779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Нестероидни противовъзпалителни лекарства и риск от сърдечна недостатъчност в четири европейски страни: вложено проучване случай-контрол // BMJ. 2016. том. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Риск от инсулт и НСПВС: систематичен преглед на обсервационни проучвания // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. том. 20 (12). С. 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. Циклооксигеназна селективност на нестероидни противовъзпалителни средства и риск от инсулт // Arch Intern Med. 2008. том. 168 (11). С. 1219–1224.
24. Уелтън А., Хамилтън К.В. Нестероидни противовъзпалителни средства: ефекти върху бъбречната функция // J Clin Pharmacol. 1991. Vol. 31 (7). С. 588–598.
25. Фисенко В. Различни изоформи на циклооксигеназа, простагландини и бъбречна активност // Доктор. 2008. № 12. стр. 8–11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. Ефект на инхибирането на циклооксигеназа-2 върху бъбречната функция при възрастни хора, получаващи диета с ниско съдържание на сол. Рандомизирано, контролирано проучване // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. С. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Нестероидни противовъзпалителни средства и остра бъбречна недостатъчност при възрастни хора // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151 (5). С. 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Бъбречни ефекти на селективно инхибиране на циклооксигеназа 2 при нормотензивни пациенти с изчерпване на сол // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. С. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Риск от бъбречна недостатъчност, свързан с употребата на ацетаминофен, аспирин и нестероидни противовъзпалителни лекарства // N Engl J Med. 1994. Vol. 331 (25). С. 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Нестероидни противовъзпалителни средства и рискът от хронично бъбречно заболяване // Ann Intern Med. 1991. Vol. 115 (3). С. 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Селективни и неселективни нестероидни противовъзпалителни средства и рискът от остро бъбречно увреждане // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. том. 18 (10). С. 923–931.

Противовъзпалителните (нестероидни - НСПВС и стероидни - GCS) лекарства заемат едно от първите места по честота на клинична употреба. Това се дължи на техните многостранни фармакодинамични ефекти.

НСПВС са група лекарства, много от които могат да бъдат закупени без рецепта. Повече от тридесет милиона души по света приемат НСПВС ежедневно, като 40% от тези пациенти са на възраст над 60 години. Около 20% от болните получават НСПВС, които имат полисиндромен ефект.

През последните години арсеналът от НСПВС е попълнен със значителен брой нови лекарства и търсенето се извършва в посока на създаване на лекарства, които съчетават висока ефективност с подобрена поносимост.

Ако няма ефект от употребата на НСПВС, е необходимо да се използват глюкокортикостероиди. Терапевтичният потенциал на GCS е довел до широкото им използване. Въпреки че ползите от кортикостероидите могат да бъдат значителни, съществуват множество неблагоприятни ефекти, включително сериозни метаболитни нарушения и потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос.

Изучаваната тема позволява на студентите ефективно да използват знанията и уменията, придобити в различни клинични отделения, да формират клинично мислене и да ги използват в практически дейности. Студентите получават възможност да овладеят различни патологии, да развият умения за управление на патологичните процеси и да разберат тялото като цяло.

Нестероидни противовъзпалителни средства.

Нестероидни противовъзпалителни средства(нестероидни противовъзпалителни лекарства/средства, НСПВС, НСПВС, НСПВС, НСПВС, НСПВС) - група лекарства, които имат аналгетичен, антипиретичен и противовъзпалителен ефект, които намаляват болката, треската и възпалението. Използването на термина „нестероидни“ в името подчертава тяхната разлика от глюкокортикоидите, които имат не само противовъзпалителен ефект, но и други, понякога нежелани свойства на стероидите.

НСПВС са лекарства от първа линия за лечение на възпалителни заболявания на опорно-двигателния апарат. Тези лекарства се приемат от всеки седми пациент, страдащ от ревматични заболявания, и всеки пети от други патологични състояния, свързани с болка, възпаление и висока температура. Въпреки несъмнената си клинична ефективност, противовъзпалителните лекарства принадлежат към група лекарства, които се характеризират с така наречените „фармакологични ножици“, т.е. в допълнение към терапевтичния ефект те имат сериозни странични ефекти. Дори краткосрочната употреба на тези лекарства в малки дози в някои случаи може да доведе до развитие на странични ефекти, които се появяват в приблизително 25% от случаите, а при 5% от пациентите могат да представляват сериозна заплаха за живота. Рискът от нежелани реакции е особено висок при възрастните хора, които съставляват повече от 60% от потребителите на НСПВС. Трябва също да се отбележи, че при много заболявания има нужда от продължителна употреба на НСПВС. Следователно всеки лекар е изправен пред проблема за рационален избор на лекарство и подходящ режим на лечение, като се вземат предвид ефективността и безопасността на използваното противовъзпалително лекарство.

Класификация

НСПВС се класифицират в зависимост от тежестта на тяхната противовъзпалителна активност и химическа структура. Първата група включва лекарства с изразен противовъзпалителен ефект. НСПВС от втората група, които имат слаб противовъзпалителен ефект, често се наричат ​​​​"ненаркотични аналгетици" или "аналгетици-антипиретици".

От практическа гледна точка е важно лекарствата, принадлежащи към една и съща група и дори подобни по химична структура, да се различават донякъде както по силата на ефекта, така и по честотата на развитие и естеството на нежеланите реакции. По този начин, сред НСПВС от първата група, индометацин и диклофенак имат най-мощна противовъзпалителна активност, а ибупрофенът има най-малко. Индометацинът, който е производно на индолоцетната киселина, е по-гастротоксичен от етодолака, който също принадлежи към тази химична група. Клиничната ефективност на лекарството може да зависи от вида и характеристиките на заболяването при конкретен пациент, както и от неговата индивидуална реакция.

Класификация на НСПВС по активност и химична структура

НСПВС с изразена противовъзпалителна активност
Киселини
салицилати	А) ацетилиран: Ацетилсалицилова киселина (Asc) - (Аспирин); Лизин моноацетилсалицилат (Aspizol, Laspal); B) Неацетилиран: Натриев салицилат; Холин салицилат (Sachol); салициламид; Dolobid (Diflunisal); Disalcide;
Пиразолидини	Азапропазон (Raymox); клофезон; Фенилбутазон (бутадион); Оксифенилбутазон.
Производни на индолоцетна киселина	Индометацин (Метиндол); Сулиндак (Клинорил); Етодалак (Лодин);
Производни на фенилоцетна киселина	Диклофенак натрий (Ортофен, Волтарен); Диклофенак калий (Волтарен – Рапид); Фентиазак (Донорест); Лоназалак калций (Irriten).
Оксикамери	Пироксикам Теноксикам Лорноксикам Мелоксикам
Производни на пропионовата киселина	Ибупрофен (Бруфен, Нурофен, Солпафлекс); Напроксен (Naprosyn); напроксен натриева сол (апранакс); Кетопрофен (Knavon, Profenid, Oruvel); флурбипрофен (флугалин); Фенопрофен (Fenopron); Фенбуфен (Ледерлен); Тиапрофенова киселина (Surgam).
Некиселинни производни
Алканони	Набуметон
Сулфонамидни производни	Нимезулид Целекоксиб Рофекоксиб
НСПВС със слаба противовъзпалителна активност
Производни на антранилова киселина	Мефенамова киселина (Pomstal); Меклофенамова киселина (Meclomet); Нифлуминова киселина (Доналгин, Нифлурил); морнифлумат (нифлурил); Етофенамат; Толфенамова киселина (клотам).
пиразолони	метамизол (аналгин); Аминофеназон (Амидопирин); Пропифеназон.
Пара-аминофенолни производни	фенацетин; парацетамол.
Производни на хетероарилоцетна киселина	кеторолак; Толметин (Tolectin).

КЛАСИФИКАЦИЯ НА НСПВС (по продължителност на действие)

1. Кратко действие (T1/2 = 2-8 часа):

Ибупрофен; - кетопрофен;

индометацин; - фенопрофен;

Волтарен; - фенамати.

Толметин;

2. Средна продължителност на действие (T1/2 = 10-20 часа):

напроксен;

Сулиндак;

Дифлунисал.

3. Дългосрочно действие (T1/2 = 24 часа или повече):

Oxycams;

Фенилбутазон.

Класификация на НСПВС по селективност към различни форми на циклооксигеназа

Селективни блокери на COX-1	Ниски дози ацетилсалицилова киселина Аспирин, Аспекард, Аспирин кардио, Кардиомагнил и др.
Неселективни блокери на COX-1 и COX-2	Кетопрофен, Диклофенак, Ибупрофен, Индометацин и др., Кетонал, Волтарен, Наклофен, Олфен, Диклобрю, Диклоберл, Солпафлекс, Нурофен и др.
Преобладаващи блокери на COX-2	Мелоксикам, Мовалис, Мелокс, Ревмоксикам, Нимезил, Найз, Нимегезик, Апонил, Нимезулид
Селективни блокери на COX-2	Celecoxib, Rofecoxib, Celebrex, Rancelex, Zycel, Revmoxib, Flogoxib, Rofica, Denebol, Rofnik.

Класификация на НСПВС според ефекта им върху процесите на биосинтеза в хрущялната тъкан.

Потискащи възпалението и неутрални към артроза - Пироксикам, диклофенак, сулиндак, солпафлекс;

Потискане на възпалението и увеличаване на артрозата - ацетилсалицилова киселина, индометацин, фенопрофен, фенилбутазон;

Потискане на възпалението и насърчаване на нормализирането на метаболитните процеси в хрущялната тъкан - беноксапрофен, тиапрофенова киселина (сургам), парацетамол.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизъм на действие

Въпреки широкото им използване, механизмът на действие на НСПВС дълго време остава неизследван. Смята се, че ацетилсалициловата киселина нарушава окислителното фосфорилиране и инхибира синтеза на редица ензими, участващи в биосинтезата на протеини. Въпреки това, тези ефекти се проявяват при концентрации на лекарството, много по-високи от терапевтичните и не са свързани с неговите противовъзпалителни, аналгетични и антипиретични ефекти. Най-важният механизъм на НСПВС е свързан с инхибирането на синтеза на циклооксигеназа (COX) и липоксигеназа (LOX), ключови ензими в метаболизма на арахидоновата киселина. Арахидоновата киселина е част от мембранните фосфолипиди и се освобождава под въздействието на ензима фосфолипаза А2. COX и LOX катализират по-нататъшното превръщане на арахидоновата киселина. Продуктите на техния метаболизъм включват циклични ендопероксиди, простагландини (PG), тромбоксан (TXA 2), левкотриени (LT) и др. PG се произвеждат от много клетки и са сред най-важните паракринни и автокринни медиатори.

PG имат разнообразна биологична активност:

а) са медиатори на възпалителния отговор: причиняват локална вазодилатация, оток, ексудация, миграция на левкоцити и други ефекти (главно PG-E 2 и PG-I 2);

б) катализират освобождаването на други възпалителни медиатори (хистамин, серотонин, брадикинин и др.). Провъзпалителните ефекти на PG се потенцират от действието на свободните радикали, образувани по време на ензимното окисление на арахидоновата киселина. Активирането на свободнорадикалното окисление (FRO) насърчава освобождаването на лизозомни ензими, което води до по-нататъшно разрушаване на клетъчните мембрани, сенсибилизира рецепторите към медиатори на болка (хистамин, брадикинин) и механичен стрес, понижавайки прага на чувствителност към болка;

в) повишаване на чувствителността на центровете за терморегулация на хипоталамуса към действието на ендогенни пирогени (интерлевкин-1 и други), образувани в организма под въздействието на микроби, вируси, токсини (главно PG-E 2).

Тромбоксанът е фактор за агрегация на тромбоцитите, който свива кръвоносните съдове. Простациклинът, образуван от увредената съдова стена, намалява агрегацията и адхезията на тромбоцитите, разширява кръвоносните съдове.

Известно е съществуването на две основни изоформи на СОХ: СОХ-1 и СОХ-2.

COX-1 е структурен ензим, синтезиран в повечето клетки на здраво тяло (с изключение на червените кръвни клетки) и катализира образуването на физиологични PGs, тромбоксан и простациклин, които заемат важно място в регулацията на редица физиологични процеси в тяло, като защита на стомашно-чревната лигавица, осигуряване на бъбречен кръвен поток, регулиране на съдовия тонус, коагулация на кръвта, костен метаболизъм, растеж на нервната тъкан, бременност, процеси на регенерация и апоптоза.

COX-2 – участва в синтеза на простагландини по време на възпаление. Освен това COX-2 отсъства при нормални условия, но се образува под въздействието на определени тъканни фактори, които инициират възпалителна реакция (цитокини и други). В тази връзка се предполага, че противовъзпалителният ефект на НСПВС се дължи на инхибиране на COX-2, а техните нежелани реакции се дължат на инхибиране на COX-1 (увреждане на стомашно-чревния тракт, нарушения на бъбречния кръвоток и тромбоцитите агрегиране и др.). Съотношението на активността на НСПВС по отношение на блокирането на COX-1/COX-2 ни позволява да преценим тяхната потенциална токсичност. Колкото по-ниска е тази стойност, толкова по-селективно е лекарството за COX-2 и следователно по-малко токсично. Например за мелоксикам е 0,33, диклофенак – 2,2, теноксикам – 15, пироксикам – 33, индометацин – 107.

Предполага се също съществуването на друга изоформа на COX, COX-3. Предполагаемият COX-3 се експресира в мозъка, също така влияе върху синтеза на PG и играе роля в развитието на болка и треска. Въпреки това, за разлика от други изоформи, той не влияе върху развитието на възпаление.

Различните представители на НСПВС се различават не само по своята химична структура и фармакодинамика, но и по степента на влияние върху различните изоформи на COX. Например ацетилсалициловата киселина, индометацинът и ибупрофенът инхибират COX-1 в по-голяма степен от COX-2. Най-широко използваният НСПВС, диклофенак, инхибира и двата изоензима в еднаква степен. Селективните или селективни COX-2 инхибитори включват нимезулид, мелоксикам, набуметон. обаче трябва да се има предвид, че с увеличаване на дозата тяхната селективност значително отслабва. Високо селективни или специфични инхибитори на СОХ-2 са коксибите: целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, еторикокозиб и др. Активността на СОХ-3 се инхибира от ацетаминофен (парацетамол), който има слаб ефект върху СОХ-1 и COX-2.

Други механизми на действие на НСПВС

Противовъзпалителният ефект може да бъде свързан с инхибиране на липидната пероксидация, стабилизиране на лизозомните мембрани (и двата механизма предотвратяват увреждането на клетъчните структури), намаляване на образуването на АТФ (намалява се енергийното снабдяване на възпалителната реакция), инхибиране на агрегацията на неутрофилите (освобождаването на възпалителни медиатори от тях е нарушено), инхибиране на производството на ревматоиден фактор при пациенти с ревматоиден артрит. Аналгетичният ефект до известна степен е свързан с нарушаване на проводимостта на болковите импулси в гръбначния мозък (метамизол).

Някои НСПВС облекчават болката и възпалението на ставния хрущял, но в този случай метаболитните процеси вътре в ставата са грубо нарушени и в крайна сметка настъпва разрушаване на ставния хрущял. Сред тези лекарства на първо място трябва да се поставят ацетилсалициловата киселина и индометацинът, широко използвани в ревматологията. Тези лекарства, от гледна точка на ефекта им върху метаболитните процеси в ставния хрущял, трябва да се използват умерено.

Следващата група лекарства са лекарства, които са безразлични към метаболитните процеси в самия хрущял, облекчават болката и възпалението, но не нарушават метаболизма на ставния хрущял. Това са лекарства на основата на пироксикам, диклофенак, както и сулиндак и ибупрофен.

Третата група лекарства, които облекчават болката и възпалението в различна степен, но не само не нарушават метаболизма на ставния хрущял, но и стимулират синтетичните процеси в ставния хрущял. Това са беноксапрофен, тиапрофенова киселина и парацетамол.

Горният пример илюстрира сложността и непоследователността на изискванията за съвременните НСПВС.

Трябва да се отбележи, че независимите от COX аспекти на механизма на действие на НСПВС в момента съществуват и се проучват широко, което значително ще разшири обхвата на тяхното използване. Следователно има доказателства, че редица НСПВС са способни до известна степен да стимулират пролиферативния отговор на Т-лимфоцитите и синтеза на интерлевкин-2. Последното е свързано с повишаване на нивото на вътреклетъчния калций, инхибиране на хемотаксиса, повишена агрегация на неутрофили и образуване на хипохлорна киселина и супероксидни кислородни радикали. Известна е способността на салицилатите да инхибират активирането на транскрипционните фактори в Т-лимфоцитите.

Също така се смята, че НСПВС са способни да променят физикохимичните свойства на клетъчните биомембрани. НСПВС, като анионни липофилни молекули, са в състояние да проникнат в двойния слой на левкоцитите и да намалят пропускливостта на биомембраните чрез прекъсване на сигнализирането на нивото на свързващия протеин на гуанозин трифосфат, което предотвратява клетъчното активиране на левкоцитите под въздействието на хемотаксични стимули в ранните стадии на възпаление .

Има резултати за ефекта на НСПВС върху централните механизми на болката, които не са свързани с инхибирането на COX. Смята се, че антиноцицептивният ефект на НСПВС се дължи отчасти на освобождаването на ендогенни опиоидни пептиди.

Антипролиферативният ефект на НСПВС също може да бъде медииран от различни механизми: както чрез повишена активност на естествените клетки убийци при инхибиране на синтеза на PG, така и чрез СОХ-2 зависима регулация на клетъчната апоптоза. Установено е, че производството на COX-2 предшества апоптозата на невронните клетки, поради което селективните COX-2 инхибитори имат определена невропротективна активност. Използването им ще спомогне за оптимизиране на лечението на болестта на Алцхаймер, тъй като една от характерните черти на мозъчната патология при това заболяване е възпалителна реакция, характеризираща се с активиране на глиални клетки, повишаване на нивото на провъзпалителни цитокини и активиране на комплемента . Метаболитите на COX-2 също насърчават растежа на туморни клетки, така че способността да се инхибира COX-2 ще позволи използването на НСПВС в онкологията при лечението на редица видове рак.

По-нататъшното проучване на ролята на COX в човешкото тяло е много важно за определяне на механизмите на патогенезата и разработването на нови подходи за лечение на редица заболявания.

ИЗИСКВАНИЯ КЪМ СЪВРЕМЕННИТЕ НСПВС

Противовъзпалителен ефект

Преобладаващ инхибиторен ефект върху COX-2

Аналгетичен ефект

Хондропротективен ефект или липса на ефект върху метаболизма на ставния хрущял; подобряване на състава на синовиалната течност

Нормализиращо действие върху метаболизма на Ca 2+ в костната тъкан

Миотропен спазмолитичен ефект

Имуномодулиращи свойства

Минимални странични ефекти

Възможност за създаване на лекарствени форми на базата на веществото (мехлеми, супозитории, таблетки и др.), Които отговарят на биофармацевтичните изисквания.

Много важен аспект от употребата на НСПВС е безопасността, характеризираща се със съотношението полза/риск. При приемане на НСПВС обхватът на страничните ефекти може да бъде доста широк.

Вероятността от развитие на нежелани реакции се определя от това дали дадено лекарство (дозова форма) принадлежи към групата, отпускана с рецепта или без рецепта.

Трябва да се отбележи, че безопасността на лекарството е значително повлияна от характеристиките на лекарствената форма и технологията на производство на лекарството.

ОСНОВНИ ЕФЕКТИ

Противовъзпалителен ефект.НСПВС основно потискат фазата на ексудация. Най-мощните лекарства - индометацин, диклофенак, фенилбутазон - също действат върху фазата на пролиферация (намаляване на синтеза на колаген и свързаната тъканна склероза), но по-слабо, отколкото върху ексудативната фаза. НСПВС практически нямат ефект върху фазата на промяна. По отношение на противовъзпалителната активност всички НСПВС са по-ниски от глюкокортикоидите.

Аналгетичен ефект.Проявява се в по-голяма степен в болка със слаба до умерена интензивност, която е локализирана в мускулите, ставите, сухожилията, нервните стволове, както и при главоболие или зъбобол. При силна висцерална болка повечето НСПВС са по-малко ефективни и по-ниски в аналгетичния ефект от лекарствата от морфиновата група (наркотични аналгетици). В същото време редица контролирани проучвания показват доста висока аналгетична активност на диклофенак, кеторолак, кетопрофен, метамизол при колики и следоперативна болка. Ефективността на НСПВС при бъбречна колика, възникваща при пациенти с уролитиаза, до голяма степен се дължи на инхибирането на производството на PG-E 2 в бъбреците, намаляване на бъбречния кръвен поток и образуване на урина. Това води до намаляване на налягането в бъбречното легенче и уретерите над мястото на обструкция и осигурява дългосрочен аналгетичен ефект. Предимството на НСПВС пред наркотичните аналгетици е, че не потискат дихателния център, не предизвикват еуфория и лекарствена зависимост, а при колики също е важно да нямат спазмогенен ефект.

Антипиретичен ефект.НСПВС работят само при треска. Те не влияят на нормалната телесна температура, което се различава от "хипотермичните" лекарства (хлорпромазин и други).

Антиагрегационен ефект.В резултат на инхибирането на COX-1 в тромбоцитите се потиска синтезата на ендогенния проагрегант тромбоксан. Аспиринът има най-силна и дълготрайна антиагрегационна активност, която необратимо потиска способността на тромбоцитите да агрегират за целия им живот (7 дни). Антиагрегационният ефект на другите НСПВС е по-слаб и обратим. Селективните COX-2 инхибитори не повлияват агрегацията на тромбоцитите.

Имуносупресивен ефект.Той се изразява умерено, проявява се при продължителна употреба и има "вторичен" характер: чрез намаляване на пропускливостта на капилярите НСПВС възпрепятстват контакта на имунокомпетентните клетки с антигена и контакта на антителата със субстрата.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всички НСПВС се абсорбират добре от стомашно-чревния тракт. Почти напълно се свързва с плазмения албумин, измествайки някои други лекарства, а при новородени - билирубин, което може да доведе до развитие на билирубинова енцефалопатия. Най-опасни в това отношение са салицилатите и фенилбутазон. Повечето НСПВС проникват добре в синовиалната течност на ставите. НСПВС се метаболизират в черния дроб и се екскретират през бъбреците.

ПОКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА

1. Ревматични заболявания:ревматизъм (ревматична треска), ревматоиден артрит, подагрозен и псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит (анкилозиращ спондилит), синдром на Reiter.

Трябва да се има предвид, че при ревматоиден артрит НСПВС имат само симптоматичен ефект и не повлияват хода на заболяването. Те не са в състояние да спрат прогресията на процеса, да предизвикат ремисия и да предотвратят развитието на деформация на ставата. В същото време облекчението, което НСПВС носят на пациенти с ревматоиден артрит, е толкова значително, че никой от тях не може без тези лекарства. При големи колагенози (системен лупус еритематозус, склеродермия и други) НСПВС често са неефективни

2. Неревматични заболявания на опорно-двигателния апарат:остеоартрит, миозит, тендовагинит, травма (битова, спортна). Често при тези състояния е ефективно използването на локални лекарствени форми на НСПВС (мехлеми, кремове, гелове).

3. Неврологични заболявания:невралгия, радикулит, ишиас, лумбаго.

4. Бъбречни, чернодробни колики.

5. Синдром на болка с различна етиология,включително главоболие, зъбобол, следоперативна болка.

6. Треска(обикновено при телесна температура над 38,5°C).

7. Профилактика на артериална тромбоза.

8. Дисменорея. НСПВС се използват за първична дисменорея за облекчаване на болка, свързана с повишен тонус на матката поради свръхпроизводство на PG-F 2a. В допълнение към аналгетичния ефект, НСПВС намаляват количеството загуба на кръв. Особено при използване на напроксен и неговата натриева сол, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен. НСПВС се предписват при първата поява на болка за 3-дневен курс или в навечерието на менструацията. Нежеланите реакции при краткотрайна употреба са редки.

НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ

Стомашно-чревния тракт.Сега е установено, че по време на приема на НСПВС могат да се развият лезии на всяка част на стомашно-чревния тракт - от долната трета на хранопровода (при наличие на гастроезофагеален рефлукс) до дисталните части на дебелото черво, ентеропатия. Но най-честите лезии са в антралната част на стомаха и луковицата на дванадесетопръстника. При лечение с лекарства от тази група 30-40% от пациентите изпитват диспептични разстройства, 10-20% изпитват ерозии и язви на стомаха и дванадесетопръстника и 2-5% изпитват кървене и перфорация.

В момента е идентифициран специфичен синдром - НСПВС гастропатия.Появата му, от една страна, е свързана с локалния увреждащ ефект на лекарствата върху лигавицата на стомаха и червата, повишената пропускливост на клетъчните мембрани и намалената биосинтеза на стомашна слуз. От друга страна, това се дължи на инхибиране на COX-1 и потискане на синтеза на физиологични PGs, в резултат на което синтезът на солна киселина не се контролира, производството на бикарбонати е намалено и кръвообращението на стомашната лигавица е нарушена. Увреждането на стомашната лигавица протича на 3 етапа:

инхибиране на синтеза на простагландин в лигавицата;

намалено простагландин-медиирано производство на защитна слуз и бикарбонати;

появата на ерозии и язви, които могат да бъдат усложнени от кървене или перфорация.

Увреждането най-често се локализира в стомаха, предимно в антралната или препилорната област. Клиничните симптоми на НСПВС гастродуоденопатия липсват при почти 60% от пациентите, особено при възрастните хора, така че диагнозата в много случаи се поставя чрез фиброгастродуоденоскопия. В същото време при много пациенти с диспептични оплаквания не се открива увреждане на лигавицата. Липсата на клинични симптоми при гастродуоденопатия с НСПВС е свързана с аналгетичния ефект на лекарствата. Поради това се счита, че пациентите, особено възрастните хора, които не изпитват нежелани реакции от стомашно-чревния тракт при продължителна употреба на НСПВС, са изложени на повишен риск от развитие на сериозни усложнения на НСПВС гастродуоденопатия (кървене, тежка анемия) и изискват особено внимание наблюдение, включително ендоскопско изследване.

Рискови фактори за развитие на НСПВС гастропатия са: възраст над 60 години, женски пол, тютюнопушене, злоупотреба с алкохол, анамнеза за стомашно-чревни заболявания, едновременен прием на глюкокортикоиди, имуносупресори, антикоагуланти, продължителна терапия с НСПВС, високи дози или едновременен прием. две или повече лекарства от тази група.

Сред всички НСПВС ацетилсалициловата киселина, индометацин, пироксикам, кетопрофен и етодолак имат най-изразен гастротоксичен ефект. При пациенти с анамнеза за стомашно-чревни заболявания употребата на тези лекарства е строго противопоказана.

Методи за подобряване на поносимостта на НСПВС.

За да се подобри поносимостта и да се сведе до минимум улцерогенният ефект на НСПВС, се препоръчва комбинирането им с инхибитори на протонната помпа, H2-хистаминови блокери или гастропротектори; промяна на тактиката на дозиране на НСПВС (намаляване на дозата), използване на ентерични лекарствени форми на лекарства или пролекарства (например сулиндак), както и преминаване към парентерално, ректално или локално приложение на НСПВС. Но тъй като НСПВС гастропатията не е толкова локална, колкото системна реакция, тези подходи не са се превърнали в решение на проблема. Препоръчително е да се използват селективни НСПВС, които селективно блокират COX-2 и в терапевтични дози нямат значим ефект върху COX-1. По този начин преобладаващите COX-2 инхибитори мелоксикам, етодолак, набуметон и нимезулид имат благоприятен профил на гастротоксичност. Понастоящем специфични инхибитори на COX-2 се използват широко в клиничната практика, например целекоксиб, рофекоксиб, които практически нямат отрицателен ефект върху стомашно-чревния тракт.

Синтетичният аналог на PG-E 2, мизопростол, е високоефективен, приемането му помага за предотвратяване на развитието на язви както на стомаха, така и на дванадесетопръстника. Предлагат се комбинирани лекарства, които съдържат НСПВС и мизопростол.

Бъбреци.Нефротоксичността е втората най-важна група нежелани реакции на НСПВС. Установени са два основни механизма за негативното въздействие на НСПВС върху бъбреците.

I. Като блокират синтеза на PG-E 2 и простациклин в бъбреците, НСПВС предизвикват вазоконстрикция и влошаване на бъбречния кръвоток. Това води до развитие на исхемични промени в бъбреците, намаляване на гломерулната филтрация и обема на диурезата. В резултат на това могат да възникнат нарушения във водно-електролитния метаболизъм: задържане на вода, оток, хипернатриемия, хиперкалиемия, повишени нива на серумен креатинин, повишено кръвно налягане.

Индометацин и фенилбутазон имат най-изразен ефект върху бъбречния кръвоток.

II. НСПВС могат да имат директен ефект върху бъбречния паренхим, причинявайки интерстициален нефрит (т.нар. "аналгетична нефропатия"). Най-опасен в това отношение е фенацетинът. парацетамол. Може да настъпи сериозно увреждане на бъбреците, включително развитие на тежка бъбречна недостатъчност. Описано е развитието на остра бъбречна недостатъчност при употребата на НСПВС като последица от остър алергичен интерстициален нефрит.

Рискови фактори за нефротоксичност са възраст над 65 години, чернодробна цироза, съществуваща бъбречна патология, намален обем на циркулиращата кръв, подагра, атеросклероза, продължителна употреба на НСПВС, едновременна употреба на диуретици, застойна сърдечна недостатъчност, артериална хипертония.

Най-нефротоксичните сред НСПВС са парацетамол, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенопрофен и пироксикам. Тези лекарства не се препоръчват за употреба при пациенти с нарушена бъбречна функция: хронична бъбречна недостатъчност, нефротичен синдром и др. В тези случаи може да се препоръча употребата на лекарства с умерена нефротоксичност, например сулиндак, мелоксикам, нимезулид.

Хепатотоксичност.Могат да се наблюдават промени в активността на трансаминазите и други ензими. В тежки случаи - жълтеница, хепатит.

Рисковите фактори за хепатотоксичност на НСПВС включват напреднала възраст, увредена бъбречна функция, консумация на алкохол и прием на други хепатотоксични лекарства.

Хепатотоксичните ефекти се наблюдават най-често при приемане на диклофенак, нимезулид, фенилбутазон, сулиндак, парацетамол, индометацин, което ограничава употребата на тези лекарства при пациенти с анамнеза за чернодробно заболяване. При тези пациенти е рационално да се използват коксиби, мелоксикам и кетопрофен.

Хематотоксичност: проявява се с апластична анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоза, метхемоглобинемия (парацетамол). Най-изразеният инхибиторен ефект върху хемопоетичната система е парацетамол, индометацин, ацетилсалицилова киселина, метамизол натрий и фенопрофен.

Коагулопатии:се проявява под формата на стомашно-чревно кървене (повечето НСПВС инхибират агрегацията на тромбоцитите и имат умерен антикоагулантен ефект чрез инхибиране на образуването на протромбин в черния дроб).

Алергични реакциисвръхчувствителност: обрив, уртикария, еритема, оток на Quincke, анафилактичен шок, синдроми на Lyell и Stevens-Johnson, алергичен интерстициален нефрит, които най-често се появяват при употребата на ацетилсалицилова киселина, индометацин, фенилбутазон, клофезон. Пациенти с клинична триада, включваща вазомоторен ринит, назална полипоза и бронхиална астма, са изложени на висок риск от развитие на реакции на свръхчувствителност към НСПВС;

Бронхоспазъм:"Аспириновата" астма (или синдром на Widal) се развива най-често при прием на ацетилсалицилова киселина и нейните производни. Причините за бронхоспазъм могат да бъдат преобладаващо образуване на левкотриени и тромбоксан А 2 от арахидонова киселина, както и инхибиране на синтеза на PG-E 2 -ендогенни бронходилататори.

Ототоксичностпричиняват салицилати.

Удължаване на бременността и забавяне на раждането.Този ефект се дължи на факта, че простагландините (PG-E 2 и PG-F 2a) стимулират миометриума (главно неселективни НСПВС поради ефекта им върху COX-1).

Тератогенност,по-специално, преждевременно затваряне на ductus arteriosus в плода. Всички НСПВС не се препоръчват за употреба по време на бременност; индометацин, салицилати и аминофеназон имат най-голям тератогенен ефект.

Ретинопатия и кератопатия- в резултат на отлагане на индометацин в ретината и роговицата.

Възможна мутагенност и канцерогенност. НСПВС преминават през плацентата и могат да причинят развитие на вродени патологични промени в плода. Ако е показано, се препоръчва да се използват производни на пропионова (ибупрофен, флурбипрофен) или фенилоцетна (диклофенак) киселина, които имат кратък полуживот и образуват инертни метаболити.

Хипертензивен ефект на НСПВСпричинени от няколко механизма: намаляване на натриурезата поради потискане на филтрацията и повишена проксимална тубулна реабсорбция на натриеви йони; повишена бъбречна резистентност поради инхибиране на синтеза на PGs, които осигуряват бъбречния кръвен поток; повишено освобождаване на норепинефрин от нервните окончания; намалена гломерулна филтрация и бъбречен кръвоток, активиране на системата ренин-ангиотензин, увреждане на бъбречния паренхим ("аналгетична нефропатия"); повишена секреция на ендотелин; минералокортикоидна активност на редица НСПВС (например фенилбутазон).

Развитие на сърдечно-съдови заболявания и нарушения на хемостазата –Трябва да се внимава, когато се предписват специфични COX-2 инхибитори (особено рофекоксиб), тъй като през последните години беше установено, че тази група НСПВС причинява сърдечно-съдови и мозъчно-съдови усложнения.Това се дължи на инхибирането на синтеза на простациклин в съдовия ендотел. Производството на тромбоксан не намалява и настъпва дисбаланс в системата тромбоксан-простациклин (в полза на тромбоксан). Нежеланите реакции, причинени от употребата на COX-2 инхибитори, включват артериална хипертония, инфаркт на миокарда, ангина пекторис, сърдечни аритмии, тромбоемболични явления, застойна сърдечна недостатъчност, мозъчно-съдово кървене и други. Счита се за препоръчително да се откаже от употребата на специфични COX-2 инхибитори при пациенти, склонни към тромбоза, с анамнеза за миокарден инфаркт и мозъчно-съдови инциденти.

Рискови фактори за хипертензивните ефекти на НСПВС са напреднала възраст, застойна сърдечна недостатъчност, реноваскуларна хипертония и чернодробна цироза. Пироксикам, фенилбутазон, индометацин, рофекоксиб не трябва да се използват при такива пациенти; Препоръчва се употребата на кетопрофен, ибупрофен и мелоксикам.

Неврологични и психични– индометацин, фенилбутазон могат да причинят главоболие, световъртеж, нарушения на вниманието, тремор на ръцете, депресия и дори психоза, така че не се препоръчват за хора, чиято професия изисква повишено внимание и бърза реакция. При използване на ибупрофен, сулиндак, особено при пациенти с лупус еритематозус, може да се развие асептичен менингит. Отбелязва се, че дългосрочната употреба на НСПВС може да доведе до увреждане на паметта.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НСПВС са противопоказани при ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт, особено в острия стадий, тежка чернодробна и бъбречна дисфункция, цитопения, индивидуална непоносимост и бременност. Ако е необходимо, най-безопасни (но не преди раждането!) са малки дози аспирин.

Индометацин и фенилбутазон не трябва да се предписват амбулаторно на лица, чиито професии изискват повишено внимание.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

НСПВС трябва да се предписват с повишено внимание на пациенти с бронхиална астма, както и на лица, които преди това са имали нежелани реакции при приемане на други НСПВС. При пациенти с хипертония или сърдечна недостатъчност трябва да се изберат тези НСПВС, които имат най-малък ефект върху бъбречния кръвоток. При възрастните хора е необходимо да се стремим да предписваме минимални ефективни дози и кратки курсове на НСПВС.

ПРАВИЛА ЗА НАЗНАЧЕНИЕ И ДОЗИРОВКА

Индивидуализиране на избора на лекарства

За всеки пациент трябва да се избере най-ефективното лекарство с най-добра поносимост. Освен това, това може да бъде всяко НСПВС, но като противовъзпалително лекарство е необходимо да се предпише лекарство от група I. Чувствителността на пациентите към НСПВС дори от една химическа група може да варира в широки граници, така че неефективността на едно лекарство не показва неефективността на групата като цяло.

При използване на НСПВС в ревматологията е необходимо да се има предвид, че развитието на противовъзпалителния ефект изостава от аналгетичния ефект. Последният се отбелязва в първите часове, докато противовъзпалителният ефект се наблюдава след 10-14 дни редовна употреба, а когато се предписват напроксен или оксикам дори по-късно - на 2-4 седмици.

Дозировка.Всяко ново лекарство за даден пациент трябва първо да бъде предписано в най-ниската доза. При добра поносимост дневната доза се увеличава след 2-3 дни. Терапевтичните дози на НСПВС са в широк диапазон, като през последните години се наблюдава тенденция за увеличаване на единичните и дневните дози на лекарства, характеризиращи се с най-добра поносимост (напроксен, ибупрофен), като същевременно се запазват ограниченията за максималните дози аспирин, индометацин, фенилбутазон, пироксикам. При някои пациенти терапевтичният ефект се постига само при използване на много високи дози НСПВС.

Време на получаване.При предписания за дългосрочен курс (например при ревматология) НСПВС се приемат след хранене. Но за постигане на бърз аналгетичен или антипиретичен ефект е за предпочитане да се предписват 30 минути преди или 2 часа след хранене, с 1/2-1 чаша вода. След приемане е препоръчително да не лягате в продължение на 15 минути, за да предотвратите развитието на езофагит.

Моментът на приемане на НСПВС може да се определи и от времето на максимална тежест на симптомите на заболяването (болка, скованост в ставите), т.е. като се вземе предвид хронофармакологията на лекарствата. В този случай можете да се отклоните от общоприетите схеми (2-3 пъти на ден) и да предписвате НСПВС по всяко време на деня, което често ви позволява да постигнете по-голям терапевтичен ефект с по-ниска дневна доза.

В случай на тежка сутрешна скованост е препоръчително да се приемат бързо абсорбиращи се НСПВС възможно най-рано (веднага след събуждане) или да се предписват лекарства с продължително действие през нощта. Напроксен натрий, диклофенак калий и водоразтворим („ефервесцентен“) аспирин имат най-голяма степен на абсорбция в стомашно-чревния тракт и следователно по-бързо начало на ефекта.

Монотерапия

Едновременната употреба на две или повече НСПВС не е препоръчителна поради следните причини:

– ефективността на подобни комбинации не е обективно доказана;

– в редица подобни случаи се наблюдава намаляване на концентрацията на лекарства в кръвта (например, аспиринът намалява концентрацията на индометацин, диклофенак, ибупрофен, напроксен, пироксикам), което води до отслабване на ефекта;

– увеличава се рискът от развитие на нежелани реакции. Изключение е възможността за използване на парацетамол в комбинация с други НСПВС за засилване на аналгетичния ефект.

При някои пациенти могат да се предписват две НСПВС в различни часове на деня, например бързо абсорбиращ се сутрин и следобед и дългодействащ вечер.

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Често на пациентите, получаващи НСПВС, се предписват и други лекарства. В този случай е необходимо да се вземе предвид възможността за тяхното взаимодействие помежду си. По този начин НСПВС могат да засилят ефекта на индиректните антикоагуланти и пероралните хипогликемични средства. В същото време те отслабват ефекта на антихипертензивните лекарства, повишават токсичността на антибиотиците - аминогликозиди, дигоксин и някои други лекарства, което има значително клинично значение и води до редица практически препоръки. Ако е възможно, трябва да се избягва едновременното приложение на НСПВС и диуретици, от една страна, отслабване на диуретичния ефект и, от друга, рискът от развитие на бъбречна недостатъчност. Най-опасна е комбинацията от индометацин с триамтерен.

Много лекарства, предписани едновременно с НСПВС, от своя страна могат да повлияят тяхната фармакокинетика и фармакодинамика:

– натриевият бикарбонат подобрява абсорбцията на НСПВС в стомашно-чревния тракт;

– противовъзпалителният ефект на НСПВС се засилва от глюкокортикоиди и „бавно действащи“ (основни) противовъзпалителни средства (златни препарати, аминохинолини);

– аналгетичният ефект на НСПВС се засилва от наркотични аналгетици и седативи.

ВЛИЯНИЕ НА НСПВС ВЪРХУ ЕФЕКТА НА ДРУГИ ЛЕКАРСТВА.

Фармакокинетично взаимодействие

Индиректни антикоагуланти +Всички НСПВС, особено аспирин → Изместване от плазмените протеини, повишен антикоагулантен ефект→ Избягвайте НСПВС, ако е възможно, или наблюдавайте внимателно.

Перорални хипогликемични лекарства (производни на сулфонилурея) +Фенилбутазон, оксифенбутазон → Инхибиране на метаболизма в черния дроб, засилване на хипогликемичния ефект. Избягвайте НСПВС, ако е възможно, или следете внимателно нивата на кръвната захар.

Перорални хипогликемични лекарства + Всички НСПВС, особено аспирин → Изместване от плазмените протеини, засилване на хипогликемичния ефект.

Дигоксин +Всички НСПВС → Инхибиране на бъбречната екскреция на дигоксин в случай на увредена бъбречна функция (особено при малки деца и възрастни хора), повишаване на концентрацията му в кръвта, повишена токсичност.Ако бъбречната функция е нормална, взаимодействието е по-малко вероятно. Избягвайте НСПВС, ако е възможно, или стриктно следете креатининовия клирънс и концентрациите на дигоксин в кръвта.

Антибиотици, аминогликозиди +Всички НСПВС→ Инхибиране на бъбречната екскреция на аминогликозиди, повишаване на тяхната концентрация в кръвтаСтриктен контрол на концентрациите на аминогликозиди в кръвта.

Метотрексат (високи "неревматологични" дози) +Всички НСПВС → Инхибиране на бъбречната екскреция на метотрексат, повишаване на концентрацията му в кръвта и токсичността(не се отбелязва взаимодействие с "ревматологичната" доза метотрексат) Едновременното приложение е противопоказано. Приемливо е да се използват НСПВС по време на периоди на химиотерапия.

Литиеви препарати +Всички НСПВС (в по-малка степен - аспирин, сулиндак) → Инхибиране на бъбречната екскреция на литий, повишаване на концентрацията му в кръвта и токсичносттаИзползвайте аспирин или сулиндак, ако са необходими НСПВС. Стриктен контрол на концентрацията на литий в кръвта.

Литиеви препарати +Фенитоин, фенилбутазон, оксифенбутазон → инхибиране на метаболизма, повишена концентрация в кръвта и токсичност.Избягвайте тези НСПВС, ако е възможно, или следете внимателно концентрациите на фенитоин в кръвта.

Фармакодинамично взаимодействие

Антихипертензивни лекарства – бета-блокери, диуретици, АСЕ инхибитори +Всички НСПВС - В най-голяма степен - индометацин, фенилбутазон. В най-малката – сулиндак → Отслабване на хипотензивния ефектпоради инхибиране на синтеза на PG в бъбреците (задръжка на натрий и вода) и кръвоносните съдове (вазоконстрикция). Използвайте сулиндак и, ако е възможно, избягвайте други НСПВС за хипертония. Стриктен контрол на кръвното налягане. Може да се наложи повишена антихипертензивна терапия.

Диуретици+ Всички НСПВС – В най-голяма степен – индометацин, фенилбутазон. Най-малко - сулиндак → Отслабване на диуретичния и натриуретичния ефект, влошаване на състоянието при сърдечна недостатъчност. Избягвайте НСПВС (с изключение на сулиндак) при сърдечна недостатъчност, стриктно следете състоянието на пациента.

Индиректни антикоагуланти +Всички НСПВС → Повишен риск от стомашно-чревно кървенепоради увреждане на лигавицата и инхибиране на тромбоцитната агрегация.

Комбинации с висок риск!

Диуретици +Всички НСПВС (в по-малка степен - сулиндак) → Повишен риск от развитие на бъбречна недостатъчност -комбинацията е противопоказана.

Триамтерен + Индометацин → Висок риск от развитие на остра бъбречна недостатъчност -комбинацията е противопоказана.

Всички калий-съхраняващи диуретици +Всички НСПВС → Висок риск от хиперкалиемия - избягвайте такива комбинации или стриктно следете плазмените нива на калий.

Има голяма група заболявания, важна патогенетична връзка от които е ефектът на киселото стомашно съдържимо върху лигавицата на горния стомашно-чревен тракт (GIT). Това са язва на стомаха и язва на дванадесетопръстника (ДУ); гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ); язви, свързани с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС); хроничен гастрит с неязвена диспепсия; симптоматични язви при синдром на Zollinger-Ellison; пептични язви на гастроентероанастомоза и др. Дисбалансът между факторите на агресия на стомашното съдържимо и защитните фактори на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника е класическа идея за патогенезата на пептичната язва. Въпросите за рационалната фармакотерапия на киселинно-зависимите заболявания на горния стомашно-чревен тракт са сред най-актуалните поради широкото им разпространение, сложната етиопатогенеза и богатия арсенал от лекарства. От тази стомашно-чревна патология страдат предимно хора в трудоспособна възраст, което ги поставя в категорията не само на медицински, но и на социално значими проблеми. Механизмите за защита на стомашната лигавица обаче предотвратяват нейното увреждане. Най-важните защитни фактори са: защитна мукозна бариера; бикарбонатен синтез; синтез на защитни простагландини; състояние на регионалния кръвен поток; антродуоденална киселинна спирачка; епителна регенерация.

Простагландините (PG) са от голямо значение за поддържане на базалното ниво на бикарбонатна секреция, като участието на Helicobacter pylori е доказано в механизма на намаляване на тяхната секреция. Агресивните фактори, които увреждат лигавицата, включват: хиперпродукция на солна киселина и пепсин; инфекция на лигавицата с H. pylori; увреждащите ефекти на жлъчката и панкреатичния сок, свързани с нарушена подвижност на тези органи и развитието на дуоденогастрален рефлукс. Дългосрочната употреба на редица лекарства е важен увреждащ фактор за лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника. Така НСПВС (ацетилсалицилова киселина, индометацин, кеторолак, диклофенак и др.) И глюкокортикостероидите (GCS) допринасят за инхибирането на защитните фактори: първите чрез потискане на синтеза на простагландини, вторите чрез повлияване на процесите на микроциркулация, регенерация и стимулация. на секрецията на солна киселина и пепсин. По този начин неотложна задача на рационалната фармакотерапия при пациенти, страдащи от стомашно-чревни заболявания, е възможността за стратифициране на риска от развитие на усложнения при едновременно използване на лекарства от класа на НСПВС.

Нестероидните противовъзпалителни средства са сред най-популярните лекарства и са от голямо значение за практическото здравеопазване, тъй като често се използват в ежедневната медицинска практика; много от тези лекарства се отпускат без рецепта, т.е. те са широко достъпни за населението.

Повече от 30 милиона души в света приемат НСПВС ежедневно, 40% от тях са на възраст над 60 години. Прогнозите са, че броят на тези пациенти ще нараства със застаряването на населението на развитите страни и съответно с нарастването на разпространението на заболяванията, за които се използват НСПВС. На първо място, това са дегенеративни заболявания на опорно-двигателния апарат и ревматични лезии на меките тъкани, които имат не само медицинско, но и социално значение, тъй като водят до дълготрайна загуба на трудоспособност и увреждане.

Фармакодинамика на нестероидни противовъзпалителни средства

Широкото използване на НСПВС се обяснява с универсалния спектър на действие на тези лекарства. Те имат противовъзпалително, аналгетично и антипиретично действие и облекчават пациенти със съответните симптоми, които се наблюдават при много заболявания. Поради своята аналгетична активност НСПВС представляват група ненаркотични (неопиатни) аналгетици. След като започнат лечение с НСПВС, пациентите с ревматични заболявания много рядко (не повече от 10% от случаите) преминават към приемане на прости аналгетици. В клиничната медицина се идентифицира често срещан феномен - болка, която може да бъде разнообразна по своите прояви и причини. Може да възникне като защитна биологична реакция на организма. Но силната, непоносима или продължителна болка образува огнища на патологично възбуждане, които засилват функционалните и морфологични промени в органите и мускулно-скелетните образувания. Острата болка е симптом, но хроничната болка по същество може да се превърне в самостоятелно заболяване. Експерти от различни страни са единодушни в мнението си, че разликите в ефективността на НСПВС, когато се използват като болкоуспокояващи и противовъзпалителни средства, са относително малки. Прегледите на няколко десетки клинични проучвания на различни лекарства от тази група за остеоартрит, ревматоиден артрит и дорзопатия не дават основание за класифициране на тези лекарства според степента на тяхната ефективност.

Действието на аналгетиците е насочено към предотвратяване и намаляване на активирането на първичните аференти и потискане на предаването на болкови импулси на сегментно и надсегментно ниво. Възможен е превантивен подход за защита на пациента от ефектите на хирургична травма чрез предписване на НСПВС преди операцията. Механизмът на този ефект е свързан с предотвратяването на централната хиперсенсибилизация на невроните в дорзалните рога на гръбначния мозък, ефекта на НСПВС върху периферните и централните механизми на появата и развитието на остра болка, като по този начин предотвратява патологичните невропластични промени в гръбначен мозък. Това елиминира възможността физиологичната болка да се превърне в патологична (невропатична). В същото време НСПВС могат да се разглеждат като патогенетични агенти, което значително разширява и трансформира идеята за лекарствата от тази група не само като средство за симптоматична терапия.

Областите на приложение на НСПВС са разнообразни. Основните заболявания, за лечение на които се използват лекарства от тази група, включват следното:

• ревматични заболявания: ревматизъм (ревматична треска), ревматоиден артрит, подагрозен и псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит (анкилозиращ спондилит), синдром на Reiter;
• неревматични заболявания на опорно-двигателния апарат: остеоартрит, миозит, тендовагинит, травма (битова, спортна);
• неврологични заболявания (невралгия, радикулит, ишиас, лумбаго);
• бъбречна, чернодробна колика;
• предотвратяване на артериална тромбоза;
• дисменорея;
• треска;
• синдром на болка с различна етиология.

В момента арсеналът от НСПВС е доста широк. Лекарствата от тази група традиционно се разделят според тяхната химична структура, но тази класификация не отразява свойствата на различните групи НСПВС. За правилното им използване в клиничната практика е важно да се познават разликите в механизма на действие на отделните НСПВС и съответно да се класифицират по този критерий.

Механизъм на действие на нестероидните противовъзпалителни средства

През последните десетилетия е постигнат значителен напредък в изучаването на механизма на действие на НСПВС. И така, в началото на 1970 г. J.R. Wayne и група изследователи показаха, че аналгетичните, антипиретичните и противовъзпалителните ефекти на ацетилсалициловата киселина се дължат на потискането на синтеза на PG. Доказано е също, че механизмът на действие на НСПВС е инхибиране на циклооксигеназата (COX), поради което се намалява производството на PG. Сложният набор от реакции, съставляващи възпалителния процес, включва множество биологично активни вещества, които са медиатори на възпалението. Те включват протеини и полипептиди (кинини и каликреини), левкоцитни фактори (фактори на хемотаксис, интерлевкини, антикейлони и др.), протеини на системата на комплемента; биогенни амини (хистамин и серотонин) и продукти от метаболизма на арахидоновата киселина - ейкозаноиди (PG, простациклин, тромбоксани) и левкотриени.

НСПВС имат потискащ ефект върху формирането и проявата на ефектите на много от изброените фактори. Въпреки това, ефектът на лекарствата върху активността на протеините и биогенните амини се дължи главно на вторични ефекти. Според съвременните концепции, основният и най-общ механизъм на противовъзпалителното действие на НСПВС е инхибирането на биосинтезата на PG от арахидонова киселина. Още през 1970 г. беше изразена версия за съществуването на различни видове COX. Синтезът на COX-1 е конститутивен, т.е. ензимът постоянно се експресира и функционира в тъканите и органите и участва предимно в регулирането на физиологичните процеси. Експресията на COX-2 (нивото на неговата активност при физиологични условия е много ниско) се индуцира от цитокини по време на тъканно увреждане или възпаление и синтезът на флогогенни PGs е свързан с неговата активност.

Способността на НСПВС да инхибират синтеза на PG, участващи в развитието на патологичния процес, определя техните противовъзпалителни, аналгетични и антипиретични ефекти. Нежеланите странични ефекти на НСПВС, като ерозии и язвени лезии на стомашно-чревния тракт, стомашно кървене и бъбречна дисфункция, също се развиват поради инхибиране на образуването на ейкозаноиди - простациклин (PG I2), PG E2 и тромбоксан А2. По този начин, улцерогенната активност на НСПВС се причинява от нарушение на физиологичните функции на PG E2 и простациклин в стомашната лигавица. И двата хормона изпълняват защитна, гастропротективна функция: те стимулират производството на слуз, инхибират секрецията на солна киселина и подобряват храненето на тъканите чрез разширяване на кръвоносните съдове и подобряване на микроциркулацията. По този начин, когато се приемат НСПВС, потискането на синтеза на PG води до развитие на ерозии на лигавицата и нейните улцеративни лезии.

Понастоящем е препоръчително да се класифицират НСПВС според тяхната инхибиторна активност срещу COX изоформи или по техния механизъм на действие. Според редица проучвания повечето НСПВС инхибират еднакво COX-1 и COX-2. Според селективността на действие по отношение на инхибирането на двете COX изоформи се разграничават селективни и неселективни НСПВС. Неселективните потискат и двата изоензима в същата степен, селективните - предимно COX-2. Редица автори отбелязват, че селективните COX-2 инхибитори са по-малко ефективни при болка, свързана с възпалителни лезии на ставите и гръбначния стълб, отколкото неселективните НСПВС.

Инхибирането на COX-2 се счита за един от механизмите на противовъзпалителната и аналгетична активност на НСПВС, а инхибирането на COX-1 се счита за механизъм за развитие на нежелани лекарствени реакции.

Очевидно е, че неселективните COX инхибитори, като кеторолак, имат най-висока аналгетична активност. Селективните COX-2 инхибитори осигуряват аналгезия, сравнима с тази, причинена от традиционните НСПВС, но не ги надвишават по аналгетична активност. Съотношението на активността на НСПВС според степента на блокиране на COX-1/COX-2 ни позволява да преценим тяхната потенциална токсичност: колкото по-ниска е тази стойност, толкова по-селективно е лекарството за COX-2 и съответно по-малко токсично . Например за нимезулид е 0,22; за мелоксикам - 0,33; диклофенак - 2,2; пироксикам - 33; индометацин - 107. Проучванията показват, че след прием на 100 mg ацеклофенак, активността на COX-2 в човешките неутрофили се блокира с повече от 97%, а активността на COX-1 с 46%; при приемане на 75 mg диклофенак това съотношение е съответно 97 и 82%.

Класификация на нестероидните противовъзпалителни средства

Класификацията на НСПВС според техния механизъм на действие е общоприета.

• Селективни COX-1 инхибитори:
  • ацетилсалицилова киселина в ниски дози (0,1-0,2 g на ден).
  • Неселективни инхибитори на COX-1 и COX-2:
• ацетилсалицилова киселина във високи дози (1,0-3,0 g на ден или повече); фенилбутазон; ибупрофен; кетопрофен; напроксен; нифлумова киселина; пироксикам; лорноксикам; диклофенак; ацеклофенак; индометацин и редица други НСПВС.
  • Селективни COX-2 инхибитори:
• мелоксикам; нимезулид.
  • Високо селективни COX-2 инхибитори:
• целекоксиб; еторикоксиб.

Селективни COX-3 инхибитори (?):
• ацетаминофен; Метамизол натрий.

В момента се провеждат изследвания за селективността на НСПВС.

Фармакокинетика на нестероидни противовъзпалителни средства

Важна характеристика, която също влияе върху фармакодинамиката на лекарствата, е фармакокинетиката на НСПВС.

Когато се приемат перорално, всички лекарства от тази група се абсорбират добре (до 80-90% или повече) в горната част на червата, но за отделните лекарства скоростта на абсорбция и времето за достигане на максимални плазмени концентрации може да варира значително.

Повечето НСПВС са производни на слаби органични киселини. Поради киселинните си свойства, тези лекарства (и/или техните метаболити) имат висок афинитет към протеините - те се свързват с плазмените протеини с повече от 90%. Високият афинитет към плазмените протеини е причината за конкурентното изместване на лекарства от други групи от връзката им с албумина. Метаболизмът на НСПВС се осъществява главно в черния дроб чрез глюкурониране. Редица лекарства (диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам, целекоксиб) са предварително хидроксилирани с участието на цитохром Р-450 (главно изоензими CYP2C9). Метаболитите и остатъчните количества от лекарството в непроменена форма се екскретират от бъбреците с урината и в по-малка степен от черния дроб с жлъчката.

T½ на лекарството в плазмата и на мястото на възпаление (например в ставната кухина) също е различно, по-специално за диклофенак те са съответно 2-3 часа и 8 часа. Ето защо продължителността на противовъзпалителния ефект не винаги корелира с клирънса на лекарството от плазмата.

Повечето НСПВС, както селективни, така и неселективни, са много активни, но относително безопасни лекарства поради тяхното разпространение и метаболизъм. Те лесно проникват и се натрупват във възпалената тъкан, но бързо се изчистват от централния компартимент, включително кръвта, съдовата стена, сърцето и бъбреците, което намалява възможността за развитие на нежелани лекарствени реакции (НЛР).

Странични ефекти при употреба на нестероидни противовъзпалителни средства

Въпреки несъмнената клинична ефективност, употребата на НСПВС има своите ограничения. Това е така, защото дори краткосрочната употреба на тези лекарства в малки дози може да доведе до развитие на НЛР, които се появяват в приблизително 25% от случаите, а при 5% от пациентите могат да бъдат сериозно животозастрашаващи. Рискът от НЛР е особено висок при хора в напреднала и сенилна възраст, които съставляват повече от 60% от употребяващите НСПВС.

Значителна част от тези пациенти имат едно или по-често няколко придружаващи заболявания (артериална хипертония, захарен диабет, ангина пекторис и др.), което значително повишава риска от усложнения.

Вече е доказано, че до 50% от всички атипични фармакологични реакции - неефективност на лекарството или нежелани лекарствени реакции - могат да бъдат свързани с генетичните характеристики на пациентите, а именно с полиморфни региони на гени за протеини, участващи във фармакокинетиката или фармакодинамиката на лекарствата , така наречените полиморфни маркери или алелни варианти. За НСПВС такъв кандидат-ген е CYP2C9, който кодира основния ензим за биотрансформацията на НСПВС в черния дроб. В тази връзка през последните години се обръща специално внимание на проблема с безопасната употреба на НСПВС, докато основното отрицателно свойство на всички лекарства от тази група е високият риск от развитие на нежелани реакции от стомашно-чревния тракт (Таблица).

30-40% от пациентите, приемащи НСПВС, имат диспептични разстройства, 10-20% имат ерозии и язви на стомаха и дванадесетопръстника, а 2-5% имат кървене и перфорация.

Въпреки идентифицирането на нови противопоказания и рискове, традиционните НСПВС и селективните COX-2 инхибитори остават основните средства за лечение на болка, възпаление и треска. Когато се оценява безопасността на НСПВС, трябва да се помни, че рискови фактори като артериална хипертония, дислипидемия, захарен диабет, тютюнопушене и наднормено тегло са по-опасни от гледна точка на развитието на усложнения, отколкото употребата на лекарства.

Нимезулид: безопасност при употреба

Едно от най-често използваните лекарства от групата на НСПВС е нимезулид.

Нимезулид (Nise ®) е селективен инхибитор на COX-2, което определя активния противовъзпалителен и аналгетичен ефект на лекарството и в същото време неговата висока безопасност.

Тъй като лекарството само леко инхибира активността на COX-1 и има малък ефект върху образуването на PG при физиологични условия, рискът от странични ефекти е намален. За разлика от повечето COX-2-селективни средства, нимезулидът има мощен антипиретичен ефект. Отбелязват се също антихистаминови, антибрадикининови и хондропротективни ефекти на нимезулид.

Лекарството се абсорбира напълно и сравнително бързо от стомашно-чревния тракт, максималната концентрация в кръвната плазма се постига 1,5-2,5 часа след приложението. Подлежи на ефект на първо преминаване през черния дроб. Свързването с плазмените протеини е 95-99%. Прониква добре в киселата среда на мястото на възпалението (концентрацията е 40% от плазмената концентрация), синовиалната течност (43%). Лесно преминава през хистохематичните бариери. Нимезулидът се метаболизира активно в черния дроб, основният метаболит - 4-хидроксинимезулид (25% от приетата доза) - има сходна фармакологична активност, екскретира се от бъбреците (65%) и черния дроб с жлъчката (35%). T½ е 1,5-5 часа.

Показания за употреба на нимезулид са: ревматоиден артрит, артрит с ревматизъм и обостряне на подагра, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, остеохондроза с радикуларен синдром, радикулит, неврит на седалищния нерв, лумбаго, остеоартрит, тендовагинит, бурсит, посттравматично възпаление на меките тъкани и опорно-двигателния апарат (увреждане и разкъсване на връзки, натъртвания).

Таблица. Странични ефекти, наблюдавани при приемане на нестероидни противовъзпалителни средства

Орган или система от органи	Странични ефекти	Честота на поява, %
Стомашно-чревния тракт	Гадене, повръщане, диария, запек; ерозии и пептични язви на стомаха и дванадесетопръстника; езофагит; стриктури	10–50
	Стомашно-чревно кървене; тънкочревни ерозии	1–5
Черен дроб	Токсично увреждане на черния дроб, хепатит, чернодробна недостатъчност	1–5
Сърдечно-съдовата система	Повишено кръвно налягане, задържане на течности и увеличен обем на циркулиращата кръв	1–5
Бъбреци	Нефропатия, нарушена гломерулна филтрация и тубулна функция, задържане на течности в тялото, оток, намалена екскреция на натрий под въздействието на диуретици, интерстициален нефрит	1–5
Кръв	анемия; инхибиране на хемопоезата в костния мозък - левкопения и агранулоцитоза; нарушение на агрегацията на тромбоцитите	<1
Дихателната система	Екзацербация на бронхиална астма при пациенти с ринит, назални полипи и уртикария (синдром на Видал)	<1
Централна нервна система	Главоболие, объркване, халюцинации, депресия, тремор, шум в ушите, замайване, токсична амблиопия	1–5
	Асептичен менингит	0,01
Имунната система	Свръхчувствителност: уртикария, кожен обрив, сърбеж, пневмонит	<1
Други органи	Ототоксичност, стоматит, васкулит, безплодие, увреждане на хрущяла	<1

Нимезулид е ефективен при остеохондроза, остеоартроза, синдром на болка от различен произход, включително болка в следоперативния период, наранявания, артралгия, миалгия, алгодисменорея, зъбобол и главоболие; треска от различен произход, включително инфекциозни и възпалителни заболявания.

Нимезулид се предписва перорално за възрастни в доза от 0,1 g 2 пъти на ден, максималната дневна доза е 0,2 g. За външна употреба лекарството се произвежда под формата на гел, нанесен на тънък слой, 3-4 пъти ден.

От нежеланите реакции нимезулидът може да причини диспептични разстройства, рядко - ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревната лигавица, повишена активност на чернодробните трансаминази, главоболие, замаяност, тромбоцитопения, левкопения, алергични реакции. Анализът на риска от развитие на стомашно-чревно кървене по време на приема на НСПВС в мащабно клинично и епидемиологично проучване показа, че от 2813 (контролната група включва 7193 пациенти) епизоди на това усложнение, нимезулидът е един от най-безопасните. Относителният риск от кървене за нимезулид е 3,2, диклофенак - 3,7, мелоксикам - 5,7, рофекоксиб - 7,2. Нимезулидът е активно изследван в Русия. Преглед на руски клинични проучвания, които определят сравнителната ефективност и безопасност на това лекарство за периода от 1995 до 2009 г., включват 21 проучвания (1590 пациенти), в които нимезулид е предписан в доза от 200 до 400 mg / ден за период от 7 дни до 12 месеца.

Лекарството показа надеждно значителна безопасност: не бяха идентифицирани опасни стомашно-чревни усложнения като кървене или перфорация на язва. Язви на стомаха и дванадесетопръстника са открити при 13,3% от изследваните пациенти, което е приблизително 1/3 по-малко, отколкото при употребата на класически неселективни НСПВС.

Важен въпрос за безопасното използване на нимезулид е оценката на неговия ефект върху чернодробната функция. Средно сериозни хепатотоксични усложнения, проявяващи се чрез клинично изразени холестатични и цитолитични синдроми или остра чернодробна недостатъчност, възникват при редовна употреба на НСПВС при приблизително 1 на 10 хиляди пациенти. През последните 5 години обсъждането на проблема с хепатотоксичността на нимезулид беше под специален контрол, по-специално от европейските регулаторни органи. Понастоящем е взето компромисно решение да се препоръча употребата на нимезулид в Европейския съюз с курсово предписание за среден период до 15 дни и при доза, която не надвишава 200 mg / ден; определя се по-нататъшната употреба на лекарството индивидуално от лекуващия лекар. Като цяло окончателното становище на EMEA (Европейската агенция по лекарствата) относно нимезулид подчертава положителния профил на безопасност на нимезулид. Обещаващо е да се разработи и поддържа система за фармакологична бдителност у нас за надеждна оценка на всички сериозни НЛР, свързани с употребата на НСПВС, включително ефекта на нимезулид върху функционалното състояние на черния дроб. Понастоящем анализът на наличните литературни данни за Руската федерация показва, че хепатотоксичността на нимезулид не се различава от другите представители на класа на НСПВС. В същото време нимезулидът има положителен фармакоикономически профил, което го прави достъпен за всички нуждаещи се пациенти.

Заключение

По този начин трябва да се провежда рационална фармакотерапия на пациенти с коморбидна патология, страдащи както от стомашно-чревни заболявания, така и от патология на опорно-двигателния апарат, симптоматична терапия на болка и възпалителен синдром, като се вземе предвид персонализираният подход към пациента и рационалният избор на лекарства.

Това се проявява най-ясно при приемане на НСПВС, глюкокортикостероиди, бензодиазепини, антибиотици (ципрофлоксацин, тетрациклин, метронидазол, нитрофурантоин), противотуберкулозни лекарства (изониазид), теофилин, дигоксин, хинидин, варфарин, фенитоин, железен сулфат и др. Изследване на лекарства от класа на НСПВС, като се вземат предвид техните основни фармакокинетични, фармакодинамични свойства, клинична ефективност и безопасност, спомагат за подобряване на прогнозата на заболяването, качеството на живот на пациента и повишават придържането на пациента към терапията.

Едно от най-изследваните лекарства от класа на НСПВС, което има положителен фармакоикономически профил с доста високо ниво на ефективност и безопасност, е нимезулид (Nise®). За да се увеличи ефективността на лечението, се препоръчва употребата на НСПВС в най-ниските ефективни дози и, ако е възможно, за най-кратък курс. Употребата на лекарства, основана на принципите на медицината, основана на доказателства, цялостна оценка на лекарствените взаимодействия, както и цялостна оценка на рисковите фактори за НЛР, са основата за повишаване на ефективността и безопасността на комплексната фармакотерапия с НСПВС.

Списък на използваната литература

1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и т.н. Използване на нестероидни противовъзпалителни средства. М.: IMA-Press, 2009. 167 с.
2. Игнатов Ю.Д., Кукес В.Г., Мазуров В.И.Клинична фармакология на нестероидни противовъзпалителни средства. М.: GEOTAR-Media, 2010. 262 с.
3. Gillis J.C., Brogden R.N. Кеторолак.Преоценка на неговите фармакодинамични и фармакокинетични свойства и терапевтична употреба при лечение на болка // Лекарства. 1997. Vol. 53. № 1. С. 139-188.
4. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al.Ефект на високи дози ибупрофен при пациенти с кистозна фиброза // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. № 13. С. 848-854.
5. Насонов Е.Л.Перспективи за използване на новото нестероидно противовъзпалително лекарство нимезулид // Клинична фармакология и терапия. 1999. № 8 (1). стр. 65-69.
6. Лорънс Д.Р., Бенет П.Н.. Клинична фармакология. 7-мо изд. Единбург: Чърчил Ливингстън, 1992 г.
7. Noble S., Balfour J.A. Мелоксикам // Лекарства. 1996. Vol. 51. № 3. С. 424-430.
8. Фоломеева О.М., Ердес Ш.Социални аспекти на ревматичните заболявания в Русия. Съвременни методи за диагностика и лечение на ревматични заболявания. М., 2006. стр. 14-20.
9. Espinosa L., Lipani J., Полша M. et al. Перфорации, язви и кървене в голямо, рандомизирано, многоцентрово проучване на намубетон в сравнение с диклофенак, ибупрофен, напроксен и пироксикам // Rev. Esp. Reumatol. 1993. № 20 (Допълнение I). С. 324.
10. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J.Риск от бъбречна недостатъчност, свързан с употребата на ацетаминофен, аспирин и нестероидни противовъзпалителни средства // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. № 25. С. 1675-1679.
11. Насонов Е.Л.. Специфични инхибитори на циклооксигеназа 2 и възпаление: перспективи за използване на лекарството Celebrex // Руска ревматология. 1999. № 4. С. 2-13.
12. Insel P.A.Аналгетично-антипиретични и противовъзпалителни агенти и лекарства, използвани при лечението на подагра // Goodman & Gilman's фармакологичната основа на терапията, 9-то издание, Ню Йорк: McGraw-Hill, 1996. P. 617-657.
13. Брукс П.М., Дей Р.О.Нестероидни противовъзпалителни средства - разлики и прилики // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. № 24. С. 1716-1725.
14. Гусланди М. Стомашна токсичност на антитромбоцитната терапия с ниска доза аспирин // Лекарства. 1997. Vol. 53. № 1. С. 1-5.
15. Champion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al.Индуцирано от НСПВС гастроинтестинално увреждане Епидемиология, риск и превенция, с оценка на ролята на мизопростола. Азиатско-тихоокеанска перспектива и консенсус // Наркотици. 1997. Vol. 53. № 1. С. 6-19.

Несъмнено най-важният механизъм на действие на НСПВС е способността да инхибират COX, ензим, който катализира превръщането на свободни полиненаситени мастни киселини (например арахидонова киселина) в простагландини (PG), както и други ейкозаноиди - тромбоксани (TrA2). ) и простациклин (PG-I2) (фиг. 1). Доказано е, че простагландините имат разнообразна биологична активност:

а) са медиатори на възпалителния отговор: натрупват се в мястото на възпалението и причиняват локална вазодилатация, оток, ексудация, миграция на левкоцити и други ефекти (главно PG-E2 и PG-I2);

б) сенсибилизират рецепторитекъм болкови медиатори (хистамин, брадикинин) и механични ефекти, понижаващи прага на чувствителност;

V) повишаване на чувствителността на центровете за терморегулация на хипоталамусакъм действието на ендогенни пирогени (интерлевкин-1 и др.), Образувани в тялото под въздействието на микроби, вируси, токсини (главно PG-E2);

G) играят важна физиологична роля в защитата на лигавицата на стомашно-чревния тракт(повишена секреция на слуз и алкали; запазване целостта на ендотелните клетки вътре в микросъдовете на лигавицата, спомагащи за поддържане на кръвния поток в лигавицата; запазване целостта на гранулоцитите и по този начин поддържане на структурната цялост на лигавицата);

д) засягат бъбречната функция:причиняват вазодилатация, поддържат бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация, повишават освобождаването на ренин, екскрецията на натрий и вода и участват в калиевата хомеостаза.

Фиг. 1. "Каскада" от метаболитни продукти на арахидоновата киселина и техните основни ефекти.

Забележка: * – LT-S 4, D 4, E 4 са основните биологични компоненти на бавно реагиращото вещество на анафилаксия MRS-A (SRS-A).

През последните години беше установено, че има най-малко два циклооксигеназни изоензима, които се инхибират от НСПВС. Първият изоензим - COX-1 - контролира производството на PGs, които регулират целостта на лигавицата на стомашно-чревния тракт, функцията на тромбоцитите и бъбречния кръвен поток, а вторият изоензим - COX-2 - участва в синтеза на PGs по време на възпаление. Освен това COX-2 отсъства при нормални условия, но се образува под въздействието на определени тъканни фактори, които инициират възпалителния отговор (цитокини и други). В тази връзка се приема, че противовъзпалителният ефект на НСПВС се дължи на инхибирането на СОХ-2, а техните нежелани реакции се дължат на инхибирането на СОХ-1. Съотношението на активността на НСПВС по отношение на блокирането на COX-1/COX-2 ни позволява да преценим тяхната потенциална токсичност. Колкото по-ниска е тази стойност, толкова по-селективно е лекарството за COX-2 и следователно по-малко токсично. Например за мелоксикам е 0,33, диклофенак - 2,2, теноксикам - 15, пироксикам - 33, индометацин - 107.

Последните данни показват, че НСПВС не само инхибират метаболизма на циклооксигеназата, но също така активно влияят върху синтеза на PG, свързан с мобилизирането на Ca в гладките мускули. По този начин бутадионът инхибира трансформацията на циклични ендопероксиди в простагландини E2 и F2, а фенаматите също могат да блокират приемането на тези вещества в тъканите.

Важна роля в противовъзпалителния ефект на НСПВС играе техният ефект върху метаболизма и биоефектите на кинините. В терапевтични дози индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен и ацетилсалицилова киселина (АСК) намаляват образуването на брадикинин със 70-80%. Този ефект се основава на способността на НСПВС да осигуряват неспецифично инхибиране на взаимодействието на каликреин с кининоген с високо молекулно тегло. НСПВС причиняват химическа модификация на компонентите на реакцията на кининогенезата, в резултат на което поради пространствени пречки се нарушава допълнителното взаимодействие на протеиновите молекули и не се извършва ефективна хидролиза на кининоген с високо молекулно тегло от каликреин. Намаляването на образуването на брадикинин води до инхибиране на активирането на α-фосфорилазата, което води до намаляване на синтеза на арахидонова киселина и, като следствие, проявата на ефектите на нейните метаболитни продукти, показани на фиг. 1.

Също толкова важна е способността на НСПВС да блокират взаимодействието на брадикинина с тъканните рецептори, което води до възстановяване на нарушената микроциркулация, намаляване на свръхразтягането на капилярите, намаляване на добива на течната част на плазмата, нейните протеини, про- възпалителни фактори и формирани елементи, което индиректно влияе върху развитието на други фази на възпалителния процес. Тъй като системата каликреин-кинин играе най-важната роля в развитието на остри възпалителни реакции, най-голямата ефективност на НСПВС се наблюдава в ранните стадии на възпаление при наличие на изразен ексудативен компонент.

От особено значение в механизма на противовъзпалителното действие на НСПВС са инхибирането на освобождаването на хистамин и серотонин, блокадата на тъканните реакции към тези биогенни амини, които играят важна роля във възпалителния процес. Вътремолекулното разстояние между реакционните центрове в молекулата на противовъзпалителен агент (съединения като бутадион) се доближава до това в молекулата на възпалителните медиатори (хистамин, серотонин). Това дава основание да се предположи възможността за конкурентно взаимодействие на споменатите НСПВС с рецептори или ензимни системи, участващи в процесите на синтез, освобождаване и трансформация на тези вещества.

Както бе споменато по-горе, НСПВС имат мембранно стабилизиращ ефект. Свързвайки се с G-протеина в клетъчната мембрана, антифлогистиците повлияват предаването на мембранни сигнали през нея, потискат транспорта на аниони и влияят върху биологичните процеси, зависещи от общата подвижност на мембранните липиди. Те реализират своя мембранно-стабилизиращ ефект чрез увеличаване на микровискозитета на мембраните. Прониквайки през цитоплазмената мембрана в клетката, НСПВС също влияят върху функционалното състояние на мембраните на клетъчните структури, по-специално на лизозомите, и предотвратяват провъзпалителния ефект на хидролазите. Получени са данни за количествените и качествени характеристики на афинитета на отделните лекарства към протеиновите и липидните компоненти на биологичните мембрани, които могат да обяснят техния мембранен ефект.

Един от механизмите за увреждане на клетъчните мембрани е свободнорадикалното окисление. Свободните радикали, генерирани по време на липидната пероксидация, играят важна роля в развитието на възпалението. Следователно, инхибирането на пероксидацията в мембраните от НСПВС може да се разглежда като проява на техния противовъзпалителен ефект. Трябва да се има предвид, че един от основните източници на генериране на свободни радикали са метаболитните реакции на арахидоновата киселина. Индивидуалните метаболити на неговата каскада причиняват натрупване на полиморфонуклеарни неутрофили и макрофаги в мястото на възпалението, чието активиране също е придружено от образуването на свободни радикали. НСПВС, функционирайки като чистачи на тези съединения, предлагат възможност за нов подход към превенцията и лечението на увреждане на тъканите, причинено от свободните радикали.

През последните години изследванията върху ефекта на НСПВС върху клетъчните механизми на възпалителния отговор получиха значително развитие. НСПВС намаляват миграцията на клетките към мястото на възпалението и намаляват флогогенната им активност, а ефектът върху полиморфонуклеарните неутрофили корелира с инхибирането на липоксигеназния път на окисление на арахидоновата киселина. Този алтернативен път за превръщане на арахидоновата киселина води до образуването на левкотриени (LT) (Фиг. 1), които отговарят на всички критерии за медиатори на възпалението. Benoxaprofen има способността да повлиява 5-LOG и да блокира синтеза на LT.

Ефектът на НСПВС върху клетъчните елементи на късния стадий на възпалението - мононуклеарните клетки - е по-малко проучен. Някои НСПВС намаляват миграцията на моноцитите, които произвеждат свободни радикали и причиняват разрушаване на тъканите. Въпреки че важната роля на клетъчните елементи в развитието на възпалителния отговор и терапевтичния ефект на противовъзпалителните лекарства е несъмнена, механизмът на действие на НСПВС върху миграцията и функцията на тези клетки очаква изясняване.

Има предположение за освобождаването на естествени противовъзпалителни вещества от НСПВС от комплекса с плазмените протеини, което се дължи на способността на тези лекарства да изместват лизина от връзката му с албумина.

Ориз. 1.Метаболизъм на арахидоновата киселина

PG имат разнообразна биологична активност:

а) са медиатори на възпалителния отговор:причинява локална вазодилатация, оток, ексудация, миграция на левкоцити и други ефекти (главно PG-E 2 и PG-I 2);

6) сенсибилизират рецепторитекъм болкови медиатори (хистамин, брадикинин) и механични ефекти, понижаващи прага на чувствителност към болка;

V) повишаване на чувствителността на центровете за терморегулация на хипоталамусадо действието на ендогенни пирогени (интерлевкин-1 и други), образувани в тялото под въздействието на микроби, вируси, токсини (главно PG-E 2).

През последните години беше установено, че има най-малко два циклооксигеназни изоензима, които се инхибират от НСПВС. Първият изоензим COX-1 (COX-1 английски) контролира производството на простагландини, регулирайки целостта на лигавицата на стомашно-чревния тракт, функцията на тромбоцитите и бъбречния кръвен поток, а вторият изоензим COX-2 участва в синтеза на простагландини по време на възпаление. Освен това COX-2 отсъства при нормални условия, но се образува под въздействието на определени тъканни фактори, които инициират възпалителна реакция (цитокини и други). В тази връзка се приема, че противовъзпалителният ефект на НСПВС се дължи на инхибиране на СОХ-2, а техните нежелани реакции се дължат на инхибиране на СОХ; класификацията на НСПВС според селективността за различни форми на циклооксигеназата е представена в . Съотношението на активността на НСПВС по отношение на блокирането на COX-1/COX-2 ни позволява да преценим тяхната потенциална токсичност. Колкото по-ниска е тази стойност, толкова по-селективно е лекарството за COX-2 и следователно по-малко токсично. Например за мелоксикам е 0,33, диклофенак 2,2, теноксикам 15, пироксикам 33, индометацин 107.

Таблица 2.Класификация на НСПВС по селективност към различни форми на циклооксигеназа
(Перспективи на лекарствената терапия, 2000, с допълнения)

Други механизми на действие на НСПВС

Противовъзпалителният ефект може да бъде свързан с инхибиране на липидната пероксидация, стабилизиране на лизозомните мембрани (и двата механизма предотвратяват увреждането на клетъчните структури), намаляване на образуването на АТФ (намалява се енергийното снабдяване на възпалителната реакция), инхибиране на агрегацията на неутрофилите (освобождаването на възпалителни медиатори от тях е нарушено), инхибиране на производството на ревматоиден фактор при пациенти с ревматоиден артрит. Аналгетичният ефект до известна степен е свързан с нарушаване на проводимостта на болковите импулси в гръбначния мозък ().

Основни ефекти

Противовъзпалителен ефект

НСПВС основно потискат фазата на ексудация. Най-мощните лекарства също действат върху фазата на пролиферация (намаляване на синтеза на колаген и свързаната тъканна склероза), но по-слабо, отколкото върху ексудативната фаза. НСПВС практически нямат ефект върху фазата на промяна. По отношение на противовъзпалителната активност всички НСПВС са по-ниски от глюкокортикоидите, които чрез инхибиране на ензима фосфолипаза А 2 инхибират метаболизма на фосфолипидите и нарушават образуването както на простагландини, така и на левкотриени, които също са най-важните медиатори на възпалението ().

Аналгетичен ефект

Проявява се в по-голяма степен в болка със слаба до умерена интензивност, която е локализирана в мускулите, ставите, сухожилията, нервните стволове, както и при главоболие или зъбобол. При силна висцерална болка повечето НСПВС са по-малко ефективни и по-ниски в аналгетичния ефект от лекарствата от морфиновата група (наркотични аналгетици). В същото време редица контролирани проучвания показват доста висока аналгетична активност при колики и следоперативна болка. Ефективността на НСПВС при бъбречна колика, възникваща при пациенти с уролитиаза, до голяма степен се дължи на инхибирането на производството на PG-E 2 в бъбреците, намаляване на бъбречния кръвен поток и образуване на урина. Това води до намаляване на налягането в бъбречното легенче и уретерите над мястото на обструкция и осигурява дългосрочен аналгетичен ефект. Предимството на НСПВС пред наркотичните аналгетици е, че те не потискат дихателния център, не предизвикват еуфория и лекарствена зависимост, а при коликите също е важно те нямат спазмогенен ефект.

Антипиретичен ефект

НСПВС работят само при треска. Те не влияят на нормалната телесна температура, което се различава от "хипотермичните" лекарства (хлорпромазин и други).

Антиагрегационен ефект

В резултат на инхибирането на COX-1 в тромбоцитите се потиска синтезата на ендогенния проагрегант тромбоксан. Най-мощна и дълготрайна антиагрегационна активност има , който необратимо потиска способността на тромбоцита да агрегира за целия му живот (7 дни). Антиагрегационният ефект на другите НСПВС е по-слаб и обратим. Селективните COX-2 инхибитори не повлияват агрегацията на тромбоцитите.

Имуносупресивен ефект

Той се изразява умерено, проявява се при продължителна употреба и има "вторичен" характер: чрез намаляване на пропускливостта на капилярите НСПВС възпрепятстват контакта на имунокомпетентните клетки с антигена и контакта на антителата със субстрата.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всички НСПВС се абсорбират добре от стомашно-чревния тракт. Почти напълно се свързва с плазмения албумин, измествайки някои други лекарства (виж глава), а при новородени - билирубин, което може да доведе до развитие на билирубинова енцефалопатия. Най-опасни в това отношение са салицилатите и. Повечето НСПВС проникват добре в синовиалната течност на ставите. НСПВС се метаболизират в черния дроб и се екскретират през бъбреците.

ПОКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА

1. Ревматични заболявания

Ревматизъм (ревматична треска), ревматоиден артрит, подагрозен и псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит (анкилозиращ спондилит), синдром на Reiter.

Трябва да се има предвид, че при ревматоиден артрит НСПВС осигуряват само симптоматичен ефектбез това да повлияе на хода на заболяването. Те не са в състояние да спрат прогресията на процеса, да предизвикат ремисия и да предотвратят развитието на деформация на ставата. В същото време облекчението, което НСПВС носят на пациенти с ревматоиден артрит, е толкова значително, че никой от тях не може без тези лекарства. При големи колагенози (системен лупус еритематозус, склеродермия и други) НСПВС често са неефективни.

2. Неревматични заболявания на опорно-двигателния апарат

Остеоартрит, миозит, тендовагинит, травма (битова, спортна). Често при тези състояния е ефективно използването на локални лекарствени форми на НСПВС (мехлеми, кремове, гелове).

3. Неврологични заболявания.Невралгия, радикулит, ишиас, лумбаго.

4. Бъбречни, чернодробни колики.

5. Болков синдромс различна етиология, включително главоболие, зъбобол и следоперативна болка.

6. Треска(обикновено при телесна температура над 38,5°C).

7. Профилактика на артериална тромбоза.

8. Дисменорея.

НСПВС се използват за първична дисменорея за облекчаване на болка, свързана с повишен тонус на матката поради свръхпроизводство на PG-F 2a. В допълнение към аналгетичния ефект, НСПВС намаляват количеството загуба на кръв.

Добър клиничен ефект е отбелязан при употребата на, и особено неговата натриева сол, , , . НСПВС се предписват при първата поява на болка за 3-дневен курс или в навечерието на менструацията. Нежеланите реакции при краткотрайна употреба са редки.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НСПВС са противопоказани при ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт, особено в острия стадий, тежка чернодробна и бъбречна дисфункция, цитопения, индивидуална непоносимост и бременност. Ако е необходимо, най-безопасните (но не преди раждането!) са малки дози ().

В момента е идентифициран специфичен синдром НСПВС-гастродуоденопатия(). Това е само частично свързано с локалния увреждащ ефект на НСПВС (повечето от тях са органични киселини) върху лигавицата и се дължи главно на инхибирането на изоензима COX-1 в резултат на системното действие на лекарствата. Следователно гастротоксичност може да възникне при всеки начин на приложение на НСПВС.

Увреждането на стомашната лигавица протича на 3 етапа:
1) инхибиране на синтеза на простагландин в лигавицата;
2) намаляване на медиираното от простагландин производство на защитна слуз и бикарбонати;
3) появата на ерозии и язви, които могат да бъдат усложнени от кървене или перфорация.

Увреждането най-често се локализира в стомаха, предимно в антралната или препилорната област. Клиничните симптоми на НСПВС гастродуоденопатия липсват при почти 60% от пациентите, особено при възрастните хора, така че диагнозата в много случаи се поставя чрез фиброгастродуоденоскопия. В същото време при много пациенти с диспептични оплаквания не се открива увреждане на лигавицата. Липсата на клинични симптоми при гастродуоденопатия с НСПВС е свързана с аналгетичния ефект на лекарствата. Поради това се счита, че пациентите, особено възрастните хора, които не изпитват нежелани реакции от стомашно-чревния тракт при продължителна употреба на НСПВС, са изложени на повишен риск от развитие на сериозни усложнения на НСПВС гастродуоденопатия (кървене, тежка анемия) и изискват особено внимание мониторинг, включително ендоскопско изследване (1).

Рискови фактори за гастротоксичност:жени, възраст над 60 години, тютюнопушене, злоупотреба с алкохол, фамилна анамнеза за язви, съпътстващи тежки сърдечно-съдови заболявания, едновременен прием на глюкокортикоиди, имуносупресори, антикоагуланти, продължителна терапия с НСПВС, големи дози или едновременен прием на два или повече НСПВС. и () имат най-голяма гастротоксичност.

Методи за подобряване на поносимостта на НСПВС.

I. Едновременно приложение на лекарства, предпазващи лигавицата на стомашно-чревния тракт.

Според контролирани клинични проучвания синтетичният аналог на PG-E 2 мизопростол е високоефективен, чиято употреба помага за предотвратяване на развитието на язва както в стомаха, така и в дванадесетопръстника (). Предлагат се комбинирани лекарства, които съдържат НСПВС и мизопростол (вижте по-долу).

Таблица 3.Защитен ефект на различни лекарства срещу индуцирани от НСПВС гастроинтестинални язви (Според Шампион G.D. et al., 1997 () с допълнения)

+ превантивен ефект
0 липса на превантивен ефект
– ефектът не е посочен
* По последни данни фамотидин е ефективен във високи дози

Инхибиторът на протонната помпа омепразол има приблизително същата ефективност като мизопростола, но се понася по-добре и бързо премахва рефлукса, болката и храносмилателните разстройства.

Н2 блокерите могат да предотвратят образуването на дуоденални язви, но като цяло са неефективни срещу стомашни язви. Въпреки това има доказателства, че високите дози фамотидин (40 mg два пъти дневно) намаляват честотата както на стомашни, така и на дуоденални язви.

Ориз. 2.Алгоритъм за профилактика и лечение на НСПВС гастродуоденопатия.
от Льоб Д.С. et al., 1992 () с допълнения.

Цитопротективното лекарство сукралфат не намалява риска от развитие на стомашни язви, ефектът му върху дуоденалните язви не е напълно установен.

II. Промяна на тактиката за използване на НСПВС, което включва (а) намаляване на дозата; (б) преминаване към парентерално, ректално или локално приложение; (c) приемане на ентерични лекарствени форми; (d) използване на пролекарства (напр. сулиндак). Въпреки това, поради факта, че НСПВС гастродуоденопатията не е толкова локална, колкото системна реакция, тези подходи не решават проблема.

III. Използване на селективни НСПВС.

Както беше отбелязано по-горе, има два циклооксигеназни изоензима, които се блокират от НСПВС: COX-2, който е отговорен за производството на простагландини по време на възпаление, и COX-1, който контролира производството на простагландини, които поддържат целостта на стомашно-чревната лигавица, бъбречен кръвоток и функция на тромбоцитите. Следователно селективните COX-2 инхибитори трябва да причиняват по-малко нежелани реакции. Първите такива лекарства са и. Контролирани проучвания, проведени при пациенти с ревматоиден артрит и остеоартрит, показват, че те се понасят по-добре от, и, без да им отстъпват по ефективност ().

Развитието на стомашна язва при пациент изисква спиране на НСПВС и употребата на противоязвени лекарства. Продължителната употреба на НСПВС, например при ревматоиден артрит, е възможна само на фона на паралелно приложение на мизопростол и редовно ендоскопско наблюдение.

II. НСПВС могат да имат директен ефект върху бъбречния паренхим, причинявайки интерстициален нефрит(така наречената "аналгетична нефропатия"). Най-опасен в това отношение е фенацетинът. Може да настъпи сериозно увреждане на бъбреците, включително развитие на тежка бъбречна недостатъчност. Развитието на остра бъбречна недостатъчност с употребата на НСПВС като следствие от строго алергичен интерстициален нефрит.

Рискови фактори за нефротоксичност:възраст над 65 години, чернодробна цироза, предишна бъбречна патология, намален обем на циркулиращата кръв, продължителна употреба на НСПВС, едновременна употреба на диуретици.

Хематотоксичност

Най-типичен за пиразолидините и пиразолоните. Най-сериозните усложнения при използването им апластична анемия и агранулоцитоза.

Коагулопатия

НСПВС инхибират агрегацията на тромбоцитите и имат умерен антикоагулантен ефект чрез инхибиране на образуването на протромбин в черния дроб. В резултат на това може да се развие кървене, най-често от стомашно-чревния тракт.

Хепатотоксичност

Могат да се наблюдават промени в активността на трансаминазите и други ензими. В тежки случаи жълтеница, хепатит.

Реакции на свръхчувствителност (алергия)

Обрив, оток на Квинке, анафилактичен шок, синдром на Лайел и Стивънс-Джонсън, алергичен интерстициален нефрит. Кожните прояви са по-чести при употребата на пиразолони и пиразолидини.

Бронхоспазъм

По правило се развива при пациенти с бронхиална астма и по-често при прием на аспирин. Неговите причини могат да бъдат алергични механизми, както и инхибиране на синтеза на PG-E 2, който е ендогенен бронходилататор.

Удължаване на бременността и забавяне на раждането

Този ефект се дължи на факта, че простагландините (PG-E 2 и PG-F 2a) стимулират миометриума.

МЕРКИ ЗА КОНТРОЛ ПРИ ДЪЛГОСРОЧНА УПОТРЕБА

Стомашно-чревния тракт

Пациентите трябва да бъдат предупредени за симптоми на стомашно-чревно увреждане. На всеки 1-3 месеца трябва да се прави изследване на изпражненията за скрита кръв (). Ако е възможно, периодично провеждайте фиброгастродуоденоскопия.

Препоръчително е да се използват ректални супозитории с НСПВС при пациенти, претърпели операция на горния стомашно-чревен тракт, както и при пациенти, приемащи едновременно няколко лекарства. Те не трябва да се използват при възпаление на ректума или ануса или след скорошно аноректално кървене.

Таблица 4.Лабораторен мониторинг при продължително приложение на НСПВС

Бъбреци

Необходимо е да се следи появата на оток и да се измерва кръвното налягане, особено при пациенти с хипертония. Веднъж на всеки 3 седмици се провежда клиничен тест на урината. На всеки 1-3 месеца е необходимо да се определи нивото на серумния креатинин и да се изчисли неговият клирънс.

Черен дроб

При продължително приложение на НСПВС е необходимо своевременно да се идентифицират клиничните признаци на чернодробно увреждане. На всеки 1-3 месеца трябва да се проследява чернодробната функция и да се определя активността на трансаминазите.

Хематопоеза

Заедно с клиничното наблюдение трябва да се извършва клиничен кръвен тест веднъж на всеки 2-3 седмици. Необходим е специален контрол при предписване на пиразолон и пиразолидинови производни ().

ПРАВИЛА ЗА НАЗНАЧЕНИЕ И ДОЗИРОВКА

Индивидуализиране на избора на лекарства

За всеки пациент трябва да се избере най-ефективното лекарство с най-добра поносимост. Освен това това може да бъде всяко НСПВС, но като противовъзпалително лекарство е необходимо да се предпише лекарство от група I. Чувствителността на пациентите към НСПВС дори от една химическа група може да варира в широки граници, така че неефективността на едно лекарство не показва неефективността на групата като цяло.

При използване на НСПВС в ревматологията, особено при замяна на едно лекарство с друго, трябва да се има предвид, че развитието на противовъзпалителния ефект изостава от аналгетичния ефект. Последното се отбелязва в първите часове, докато противовъзпалителното след 10-14 дни редовна употреба, а при предписване на оксикам дори по-късно на 2-4 седмици.

Дозировка

Всяко ново лекарство за даден пациент трябва да бъде предписано първо. в най-малката доза. При добра поносимост дневната доза се увеличава след 2-3 дни. Терапевтичните дози на НСПВС са в широк диапазон, като през последните години се наблюдава тенденция за увеличаване на единичните и дневните дози на лекарствата, които се понасят най-добре (,), като същевременно се запазват ограниченията за максималните дози,,,,. При някои пациенти терапевтичният ефект се постига само при използване на много високи дози НСПВС.

Време на получаване

При предписания за дългосрочен курс (например при ревматология) НСПВС се приемат след хранене. Но за постигане на бърз аналгетичен или антипиретичен ефект е за предпочитане да се предписват 30 минути преди или 2 часа след хранене, с 1/2-1 чаша вода. След приемане е препоръчително да не лягате в продължение на 15 минути, за да предотвратите развитието на езофагит.

Моментът на приемане на НСПВС може да се определи и от времето на максимална тежест на симптомите на заболяването (болка, скованост в ставите), т.е. като се вземе предвид хронофармакологията на лекарствата. В този случай можете да се отклоните от общоприетите схеми (2-3 пъти на ден) и да предписвате НСПВС по всяко време на деня, което често ви позволява да постигнете по-голям терапевтичен ефект с по-ниска дневна доза.

В случай на тежка сутрешна скованост е препоръчително да се приемат бързо абсорбиращи се НСПВС възможно най-рано (веднага след събуждане) или да се предписват лекарства с продължително действие през нощта. Най-бързата абсорбция в стомашно-чревния тракт и следователно по-бързото начало на ефекта се откриват при водоразтворимите ("ефервесцентни").

Монотерапия

Едновременната употреба на две или повече НСПВС не е препоръчителна поради следните причини:
ефективността на такива комбинации не е обективно доказана;
в редица подобни случаи се наблюдава намаляване на концентрацията на лекарства в кръвта (например, намалява концентрацията на , , , , ), което води до отслабване на ефекта;
рискът от развитие на нежелани реакции се увеличава. Изключение прави възможността за употреба в комбинация с други НСПВС за подобряване на аналгетичния ефект.

При някои пациенти могат да се предписват две НСПВС в различни часове на деня, например бързо абсорбиращ се сутрин и следобед и дългодействащ вечер.

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Доста често на пациентите, които получават НСПВС, се предписват и други лекарства. В този случай е необходимо да се вземе предвид възможността за тяхното взаимодействие помежду си. Така, НСПВС могат да засилят ефекта на индиректните антикоагуланти и пероралните хипогликемични средства. В същото време, отслабват ефекта на антихипертензивните лекарства, повишават токсичността на аминогликозидните антибиотици, дигоксини някои други лекарства, което има значително клинично значение и включва редица практически препоръки (). Ако е възможно, трябва да се избягва едновременното приложение на НСПВС и диуретици, поради, от една страна, отслабване на диуретичния ефект и, от друга, риск от развитие на бъбречна недостатъчност. Най-опасна е комбинацията с триамтерен.

Много лекарства, предписани едновременно с НСПВС, от своя страна могат да повлияят тяхната фармакокинетика и фармакодинамика:
– антиациди, съдържащи алуминий(Almagel, Maalox и други) и холестирамин намалява абсорбцията на НСПВСв стомашно-чревния тракт. Поради това едновременното приложение на такива антиациди може да изисква повишаване на дозата на НСПВС и са необходими интервали от поне 4 часа между дозите на холестирамин и НСПВС;
– натриевият бикарбонат подобрява усвояването на НСПВСв стомашно-чревния тракт;
– Противовъзпалителният ефект на НСПВС се засилва от глюкокортикоиди и "бавно действащи" (основни) противовъзпалителни лекарства(златни препарати, аминохинолини);
– аналгетичният ефект на НСПВС се засилва от наркотични аналгетици и седативи.

ИЗПОЛЗВАНЕ НА НСПВС без рецепта

За употреба без рецепта , , , и техните комбинации са широко използвани в световната практика от много години. През последните години , , и бяха одобрени за употреба без рецепта.

Таблица 5.Ефектът на НСПВС върху ефекта на други лекарства.
От Брукс П.М., Дей Р.О. 1991 () с допълнения

Лекарство НСПВС Действие Препоръки Фармакокинетично взаимодействие Индиректни антикоагуланти Оксифенбутазон Инхибиране на метаболизма в черния дроб, засилване на антикоагулантния ефект Избягвайте тези НСПВС, ако е възможно, или ги наблюдавайте внимателно Всичко, особено Изместване от плазмените протеини, засилване на антикоагулантния ефект Избягвайте НСПВС, ако е възможно, или наблюдавайте внимателно Перорални хипогликемични лекарства (сулфонилуреи) Оксифенбутазон Инхибиране на метаболизма в черния дроб, повишен хипогликемичен ефект Избягвайте НСПВС, ако е възможно, или следете внимателно нивата на кръвната захар Всичко, особено Изместване от плазмените протеини, засилване на хипогликемичния ефект Дигоксин всичко Инхибиране на бъбречната екскреция на дигоксин в случай на нарушена бъбречна функция (особено при малки деца и възрастни хора), повишаване на концентрацията му в кръвта, повишаване на токсичността. Ако бъбречната функция е нормална, взаимодействието е по-малко вероятно Избягвайте НСПВС, ако е възможно, или стриктно следете креатининовия клирънс и концентрациите на дигоксин в кръвта Антибиотици аминогликозиди всичко Инхибиране на бъбречната екскреция на аминогликозиди, повишаване на тяхната концентрация в кръвта Стриктен контрол на концентрациите на аминогликозиди в кръвта Метотрексат (високи "неревматологични" дози) всичко Инхибиране на бъбречната екскреция на метотрексат, повишаване на концентрацията му в кръвта и токсичност (не се наблюдава взаимодействие с "ревматологичната" доза метотрексат) Едновременното приложение е противопоказано. Приемливо е да се използват НСПВС по време на периоди на химиотерапия Литиеви препарати Всички (в по-малка степен, ) Инхибиране на бъбречната екскреция на литий, повишаване на концентрацията му в кръвта и токсичност Използвайте аспирин или сулиндак, ако са необходими НСПВС. Стриктен контрол на концентрацията на литий в кръвта Фенитоин Оксифенбутазон Инхибиране на метаболизма, повишена концентрация в кръвта и токсичност Избягвайте тези НСПВС, ако е възможно, или следете внимателно концентрациите на фенитоин в кръвта Фармакодинамично взаимодействие Антихипертензивни лекарства Бета блокери Диуретици АСЕ инхибитори* Отслабване на хипотензивния ефект поради инхибиране на синтеза на PG в бъбреците (задържане на натрий и вода) и кръвоносните съдове (вазоконстрикция) Използвайте сулиндак и, ако е възможно, избягвайте други НСПВС за хипертония. Стриктен контрол на кръвното налягане. Може да се наложи повишена антихипертензивна терапия Диуретици В най-голяма степен,. В най-малката Отслабване на диуретичните и натриуретичните ефекти, влошаване на сърдечната недостатъчност Избягвайте НСПВС (с изключение на сулиндак) при сърдечна недостатъчност, стриктно следете състоянието на пациента Индиректни антикоагуланти всичко Повишен риск от стомашно-чревно кървене поради увреждане на лигавицата и инхибиране на тромбоцитната агрегация Избягвайте НСПВС, ако е възможно Комбинации с по-висок риск Диуретици всичко Всички (в по-малка степен) Повишен риск от развитие на бъбречна недостатъчност Комбинацията е противопоказана Триамтерен Висок риск от развитие на остра бъбречна недостатъчност Комбинацията е противопоказана Всички калий-съхраняващи всичко Висок риск от развитие на хиперкалиемия Избягвайте такива комбинации или стриктно следете плазмените нива на калий

Показания:за осигуряване на аналгетичен и антипиретичен ефект при настинки, главоболие и зъбобол, болки в мускулите и ставите, болки в гърба, дисменорея.

Необходимо е пациентите да бъдат предупредени, че НСПВС имат само симптоматичен ефект и нямат нито антибактериална, нито антивирусна активност. Ето защо, ако температурата, болката или влошаването на общото състояние продължават, те трябва да се консултират с лекар.

ХАРАКТЕРИСТИКА НА ОТДЕЛНИТЕ ЛЕКАРСТВА

НСПВС СЪС СИЛНО ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНО ДЕЙСТВИЕ

НСПВС, принадлежащи към тази група, имат клинично значим противовъзпалителен ефект, поради което са открити широко приложениепреди всичко като противовъзпалителни средства, включително при ревматологични заболявания при възрастни и деца. Много от лекарствата се използват и като аналгетициИ антипиретици.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВА КИСЕЛИНА
(Аспирин, Аспро, Колфарит)

Ацетилсалициловата киселина е най-старото НСПВС. В клинични изпитвания той обикновено служи като стандарт, с който други НСПВС се сравняват за ефикасност и поносимост.

Аспиринът е търговското наименование на ацетилсалициловата киселина, предложено от Bayer (Германия). С течение на времето той толкова се идентифицира с това лекарство, че сега се използва като генерично в повечето страни по света.

Фармакодинамика

Фармакодинамиката на аспирина зависи от дневна доза:

малки дози 30-325 mg причиняват инхибиране на тромбоцитната агрегация;
средни дози от 1,5-2 g имат аналгетичен и антипиретичен ефект;
големи дози 4-6 g действат противовъзпалително.

При доза над 4 g аспиринът повишава отделянето на пикочна киселина (урикозуричен ефект), когато се предписва в по-малки дози, екскрецията му се забавя.

Фармакокинетика

Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Усвояването на аспирина се подобрява чрез натрошаване на таблетката и изпиване с топла вода, както и използване на „ефервесцентни” таблетки, които се разтварят във вода преди прием. Аспиринът има полуживот само 15 минути. Под въздействието на естеразите в стомашната лигавица, черния дроб и кръвта салицилатът се отцепва от аспирина, който има основната фармакологична активност. Максималната концентрация на салицилат в кръвта се развива 2 часа след приема на аспирин, полуживотът му е 4-6 часа. Метаболизира се в черния дроб, екскретира се с урината и когато pH на урината се повиши (например в случай на антиациди), екскрецията се увеличава. Когато се използват големи дози аспирин, е възможно да се наситят метаболизиращите ензими и да се увеличи полуживотът на салицилата до 15-30 часа.

Взаимодействия

Глюкокортикоидите ускоряват метаболизма и отделянето на аспирин.

Усвояването на аспирин в стомашно-чревния тракт се подобрява от кофеин и метоклопрамид.

Аспиринът инхибира стомашната алкохолна дехидрогеназа, което води до повишаване на нивата на етанол в организма, дори при умерена (0,15 g/kg) консумация ().

Нежелани реакции

ГастротоксичностДори когато се използва в ниски дози 75-300 mg/ден (като антитромбоцитно средство), аспиринът може да причини увреждане на стомашната лигавица и да доведе до развитие на ерозии и/или язви, които често се усложняват от кървене. Рискът от кървене зависи от дозата: когато се предписва в доза от 75 mg/ден, той е с 40% по-нисък, отколкото при доза от 300 mg, и с 30% по-нисък, отколкото при доза от 150 mg (). Дори леко, но постоянно кървящи ерозии и язви могат да доведат до системна загуба на кръв в изпражненията (2-5 ml / ден) и развитие на желязодефицитна анемия.

Лекарствените форми с ентерично покритие имат малко по-малка гастротоксичност. Някои пациенти, приемащи аспирин, могат да развият адаптация към неговите гастротоксични ефекти. Основава се на локално повишаване на митотичната активност, намаляване на неутрофилната инфилтрация и подобряване на кръвния поток ().

Повишено кървенепоради нарушена агрегация на тромбоцитите и инхибиране на синтеза на протромбин в черния дроб (последното с доза аспирин над 5 g / ден), следователно употребата на аспирин в комбинация с антикоагуланти е опасна.

Реакции на свръхчувствителност:кожни обриви, бронхоспазъм. Различава се специална нозологична форма: синдром на Фернан-Видал ("аспиринова триада"): комбинация от полипоза на носа и / или параназалните синуси, бронхиална астма и пълна непоносимост към аспирин. Поради това аспиринът и другите НСПВС се препоръчват да се използват с голямо внимание при пациенти с бронхиална астма.

Синдром на Reyeсе развива, когато аспирин се предписва на деца с вирусни инфекции (грип, варицела). Проявява се като тежка енцефалопатия, мозъчен оток и чернодробно увреждане, което протича без жълтеница, но с високи нива на холестерол и чернодробни ензими. Дава много висока смъртност (до 80%). Поради това аспиринът не трябва да се използва при остри респираторни вирусни инфекции при деца под първите 12 години от живота.

Предозиране или отравянев леки случаи се проявява като симптоми на "салицилизъм": шум в ушите (признак на "насищане" със салицилат), ступор, загуба на слуха, главоболие, зрително увреждане, понякога гадене и повръщане. При тежка интоксикация се развиват нарушения на централната нервна система и водно-електролитния метаболизъм. Недостиг на въздух (в резултат на стимулиране на дихателния център), нарушения в киселинно-алкалното състояние (първо респираторна алкалоза поради загуба на въглероден диоксид, след това метаболитна ацидоза поради инхибиране на тъканния метаболизъм), полиурия, хипертермия и дехидратация са отбелязани. Консумацията на кислород от миокарда се увеличава, може да се развие сърдечна недостатъчност и белодробен оток. Най-чувствителни към токсичния ефект на салицилата са децата под 5-годишна възраст, при които, както и при възрастните, той се проявява с тежки нарушения на киселинно-алкалното състояние и неврологични симптоми. Тежестта на интоксикацията зависи от приетата доза аспирин ().

Лека до умерена токсичност възниква при 150-300 mg/kg, 300-500 mg/kg води до тежко отравяне, а дози над 500 mg/kg са потенциално смъртоносни. Помощни меркипоказано в .

Таблица 6.Симптоми на остро отравяне с аспирин при деца. (Applied Therapeutics, 1996)

Таблица 7.Мерки за помощ при интоксикация с аспирин.

• Стомашна промивка
• Въвеждане на активен въглен до 15 g
• Пийте много течности (мляко, сок) до 50-100 ml/kg/ден
• Интравенозно приложение на полийонни хипотонични разтвори (1 част 0,9% натриев хлорид и 2 части 10% глюкоза)
• За колапс интравенозно приложение на колоидни разтвори
• При ацидоза интравенозно приложение на натриев бикарбонат. Не се препоръчва да се прилага преди определяне на pH на кръвта, особено при деца с анурия
• Интравенозно приложение на калиев хлорид
• Физическо охлаждане с вода, но не и алкохол!
• Хемосорбция
• Обменно кръвопреливане
• При бъбречна недостатъчност хемодиализа

Показания

Аспиринът е едно от лекарствата на избор за лечение на ревматоиден артрит, включително ювенилен артрит. Според препоръките на най-новите насоки по ревматология, противовъзпалителната терапия за ревматоиден артрит трябва да започне с аспирин. Трябва обаче да се има предвид, че неговият противовъзпалителен ефект се проявява при прием на високи дози, които могат да се понасят лошо от много пациенти.

Много често аспиринът се използва като аналгетик и антипиретик. Контролирани клинични проучвания показват, че аспиринът може да бъде ефективен при много болкови състояния, включително ракова болка (). Сравнителните характеристики на аналгетичния ефект на аспирин и други НСПВС са представени в

Въпреки факта, че повечето НСПВС in vitro имат способността да инхибират агрегацията на тромбоцитите, аспиринът се използва най-широко в клиниката като антитромбоцитно средство, тъй като контролирани клинични проучвания са доказали неговата ефективност при ангина пекторис, инфаркт на миокарда, преходни мозъчно-съдови инциденти и някои други заболявания. Аспиринът се предписва незабавно при съмнение за миокарден инфаркт или исхемичен инсулт. В същото време аспиринът има малък ефект върху образуването на тромби във вените, така че не трябва да се използва за профилактика на постоперативна тромбоза в хирургията, където хепаринът е лекарството по избор.

Установено е, че при продължителна системна (много години) употреба в малки дози (325 mg/ден) аспиринът намалява заболеваемостта от колоректален рак. На първо място, профилактичното използване на аспирин е показано при лица с риск от колоректален рак: фамилна анамнеза (колоректален рак, аденом, аденоматозна полипоза); възпалителни заболявания на дебелото черво; рак на гърдата, яйчниците, ендометриума; рак на дебелото черво или аденом ().

Таблица 8.Сравнителни характеристики на аналгетичния ефект на аспирин и други НСПВС.
Лекарства по избор от медицинското писмо, 1995 г

Лекарство Еднократна доза Интервал Максимална дневна доза Забележка Вътре 500-1000 мг 4-6 часа 4000 мг Продължителност на действие след еднократна доза: 4 часа Вътре 500-1000 мг 4-6 часа 4000 мг Равен по ефективност на аспирина; 1000 mg обикновено са по-ефективни от 650 mg; продължителността на действие е 4 часа. Перорално 1-ва доза 1000 mg, след това 500 mg 8-12 часа 1500 мг 500 mg дифлунизал > 650 mg аспирин или парацетамол, приблизително равно на комбинацията парацетамол/кодеин; действа бавно, но трайно Вътре 50 мг 8 часа 150 мг Сравнете с аспирин, по-дълго действие Вътре 200-400 мг 6-8 часа 1200 мг 200 mg са приблизително равни на 650 mg аспирин, 400 mg > 650 mg аспирин Вътре 200 мг 4-6 часа 1200 мг Сравнете с аспирин Вътре 50-100 мг 6-8 часа 300 мг 50 mg > 650 mg аспирин; 100 mg > Вътре 200-400 мг 4-8 часа 2400 мг 200 mg = 650 mg аспирин или парацетамол; 400 mg = комбинации парацетамол/кодеин Вътре 25-75 мг 4-8 часа 300 мг 25 mg = 400 mg ибупрофен и > 650 mg аспирин; 50 mg > комбинации парацетамол/кодеин Интрамускулно 30-60 мг 6 часа 120 мг Сравнете с 12 mg морфин, по-дълго действие, курс не повече от 5 дни Перорално 1-ва доза 500 mg, след това 250 mg 6 часа 1250 мг Сравним с аспирина, но по-ефективен при дисменорея, курс не повече от 7 дни Вътре Първа доза 500 mg, след това 250 mg 6-12 часа 1250 мг 250 mg е приблизително равно на 650 mg аспирин, по-бавно, но по-продължително действие; 500 mg > 650 mg аспирин, скоростта на действие е същата като при аспирин Вътре Първа доза 550 mg, след това 275 mg 6-12 часа 1375 мг 275 mg е приблизително равно на 650 mg аспирин, по-бавно, но по-продължително действие; 550 mg > 650 mg аспирин, скоростта на действие е същата като при аспирин

Дозировка

Възрастни:неревматични заболявания по 0,5 g 3-4 пъти на ден; ревматични заболявания начална доза 0,5 g 4 пъти на ден, след това се увеличава с 0,25-0,5 g на ден всяка седмица;
като антитромбоцитно средство 100-325 mg/ден наведнъж.

деца:неревматични заболявания на възраст под 1 година 10 mg/kg 4 пъти дневно, над една година 10-15 mg/kg 4 пъти дневно;
ревматични заболявания с телесно тегло до 25 kg 80-100 mg/kg/ден, с телесно тегло над 25 kg 60-80 mg/kg/ден.

Форми за освобождаване:

таблетки от 100, 250, 300 и 500 mg;
"ефервесцентни таблетки" АСПРО-500. Включен в комбинирани лекарства алка-селцер, аспирин С, аспро-С форте, цитрамон Пи други.

ЛИЗИН МОНОАЦЕТИЛ САЛИЦИЛАТ
(Аспизол, Ласпал)

Нежелани реакции

Широкото използване на фенилбутазон е ограничено от неговите чести и сериозни нежелани реакции, които се появяват при 45% от пациентите. Най-опасният депресивен ефект на лекарството върху костния мозък, което води до хематотоксични реакцииапластична анемия и агранулоцитоза, често причиняващи смърт. Рискът от апластична анемия е по-висок при жени, при хора над 40 години и при продължителна употреба. Въпреки това, дори при краткотрайна употреба от млади хора, може да се развие фатална апластична анемия. Отбелязват се също левкопения, тромбоцитопения, панцитопения и хемолитична анемия.

В допълнение, има нежелани реакции от стомашно-чревния тракт (ерозивни и язвени лезии, кървене, диария), задържане на течности в тялото с появата на оток, кожни обриви, улцерозен стоматит, увеличени слюнчени жлези, нарушения на централната нервна система ( летаргия, възбуда, тремор), хематурия, протеинурия, увреждане на черния дроб.

Фенилбутазонът има кардиотоксичност (при пациенти със сърдечна недостатъчност е възможно нейното обостряне) и може да причини остър белодробен синдром, проявяващ се със задух и треска. Редица пациенти изпитват реакции на свръхчувствителност под формата на бронхоспазъм, генерализирана лимфаденопатия, кожни обриви, синдроми на Lyell и Stevens-Johnson. Фенилбутазон и особено неговият метаболит оксифенбутазон може да доведе до екзацербация на порфирията.

Показания

Фенилбутазон трябва да се използва като запазвайте НСПВС, ако други лекарства са неефективни, за кратък курс.Най-голям ефект се наблюдава при анкилозиращ спондилит и подагра.

Предупреждения

Не използвайте фенилбутазон и комбинирани препарати, които го съдържат ( реопирит, пирабутол) като аналгетици или антипиретици в широко разпространената клинична практика.

Като се има предвид възможността за развитие на животозастрашаващи хематологични усложнения, е необходимо пациентите да бъдат предупредени за техните ранни прояви и стриктно да се спазват правилата за предписване на пиразолони и пиразолидини ().

Таблица 9.Правила за употреба на фенилбутазон и други производни на пиразолидин и пиразолон

1. Предписвайте само след задълбочена анамнеза, клинично и лабораторно изследване с определяне на червени кръвни клетки, левкоцити и тромбоцити. Тези изследвания трябва да се повторят при най-малкото съмнение за хематотоксичност.
2. Пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да спрат лечението и незабавно да се консултират с лекар, ако се появят следните симптоми:
   • треска, втрисане, болки в гърлото, стоматит (симптоми на агранулоцитоза);
   • диспепсия, епигастрална болка, необичайно кървене и синини, катранени изпражнения (симптоми на анемия);
   • кожен обрив, сърбеж;
   • значително наддаване на тегло, оток.
3. Едноседмичен курс е достатъчен, за да се оцени ефективността. Ако няма ефект, лекарството трябва да се прекрати. При пациенти над 60 години фенилбутазон не трябва да се прилага повече от 1 седмица.

Фенилбутазон е противопоказан при пациенти с хематопоетични нарушения, ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт (включително анамнеза за тях), сърдечно-съдови заболявания, патология на щитовидната жлеза, нарушена чернодробна и бъбречна функция и алергии към аспирин и други НСПВС. Може да влоши състоянието на пациенти със системен лупус еритематозус.

Дозировка

Възрастни:начална доза: 450-600 mg/ден в 3-4 приема. След постигане на терапевтичен ефект се прилагат поддържащи дози от 150-300 mg/ден в 1-2 приема.
При децане се прилага за лица под 14 години.

Форми за освобождаване:

таблетки 150 mg;
мехлем, 5%.

КЛОФЕЗОН ( Перкусии)

Еквимоларно съединение на фенилбутазон и клофексамид. Клофексамид има предимно аналгетичен и по-малко противовъзпалителен ефект, допълващ ефекта на фенилбутазона. Поносимостта на клофезон е малко по-добра от. Нежеланите реакции се развиват по-рядко, но трябва да се вземат предпазни мерки ().

Показания за употреба

Индикациите за употреба са същите като

Дозировка

Възрастни: 200-400 mg 2-3 пъти на ден перорално или ректално.
децас телесно тегло над 20 kg: 10-15 mg / kg / ден.

Форми за освобождаване:

капсули 200 mg;
супозитории 400 mg;
мехлем (1 g съдържа 50 mg клофезон и 30 mg клофексамид).

ИНДОМЕТАЦИН
(Индоцид, Индобен, Метиндол, Елметацин)

Индометацинът е едно от най-мощните НСПВС.

Фармакокинетика

Максималната концентрация в кръвта се развива 1-2 часа след перорално приложение на редовни лекарствени форми и 2-4 часа след прилагане на удължени („забавени“) лекарствени форми. Яденето забавя усвояването. Когато се прилага ректално, той се абсорбира малко по-добре и максималната концентрация в кръвта се развива по-бавно. Полуживотът е 4-5 часа.

Взаимодействия

Индометацин е по-вероятно от други НСПВС да увреди бъбречния кръвоток и следователно може значително да намали ефекта на диуретиците и антихипертензивните средства. Комбинацията на индометацин с калий-съхраняващия диуретик триамтерен е много опасна, тъй като провокира развитието на остра бъбречна недостатъчност.

Нежелани реакции

Основният недостатък на индометацин е честото развитие на нежелани реакции (при 35-50% от пациентите), като тяхната честота и тежест зависи от дневната доза. В 20% от случаите лекарството се прекратява поради нежелани реакции.

Най-характерно невротоксични реакции:главоболие (причинено от церебрален оток), замаяност, ступор, инхибиране на рефлексната активност; гастротоксичност(по-висока от аспирин); нефротоксичност(не трябва да се използва при бъбречна или сърдечна недостатъчност); реакции на свръхчувствителност(възможна кръстосана алергия с).

Показания

Индометацинът е особено ефективен при анкилозиращ спондилит и остри пристъпи на подагра. Широко използван при ревматоиден артрит и активен ревматизъм. За ювенилен ревматоиден артрит е резервно лекарство. Има богат опит с употребата на индометацин при остеоартрит на тазобедрените и коленните стави. Въпреки това, наскоро беше доказано, че ускорява разрушаването на ставния хрущял при пациенти с остеоартрит. Специална област на използване на индометацин е неонатологията (виж по-долу).

Предупреждения

Поради мощния си противовъзпалителен ефект, индометацинът може да маскира клиничните симптоми на инфекциите, поради което не се препоръчва употребата му при пациенти с инфекции.

Дозировка

Възрастни:начална доза 25 mg 3 пъти дневно, максимум 150 mg/ден. Дозата се увеличава постепенно. Таблетките ретард и ректалните супозитории се предписват 1-2 пъти на ден. Понякога те се използват само през нощта, а друго НСПВС се предписва сутрин и следобед. Нанесете мехлем външно.
деца: 2-3 mg/kg/ден в 3 разделени дози.

Форми за освобождаване:

ентеросолвентни таблетки, 25 mg; ретард таблетки 75 mg; супозитории 100 mg; мехлем, 5 и 10%.

Приложение на индометацин в неонатологията

Индометацин се използва при недоносени новородени за фармакологично затваряне на открития ductus arteriosus. Освен това в 75-80% от случаите лекарството позволява да се постигне пълно затваряне на ductus arteriosus и да се избегне хирургическа намеса. Ефектът на индометацин се дължи на инхибирането на синтеза на PG-E 1, който поддържа ductus arteriosus в отворено състояние. Най-добри резултати се наблюдават при деца с III-IV степен на недоносеност.

Показания за употреба на индометацин за затваряне на дуктус артериозус:

1. Телесно тегло при раждане до 1750 g.
2. Тежки хемодинамични нарушения задух, тахикардия, кардиомегалия.
3. Неефективност на традиционната терапия, проведена в рамките на 48 часа (ограничаване на течности, диуретици, сърдечни гликозиди).

Противопоказания:инфекции, родова травма, коагулопатии, бъбречна патология, некротизиращ ентероколит.

Нежелани реакции:главно от бъбреците влошаване на кръвотока, повишен креатинин и кръвна урея, намалена гломерулна филтрация, диуреза.

Дозировка

Перорално 0,2-0,3 mg/kg 2-3 пъти на всеки 12-24 часа. Ако няма ефект, по-нататъшната употреба на индометацин е противопоказана.

СУЛИНДАК ( Клинорил)

Фармакокинетика

Той е „пролекарство“ и се превръща в активен метаболит в черния дроб. Максималната концентрация на активния метаболит на сулиндак в кръвта се наблюдава 3-4 часа след перорално приложение. Полуживотът на сулиндак е 7-8 часа, а на активния метаболит е 16-18 часа, което осигурява дълготраен ефект и възможност за прием 1-2 пъти на ден.

Нежелани реакции

Дозировка

Възрастни:перорално, ректално и интрамускулно 20 mg/ден в един прием (въведение).
деца:дози не са установени.

Форми за освобождаване:

таблетки 20 mg;
капсули 20 mg;
супозитории 20 мг.

ЛОРНОКСИКАМ ( Ксефокам)

НСПВС от групата на оксикамите хлортеноксикам. По отношение на инхибирането на СОХ, той превъзхожда другите оксиками и блокира СОХ-1 и СОХ-2 приблизително в същата степен, заемайки междинна позиция в класификацията на НСПВС, основана на принципа на селективност. Има изразен аналгетичен и противовъзпалителен ефект.

Аналгетичният ефект на лорноксикам се състои в нарушаване на генерирането на болкови импулси и отслабване на възприемането на болка (особено при хронична болка). Когато се прилага интравенозно, лекарството е в състояние да повиши нивото на ендогенните опиоиди, като по този начин активира физиологичната антиноцицептивна система на тялото.

Фармакокинетика

Добре абсорбирана от стомашно-чревния тракт, храната леко намалява бионаличността. Максимални плазмени концентрации се наблюдават след 1-2 часа.При интрамускулно приложение максималното плазмено ниво се наблюдава след 15 минути. Той прониква добре в синовиалната течност, където концентрацията му достига 50% от плазмената концентрация и остава в нея за дълго време (до 10-12 часа). Метаболизира се в черния дроб, екскретира се през червата (главно) и бъбреците. Полуживот 3-5 часа.

Нежелани реакции

Лорноксикамът е по-малко гастротоксичен от оксикамите от "първо поколение" (пироксикам, теноксикам). Това отчасти се дължи на краткия полуживот, който създава възможности за възстановяване на защитното ниво на PG в стомашно-чревната лигавица. При контролирани проучвания е установено, че лорноксикамът е по-добър по поносимост от индометацин и практически не е по-нисък от диклофенак.

Показания

Синдром на болка (остра и хронична болка, включително рак).
Когато се прилага интравенозно, лорноксикамът в доза от 8 mg не е по-нисък по тежест от аналгетичния ефект на меперидин (близо до домашния промедол). Когато се приема перорално при пациенти с постоперативна болка, 8 mg лорноксикам е приблизително еквивалентен на 10 mg кеторолак, 400 mg ибупрофен и 650 mg аспирин. При синдром на силна болка лорноксикамът може да се използва в комбинация с опиоидни аналгетици, което позволява намаляване на дозата на последния.
Ревматични заболявания (ревматоиден артрит, псориатичен артрит, остеоартрит).

Дозировка

Възрастни:
при болка перорално 8 mg х 2 пъти дневно; възможно е да се приеме натоварваща доза от 16 mg; IM или IV 8-16 mg (1-2 дози с интервал от 8-12 часа); в ревматологията перорално 4-8 mg х 2 пъти дневно.
Дози за децане са установени навършени 18 години.

Форми за освобождаване:

таблетки от 4 и 8 mg;
Бутилки от 8 mg (за приготвяне на инжекционен разтвор).

МЕЛОКСИКАМ ( Мовалис)

Той е представител на ново поколение НСПВС - селективни COX-2 инхибитори. Благодарение на това свойство, мелоксикам селективно инхибира образуването на простагландини, участващи в образуването на възпаление. В същото време инхибира COX-1 много по-слабо, поради което има по-слаб ефект върху синтеза на простагландини, които регулират бъбречния кръвен поток, производството на защитна слуз в стомаха и агрегацията на тромбоцитите.

Контролирани проучвания, проведени при пациенти с ревматоиден артрит, показват, че Мелоксикамът не отстъпва по противовъзпалителна активност на мелоксикам, но причинява значително по-малко нежелани реакции от стомашно-чревния тракт и бъбреците ().

Фармакокинетика

Бионаличността при перорален прием е 89% и не зависи от приема на храна. Максималната концентрация в кръвта се развива след 5-6 часа. Равновесната концентрация се създава след 3-5 дни. Полуживотът е 20 часа, което позволява лекарството да се прилага веднъж дневно.

Показания

Ревматоиден артрит, остеоартрит.

Дозировка

Възрастни:орално и интрамускулно 7,5-15 mg 1 път на ден.
При децаЕфективността и безопасността на лекарството не са проучени.

Форми за освобождаване:

таблетки от 7,5 и 15 mg;
15 mg ампули.

НАБУМЕТОН ( Релафен)

Дозировка

Възрастни: 400-600 mg 3-4 пъти на ден, бавни препарати 600-1200 mg 2 пъти на ден.
деца: 20-40 mg/kg/ден в 2-3 разделени дози.
От 1995 г. ибупрофенът е одобрен в Съединените щати за употреба без рецепта при деца над 2 години за треска и болка в доза от 7,5 mg/kg до 4 пъти дневно, с максимум 30 mg/kg/ ден.

Форми за освобождаване:

таблетки от 200, 400 и 600 mg;
таблетки "ретард" от 600, 800 и 1200 mg;
сметана, 5%.

НАПРОКСЕН ( Напросин)

Едно от най-често използваните НСПВС. Превъзхожда противовъзпалителната активност. Противовъзпалителният ефект се развива бавно, с максимум след 2-4 седмици. Има силен аналгетичен и антипиретичен ефект. Антиагрегационният ефект се проявява само когато се предписват високи дози от лекарството. Няма урикозуричен ефект.

Фармакокинетика

Добре се абсорбира при перорален и ректален прием. Максималната концентрация в кръвта се наблюдава 2-4 часа след приема. Полуживотът е около 15 часа, което позволява да се прилага 1-2 пъти дневно.

Нежелани реакции

Гастротоксичността е по-малка от тази на и. Нефротоксичността се наблюдава, като правило, само при пациенти с бъбречна патология и сърдечна недостатъчност. Възможни са алергични реакции, случаи на кръстосана алергия с.

Показания

Широко използван при ревматизъм, анкилозиращ спондилит, ревматоиден артрит при възрастни и деца. При пациенти с остеоартрит инхибира активността на ензима протеогликаназа, предотвратявайки дегенеративни промени в ставния хрущял, което се сравнява благоприятно с. Широко използван като аналгетик, включително при постоперативни и следродилни болки, както и при гинекологични процедури. Отбелязана е висока ефективност при дисменорея и паранеопластична треска.

Дозировка

Възрастни: 500-1000 mg/ден в 1-2 приема перорално или ректално. Дневната доза може да се увеличи до 1500 mg за ограничен период (до 2 седмици). При синдром на остра болка (бурсит, тендовагинит, дисменорея) 1-ва доза 500 mg, след това 250 mg на всеки 6-8 часа.
деца: 10-20 mg/kg/ден в 2 разделени дози. Като антипиретик 15 mg/kg на доза.

Форми за освобождаване:

таблетки от 250 и 500 mg;
супозитории от 250 и 500 mg;
суспензия, съдържаща 250 mg/5 ml;
гел, 10%.

НАПРОКСЕН НАТРИЙ ( Алив, Апранакс)

Показания

Приложимо като аналгетикИ антипиретик. За бърз ефект се прилага парентерално.

Дозировка

Възрастни:перорално 0,5-1 g 3-4 пъти на ден, интрамускулно или интравенозно 2-5 ml 50% разтвор 2-4 пъти на ден.
деца: 5-10 mg/kg 3-4 пъти на ден. При хипертермия, интравенозно или интрамускулно под формата на 50% разтвор: до 1 година 0,01 ml/kg, над 1 година 0,1 ml/година живот на приложение.

Форми за освобождаване:

таблетки от 100 и 500 mg;
ампули от 1 ml 25% разтвор, 1 и 2 ml 50% разтвор;
капки, сироп, свещи.

АМИНОФЕНАЗОН ( Амидопирин)

Използва се от много години като аналгетик и антипиретик. По-токсичен от. По-често причинява тежки кожни алергични реакции, особено когато се комбинира със сулфонамиди. В момента аминофеназон забранен за употреба и спрян от употреба, тъй като при взаимодействие с хранителни нитрити може да доведе до образуването на канцерогенни съединения.

Въпреки това лекарствата, съдържащи аминофеназон, продължават да се доставят на аптечната верига ( омазол, анапирин, пенталгин, пирабутол, пиранал, пиркофен, реопирин, теофедрин N).

ПРОПИФЕНАЗОН

Има изразен аналгетичен и антипиретичен ефект. Бързо се абсорбира от стомашно-чревния тракт, максимална концентрация в кръвта се развива 30 минути след перорално приложение.

В сравнение с други производни на пиразолон, той е най-безопасен. При употребата му не се наблюдава развитие на агранулоцитоза. В редки случаи се наблюдава намаляване на броя на тромбоцитите и белите кръвни клетки.

Не се използва като самостоятелно лекарство, а е част от комбинирани лекарства саридонИ плувалгин.

ФЕНАЦЕТИН

Фармакокинетика

Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Метаболизира се в черния дроб, частично се превръща в активен метаболит. Други метаболити на фенацетин са токсични. Полуживотът е 2-3 часа.

Нежелани реакции

Фенацетинът е силно нефротоксичен. Може да причини тубулоинтерстициален нефрит, причинен от исхемични промени в бъбреците, които се проявяват с болка в долната част на гърба, дизурия, хематурия, протеинурия, цилиндрурия („аналгетична нефропатия“, „фенацетин бъбрек“). Описано е развитието на тежка бъбречна недостатъчност. Нефротоксичните ефекти са по-изразени при продължителна употреба в комбинация с други аналгетици и се наблюдават по-често при жени.

Метаболитите на фенацетин могат да причинят образуването на метхемоглобин и хемолиза. Установено е също, че лекарството има канцерогенни свойства: може да доведе до развитие на рак на пикочния мехур.

В много страни фенацетинът е забранен за употреба.

Дозировка

Възрастни: 250-500 mg 2-3 пъти на ден.
При децане се прилага.

Форми за освобождаване:

Включен в различни комбинирани лекарства: табл пиркофен, седалгин, теофедрин Н, свещи цефекон.

ПАРАЦЕТАМОЛ
(Калпол, Лекадол, Мексален, Панадол, Ефералган)

Парацетамол (в някои страни има родово име ацетаминофен) активен метаболит. В сравнение с фенацетин, той е по-малко токсичен.

Той инхибира синтеза на простагландини в централната нервна система повече, отколкото в периферните тъкани. Следователно, той има предимно "централен" аналгетичен и антипиретичен ефект и има много слаба "периферна" противовъзпалителна активност. Последното може да се прояви само при ниско съдържание на пероксидни съединения в тъканите, например при остеоартрит, при остро увреждане на меките тъкани, но не и при ревматични заболявания.

Фармакокинетика

Парацетамолът се абсорбира добре, когато се приема орално и ректално. Максималната концентрация в кръвта се развива 0,5-2 часа след приложението. При вегетарианците абсорбцията на парацетамол в стомашно-чревния тракт е значително отслабена. Лекарството се метаболизира в черния дроб на 2 етапа: първо, под действието на ензимните системи на цитохром Р-450 се образуват междинни хепатотоксични метаболити, които след това се разграждат с участието на глутатион. По-малко от 5% от приетия парацетамол се екскретира непроменен от бъбреците. Полуживот 2-2,5 часа. Продължителност на действие: 3-4 часа.

Нежелани реакции

Парацетамолът се счита за един от най-безопасните НСПВС. Така че, за разлика от това, той не причинява синдром на Reye, няма гастротоксичност и не засяга агрегацията на тромбоцитите. За разлика от и не предизвиква агранулоцитоза и апластична анемия. Алергичните реакции към парацетамол са редки.

Наскоро бяха получени доказателства, че дългосрочната употреба на парацетамол, повече от 1 таблетка на ден (1000 или повече таблетки на живот), удвоява риска от развитие на тежка аналгетична нефропатия, водеща до краен стадий на бъбречна недостатъчност (). Основава се на нефротоксичния ефект на метаболитите на парацетамол, особено на пара-аминофенола, който се натрупва в бъбречните папили и се свързва с SH групите, причинявайки тежки нарушения във функцията и структурата на клетките, включително тяхната смърт. В същото време системната употреба на аспирин не е свързана с такъв риск. Следователно парацетамолът е по-нефротоксичен от аспирина и не трябва да се счита за „напълно безопасно“ лекарство.

Трябва също да помните за хепатотоксичностпарацетамол, когато се приема в много големи (!) дози. Еднократна доза над 10 g при възрастни или над 140 mg/kg при деца води до отравяне, придружено от тежко увреждане на черния дроб. Причина: изчерпване на запасите от глутатион и натрупване на междинни продукти от метаболизма на парацетамол, които имат хепатотоксичен ефект. Симптомите на отравяне са разделени на 4 етапа ().

Таблица 10.Симптоми на интоксикация с парацетамол. (От ръководството на Merck, 1992 г.)

сцена Срок Клиника аз Първо 12-24 часа Леки симптоми на стомашно-чревно дразнене. Пациентът не се чувства болен. II 2-3 дни Стомашно-чревни симптоми, особено гадене и повръщане; повишаване на AST, ALT, билирубин, протромбиново време. III 3-5 дни Неконтролируемо повръщане; високи стойности на AST, ALT, билирубин, протромбиново време; признаци на чернодробна недостатъчност. IV По късно 5 дни Възстановяване на чернодробната функция или смърт от чернодробна недостатъчност.

Подобна картина може да се наблюдава при приемане на редовни дози от лекарството в случай на едновременна употреба на индуктори на цитохром Р-450 ензими, както и при алкохолици (виж по-долу).

Помощни меркиза интоксикация с парацетамол са представени в. Трябва да се има предвид, че форсираната диуреза в случай на отравяне с парацетамол е неефективна и дори опасна, перитонеалната диализа и хемодиализата са неефективни. В никакъв случай не трябва да използвате антихистамини, глюкокортикоиди, фенобарбитал и етакринова киселина., който може да има индуциращ ефект върху ензимните системи на цитохром Р-450 и да засили образуването на хепатотоксични метаболити.

Взаимодействия

Абсорбцията на парацетамол в стомашно-чревния тракт се подобрява от метоклопрамид и кофеин.

Индукторите на чернодробните ензими (барбитурати, рифампицин, дифенин и други) ускоряват разграждането на парацетамол до хепатотоксични метаболити и повишават риска от увреждане на черния дроб.

Таблица 11.Мерки за подпомагане на интоксикация с парацетамол

• Стомашна промивка.
• Вътре с активен въглен.
• Предизвикване на повръщане.
• Ацетилцистеин (е донор на глутатион) 20% разтвор перорално.
• Глюкоза интравенозно.
• Витамин K 1 (фитоменадион) 1-10 mg интрамускулно, естествена плазма, фактори на кръвосъсирването (с 3-кратно увеличение на протромбиновото време).

Подобни ефекти могат да се наблюдават при хора, които редовно пият алкохол. При тях се наблюдава хепатотоксичност на парацетамола дори при използване в терапевтични дози (2,5-4 g/ден), особено ако се приема за кратък период от време след алкохол ().

Показания

В момента парацетамолът се счита за ефективен аналгетик и антипиретик за широка употреба. Предимно се препоръчва при наличие на противопоказания към други НСПВС: при пациенти с бронхиална астма, при хора с анамнеза за пептична язва, при деца с вирусни инфекции. По аналгетична и антипиретична активност парацетамолът е близо до.

Предупреждения

Парацетамол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с увредена чернодробна и бъбречна функция, както и при такива, които приемат лекарства, които повлияват чернодробната функция.

Дозировка

Възрастни: 500-1000 mg 4-6 пъти на ден.
деца: 10-15 mg/kg 4-6 пъти на ден.

Форми за освобождаване:

таблетки от 200 и 500 mg;
сироп 120 mg/5 ml и 200 mg/5 ml;
супозитории от 125, 250, 500 и 1000 mg;
"ефервесцентни" таблетки от 330 и 500 мг. Включен в комбинирани лекарства соридон, солпадеин, томапирин, цитрамон Pи други.

КЕТОРОЛАК ( Торадол, Кетродол)

Основната клинична стойност на лекарството е неговият мощен аналгетичен ефект, чиято степен превъзхожда много други НСПВС.

Установено е, че 30 mg кеторолак, приложен интрамускулно, е приблизително еквивалентен на 12 mg морфин. В същото време много по-рядко се наблюдават нежелани реакции, характерни за морфин и други наркотични аналгетици (гадене, повръщане, респираторна депресия, запек, задържане на урина). Употребата на кеторолак не води до развитие на лекарствена зависимост.

Кеторолак също има антипиретичен и антиагрегационен ефект.

Фармакокинетика

Почти напълно и бързо се абсорбира от стомашно-чревния тракт, бионаличността при перорален прием е 80-100%. Максималната концентрация в кръвта се развива 35 минути след перорално приложение и 50 минути след интрамускулно приложение. Екскретира се чрез бъбреците. Полуживотът е 5-6 часа.

Нежелани реакции

Най-често се отбелязва гастротоксичностИ повишено кървене, поради антиагрегационния ефект.

Взаимодействие

При комбиниране с опиоидни аналгетици аналгетичният ефект се засилва, което прави възможно използването им в по-ниски дози.

Интравенозното или вътреставно приложение на кеторолак в комбинация с локални анестетици (лидокаин, бупивакаин) осигурява по-добро облекчаване на болката, отколкото използването само на едно от лекарствата след артроскопия и операция на горните крайници.

Показания

Използва се за облекчаване на болка от различни локализации: бъбречна колика, болка поради наранявания, неврологични заболявания, при пациенти с рак (особено с метастази в костите), в следоперативния и следродилния период.

Появиха се данни за възможността за използване на кеторолак преди операция в комбинация с морфин или фентанил. Това дава възможност да се намали дозата на опиоидните аналгетици с 25-50% през първите 1-2 дни от следоперативния период, което се съпровожда с по-бързо възстановяване на стомашно-чревната функция, по-малко гадене и повръщане и съкращава продължителността на престоя на пациентите. в болницата ().

Използва се и за облекчаване на болката при оперативна стоматология и ортопедични процедури.

Предупреждения

Кеторолак не трябва да се използва преди продължителни операции с висок риск от кървене, както и за поддържаща анестезия по време на операции, за облекчаване на болката по време на раждане и за облекчаване на болката при инфаркт на миокарда.

Курсът на употреба на кеторолак не трябва да надвишава 7 дни, а при лица над 65 години лекарството трябва да се предписва с повишено внимание.

Дозировка

Възрастни:перорално 10 mg на всеки 4-6 часа; най-висока дневна доза 40 mg; продължителността на употреба е не повече от 7 дни. Мускулно и венозно 10-30 mg; най-висока дневна доза 90 mg; продължителността на употреба е не повече от 2 дни.
деца:интравенозно 1-ва доза 0,5-1 mg/kg, след това 0,25-0,5 mg/kg на всеки 6 часа.

Форми за освобождаване:

таблетки 10 mg;
ампули от 1 мл.

КОМБИНИРАНИ ЛЕКАРСТВА

Произвеждат се редица комбинирани лекарства, които съдържат в допълнение към НСПВС други лекарства, които поради специфичните си свойства могат да засилят аналгетичния ефект на НСПВС, да увеличат тяхната бионаличност и да намалят риска от нежелани реакции.

САРИДОН

Състои се от и кофеин. Съотношението на аналгетиците в лекарството е 5: 3, при което те действат като синергисти, тъй като парацетамолът в този случай увеличава бионаличността на пропифеназон с един и половина пъти. Кофеинът нормализира церебралния съдов тонус, ускорява кръвния поток, без да стимулира централната нервна система в използваната доза, така че засилва ефекта на аналгетиците при главоболие. Освен това подобрява усвояването на парацетамол. Saridon като цяло се характеризира с висока бионаличност и бързо развитие на аналгетичен ефект.

Показания

Синдром на болка с различна локализация (главоболие, зъбобол, болка при ревматични заболявания, дисменорея, треска).

Дозировка

1-2 таблетки 1-3 пъти дневно.

Форма за освобождаване:

таблетки, съдържащи 250 mg парацетамол, 150 mg пропифеназон и 50 mg кофеин.

АЛКА ЗЕЛЦЕР

Състав: лимонена киселина, натриев бикарбонат. Това е силно усвоима разтворима дозирана форма на аспирин с подобрени органолептични свойства. Натриевият бикарбонат неутрализира свободната солна киселина в стомаха, намалявайки улцерогенния ефект на аспирина. В допълнение, той може да подобри усвояването на аспирин.

Използва се предимно при главоболие, особено при хора с висока киселинност в стомаха.

Дозировка

Форма за освобождаване:

“ефервесцентни” таблетки, съдържащи 324 mg аспирин, 965 mg лимонена киселина и 1625 mg натриев бикарбонат.

ФОРТАЛГИН С

Лекарството е "ефервесцентна" таблетка, всяка от които съдържа 400 mg и 240 mg аскорбинова киселина. Използва се като аналгетик и антипиретик.

Дозировка

По 1-2 таблетки до четири пъти на ден.

ПЛИВАЛГИН

Предлага се под формата на таблетки, всяка от които съдържа 210 mg и 50 mg кофеин, 25 mg фенобарбитал и 10 mg кодеин фосфат. Аналгетичният ефект на лекарството се засилва поради наличието на наркотичния аналгетик кодеин и фенобарбитал, които имат седативен ефект. Ролята на кофеина е обсъдена по-горе.

Показания

Болки с различна локализация (главоболие, зъбоболие, мускули, стави, невралгия, дисменорея), треска.

Предупреждения

При честа употреба, особено във високи дози, може да се почувствате уморени и сънливи. Може да се развие лекарствена зависимост.

Дозировка

1-2 таблетки 3-4 пъти дневно.

РЕОПИРИН (пирабутол)

Съставът включва ( амидопирин) И ( бутадион). В продължение на много години се използва широко като аналгетик. Въпреки това той няма предимство в ефективносттав сравнение със съвременните НСПВС и значително ги надвишава по тежест на нежеланите реакции. Особено висок риск от развитие на хематологични усложненияЕто защо е необходимо да се спазват всички горепосочени предпазни мерки () и да се стремите да използвате други аналгетици. Когато се прилага интрамускулно, фенилбутазонът се свързва с тъканите на мястото на инжектиране и се абсорбира слабо, което, първо, забавя развитието на ефекта и, второ, причинява честото развитие на инфилтрати, абсцеси и лезии на седалищния нерв.

Понастоящем употребата на комбинирани лекарства, състоящи се от фенилбутазон и аминофеназон, е забранена в повечето страни.

Дозировка

Възрастни: 1-2 таблетки перорално 3-4 пъти на ден, интрамускулно 2-3 ml 1-2 пъти на ден.
При децане се прилага.

Форми за освобождаване:

таблетки, съдържащи 125 mg фенилбутазон и аминофеназон;
Ампули от 5 ml, съдържащи 750 mg фенилбутазон и аминофеназон.

БАРАЛГИН

Това е комбинация ( аналгин) с два спазмолитика, единият от които, питофенон, има миотропен ефект, а другият, фенпивериний, има атропиноподобен ефект. Използва се за облекчаване на болка, причинена от спазъм на гладката мускулатура (бъбречна колика, чернодробна колика и други). Подобно на други лекарства с атропиноподобна активност, той е противопоказан при глаукома и аденом на простатата.

Дозировка

Перорално по 1-2 таблетки 3-4 пъти на ден, интрамускулно или венозно по 3-5 ml 2-3 пъти на ден. Прилага се интравенозно със скорост 1-1,5 ml в минута.

Форми за освобождаване:

таблетки, съдържащи 500 mg метамизол, 10 mg питофенон и 0,1 mg фенпивериний;
Ампули от 5 ml, съдържащи 2,5 g метамизол, 10 mg питофенон и 0,1 mg фенпивериний.

АРТРОТЕК

Състои се също от мизопростол (синтетичен аналог на PG-E 1), чието включване има за цел да намали честотата и тежестта на нежеланите реакции, характерни за диклофенак, особено гастротоксичността. Arthrotec е еквивалентен по ефективност при ревматоиден артрит и остеоартрит с диклофенак, а развитието на ерозии и стомашни язви при употребата му се наблюдава много по-рядко.

Дозировка

Възрастни: 1 таблетка 2-3 пъти дневно.

Форма за освобождаване:

таблетки, съдържащи 50 mg диклофенак и 200 mg мизопростол.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Champion G.D., Feng P.H. Azuma T. et al. NSAID-индуцирано стомашно-чревно увреждане // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Лорънс Д.Р., Бенет П.Н. Клинична фармакология. 7-мо изд. Чърчил Ливингстън. 1992 г.
3. Insel P.A. Аналгетично-антипиретични и противовъзпалителни средства и лекарства, използвани при лечение на подагра. В: Goodman & Gilman's, Фармакологичната основа на терапията, 9-то издание, McGraw-Hill, 1996, 617-657.
4. Нестероидни противовъзпалителни средства. (Редакционна статия) // Клин. Pharmacol. и Pharmakoter., 1994, 3, 6-7.
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Лечение на гастродуоденопатия, свързана с употребата на нестероидни противовъзпалителни средства // Mayo Clin. Proc., 1992, 67: 354-364.
6. Espinosa L., Lipani J., Полша M., Wallin B. Перфорации, язви и кървене в голямо, рандомизирано, многоцентрово проучване на намубетон в сравнение с диклофенак, ибупрофен, напроксен и пироксикам // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (допълнение I): 324.
7. Брукс П.М., Дей Р.О. Разлики и прилики на нестероидните противовъзпалителни лекарства // N. Engl. J Med 1991, 324: 1716-1725.
8. Либер К.С. Медицина на алкохолни разстройства // N. Engl. J Med 1995, 333: 1058-1065.
9. Guslandi M. Стомашна токсичност на антитромбоцитната терапия с ниска доза аспирин // Лекарства, 1997, 53: 1-5.
10. Приложна терапия: Клиничната употреба на лекарства. 6-то изд. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Ред.). Ванкувър. 1995 г.
11. Лекарства по избор от медицинското писмо. Ню Йорк. Преработено изд. 1995 г.
12. Маркъс А.Л. Аспиринът като профилактика срещу колоректален рак // N. Engl.J. Med., 1995, 333: 656-658
13. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L., Davis P.B. Ефект на висока доза ибупрофен при пациенти с кистозна фиброза // N. Engl. J Med 1995, 332:848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag MJ. Риск от бъбречна недостатъчност, свързан с употребата на ацетаминофен, аспирин и нестероидни противовъзпалителни средства // N. Engl. J Med 1994, 331: 1675-1712.
16. Наръчник за диагностика и терапия на Merck. 16-то изд. Berkow R. (Ed.). Merck & Co Inc., 1992 г.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. Кеторолак. Преоценка на неговите фармакодинамични и фармакокинетични свойства и терапевтична употреба при лечение на болка // Drugs, 1997, 53: 139-188.

2000-2009 NIIAKh SGMA