التغيرات الثانوية في نخاع العظام. هل تتحول متلازمة خلل التنسج النقوي إلى سرطان؟ ما هي متلازمة خلل التنسج النقوي

عند تشخيص متلازمة خلل التنسج النقوي، نتذكر دائمًا أن هناك العديد من الأمراض الأخرى التي يمكن أن تؤدي إلى تفاقم الدم وتغيير نخاع العظم: وهي الالتهابات المزمنة (السل، داء المقوسات...)، أمراض المناعة الذاتية (الذئبة الحمامية الجهازية، الروماتويد) التهاب المفاصل...) والأورام المختلفة. هذا هو السبب في أن المريض يحتاج إلى فحص شامل، و MDS هو بالأحرى تشخيص للإقصاء، أي أنه يتم عند استبعاد جميع الأسباب الأخرى لتغيرات الدم. MDS هو مرض يصيب كبار السن، حيث يبلغ متوسط ​​عمر المرضى 70 عامًا.

جميع خلايا الدم البشرية تنشأ من الخلايا الجذعية. عندما تنضج نسلها، تظهر 3 فروع أو سلالات رئيسية: السلالة الحمراء (الكريات الحمر)، السلالة البيضاء (كريات الدم البيضاء)، وسلالة الصفائح الدموية (الصفائح الدموية). وعلى الرغم من وجود ثلاثة براعم فقط، فإن عملية تكون الدم برمتها معقدة للغاية ومتعددة الأوجه. إن تكاثر الدم يشبه "الأوركسترا" التي تتكيف طوال حياة الشخص مع احتياجات الجسم، ومع ذلك تعزف وفقًا لملاحظات دقيقة ومعقدة للغاية.

على المدى " خلل التنسج النقوي"يتكون من ثلاثة أجزاء: "myelo-" هي بادئة يونانية تعني الاتصال بنخاع العظم، و"dys-" هي بادئة تعني "اضطراب"، و"-plasia" هي الجزء الأخير من الكلمات المركبة التي تشير إلى "النمو". . يشير مصطلح "المتلازمة" إلى مجموعة من الأعراض المترابطة. وبالتالي، من الاسم نفسه، يتبع حدوث نوع من الانهيار في الجسم، مما أدى إلى تعطيل نضج (تطوير) خلايا نخاع العظم. لم يكتشف العلماء الأسباب بعد، ولكن بسبب انتهاك مراحل معينة من نضوج الخلايا، يبدأ الدم في التغيير. في البداية، تتأثر سلالة دم واحدة، وغالبًا ما تكون سلالة الدم الحمراء. ينخفض ​​\u200b\u200bمستوى الهيموجلوبين في الدم لدى الشخص تدريجياً، ويبدأ المريض في الشعور بالضعف وزيادة الشعور بالضيق، والعمل المعتاد يفوق قوته، والراحة لا تجلب الراحة. يحدث هذا لأنه عندما تنخفض كمية الهيموجلوبين (الناقل الرئيسي للأكسجين) في الدم ولا يصل الأكسجين المستنشق من الهواء إلى الأعضاء والأنسجة، فإنهم يبدأون في المعاناة من مجاعة الأكسجين. يشعر المريض بالضعف.

تشخبص متلازمة خلل التنسج النقوي"(MDS) من الصعب جدًا تسليمه. هنا، يحتاج الطبيب المعالج، أكثر من أي وقت مضى، إلى مساعدة أطباء المختبرات: عالم الخلايا وعالم الوراثة الخلوية مع مختبر جيد. يقوم عالم الخلايا، بالنظر عبر المجهر، بتحليل نخاع العظم بعناية، حيث يتم وضع قطرة منه على كوب صغير خاص، ويتوصل إلى استنتاج حول ما إذا كانت هناك علامات خارجية على خلل في نخاع العظم. تعد هذه الطريقة من أكثر الطرق بساطة من الناحية الفنية، ولكن يوجد عدد قليل جدًا من علماء الخلايا في المدينة الذين يمكنهم تحديد الخلايا "الخاطئة" وتقييمها. يستخدم اختصاصي الوراثة الخلوية معدات متطورة لتحليل خلايا نخاع العظم المنقسمة والبحث عن التغيرات النموذجية في الجينات التي تعتبر مهمة جدًا للتشخيص والتشخيص واختيار العلاج ومراقبته.

عندما يقومون بتشخيص MDS، يتذكرون دائمًا أن هناك العديد من الأمراض الأخرى التي يمكن أن تؤدي إلى تفاقم الدم وتغيير نخاع العظام: وهي الالتهابات المزمنة (السل، داء المقوسات...)، أمراض المناعة الذاتية (الذئبة الحمامية الجهازية، التهاب المفاصل الروماتويدي). ...) الأورام المختلفة. هذا هو السبب في أن المريض يحتاج إلى فحص شامل، و MDS هو بالأحرى تشخيص للإقصاء، أي أنه يتم عند استبعاد جميع الأسباب الأخرى لتغيرات الدم. MDS هو مرض يصيب كبار السن، حيث يبلغ متوسط ​​عمر المرضى 70 عامًا.

ما خطورة متلازمة خلل التنسج النقوي إلى جانب انخفاض الهيموجلوبين؟ واحدة من أكثر العواقب غير السارة والخطيرة هي التراكم التدريجي لانهيارات تكوين الدم، لأن الانهيار الأول في الخلايا الناضجة "يسحب" انهيارات أخرى في الخلايا الأصغر سنا. وبمرور الوقت، تصاب المزيد والمزيد من الخلايا النشطة بالمرض، ويحدث المرض. سرطان الدم الحاد" ومن خلال مراقبة المرضى وتحليل صورة مرضهم، تعلم الأطباء التنبؤ بحدوثه بشكل تقريبي. يتم تسجيل خطر الانتقال من MDS إلى سرطان الدم الحاد باستخدام مؤشرات النذير الخاصة (IPSS، WPSS وغيرها)، والتي يشار إليها عادة في التشخيص.

متلازمة خلل التنسج النقويموجود في عدة أنواع:

تشير الإحصاءات العالمية إلى أنه، اعتمادًا على عوامل مختلفة، يعيش مرضى MDS من شهر إلى شهرين إلى عدة سنوات.

قلة الكريات المقاومة للعلاج مع خلل التنسج الأحادي (فقر الدم المقاوم للعلاج، قلة العدلات المقاومة للعلاج، قلة الصفيحات المقاومة للعلاج)

كلمة " قلة الكريات"في اللغة الطبية يعني انخفاض الهيموجلوبين أو الكريات البيض أو الصفائح الدموية في الدم، و" المواد المقاومة للحرارة"، أو مستقر، يعني أنه لا توجد فيتامينات أو مكملات حديد أو نظام غذائي يمكنه تصحيح الوضع. وكلمة "أحادي الخط" تشير إلى حدوث خلل في نضوج برعم دم واحد.

قلة الكريات المقاومة للحرارةمع خلل التنسج الأحادي (RSOD) هو أحد أنواع متلازمة خلل التنسج النقوي، حيث يضعف نضوج الخلايا من سلالة دم واحدة. إذا لم تنضج خلايا جرثومة الدم الحمراء (الحمراء) بشكل صحيح، تنخفض كمية الهيموجلوبين. إذا تغير نسب الكريات البيض (البيضاء)، فإن عدد العدلات ينخفض. إذا تعطلت العملية في جرثومة الصفائح الدموية، فهذا يعني عدم وجود ما يكفي من الصفائح الدموية في الدم.

RCOD هو مرض يصيب كبار السن الذين يتراوح متوسط ​​أعمارهم بين 65 و 70 عامًا. قلة الصفيحات المقاومة ونقص العدلات المقاومة نادرة للغاية. في أغلب الأحيان، يصاب كبار السن بفقر الدم المقاوم، والذي يمثل 10-20٪ من جميع حالات متلازمة خلل التنسج النقوي. سيتم مناقشة هذا بمزيد من التفصيل. إن تشخيص فقر الدم المقاوم للعلاج ليس بالأمر السهل، وعادة قبل أن يحصل هذا المريض على موعد مع طبيب أمراض الدم، يتم علاجه لفترة طويلة من قبل معالج مع تشخيص "فقر الدم مجهول السبب"، و"فقر الدم المختلط الأصل"، و"فقر الدم المختلط المنشأ". يحب.

تشخبص

تشخبص فقر الدم المقاوم» يعطى إذا لم يكن لدى المريض سبب آخر لتغيرات الدم وكانت هناك تغيرات نموذجية في نخاع العظم. يتم فحص المريض بدقة: الخلوي, الخلويةو النسيجيةفحص نخاع العظم، واختبارات خاصة أخرى. فقر الدم المقاوم هو تشخيص الاستبعاد، وبعبارة أخرى، يتم إجراؤه عند استبعاد جميع الأسباب الأخرى لانخفاض الهيموجلوبين.

علاج

إذا انخفض مستوى الهيموجلوبين لدى المريض قليلاً وكان يشعر بأنه طبيعي بشكل عام، فمن الممكن أن يتأخر العلاج. عندما ينخفض ​​الهيموجلوبين إلى ما دون العتبة (وتختلف "العتبة" من شخص لآخر وتعتمد على كيفية إدراك المريض لانخفاض الهيموجلوبين)، يبدأ الطبيب العلاج. في الوقت الحالي، العلاج الرئيسي لفقر الدم المقاوم هو عمليات نقل الدم المنتظمة. في بعض الأحيان يستفيد المرضى الذين يعانون من فقر الدم المقاوم للعلاج من الإدارة المنهجية لمستحضرات الإريثروبويتين. الإريثروبويتين هي مادة تجعل خلايا الدم الحمراء السليمة والخالية من الأمراض أكثر نشاطًا، مما يساعد في الحفاظ على الهيموجلوبين عند مستوى مقبول وتقليل الحاجة إلى عمليات نقل الدم. إذا تطور المرض في النهاية إلى سرطان الدم الحاد(هناك حوالي 2٪ من هؤلاء المرضى)، ثم يقوم الطبيب بإجراء العلاج وفقًا لأنظمة سرطان الدم الحاد. عادة، يعيش المرضى الذين يعانون من فقر الدم المقاوم للعلاج لسنوات طويلة ويشعرون بتحسن عام إذا تم نقل الدم إليهم في الوقت المناسب.

قلة الكريات المقاومة للحرارة مع خلل التنسج متعدد السلالات

كلمة "قلة الكريات" في اللغة الطبية تعني انخفاض الهيموجلوبين أو الكريات البيض أو الصفائح الدموية في الدم، و"المقاومة" أو المستقرة تعني أنه لا توجد فيتامينات أو مكملات حديد أو نظام غذائي يمكنه تصحيح الوضع. يحتوي تكوين الدم على 3 فروع أو سلالات رئيسية: السلالة الحمراء (الكريات الحمر)، السلالة البيضاء (كريات الدم البيضاء)، وسلالة الصفائح الدموية (الصفائح الدموية). تشير كلمة "متعدد الخطوط" إلى حدوث اضطراب في نضوج اثنين أو ثلاثة من براعم الدم.

قلة الكريات المقاومة للحرارة مع خلل التنسج متعدد السلالات (ركمد)– أحد أنواع متلازمة خلل التنسج النقوي، حيث يعاني المريض، بسبب ضعف نضج براعم الدم، من انخفاض في اثنين أو جميع المكونات الرئيسية الثلاثة للدم: الهيموجلوبين وخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية. يعد RCMD أحد أكثر أنواع متلازمة خلل التنسج النقوي شيوعًا. حوالي 30% من جميع مرضى MDS هم مرضى بهذا المرض. غالبًا ما يصاب الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 70 و 79 عامًا بالمرض.

تشخبص:

تشخبص قلة الكريات المقاومة للحرارة مع خلل التنسج متعدد السلالات"يتم وضعه إذا لم يكن لدى المريض أسباب أخرى لتدهور تكوين الدم وتم اكتشاف تغيرات نموذجية في نخاع العظم. يمكن أن يكون هناك العديد من الأسباب للتغيرات في اختبارات الدم، لذا فإن RCMD هو تشخيص للإقصاء، أي أنه يتم إجراؤه عند استبعاد جميع الأسباب الأخرى لمثل هذه التغيرات غير المواتية في الدم. لتشخيص RCMD، يتم فحص المريض بدقة: يتم إجراء فحص خلوي ووراثي خلوي ونسيجي لنخاع العظم واختبارات خاصة أخرى. يعد هذا المرض خطيرًا لأنه يمكن أن يتحول (يتحول) تدريجيًا إلى سرطان الدم الحاد، لذا من الضروري أيضًا إجراء فحص شامل لفهم مدى سرعة حدوث هذا التحول وما هي خيارات العلاج الحالية لهذا المريض.

علاج

إذا تغير دم الشخص الذي يستشير الطبيب قليلاً وشعر المريض بأنه طبيعي بشكل عام، فمن الممكن أن يتأخر العلاج. ثم، إذا لزم الأمر، يتم نقل الدم أو مكوناته. إذا ظهرت على المريض بمرور الوقت علامات انتقال RCMD إلى سرطان الدم الحاد، فسيتم العلاج وفقًا للأنظمة التالية. إذا كان المرض قد تقدم بالفعل سرطان الدم الحاد(حوالي 10% من هؤلاء المرضى)، ثم يتم علاج المريض من سرطان الدم الحاد. يمكن علاج المرضى الصغار تمامًا عن طريق زرع خلايا الدم الجذعية (الأم). وفقا للإحصائيات العالمية، المرضى قلة الكريات المقاومة للحرارة مع خلل التنسج متعدد السلالاتويعيش في المتوسط ​​حوالي ثلاث سنوات بعد اكتشاف المرض وبدء العلاج.

فقر الدم المقاوم مع الأرومات الحديدية الحلقية

كلمة "فقر الدم" في اللغة الطبية تعني انخفاض الهيموجلوبين أو فقر الدم، و"مقاوم" أو مستقر يعني أنه لا توجد فيتامينات أو مكملات حديد أو نظام غذائي يمكنه تصحيح الوضع وزيادة الهيموجلوبين. الانفجارات هي أحدث خلايا الدم، والأرومات الحديدية هي انفجارات ذات خلل في استقلاب الحديد الداخلي، والذي يمكن ملاحظته كحلقة خاصة حول نواة الخلية.

فقر الدم المقاوم مع الأرومات الحديدية الحلقية(RACS) هو نوع من متلازمة خلل التنسج النقوي، حيث يتناقص الهيموجلوبين لدى المريض وتظهر الأرومات الحديدية في نخاع العظم بسبب ضعف نضوج خلايا الدم الحمراء. يؤثر RACS على 3-11% من جميع المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي. العمر المعتاد للمرضى هو من 60 إلى 73 سنة.

تشخبص

تشخبص فقر الدم المقاوم مع أرومات حديدية على شكل حلقة"يتم وضعه إذا لم يتم العثور على أسباب أخرى للتغيرات في تكوين الدم لدى المريض وفي نفس الوقت يتم الكشف عن التغيرات النموذجية في نخاع العظم (يتم رؤية الأرومات الجانبية على شكل حلقة أولاً). يتم فحص المريض بدقة: الخلوي, الخلويةه و الفحص النسيجينخاع العظم، واختبارات خاصة أخرى لفهم مدى سرعة حدوث التحول من فقر الدم إلى سرطان الدم الحاد وما هي خيارات العلاج الحالية لهذا المريض. RACS هو تشخيص للإقصاء، أي أنه يتم إجراؤه عند استبعاد جميع الأسباب الأخرى لانخفاض الهيموجلوبين وتغيرات نخاع العظم.

علاج

إذا تغير دم المريض قليلاً وشعر بأنه طبيعي بشكل عام، فمن الممكن أن يتأخر العلاج. ثم، إذا لزم الأمر، يتم نقل الدم أو مكوناته. إذا ظهرت على المريض بمرور الوقت علامات انتقال فقر الدم إلى سرطان الدم الحاد، فسيتم العلاج وفقًا للمخططات التالية: فقر الدم المقاوم مع الانفجارات الزائدة. إذا تحول المرض إلى سرطان الدم الحاد، فقد تم علاجه بالفعل سرطان الدم الحاد. يمكن علاج المرضى الصغار عن طريق زرع خلايا الدم الجذعية (الأم). تشير الإحصاءات العالمية إلى أن المرضى يعيشون في المتوسط ​​ما يصل إلى تسع سنوات من وقت التشخيص. ذلك يعتمد على عوامل مختلفة.

متلازمة 5q- (متلازمة خمسة كو ناقص، مرادف: متلازمة خلل التنسج النقوي مع حذف الذراع الطويلة للكروموسوم 5)

متلازمة 5Q– هذا نوع نادر إلى حد ما حيث يوجد فقر الدم المقاوم (المستقر) ويتم اكتشاف الانهيار الوراثي المميز (النموذجي). لا توجد انحرافات أخرى عن تكوين الدم الطبيعي. كلمة "فقر الدم" في اللغة الطبية تعني انخفاض الهيموجلوبين، أو فقر الدم، و"المقاومة" أو المستقرة، تشير إلى أنه لا يمكن لأي فيتامينات أو مكملات الحديد أو النظام الغذائي تصحيح الوضع وزيادة الهيموجلوبين. 5 متلازمة فوتصيب النساء أكثر من غيرهن، ويبلغ متوسط ​​عمر المرضى 67 عاماً.

تشخبص

لتحديد المرض، يتم فحص المريض بدقة: يتم إجراء فحص خلوي ووراثي خلوي ونسيجي لنخاع العظم واختبارات خاصة أخرى. يتم تشخيص "متلازمة 5q" إذا لم يكن لدى المريض سبب آخر لانخفاض الهيموجلوبين، وهناك تغيرات نموذجية في نخاع العظم، وتكشف دراسة وراثية خلوية عن فقدان جزء واحد (ذراع طويلة) من الكروموسوم الخامس.

علاج

إذا انخفض الهيموجلوبين قليلاً وشعر المريض بأنه طبيعي بشكل عام، فمن الممكن أن يتأخر العلاج. عندما ينخفض ​​​​الهيموجلوبين إلى ما دون العتبة (ويختلف "العتبة" من شخص لآخر اعتمادًا على كيفية تحمل المريض لانخفاض الهيموجلوبين)، فإن الطريقة الرئيسية لعلاج فقر الدم هي الآن عمليات نقل الدم المنتظمة. في بعض الأحيان يستفيد المرضى الذين يعانون من فقر الدم المقاوم للعلاج من الإدارة المنهجية لمستحضرات الإريثروبويتين. هذه المادة تجعل خلايا الجسم الحمراء السليمة والخالية من الأمراض تعمل بشكل أفضل. عادةً، يعيش الأشخاص المصابون بفقر الدم المقاوم للعلاج لسنوات، وباستثناء الحاجة إلى عمليات نقل دم منتظمة، فإنهم يشعرون بصحة جيدة بشكل عام. إذا ظهرت على المريض علامات انتقال RCMD إلى سرطان الدم الحاد بمرور الوقت، فسيتم العلاج وفقًا لـ أنماط فقر الدم المقاوم مع الانفجارات الزائدة، وإذا كان المرض قد تقدم بالفعل سرطان الدم الحاد(هناك أقل من 10٪ من هؤلاء المرضى)، ثم يتم العلاج وفقًا لأنظمة سرطان الدم الحاد. في السنوات الأخيرة، تم علاج هذه الأنواع النادرة متلازمة خلل التنسج النقوييستخدم دواء ليناليدوميد. إنه قادر على "التشبث" بكسر الكروموسوم، واستعادة صورة الدم بالكامل، وتقليل خطر تطور المرض إلى سرطان الدم وزيادة متوسط ​​العمر المتوقع بشكل ملحوظ.

متلازمة خلل التنسج النقوي، غير مصنف (متلازمة خلل التنسج النقوي، غير محدد)

متلازمة خلل التنسج النقوي (حركة الديمقراطيين الاشتراكيين)– انتهاك لنضج (نضوج) خلايا نخاع العظم، الأمر الذي يؤدي إلى قلة الكريات المقاومة للحرارة.

كلمة "قلة الكريات" في اللغة الطبية تعني انخفاض الهيموجلوبين أو الكريات البيض أو الصفائح الدموية في الدم، و"المقاومة" أو المستقرة تعني أنه لا توجد فيتامينات أو مكملات حديد أو نظام غذائي يمكنه تصحيح الوضع.

حركة الديمقراطيين الاشتراكيينويوجد في عدة أشكال، والتي ناقشناها في الأقسام السابقة. إذا كان لدى المريض بعض العلامات من كل نوع أو تلف وراثي نموذجي لا يسمح بتشخيص نوع معين من MDS، ولكنه يؤكد فقط وجود متلازمة خلل التنسج النقوي في حد ذاته، يتم تشخيص "متلازمة خلل التنسج النقوي غير المصنف".

تشخبص

إن إجراء تشخيص لمتلازمة خلل التنسج النقوي غير مصنف أمر صعب للغاية. للقيام بذلك عليك أن تفعل الفحص الخلوي، الخلوي، النسيجينخاع العظام، والدم، وغيرها من الاختبارات الخاصة. يحتاج المرضى الذين يعانون من هذا التشخيص إلى فحوصات مراقبة ومتابعة منتظمة من أجل ملاحظة انتقال المرض على الفور إلى سرطان الدم الحاد أو نوع معين من متلازمة خلل التنسج النقوي.

فقر الدم المقاوم مع الانفجارات الزائدة

كلمة "فقر الدم" في اللغة الطبية تعني انخفاض الهيموجلوبين، أو فقر الدم، و"المقاومة" أو المستقرة تعني أنه لا توجد فيتامينات أو مكملات حديد أو نظام غذائي يمكنه تصحيح الوضع وزيادة الهيموجلوبين. الانفجارات هي أصغر خلايا الدم. هناك عدد قليل جدا منهم، ولكن إذا تجاوز عددهم القاعدة، فهذا يعني أن السلائف الأولى من ورم الدم قد ظهرت.

فقر الدم المقاوممع الانفجارات الزائدة (RAEB) هو أحد الأنواع الأكثر شيوعًا لمتلازمة خلل التنسج النقوي، حيث ينخفض ​​​​الهيموجلوبين بسبب الاضطرابات في نضج الدم وتظهر علامات سرطان الدم الحاد السريع. يؤثر فقر الدم هذا على حوالي 40% من جميع المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي. في أغلب الأحيان يصاب الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن خمسين عامًا بالمرض.

من أين يأتي RAEB؟ كل شيء يتطور، بما في ذلك الأمراض التي تصيب الإنسان. على سبيل المثال، إذا لم يتم علاج التسوس في الوقت المناسب، فسيكون هناك جوفاء وألم ودمامل. RAEB هو مرحلة متوسطة بين فقر الدم المقاوم وسرطان الدم الحاد، ولهذا السبب كان يسمى هذا المرض في وقت سابق "مقدمات سرطان الدم". وكقاعدة عامة، فإن اللحظة التي تظهر فيها الكثير من الانفجارات تمر دون أن يلاحظها المريض. يبقى العرض الرئيسي هو الضعف بسبب انخفاض الهيموجلوبين.

تشخبص

يتم تشخيص "فقر الدم المقاوم مع الأرومات الزائدة (RAEB)" إذا لم يتم العثور على أسباب أخرى لتغيرات الدم لدى المريض وفي نفس الوقت يتم ملاحظة التغيرات النموذجية في نخاع العظم. يتم فحص المريض بدقة: الخلوي, الفحص الخلوي والنسيجي لنخاع العظام، اختبارات خاصة أخرى لفهم مدى سرعة تطور المرض إلى سرطان الدم الحاد وما هي خيارات العلاج الحالية لهذا المريض.

علاج

الهدف الرئيسي في علاج RAEB هو إبطاء انتقال المرض إلى سرطان الدم الحاد قدر الإمكان. ولهذا الغرض، يتم إجراء العلاج الكيميائي وفقًا لمخططات مختلفة. التحمل من العلاج يعتمد على الحالة العامة للمريض. إذا كان يتمتع بصحة جيدة بشكل عام قبل الإصابة بمرض الدم، فإن علاج RAEB عادة ما يكون جيد التحمل: يمكن للمريض الاستمرار في العمل، ويكون مع عائلته، ويعيش حياة كاملة. ومع ذلك، على الرغم من وجود خيارات العلاج، فإن الانتقال السريع للمرض إلى سرطان الدم الحاديحد من بقاء المرضى على قيد الحياة. يظهر التحليل الإحصائي أن متوسط ​​مدة بقاء المرضى على قيد الحياة (بدون زراعة الخلايا الجذعية في الدم) من لحظة التشخيص يتراوح من شهر إلى شهرين إلى سنة ونصف. ذلك يعتمد على عوامل مختلفة. إذا كان المريض صغيرًا، فهو بالفعل في مرحلة RAEB، دون انتظار سرطان الدم الحاد، فمن الممكن زرع خلايا الدم الجذعية (الأم) وعلاج الشخص تمامًا.

يتم تقديم المواد من الكتاب المدرسي RUDN

فقر دم. العيادة والتشخيص والعلاج / Stuklov N.I.، Alpidovsky V.K.، Ogurtsov P.P. – م: وكالة المعلومات الطبية ذ.م.م، 2013. – 264 ص.

نسخ وإعادة إنتاج المواد دون الإشارة إلى المؤلفين محظور ويعاقب عليه القانون.

تجمع متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) بين مجموعة من الأمراض المكتسبة في نظام المكونة للدم، حيث تبدأ العملية المرضية على مستوى الخلية الجذعية متعددة القدرات وتكشف عن نفسها على أنها انتهاك لتكاثر وتمايز خلايا واحدة أو اثنتين أو ثلاث خلايا مكونة للدم الأنساب مع موتهم اللاحق في نخاع العظم (تكوين الكريات الحمر غير الفعال).

على عكس AA، توجد الخلايا الجذعية في نخاع العظم لدى مرضى MDS، على الرغم من أنها معيبة وظيفيًا. غالبًا ما يكون النخاع العظمي في MDS مفرط الخلايا، وطبيعي الخلايا، وفي كثير من الأحيان أقل خلويًا، في حين أن فقر الدم المقاوم للعلاج، وغالبًا ما يوجد نقص الكريات البيض و/أو نقص الصفيحات في الدم المحيطي.

يعتمد علم الأمراض الوظيفي للخلايا الجذعية متعددة القدرات على التغيرات الكروموسومية الموجودة في غالبية المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي. وهي نسيلية بطبيعتها، على غرار التغيرات الوراثية الخلوية في سرطان الدم. تتنوع التغيرات الكروموسومية في MDS وتشمل النقل والانعكاس وحذف الكروموسومات. الأكثر شيوعا تشمل: التثلث الصبغي 8، الأحادي 5، الأحادي 7، حذف كروموسوم Y، حذف الذراع الطويلة 7 (7q-)، 11 (11q-)، 13 (13q-)، 20 (20q-)، كما وكذلك الترجمة t (1;3)، t(5;7)، t(2;11)، t(6;9)، t(11;27)، انقلاب الكروموسوم 3. 20% من المرضى لديهم اضطرابات متعددة. يعد حذف الذراع الطويلة للكروموسوم 5 أمرًا شائعًا (في 30٪ من المرضى). علاوة على ذلك، فقد ثبت أنه مع هذا الذراع من الكروموسوم 5، يتم فقدان الجينات المسؤولة عن تخليق العديد من العوامل الجرثومية، بما في ذلك الخلايا البلعمية المحببة، وIL-3، وIL-4، وIL-5، وIL-6 والعديد من العوامل البيولوجية الأخرى. المواد الفعالة التي تنظم تكون الدم .

وقد تم عزل شكل به أمراض كروموسومية مماثلة بين المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي خلال 5 سنوات.س تتميز المتلازمة، وهي أكثر شيوعًا عند النساء، بفقر الدم الضخم الأرومات المقاوم ونادرا ما تتحول إلى سرطان الدم الحاد (أقل من 5٪ من المرضى).

أسباب أمراض الكروموسومات غير واضحة. في بعض الحالات، يفترض عمل العوامل المطفرة مثل الإشعاعات المؤينة والعوامل الكيميائية والطبية.

إن علم الأمراض الوراثي الخلوي الذي ينشأ في نخاع العظم في خلية جذعية متعددة القدرات، مما يتسبب في مزيد من تطوير MDS، قادر على التكاثر في أحفاد الخلية الجذعية المتحولة، وبالتالي تشكيل استنساخ مرضي، لا تكون خلاياه قادرة على النمو الطبيعي الانتشار والتمايز، والذي يتجلى خارجيًا من خلال خلل التنسج المورفولوجي وموت نخاع العظم اللاحق (تكوين الكريات الحمر غير الفعال). لقد ثبت أن 75٪ من النخاع العظمي في MDS قد تم تدميرهقرص مضغوط 95، علامة موت الخلايا المبرمج - موت الخلايا المبرمج. وهذا يسبب أنواعًا مختلفة من قلة الكريات البيض في الدم المحيطي للمرضى الذين يعانون من MDS.

تتراوح نسبة الإصابة بمتلازمة خلل التنسّج النقوي من 3 إلى 15 حالة لكل 100.000 من السكان، ويزداد تواترها إلى 30 حالة لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا و70 حالة لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 80 عامًا. متوسط ​​عمر المرضى هو 60-65 سنة، ومتلازمة MDS نادرة للغاية عند الأطفال.

عيادة

الصورة السريرية لـ MDS ليس لها سمات محددة. تعتمد الأعراض الرئيسية على عمق ومجموع الأضرار التي لحقت بالجراثيم المكونة للدم. العرض الرئيسي للمرض هو متلازمة فقر الدم المقاومة، والتي تتجلى في زيادة الضعف، وزيادة التعب وغيرها من الأعراض المميزة لفقر الدم. غالبًا ما يعاني المرضى الذين يعانون من MDS مع نقص الكريات البيض من مضاعفات معدية (التهاب الشعب الهوائية والالتهاب الرئوي وما إلى ذلك). لوحظت المتلازمة النزفية الناجمة عن نقص الصفيحات في 10-30٪ من المرضى، وتتجلى في نزيف على الجلد والأغشية المخاطية المرئية ونزيف اللثة ونزيف في الأنف.

لا توجد أمراض أعضاء مميزة في MDS: لا يتم تضخم الغدد الليمفاوية المحيطية والكبد والطحال.

بيانات المختبر.

فقر دملوحظت درجات متفاوتة من الشدة في جميع المرضى الذين يعانون من MDS تقريبًا وهي في كثير من الأحيان كبيرة الخلاياشخصية. نادرا ما يتم ملاحظة نقص صبغة كريات الدم الحمراء. غالبًا ما توجد الخلايا الإهليلجية والخلايا الفموية والخلايا الشائكة، بالإضافة إلى الأجسام النقطية القاعدية والأجسام جولي في كريات الدم الحمراء. قد تكون الخلايا الحمراء المنواة موجودة في الدم. غالبًا ما يتم تقليل عدد الخلايا الشبكية.

في كثير من الأحيان يعاني المرضى من استمرار العدلات، وتتميز الخلايا المحببة بوجودها شذوذ بيلجر الزائف(كريات الدم البيضاء ذات النوى ثنائية الفصوص وتحلل السيتوبلازم).

يحدث نقص الصفيحات في نصف المرضى الذين يعانون من MDS. من بين الصفائح الدموية هناك أشكال عملاقة ومحببة.

في بعض المرضى الذين يعانون من MDS، قد تظهر اختبارات الدم خلايا الانفجار.

نخاع العظمفي MDS يكون عادة مفرط الخلية، ولكن يمكن أن يكون عادي الخلية، وفي حالات نادرة حتى تحت الخلية. ومع ذلك، هناك دائما ميزات خلل تكون الكريات الحمر: الأرومات الضخمة، كرات الدم الحمراء متعددة النوى، وجود الانقسامات، الانقسامات المرضية والشذوذات النووية، الجسور بينهما، علامات الترقيم القاعدية وتفريغ السيتوبلازم. في بعض المرضى، يحتوي نخاع العظم على نسبة متزايدة من الأرومات الحديديّة مع ترتيب حلقي لحبيبات الحديد حول نواة الخلية.

يتجلى ضعف التمايز بين سلائف كريات الدم الحمراء في MDS من خلال زيادة محتوى HbF (الذي يكون مستواه طبيعيًا في كريات الدم الحمراء الناضجة) ووجود البيروكسيديز والفوسفاتيز القلوي في كريات الدم الحمراء، وهو ما يميز العدلات.

خلل تكون المحببات في نخاع العظم يتجلى في تأخير نضوج الخلايا المحببة على مستوى الخلايا النقوية، وتعطيل عملية التحبيب السيتوبلازمي وانخفاض نشاط الفوسفاتيز القلوي، مما يدل على الدونية الوظيفية لها؛ نقص أو فرط تجزئة العدلات غالبا ما يتم العثور على النواة.

خلل تنسج النوى تتميز بغلبة الأشكال الدقيقة وضعف إطلاق الصفائح الدموية.

في بعض أشكال MDS، يتم اكتشاف زيادة في محتوى الخلايا الانفجارية في نخاع العظم (من 5 إلى 20٪).

يكشف الفحص النسيجي لنخاع العظم الذي تم الحصول عليه عن طريق الخزعة التريبانية عن زيادة تكوين ألياف الريتيكولين في عدد من المرضى، كما لوحظ وجود تليف نقوي واضح في 10-15% من مرضى متلازمة خلل التنسج النقوي. يتميز هذا النوع من MDS، الذي يتميز بتضخم وخلل تنسج أكثر وضوحًا في خلايا سلالات الخلايا كبيرة النوى، مع وجود تشوهات صبغية بنسبة 100٪ تقريبًا، بفقر دم أكثر شدة، ونقص الصفيحات، ومتوسط ​​​​العمر المتوقع قصير نسبيًا للمرضى (متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 9 - 10 أشهر). .

تشخيص MDSعلى أساس وجود فقر الدم المقاوم للعلاج بالفيتاميناتب 12 وحمض الفوليك والحديد وغيرها من الهيماتيكس، والتي غالبا ما يتم دمجها مع نقص العدلات والصفيحات ووجود في ثقب النخاع العظمي من العلامات المورفولوجية لخلل تكون الدم (ضعف نضوج الخلايا المكونة للدم).

تصنيف حركة الديمقراطيين الاشتراكيين:

حاليًا، يتم استخدام تصنيفين في الممارسة السريرية: المجموعة الفرنسية الأمريكية البريطانية (فاب. ) 1982 ومنظمة الصحة العالمية (WHO) 2008.

تشخيص متباين

في أغلب الأحيان يجب التمييز بين التهاب المفاصل الروماتويدي والفيتامينب 12 - وفقر الدم الناجم عن نقص حمض الفوليك، حيث يوجد أيضًا تكون الدم الضخم الأرومات والعلامات المورفولوجية لخلل تنسج الخلايا الحمراء، مما يشير إلى عدم فعالية الكريات الحمر. الاستجابات السريرية والدموية السريعة لعلاج الفيتاميناتب 12 أو حمض الفوليك يدل على وجود علاقة سببية بين فقر الدم ونقص هذه الفيتامينات.

يجب التمييز بين RACS وفقر الدم الحديدي الأرومات المكتسب الناجم عن التسمم المزمن بالرصاص. يشبه RCMD، الذي يوجد فيه قلة الكريات الشاملة في الدم المحيطي، فقر الدم اللاتنسجي. إن وجود خلوية نخاع العظم الطبيعية مع وجود علامات مورفولوجية لخلل تكون النخاع يسمح بالتحقق من التشخيص بشكل صحيح.

تصنيف MDS (منظمة الصحة العالمية، 2008)

شكل تصنيفي لـ MDS	تغيرات في الدم	التغيرات في نخاع العظام
فقر الدم المقاوم (RA)	فقر دم انفجارات< 1% حيدات< 1 х 10 9 / л	- خلل التنسج الدموي < 10% в одном ростке кроветворения انفجارات< 5% - الأرومة الحديدية الحلقية < 15%
قلة العدلات المقاومة (RN)	العدلات انفجارات< 1% حيدات< 1 х 10 9 / л
قلة الصفيحات الحرارية (ر ت)	- قلة الصفيحات انفجارات< 1% حيدات< 1 х 10 9 / л
فقر الدم المقاوم مع الأرومات الحديدية الحلقية (RACS)	فقر دم انفجارات< 1% حيدات< 1 х 10 9 / л	- خلل التنسج الدموي. انفجارات< 5% - الأرومة الحديدية الحلقية > 15%
قلة الكريات المقاومة للعلاج مع خلل التنسج متعدد السلالات (RCMD)	- قلة الكريات البيض في 2-3 سلالات انفجارات< 1% - حيدات< 1 х 10 9 /л	- خلل التنسج الدموي < 10% в двух и более ростках кроветворения انفجارات< 5% - حلقات Sideroblasts (أي عدد)
فقر الدم المقاوم مع الانفجارات الزائدة I (RAIB-1)	أي قلة الكريات البيض انفجارات< 5% - حيدات< 1 х 10 9 /л	الانفجارات 5 – 9%
فقر الدم المقاوم مع الانفجارات الزائدة II (RAIB-2)	أي قلة الكريات البيض الانفجارات 5 – 19% - حيدات< 1 х 10 9 /л	- خلل التنسج المتعدد في جميع الأنساب المكونة للدم الانفجارات 10 – 19% قضبان أور ±
MDS غير مصنف (MDS-N)	أي قلة الكريات البيض انفجارات<1%	- خلل التنسج الدموي < 10% в одном или несколь- بعض جراثيم تكون الدم انفجارات< 5%
متلازمة 5Q-	فقر دم انفجارات< 1% - الصفائح الدموية طبيعية أو زاد	- عدد طبيعي أو متزايد من الخلايا المكروية ذات النوى ناقصة التجزؤ - حذف 5Q معزولة انفجارات< 5%

يصعب تمييز البديل الناقص التنسج لـ MDS عن AA. يتم دعم نقص التنسج في MDS من خلال وجود أمراض الكروموسومات، والتي تكون غائبة في AA، والمحتوى العالي من البروتينات المسببة للاستماتة في الخلايا المكونة للدم (قرص مضغوط 95) ومستوى منخفض من الفوسفاتيز القلوي في الخلايا المحببة في MDS، على عكس المستوى الطبيعي لهذا الإنزيم في AA. MDS مع وجود فائض من الأرومات يختلف عن سرطان الدم الحاد في المحتوى الكمي للخلايا الأرومية في نخاع العظم: جميع الحالات مع أكثر من 20٪ من الأورام الأرومة تعتبر سرطان الدم الحاد.

علاج

علاج الأعراض

يحتل العلاج المداوم المكانة الرائدة في علاج متلازمات خلل التنسّج النقوي، وفي المقام الأول نقل خلايا الدم الحمراء، مصحوبًا بإعطاء ديفيرال أو ديفيراسيروكس لإزالة الحديد الزائد. يشار إلى نقل خلايا الدم الحمراء عندما تنخفض مستوياتهاخضاب الدم يصل إلى 80 جم/لتر أو أقل، ويعتمد تكراره على ديناميكيات معلمات الدم الحمراء. لمكافحة أهبة النزف، يتم استخدام إدارة التخثر، والمؤشرات هي نفسها لعلاج AA. بالنسبة للمضاعفات المعدية الناجمة عن قلة المحببات، يشار إلى إدارة المضادات الحيوية.

العلاج المرضييعتمد على عدد الانفجارات في نخاع العظم. مع داء الأرومة الوخيم (> 10٪)، من الضروري إجراء ثقوب القص بانتظام لاستبعاد تحول MDS إلى سرطان الدم الحاد (سرطان الدم الحاد، AL ). إذا زادت الأرومات بنسبة تزيد عن 20%، يتم العلاج حسب البرامج العلاجيةأ.ل.

خوارزمية علاج MDS (Savchenko V.G.، Kokhno A.V.، Parovichnikova E.N.)

خلوية نخاع العظم
نخاع العظم هيبوسيلولار		نورمو/ نخاع العظم مفرط الخلية
< 5% бластов	5 – 20% انفجارات	< 5% бластов	5 – 20% انفجارات
سوا	سوا	rhEPO	ديسيتابين، أزاسيتيدين
ATG	ATG	استئصال الطحال	العلم، 7 + 3
استئصال الطحال	ديسيتابين، أزاسيتيدين	الانترفيرون-α	MDC – 14 يومًا
rhEPO	MDC – 14 يومًا، 6 – MP، ملفلان	ديسيتابين، أزاسيتيدين	6 – النائب

في الحالات التي يكون فيها عدد الانفجارات في نخاع العظم أقل من 20٪ باستمرار، من أجل اتخاذ قرار بشأن أساليب العلاج، تكون خزعة التريفين ضرورية، مما يجعل من الممكن تحديد خلوية نخاع العظم. وبعد ذلك يمكن أن يهدف علاج MDS إلى تحفيز تكون الدم في نقص تنسج نخاع العظم (الإريثروبويتين البشري المؤتلف - rh-EPO)، وتثبيط المناعة لتنشيط الخلايا الجذعية (ATG، CyA )، والحد من انحلال الدم وعزل خلايا الدم (استئصال الطحال). بالنسبة للمتغيرات مفرطة الخلايا أو أشكال MDS مع تضخم أكثر من 5٪، يجب أن يشمل العلاج قمع نمو الورم (العلاج الكيميائي). في روسيا، تم صياغة الخوارزمية الأكثر ملاءمة لاختيار العلاج لـ MDS، والتي يظهر مخططها في الجدول، من قبل متخصصين في مركز أبحاث أمراض الدم: Savchenko V.G.، Kokhno A.V.، Parovichnikova E.N. في عام 2012.

في السنوات الأخيرة، لتحفيز تكون الكريات الحمر لدى المرضى الذين يعانون من متلازمات خلل التنسّج النقوي، وفي بعض الأحيان بنجاح، تم استخدام rhEPO: Recormon، Erytrostim، Eprex، Aranesp، وما إلى ذلك، وهو فعال بشكل خاص عند التركيزات المنخفضة من EPO الأصلي في الدم (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

في أكثر من ثلث المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي، يمكن تقليل شدة نقص الصفيحات مؤقتًا عن طريق إعطاء الإنترفيرون ألفا، وهذا يتجنب التحصين المسبب عن طريق إعطاء مركزات الثرومبو. إن العلاج بالجلوكوكورتيكويد لمتلازمة خلل التنسج النقوي ليس فعالاً، على الرغم من أنه يمكن أن يقلل في بعض الأحيان من التأثير. شدة متلازمة النزفية.

في المرضى الذين يعانون من MDS مع مرحلة نقص التنسج من المرض، كما هو الحال في AA، أثبت العلاج المثبط للمناعة (IuT)، والذي لا يمنع عمل الخلايا التائية الكابتة فحسب، بل يمنع أيضًا موت الخلايا المبرمج، فعاليته. يوصف السيكلوسبورين A بجرعة 5 ملغم/كغم ويسبب تحسنًا دمويًا لدى 60 مريضًا في هذه المجموعة (تتطور الهجوعات الكاملة بشكل أقل تكرارًا، والتحسن الجزئي في كثير من الأحيان).

لعلاج أشكال MDS RA، RACS، RCMD، يتم حاليًا استخدام استئصال الطحال مع خزعة الكبد على نطاق واسع كطريقة علاج أولية لدى المرضى المسنين (أكثر من 60 عامًا) الذين يعانون من نقص تنسج الدم أو مقاومة السيكلوسبورين. إلى جانب التأثير العلاجي، يسمح لنا هذا النهج باستبعاد الأسباب الأخرى لخلل التنسج المكونة للدم. كقاعدة عامة، يسمح استئصال الطحال بفترات راحة طويلة في عمليات نقل الدم ويحسن نوعية حياة المرضى.

يعتبر استخدام الأدوية السامة للخلايا لمتغير RAEB من MDS هو العلاج الأكثر فعالية حاليًا. حتى وقت قريب، تم استخدام جرعات صغيرة من السيتوزار والملفان كعلاج إمراضي. نظام العلاج بجرعات صغيرة من Cytosar هو كما يلي. يُعطى تحت الجلد بجرعة 10 ملغم/م2 مرتين يومياً لمدة 14 أو 21 أو 28 يوماً، اعتماداً على عدد الأرومات وخلوية النخاع العظمي. يستخدم الملفان بجرعات 5 – 10 ملغم/م2 لمدة 5 أيامبيروس . يتم إجراء مثل هذه الدورات مرة واحدة في الشهر، عادة من ستة أشهر إلى 3 سنوات، مع تقييم التأثير العلاجي كل 2 إلى 4 أشهر. يعتبر العلاج فعالا عندما يكون هناك تطبيع أو تطبيع نسبي لمؤشرات الدم المحيطي ونخاع العظام، في غياب أو انخفاض حاد في الاعتماد على عمليات نقل الدم. يؤدي استخدام أنظمة العلاج هذه إلى تطور مغفرة جزئية لدى 56٪ من المرضى. ومع ذلك، فإن هذا العلاج لا يؤثر بشكل كبير على بقاء المرضى على قيد الحياة.

في حالة المرضى الشديدة واستحالة العلاج المناسب لـ MDS-RAIB-1 و -2، من الممكن وصف 6-ميركابتوبورين 60 ملغم / م2 يوميًابيروس لمدة 3 سنوات.

حاليًا، تُبذل محاولات لاستخدام الثاليدومايد ونظيره الليناليدوميد، الذي يفتقر إلى النشاط السمي العصبي ولكنه مثبط قوي للبروتياز، في علاج متلازمة خلل التنسج النقوي. تسبب استخدام الليناليدوميد في انخفاض الاعتماد على نقل الدم لدى 67% من المرضى، مع تحقيق 58% منهم الاستقلال التام عن العلاج بنقل الدم. ومن الجدير بالذكر أن هذا الدواء فعال بشكل خاص عند 5س -نوع من MDS، حيث تبلغ فعاليته 91%، بينما في اضطرابات النمط النووي الأخرى تبلغ 19% فقط.

في المرضى الصغار الذين تقل أعمارهم عن 60 عامًا، تشمل معايير علاج MDS-RAIB-2 العلاج الكيميائي المتعدد. يستخدمون الدورات المستخدمة في علاج سرطان الدم النقوي الحاد: "7 + 3" و"علَم " "7 + 3": سيتارابين 100 ملغم/م2 بالتنقيط الوريدي كل 12 ساعة في الأيام 1-7 من الدورة وإيداروبيسين 12 ملغم/م2 بالتنقيط الوريدي في الأيام 1-3 من الدورة. "علَم ": فلودارابين 25 مجم/م2 بالتنقيط الوريدي أيام 1-5 من الدورة، سيتارابين 2 جم/م2 بالتنقيط الوريدي 1-5 أيام من الدورة + G-CSF (عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة) 5 ميكروجرام/كجم تحت الجلد يوميًا حتى قلة الكريات. يظهر.

من بين الأدوية الأخرى التي يتم تطويرها بنشاط في ممارسة أمراض الدم، يستحق الاهتمام ثالث أكسيد الزرنيخ، بيفاسيزوماب (أفاستين)، وما إلى ذلك.

في الآونة الأخيرة، تم إدخال مثبطات الأدوية المثبطة للخلايا الحديثة لنواقل ميثيل الحمض النووي في الممارسة السريرية. وترتبط آلية عملها بتثبيط عملية مثيلة الحمض النووي في خلايا استنساخ الورم، مما يؤدي إلى زيادة نشاط الجينات التي تنظم دورة الخلية وتطبيع عمليات تمايز خلايا نخاع العظم. يتم تسجيل مادتين رئيسيتين في روسيا تحت اسم ديسيتابين (داكوجين) وأزاسيتيدين (فيدازا). وفقا للبيانات المنشورة من الدراسات الدولية الكبرى، كانت فعالية استخدام هذه الأدوية في علاج MDS 50-70٪. يتم إعطاء ديسيتابين بجرعة 20 ملغم/م2 عن طريق الوريد في الأيام من 1 إلى 5 مرة واحدة في الشهر. يتم إجراء مثل هذه الدورات4، ثم يتم تقييم التأثير. إذا كان التقييم إيجابيا، يستمر العلاج لفترة طويلة حتى ظهور المضاعفات، وإذا لم يكن هناك تأثير، يتم استخدام أدوية أخرى. يتم إعطاء الآزاسيتيدين تحت الجلد بجرعة 75 ملغم/م2 في الأيام من 1 إلى 7 مرة واحدة في الشهر. ويتم تقييم التأثير بعد ستة أشهر، ثم إما مواصلة العلاج لفترة طويلة أو تغيير الأدوية.

عليك أن تعرف أن أخطر مضاعفات العلاج الكيميائي، والتي تتطلب في بعض الأحيان وقف العلاج، هو قلة الكريات البيض. تتجلى قلة الكريات، كقاعدة عامة، من خلال انخفاض في جميع مؤشرات الدم (خضاب الدم الكريات البيض والصفائح الدموية). تعتبر الحالات الشديدة التي تهدد الحياة هي فقر الدم أقل من 70 جم / لتر، قلة الصفيحات أقل من 20 × 10 9 / لتر، نقص الكريات البيض أقل من 1 × 10 9 / لتر أو قلة العدلات أقل من 0.5 × 10 9 / لتر. تتطلب مثل هذه الحالات علاجًا إلزاميًا في المستشفى ونقل الدم والعلاج المضاد للبكتيريا.

يمكن أن يكون العلاج الجذري الوحيد لـ MDS هو زرع نخاع العظم الخيفي، ومع ذلك، فإن استخدام هذه الطريقة يقتصر على المرضى المسنين، الذين تزيد أعمار الغالبية العظمى منهم عن 60 عامًا.

تنبؤ بالمناخمع MDS يظل غير مواتٍ ويعتمد على متغير MDS. في التهاب المفاصل الروماتويدي، لوحظ التحول إلى سرطان الدم الحاد في 15٪ من المرضى، ويبلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 50 شهرًا. مع RACS، هذه الأرقام هي 8٪ و 51 شهرا، على التوالي؛ مع RAEB – 44% و11 شهرًا.

1455 0

يستخدم مصطلح "خلل التنسج النقوي" لوصف التشوهات المورفولوجية، أو خلل التنسج في واحد أو أكثر من سلالات تكون الدم النخاعي، وهي سمة نموذجية متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS).

وفقًا لتصنيف منظمة الصحة العالمية (2008) لأورام الأنسجة المكونة للدم والأنسجة اللمفاوية، يتم تعريف MDS على أنه مرض نسيلي للخلايا الجذعية المكونة للدم، ويتميز بقلة الكريات، وخلل التنسج النقوي، وتكون الدم غير فعال وزيادة خطر تطور المرض. سرطان الدم النخاعي الحاد (AML).

تعتمد الاختلافات السريرية بين MDS و AML الثانوي فقط على الفحص الخلوي، حيث أن المرضى الذين يعانون من MDS لديهم خلل التنسج الدموي وعدد الأرومة النقوية أقل من 20٪، في حين يتم تصنيف المرضى الذين لديهم عدد الأرومة النقوية أكثر من 20٪ على أنهم AML.

ومع ذلك، أدت البيانات المستمدة من دراسة تعدد أشكال النوكليوتيدات البسيطة وتسلسل الجينات الفردية إلى استنتاج مفاده أن عدد الخلايا النسيلية في متلازمات خلل التنسج النقوي قد يكون أعلى من 20٪. يتكون الجينوم في MDS وسرطان الدم النخاعي الحاد الثانوي من استنساخ رئيسي للخلايا، يتم تعريفه على أنه مجموعة متحولة لها كتلة أعلى من الأليل الطافر.

عند فحص خلايا نخاع العظم من MDS، كانت معظم الخلايا مستنسخة ولا يمكن تمييزها عن خلايا نخاع العظم من AML الثانوي، حتى مع وجود الخلايا النقوية النقوية أقل من 5٪. يشير هذا إلى أن عدد الخلايا النقوية لا يحدد حجم التجمع النسيلي في MDS وأن تكون الدم النسيلي يحتل موطئ قدم كبير في النخاع العظمي في المراحل المبكرة من MDS.

تشمل الطرق الحديثة لتشخيص MDS دراسة مورفولوجية خلايا الدم المحيطية لاستبعاد تشوهات خلايا الدم والخلايا السلفية المكونة للدم، وخزعة نخاع العظم لتحديد الخلوية، ووجود التليف، والدراسات الوراثية الخلوية والجزيئية لتحديد تشوهات الكروموسومات.

تظهر التشوهات المورفولوجية في خلل التنسج النقوي في الشكل. 24.

أرز. 24. أمثلة على التشوهات المورفولوجية في خلل التنسج النقوي

يمكن أيضًا العثور على خلل التنسج النقوي في الأورام النقوية الأخرى المحددة في تصنيف منظمة الصحة العالمية (2008) والموضحة في الجدول. 28. (تصنيف أورام الأنسجة المكونة للدم والأنسجة اللمفاوية، سويردلو إس إتش وآخرون، (2008).

الجدول 28. تصنيف الأورام النقوية (منظمة الصحة العالمية، 2008)

على الرغم من أن الأنواع الفرعية المختلفة من الأورام النخاعية لها خصائص مختلفة، إلا أنها قد تكون لها تشوهات شكلية مماثلة. مثال على ذلك هو فقر الدم المقاوم مع الأرومات الحديدية الحلقية (RACS)، المرتبطة بكثرة الصفيحات الشديدة (RACS-T) ، والتي لها طبيعة خلل التنسج النقوي وخصائص تكاثر النخاع في كثرة الصفيحات الأساسية. من الممكن أن تعكس نتائج خلل التنسج النقوي لمختلف الأورام النقوية آفات وراثية أساسية شائعة.

معدل الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النقوي هو 4-5 حالات لكل 100.000 نسمة سنويًا. وهو الورم النخاعي الأكثر شيوعًا لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 80 عامًا. تشمل عوامل الخطر النسبية التدخين، والتعرض للمذيبات العضوية، والإشعاعات المؤينة، والجنس الذكري، والعلاج السابق بالعوامل المؤلكلة ومثبطات التوبويزوميراز II.

تتميز التسبب في MDS بزيادة النشاط التكاثري للخلايا المكونة للدم وزيادة موت الخلايا المبرمج. لقد ثبت أن مستقبلات الوفاة (Fas وTNF-α وTRAIL) ومجال الموت المرتبط بـ Fas (FADD) قد يتم التعبير عنها بشكل مفرط في MDS. يلعب مسار موت الخلايا المبرمج الداخلي دورًا رئيسيًا في موت الخلايا المبرمج في MDS.

يُظهر أفراد عائلة Bcl-2 المؤيدين للاستماتة تنظيمًا سفليًا في المجموعة منخفضة المخاطر، مما يؤدي إلى زيادة إشارات موت الخلايا المبرمج. تؤدي الاضطرابات الموجودة في الميتوكوندريا بسبب ترسب الحديد فيها إلى إطلاق السيتوكروم ج منها، مما ينشط الكاسبيز ويعزز موت الخلايا المبرمج.

تم التعرف على طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا في أكثر من نصف المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للخلايا الليمفاوية CD8 + T الذاتية أن تمنع نمو أسلاف الكريات الحمر والخلايا المحببة في MDS. إن ظهور علامات خلل التنسج في الخلايا المكونة للدم هو بمثابة انعكاس شكلي لعدم فعالية تكون الدم في متلازمات خلل التنسج النقوي، وتحدد طبيعة خلل التنسج هذا (خط واحد وثنائي وثلاثي الخط) متغير MDS.

في عام 2008، قامت منظمة الصحة العالمية بتطوير تصنيف لمتلازمة خلل التنسّج النقوي، وهو موضح أدناه في الجدول. 29.

الجدول 29. تصنيف متلازمة خلل التنسج النقوي (منظمة الصحة العالمية، 2008)

قلة الكريات البيض هي انخفاض في مستوى الهيموجلوبين أقل من 100 جم / لتر، ومستوى الصفائح الدموية أقل من 100.0 × 10 9 / لتر، وعدد المحببات المطلق أقل من 1.8 × 10 9 / لتر. المرضى الذين يعانون من MDS المشتبه بهم، ولكن الامتثال غير الكامل للمعايير الحديثة، مع مدة قلة الكريات لأكثر من 6 أشهر. وفي غياب أسباب أخرى، يمكن تصنيفها على أنها قلة الكريات مجهولة السبب من أصل غير محدد.

يحتاج هؤلاء المرضى إلى المراقبة من خلال ثقوب القص المتكررة. لتشخيص وتصنيف والتنبؤ بـ MDS، من الضروري دراسة مورفولوجية خلايا الدم المحيطية (كريات الدم الحمراء والصفائح الدموية وكريات الدم البيضاء) ونخاع العظم (درجة نضج الخلايا المحببة والخلايا المكروية والخلايا السلفية للكريات الحمر) من أجل تحديد خلل التنسج.

يجب أن تكون تغيرات خلل التنسج موجودة في 10% على الأقل من الخلايا من السلالة المقابلة (النخاع النخاعي، أو كريات الدم الحمراء، أو الخلايا كبيرة النواة). يجب إجراء تلطيخ الحديد على جميع شفاطات نخاع العظم لتحديد الأرومة الجانبية، والتي يجب أن تمثل حوالي 15% من جميع كريات الدم الحمراء في RACS أو RCMD-CS.

يعد فحص التريبانات ضروريًا لتوضيح الخلوية ودرجة التليف، ووجود الريتيكولين، وتحديد نخاع العظم تحت الخلية وتداخل متلازمات خلل التنسج النقوي / التكاثر النقوي. في نخاع العظم تحت الخلية، يتم تأكيد تشخيص متلازمة خلل التنسج النقوي عن طريق خلل التنسج في سلالات الخلايا النقوية و/أو الخلايا كبيرة النواة، نظرًا لأن خلل التنسج الدرقي غالبًا ما يحدث مع فقر الدم اللاتنسجي.

قياس التدفق الخلوي ليس إلزاميًا لتشخيص متلازمات خلل التنسج النقوي بسبب عدم وجود بيانات محددة عن النمط المناعي. تحديد التشوهات الشاذة الخلوية المتعددة يمكن أن يؤكد تشخيص MDS مع تفسير العلاقة بالنتائج المورفولوجية والوراثية الخلوية.

النتائج الأكثر شيوعًا هي التعبير الشاذ عن مستضدات النخاع النخاعي، وسلالات النخاع النقوي، ووحيدات الخلايا، والكريات الحمر الناضجة، وانخفاض في عدد أسلاف الخلايا اللمفاوية البائية، وزيادة في عدد خلايا CD34+، على الرغم من أنه في كثير من الحالات يكون التعبير عن المستضدات منخفضًا. غير موثوق بها.

النتيجة النذير الدولية لمتلازمات خلل التنسج النقوي

من أجل التنبؤ بمسار MDS بناءً على تحليل النمط النووي، وعدد الانفجارات في نخاع العظم وشدة قلة الكريات، تم تطوير نظام التسجيل النذير الدولي (IPSS).

وبناء على ذلك، تم تشكيل ثلاث مجموعات من المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي المتعدد، تختلف في البقاء على قيد الحياة وخطر التحول إلى سرطان الدم النخاعي المزمن. بناءً على النمط النووي، تم تقسيم مجموعة IPSS إلى مجموعة ذات تشخيص إيجابي ومتوسط ​​وغير مناسب.

لاحقًا، فيما يتعلق بتوسيع انحرافات الكروموسومات المكتشفة، تم تطوير مقياس جديد للنمط النووي النذير - R-IPSS، يحتوي على خمسة متغيرات مستقلة للنمط النووي، بما يتوافق مع متوسط ​​البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يعانون من MDS.
ويرد أدناه هذا التصنيف (الجدول 30).

الجدول 30. النتيجة النذير الدولية لـ MDS - R-IPSS

وفقًا لـ S. V. Gritsaeva et al.، مع الأخذ في الاعتبار معايير R-IPSS، بين المرضى الذين يعانون من متلازمات خلل التنسج النقوي، كانت المجموعة ذات التشخيص الجيد جدًا 3٪، مع تشخيص جيد - 48.2٪، مع متوسط ​​- 25.9٪، وخطر مرتفع - 3.6 %، مخاطر عالية جدًا - 19.3%.

في الوقت نفسه، وفقًا لمعايير IPSS، كانت مجموعة التشخيص الإيجابي 46.2٪، متوسطة - 26.4٪، غير مواتية - 27.4٪. عند الجمع بين متغيرات R-IPSS للمجموعات الفرعية الجيدة جدًا والجيدة (51.3%)، بالإضافة إلى المجموعات عالية الخطورة وعالية جدًا (22.9%)، لم يتم العثور على فروق ذات دلالة إحصائية في توزيع المرضى وفقًا لمتغيرات النمط النووي النذير من الميزانين. ومع ذلك، فإن مزايا تصنيف R-IPSS هي كما يلي.

ويقدم 10 انحرافات إضافية وينشئ خمسة خيارات مستقلة للنمط النووي. إن استخدام معاييرها يجعل من الممكن تقسيم 84٪ من المرضى الذين يعانون من MDS إلى طبقات. ترد في الجدول معايير المقياس النذير، وفقًا لمعايير R-IPSS. 31.

الجدول 31. معايير مقياس النذير R-IPSS لـ MDS

اعتمادًا على عدد النقاط على المقياس النذير وفقًا لمعايير R-IPSS، تم تحديد فئات المخاطر مع الأخذ في الاعتبار البقاء على قيد الحياة والتطور إلى مكافحة غسيل الأموال.

ومع ذلك، فإن R-IPSS ليس نظامًا ديناميكيًا ويمكنه فقط التنبؤ بالنتيجة عند التشخيص لكل مريض.

تغييرات النمط النووي في MDS

المكون الرئيسي لـ MDS، كما حددته منظمة الصحة العالمية، هو الطبيعة النسيلية لخلل التنسج النقوي. على الرغم من أنه يمكن استخدام تقنيات مختلفة لتأكيد وجود مجموعة نسيلية من الخلايا الجذعية المكونة للدم، فإن أهمها هو تحديد شذوذات الكروموسومات أو إعادة ترتيب الجينات المنفصلة مع وجود هذه العلامات في المجموعة المعزولة من الخلايا المكونة للدم.

بفضل هذه التقنيات، تم العثور على انحرافات صبغية في الخلايا السلفية النخاعية الملتزمة في ما يقرب من 50٪ من المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي. في هذه الحالة، تكون الخلايا المكونة للدم ذات الآفات الوراثية قادرة على التمايز إلى مرحلة الخلايا النخاعية الناضجة.

في حالة قلة الكريات المستمرة ذات المنشأ غير المحدد وفي غياب المعايير المورفولوجية المطلقة لـ MDS، تعتبر تشوهات الكروموسومات التالية دليلًا افتراضيًا على وجود MDS:

الحالات الشاذة غير المتوازنة: -7 أو del(7q); -5 أو ديل(5q); أنا (17 ف) أو ر (17 ع)؛ -13 أو ديل(13q); ديل(11ف); ديل(12p) أو t(12p); ديل(9q); معرف (X)(13q);
- الحالات الشاذة المتوازنة: t(11;16)(q23;p13.3); ت(3;21)(q26.2;q22.1); ت(1;3)(ص36.3;q21.1); ت(2;11)(ص21;q23); inv(3)(q21;q26.2); ت(6;9)(ص23;q34);
- النمط النووي المعقد (وجود 3 أو أكثر من التشوهات الكروموسومية) بالإضافة إلى الاضطرابات المذكورة أعلاه.

إن وجود +8 و - Y، del (20q) بمعزل عن المعايير المورفولوجية ليس دليلاً على وجود MDS. كما أن وجود تشوهات أخرى في حالات قلة الكريات البيض المستمرة دون وجود علامات مورفولوجية واضحة لخلل التنسج يشير إلى تشخيص محتمل لمتلازمة خلل التنسج النقوي. في MDS الثانوية، تكون الحالات الشاذة غير المتوازنة أكثر شيوعًا: -7q/del(7q) و-5/del(5q) - بنسبة 50% و40% على التوالي (M.A. Pimenova et al. 2013).

تم اكتشاف بعض التشوهات الوراثية الخلوية التي تم تحديدها في MDS أيضًا في سرطان الدم النخاعي الحاد، مما يشير إلى أصل مشترك لبعض هذين المرضين. تعد التشوهات الوراثية الخلوية المتوازنة، بما في ذلك النقل المتبادل، أقل شيوعًا في MDS (تشوهات الكروموسومات غير المتوازنة، التي تعكس إضافة أو فقدان مادة الكروموسومات، أكثر شيوعًا) مقارنة بابيضاض الدم النقوي الحاد.

يمكن أن يؤدي تحديد الطفرات الرئيسية ودون النسيلة إلى تحسين تشخيص مرض MDS وتغيير الأساليب السريرية للعلاج. أولاً، تحديد الجينات الطافرة المسؤولة عن تكوين المستنسخ الأصلي هو الذي يحدد النتيجة السريرية. ثانيًا، تحديد الطفرات المحركة تحت النسيلة المرتبطة باستنساخ متحول صغير يحدد الاكتشاف المبكر لتطور المرض، بما في ذلك التطور إلى سرطان الدم النخاعي المزمن.

ثالثًا، يمثل عدد الطفرات المحركة لدى كل مريض عاملاً إنذاريًا مهمًا لمتوسط ​​البقاء على قيد الحياة خاليًا من الأمراض. بالإضافة إلى ذلك فإن خصائص الجينوم الخاص بالمريض تحدد البرنامج العلاجي. وترتبط طفرات TET2 باستجابة جيدة لأدوية نقص الميثيل، في حين أن طفرات U2AF1 تعد مؤشرا مستقلا للنتائج الضعيفة عند الأداء. زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي (allo-HSCT).

العلاج الموجه

قد تكون الإمكانات العلاجية للعلاج اللاجيني المستهدف في مكافحة غسيل الأموال قابلة للتطبيق على MDS. إن تحديد المسارات البيولوجية التي يتم تنشيطها عن طريق الطفرات قد يساعد في تخصيص العلاج للمرضى الذين يعانون من MDS. تعتبر خصائص جينوم المريض قبل وبعد العلاج معيارًا للتأثير.

عند تسلسل الجينوم (M.J. Walter et al., 2012)، تبين أنه تم اكتشاف طفرات جسدية متطابقة في خلايا نخاع العظم في AML التي تطورت من MDS، وفي خلايا نخاع العظم من نفس المرضى أثناء أخذ العينات السابقة في مرحلة MDS . تم الكشف عن الاستنساخ في 85-90٪ من خلايا نخاع العظم غير المجزأة من هؤلاء المرضى في كل من مرحلتي MDS وسرطان الدم النخاعي الحاد، بغض النظر عن عدد الانفجارات.

كشف تسلسل الجينوم أن عدد الخلايا السرطانية في نخاع العظم لم يختلف بين MDS و AML الثانوي؛ لذلك، يمكن اعتبار MDS مستنسخًا مثل AML الثانوي، حتى مع عدم وجود خلايا نقوية. النسخ المتحول الأصلي لـ MDS الموجود مسبقًا موجود أيضًا في AML الثانوي، على الرغم من أنه في بعض الحالات يتم استكماله بواسطة مستنسخات فرعية.

بسبب اكتساب طفرات جديدة أثناء التطور، تحتوي النسيلات الفرعية على عدد متزايد من الطفرات. تشير هذه البيانات إلى أن خلايا النسب النخاعي (الخلايا السلفية غير الناضجة لخلايا الدم الحمراء، والخلايا المحببة، والخلايا الوحيدة، والخلايا كبيرة النواة) تكون مستنسخة في المرضى الذين يعانون من MDS في أي مرحلة، وليس فقط بعد التحول إلى AML.

وفقًا للنموذج الحديث لمفهوم الفيزيولوجيا المرضية لخلل التنسج النقوي (M. Cazzola et al، 2013) ، فإن ظهور الطفرات الرئيسية الرئيسية في الخلايا المكونة للدم غير الناضجة يؤدي إلى زيادة تعافيها الذاتي. الطفرات، التي تتضمن عادة ربط الحمض النووي الريبي (RNA) أو جينات مثيلة الحمض النووي (DNA)، تزود الخلايا بميزة انتقائية وتحدد التوسع النسيلي المحلي.

بفضل وجود ميزة نسيلية، تهاجر الخلايا الجذعية المكونة للدم المتحولة بشكل نشط وتملأ مناطق أخرى من النخاع العظمي تدريجيًا، وتكتسب هيمنة نسيلية كاملة في الجسم. تكتسب الخلايا النسيلية بعد ذلك العديد من الطفرات الرئيسية والمصاحبة التي تعزز تكاثر النسيلة.

في النهاية، تحتوي خلايا نخاع العظم المشتقة من المستنسخ على الطفرات الدافعة الأصلية بالإضافة إلى طفرات إضافية. الطفرات المصاحبة قد تكون أو لا تكون مرتبطة بالتطور السريري للمرض، ولكنها تسبب تمايز/نضج غير طبيعي للأسلاف والسلائف المكونة للدم النسيلية.

يؤدي ضعف التكاثر و/أو النضج المعيب و/أو موت الخلايا المبرمج المفرط في كثير من الأحيان إلى خلل التنسج، وتكون الدم غير الفعال ونقص الكريات البيض في الدم المحيطي؛ ومع ذلك، عند حدوث طفرة في بعض الجينات الرائدة، قد تحدث زيادة عدد الكريات البيضاء أو كثرة الصفيحات.

عادةً ما يتضمن اكتساب طفرات المحرك تحت النسيلة بواسطة الخلايا النسيلية تعديل الكروماتين، أو تنظيم النسخ، أو جينات نقل الإشارة، مما يتسبب في تكوين نسخ فرعية من الخلايا الجذعية المكونة للدم مع مزيد من الضعف في القدرة على التمايز والنضج.

ونتيجة لذلك، فإن عدد الانفجارات يتزايد تدريجيا، مما يؤدي إلى تطور مكافحة غسل الأموال. في هذه الحالة، لا يوجد وحيدة النسيلة بالمعنى الدقيق للكلمة، ولكن وجود فسيفساء الاستنساخ/الجينوم يميز مجموعات مختلفة من الطفرات الجسدية (مفهوم عدم التجانس داخل النسيلة أو عدم التجانس داخل الورم). قام الباحثون بفحص صلاحية الجمع بين أزواج الجينات الطافرة مع أقل من أربع طفرات مع مجموعة إنذارية في المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي. البيانات في الجدول. 32.

الجدول 32. مزيج من أزواج الجينات الطافرة والمجموعات النذير لمرض MDS

يوضح الرسم البياني أدناه (الشكل 25) مجموعة الجينات الطافرة الفردية ومجموعات الجينات في MDS. يتم عرض الجينات الرائدة ومجموعات الجينات وأهمية طفراتها في تحديد مجموعات الخطر الوراثية الخلوية (مواتية، متوسطة، غير مواتية).

أرز. 25. العلاقة بين الجينات المتحولة والمجموعات النذير في متلازمة خلل التنسج النقوي

العمارة النسيلية

تمت دراسة البنية النسيلية لـ MDS من خلال تحديد طفرة في جين TET2. تم تجزئة خلايا CD34 + من مرضى MDS إلى أسلاف CD34 + CD38 غير ناضجة وأسلاف CD34 + CD38 ناضجة. تم العثور على طفرات جين TET2 فقط في جزء صغير من خلايا CD34+CD38، لكنها كانت موجودة بأعداد كبيرة في الخلايا السلفية الأكثر نضجًا.

وفقًا لهذا، لوحظت طفرات جسدية أولية لجين TET2 في خلايا CD34 + CD38 وتمريرها بعد ذلك إلى الخلايا السلفية CD34 + CD38 +.

في MDS الناجم عن العلاج، تكون طفرات الجين TP53 هي الأكثر شيوعًا (24-46٪)، وغالبًا ما تكون مرتبطة بخلل في الكروموسوم 5. وقد لوحظت طفرات في جين AML1 في 13-38٪ من هذا النوع من MDS، في أغلب الأحيان. بالاشتراك مع del(7q) أو -7 .

يعد الحذف الخلالي للذراع الطويلة للكروموسوم 5 ديل (5q) هو الشذوذ الأكثر شيوعًا، إما معزولًا (في نصف الحالات) أو بالاشتراك مع تشوهات وراثية أخرى ويتم ملاحظته في حوالي 30٪ من المرضى.

بالترتيب التنازلي للتردد، لوحظ -7/del(7q) في 21% من النمط النووي غير الطبيعي، +8(16%)، -18/18q(7%)، 20q-(7%)، -5(6) %)، -Y (5%)، -17/17p- ISO(17q)(5%)، +Mar (5%)، +21(4%). نادرًا ما يتم عزل الكروموسومات المحذوفة 18/18q و5 و13/13q و21. أظهرت دراسات الجينات غير المشفرة في منطقة 5q31-5q35 انخفاض التعبير عن miRNA-145 وmiRNA-146a في خلايا نخاع العظم من مرضى del (5q). يؤدي استنفاد هذين miRNAs إلى درجات متفاوتة من قلة العدلات، كثرة الصفيحات، نقص تجزئة نوى الخلايا كبيرة النواة، وانخفاض النشاط الانقسامي في نخاع العظم.

وجود طفرات جينية

ينعكس في الجدول وجود الطفرات الجينية وتواتر حدوثها في MDS في مجموعات النذير المختلفة. 33.

الجدول 33. تواتر الطفرات الجينية في مجموعات النذير المختلفة في MDS

إن وجود طفرات جسدية في الخلايا الجذعية المكونة للدم غير الناضجة التي توفر زيادة في البقاء على قيد الحياة ومزايا النمو وانخفاض موت الخلايا المبرمج يؤدي إلى تكوين استنساخ متحول محلي. ولكي يهيمن هذا الاستنساخ على الجسم، يجب أن تحصل الخلايا الجذعية المتحولة على فوائد إضافية. الآلية التي من خلالها تترك الخلايا الجذعية المكونة للدم موقع الطفرة الأولية وتهاجر إلى مواقع أخرى في نخاع العظم لا تزال غير واضحة.

في النهاية، تسيطر الخلايا الجذعية المكونة للدم المتحولة بشكل كامل على نخاع العظم، وأغلبية الخلايا الناضجة المنتشرة مشتقة من هذا الاستنساخ السائد. تعتمد المظاهر السريرية على النوع السائد في نخاع العظم؛ تحدد طفرات جين TET2 وجود تكون الدم النسيلي على المدى الطويل دون ظهور مظاهر سريرية، بما يتوافق مع حقيقة أن تعاون الجينات الطافرة قد يكون مطلوبًا للتعبير المظهري.

يتميز تكون الدم في MDS بموت الخلايا المبرمج المفرط للخلايا السلفية المكونة للدم، مما يؤدي إلى تطور مرض مع انخفاض خطر تطوره إلى سرطان الدم النخاعي الحاد. تكون الدم غير الفعال، أي موت كريات الدم الحمراء والخلايا المحببة غير الناضجة والخلايا الأحادية والخلايا كبيرة النواة في نخاع العظم، هو المسؤول عن الإنتاج المعيب لخلايا الدم الناضجة وقلة الكريات في الدم المحيطي. تسبب الطفرات الجسدية زيادة في عدد الخلايا الجذعية مع فقدان وظيفتها على مستوى الخلايا السلفية المكونة للدم.

في التاريخ الطبيعي لمتلازمة خلل التنسج النقوي، يكون المرضى معرضين لخطر كبير للتطور إلى سرطان الدم النخاعي المزمن. السبب الأكثر ترجيحًا لذلك هو اكتساب طفرات جسدية إضافية تؤدي إلى تكوين نسخ فرعية من الخلايا المكونة للدم مع زيادة ضعف القدرة على التمايز و/أو النضج.

يزداد عدد الانفجارات تدريجيًا، وفي النهاية يتطور سرطان الدم النخاعي المزمن. تشير البيانات البحثية إلى أن تطور الورم يبدأ على التوالي من مجموعة تحتوي على طفرة خلية واحدة إلى مجموعة تحتوي على 1-5 طفرات، مع تراكم كل استنساخ جديد للطفرات المسببة للأمراض وغير المسببة للأمراض.

بشكل عام، يكون دائمًا عدد الطفرات المحددة في سرطان الدم النخاعي الحاد الثانوي مع التقدم السريع أقل منه في سرطان الدم النخاعي الحاد الثانوي مع تقدم بطيء. مكافحة غسل الأموال الثانوية الناشئة عن MDS ليست وحيدة النسيلة ولكنها تتكون من فسيفساء من المستنسخات / الجينومات المتعددة مع أعداد متفاوتة من الطفرات الجسدية، مما يدعم مفهوم عدم التجانس داخل النسيلة أو داخل الفم.

يو جيرمينج وآخرون. تم إجراء تحليل متعدد المتغيرات لمختلف المعلمات النذير لتحديد البقاء والتطور إلى AML. كانت المعلمات النذير غير المواتية التي تؤثر على نظام التشغيل كما يلي: النمط النووي المعقد، انفجارات نخاع العظم> 5٪، مستوى LDH> 750 وحدة / مل، العمر> 70 عامًا، الهيموجلوبين
حدد نفس المؤلفين عوامل إنذار غير مواتية للتطور إلى سرطان الدم النخاعي الحاد: انفجارات في نخاع العظم> 5٪، النمط النووي المعقد، جنس الذكور، المستوى. اللاكتات ديهيدروجينيز (رابطة حقوق الإنسان)> 750 وحدة / مل هيموجلوبين
لتشخيص وتحديد المجموعات النذير في MDS، يلعب تحديد وجود تشوهات الكروموسومات المتكررة، والتي يتم اكتشافها في حوالي 50٪ من المرضى الذين يعانون من MDS، دورًا مهمًا للغاية. غالبًا ما تكون هذه تشوهات وراثية خلوية واحدة: del (5q) أو التثلث الصبغي 8 أو del (20q) أو monosomy 7 أو del (7q).

عادةً ما تكون هذه التغيرات الجينية ثانوية، باستثناء del(5q)، الذي يتميز بمتلازمة 5q-. يعد اكتشاف الانحرافات الوراثية الخلوية لدى المرضى الذين يعانون من قلة الكريات البيض في الدم المحيطي وخلل التنسج في النخاع العظمي علامة مهمة على تكاثر النسيلي. على العكس من ذلك، قد يكون تشخيص MDS صعبًا في المرضى الذين لديهم نمط نووي طبيعي أو نتائج وراثية خلوية غير معلوماتية.

أهمية طفرات التضفير في تكاثر النسيلي. يتم تحفيز الربط قبل الرنا المرسال عن طريق التضفير، وهي جزيئات كبيرة تتكون من 5 رنا نووي صغير مرتبط بالبروتينات على شكل جزيئات - ريبونوكليوتيدات نووية صغيرة.

حدد الجينوم غير المتحيز وتسلسل الإكسوم للعينات التي تم الحصول عليها من المرضى الذين يعانون من MDS طفرات في الجينات التي تشفر المكونات الرئيسية لربط الحمض النووي الريبي (RNA)، بما في ذلك جينات SF3B1 وSRSF2 وU2AF1 وZRSR2. الطفرات في هذا الاتجاه شائعة جدًا في الأورام النخاعية الخبيثة وتميل إلى أن تكون أكثر شيوعًا في الأمراض التي تتميز بخلل التنسج المورفولوجي، مثل MDS، وسرطان الدم النقوي المزمن (CMML)، وسرطان الدم المرتبط بالعلاج، وAML مع التغيرات المرتبطة بخلل التنسج النقوي.

من ناحية أخرى، فإن طفرات الربط أقل شيوعًا في أمراض النخاع الشوكي دون خلل التنسج، بما في ذلك سرطان الدم النخاعي الحاد الأولي والأورام التكاثرية النقوية. أكثر من 50% من المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسّج النقوي لديهم طفرات جسدية في ربط جينات ترميز البروتين؛ نادرًا ما يتم اكتشاف الطفرات في مرحلة الطفولة، وهو ما يتوافق مع حقيقة أنها مكتسبة عادةً، حيث يتم اكتشافها في كثير من الأحيان عند المرضى الأكبر سناً.

تؤدي هذه الطفرات إلى تراكم تشوهات خلوية غير محددة بدلاً من تطور التكاثر النسيلي. ترتبط طفرات الربط المختلفة بأنماط ظاهرية مختلفة ونتائج سريرية مختلفة. تم اكتشاف الطفرات الجسدية لـ SF3B1 حصريًا في المرضى الذين يعانون من RACS بدون أو مع كثرة الصفيحات وترتبط بنتيجة سريرية جيدة وميل منخفض للتحول إلى AML.

تم العثور على طفرات SRSF2 بشكل رئيسي في المرضى الذين يعانون من خلل التنسج متعدد السلالات و/أو مع انفجارات زائدة وترتبط بارتفاع خطر الإصابة بابيضاض الدم النقوي المزمن وانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة. تم اكتشاف هذه الطفرات في 20% من حالات سرطان الدم النخاعي الحاد الثانوي نتيجة لتحول MPN وغالبًا ما ترتبط بطفرات TET2.

يشير وجود طفرات جسدية متكررة في العديد من جينات الربط-السومالية إلى أن تعطيل ربط الحمض النووي الريبي (RNA) قد يتوسط في الهيمنة النسيلية للأورام النخاعية الخبيثة. تقتصر طفرات التضفير في المقام الأول على البروتينات المشاركة في التعرف على التضفير ووظيفة وحدة البروتين النووي الريبي النووي الصغيرة U2.

يشير هذا إلى أن انقطاع التعرف على الوصلات قد يؤدي إلى تعطيل الربط بشكل تسلسلي من خلال التأثير على استخدام إكسون أو تنشيط مواقع الوصلات البديلة. يمكن أن يساهم الأداء غير السليم لجسيمات التضفير في ظهور أشكال بروتينية جديدة ذات وظيفة متغيرة، مما يحفز التعبير خارج الرحم عن الأشكال الإسوية البروتينية غير المعتادة بالنسبة لنسيج معين أو يسبب تغييرات كمية في التعبير الجيني من خلال التدمير الذي يتضمن طفرات لا معنى لها.

لم تحدد الدراسات الأولية أمثلة واضحة على تشوهات التضفير المرتبطة بالطفرات، مما يزيد من احتمال أن هذه الطفرات قد تعطل وظائف التضفير غير المعترف بها. بالإضافة إلى التوسط في نضوج سلائف الرنا المرسال، فقد ثبت أن بروتينات الربط تؤثر على تحولات الهيستون من خلال التفاعلات مع بروتينات مجموعة بوليكومب، وتنشيط النسخ من خلال التأثيرات المباشرة أو غير المباشرة على استطالة بوليميريز الحمض النووي الريبي (RNA)، وتنسيق جوانب الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي.

يشير التفرد المقابل لطفرات الربط إلى أن هذه الآفات إما زائدة عن الحاجة وظيفيًا، أو الأهم من ذلك، أن الخلية لا تتحمل انقطاع نشاط الربط الإلزامي أو الاختياري.

الطفرات الجسدية للجينات التي تشفر التنظيم اللاجيني. غالبًا ما يرتبط ضعف التمايز في MDS بالطفرات الجسدية في الجينات التي تتحكم في مثيلة الحمض النووي (TET2، DNMT3A، IDH1/IDH2) أو تنظم تعديل الكروماتين (ASXL1 وEZH2).

في عام 2009، تم التعرف على طفرة في جين TET2 في السلفيات المبكرة جدًا أو الخلايا الجذعية المكونة للدم، حيث تم العثور على طفرات في خلايا CD34+ وCD3+ T. TET2 هو إنزيم يحول 5-ميثيل سيتوزين إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين، وترتبط هذه الطفرة بتغير النشاط التحفيزي في الأورام النقوية.

تم اكتشاف طفرات TET2 في 20-50% من المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي، وفي كثير من الأحيان عند النساء المسنات، وعادةً في وجود استنساخ دموي دون ظهور النمط الظاهري للدم. كشفت الدراسات حقيقة أن طفرات TET2 تؤدي إلى زيادة التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المكونة للدم وتكاثر النخاع النسيلي، وقد تحدد أيضًا الاستجابة لاستخدام أدوية نقص الميثيل.

غالبًا ما يتم اكتشاف هذه الطفرات في المرضى الذين لديهم نمط نووي طبيعي، وبالتالي فهي علامة واضحة على الاستنساخ. إن ارتباطهم بتقصير البقاء على قيد الحياة لدى مرضى المجموعة النذير المتوسطة مع AML أمر مهم.

تم الكشف عن الطفرات الجسدية لـ DNMT3A في 10-15% من المرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من MDS، والتي ترتبط عادةً بنتائج سريرية غير مواتية وتطور أكثر سرعة لـ AML في المرضى الذين يعانون من DCMD وRAEB، ولكن ليس في المرضى الذين يعانون من RACD، ربما بسبب الجمع مع طفرات SF3B1 تحيد التأثير السلبي لطفرة DNMT3A. بشكل عام، يرتبط فرط الميثيل لأي جينات كابتة للورم بانخفاض إجمالي البقاء على قيد الحياة وزيادة خطر التحول إلى سرطان الدم. تؤدي طفرات فقدان الوظيفة في DNMT3A إلى انخفاض مثيلة الحمض النووي ونقص الميثيل بشكل عام.

تم تحديد طفرات IDH1 وIDH2 في MDS، وكانت طفرات IDH1-R132 هي الأكثر شيوعًا. لقد ثبت أن طفرات IDH1 لوحظت في مجموعة التشخيص الضعيف لـ MDS وقد تلعب دورًا إمراضيًا في تطور المرض. غالبًا ما يتم دمج طفرات IDH1 وIDH2 مع طفرات TET2؛ ومن المثير للاهتمام أن 2-هيدروكسي جلوتارات الذي ينتجه بروتين IDH المتحول يتداخل مع تحويل TET2 لـ 5-ميثيل سيتوزين إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين.

وهكذا، تتقاطع طفرات IDH1/IDH2 مع فرط الميثيل في الخلايا الطافرة TET2، والتعبير عن استنزاف IDH1/IDH2 أو TET2 المتحول يضعف التمايز المكون للدم ويزيد من التعبير عن علامات الخلايا الجذعية والسلف، وهي آلية شائعة لسرطان الدم. تم العثور على طفرات متكررة في جينات IDH1/IDH2 في المرضى الذين يعانون من AML وMDS. إذا كان الجمع بين طفرة NPM1 وطفرة IDH1 أو IDH2 في AML مرتبطًا بنتيجة سريرية جيدة، فإن طفرات IDH1 في MDS ترتبط ببقاء قصير بدون انتكاسة.

آلية إعادة تشكيل الكروماتين معقدة وديناميكية، وتتضمن تفاعلات بين عوامل النسخ، والـ RNA غير المشفر، والـ DNA، والإنزيمات المعدلة للهيستون.

تتم إعادة تشكيل الكروماتين بطريقتين:

1. التعديل ما بعد التحويلي لأجزاء من بروتينات الهيستون مع تغيرات في البنية الفيزيائية للكروماتين. يمكن لهذا التعديل ضغط الحمض النووي حول الهستونات، مما يتسبب في إغلاق الكروماتين وتثبيط النسخ (H3K27، H3K9، H3/H4 deacetylation)، أو الكروماتين المفتوح لنشاط النسخ (H3K4، H3K3b، H3/H4 acetylation).

2. مثيلة الحمض النووي لتحويل السيتوزين إلى 5-ميثيل سيتوزين، عادة في جزر CpG عبر ناقلات ميثيل الحمض النووي (DNMTs). تعمل جزر Methylated CpG كمروجين، مما يقلل من نشاط النسخ.

في متلازمات خلل التنسج النقوي وابيضاض الدم النقوي الثانوي الثانوي، تشتمل مثيلة الحمض النووي الشاذة على مناطق كروموسومية محددة وجينات متعددة. يختلف تواتر الطفرات المحددة بين الدراسات ويعتمد على مجموعة MDS الفرعية.

في MDS، يتم تحور اثنين من الجينات المشاركة في تعديل وتنظيم الكروماتين: ASXL1، الذي يتفاعل مع مجمع القمع متعدد الأقطاب 1 و 2 (PRC1 وPRC2) وEZH2، الذي يتفاعل مع PRC2. تتسبب طفرات ASXL1 في زيادة التحول النخاعي بسبب فقدان قمع الجينات بوساطة PRC2 وتوجد في مجموعة متنوعة من الأورام النخاعية، بما في ذلك MDS. يمكن أن يعمل ASXL1 كمجمع للقمع أو التنشيط، ويرتبط بمركب ديوبيكويتيناز هيستون H2A.

طفرات ASXL1 شائعة ليس فقط في متلازمات خلل التنسج النقوي، ولكن أيضًا في CMML والتليف النقوي الأولي، وترتبط عمومًا بالنتائج السريرية الضعيفة في جميع الأورام النقوية. وجودهم هو عامل النذير السلبي.

على النقيض من التشخيص الإيجابي المرتبط بـ del (5q) المعزول، فإن المرضى الذين يعانون من del (7q) أو monosomy 7 لديهم تشخيص سيئ، على الرغم من أنهم يستجيبون جيدًا لأدوية إزالة الميثيل. في أغلب الأحيان، يتم اكتشاف الطفرات (الحذف) في منطقة الجينات EZH2 في متلازمات خلل التنسج النقوي، أو MDS/MPN أو MPN، وهي علامة إنذار مستقلة.

بشكل عام، يعمل EZH2 بمثابة ناقلة ميثيل هيستون H3K27 ويرتبط بالقمع النسخي. جسديًا، يتفاعل EZH2 مع ثلاثة أنواع من DNMTs وتؤدي طفراته إلى انخفاض ثلاثي ميثيل H3K27 (وربما مثيلة الحمض النووي) وتنشيط مجموعة معقدة من الجينات المسببة للأمراض.

ترتبط طفرات EZH2 بشكل كبير بالبقاء الإجمالي القصير في مجموعة MDS منخفضة المخاطر. يؤدي نزع الهستونات إلى انخفاض نشاط النسخ. لذلك، يستجيب بعض هؤلاء المرضى للعلاج اللاجيني، بما في ذلك أدوية نقص الميثيل (5-آزاسيتيدين وديسيتابين) ومثبطات HDAC.

فيما يلي الطفرات الأكثر شيوعًا للجينات الرائدة في متلازمات خلل التنسج النقوي (الجدول 34).

الجدول 34. تواتر طفرات الجينات الرائدة في متلازمات خلل التنسج النقوي

إي.في. زوخوفيتسكايا، أ.ت. فياسيا

الطرق الرئيسية علاج ل(MDS) هي علاج تثبيط الخلايا وعلاج الأعراض (المضادات الحيوية، ونقل مكونات الدم). في بعض الحالات، يمكن استخدام الطب الصيني التقليدي أو HSCT. تعتمد أساليب العلاج على نوع المرض ومؤشر النذير الدولي (مجموعة الخطر).

علاج المرضى ذوي المخاطر المنخفضة والمتوسطة المخاطر-1

عام قاعدةهو بدء العلاج في حالة وجود أعراض سريرية (ألم شديد، حمى، فقدان الوزن، تعرق شديد، متلازمة النزفية، مضاعفات معدية متكررة وشديدة).

المرضى الذين تقل أعمارهم عن 55 عامًا، إن وجد متبرع مطابق لـ HLAيشار إلى BMT أو مجموعة من الخلايا الجذعية للدم المحيطي ذاتيًا من أجل HSCT اللاحق مع تقدم المرض.

مريض أكثر من 60 سنةأو في حالة عدم وجود متبرع بنخاع العظم، تتم الإشارة إلى العلاج الكيميائي بجرعات صغيرة من الأدوية المثبطة للخلايا (السيتوزار - 10 ملغم / م 2 تحت الجلد على مدار 10-12 يومًا بفاصل 21 يومًا)، والأدوية التي تمنع موت الخلايا المبرمج (ATRA، vesanoid) بجرعة 30-250 مجم/(م2 يوم) لمدة 4-12 أسبوع)، عوامل النمو (الإريثروبويتين، في بعض الحالات بالاشتراك مع G-CSF وinterferon-a).

في التحول إلى سرطان الدم الحاديُنصح المرضى الذين تقل أعمارهم عن 65 عامًا بالخضوع لـ ASCT، ويُنصح المرضى الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا بالخضوع لـ AlBMT/HSCT من متبرع غير متوافق نسيجيًا. يتم علاج الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا بجرعات منخفضة من السيتوزار ومشتقات حمض الريتينويك.

في المرحلة النهائية من المرضو/أو في حالة ظهور مضاعفات، يتم إجراء علاج الأعراض (عمليات نقل الدم، المضادات الحيوية، جليكوسيدات القلب، أدوية السالوريتكس، إلخ).

علاج المرضى الذين يعانون من مخاطر متوسطة -2 ومخاطر عالية

ش مرضىيتم علاج هذه المجموعة منذ لحظة تشخيص المرض. الطريقة المفضلة للمرضى الذين تقل أعمارهم عن 55 عامًا هي AlBMT/HSCT؛ في حالة عدم وجود متبرع متوافق نسيجيًا، تتم الإشارة إلى المرضى الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا لإجراء BMT/HSCT الخيفي من متبرع غير ذي صلة متوافق مع HLA.

إذا لم يكن ذلك ممكنا تنفيذ TCM/TSKKبالنسبة للمرضى الذين تقل أعمارهم عن 60 عامًا، يوصى بالعلاج الكيميائي المكثف وفقًا للبرامج التالية: 1) "7+3"؛ 2) تاد-9؛ 3) FLAG (فلودارابين 30 ملغم / م 2 في الأيام 1-4، جرعات عالية من السيتوزار - 2000 ملغم / م 2 في الأيام 1-4، عامل تحفيز مستعمرة المحببات حتى يزيد مستوى الكريات البيض أكثر من 1109 / لتر)؛ 4) FLAG-IDA (نفسه + إيداروبيسين 12 مجم/م2 يومياً في اليومين 2 و4). من الممكن العلاج بجرعات عالية من السيتوزار متبوعة بـ HSCT ذاتي.

مريض أكثر من 60 سنةمع الحالة الجسدية العامة الجيدة، يتم إجراء العلاج التثبيطي للخلايا وفقًا لأحد البروتوكولات المدرجة. في حالة الأمراض المصاحبة الشديدة وفي المرحلة النهائية من المرض، يتم تنفيذ علاج الأعراض.

علاجات جديدة لمتلازمة خلل التنسج النقوي (MDS)

نظرًا للنتائج غير المرضية (MDS)، خاصة في المجموعات المعرضة للخطر الشديد، تم إدخال طرق علاج جديدة في السنوات الأخيرة، والتي غالبًا ما تعطي نتائج مشجعة (ولكنها ليست معيارًا للرعاية بعد).

مثبطات الميثيل. في التسبب في متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS)، فإن فرط ميثيل الحمض النووي بواسطة ميثيل ترانسفيراز، الذي يمنع نسخ الجينات الكابتة، وخاصة الجين p15، له أهمية كبيرة. تم تطوير أدوية تمنع إنزيم ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (5-آزاسيتيدين، ديسيتابين) وتساعد على استعادة التعبير الطبيعي للجينات الكابتة للورم.

أميفوستين. دواء من مجموعة أمينوثيول يساعد على تقليل شدة قلة الكريات البيض في الدم المحيطي وتضخم نخاع العظم. الأميفوستين بالاشتراك مع الأدوية المضادة للخلايا (البنتوكسيفيلين، سيبروفلوكساسين، ديكساميثازون) يسمح في بعض الحالات بالحصول على مغفرة من متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS).

ثالث أكسيد الزرنيخ (ترايسينوكس). يحتوي الدواء على آلية عمل متعددة الأوجه (تحفيز تمايز الخلايا السرطانية وموت الخلايا المبرمج، وتثبيط تكوين الأوعية الدموية) ويساعد على تحسين المعلمات الدموية بغض النظر عن مجموعة خطر الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النقوي (MDS).

مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز (زارنسترا)لها تأثيرات مضادة للتكاثر، ومضادة لتولد الأوعية، ومضادة للخلايا، وتحسن نتائج علاج المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي مع تشخيص سيئ.

مثبطات تولد الأوعية(الثاليدومايد ونظائره) يثبط العوامل الوعائية (عامل الأوعية الدموية VEGF ومستقبلاته في نخاع العظم، TNF-a) ويساعد على تقليل الاعتماد على عمليات نقل خلايا الدم الحمراء.

العلاج المثبط للمناعة. جنبا إلى جنب مع السيكلوسبورين A، والذي يستخدم من قبل عدد من المؤلفين لعلاج متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) مع نقص تنسج الدم، في السنوات الأخيرة تمت دراسة فعالية الجلوبيولين المضاد للخلايا الثيموسية (ATG)، والذي يستخدم عادة في المرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي. يساعد تناول ATG على تقليل عدد الخلايا الليمفاوية CD8+ وفي بعض الحالات يؤدي إلى شفاء المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي منخفض الخطورة (MDS).

ل علاج متلازمة خلل التنسج النقوي(MDS)، وتستخدم أيضًا أدوية أخرى (Velcade، وحمض Valproic، وما إلى ذلك)، ولكن تجربة استخدامها ضئيلة للغاية.

متلازمة خلل التنسج النقوي (حركة الديمقراطيين الاشتراكيين) - مجموعة من أمراض الدم الناتجة عن خلل في نخاع العظم لإعادة إنتاج نوع أو أكثر من خلايا الدم: الصفائح الدموية، كريات الدم البيضاء، كريات الدم الحمراء. في الأشخاص الذين يعانون من MDS، فإن نخاع العظم، الذي يعوض عن العملية الطبيعية لتدمير خلايا الدم بواسطة الطحال، غير قادر على إعادة إنتاجها بالكمية المطلوبة. ويؤدي ذلك إلى زيادة خطر الإصابة بالعدوى والنزيف وفقر الدم، مما يؤدي أيضًا إلى التعب وضيق التنفس أو فشل القلب. يمكن أن يكون تطور متلازمة خلل التنسّج النقوي إما عفويًا (بدون سبب واضح) أو ناجم عن استخدام العلاج الكيميائي والإشعاع. غالبًا ما يُطلق على النوع الأخير من MDS اسم "الثانوي"، وعلى الرغم من أنه أقل شيوعًا، إلا أنه أقل قابلية للعلاج. الغالبية العظمى من حالات MDS "الأساسية" تتطور لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، وهذا المرض نادر في مرحلة الطفولة.

الصورة السريرية لـ MDS

الغالبية العظمى من المرضى يطلبون المساعدة في شكاوى التعب والإرهاق وضيق التنفس أثناء ممارسة الرياضة والدوخة - وهي الأعراض المرتبطة بتطور فقر الدم. وفي مرضى آخرين، يتم التشخيص عن طريق الصدفة، من خلال الاختبارات المعملية لفحوصات الدم التي يتم إجراؤها لأسباب أخرى. وفي حالات أقل شيوعًا، يتم التشخيص أثناء علاج العدوى أو المتلازمة النزفية أو تجلط الدم. يمكن أيضًا أن تكون علامات مثل فقدان الوزن والحمى غير المبررة والألم من مظاهر متلازمة خلل التنسّج النقوي.

تشخيص MDS

يعتمد تشخيص MDS في المقام الأول على البيانات المختبرية، والتي تشمل:

• فحص الدم السريري الكامل؛
• الفحص الخلوي والنسيجي لنخاع العظام.
• التحليل الوراثي الخلوي للدم المحيطي أو نخاع العظم للكشف عن التغيرات الكروموسومية.

التدابير التشخيصية الإلزامية لـ MDS

تشمل القائمة الإلزامية للتدابير التشخيصية ما يلي:

1. يجب أن يخضع كل مريض لفحص مورفولوجي للرشفة المأخوذة من نخاع العظم. ومع ذلك، فإن هذا ليس ضروريًا في المرضى المسنين الذين لا يغير تشخيص MDS لديهم أساليب العلاج أو أن شدة الحالة لا تسمح بإجراء الاختبار. من المستحيل تشخيص MDS على أساس الفحص المورفولوجي وحده - فالحد الأدنى من معايير التشخيص ليس واضحًا دائمًا. تنشأ الصعوبات لأن العديد من الاضطرابات التفاعلية ترتبط بخلل التنسج المكون للدم، وغالبًا ما يتم ملاحظة تغيرات خفيفة في خلل التنسج لدى الأشخاص الأصحاء ذوي الدم الطبيعي.
2. يجب أن يخضع كل مريض لخزعة نخاع العظم. أنسجة نخاع العظم تكمل المعلومات المورفولوجية التي تم الحصول عليها بالفعل، لذلك، يجب إجراء خزعة في جميع حالات MDS المشتبه فيها.
3. يجب إجراء التحليل الوراثي الخلوي في جميع المرضى.

تؤكد تشوهات الكروموسومات وجود استنساخ مرضي وتكون حاسمة في تحديد وجود MDS أو التغيرات التفاعلية.

يعتمد تصنيف MDS على عدد ونوع الخلايا الأرومية، بالإضافة إلى وجود تغيرات صبغية، وقد يتغير نوع MDS لدى المريض نحو التقدم مع تطور المرض، حتى تطور سرطان الدم النخاعي الحاد في 10% من المرضى. وهذا هو نظام التصنيف الذي تستخدمه منظمة الصحة العالمية.

ربما يكون نظام التصنيف السريري الأكثر فائدة لـ MDS هو النظام النذير الدولي (IPSS). تم تطوير هذا النموذج لتقييم المتغيرات الفئوية مثل العمر ونوع الخلايا الانفجارية والتغيرات الجينية. بناءً على هذه المعايير، تم تحديد 4 مجموعات معرضة للخطر - منخفضة، ومتوسطة 1، ومتوسطة 2، وعالية المخاطر.

تعتمد توصيات العلاج بشكل خاص على موقف المريض تجاه أي من المجموعات المعرضة للخطر. لذا، قد يعيش المريض منخفض الخطورة سنوات عديدة قبل أن يحتاج إلى علاج لمتلازمة خلل التنسج النقوي، في حين يحتاج الشخص ذو الخطورة المتوسطة أو العالية عادةً إلى العلاج على الفور.

تصنيف MDS

أصدرت منظمة الصحة العالمية (WHO)، بناءً على مستويات الأدلة، مقترحات لتصنيف جديد لـ MDS.

1. فقر الدم المقاوم (RA)
2. قلة الكريات المقاومة للعلاج مع خلل التنسج متعدد السلالات (RCMD)
3. متلازمة خلل التنسج النقوي مع ديل (5q) معزول
4. متلازمة خلل التنسج النقوي، غير القابلة للتصنيف (MDS-U)
5. فقر الدم المقاوم مع الأرومات الحديدية الحلقية (RAS)
6. قلة الكريات المقاومة للحرارة مع خلل التنسج متعدد السلالات والأرومات الجانبية الحلقية (RCMD-CS)
7. فقر الدم المقاوم مع الأرومات الزائدة -1 (RAEB-1)
8. فقر الدم المقاوم مع الأرومات الزائدة 2 (RAEB-2)

خيار	التغيرات في الدم المحيطي	التغيرات في نخاع العظام
فقر الدم المقاوم (RA)	فقر الدم، ونقص الأفرازات	خلل التنسج النسبي لخلايا الدم الحمراء، أقل من 5% من الأرومات، وأقل من 15% من الأرومات الحديدية الحلقية
قلة الكريات المقاومة للعلاج مع خلل التنسج متعدد السلالات (RCMD)	قلة الكريات الشاملة ذات الخطين أو قلة الكريات الشاملة، وغياب الأرومات وعصيات Auer، أقل من 1x10 9 وحيدات	خلل التنسج في أكثر من 10% من الخلايا في سلالتين أو أكثر من سلالات المكونة للدم، أقل من 5% من الأرومات، غياب قضبان أوير، أقل من 15% من الأرومات الحديدية الحلقية
متلازمة خلل التنسج النقوي مع ديل (5q) معزول	فقر الدم، أقل من 5% من الأرومات، عدد الصفائح الدموية طبيعي	أقل من 5% انفجارات، غياب قضبان الهواء، ديل (5q) معزول
متلازمة خلل التنسج النقوي، غير القابلة للتصنيف (MDS-U)	قلة الكريات البيض، غياب الأرومات، غياب عصيات الأور	خلل التنسج المفرد للسلالات المحببة أو كبيرة النواة، أقل من 5% من الأرومات، وغياب قضبان أوير
فقر الدم المقاوم مع الأرومات الحديدية الحلقية (RAS)	فقر الدم، ونقص الأفرازات	خلل تنسج نسب الغدة الحمر المعزولة، أقل من 5% أرومات، أكثر من 15% أرومات حديدية حلقية
قلة الكريات المقاومة للحرارة مع خلل التنسج متعدد السلالات والأرومات الجانبية الحلقية (RCMD-CS)	قلة الخلايا (قلة الكريات الشاملة أو قلة الكريات الشاملة)، وغياب الأرومات وعصيات Auer، أقل من 1x10 9 وحيدات	خلل التنسج في أكثر من 10% من الخلايا في سلالتين أو أكثر من سلالات المكونة للدم، أقل من 5% من الأرومات، غياب قضبان أوير، أكثر من 15% من الأرومات الحديدية الحلقية
فقر الدم المقاوم مع الأرومات الزائدة -1 (RAEB-1)	قلة الكريات البيض، أقل من 5% أرومات، غياب قضبان Auer، أقل من 1x10 9 وحيدات	خلل التنسج في واحد أو أكثر من سلالات المكونة للدم، 5-9% من الخلايا الأرومية
فقر الدم المقاوم مع الأرومات الزائدة 2 (RAEB-2)	قلة الكريات البيض، 5-19% أرومات، احتمال وجود عصيات Auer، أقل من 1×10 9 وحيدات	خلل التنسج في واحد أو أكثر من سلالات المكونة للدم، 10-19% أرومات، قضبان أور

علاج MDS

لا يوجد حاليًا علاج نهائي لمرض MDS بخلاف زرع نخاع العظم، على الرغم من توفر العديد من الأنظمة للسيطرة على الأعراض والمضاعفات وتحسين نوعية الحياة.

• يتطلب العلاج عالي الكثافة العلاج في المستشفى ويتضمن العلاج الكيميائي المكثف وزرع الخلايا الجذعية.
• يشمل العلاج منخفض الكثافة طرقًا لا تتطلب علاجًا طويل الأمد للمرضى الداخليين، يتم إجراؤه في العيادة الخارجية أو في المستشفى النهاري - العلاج الكيميائي بجرعة منخفضة، والعلاج المثبط للمناعة، والعلاج البديل.
• المرضى الذين تقل أعمارهم عن 61 عامًا والذين يعانون من أعراض بسيطة ومعرضين لخطر متوسط ​​2 أو مخاطر عالية (البقاء المتوقع 0.3-1.8 سنة) يحتاجون إلى علاج مكثف للغاية.
• يتم علاج المرضى في الفئة 1 المنخفضة أو المتوسطة (البقاء المتوقع من 5 إلى 12 سنة) بعلاج منخفض الشدة.
• عادة ما يتم علاج المرضى الذين تقل أعمارهم عن 60 عامًا والذين يتمتعون بحالة أداء جيدة ويتوقع البقاء على قيد الحياة لمدة تتراوح بين 0.4 و 5 سنوات بأنظمة منخفضة الشدة، على الرغم من أنهم قد يعتبرون مرشحين للعلاج عالي الشدة، بما في ذلك زرع الأعضاء.
• بالنسبة للمرضى الذين يعانون من متوسط ​​العمر المتوقع المحدود، يوصى بالعلاجات الداعمة وعلاجات الأعراض و/أو العلاجات منخفضة الكثافة.

علاج منخفض الكثافة

يعد علاج الصيانة جزءًا مهمًا من العلاج، وعادةً ما يأخذ في الاعتبار عمر المرضى المتقدمين؛ ويشمل علاج الأعراض الذي يهدف إلى الحفاظ على مستوى الكريات البيض والصفائح الدموية وخلايا الدم الحمراء. تم تصميم هذا العلاج لتحسين نوعية الحياة وإطالة مدتها.

• نقل خلايا الدم الحمراء ضروري لتخفيف متلازمة فقر الدم. إذا كانت هناك حاجة لعمليات نقل دم متكررة وواسعة النطاق، فهناك خطر زيادة الحديد، الأمر الذي يتطلب استخدام العلاج بالاستخلاب.
• يلزم نقل الصفائح الدموية لمنع النزيف أو السيطرة عليه، وكقاعدة عامة، لا يؤدي إلى مضاعفات طويلة المدى.
• عوامل النمو المكونة للدم هي بروتينات تعزز نمو وتطور خلايا الدم، ويمكن أن يؤدي استخدامها إلى تقليل الحاجة إلى عمليات نقل الدم البديلة. ومع ذلك، فإن العديد من المرضى الذين يعانون من MDS لا يستجيبون لعوامل النمو. قد يؤدي عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (G-CSF) أو عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة البلعمية (GM-CSF) إلى زيادة عدد العدلات، ولكن لا ينصح بالعلاج بأي منهما بمفرده. يزيد الإريثروبويتين المؤتلف (EPO، Procrit ®، Epogen ®) من عدد خلايا الدم الحمراء ويقلل الاعتماد على نقل الدم في حوالي 20٪ من المرضى الذين يعانون من MDS.

قد يكون العلاج الكيميائي المركب باستخدام G-CSF مع EPO أكثر فعالية من استخدام EPO وحده، خاصة في الأفراد ذوي المخاطر المنخفضة مع انخفاض مستويات EPO في مصل الخلفية.

يمكن أن تكون الأدوية المثبطة للمناعة فعالة في المرضى الذين يعانون من نقص تنسج الدم. يستجيب بعض هؤلاء المرضى، وخاصة الأصغر سنًا الذين يعانون من المرض ونقص التنسج في مرحلة مبكرة، للعلاجات المثبطة للمناعة التي تتصدى للهجوم المناعي على نخاع العظم. إن استخدام العلاج المثبط للمناعة قد يسمح لـ 50-60٪ من المرضى الذين يعانون من نوع أنسجة HLA DR2 بالتوقف عن العلاج البديل.

تشمل أنظمة العلاج المثبطة للمناعة الجلوبيولين المضاد للخلايا الثيموسية (ATG) والسيكلوسبورين. يتم استخدام ATG عادة كحقنة في الوريد مرة واحدة يوميًا لمدة 4 أيام، في حين يتم إعطاء السيكلوسبورين عادةً عن طريق الفم (كحبوب) على المدى الطويل حتى تظهر مضاعفات شديدة أو يتقدم MDS مع العلاج. المضاعفات الأكثر شيوعًا لعلاج ATG هي داء المصل، والذي يمكن علاجه بالهرمونات الستيرويدية.

يتم استخدام مشتقات الثاليدومايد، وهو دواء يحفز الجهاز المناعي، ونظائره (Revlimid ® ، وليناليدوميد) بنجاح في علاج الأورام الدموية الخبيثة الأخرى (الأورام اللمفاوية، المايلوما المتعددة).

ليناليدوميد فعال بشكل خاص في مرضى فقر الدم في المجموعة الأولى أو المتوسطة من MDS مع تلف الكروموسوم 5 (متلازمة 5q ناقص).

العلاج الكيميائي

قد يوصى بجرعة منخفضة من تثبيط الخلايا فقط للأشخاص المعرضين لمخاطر متوسطة أو عالية والذين ليسوا مرشحين للعلاج بجرعات عالية لأسباب مختلفة.

• السيتارابين هو الدواء الأكثر دراسة على نطاق واسع، على الرغم من أن معدل الشفاء الكامل له أقل من 20٪.
• ديسيتابين (Dacogen ®) هو دواء حديث وفعال للغاية، ويرتبط استخدامه بارتفاع خطر حدوث مضاعفات.

علاج MDS عالي الكثافة

يجب علاج المرضى الذين يعانون من MDS متوسطة أو عالية الخطورة بأنظمة العلاج الكيميائي المشابهة لتلك المستخدمة لعلاج سرطان الدم النخاعي الحاد (AML). ومع ذلك، يوصى بهذا العلاج للشباب نسبيًا (أقل من 60 عامًا)، الذين يتمتعون بحالة حيوية جيدة وفي غياب متبرع مطابق لـ HLA. من الأفضل عدم استخدام هذا النوع من العلاج لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، وكذلك الأشخاص الذين يعانون من انخفاض الحالة الحيوية أو عدد كبير من الاضطرابات الوراثية الخلوية، لأنه يرتبط بمضاعفات شديدة.

في بعض المرضى، قد يوفر العلاج المداوم نفس نتائج العلاج الكيميائي، ولكن مع خطر أقل للمضاعفات أو التسمم. يحقق بعض المرضى نجاحًا أكبر من خلال علاج الأعراض فقط لمضاعفات MDS (فقر الدم والعدوى والنزيف) دون محاولة علاج المرض نفسه.

كما ذكرنا سابقًا، فإن زرع الخلايا الجذعية هو العلاج الوحيد الذي يمكن أن يؤدي إلى شفاء طويل الأمد. ومع ذلك، فإن مضاعفات العلاج قد تفوق التأثير المحتمل. في الماضي، لم يكن المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا يعتبرون مرشحين لهذا العلاج. لقد مكنت إنجازات الخمسة عشر عامًا الماضية من إرجاع الحد العمري إلى 60 عامًا فما فوق. ومع ذلك، فإن ما يقرب من 75% من المرضى الذين يعانون من متلازمة خلل التنسج النقوي تزيد أعمارهم عن 60 عامًا عند التشخيص، لذلك قد يتم تقديم عملية زرع الأعضاء التقليدية فقط لنسبة صغيرة من المرضى.

يوصى بإجراء عملية الزرع للأشخاص ذوي المخاطر المتوسطة 1 والمتوسطة 2 والذين تقل أعمارهم عن 60 عامًا ولديهم متبرع مماثل، ولكن ليس للمرضى ذوي المخاطر المنخفضة. على الرغم من أن هناك فرصة كبيرة للشفاء لدى المرضى المعرضين للخطر (60٪)، إلا أن الوفيات المرتبطة بالزراعة ومعدلات الانتكاس خلال 5 سنوات مرتفعة جدًا (أكثر من 40٪). من الممكن الاستعانة بمتبرعين غير مرتبطين، لكن في هذه الحالة يكون عمر المريض عاملاً مهمًا في نجاح العلاج.

يؤدي استخدام أنظمة منخفضة الشدة في عمليات الزرع إلى توسيع فئات المرضى الذين يمكنهم تلقي هذا العلاج، ولكن لا يزال يتعين تقييم النتائج طويلة المدى. حتى الآن، هناك انطباع بوجود زيادة في معدل الانتكاس مقارنة بالتحضير القياسي للزرع.

في المرضى الذين يعانون من MDS، يعتمد متوسط ​​العمر المتوقع على فئة الخطر والعمر. هناك تباين كبير في مسار المرض من مريض إلى آخر، وخاصة في المجموعة منخفضة المخاطر.

رئيس قسم أمراض الدم
المركز الطبي لبنك روسيا،
مرشح للعلوم الطبية
كولجانوف ألكسندر فيكتوروفيتش