مثبطات الأورام. الجينات الكابتة للورم: دور في أصل السرطانات

يحتوي الجينوم على جينات تمنع تكاثر الخلايا ولها تأثير مضاد للأورام. يمكن أن يؤدي فقدان هذه الجينات بواسطة الخلية إلى تطور السرطان. الجينات المضادة الأكثر دراسة هي p53 وRb.

يمكن فقدان الجين Rb في ورم أرومي الشبكي (تواتر ورم أرومي الشبكي هو حالة واحدة لكل 20 ألف طفل). 60% من الأورام الأرومة الشبكية تتطور بشكل متقطع، ويتم تصنيف 40% منها على أنها أورام وراثية ذات نوع وراثي جسمي سائد. مع وجود عيب وراثي Rb، يكون الأليل الثاني طبيعيًا، لذا فإن تطور الورم ممكن فقط مع حدوث ضرر متزامن للجين Rb الثاني (العادي). في الورم الأرومي الشبكي المتطور تلقائيًا، يؤثر فقدان Rb على كلا الأليلين في وقت واحد.

تمت تسمية الجين الكابت p53 كجزيء في عام 1995. هناك أشكال "بريّة" (غير متغيرة) ومتحورة من الجين المضاد p53. في الخلايا السرطانية للعديد من أنواع السرطان، يوجد تراكم لأحد هذه الأشكال من p53 بكميات زائدة، مما يعطل تنظيم دورة الخلية وتكتسب الخلية القدرة على تسريع الانتشار.

تنظيم النشاط التكاثري للخلايا باستخدام ص 53 يحدث من خلال تعزيز أو إضعاف موت الخلايا المبرمج. التنشيط ص 53 على خلفية تنشيط الجينات المسرطنة الخلوية ج-فوسو ج-mycيسبب موت الخلايا السرطانية، وهو ما يتم ملاحظته عند تعرض الورم للعلاج الكيميائي والإشعاعي. الطفرات ص 53 أو تعطيلها بوسائل أخرى على خلفية زيادة التعبير ج-فوس, ج-mycو bcl 2 ـ على العكس من ذلك يؤدي إلى زيادة تكاثر الخلايا وتحولها إلى الأورام الخبيثة.

علامات الورم

تتيح الدراسات المورفولوجية التقليدية، كقاعدة عامة، التشخيص الدقيق للأورام المتمايزة والانبثاثات الخاصة بها. بالنسبة للأورام الخبيثة سيئة التمايز وغير المتمايزة، يتم استخدام أساليب البحث التي تجعل من الممكن تشخيص التغيرات على المستوى الوراثي التركيبي والجزيئي. ولهذا الغرض، يتم استخدام الطرق البيولوجية والمورفولوجية الجزيئية المختلفة (PCR، التهجين فى الموقع، التحليل اللطخي والوراثي الخلوي، الطرق الكيميائية المناعية، المجهر الإلكتروني)، مما يسمح بتحديد العلامات الجزيئية الحيوية للأورام.

علامات الورم هي إعادة ترتيب الكروموسومات والجينات والجينوم في الخلايا السرطانية، مما يجعل من الممكن تشخيص الأورام وتحديد درجة الخطورة والتنبؤ بمسار المرض ونتيجته. تعد علامات الأورام الجزيئية الحيوية مفهومًا أضيق يوحد فقط العلامات ذات الطبيعة البروتينية.

من بين العلامات الجزيئية الحيوية، هناك علامات تمايز الخلايا (النسيجية والوراثية الخلوية) وعلامات تطور الورم (الانتشار، وموت الخلايا المبرمج، والنمو الغازي والورم النقيلي).

علامات تمايز الخلايا. تحتوي أنواع الخلايا المختلفة على مجموعات مختلفة من مستضدات التمايز، أو الأنماط الظاهرية المناعية. يعتمد التعبير عن العديد من مستضدات التمايز على درجة النضج (التمايز) للخلية السرطانية. وبالتالي، فإن علامات تمايز الخلايا تجعل من الممكن ليس فقط تقييم تكوين الورم وتكوينه الخلوي، ولكن أيضًا مستوى تمايزه والنشاط الوظيفي للخلايا السرطانية. تنتمي معظم علامات التمايز المعروفة إلى البروتينات الهيكلية (بروتينات الهيكل الخلوي)، والإنزيمات، ومنتجات الإفراز (الهرمونات، الغلوبولين المناعي، الميوسين)، ومستضدات سطح الخلية، ومكونات المصفوفة بين الخلايا. ومن المعروف أيضًا أن علامات الورم البروتينية التي يتم تصنيعها فقط عن طريق الأنسجة الجنينية (البروتين الجنيني ألفا) ومستضدات الورم المحددة (على سبيل المثال، مستضدات سرطان الجلد).

علامات تطور الورم. تُستخدم علامات تكاثر الخلايا على نطاق واسع لتشخيص الأورام والتشخيص وعلاجها. هناك العديد من الطرق المورفولوجية التي تجعل من الممكن التعرف على الخلايا في مراحل مختلفة من الدورة الانقسامية.

◊ حساب عدد الانقسامات باستخدام المجهر الضوئي باستخدام قياس الحمض النووي الخلوي والنسيجي، وكذلك قياس التدفق الضوئي - تحديد النسبة المئوية للخلايا في الطور الانقسامي (مؤشر الانقسام الفتيلي M).

◊ استخدام العلامة المشعة (ثيميدين، بروموكسيوريدين) - تحديد الخلايا في المراحل S، G2، M.

◊ في الآونة الأخيرة، تم استخدام الكشف الكيميائي المناعي لمستضدات الدورة الانقسامية: Ki-67 (OMIM *176 741، مستضد الخلية المتكاثر MKI67، المحدد بواسطة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التجارية KIA)، PCNA (OMIM *176 740، مستضد الخلية النووية المتكاثر PCNA، المعروف أيضًا كبروتين إضافي دنا بوليميراز)، ص 105، سي دي كيه-2، سي دي. يتمتع PCNA بأكبر نطاق، مما يسمح باكتشاف الخلايا في جميع مراحل الدورة الانقسامية تقريبًا. في المقابل، يقوم التحديد (CD62) بتسمية الخلايا غير المقسمة فقط.

◊ تتجلى إمكانية موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية من خلال التعبير عن العديد من العلامات: CD95، ومستقبلات TNF-α، وTGF-β، وcaspases، أباف-1، أفراد الأسرة proapoptotic bcl 2، السيتوكروم ج، ص 53. ومع ذلك، لا يمكننا التحدث عن موت الخلايا المبرمج الكامل إلا من خلال تجزئة الحمض النووي المميزة، والتي تم اكتشافها بواسطة طريقة وضع العلامات فى الموقع(اختبار TUNEL) مواقع كسر الحمض النووي، وكذلك التجزئة بارب(بوليميراز بولي-ADP-ريبوز، بوليميريز بولي-ADP-ريبوز) أو الكشف عن الفوسفاتيديل سيرين على السطح الخارجي للغشاء الخلوي للأجسام المبرمج (اختبار أنكسين).

أول مثال واضح على الجين الذي يتحكم في التسرطن هو ورم أرومي الشبكي البشري. الجين روبية– الجين الكابت الأكثر وضوحًا والمحدد وراثيًا. ما هو تأثيره المثبط؟ وأظهرت دراسة الآلية الجزيئية لعمله أنه يثبط، وأن طفرته (في الحالة المتماثلة) تسمح للخلية بدخول مرحلة G1/S، أي مرحلة G1/S. يحفز انتشاره. يصبح التغلب على حاجز G1/S غير قابل للتحكم، ولا يتطلب إشارة محددة، وتدخل الخلية في الوضع المستقل. بالإضافة إلى ذلك، فإن الخلية الطبيعية "تمنع" مرور الدورة عبر حاجز G1/S وبالتالي تؤدي وظيفة كابتة. طفره روبيةيخلق تكاثرًا مستقلاً للظهارة - المكون الرئيسي لنمو الورم. جميع السمات الأخرى لتطور الورم الأساسي قد تنشأ (أو لا تنشأ) كميزات ثانوية، ولا يتم تحديدها بشكل مباشر بواسطة الجين روبية. في هذا الصدد، وظائف روبيةمحدودة بشكل واضح تماما. يعتبر قمعه في متماثلات الزيجوت أمرًا نموذجيًا بالنسبة للأورام البشرية.

الجين القامع الآخر الذي يعمل بالتوازي والأكثر عالمية هو الجين p53. الوظيفة الأساسية الجين p53– إعدام الخلايا ذات نظام تكرار الحمض النووي التالف. تشكل الخلايا ذات الحمض النووي التالف مركبًا البروتين p53مع الحمض النووي، مما يضع الخلايا على طريق موت الخلايا المبرمج. الوظيفة الثانية ص53– تثبيط الانتشار أثناء مرور كتلة G0/G1S في هذه المرحلة ص53يعمل كمضاد للجينات الورمية. تعطيل ص53يؤدي إلى بقاء الخلايا السرطانية والخلايا السرطانية وبالتالي إلى بقاء استنساخ الورم.

سمة من سمات النظام ص53هي حساسيتها المحددة للإجهاد: يؤدي الإجهاد إلى تخليق عائلة من البروتينات التي تتفاعل مع الببتيدات المعدلة بالإجهاد وتحلل البروتينات في البروتيزومات (التواجد في كل مكان).

يؤدي تثبيط وقمع موت الخلايا المبرمج إلى دخول أعداد كبيرة من الخلايا في أزمة وزيادة في الانقسامات غير الطبيعية، مما يزيد بشكل حاد من عدم التجانس الخلوي مع الاختيار اللاحق للمتغيرات المستقلة. وبالتالي تعطيل الوظيفة العادية ص53يؤدي إلى زيادة التقدم وبالتالي تحفيز التسرطن.

إنه في هذه الوظيفة ص53يعمل كمضاد للعامل النووي - الجين الورمي MYC. إلى الأسرة ص53البروتينات المتجاورة التي تتحكم في دخول الخلية إلى الدورة متشابهة في الوظيفة والتحكم الجيني. يعد تعطيل نشاط هذه العائلة مكونًا متنحيًا شائعًا في الأورام الظهارية البشرية، وهو أكثر احتمالًا بنسبة 5 مرات تقريبًا لإشراك الجينات الورمية الأولية.

من التعطيل الشائع للجينات الكابتة للورم هو فقدان الزيجوت المتغاير الوراثي، أو LOH، أي. فقدان جزء من الكروموسوم الذي يحمل الجين المقابل الذي يتحكم في التشوهات الجينية أثناء الانقسامات المرضية. وبالتالي، فإن هذا النظام، مثل Rb، عند تعطيله، يؤدي إلى تكاثر مستقل باعتباره المكون الرئيسي وإلى زيادة في عدم التجانس الوراثي كشرط ضروري للتقدم اللاحق.

نود أن نؤكد مرة أخرى على سمات الجينات الكابتة للورم ودورها في التسرطن:

أولاً، من أجل ظهور هذه الجينات، على عكس ظهور الجينات المسرطنة، يلزم تماثل الزيجوت لأداء وظيفتها. إن فقدان الجينات الذي يحدث مع LOH له نفس تأثير تماثل الزيجوت.

ثانيا، الجينات الكابتة كبحفي بعض الحالات، يؤدي عمل الجينات المسرطنة إلى إرسال الخلية التي تحمل الجين الورمي إلى موت الخلايا المبرمج أو تثبيط التكاثر الذي يسببه الجين الورمي؛

ثالثًا، تشارك الجينات الكابتة للتسرطن الطافرة في التسرطن (الظهاري) في عدد أكبر من الحالات مقارنة بالجينات المسرطنة؛

رابعا، التسرطن لدى البشر، كقاعدة عامة، ينطوي على قمع الجينات الكابتة؛

خامسا، دور الجينات الكابتة في حدوث الأورام الأرومية الدموية أقل بكثير من دورها في الأورام السرطانية. قد يعتقد المرء أن بعض الأورام الدموية تنشأ فقطعند تفعيل الجينات المسرطنة.

تطور الورم

يؤدي التسرطن والتحول إلى ظهور العنصر الرئيسي للنمو الخبيث - التكاثر المستقل وخلود الخلايا. ولكنه ليس ورمًا خبيثًا بعد حتى يمتد النسيج إلى ما هو أبعد من أراضيه أو يثبط تطور جيناته الطبيعية. الورم الخبيث نفسه - الغزو والانتشار، وكذلك فقدان التمايز - يحدث أثناء تطور الورم أو نموه. التقدم. يبدو أن التقدم يسير بشكل مختلف بالنسبة للأورام الخبيثة الدموية والسرطانات.

الأورام الدموية.التقدم في نظام داء الأرومة الدموية يؤدي إلى أزمة الانفجار وقمع تكون الدم الطبيعي، وقد تمت مناقشة آليات ذلك أعلاه.

إن أزمة الانفجار تعادل أو تكاد تعادل التحول الطفري من المرحلة المزمنة للمرض إلى المرحلة المزمنة سرطان الدم الحادمع فقدان التمايز، وتراكم الأشكال غير الناضجة في نخاع العظم وفي الجزء السائل من الدم، وهي أشكال تتكاثر بسرعة وتكون قريبة من الخلايا الجذعية المكونة للدم التي تحتوي على مستضد غشائي CD34. يعد الانتقال إلى أزمة الانفجار أمرًا واضحًا بشكل خاص في تطور CML و CLL.

السرطانات.منذ الجينات الكابتة للورم تنتمي إلى الأسرة ص53، هي الأكثر شيوعاً لسرطان الأورام الظهارية، والوظيفة الرئيسية ص53– يتم إرسال الخلايا التي تعبر عن الجينات الطافرة إلى موت الخلايا المبرمج، ومن ثم فإن تراكم عدم التجانس الوراثي هو السمة الأكثر طبيعية للسرطانات. إن عدم التجانس الجيني هو أساس الانتقاء الطبيعي للاستقلالية وزيادة الاستقلالية، والتي تحدث في تجمعات الخلايا السرطانية وتخلق ديناميكية الأورام. تعطيل ص53ومثبطات موت الخلايا المبرمج ذات الصلة، وكذلك مرور مجموعة الورم خلال الأزمة، هي مصدر قوي لعدم التجانس الخلوي - عدم توازن الكروموسومات والانحرافات الصبغية المختلفة. يتم التعبير عن هذه العوامل بوضوح تام في الأورام.

في السابق، درسنا الأورام التي يسببها أحد الجينات المسرطنة من فيروسات الورم، أو الأورام الخبيثة الدموية ذات الأصل غير الفيروسي، والتي يسببها أيضًا أحد الجينات المسرطنة، أو المنشط أو الناتج عن إزفاء الكروموسومات.

السمة المميزة للسرطانات هي التسرطن متعدد المكونات، والذي يتضمن عدة جينات مسرطنة مختلفة. ويبدو أنها تنشط في فترات مختلفة من تطور الورم وتحدد إما مراحل مختلفة من تطور الورم (بدءًا بالسرطان) أو مراحل مختلفة من الورم الخبيث - الأورام الحميدة والسرطانات. فى الموقع، السرطان الغازي والسرطان النقيلي. إن تعدد التأثيرات المسرطنة، فضلاً عن مشاركة العديد من الجينات المسرطنة، يحدد مسارات مختلفة ونتائج مختلفة لتطور الورم. تعتبر الأشكال المتعددة من سرطان القولون والمستقيم وسرطان الثدي من سمات هذا التنوع في مسارات التقدم.

أحد العوامل المهمة جدًا، إن لم تكن رائدة، في التقدم هو سدى الورم، الذي يتكون من الخلايا الليفية المرتبطة بالورم، والبطانة الوعائية، والعناصر الخلوية للالتهاب والمادة الرئيسية غير الهيكلية للنسيج الضام. تنتج الخلايا الليفية المادة الرئيسية التي يحيط بها الورم - الكولاجين من النوع الرابع ولامينين الغشاء القاعدي، الذي "تستقر" عليه خلايا ظهارة الورم والذي يفصل الظهارة عن الأنسجة الأخرى. يعد الغشاء القاعدي جزءًا من ECM ويحدد بشكل أساسي استقطاب الخلايا الظهارية - وهي أهم علامة على تمايزها. "تستشعر" الخلية الظهارية الطبيعية الغشاء القاعدي بمساعدة مستقبلات خاصة عبر الغشاء، الإنتغرينات. تتفاعل الإنتغرينات، باستخدام مجالها خارج الخلية، مع الغشاء القاعدي والفبرونكتين، وهو جزء من ECM، وتنقل إشارة محددة إلى الخلية. وبينما "يعمل" الإنتغرينات، تحتفظ الخلايا السرطانية بسلوكها الظهاري ومورفولوجيتها. فقدان الإنتغرينات أثناء الاختيار من أجل الاستقلالية والتدمير الذي يحدث في المراحل الأولى من التقدم كادرينا، كتلة وراثية من تخليقها أو كتلة جينية من المروج، مما يؤدي إلى توقف تخليق الكادرين، أو تدمير البروتينات المعدنية المرتبطة بالورم والتي تنتجها سدى، مما يؤدي إلى انهيار الاتصالات بين الخلايا. هذه الاتصالات تخلق الأنسجة. تدميرها يؤدي إلى اضطراب الأنسجة. تمنع الأنسجة المنظمة تكاثر الورم بشكل مستقل، لذا فإن اختيار الاستقلالية يعمل ضد تنظيم الأنسجة الظهارية. يتم الحفاظ على التنظيم الظهاري للأنسجة عن طريق ملامسة المصفوفة الخلوية - تدمير هذا التفاعل إما بسبب تعطيل نشاط الإنتغرينات، أو بسبب تدمير مادة ECM غير الهيكلية بواسطة البروتينات المعدنية مما يؤدي إلى فقدان استقطاب الخلية السرطانية . هذا يمنع HNF4– الجين الرئيسي الذي يتحكم في عوامل تمايز الكبد.

وهكذا، فإن الأحداث التي تحدث أثناء تطور الورم تؤدي إلى تدمير بنية الأنسجة الظهارية وفقدان الشكل القطبي للخلايا السرطانية الظهارية.

الحدث الرئيسي في فقدان النمط الظاهري للتمايز للورم هو، في رأينا، اضطراب في تفاعل خلية الورم الظهارية مع المصفوفة خارج الخلية - الغشاء القاعدي والمادة بين الخلايا غير الهيكلية، ECM نفسها.

تطور سدى الورم مسؤول إلى حد كبير عن الأحداث الموصوفة. يؤدي إنتاج البروتينات المعدنية بواسطة السدى إلى تدمير الغشاء القاعدي ومكونات الكولاجين في ECM. إن تدمير الغشاء القاعدي مع الحفاظ على المادة غير الهيكلية للـ ECM هو الشرط الرئيسي للغزو، حيث تنتشر الخلايا السرطانية التي تحافظ على اتصال مع المجموعة الرئيسية خارج الغشاء القاعدي وتغزو الأنسجة الأخرى.

من ناحية، يستمر ورم خبيث في الغزو إلى ما هو أبعد من حدود الأنسجة الأصلية، من ناحية أخرى، بناءً على نظام دوران الأوعية الدقيقة، ويعتمد أيضًا إلى حد كبير على السدى، وليس فقط بسبب انتهاك الغشاء القاعدي. لا يمكن للورم أن ينمو بدون إمداد بالأكسجين والمواد المغذية. نقص الأكسجة الذي يحدث في المنطقة (المنطقة الدقيقة!) من تطور الورم والورم النقيلي يعطل إنتاج VEGF في أنسجة الورم نفسها، وكذلك في السدى (!)، وهو عامل نمو الأوعية الدموية الذي يحفز تكوين نظام الدورة الدموية الدقيقة. يعد تحفيز تكاثر الخلايا البطانية الوعائية عنصرًا ضروريًا في تكوين الشعيرات الدموية، والشبكة الشعرية هي نتيجة لنشاط سدى الورم إلى حد أكبر من نشاط الخلايا السرطانية نفسها.

وهكذا فإن سدى الورم يضمن وجود الورم نفسه ويحدد حدود انتشاره في الجسم، وكذلك تطور بؤره الدقيقة البعيدة. هناك أدلة، أو فرضيات حتى الآن، على أن ديناميكيات الثبات على المدى الطويل واستئناف نمو النقائل الدقيقة يتم تحديدها من خلال ديناميكيات شبكة الدورة الدموية الدقيقة التي تزود هذه البؤر الدقيقة للورم بالأكسجين والمواد المغذية. وهذا لا يحد من دور السدى في تطور الورم. يؤدي تكوين النخر وتطور الالتهاب الموضعي إلى تراكم الخلايا الليمفاوية والعدلات والبلاعم، التي تعمل بشكل فعال على تصنيع وسطاء الالتهابات. تشتمل هذه الوسائط على عائلة كاملة من المواد التي تعزز الالتهاب نفسه (النظام المكمل)، وتنشط وظيفة البلاعم (عامل نخر الورم)، والعوامل المحفزة للنمو (السيتوكينات)، التي لها تأثير محفز على نمو الورم نفسه. .

إن تراكم عوامل المقاومة الطبيعية في الورم - الخلايا البلعمية والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا اللمفاوية التائية، التي تمارس سيطرة محددة على نمو الورم، يخلق تأثيرًا معاكسًا ويعزز الانتقاء الطبيعي للخلايا غير الحساسة أو المقاومة للسيطرة المناعية. نمو الورم، وبالتالي يضمن المزيد من التطور (التقدم) للنظام .

أخيرًا، يتطور السرطان بعيدًا عن السيطرة على البنية الظهارية، اعتمادًا على خصائص الظهارة مثل وجود الغشاء القاعدي. فقدان السمات المميزة للظهارة (بنية الأنسجة، والتفاعلات الخلوية، والتحكم عن طريق عوامل نمو محددة، واكتساب حركة الخلايا الليفية وتشكلها) هو ما يسمى EMT، التحول الظهاري الوسيطي .

تتميز EMT بالظهارة الطبيعية أثناء التطور، خاصة في وقت مبكر، على سبيل المثال أثناء تكوين المعدة، عندما تكتسب الظهارة القدرة على الحركة وتخترق الطبقات الأساسية بشكل فعال. يحدث EMT عندما تتضرر الأنسجة مؤقتًا، وتفقد الخلايا الظهارية قطبيتها، وتتوقف عن تخليق الكادرين، وتشكل الفيمتين والفبرونكتين، وفي نفس الوقت تكتسب القدرة على الحركة. إنها توقف تخليق العوامل النووية الخلوية وتكوين المستضدات المميزة للأنسجة الظهارية. تصبح الخلايا الظهارية خلايا ليفية نموذجية. يبدو أن EMT يكمن وراء الغزو والانتشار: تصبح الخلايا السرطانية الظهارية متحركة وتكتسب القدرة على الانتشار إلى مناطق مختلفة من الجسم. من المهم جدًا أن تخضع الخلايا فسيولوجية، لكن لا الوراثيةالتحول، منذ EMT تفريغ. يمكن للنقائل الناشئة عن EMT أن تكتسب شكل الورم الأصلي، ويمكن أن تكتسب الظهارة الموجودة في المناطق الهامشية من الجرح خصائص الخلايا الليفية. يحدث تحريض EMT عندما تتفاعل الأورام التي تعبر عن الجين الورمي رأسو TGFp. ولكن بطريقة أو بأخرى، يبدو EMT وكأنه المرحلة الأخيرة من تطور الورم الظهاري، عندما يفقد الورم خصائصه الظهارية (قطبية الخلية، اتصالات الخلايا المحددة، التشكل المميز والبنية المستضدية الخاصة بالأنسجة) ويكتسب في نفس الوقت خصائص الخلايا الليفية (التعبير عن الفيمتين، الحركة، الاستقلال عن منطقة النمو).

قد يعتقد المرء أن فهم هذه العملية والعوامل المتضمنة فيها سيخلق الأساس للعلاج العقلاني للغزو والانتشار - وهي الخصائص الرئيسية للأورام الخبيثة. وفي الوقت نفسه، ليس من الواضح ما الذي سيحدث بعد ذلك. بعد كل شيء، يجب أن يكون التقدم لا نهاية له، ويكمله EMT.

إن سمات الأورام التي تمت مناقشتها في هذه المقالة تجعل من الممكن تخيل الخطوط العامة للأحداث من خلال أشكال مختلفة من السرطان، وتكوين فيروسات الورم التي تحمل الجينات المسرطنة، ونشاط الجينات المسرطنة المنتج للورم.

ويتبع ذلك تنشيط الجينات المسرطنة من خلال نقل الجينات المسرطنة الأولية تحت جين يعمل بنشاط - وهي آلية شائعة لتكوين الأورام الأرومية الدموية، وتوحيدها مع الأورام التي تسببها فيروسات الورم. داء الأرومة الدموية هو شكل انتقالي من أورام الفئران والطيور إلى أورام الإنسان. يتضمن حدوث الأورام السرطانية بالضرورة جينات كابتة للورم، وكقاعدة عامة، يحدث التسرطن متعدد المكونات بناءً على عديدالجينات المسرطنة المنشطة التي يتم تضمينها بالتسلسل في هذه العملية.

أخيرًا، من الممكن رؤية جديدة وأوسع لتطور الورم، بما في ذلك بداية مرحلة ما قبل السرطان، وأخيرًا الانتقال الظهاري إلى الوسيط، وهو أساس الغزو والانتشار. يطرح هذا عددًا من المشكلات البحثية الجديدة، مثل تحديد آليات تحول الأورام اللحمية المتوسطة (الأورام اللحمية) ومكانها بين الأورام التي تسببها الجينات المسرطنة الفيروسية، والأورام الدموية الدموية، والسرطانات البشرية. ما هو دور الجينات الكابتة في هذه الأورام؟

يتضمن حدوث الأورام السرطانية البشرية بالضرورة جينات كابتة للورم، بالإضافة إلى الجينات المشاركة في ظهور الخلايا السرطانية. لا يمكن فصل ظهور الأورام السرطانية عن التقدم الذي يبدأ بتنشيط العوامل المسببة للتسرطن، على سبيل المثال مع تكاثر الخلايا السليفة للورم أو التغيرات الجينية المميزة للورم، والتي تشمل بالضرورة تعطيل الجينات الكابتة، ولا سيما بواسطة LOH، و تفعيل ما لا يقل عن اثنين من الجينات الورمية الأولية. يؤدي تعطيل الجينات الكابتة، أولاً، إلى إزالة الكتلة من السيطرة على الانتشار، وثانيًا، من خلال قمع موت الخلايا المبرمج، فإنه يعزز تراكم المسوخات، أي. يزيد من عدم التجانس الوراثي للورم - وهو مادة إلزامية للتقدم نحو الورم الخبيث.

وبطبيعة الحال، هناك بقع فارغة كبيرة في الصورة الأساسية للسرطان. وتشمل هذه: آلية تطبيع الخلايا السرطانية من خلال بيئة دقيقة طبيعية. التوفر مؤقتالفترة الفاصلة بين إدخال الجين الورمي إلى الخلايا وتأثيره.

هذه مجرد أسئلة قليلة للدراسات المستقبلية حول التسرطن.

ونحن نشكر بصدق O.A. سالنيكوف على عمله الدقيق في المخطوطة.

تم تنفيذ العمل بدعم مالي من منحة "المدارس العلمية الرائدة" (NSh-5177.2008.4) والمؤسسة الروسية للبحوث الأساسية (المنح 05-04-49714a و08-04-00400a).

فهرس

1. واينبرغ، ر. (2006) عالم الأحياء السرطان، جارلاند ساينس، ص. 1-796.

2. شاباد إل.م. (1967) Precancer في الجانب التجريبي والمورفولوجي، الطب، موسكو، ص. 1-384.

3. دراسات الوكالة الدولية لبحوث السرطان حول تقييمات المخاطر المسببة للسرطان بالنسبة للبشر(1995)، المجلد. 53، IARC ليون، فرنسا.

4. مجموعة دراسة EUROGAST (1993) لانسيت, 341 , 1359–1362.

5. أبيليف جي. (1979) في الكتاب. نمو الورم كمشكلة في علم الأحياء التنموي(تحرير V.I. Gelshtein)، العلوم، موسكو، ص. 148-173.

6. تينين، د.ج. (2003) نات. القس. سرطان, 3 , 89–101.

7. هنتلي، بي. جي. بي.، وجيليلاند، جي. (2005) نات. القس., 5 , 311–321.

8. مور، ك.أ.، وليميشكا، آي.آر. (2006) علوم, 311 , 1880–1885.

9. واينبرغ، ر. (2006) عالم الأحياء السرطان، الفصل. 16. العلاج العقلاني للسرطان، جارلاند ساينس، ص. 725-795.

10. دين، م.، فوجو ت.، وبيتس، س. (2005) نات. القس. سرطان, 5 , 275–284.

11. أبيليف جي. (2007) في الكتاب. أمراض الدم السريرية(تحرير Volkova M.A.)، الطبعة الثانية، ص. 167-176.

12. داسر، أ.، رابيتس، ت. (2004) الجينات ديف., 18 , 965–974.

13. Tenen, D. G., Hromas, R., Licht, J. D., and Zany, D.-E. (1997) دم, 90 , 489–519.

14. أولوفنيكوف أ.م. (1971) دان اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية, 201 , 1496–1499.

15. واينبرغ، ر. (2006) عالم الأحياء السرطان، الفصل. 10. الحياة الأبدية: تخليد الخلايا، جارلاند ساينس، ص. 357-398.

16. دويسبيرج، ب.، فاباريوس، أ.، وهيلمان، ر. (2004) حياة, 56 , 65–81.

17. لاكوني، إس، بيلاي، إس، بوركو، بي. بي.، شافريتز، دي. إيه.، باني، بي.، ولاكوني، إي. (2001) أكون. جيه باثول., 158 , 771–777.

18. لاكوني، إس.، باني، بي.، بيلاي، إس.، باسيو، دي.، سارما، دي إس آر، ولاكوني، إي. (2001) بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية، 98 , 7807–7811.

19. سيل، إس، هانت، جي إم، نول، بي جيه، ودونسفورد، إتش. إيه. (1987) حال. الدقة السرطان، 48 ، ص. 37-111.

20. غرينبرغ، أ.ك.، يي، هـ.، وروم، دبليو.إن. (2002) ريسبيرا. الدقة.، 3 , 20–30.

21. كوزيو، أ.، باسيجو، إي.، آيتون، بي إم، كارسونكي، إتش.، كليري، إم. إل.، وويسمان، آي. إل. (2003) تطوير الجينات, 17 , 3029–3035.

22. واينبرغ، ر. (2006) عالم الأحياء السرطان، الفصل. 8. Rb والتحكم في ساعة دورة الخلية، جارلاند ساينس، ص. 255-306.

23. كنودسون، أ.ج. (1971) بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي.، 68 , 820–823.

24. كالديرون-مارغاليت، آر، وبالتيل، أو. (2004) كثافة العمليات. جي السرطان, 112 , 357–364.

25. فوجلستين، بي.، فيرون، إي. آر.، هاملتون، إس. آر.، كيرن، إس. إي.، بريسنجر، إيه. سي.، ليبرت، إم.، ناكامورا، واي.، وايت، آر.، سميتس، إيه. إم، وبوس، جي. إل. إن. (1988) الإنجليزية. جيه ميد، 319 , 525 – 532.

26. دالي، جي. كيو.، فان إيتن، آر. إيه، وبالتيمور، دي. (1990) علوم، 247 , 824–830.

27. واينبرغ، ر. (2006) بيولوجيا السرطان، الفصل. 9. P53 وموت الخلايا المبرمج: الحرس الرئيسي والمنفذ،جارلاند ساينس، 307-356.

28. كيرن، إس.إي. (1993) جي ناتل. مؤسسة السرطان، 85 , 1020–1021.

29. بوميك، N.A.، وموسى، H.L. (2005) الرأي الحالي في علم الوراثة والتنمية، 15 , 97–101.

30. حسين، س.ب.، وهاريس، سي.سي. (2007) كثافة العمليات. جي السرطان, 121 , 2373–2380.

31. مولر، إم إم، وفوسينيج، إن إي. (2004) نات. القس. سرطان 4 , 839–849.

32. فيديريكو، أ.، مورجيلو، إف.، توتشيلو، سي. سيارديلو، إف.، ولوغيرسيو، سي. (2007) كثافة العمليات. جي السرطان,121 , 2381–2386.

33. نيدوسباسوف إس إيه، كوبراش دي في (2004) في الكتاب. التسرطن(تحرير زاريدز دي جي)، الطب، موسكو، ص. 158-168.

34. لي، كيو، ويذوف، إس، وفيرما، آي إم. (2005) اتجاهات Immunol.، 26 , 318–325.

35. زاريدز د.ج. (2004) في الكتاب: التسرطن(تحرير زاريدز دي جي)، الطب، موسكو، ص. 29-85.

36. كاراميشيفا أ.ف. (2004) في الكتاب. التسرطن(تحرير زاريدز دي جي)، الطب، موسكو، ص. 429-447.

37. واينبرغ، ر. (2006) عالم الأحياء السرطان، الفصل. 13. الحوار يحل محل المونولوج: التفاعلات غير المتجانسة وبيولوجيا تكوين الأوعية الدموية،جارلاند ساينس، ص. 527-587.

38. ستيتلر ستيفنسون، دبليو، ويو، أ.إي. (2001) سيمين. السرطان بيول., 11 , 143–152.

39. زيلبر إل إيه، إيرلين آي إس، كيسيليف إف إل. (1975) تطور النظرية الفيروسية لتطور الورم. الفصل. 8 الفيروسات الداخلية والعلاج "العادي"ناوكا، موسكو، ص. 242-310

40. واينبرغ، ر. (2006) عالم الأحياء السرطان، الفصل. 3. فيروسات الورم،جارلاند ساينس، ص. 57-90.

41. التشتين م. (1973) مجلة كل الاتحاد الكيمياء. حول فا لهم. مندليف، 18 , 631–636.

42. فايس آر.، تيش إن.، فارموس إتش.، وكوفين جي. (محررون) (1982) فيروسات الورم الحمض النووي الريبي,كولد سبرينج هاربور، نيويورك، ص. 1–396.

43. بنتفيلزن، ب. (1968) في الضوابط الوراثية للانتقال العمودي لفيروس Muhlbock Mammary Tumor Virus في سلالة GR Mouse.هولنديا النشر. شركة، أمستردام، ص. 1.

44. تاتوسيان أ.ج. (2004) في الكتاب. التسرطن(تم تحريره بواسطة Zaridze D.G.)، الطب، موسكو، الصفحات من 103 إلى 124.

45. واينبرغ، ر. (2006) بيولوجيا السرطان، الفصل. 4. تكوين الأورام الخلوية،جارلاند ساينس، ص. 91-118.

46. ​​واينبرغ، ر. (2006) عالم الأحياء السرطان، الفصل. 7. الجينات الكابتة للورمجارلاند ساينس، ص. 209-254.

47. التشتين م. (2004) في الكتاب: التسرطن(تحرير زاريدز دي جي)، الطب، موسكو، ص. 251-274.

48. فليشمان إي.في. (2007) في الكتاب. أمراض الدم السريرية(تحرير Volkova M.A.)، الطبعة الثانية، موسكو، الطب، ص. 370-408.

49. هاناهان، د.، واينبرغ، ر.أ. (2000) خلية.، 100 , 57–70.

50. هاليك، إم، بيرجساجيل، بي إل، وأندرسون، كيه سي. (1998) دم، 91 , 3–21.

51. كوبرز، ر. (2005) نات. القس. سرطان, 5 , 251–262.

52. كوبنين ب.ب. (2004) في الكتاب. موسوعة علم الأورام السريري(تحرير دافيدوف إم آي)، RLS-Press، موسكو، ص. 34-53.

53. شوارتز، M.A. (1997)ج. خلية بيول., 139 , 575–578.

54. إي روسلاتي (1999) حال. الدقة السرطان., 76 , 1–20.

55. شمايكل، ك.ل.، وبيسيل، إم.جي. (2003). J خلية العلوم., 116 , 2377–2388.

56. بيسيل، إم. جي.، راديسكي، دي. سي.، رزقي، إيه.، ويفر، في. إم، وبيترسن، أو. دبليو. (2002) التفاضل, 70 , 537–546.

57. راديسكي، د.، وبيسل، إم. جي. (2004) علوم، 303 , 775–777.

58. أبيليف، جي. آي.، ولازاريفيتش، إن. إل. (2006) حال. الدقة السرطان., 95 , 61–113.

59. تيري، جي.بي. (2002) نات. القس. سرطان, 2 , 442–454.

60. جافاريان، أ.، فاكاريلو، إم.، فوسينج، إن.إف.، وجارليك، ج.أ. (1998) الدقة السرطان., 58 , 2200–2208.

معلومات ذات صله.

10157 0

على الرغم من أن تنظيم تكاثر الخلايا أمر معقد ولم يتم دراسته بشكل كافٍ بعد، إلا أنه أصبح واضحًا بالفعل: عادة، بالإضافة إلى النظام الذي يحفز التكاثر، هناك نظام يوقفه.

الجينات الكابتة

بعد فترة وجيزة من اكتشاف الجينات المسرطنة الأولى، ظهرت تقارير عن وجود فئة أخرى من الجينات المرتبطة بالأورام، والتي يؤدي فقدان نشاطها أو قمعه أيضًا إلى تطور الأورام.

تسمى هذه الجينات الجينات الكابتة (الأسماء الأخرى هي الجينات المضادة، جينات الورم المتنحية، مثبطات الورم).

في الخلايا غير المتغيرة، تقوم الجينات الكابتة بقمع انقسام الخلايا وتحفيز تمايزها. بمعنى آخر، إذا كانت الجينات الورمية الأولية تشفر البروتينات التي تحفز تكاثر الخلايا، فإن بروتينات الجينات الكابتة عادة، على العكس من ذلك، تمنع التكاثر و/أو تعزز موت الخلايا المبرمج.

تؤدي الطفرات في مثل هذه الجينات إلى قمع نشاطها، وفقدان السيطرة على عمليات الانتشار، ونتيجة لذلك، إلى تطور السرطان. ومع ذلك، ينبغي أن يوضع في الاعتبار أن الوظيفة الفسيولوجية للجينات المضادة هي تنظيم تكاثر الخلايا وليس منع تطور الورم.

على عكس الجينات المسرطنة، التي تعمل بشكل مهيمن، فإن التغيرات في الجينات المضادة تكون متنحية بطبيعتها، ويكون تعطيل أليلات الجينات (النسخ) ضروريًا لتحويل الورم.

ولذلك، فإن جينات مجموعة النصف ميل هذه تسمى أيضًا "جينات السرطان المتنحية".

بدأ التعرف على الجينات المضادة باكتشاف جين Rb (جين الورم الأرومي الشبكي)، والذي تسبب الطفرات الخلقية فيه تطور الورم الأرومي الشبكي. في أوائل السبعينيات من القرن العشرين، أثبت E. A. Knudson (1981) أن حوالي 40٪ من الأورام الشبكية تحدث في مرحلة الطفولة (في المتوسط ​​14 شهرًا)، وعادة ما تكون هذه الأورام ثنائية (في شبكية العين في كلتا العينين).

إذا تم شفاء هؤلاء المرضى من ورم الشبكية، فإن العديد منهم يصابون بساركوما عظمية في مرحلة المراهقة، وسرطان الجلد في مرحلة البلوغ. وفي معظم الحالات، كانت طبيعة المرض وراثية.

في محاولة لشرح سبب كون الأورام المتطابقة ظاهريًا إما متفرقة أو وراثية بطبيعتها، صاغ أ. كنودسون فرضية "الضربة المزدوجة" (الطفرة). واقترح المؤلف أنه في حالة الشكل الوراثي للورم، تنتقل طفرة (الضربة الأولى) في خلايا الشبكية إلى الطفل من أحد الوالدين.

إذا حدثت طفرة ثانية (الضربة الثانية) في إحدى هذه الخلايا، شبكية العين (أي لديها طفرة بالفعل)، في كثير من الأحيان (في 95٪ من المرضى) يتطور الورم. في حالة الورم المتقطع، لا يرث الأطفال الأليل الطافر للجين، ولكن لديهم طفرتين مستقلتين في كلا الأليلين (النسخ) لإحدى الخلايا الأرومة الشبكية، مما يؤدي أيضًا إلى تطور الورم.

لذلك، وفقًا لفرضية A. Knudson، فإن مرضى المجموعة الأولى لديهم طفرة خلقية واحدة وأخرى مكتسبة، بينما لدى مرضى المجموعة الثانية كلا الطفرتين مكتسبتان.

يرجع ذلك إلى حقيقة أنه في أورام الشبكية الوراثية، تم اكتشاف تغيرات في منطقة الكروموسوم 13 (13ql4). وقد اقترح أن جين قابلية الإصابة بالورم الأرومي الشبكي (Rb) متوضع في هذا الموقع من الجينوم. وتم عزل هذا الجين لاحقًا.

تبين أن كلاً من أليلاته معطلة في خلايا كل من ورم الشبكية الوراثي والمتقطع، ولكن في الأشكال الوراثية، كان لدى جميع خلايا الجسم طفرات خلقية لهذا الجين.

وهكذا، أصبح من الواضح أن الطفرتين المفترضتين من قبل A. Knudson، الضروريتين لتطور الأورام الشبكية، تحدثان في أليلات مختلفة لنفس جين Rb. في حالات الوراثة، يولد الأطفال بأليل Rb عادي وآخر معيب.

الطفل، الذي يحمل أليلًا موروثًا من جين Rb المتحور، موجود في جميع الخلايا الجسدية، وهو طبيعي تمامًا. ومع ذلك، عند حدوث طفرة مكتسبة، تُفقد النسخة الثانية (الطبيعية) (الأليل) من الجين الموجود في الخلايا الأرومية الشبكية وتصبح نسختا الجين معيبتين.

في حالات حدوث الورم بشكل متقطع، تحدث طفرات في إحدى الخلايا الشبكية ويتم فقدان كلا الأليلين الطبيعيين في Rb، والنتيجة النهائية هي نفسها: تلك الخلية الشبكية التي فقدت كلا النسختين الطبيعيتين من جين Rb. وتلك التي فقدت ما تبقى من الطبيعي تؤدي إلى ورم أرومي الشبكي.

الأنماط التي تم تحديدها خلال دراسة الجين Rb. على وجه الخصوص، بدأ استخدام الارتباط مع الأشكال الوراثية للأورام والحاجة إلى التأثير على كلا الأليلين (الطبيعة المتنحية لمظاهر الطفرات)، كمعايير في البحث وتحديد مثبطات الورم الأخرى.

تشتمل مجموعة مثبطات الأورام الكلاسيكية المدروسة جيدًا والتي يتم تعطيلها بواسطة آلية الضربتين على جين WT1 (ورم ويلمز 1)، والذي يؤدي تعطيله إلى 10-15% لتطور الورم الأرومي الكلوي (ورم ويلمز)، وجينات الورم الليفي العصبي. (NF1 وNF2) والجين المضاد للأورام DCC (المحذوف في سرطان القولون) هو جين معطل في سرطان القولون.

ومع ذلك، فإن الممثل الرئيسي للجينات المضادة هو الجين الكابت p53، والذي يوفر عادةً تحكمًا ثابتًا في الحمض النووي في كل خلية على حدة، مما يمنع ظهور الطفرات الضارة، بما في ذلك الطفرات المسببة للورم. في البشر يقع على الكروموسوم 17.

تتمثل الوظائف الفسيولوجية لـ p53 في التعرف على الأخطاء التي تحدث دائمًا أثناء تكرار الحمض النووي وتصحيحها في ظل مجموعة واسعة من الضغوط والاضطرابات داخل الخلايا: الإشعاع المؤين، والإفراط في التعبير عن الجينات المسرطنة، والعدوى الفيروسية، ونقص الأكسجة، ونقص وارتفاع الحرارة، واضطرابات مختلفة في البنية الخلوية ( زيادة عدد النوى، وتغيير الهيكل الخلوي)، وما إلى ذلك.

تعمل العوامل المذكورة أعلاه على تنشيط p53؛ ومنتجه - بروتين p53 - يتحكم بإحكام في نشاط الجينات الورمية الأولية في تنظيم دورة الخلية ويسبب إما توقفًا في تكاثر الخلايا غير الطبيعية (مؤقتًا، للقضاء على الضرر، أو لا رجعة فيه)، أو موتهم، وإطلاق برنامج موت الخلايا - موت الخلايا المبرمج، الذي يلغي إمكانية تراكم الخلايا المعدلة وراثيا في الجسم (الشكل 3.4). وهكذا، فإن الشكل الطبيعي لجين p53 يلعب دورًا وقائيًا مهمًا، كونه "الشرطي الجزيئي" أو "الوصي على الجينوم" (د. لين).

يمكن أن تؤدي الطفرات إلى تعطيل الجين الكابت 53 وظهور شكل متغير من البروتين، يستهدف أكثر من 100 جين. وتشمل أهمها الجينات التي تتسبب منتجاتها في إيقاف دورة الخلية في مراحلها المختلفة؛ الجينات المسببة لموت الخلايا المبرمج. الجينات التي تنظم شكل الخلية و/أو هجرتها والجينات التي تتحكم في تكوين الأوعية الدموية وطول التيلومير، وما إلى ذلك.

ولذلك، فإن عواقب التعطيل الكامل لمثل هذا الجين متعدد الوظائف تسبب المظهر المتزامن لمجموعة كاملة من الخصائص المميزة للخلية الورمية. وتشمل هذه انخفاض الحساسية للإشارات المثبطة للنمو، والخلود، وزيادة القدرة على البقاء في ظروف غير مواتية، وعدم الاستقرار الوراثي، وتحفيز تكوين الأوعية الدموية الجديدة، ومنع تمايز الخلايا، وما إلى ذلك. (الشكل 3.4).

أرز. 3.4. الوظائف الأمنية للجين الكابت p53 [Zaridze D.G. 2004].

ومن الواضح أن هذا يفسر التكرار العالي لطفرات p53 في الأورام - فهي تسمح للمرء بالتغلب على عدة مراحل من تطور الورم في خطوة واحدة.

تعد طفرة الجين p53 هي الاضطراب الوراثي الأكثر شيوعًا والمتأصل في نمو الأورام الخبيثة، ويتم اكتشافها في 60% من الأورام لأكثر من 50 نوعًا مختلفًا. يمكن للطفرات النهائية (التي تحدث في الخلية الجرثومية والموروثة) في أحد أليلات الجين p53 أن تبدأ المراحل الأولية من التسرطن لأورام مختلفة، غالبًا ما تكون أولية متعددة (متلازمة لي-فروميني)، أو يمكن أن تنشأ ويتم اختيارها أثناء الورم النمو، وتوفير عدم التجانس.

إن وجود جين p53 متحور في الورم يحدد تشخيصًا أسوأ لدى المرضى مقارنة بأولئك الذين لم يتم اكتشاف البروتين الطافر لديهم، لأن الخلايا السرطانية التي يتم فيها تعطيل p53 تكون أكثر مقاومة للإشعاع والعلاج الكيميائي.

الجينات المتحولة

يؤدي تثبيط نشاط الجينات الكابتة التي تتحكم في موت الخلايا المبرمج و/أو دورة الخلية إلى رفع الحظر المفروض على تكاثر الخلايا ذات التغيرات الجينية المختلفة، مما يزيد من احتمال ظهور استنساخ الخلايا المسرطنة. تسمى هذه المجموعة من الجينات عادة "الحراس".

إلى جانب ذلك، تم تحديد عدد من الجينات المتخصصة في التعرف على واستعادة (إصلاح) تلف الحمض النووي، والذي يمكن أن يسبب عدم الاستقرار الجيني وتطور السرطان. تسمى هذه الجينات "مقدمي الرعاية" أو الجينات الطافرة.

إنها لا تحفز بشكل مباشر التحول الخبيث للخلية، ولكنها تساهم في تطور الورم، حيث أن تعطيل وظيفة جينات الثيوتاتور يزيد من معدل واحتمال حدوث طفرات سرطانية مختلفة و/أو تغيرات جينية أخرى تؤدي إلى تكوين الورم. يصبح الورم مسألة وقت فقط.

تتمثل الوظيفة الفسيولوجية للجينات الطافرة في اكتشاف تلف الحمض النووي والحفاظ على سلامة الجينوم عن طريق تنشيط أنظمة الإصلاح لاستعادة بنية الحمض النووي الطبيعية الأصلية.

لذلك، يطلق عليها أيضًا اسم جينات إصلاح الحمض النووي. لقد ثبت أن تعطيل هذه الجينات يؤدي إلى تعطيل إصلاح الحمض النووي، ويتراكم عدد كبير من الطفرات في الخلية ويزداد بشكل حاد احتمال تكاثر المتغيرات الخلوية مع الاضطرابات الوراثية المختلفة.

في هذا الصدد، في الخلايا ذات الجينات الطافرة المعيبة، يحدث مستوى عال من عدم الاستقرار الوراثي، وبالتالي، يزيد تواتر التغيرات الجينية العفوية أو المستحثة (الطفرات الجينية، وانتقالات الكروموسومات، وما إلى ذلك)، والتي ينشأ ضدها السرطان.

تم وصف الأشكال الوراثية للأورام المرتبطة بطفرات الجينات الخلقية، والتي لا تضمن منتجاتها عمل أنظمة الإصلاح. من بين هذه المجموعة، الجينات الأكثر دراسة هي BRCA1 وBRCA2 وMSH2 وMSH6 وMLH1 وPMS2 وXPA وHRB وما إلى ذلك.

تم تحديد جينات BRCA1 وBRCA2 (سرطان الثدي 1 و2) لأول مرة على أنها جينات ترتبط طفراتها الموروثة بالأشكال الوراثية لسرطان الثدي.

في النساء اللاتي لديهن طفرات نهائية في أحد أليلات جين BRCA1، يبلغ خطر الإصابة بسرطان الثدي خلال الحياة حوالي 85٪، وسرطان المبيض - حوالي 50٪، كما أن خطر الإصابة بأورام القولون والبروستاتا أعلى أيضًا.

مع الطفرات النهائية لجين BRCA2، يكون خطر الإصابة بأورام الثدي أقل قليلاً، ولكن حدوثه أكثر شيوعًا عند الرجال. تتصرف جينات BRCA1 وBRCA2 مثل مثبطات الورم الكلاسيكية: لبدء نمو الورم، بالإضافة إلى الطفرة الخلقية في أحد الأليلات، يعد تعطيل الأليل الثاني ضروريًا أيضًا، والذي يحدث بالفعل في الخلية الجسدية.

مع الطفرات الخلقية المتغايرة الزيجوت في جينات MSH2 وMLH1 وMSH6 وPMS2، تتطور متلازمة لينش. الميزة الرئيسية له هي حدوث سرطان القولون في سن مبكرة (ما يسمى بسرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السليلي) و/أو أورام المبيض.

يرتبط التوطين السائد للأورام في الأمعاء بأعلى إمكانات تكاثرية للخلايا الموجودة في الجزء السفلي من الخبايا المعوية وإمكانية حدوث طفرات أكثر تكرارًا، والتي يتم تصحيحها عادةً عن طريق أنظمة الإصلاح.

لذلك، عندما يتم تعطيل هذه الجينات، فإن الخلايا الظهارية المعوية سريعة التكاثر لا تتعافى، ولكنها تتراكم مجموعة من الطفرات في الجينات الورمية الأولية والجينات المضادة، الضرورية لتطور السرطان، بشكل أسرع من الخلايا التي تتكاثر ببطء.

تؤدي الطفرات المتغايرة الزيجوت الطرفية في جينات عائلة XPA إلى ظهور جفاف الجلد المصطبغ، وهو مرض وراثي مع زيادة الحساسية للأشعة فوق البنفسجية وتطور أورام جلدية متعددة في مناطق التعرض لأشعة الشمس.

يحتوي الجينوم البشري على ما لا يقل عن عشرات من الجينات الكابتة للورم والطفرات، والتي يؤدي تعطيلها إلى تطور الأورام. وقد تم بالفعل تحديد أكثر من 30 منها، لأن العديد من الوظائف التي يتم إجراؤها في الخلية معروفة (الجدول 3.2).

الجدول 3.2. الخصائص الأساسية لبعض الجينات الكابتة للورم والطفرات.

معظمها، من خلال تنظيم دورة الخلية أو موت الخلايا المبرمج أو إصلاح الحمض النووي، تمنع تراكم الخلايا ذات التشوهات الوراثية في الجسم. تم أيضًا التعرف على مثبطات الأورام بوظائف أخرى، على وجه الخصوص، التحكم في التفاعلات المورفولوجية للخلية وتولد الأوعية.

الجينات المكتشفة لا تستنفد قائمة مثبطات الورم الموجودة. من المفترض أن عدد الجينات المضادة يتوافق مع عدد الجينات المسرطنة.

ومع ذلك، فإن دراسة بنيتها ووظيفتها في الأورام البشرية الأولية ترتبط بصعوبات تقنية كبيرة. وتبين أن مثل هذا البحث يتجاوز قدرات حتى المختبرات الرائدة في العالم. في الوقت نفسه، فإن تصنيف بعض الجينات في فئة الجينات المسرطنة أو الجينات المضادة مشروط إلى حد ما.

في الختام، تجدر الإشارة إلى أن مفهوم الجينات المسرطنة والجينات المضادة لأول مرة في تاريخ علم الأورام جعل من الممكن الجمع بين الاتجاهات الرئيسية للبحث في التسرطن.

يُعتقد أن جميع العوامل المسببة للسرطان المعروفة تقريبًا تؤدي إلى تلف الجينات المسرطنة الأولية والجينات الكابتة ووظائفها، مما يؤدي في النهاية إلى تطور ورم خبيث. تظهر هذه العملية بشكل تخطيطي في الشكل 3.5.

أرز. 3.5. مخطط المراحل الرئيسية للتسرطن [Moiseenko V.I. وآخرون، 2004].

ومن الضروري أيضًا التأكيد على أن الخلية المتمايزة الطبيعية لأي نسيج لا يمكن أن تخضع لتحول الورم، لأنها لم تعد تشارك في انقسام الخلايا، ولكنها تؤدي وظيفة متخصصة وتموت في النهاية موتًا مبرمجًا.

يمكن أن تحدث اضطرابات في بنية الجينات دون آثار واضحة. في كل ثانية في جسم الإنسان الذي يتكون من 100 تريليون خلية، تنقسم حوالي 25 مليون خلية.

يتم تنفيذ هذه العملية تحت رقابة صارمة على مجموعة معقدة من الأنظمة الجزيئية، والتي، لسوء الحظ، لم يتم إنشاء آليات عملها بالكامل بعد. تشير التقديرات إلى أن كل جين من حوالي 50 ألف جين في الخلية البشرية يتعرض لاضطرابات عفوية حوالي مليون مرة خلال حياة الجسم.

تمثل الجينات المسرطنة والجينات المضادة للورم أقل من 1% من الطفرات المحددة، في حين أن الاضطرابات الوراثية المتبقية هي "ضجيج". في هذه الحالة، يتم تسجيل جميع الانتهاكات تقريبًا والقضاء عليها بواسطة أنظمة إصلاح الجينوم.

في الحالات النادرة، لا يتم استعادة البنية الطبيعية للجين المتغير، ويتغير منتج البروتين الذي يشفره وخصائصه، وإذا كان هذا الشذوذ ذا طبيعة أساسية ويؤثر على الجينات المسرطنة و/أو الجينات المضادة الرئيسية المحتملة، يصبح تحول الخلية ممكنًا.

في هذه الحالة، قد تبقى بعض الخلايا المتحولة على قيد الحياة، لكن تأثيرًا واحدًا لمادة مسرطنة على بنية الحمض النووي لا يكفي لحدوث تحول الورم فيها. ويجب الافتراض أنه، مع استثناءات نادرة (على سبيل المثال، في التسرطن الناجم عن الفيروسات)، لكي يحدث السرطان، من الضروري حدوث 4-5 طفرات في خلية واحدة، بشكل مستقل عن بعضها البعض.

يعتبر المزيج الأكثر خطورة هو تنشيط الجينات المسرطنة وتعطيل الجينات المضادة للجينات، عندما يتم الجمع بين استقلالية الإشارة التكاثرية وانهيار آليات التحكم في دورة الخلية.

ولهذا السبب تتميز معظم الأورام الخبيثة بتطورها مع تقدم العمر؛ حيث تتراكم التشوهات في الجينوم ويمكن أن تؤدي إلى تحفيز عملية الورم. ويمكن تأكيد ذلك أيضًا من خلال التطور التدريجي لبعض الأورام الخبيثة: السرطان، وخلل التنسج، والسرطان في الموقع، والسرطان، بالإضافة إلى الدراسات التجريبية.

وقد عرضنا الجينات الرئيسية التي تساعد منتجاتها البروتينية على تحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية، والجينات التي تمنع منتجاتها البروتينية ذلك.

بالطبع، بالإضافة إلى تلك المذكورة، تم اكتشاف العديد من الجينات المسرطنة والجينات الكابتة الأخرى، والتي ترتبط بطريقة أو بأخرى بالتحكم في نمو الخلايا وتكاثرها أو تؤثر على الخصائص الخلوية الأخرى.

من الواضح أننا سنتوقع في السنوات القادمة اكتشافات مهمة أخرى حول آليات النمو الخبيث ودور مثبطات الورم و

الجينات المضادة (أو الجينات الكابتة للورم) هي جينات تشفر البروتينات التنظيمية الرئيسية، ويؤدي فقدانها إلى تعطيل السيطرة على تكاثر الخلايا. معظم الجينات المضادة التي تم تحديدها في الخلايا الطبيعية هي منظمات (عوامل) لعملية نسخ الجينات الخلوية، ومن المفترض أنها تعمل على تعزيز برامج تمايز الخلايا بدلاً من برامج الانتشار.

البروتينات المشفرة بواسطة مجموعة من الجينات الكابتة (p53، KB، C-LR! (p21)، p15، p16، وما إلى ذلك) تشارك بشكل مباشر في عملية انقسام الخلايا، وتتحكم في دخولها إلى مرحلة أو أخرى من دورة الخلية الفقدان نشاط مثل هذه الجينات يؤدي في نهاية المطاف إلى تكاثر الخلايا غير المنظم.

وهكذا، إلى جانب تنشيط الجينات المسرطنة، تعد الاضطرابات في عمل الجينات الكابتة للورم حاسمة في بدء العمليات السرطانية، مما يؤثر على تطور دورة الخلية، وينظم التمايز وموت الخلايا المبرمج، أي. العملية الطبيعية لموتهم، ما يسمى موت الخلايا المبرمج. إذا كانت غالبية الجينات الورمية الأولية المتغيرة تعمل كعوامل سائدة من وجهة نظر وراثية، فإن الجينات الكابتة للورم عادة ما تعمل بشكل متنحي.

يمكن أن تكون التغيرات الهيكلية والوظيفية في مثبطات الورم، كما هو الحال في الجينات المسرطنة، نتيجة لطفرات نقطية في المناطق الترميزية والتنظيمية للجين، أو عمليات الإدراج أو الحذف التي تسبب اضطرابات في عملية قراءة البروتين، أو تغييرات في تكوينها أو تعديل التعبير البروتيني. (تكوين المنتج أثناء التخليق الخلوي). يحدث فقدان وظائف الجينات المضادة للجينات في الخلايا السرطانية

عادة نتيجة لتعطيل كلا الأليلات. من المفترض أن فقدان أليل واحد نتيجة الحذف يخلق احتمال حدوث طفرات متنحية قاتلة في الأليل المتبقي (نظرية كنودسن). ولكن هناك استثناءات لهذه القاعدة: على سبيل المثال، بالنسبة لـ p53، تم إثبات وجود طفرات ذات خصائص سائدة. قد تكون الطفرات الجرثومية (الموروثة) المتنحية لأحد أليلات الجينات المضادة أساسًا للاستعداد الوراثي للإصابة بالسرطان.

أثبتت الدراسات التجريبية أن تعطيل نشاط الجين المضاد نتيجة لاضطرابات متزامنة في الموقع المقابل للكروموسومات المقترنة (الطفرات في أحدهما والحذف في الآخر) يمكن التخلص منه عن طريق إدخال أليل من النوع البري (أي سليم وغير متغير من الناحية الهيكلية). والذي يعتبر أساس التطورات العلمية في مجال الجينات _الأورام _.

بالإضافة إلى فقدان وظيفة الجين نتيجة للطفرة أو الحذف، يمكن أن يحدث تعطيل الجين الكابت ألفا بسبب فرط ميثيل تسلسل الحمض النووي الذي يشفر الجين. هذه طريقة مميزة لتعطيل جينات معينة تنتمي إلى مجموعة مثبطات الكيناز التي تنظم تسلسل ومعدل مراحل دورة الخلية، على سبيل المثال p/6 وp15.

في الوقت الحالي، أصبح البحث عن الجينات الكابتة للورم واسع الانتشار للغاية.

تم تحديد عمليات حذف محددة لمناطق كروموسومية معينة في أنواع مختلفة من الأورام. غالبًا ما يُشار إلى العلاقة بين عمليات الحذف هذه وتطور الورم على أنها "الفقدان الوظيفي للجين الكابت للورم".

لتحديد مناطق الكروموسومات التي تدعي أنها مضادات محتملة للجينات الورمية، يتم استخدام فحص عمليات الحذف المتغايرة على نطاق واسع. ويمكن اكتشاف حذف أحد الأليلات المتغايرة خلال تحليل مقارن لمنتجات RSC (po!utegave).

cNat geasTtp) أو KET.P (gea^psIop Gga^tep! 1en§Y ro1utogPet) من الحمض النووي الطبيعي والورم أثناء الفصل الكهربي. يعتبر فقدان تغاير الزيجوت (1oz8 o! be1er21205Yu - bOH) بمثابة فقدان أحد الأليلين في الحمض النووي للورم عند مقارنته بالحمض النووي للخلية الجسدية الطبيعية.

في الوقت الحاضر، يُعرف ما يزيد قليلًا عن عشرة أنتيكوسينات. تحدث الاضطرابات في الجينات المضادة في حوالي 90٪ من الأورام البشرية. بالنسبة لكل ورم محدد، يكون طيف التغيرات الجينية فرديًا بطبيعته، ولكن مع ذلك، يتم ملاحظة أنماط معينة في انتهاكات الجينات الفردية أو مجموعاتها، مما يعطي سببًا لربطها بتطور أو طبيعة تطور علم أمراض معين. أحد المتطلبات الأساسية لنمو الورم هو تعطيل تنظيم انقسام الخلايا. يجب التأكيد على أن التغييرات في السلسلة المعقدة للتحكم في دورة الخلية، بوساطة مشاركة أحد مثبطات الورم، يمكن أن تحدث في مراحل مختلفة من الدورة وترتبط بتطور أنواع نسيجية مختلفة من الأورام.

يناقش هذا الفصل الجينات الكابتة للورم الأكثر شهرة حاليًا، والآليات الممكنة لعملها ومشاركتها في العمليات التكاثرية.

يعد الجين p53 أحد أكثر الممثلين الذين تمت دراستهم لمجموعة الجينات الكابتة، والتي تلعب حاليًا دورًا مهمًا في تحفيز وتطور نمو الورم. ويشارك الجين p53 متعدد القدرات في عدد من العمليات المهمة في حياة الخلية. وهو موضعي على الكروموسوم 17 (17p13) ويشفر عامل النسخ الذي يضمن إنتاج وعمل البروتينات التي تتحكم في انقسام الخلايا. يمكن تمييز ثلاث مناطق في بروتين p53: منطقة الطرف I التي تحتوي على مجال التنشيط النسخي، والمنطقة الوسطى التي تحتوي على مجال ربط الحمض النووي المحدد، ومنطقة الطرف C التي تحتوي على المجال متعدد الوظائف [19].

أثناء نمو وانقسام الخلايا الطبيعية، هناك تراكم مستمر لانتهاكات البنية الأساسية للحمض النووي نتيجة للطفرات الطبيعية أو الأخطاء في عملية مضاعفة (تكرار الحمض النووي). ويعمل نظام خاص للقضاء عليها، بما في ذلك سلسلة من بروتينات الإصلاح، في مراحل معينة من دورة الخلية. يؤدي تحريض p53 إلى توقف دورة الخلية يليه إصلاح الضرر أو موت الخلايا الطبيعية، وبالتالي منع اختلال سلامة الجينوم واكتساب النمط الظاهري للورم.

يتحكم البروتين p53 في التقدم الصحيح لدورة الخلية في عدد من نقاط التحكم (الشكل 3.1). تمت دراسة المسار المؤدي إلى تأخير دورة الخلية في المرحلة 01، حيث ينتمي أحد الأدوار المركزية إلى جين IUAP1 (p21)، بشكل أكبر. يقوم الجين p53 بتنشيط نسخ البروتين p21، وهو أحد مثبطات مجمعات سيكليناز كيناز (CKA) - منظمات دورة الخلية. في هذه الحالة، لا يشارك p53 فقط في تنظيم المرحلة 01، ولكنه يشارك أيضًا في تنظيم المرحلة 02 والانقسام الفتيلي نفسه. استجابةً للاضطرابات في عملية ازدواج الحمض النووي عند نقطة تفتيش الدخول إلى المرحلة 02 أو استجابةً للاضطرابات في تكوين المغزل الانقسامي عند نقطة التحكم الانقسامية، يحدث تحريض p53.

بالإضافة إلى ذلك، ينظم p53 نفسه إصلاح الحمض النووي وتكراره عن طريق الارتباط المباشر بعدد من البروتينات المشاركة في عمليات الحمض النووي. المسار الدقيق الذي يربط بين تلف الحمض النووي وتفعيل p53 غير معروف. من المفترض أنه يتضمن منتجات الجين الكابت BKCA1 (Lgeas! kanser azoaaGec! §epe I)، بالإضافة إلى بروتين ATM (a(ax1a 1e1an§]ec:a5]a &epe)، الذي "يتعرف" على الضرر. في الحمض النووي وينشط p53 (الشكل 3.2).

النتيجة الأخرى لتنشيط p53 هي موت الخلايا الطبيعي أو المبرمج أو موت الخلايا المبرمج. يمكن أن يسبب الجين p53 موت الخلايا المبرمج، سواء كان مرتبطًا أو غير مرتبط بتنشيط نسخ الجينات المستهدفة. في الحالة الأولى، يقوم p53 بتنشيط نسخ جين BAX والجينات المماثلة التي تمنع البروتينات التي لها تأثير مضاد لموت الخلايا المبرمج (على سبيل المثال، الجين الورمي BCL-2). بالإضافة إلى ذلك، ينشط p53 نسخ جين MBM2، الذي يمنع منتجه، من خلال الارتباط ببروتين p53، قدرته على تنشيط نسخ الجينات المستهدفة الأخرى، وبالتالي توفير التنظيم الذاتي السلبي. لقد ثبت أن تحريض p53 يسبب توقف دورة الخلية عند 01 أو موت الخلايا المبرمج اعتمادًا على عدد من العوامل أهمها نوع الخلية، وتركيز عوامل النمو، ومستوى التعبير عن الجينات الكابتة KB، AIR و (أو) عامل النسخ E2P، والتعبير عن عدد من البروتينات الفيروسية، وما إلى ذلك. .

يمنح تعطيل نشاط p53 الخلايا ميزة انتقائية أكبر في الانتشار. يؤدي ضعف وظيفة p53 نتيجة للطفرات النقطية، أو الحذف، أو تكوين مجمع مع منظم خلوي آخر، أو التغيرات في التوطين داخل الخلايا إلى فقدان الخصائص القمعية وتحفيز عملية الورم. عند دراسة أورام تكوين الأنسجة المختلفة، وجد أنه في نسبة كبيرة من الحالات يتم تعطيل أليلات p53 - أحدهما نتيجة طفرات نقطية، والآخر نتيجة لعمليات الحذف.

تعد طفرات p53 هي الاضطراب الوراثي الأكثر شيوعًا المسجل في الأورام المختلفة

VKSA1

ماكينة الصراف الآلي

ص27ك!ر1

Ts1SH1IN [>-Ss1K4/6 سيكلين ES

إذا كانت البروتينات المشفرة بواسطة الجينات المسرطنة تساهم في التطور، فإن الطفرات تحدث فيها الجينات الزائدة للورمتعزيز الورم الخبيث من خلال آلية مختلفة ومع فقدان وظيفة كل من أليلات الجين.

الجينات الزائدة للورمغير متجانسة للغاية. بعضها في الواقع يثبط الأورام عن طريق تنظيم دورة الخلية أو التسبب في تثبيط النمو من خلال الاتصال بالخلايا الخلوية. الجينات الكابتة للورم من هذا النوع هي CCCs، لأنها تنظم نمو الخلايا بشكل مباشر.

آخر الجينات الزائدة للورموتشارك جينات "البواب" في إصلاح فواصل الحمض النووي والحفاظ على سلامة الجينوم. يؤدي فقدان كل من أليلات الجينات المشاركة في إصلاح الحمض النووي أو كسر الكروموسومات إلى الإصابة بالسرطان بشكل غير مباشر، مما يسمح بتراكم الطفرات الثانوية اللاحقة، سواء في الجينات الورمية الأولية أو في الجينات الكابتة للورم الأخرى.

معظم المنتجات الجينات الزائدة للورمأبرزت ووصفت. ونظرًا لأن الجينات الكابتة للورم ومنتجاتها تحمي من السرطان، فمن المأمول أن يؤدي فهمها في النهاية إلى تحسين العلاجات المضادة للسرطان.

الجينات الزائدة للورم:
1. الجين الكابت للورم RB1: وظائف الجينات: تخليق p110، وتنظيم دورة الخلية. الأورام ذات الأمراض الجينية: ورم أرومي الشبكي، وسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة، وسرطان الثدي.

2.: وظائف الجينات: تخليق p53، تنظيم دورة الخلية. الأمراض الناجمة عن أمراض الجينات: متلازمة لي-فروميني، وسرطان الرئة، وسرطان الثدي، وغيرها الكثير.

3. الجين الكابت للورم DCC: وظائف الجين: مستقبل Dcc، انخفاض بقاء الخلية في غياب إشارة البقاء من رابطة النيوترينو الخاصة بها. الأمراض الناجمة عن أمراض الجينات: سرطان القولون والمستقيم.

4. الجين الكابت للورم VHL: وظائف الجينات: تخليق Vhl، وهو جزء من أشكال مركب تدمير السيتوبلازم مع APC، والذي عادة، في وجود الأكسجين، يمنع تحريض نمو الأوعية الدموية. الأمراض الناتجة عن أمراض الجينات: متلازمة هيبل لينداو، سرطان الكلى ذو الخلايا الصافية.

5. الجينات الكابتة للورم BRCA1، BRCA2: وظائف الجينات: تخليق Brcal، Brca2، إصلاح الكروموسوم استجابة لانكسار الحمض النووي المزدوج. الأمراض الناجمة عن أمراض الجينات: سرطان الثدي، وسرطان المبيض.

6. الجينات الكابتة للورم MLH1، MSH2: وظائف الجينات: تخليق Mlhl، Msh2، إصلاح عدم تطابق النيوكليوتيدات بين خيوط الحمض النووي. الأمراض الناجمة عن أمراض الجينات: سرطان القولون والمستقيم.