حاليا، العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) هي الدعامة الأساسية لعلاج عدد من الأمراض. تجدر الإشارة إلى أن مجموعة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تضم عشرات الأدوية التي تختلف في التركيب الكيميائي والحركية الدوائية والديناميكا الدوائية والتحمل والسلامة. نظرًا لأن العديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تتمتع بفعالية سريرية قابلة للمقارنة، فإن ملف سلامة الدواء وقابليته للتحمل هو الذي يأتي اليوم في المقدمة من بين أهم خصائص مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. تعرض هذه الورقة نتائج أكبر الدراسات السريرية والتحليلات التلوية التي فحصت الآثار السلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية والكلى. يتم إيلاء اهتمام خاص لآلية تطوير التفاعلات الدوائية الضارة المحددة.

الكلمات الدالة:مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، السلامة، إنزيمات الأكسدة الحلقية، إنزيم PGE2 الميكروسومي، تسمم المعدة، تسمم القلب، أوكسيكام، كوكسيب.

للحصول على الاقتباس:دوفجان إي في. الصيدلة السريرية للعقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية: دورة نحو السلامة // RMZh. 2017. رقم 13. ص 979-985

الصيدلة السريرية للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية: التركيز على السلامة
دوفجان إي في.

مستشفى سمولينسك السريري الإقليمي

حاليًا، تعتبر مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) أساس العلاج لعدد من الأمراض. تجدر الإشارة إلى أن مجموعة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تضم الكثير من الأدوية ذات التركيب الكيميائي والحركية الدوائية والديناميكا الدوائية المختلفة والتسامح والسلامة. نظرًا لأن العديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تتمتع بفعالية سريرية مماثلة، فإن ملف سلامة الدواء ودرجة تحمله يأتي في المقام الأول من بين أهم خصائص مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. تعرض هذه الورقة نتائج أكبر التجارب السريرية والتحليلات التلوية، التي تمت فيها دراسة التأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية والكلى. كما يتم إيلاء اهتمام خاص لآلية تطور الآثار الضارة للأدوية.

الكلمات الدالة:مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، السلامة، إنزيمات الأكسدة الحلقية، إنزيم الميكروسومي PGE 2، السمية المعدية، السمية القلبية، أوكسيكام، الكوكسيبات.
للاقتباس:دوفجان إي في. الصيدلة السريرية للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية: التركيز على السلامة // RMJ. 2017. رقم 13. ص 979-985.

المقالة مخصصة لعلم الصيدلة السريرية للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية

على الرغم من مرور أكثر من 100 عام منذ بداية استخدام العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs) في الممارسة السريرية، إلا أن ممثلي هذه المجموعة من الأدوية لا يزالون مطلوبين على نطاق واسع من قبل الأطباء من مختلف التخصصات وهم أساس لعلاج مجموعة واسعة من الأمراض والحالات المرضية، مثل آلام العضلات والعظام الحادة والمزمنة، وآلام الصدمة الخفيفة إلى المتوسطة، والمغص الكلوي، والصداع، وعسر الطمث.

آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي مجموعة غير متجانسة من الأدوية التي تختلف في التركيب الكيميائي والنشاط المضاد للالتهابات والمسكنات وملف السلامة وعدد من الخصائص الأخرى. ومع ذلك، على الرغم من وجود عدد من الاختلافات المهمة، فإن جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لديها آلية عمل مماثلة، تم اكتشافها منذ أكثر من 40 عامًا. تم العثور على مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تمنع إنزيمات الأكسدة الحلقية (COX)، التي تنظم تكوين البروستانويدات المختلفة. كما هو معروف، يتم تمثيل COX بواسطة شكلين متساويين - COX-1 وCOX-2. COX-1 دستوري، موجود باستمرار في الأنسجة وينظم تخليق البروستانويدات مثل البروستاجلاندين (PG) (PGE2، PGF2α، PGD2، 15d-PGJ2)، البروستاسيكلين PGI2 والثرومبوكسان A2، الذي ينظم التوازن المحلي في الجسم. تجدر الإشارة إلى أن تأثيرات البروستانويدات تتحقق من خلال عملها على مستقبلات محددة، في حين أن التعرض لنفس المستقبل الموجود في خلايا مختلفة يؤدي إلى تأثيرات مختلفة. على سبيل المثال، تأثير PGE2 على مستقبل EP3 للخلايا الظهارية في المعدة يصاحبه زيادة في إنتاج المخاط والبيكربونات، وفي الوقت نفسه يؤدي تنشيط هذا المستقبل الموجود على الخلايا الجدارية للمعدة إلى انخفاض في الإنتاج. حمض الهيدروكلوريك، والذي يصاحبه تأثير معدي. في هذا الصدد، يُعتقد أن جزءًا كبيرًا من التفاعلات الدوائية الضارة (ADRs) المميزة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ناتجة على وجه التحديد عن تثبيط COX-1.
حتى وقت قريب، كان COX-2 يعتبر إنزيمًا محفزًا، وهو غائب عادةً ويظهر فقط استجابةً للالتهاب، لكن الأبحاث في السنوات الأخيرة تشير إلى أن COX-2 البنيوي موجود أيضًا في الجسم بكميات صغيرة، وهو ما يلعب دورًا مهمًا. في تطور وعمل الدماغ والغدة الصعترية والكلى والجهاز الهضمي (GIT). ولذلك، فإن تثبيط COX-2 البنيوي الذي لوحظ مع وصف مثبطات COX-2 الانتقائية (على سبيل المثال، الكوكسيبات) قد يكون مصحوبًا بتطور عدد من التفاعلات الدوائية الخطيرة من نظام القلب والأوعية الدموية (CVS) والكليتين.
بالإضافة إلى عدد من الوظائف الفسيولوجية، يلعب COX-2 دورًا مهمًا في تطور الالتهاب والألم والحمى والحفاظ عليها. تحت تأثير COX-2 يحدث التكوين النشط لـ PGE2 وعدد من البروستانويدات الأخرى، والتي تعد الوسطاء الرئيسيين للالتهابات. ويصاحب التكوين المفرط لـ PGE2، الذي لوحظ أثناء الالتهاب، عدد من التفاعلات المرضية. على سبيل المثال، تنتج علامات الالتهاب مثل التورم والاحمرار عن توسع الأوعية الموضعي وزيادة نفاذية الأوعية الدموية عندما يتفاعل PGE2 مع مستقبلات EP2 وEP4؛ جنبا إلى جنب مع هذا، فإن تأثير هذا PG على الخلايا العصبية الحسية الطرفية يؤدي إلى فرط التألم. كما هو معروف، يتم تصنيع PGE2 من PGN2 باستخدام إنزيم PGE2 الميكروسومي 1 (m-PGE2S 1)، وإنزيم PGE2 العصاري الخلوي (c-PGE2S)، وإنزيم PGE2 الميكروسومي 2 (m-PGE2S 2). لقد ثبت أن c-PGE2S يعمل بالتنسيق مع COX-1، وتحت تأثير هذا الإنزيم (ولكن ليس تحت تأثير COX-2)، يحول PGN2 إلى PGE2، أي أن هذا الإنزيم ينظم إنتاج PGE2 بشكل طبيعي. في المقابل، فإن m-PGE2C 1 قابل للتحفيز ويعمل بالتنسيق مع COX-2 (ولكن ليس COX-1) ويحول PGN2 إلى PGE2 في وجود الالتهاب. وبالتالي، يعد m-PGE2S 1 أحد الإنزيمات الرئيسية التي تنظم تخليق وسيط التهابي مهم مثل PGE2.
لقد ثبت أن نشاط m-PGE2C 1 يزداد تحت تأثير السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (على سبيل المثال، إنترلوكين -1ب وعامل نخر الورم ألفا)، بينما في الوقت نفسه، تشير الدراسات التي أجريت في السنوات الأخيرة إلى أن ممثلي مجموعة أوكسيكام (على سبيل المثال ميلوكسيكام) قادرة على تثبيط m-PGE2C 1 وبالتالي تقليل إنتاج PGE2 أثناء الالتهاب. تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى وجود آليتين على الأقل لعمل الأوكسيكامات: الآلية الأولى، والتي تتميز أيضًا بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى، هي التأثير على COX، والثانية ترتبط بتثبيط m-PGE2C 1، مما يؤدي إلى الوقاية من المرض. الإفراط في تكوين PGE2. ربما يكون وجود آليتين للعمل في مركبات الأوكسيكام هو ما يفسر خصائص السلامة الإيجابية الخاصة بها، وقبل كل شيء، انخفاض معدل حدوث التفاعلات الدوائية الضارة من الجهاز القلبي الوعائي والكلى مع الحفاظ على فعالية عالية مضادة للالتهابات.
بعد ذلك، نقدم نتائج التحليلات التلوية والدراسات السريرية الكبيرة التي فحصت سلامة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

الآثار السلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الجهاز الهضمي

التفاعلات الدوائية الضارة من الجهاز الهضمي هي المضاعفات الأكثر شيوعًا والتي تمت دراستها جيدًا والتي تحدث أثناء العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. تم وصف آليتين رئيسيتين للتأثيرات السلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الغشاء المخاطي في المعدة: أولاً، التأثيرات المحلية بسبب حقيقة أن بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عبارة عن أحماض، وعندما تدخل المعدة، يمكن أن يكون لها تأثير ضار مباشر على ظهارة المعدة؛ ثانياً، التأثيرات الجهازية من خلال تثبيط تخليق PG من خلال تثبيط COX.
كما هو معروف، تلعب PGs دورًا مهمًا جدًا في حماية الغشاء المخاطي في المعدة من تأثيرات حمض الهيدروكلوريك، وأهم PGs هما PGE2 وPGI2، والتي يتم تنظيم تكوينها عادةً بواسطة COX-1 وCOX-2. وقد وجد أن هذه الـ PGs تنظم إنتاج حمض الهيدروكلوريك في المعدة، وإفراز البيكربونات والمخاط الذي يحمي الغشاء المخاطي في المعدة من الآثار السلبية لحمض الهيدروكلوريك (الجدول 1).
في الوقت نفسه، يرتبط التأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (غير الانتقائية في المقام الأول) على المعدة بخلل في إنتاج PGE2 بسبب تثبيط COX-1، والذي يصاحبه زيادة في إنتاج حمض الهيدروكلوريك وانخفاض في إنتاج المواد التي لها تأثير معدي (البيكربونات والمخاط) (الشكل 1).

تجدر الإشارة إلى أن COX-2 يشارك في الحفاظ على وظيفة المعدة الطبيعية، ويلعب دورًا مهمًا في شفاء قرحة المعدة (من خلال تنظيم إنتاج PGE2، الذي يتفاعل مع مستقبلات EP4)، واستخدام مثبطات COX-2 فائقة الانتقائية. قد يبطئ من شفاء قرحة المعدة، والتي تنتهي في بعض الحالات بمضاعفات مثل النزيف أو الانثقاب. تشير بعض الدراسات إلى أن 1 من كل 600 إلى 2400 مريض يتناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يتم إدخاله إلى المستشفى بسبب نزيف أو ثقب في الجهاز الهضمي، ويموت 1 من كل 10 مرضى في المستشفى.
تشير البيانات المستمدة من دراسة واسعة النطاق أجراها علماء إسبان إلى ارتفاع معدل حدوث التفاعلات الدوائية في المعدة عند استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية غير COX-2. بالمقارنة مع عدم وجود مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، وجد أن مثبطات COX-2 غير الانتقائية تزيد بشكل كبير من خطر حدوث مضاعفات خطيرة في الجهاز الهضمي العلوي (الخطر النسبي المعدل (RR) 3.7؛ فاصل الثقة 95٪ (CI): 3.1-4،3). بالإضافة إلى ذلك، كانت مثبطات COX-2 الانتقائية أقل عرضة للتسبب في تطور مثل هذه المضاعفات (RR 2.6؛ 95% CI: 1.9-3.6). تجدر الإشارة إلى أنه تم تحديد أعلى خطر للإصابة بمضاعفات خطيرة عند وصف مثبط COX-2 الانتقائي إيتوريكوكسيب (RR 12)، يليه النابروكسين (RR 8.1) والإندوميتاسين (RR 7.2)، على العكس من ذلك، كانت مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأكثر أمانًا. ايبوبروفين (RR 2)، روفيكوكسيب (RR 2.3) وميلوكسيكام (RR 2.7) (الشكل 2). من المحتمل أن يكون السبب في ارتفاع خطر الإصابة الخطيرة بالجهاز الهضمي العلوي عند العلاج بإيتوريكوكسيب هو تداخل الدواء مع عملية شفاء قرحة المعدة عن طريق التدخل في إنتاج PGE2 (المرتبط بـ COX-2)، والذي يرتبط بـ EP4 لتعزيز شفاء القرحة.


في دراسة أجراها ميليرو وآخرون. لقد ثبت أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية أكثر احتمالية بكثير من مثبطات COX-2 الانتقائية للتسبب في آفات معدية معوية حادة. وهكذا، كان RR من نزيف الجهاز الهضمي الحد الأدنى أثناء العلاج مع الأسيكلوفيناك (الدواء المقارن، RR 1) وميلوكسيكام (RR 1.3). في المقابل، كان كيتورولاك الأكثر عرضة لخطر النزيف (RR 14.9).
من المثير للاهتمام نتائج التحليل التلوي للشبكة الذي أجراه يانغ م. وآخرون، والذي قام بتقييم التأثير على الجهاز الهضمي لمثبطات COX-2 الانتقائية المعتدلة (نابوميتون وإيتودولاك وميلوكسيكام) والكوكسيبات (سيليكوكسيب وإيتوريكوكسيب وباريكوكسب و لوميراكوسيب). شمل التحليل التلوي نتائج 36 دراسة مع إجمالي 112351 مشاركًا، تتراوح أعمارهم بين 36 إلى 72 عامًا (متوسط ​​61.4 عامًا)، مع مدة دراسة تتراوح من 4 إلى 156 أسبوعًا. (متوسط ​​12 أسبوعا). وقد وجد أن احتمال الإصابة بقرحة معدية معقدة في مجموعة الكوكسيبات كان 0.15% (فاصل الثقة 95%: 0.05-0.34)، وفي مجموعة مثبطات COX-2 الانتقائية المعتدلة كان 0.13% (فاصل الثقة 95%: 0.04-0.13). 0.32)، والفرق غير ذات دلالة إحصائية. وقد تبين أيضًا أن احتمالات الإصابة بقرحة المعدة المصحوبة بأعراض في مجموعة الكوكسيبات كانت 0.18% (95% CI: 0.01–0.74) مقابل 0.21% (95% CI: 0.04–0.62).) في مجموعة المثبطات الانتقائية المعتدلة، الفرق غير مهم إحصائيا. كما لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين مجموعتي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في احتمالية اكتشاف قرحة المعدة عن طريق تنظير المعدة. تجدر الإشارة إلى أن تواتر الأحداث السلبية (AEs) كان مشابهًا في كلا المجموعتين (الجدول 2).


باختصار، تظهر نتائج هذا التحليل التلوي قابلية تحمل مماثلة وسلامة الجهاز الهضمي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والكوكسيبات الانتقائية المعتدلة.
بالإضافة إلى الأضرار التي لحقت بالمعدة والأمعاء، قد تتطور تفاعلات سمية كبدية عند استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. وفقا لدراسات مختلفة، فإن حدوث تلف الكبد الناجم عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية منخفض نسبيا ويتراوح من 1 إلى 9 حالات لكل 100 ألف شخص. تم وصف أنواع مختلفة من تلف الكبد لجميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تقريبًا، وكانت معظم التفاعلات عديمة الأعراض أو خفيفة. يمكن أن تظهر التفاعلات السمية الكبدية الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بطرق مختلفة، على سبيل المثال: يمكن أن يسبب الإيبوبروفين تطور التهاب الكبد الحاد وقلة القنوات (اختفاء القنوات الصفراوية)؛ أثناء العلاج بالنيميسوليد، قد يحدث التهاب الكبد الحاد والركود الصفراوي. يمكن أن يؤدي الأوكسيكام إلى التهاب الكبد الحاد ونخر الكبد والركود الصفراوي وقلة القنوات.
بالنسبة لبعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، تم إنشاء علاقة مباشرة بين مدة الوصفة الطبية والجرعة وخطر تلف الكبد. وهكذا، في عمل دوناتي M. وآخرون. تم تحليل خطر الإصابة بتلف الكبد الحاد والخطير أثناء استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المختلفة. وقد وجد أنه عندما كانت مدة العلاج أقل من 15 يوما، كان سبب أعلى خطر تلف الكبد هو نيميسوليد والباراسيتامول (نسبة الأرجحية المعدلة (OR) 1.89 و 2.66، على التوالي). زاد خطر حدوث تفاعلات سمية كبدية في حالة تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على المدى الطويل (أكثر من 30 يومًا) بالنسبة لعدد من الأدوية بأكثر من 8 مرات (الجدول 3).

الآثار السلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على نظام القلب والأوعية الدموية

كما هو معروف، فإن حمض أسيتيل الساليسيليك (ASA) بجرعات منخفضة له تأثير وقائي للقلب، مما يقلل من حدوث المضاعفات الإقفارية من الجهاز القلبي الوعائي والجهاز العصبي، وبالتالي يستخدم على نطاق واسع للوقاية من احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية وموت القلب والأوعية الدموية. على عكس ASA، يمكن أن يكون للعديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تأثير سلبي على نظام القلب والأوعية الدموية، والذي يتجلى في تفاقم مسار قصور القلب، وزعزعة استقرار ضغط الدم ومضاعفات الانصمام الخثاري.
ترجع هذه التأثيرات السلبية إلى تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على وظيفة الصفائح الدموية والبطانة. عادة، تلعب النسبة بين البروستاسيكلين (PGI2) والثرومبوكسان A2 دورًا مهمًا في تنظيم تراكم الصفائح الدموية، في حين أن PGI2 هو عامل طبيعي مضاد للصفيحات، والثرومبوكسان A2، على العكس من ذلك، يحفز تراكم الصفائح الدموية. عندما يتم وصف مثبطات COX-2 الانتقائية، ينخفض ​​تخليق البروستاسيكلين، بينما يستمر في نفس الوقت تصنيع الثرومبوكسان A2 (يتم التحكم في العملية بواسطة COX-1)، مما يؤدي في النهاية إلى التنشيط وزيادة تراكم الصفائح الدموية (الشكل 3).

وينبغي التأكيد على أن الأهمية السريرية لهذه الظاهرة قد تم تأكيدها في عدد من الدراسات والتحليلات التلوية. وهكذا، في مراجعة منهجية وتحليل تلوي لـ 42 دراسة رصدية، وجد أن مثبطات COX-2 الانتقائية، مثل إيتودولاك وإيتوريكوكسيب، زادت بشكل ملحوظ من خطر احتشاء عضلة القلب (RR 1.55 و1.97، على التوالي). على العكس من ذلك، فإن النابروكسين والسيليكوكسيب والإيبوبروفين والميلوكسيكام عمليا لم يزيد من خطر الإصابة بمضاعفات التخثر من نظام القلب والأوعية الدموية.
تم الحصول على بيانات مماثلة في التحليل التلوي لـ 19 دراسة نشرت في عام 2015. في عملهم، أصغر وآخرون. وجد أن خطر الإصابة بمضاعفات التخثر من القلب (رموز المرض I20-25، I46-52 وفقًا للتصنيف الدولي للأمراض-10) لم يزد عمليًا أثناء العلاج بالإيبوبروفين (نسبة الأرجحية 1.03؛ مجال الموثوقية 95%: 0.95-1.11)، النابروكسين ( اختطار نسبي 1.10؛ فاصل الثقة 95%: 0.98-1.23) وميلوكسيكام (اختطار نسبي 1.13؛ فاصل الثقة 95%: 0.98-1.32) مقارنة بعدم العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. وفي الوقت نفسه، أدى روفيكوكسيب (RR 1.46؛ 95% CI: 1.10-1.93) والإندوميتاسين (RR 1.47؛ 95% CI: 0.90-2.4) إلى زيادة خطر الإصابة بمثل هذه المضاعفات. تناولت هذه الدراسة تأثير جرعة الدواء على الخطر النسبي المشترك للمضاعفات (cRR)، والذي تم حسابه على أنه مجموع مخاطر مضاعفات التخثر من القلب والأوعية الدموية والكلى. اتضح أن معدل CR لم يرتفع فقط عندما تم وصف جرعات عالية من الميلوكسيكام (15 مجم/ يوم) والإندوميتاسين (100-200 مجم/ يوم) مقارنة بالجرعات المنخفضة. على العكس من ذلك، عندما تم وصف جرعات عالية من روفيكوكسيب (أكثر من 25 ملغ / يوم)، زاد الاختطار النسبي أكثر من 4 مرات (من 1.63 إلى 6.63). وبدرجة أقل، ساهمت زيادة الجرعة في زيادة معدل الاختطار النسبي مع استخدام الإيبوبروفين (1.03 [أقل من 1200 ملغم/يوم] مقابل 1.72) وديكلوفيناك (1.17 مقابل 1.83). بتلخيص نتائج هذا التحليل التلوي، يمكننا أن نستنتج أنه من بين مثبطات COX-2 الانتقائية، يعد الميلوكسيكام أحد أكثر الأدوية أمانًا.
جنبا إلى جنب مع تطور احتشاء عضلة القلب، يمكن أن تؤدي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إلى تطور أو تفاقم مسار قصور القلب المزمن (CHF). وهكذا، أظهرت البيانات المستمدة من التحليل التلوي واسع النطاق أن وصف مثبطات COX-2 الانتقائية والجرعات العالية من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية "التقليدية" (مثل ديكلوفيناك، إيبوبروفين ونابروكسين) زاد من احتمال دخول المستشفى بسبب التدهور بنسبة 1.9-2.5. مرات مقارنة مع العلاج الوهمي CHF.
تجدر الإشارة إلى نتائج دراسة الحالات والشواهد الكبيرة التي نشرت عام 2016 في المجلة الطبية البريطانية. وقد وجد أن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية خلال الـ 14 يومًا السابقة زاد من احتمال دخول المستشفى بسبب تطور مرض القلب الاحتقاني بنسبة 19٪. ولوحظ أعلى خطر للدخول إلى المستشفى أثناء العلاج بالكيتورولاك (اختطار نسبي 1.83)، إيتوريكوكسيب (اختطار نسبي 1.51)، إندوميتاسين (اختطار نسبي 1.51)، بينما مع استخدام إيتودولاك، سيليكوكسيب، ميلوكسيكام وأسيكلوفيناك، كان خطر تطور الفرنك السويسري منخفضًا تقريبًا. ر زيادة.
تجدر الإشارة إلى أن التأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على مسار فشل القلب الاحتقاني يرجع إلى زيادة مقاومة الأوعية الدموية الطرفية (بسبب تضيق الأوعية)، واحتباس الصوديوم والماء (مما يؤدي إلى زيادة حجم الدم في الدورة الدموية وزيادة ضغط الدم). ).
إن استخدام عدد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، وخاصة تلك الانتقائية للغاية، يصاحبه زيادة في خطر الإصابة بالسكتة الدماغية. وهكذا، أظهرت المراجعة المنهجية والتحليل التلوي للدراسات الرصدية المنشورة في عام 2011 زيادة خطر الإصابة بالسكتة الدماغية أثناء العلاج باستخدام روفيكوكسيب (RR 1.64؛ 95% CI: 1.15-2.33) وديكلوفيناك (RR 1.27؛ 95% CI: 1.08-1.48). ) . ومع ذلك، فإن العلاج بالنابروكسين والإيبوبروفين والسيليكوكسيب لم يكن له أي تأثير تقريبًا على خطر الإصابة بالسكتة الدماغية.
في دراسة مستقبلية قائمة على السكان، هاج وآخرون. شارك في الدراسة 7636 مريضًا (متوسط ​​العمر 70.2 عامًا)، ولم تكن لديهم أي مؤشرات على نقص تروية الدماغ في وقت إدراجهم في الدراسة. على مدى فترة متابعة مدتها 10 سنوات، عانى 807 مريضًا من السكتة الدماغية (460 حالة إقفارية، و74 حالة نزفية، و273 حالة غير محددة)، مع ارتفاع خطر الإصابة بالسكتة الدماغية لدى أولئك الذين يتلقون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية ومثبطات COX-2 الانتقائية (RR 1.72 و2. 75، على التوالي) مقارنة مع المرضى الذين تلقوا مثبطات COX-1 الانتقائية (إندوميتاسين، بيروكسيكام، كيتوبروفين، فلوبيبروفين وأبازون). يجب التأكيد على أنه تم العثور على أعلى خطر للإصابة بالسكتة الدماغية بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية في النابروكسين (RR 2.63؛ 95% CI: 1.47-4.72)، ومن بين مثبطات COX-2 الانتقائية، كان الروفيكوكسيب هو الأكثر خطورة فيما يتعلق بالسكتة الدماغية ( اختطار نسبي 3.38، نطاق ثقة 95%: 1.48-7.74) وهكذا، وجدت هذه الدراسة أن استخدام مثبطات COX-2 الانتقائية في المرضى المسنين هو أكثر احتمالا بكثير من استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى أن يؤدي إلى تطور السكتة الدماغية.

الآثار السلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على وظائف الكلى

تعد السمية الكلوية واحدة من التفاعلات الدوائية الأكثر شيوعًا المرتبطة باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، حيث يعاني 2.5 مليون شخص في الولايات المتحدة سنويًا من قصور كلوي أثناء علاجهم بأدوية هذه المجموعة.
قد تشمل السمية الكلوية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية آزوتيمية ما قبل الكلى، ونقص الألدوستيرونية الهيبورينين، واحتباس الصوديوم، وارتفاع ضغط الدم، والتهاب الكلية الخلالي الحاد، والمتلازمة الكلوية. السبب الرئيسي للخلل الكلوي هو تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على تخليق عدد من PGs. أحد PGs الرئيسية التي تنظم وظائف الكلى هو PGE2، الذي، بالتفاعل مع مستقبل EP1، يمنع إعادة امتصاص Na+ والماء في القناة المجمعة، أي له تأثير مدر للصوديوم. لقد ثبت أن مستقبل EP3 يشارك في تأخير امتصاص الماء وكلوريد الصوديوم في الكلى، وينظم EP4 ديناميكا الدم في كبيبات الكلى. تجدر الإشارة إلى أن البروستاسيكلين يوسع شرايين الكلى، والثرومبوكسان A2، على العكس من ذلك، له تأثير مضيق للأوعية بشكل واضح على الشعيرات الدموية الكبيبية، مما يؤدي إلى انخفاض في معدل الترشيح الكبيبي. وبالتالي، فإن الانخفاض في إنتاج PGE2 والبروستاسيكلين الناجم عن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يصاحبه انخفاض في تدفق الدم إلى الكلى، مما يؤدي إلى احتباس الصوديوم والماء.
لقد وجد عدد من الدراسات أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية وغير الانتقائية يمكن أن تسبب خللًا كلويًا حادًا؛ بالإضافة إلى ذلك، يعتبر استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية أحد أسباب تطور الفشل الكلوي المزمن (CRF). تشير نتائج دراستين وبائيتين إلى أن نسبة الاختطار النسبي للفشل الكلوي المزمن أثناء العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تتراوح من 2 إلى 8.
دراسة بأثر رجعي واسعة النطاق أجريت في الولايات المتحدة شملت أكثر من 350 ألف مريض فحصت تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المختلفة على تطور الفشل الكلوي الحاد (الذي يحدده زيادة في مستويات الكرياتينين بأكثر من 50٪). لقد وجد أن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية كان مرتبطًا بزيادة خطر الإصابة الكلوية الحادة (المعدل النسبي 1.82؛ فاصل الثقة 95%: 1.68-1.98) مقارنةً بعدم استخدام أدوية هذه المجموعة. تباين خطر تلف الكلى بشكل كبير بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، مع زيادة سمية الدواء مع انخفاض انتقائيته لـ COX-2. على سبيل المثال، لم يكن للروفيكوكسيب (RR 0.95) والسيليكوكسيب (RR 0.96) والميلوكسيكام (RR 1.13) أي تأثير سلبي تقريبًا على وظائف الكلى، في حين أن الإندوميتاسين (RR 1.94) والكيتورولاك (RR 2.07) والإيبوبروفين (RR 2.25) و الجرعات العالية من ASA (RR 3.64) زادت بشكل كبير من خطر الفشل الكلوي. وهكذا، أظهرت هذه الدراسة عدم تأثير مثبطات COX-2 الانتقائية على تطور الخلل الكلوي الحاد.
في هذا الصدد، يجب على المرضى المعرضين لخطر كبير من القصور الكلوي تجنب وصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية بجرعات عالية ومثبطات COX-2 فائقة الانتقائية، والتي يمكن أن تسبب أيضًا قصورًا كلويًا.

خاتمة

في الوقت الحالي، يمتلك الطبيب عددًا كبيرًا من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المختلفة في ترسانته، والتي تختلف في فعاليتها وفي نطاق التفاعلات الدوائية الضارة. عند الحديث عن سلامة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، من الضروري التأكيد على أن انتقائية الدواء فيما يتعلق بالأشكال الإسوية لـ COX تحدد إلى حد كبير الأعضاء والأنظمة التي تحدث منها التفاعلات الدوائية الضارة. على سبيل المثال، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية لها تأثيرات سامة على المعدة ويمكن أن تؤدي إلى تفاقم وظائف الكلى، على العكس من ذلك، فإن مثبطات COX-2 الأكثر انتقائية الحديثة (الكوكسيبس في المقام الأول) تسبب في كثير من الأحيان مضاعفات تجلط الدم - النوبات القلبية والسكتات الدماغية. كيف يمكن للطبيب اختيار الدواء الأمثل من بين العديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية؟ كيف نحافظ على توازن الفعالية والسلامة؟ تظهر البيانات المستمدة من العديد من الدراسات السريرية والتحليلات التلوية أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ذات مؤشر انتقائي معتدل لـ COX-2 (على سبيل المثال، ميلوكسيكام) خالية إلى حد كبير من التفاعلات الدوائية المرتبطة بكل من الأدوية غير الانتقائية والانتقائية الفائقة.

الأدب

1. كوناغان بي.جي. عقد مضطرب لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: تحديث للمفاهيم الحالية للتصنيف وعلم الأوبئة والفعالية المقارنة والسمية // أمراض الروماتيزم الدولية. 2011. المجلد. 32(6). ص 1491-1502.
2. كاراتيف إيه إي، أوسبنسكي يوب، باخوموفا آي جي، ناسونوف إي إل. دورة قصيرة عن تاريخ مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية // أمراض الروماتيزم العلمية والعملية. 2012. رقم 52(3). ص 101-116.
3. كاراتيف إيه إي، ألينيكوفا تي إل. الإيكوسانويدات والالتهابات // أمراض الروماتيزم الحديثة. 2016. رقم 10(4). ص 73-86.
4. ريتشوتي إي.، فيتزجيرالد ج.أ. البروستاجلاندين والالتهابات // تصلب الشرايين ثرومب فاسك بيول. 2011. المجلد. 31(5). ص 986-1000.
5. كيركبي إن.إس.، تشان إم.في.، زايس أ.ك. وآخرون. دراسة منهجية للتعبير التأسيسي للأكسدة الحلقية -2: دور مسارات النسخ NF-κB و NFAT // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. المجلد. 113(2). ص 434-439.
6. شو إس.، روزر سي. إيه.، مارنيت إل. جيه. Oxicams، فئة من العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية وما بعدها // IUBMB Life. 2014. المجلد. 66(12). ص 803-811.
7. أصغر دبليو، جمالي ف. تأثير الميلوكسيكام الانتقائي لـ COX-2 على مخاطر عضلة القلب والأوعية الدموية والكلى: مراجعة منهجية // علم الأدوية الالتهابية. 2015. المجلد. 23. ص1–16.
8. كاراتيف إيه إي، ناسونوف إي إل، ياخنو إن إن وغيرها التوصيات السريرية "الاستخدام الرشيد للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) في الممارسة السريرية" // أمراض الروماتيزم الحديثة. 2015. رقم 1(9). ص 4-23.
9. والاس ج.ل. البروستاجلاندين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وحماية الغشاء المخاطي في المعدة: لماذا لا تهضم المعدة نفسها؟ // Physiol Rev. 2008. المجلد. 88 (4). ص 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J.، Tenias Burillo J.M.، Zaragoza Marcet A. معدل مقارن لنزيف الجهاز الهضمي العلوي مع الأدوية المضادة للالتهابات الفردية غير الستيرويدية // Rev Esp Enferm Dig. 2002. المجلد. 94(1). ص13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A.، Barreales Tolosa L. خطر حدوث مضاعفات الجهاز الهضمي العلوي بين مستخدمي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التقليدية وCOXIBs في عموم السكان // أمراض الجهاز الهضمي. 2007. المجلد. 132. ص 498-506.
12. يانغ إم، وانغ إتش تي، تشاو إم وآخرون. التحليل التلوي للشبكة بمقارنة مثبطات COX-2 الانتقائية نسبيًا مقابل الكوكسيبات للوقاية من إصابات الجهاز الهضمي الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية // الطب (بالتيمور). 2015. المجلد. 94(40). ص.e1592.
13. Rostom A.، Goldkind L.، ​​Laine L. العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية والسمية الكبدية: مراجعة منهجية للتجارب المعشاة ذات الشواهد في مرضى التهاب المفاصل // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. المجلد. 3. ص 489-498.
14. ترافيرسا جي، بيانكي سي، دا كاس آر وآخرون. دراسة أترابية للتسمم الكبدي المرتبط بالنيميسوليد وغيره من العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية // BMJ. 2003. المجلد. 327. ص 18 – 22.
15. Sanchez-Matienzo D.، Arana A.، Castellsague J.، Perez-Gutthann S. الاضطرابات الكبدية لدى المرضى الذين عولجوا بمثبطات COX-2 الانتقائية أو مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية: تحليل حالة / عدم حالة للتقارير التلقائية. 2006. المجلد. 28(8). ص 1123-1132.
16. بيسون ف. مضادات الالتهاب غير الستيرويدية: ما هو الخطر الفعلي لتلف الكبد؟ // العالم J الجهاز الهضمي. 2010. المجلد. 16(45). ص 5651-5661.
17. دوناتي م.، كونفورتي أ.، لينتي إم سي. وآخرون. خطر إصابة الكبد الحادة والخطيرة المرتبطة بالنيميسوليد ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى: بيانات من دراسة الحالات والشواهد لإصابات الكبد الناجمة عن المخدرات في إيطاليا // Br J Clin Pharmacol. 2016. المجلد. 82(1). ص 238-248.
18. توصيات لاستخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية وغير الانتقائية: ورقة بيضاء للكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم // التهاب المفاصل الروماتويد. 2008. المجلد. 59(8). ص 1058-1073.
19. فاراس-لورنزو سي، رييرا-غارديا إن، كالينجيرت بي وآخرون. احتشاء عضلة القلب والعقاقير المضادة للالتهابات الفردية غير الستيرويدية التحليل التلوي للدراسات الرصدية // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. المجلد. 22(6). ص 559-570.
20. بهالا إن، إمبيرسون جيه، ميرهي أ وآخرون. تأثيرات الأوعية الدموية والجهاز الهضمي العلوي للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية: التحليل التلوي لبيانات المشاركين الفرديين من التجارب العشوائية // لانسيت. 2013. المجلد. 382(9894). ص 769-779.
21. أرفي أ.، سكوتي إل.، فاراس-لورنزو سي. وآخرون. العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية وخطر الإصابة بقصور القلب في أربع دول أوروبية: دراسة الحالات والشواهد المتداخلة // BMJ. 2016. المجلد. 354. ص.i4857.
22. فاراس-لورنزو سي.، رييرا-جارديا إن.، كالينجيرت بي وآخرون. خطر السكتة الدماغية ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: مراجعة منهجية للدراسات الرصدية // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. المجلد. 20(12). ص 1225-1236.
23. هاج إم دي، بوس إم جيه، هوفمان أ وآخرون. انتقائية إنزيمات الأكسدة الحلقية للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية وخطر الإصابة بالسكتة الدماغية // Arch Intern Med. 2008. المجلد. 168(11). ص 1219-1224.
24. ويلتون أ.، هاملتون سي.دبليو. العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية: التأثيرات على وظائف الكلى // J Clin Pharmacol. 1991. المجلد. 31(7). ص 588-598.
25. فيسينكو ف. الأشكال الإسوية المختلفة للأكسدة الحلقية والبروستاجلاندين ونشاط الكلى // دكتور. 2008. رقم 12. ص 8-11.
26. سوان إس كيه، رودي دي دبليو، لاسيتر كيه سي. وآخرون. تأثير تثبيط إنزيمات الأكسدة الحلقية -2 على وظائف الكلى لدى كبار السن الذين يتلقون نظامًا غذائيًا قليل الملح. تجربة عشوائية محكومة // Ann Intern Med. 2000. المجلد. 133. ص1-9.
27. غريفين إم آر، يارد أ، راي و.أ. العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية والفشل الكلوي الحاد لدى كبار السن // Am J Epidemiol. 2000. المجلد. 151(5). ص 488-496.
28. روسات ج.، ميلارد م.، نوسبرجر ج. وآخرون. التأثيرات الكلوية لتثبيط إنزيمات الأكسدة الحلقية الانتقائية 2 في المواد المستنفدة للملح ذات الضغط الطبيعي // كلين فارماكول ثير. 1999. المجلد. 66. ص76–84.
29. بيرنيجر تي في، ويلتون بي كيه، كلاج إم جيه. خطر الفشل الكلوي المرتبط باستخدام الأسيتامينوفين والأسبرين والأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية // N Engl J Med. 1994. المجلد. 331(25). ص 1675–1679.
30. ساندلر دي بي، بور إف آر، واينبرغ سي آر. الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية وخطر الإصابة بأمراض الكلى المزمنة // Ann Intern Med. 1991. المجلد. 115(3). ص 165-172.
31. لافرانس جي بي، ميلر دي آر. مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية وغير الانتقائية وخطر الإصابة الكلوية الحادة // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. المجلد. 18(10). ص 923-931.

تحتل الأدوية المضادة للالتهابات (غير الستيرويدية - مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والستيرويدية - GCS) أحد الأماكن الأولى في تكرار الاستخدام السريري. ويرجع ذلك إلى آثارها الدوائية متعددة الأوجه.

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي مجموعة من الأدوية، يمكن شراء العديد منها بدون وصفة طبية. يتناول أكثر من ثلاثين مليون شخص في جميع أنحاء العالم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يوميًا، و40% من هؤلاء المرضى تزيد أعمارهم عن 60 عامًا. يتلقى حوالي 20% من المرضى الداخليين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، التي لها تأثير متعدد المتلازمات.

في السنوات الأخيرة، تم تجديد ترسانة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بعدد كبير من الأدوية الجديدة، ويجري البحث في اتجاه إنشاء أدوية تجمع بين الكفاءة العالية وتحسين التحمل.

إذا لم يكن هناك أي تأثير من استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، فهناك حاجة لاستخدام الجلوكورتيكوستيرويدات. أدت الإمكانات العلاجية لـ GCS إلى استخدامها على نطاق واسع. على الرغم من أن فوائد الكورتيكوستيرويدات يمكن أن تكون كبيرة، إلا أن هناك العديد من الآثار الضارة، بما في ذلك الاضطرابات الأيضية الخطيرة وقمع محور الغدة النخامية والكظرية.

يتيح الموضوع قيد الدراسة للطلاب الاستخدام الفعال للمعرفة والمهارات المكتسبة في الأقسام السريرية المختلفة، وتشكيل التفكير السريري واستخدامها في الأنشطة العملية. يحصل الطلاب على الفرصة لإتقان الأمراض المتنوعة، وتطوير المهارات في إدارة العمليات المرضية، وفهم الجسم ككل.

أدوية مضادة للإلتهاب خالية من الستيرود.

أدوية مضادة للإلتهاب خالية من الستيرود(الأدوية/العوامل المضادة للالتهابات غير الستيرويدية، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) - مجموعة من الأدوية التي لها تأثيرات مسكنة وخافضة للحرارة ومضادة للالتهابات تقلل الألم والحمى والالتهاب. يؤكد استخدام مصطلح "غير الستيرويدية" في الاسم على اختلافها عن الجلايكورتيكويدات، التي ليس لها تأثير مضاد للالتهابات فحسب، بل لها أيضًا خصائص أخرى، غير مرغوب فيها في بعض الأحيان، للستيرويدات.

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي أدوية الخط الأول لعلاج الأمراض الالتهابية في الجهاز العضلي الهيكلي. ويتناول هذه الأدوية كل سابع مريض يعاني من أمراض الروماتيزم، وكل خمس حالات مرضية أخرى مرتبطة بالألم والالتهاب والحمى. لكن، وعلى الرغم من فعاليتها السريرية التي لا شك فيها، فإن مضادات الالتهاب تنتمي إلى مجموعة من الأدوية التي تتميز بما يسمى “المقص الدوائي”، أي أن لها، بالإضافة إلى تأثيرها العلاجي، آثار جانبية خطيرة. حتى الاستخدام قصير المدى لهذه الأدوية بجرعات صغيرة في بعض الحالات يمكن أن يؤدي إلى تطور الآثار الجانبية، والتي تحدث في حوالي 25% من الحالات، وفي 5% من المرضى يمكن أن تشكل تهديدًا خطيرًا للحياة. إن خطر الآثار الجانبية مرتفع بشكل خاص لدى كبار السن، الذين يشكلون أكثر من 60٪ من مستخدمي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. وتجدر الإشارة أيضًا إلى أنه بالنسبة للعديد من الأمراض، هناك حاجة لاستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على المدى الطويل. لذلك، يواجه كل طبيب مشكلة الاختيار العقلاني للدواء ونظام العلاج المناسب، مع الأخذ بعين الاعتبار فعالية وسلامة الدواء المضاد للالتهابات المستخدم.

تصنيف

يتم تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية اعتمادًا على شدة نشاطها المضاد للالتهابات وبنيتها الكيميائية. تتضمن المجموعة الأولى أدوية ذات تأثير مضاد للالتهابات واضح. غالبًا ما يشار إلى مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من المجموعة الثانية، والتي لها تأثير ضعيف مضاد للالتهابات، باسم "المسكنات غير المخدرة" أو "المسكنات وخافضات الحرارة".

من الناحية العملية، من المهم أن الأدوية التي تنتمي إلى نفس المجموعة وحتى المتشابهة في التركيب الكيميائي تختلف إلى حد ما في كل من قوة التأثير وتكرار التطور وطبيعة التفاعلات الضارة. وبالتالي، من بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من المجموعة الأولى، يمتلك الإندوميتاسين وديكلوفيناك أقوى نشاط مضاد للالتهابات، والإيبوبروفين هو الأقل. الإندوميتاسين، وهو مشتق من حمض الإندوليسيتيك، أكثر سمية للمعدة من الإيتودولاك، الذي ينتمي أيضًا إلى هذه المجموعة الكيميائية. قد تعتمد الفعالية السريرية للدواء على نوع وخصائص المرض لدى مريض معين، وكذلك على رد فعله الفردي.

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية حسب النشاط والتركيب الكيميائي

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ذات نشاط مضاد للالتهابات واضح
الأحماض
الساليسيلات	أ) الأسيتيل: حمض أسيتيل الساليسيليك (تصاعدي) - (الأسبرين)؛ ليسين أحادي أسيتيل الساليسيلات (أسبيزول، لاسبال)؛ ب) غير الأسيتيل: ساليسيلات الصوديوم. ساليسيلات الكولين (ساكول) ؛ الساليسيلاميد. دولوبيد (ديفلونيسال) ؛ ديسالسيد.
بيرازوليدين	أزابروبازون (رايموكس) ؛ كلوفيزون. فينيل بوتازون (بوتاديون)؛ أوكسي فينيل بوتازون.
مشتقات حمض الإندوليسيتيك	إندوميتاسين (ميتيندول) ؛ سولينداك (كلينوريل) ؛ إتودالاك (لودين) ؛
مشتقات حمض فينيل أسيتيك	ديكلوفيناك الصوديوم (أورتوفين، فولتارين)؛ ديكلوفيناك البوتاسيوم (فولتارين - رابيد)؛ فنتيازاك (دونوريست) ؛ لونازالاك كالسيوم (ايريتن).
أوكسيكامز	بيروكسيكام تينوكسيكام لورنوكسيكام ميلوكسيكام
مشتقات حمض البروبيونيك	ايبوبروفين (بروفين، نوروفين، سولبافليكس)؛ نابروكسين (نابروسين) ؛ ملح نابروكسين الصوديوم (أبرانكس)؛ كيتوبروفين (كنافون، بروفينيد، أوروفيل)؛ فلوربيبروفين (فلوجالين)؛ فينوبروفين (فينوبرون) ؛ فنبوفن (ليديرلين) ؛ حمض التيابروفينيك (سورجام).
المشتقات غير الحمضية
ألكانونس	نابوميثون
مشتقات السلفوناميد	نيميسوليد سيليكوكسيب روفيكوكسيب
مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ذات النشاط المضاد للالتهابات الضعيف
مشتقات حمض الأنثرانيليك	حمض الميفيناميك (بومستال)؛ حمض الميكلوفيناميك (مكلوميت)؛ حمض النيفلوميك (دونالجين، نيفلوريل)؛ مورنيفلوميت (نيفلوريل) ؛ إيتوفينامات. حمض التولفيناميك (كلوتام).
بيرازولون	ميتاميزول (أنالجين) ؛ أمينوفينازون (أميدوبايرين)؛ بروبيفينازون.
مشتقات بارا أمينوفينول	الفيناسيتين. الباراسيتامول.
مشتقات حمض أريل أسيتيك غير المتجانسة	كيتورولاك. تولميتين (تليكتين).

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (حسب مدة التأثير)

1. قصير المفعول (T1/2 = 2-8 ساعات):

ايبوبروفين؛ - كيتوبروفين

الإندوميتاسين. - الفينوبروفين

فولتارين. - فينامات.

تولميتين.

2. متوسط ​​مدة التأثير (T1/2 = 10-20 ساعة):

نابروكسين.

سولينداك.

ديفلونيزال.

3. العمل طويل المدى (T1/2 = 24 ساعة أو أكثر):

أوكسيكامز؛

فينيل بوتازون.

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عن طريق الانتقائية تجاه أشكال مختلفة من انزيمات الأكسدة الحلقية

حاصرات COX-1 الانتقائية	جرعات منخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك مثل الأسبرين، وأسبيكارد، وأسبرين كارديو، وكارديوماجنيل، وما إلى ذلك.
حاصرات غير انتقائية لـ COX-1 وCOX-2	كيتوبروفين، ديكلوفيناك، إيبوبروفين، إندوميثاسين، إلخ، كيتونال، فولتارين، ناكلوفين، أولفين، ديكلوبريو، ديكلوبيرل، سولبافليكس، نوروفين، إلخ.
حاصرات COX-2 السائدة	ميلوكسيكام، موفاليس، ميلوكس، ريفموكسيكام، نيميسيل، نيس، نيميجيسيك، أبونيل، نيميسوليد
حاصرات COX-2 الانتقائية	سيليكوكسيب، روفيكوكسيب، سيليبريكس، رانسيليكس، زيسيل، ريفموكسيب، فلوكوكسيب، روفيكا، دينيبول، روفنيك.

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية حسب تأثيرها على عمليات التخليق الحيوي في الأنسجة الغضروفية.

قمع الالتهاب ومحايد لالتهاب المفاصل - بيروكسيكام، ديكلوفيناك، سولينداك، سولبافليكس.

قمع الالتهاب وزيادة التهاب المفاصل - حمض أسيتيل الساليسيليك، الإندوميتاسين، الفينوبروفين، فينيل بوتازون.

قمع الالتهاب وتعزيز تطبيع العمليات الأيضية في أنسجة الغضاريف - بينوكسابروفين وحمض التيابروفينيك (سورجام) والباراسيتامول.

الديناميكيات الدوائية

آلية العمل

على الرغم من استخدامها على نطاق واسع، ظلت آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير مستكشفة لفترة طويلة. كان يعتقد أن حمض أسيتيل الساليسيليك يعطل الفسفرة التأكسدية ويمنع تخليق عدد من الإنزيمات المشاركة في التخليق الحيوي للبروتين. ومع ذلك، تجلت هذه التأثيرات عند تركيزات الدواء أعلى بكثير من التركيزات العلاجية ولم ترتبط بآثارها المضادة للالتهابات والمسكنات وخافضات الحرارة. ترتبط الآلية الأكثر أهمية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بتثبيط تخليق إنزيمات الأكسدة الحلقية (COX) والأكسجيناز الشحمي (LOX)، وهي الإنزيمات الرئيسية في استقلاب حمض الأراكيدونيك. حمض الأراكيدونيك هو جزء من الدهون الفوسفاتية الغشائية ويتم إطلاقه تحت تأثير إنزيم الفسفوليباز A 2. يحفز COX وLOX المزيد من تحويل حمض الأراكيدونيك. تشمل منتجات استقلابها الإندوبروكسيدات الحلقية، البروستاجلاندين (PG)، الثرومبوكسان (TXA 2)، الليكوترين (LT)، إلخ. يتم إنتاج PGs بواسطة العديد من الخلايا وهي من بين أهم وسطاء نظير الصماء والاستبدادي.

لدى PGs نشاط بيولوجي متعدد الاستخدامات:

أ) هم وسطاء الاستجابة الالتهابية: يسبب توسع الأوعية المحلية، وذمة، ونضح، وهجرة الكريات البيض وغيرها من الآثار (أساسا PG-E 2 وPG-I 2)؛

ب) تحفيز إطلاق وسطاء الالتهابات الأخرى (الهستامين، السيروتونين، البراديكينين، وما إلى ذلك). يتم تعزيز التأثيرات المؤيدة للالتهابات لـ PG من خلال عمل الجذور الحرة التي تتشكل أثناء الأكسدة الأنزيمية لحمض الأراكيدونيك. تنشيط أكسدة الجذور الحرة (FRO) يعزز إطلاق الإنزيمات الليزوزومية، الأمر الذي يؤدي إلى مزيد من تدمير أغشية الخلايا، وحساسية المستقبلات لوسطاء الألم (الهستامين، البراديكينين) والضغط الميكانيكي، مما يقلل من عتبة حساسية الألم.

ج) زيادة حساسية مراكز التنظيم الحراري تحت المهاد لعمل البيروجينات الداخلية (إنترلوكين -1 وغيرها) التي تتشكل في الجسم تحت تأثير الميكروبات والفيروسات والسموم (بشكل رئيسي PG-E 2).

الثرومبوكسان هو عامل تراكم الصفائح الدموية الذي يضيق الأوعية الدموية. البروستاسيكلين، المتكون من جدار الأوعية الدموية التالف، يقلل من تراكم الصفائح الدموية والتصاقها، ويوسع الأوعية الدموية.

من المعروف وجود شكلين إسويين رئيسيين لـ COX: COX-1 وCOX-2.

COX-1 هو إنزيم هيكلي، يتم تصنيعه في معظم خلايا الجسم السليم (باستثناء خلايا الدم الحمراء) ويحفز تكوين PGs الفسيولوجية والثرومبوكسان والبروستاسيكلين، والتي تحتل مكانًا مهمًا في تنظيم عدد من العمليات الفسيولوجية في الجسم. الجسم، مثل حماية الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي، وضمان تدفق الدم الكلوي، وتنظيم لون الأوعية الدموية، وتخثر الدم، واستقلاب العظام، ونمو الأنسجة العصبية، والحمل، وعمليات التجديد وموت الخلايا المبرمج.

COX-2 - يشارك في تخليق البروستاجلاندين أثناء الالتهاب. علاوة على ذلك، فإن COX-2 غائب في الظروف الطبيعية، ولكنه يتشكل تحت تأثير بعض عوامل الأنسجة التي تبدأ التفاعل الالتهابي (السيتوكينات وغيرها). في هذا الصدد، من المفترض أن التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يرجع إلى تثبيط COX-2، وتفاعلاتها غير المرغوب فيها ترجع إلى تثبيط COX-1 (أضرار في الجهاز الهضمي، واضطرابات في تدفق الدم الكلوي والصفائح الدموية). التجميع، الخ). إن نسبة نشاط مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من حيث حجب COX-1/COX-2 تسمح لنا بالحكم على سميتها المحتملة. كلما انخفضت هذه القيمة، أصبح الدواء أكثر انتقائية لـ COX-2، وبالتالي أصبح أقل سمية. على سبيل المثال، بالنسبة للميلوكسيكام هو 0.33، ديكلوفيناك – 2.2، تينوكسيكام – 15، بيروكسيكام – 33، الإندوميتاسين – 107.

يُفترض أيضًا وجود شكل إسوي آخر لـ COX، وهو COX-3. يتم التعبير عن COX-3 المفترض في الدماغ، ويؤثر أيضًا على تخليق PG ويلعب دورًا في تطور الألم والحمى. ومع ذلك، على عكس الأشكال الإسوية الأخرى، فإنه لا يؤثر على تطور الالتهاب.

يختلف ممثلو مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المختلفة ليس فقط في تركيبهم الكيميائي وديناميكياتهم الدوائية، ولكن أيضًا في درجة التأثير على الأشكال الإسوية المختلفة لـ COX. على سبيل المثال، يعمل حمض أسيتيل الساليسيليك والإندوميتاسين والإيبوبروفين على تثبيط COX-1 بدرجة أكبر من COX-2. إن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأكثر استخدامًا، ديكلوفيناك، تمنع كلا الإنزيمين بنفس الدرجة. تشمل مثبطات COX-2 الانتقائية أو الانتقائية نيميسوليد، ميلوكسيكام، نابوميتون. ومع ذلك، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه مع زيادة الجرعة تضعف انتقائيتهم بشكل كبير. مثبطات COX-2 الانتقائية للغاية أو المحددة هي الكوكسيبات: سيليكوكسيب، روفيكوكسيب، فالديكوكسيب، باريكوكسيب، لوميراكوسيب، إيتوريكوكوسيب، إلخ. يتم تثبيط نشاط COX-3 بواسطة أسيتامينوفين (باراسيتامول)، والذي له تأثير ضعيف على COX-1 و كوكس-2.

آليات عمل أخرى لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

قد يرتبط التأثير المضاد للالتهابات بتثبيط بيروكسيد الدهون، واستقرار الأغشية الليزوزومية (كلا الآليتين تمنع تلف الهياكل الخلوية)، وانخفاض تكوين ATP (يتم تقليل إمداد الطاقة للتفاعل الالتهابي)، والتثبيط تراكم العدلات (ضعف إطلاق وسطاء الالتهابات منها) ، وتثبيط إنتاج عامل الروماتويد في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي. يرتبط التأثير المسكن إلى حد ما بتعطيل توصيل نبضات الألم في الحبل الشوكي (ميتاميزول).

تعمل بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على تخفيف الألم والتهاب الغضروف المفصلي، ولكن في هذه الحالة تتعطل العمليات الأيضية داخل المفصل بشكل كبير، وفي النهاية يحدث تدمير الغضروف المفصلي. ومن بين هذه الأدوية، ينبغي وضع حمض أسيتيل الساليسيليك والإندوميتاسين، اللذين يستخدمان على نطاق واسع في أمراض الروماتيزم، في المقام الأول. يجب استخدام هذه الأدوية باعتدال، من حيث تأثيرها على عمليات التمثيل الغذائي في الغضروف المفصلي.

المجموعة التالية من الأدوية هي الأدوية التي لا تهتم بعمليات التمثيل الغذائي في الغضروف نفسه، وتخفف الألم والالتهابات، ولكنها لا تعطل عملية التمثيل الغذائي للغضروف المفصلي. هذه هي الأدوية التي تعتمد على البيروكسيكام، ديكلوفيناك، وكذلك السولينداك والإيبوبروفين.

المجموعة الثالثة من الأدوية التي تعمل على تخفيف الألم والالتهاب بدرجات متفاوتة، ولكنها لا تعطل عملية التمثيل الغذائي للغضروف المفصلي فحسب، بل تحفز أيضًا العمليات الاصطناعية في الغضروف المفصلي. هذه هي البنوكسابروفين وحمض التيابروفينيك والباراسيتامول.

يوضح المثال أعلاه مدى تعقيد وعدم اتساق متطلبات مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الحديثة.

تجدر الإشارة إلى أن الجوانب المستقلة عن COX في آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية موجودة حاليًا وتجري دراستها على نطاق واسع، مما سيؤدي إلى توسيع نطاق استخدامها بشكل كبير. وبالتالي، هناك أدلة على أن عددًا من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية قادرة، إلى حد ما، على تحفيز الاستجابة التكاثرية للخلايا اللمفاوية التائية وتخليق الإنترلوكين -2. ويرتبط هذا الأخير بزيادة في مستوى الكالسيوم داخل الخلايا، وتثبيط الانجذاب الكيميائي، وزيادة تراكم العدلات، وتشكيل حمض الهيبوكلوروس وجذور الأكسجين الفائق. من المعروف أن قدرة الساليسيلات على تثبيط تنشيط عوامل النسخ في الخلايا الليمفاوية التائية.

ويعتقد أيضًا أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية قادرة على تغيير الخواص الفيزيائية والكيميائية للأغشية الحيوية الخلوية. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، باعتبارها جزيئات أنيونية محبة للدهون، قادرة على اختراق طبقة ثنائية الكريات البيض وتقليل نفاذية الأغشية الحيوية عن طريق مقاطعة الإشارة على مستوى بروتين ربط غوانوزين ثلاثي الفوسفات، مما يمنع التنشيط الخلوي لخلايا الكريات البيض تحت تأثير المحفزات الكيميائية في المراحل المبكرة من الالتهاب. .

هناك نتائج حول تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الآليات المركزية للألم التي لا ترتبط بتثبيط COX. يُعتقد أن التأثير المضاد للألم لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يرجع جزئيًا إلى إطلاق الببتيدات الأفيونية الذاتية.

يمكن أيضًا التوسط في التأثير المضاد للتكاثر لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من خلال آليات مختلفة: سواء من خلال زيادة نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية عند تثبيط تخليق PG، والتنظيم المعتمد على COX-2 لموت الخلايا المبرمج. لقد ثبت أن إنتاج COX-2 يسبق موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية، وبالتالي فإن مثبطات COX-2 الانتقائية لها نشاط وقائي عصبي معين. سيساعد استخدامها على تحسين علاج مرض الزهايمر، حيث أن إحدى السمات المميزة لأمراض الدماغ في هذا المرض هي التفاعل الالتهابي، الذي يتميز بتنشيط الخلايا الدبقية، وزيادة مستوى السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وتفعيل المكملات. . تعمل مستقلبات COX-2 أيضًا على تعزيز نمو الخلايا السرطانية، لذا فإن القدرة على تثبيط COX-2 ستسمح باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في علاج الأورام وفي علاج عدد من أنواع السرطان.

تعد الدراسة الإضافية لدور COX في جسم الإنسان أمرًا مهمًا للغاية لتحديد آليات التسبب في المرض وتطوير أساليب جديدة لعلاج عدد من الأمراض.

متطلبات مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الحديثة

تأثير مضاد للالتهابات

التأثير المثبط السائد على COX-2

تأثير مسكن

تأثير حماية الغضروف أو عدم وجود تأثير على استقلاب الغضروف المفصلي. تحسين تكوين السائل الزليلي

تطبيع التأثير على التمثيل الغذائي Ca 2+ في أنسجة العظام

تأثير مضاد للتشنج عضلي

الخصائص المناعية

الحد الأدنى من الآثار الجانبية

القدرة على تكوين أشكال جرعات بناءً على المادة (مراهم، تحاميل، أقراص، إلخ) تلبي المتطلبات الصيدلانية الحيوية.

أحد الجوانب المهمة جدًا لاستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هو السلامة، والتي تتميز بنسبة الفائدة إلى المخاطر. عند تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، يمكن أن يكون نطاق الآثار الجانبية واسعًا جدًا.

يتم تحديد احتمالية حدوث تأثيرات غير مرغوب فيها من خلال ما إذا كان دواء معين (شكل الجرعة) ينتمي إلى وصفة طبية أو إلى مجموعة لا تستلزم وصفة طبية.

تجدر الإشارة إلى أن سلامة الدواء تتأثر بشكل كبير بخصائص شكل الجرعة وتكنولوجيا إنتاج الدواء.

التأثيرات الرئيسية

تأثير مضاد للالتهابات.مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تقوم في المقام الأول بقمع مرحلة النضح. أقوى الأدوية - الإندوميتاسين، ديكلوفيناك، فينيل بوتازون - تعمل أيضًا على مرحلة الانتشار (تقليل تخليق الكولاجين وتصلب الأنسجة المرتبط به)، ولكنها أضعف من المرحلة النضحية. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ليس لها أي تأثير تقريبًا على مرحلة التغيير. من حيث النشاط المضاد للالتهابات، فإن جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أدنى من الجلايكورتيكويدات.

تأثير مسكن.يتجلى إلى حد كبير في آلام خفيفة إلى متوسطة الشدة، والتي تكون موضعية في العضلات والمفاصل والأوتار وجذوع الأعصاب، وكذلك في الصداع أو آلام الأسنان. بالنسبة للألم الحشوي الشديد، تكون معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أقل فعالية وأدنى في التأثير المسكن لأدوية مجموعة المورفين (المسكنات المخدرة). في الوقت نفسه، أظهر عدد من الدراسات الخاضعة للرقابة نشاط مسكن مرتفع إلى حد ما من ديكلوفيناك، كيتورولاك، كيتوبروفين، ميتاميزول للمغص وآلام ما بعد الجراحة. إن فعالية مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في علاج المغص الكلوي الذي يحدث عند المرضى الذين يعانون من تحص بولي ترجع إلى حد كبير إلى تثبيط إنتاج PG-E 2 في الكلى، وانخفاض تدفق الدم الكلوي وتكوين البول. وهذا يؤدي إلى انخفاض الضغط في الحوض الكلوي والحالب فوق موقع الانسداد ويوفر تأثير مسكن على المدى الطويل. ميزة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على المسكنات المخدرة هي أنها لا تثبط مركز الجهاز التنفسي، ولا تسبب النشوة والاعتماد على المخدرات، وفي حالة المغص، من المهم أيضًا ألا يكون لها تأثير تشنجي.

تأثير خافض للحرارة.مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تعمل فقط على الحمى. وهي لا تؤثر على درجة حرارة الجسم الطبيعية، والتي تختلف عن الأدوية "خافضة الحرارة" (الكلوربرومازين وغيره).

تأثير مضاد للتجميع.نتيجة لتثبيط COX-1 في الصفائح الدموية، يتم قمع تخليق الثرومبوكسان المعزز الداخلي. يتمتع الأسبرين بأقوى وأطول نشاط مضاد للتجمع، والذي يثبط بشكل لا رجعة فيه قدرة الصفائح الدموية على التجمع طوال مدة حياتها (7 أيام). يكون التأثير المضاد للتجميع لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى أضعف وقابل للعكس. لا تؤثر مثبطات COX-2 الانتقائية على تراكم الصفائح الدموية.

تأثير مثبط للمناعة.يتم التعبير عنه بشكل معتدل، ويتجلى مع الاستخدام طويل الأمد وله طابع "ثانوي": عن طريق تقليل نفاذية الشعيرات الدموية، تمنع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ملامسة الخلايا ذات الكفاءة المناعية مع المستضد وتلامس الأجسام المضادة مع الركيزة.

الدوائية

يتم امتصاص جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية جيدًا من الجهاز الهضمي. يرتبط بشكل كامل تقريبًا بألبومين البلازما، مما يؤدي إلى إزاحة بعض الأدوية الأخرى، وفي الأطفال حديثي الولادة - البيليروبين، مما قد يؤدي إلى تطور اعتلال الدماغ البيليروبين. والأخطر في هذا الصدد هما الساليسيلات والفينيل بوتازون. تخترق معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية جيدًا السائل الزليلي للمفاصل. يتم استقلاب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الكبد وتفرز عن طريق الكلى.

مؤشرات للاستخدام

1. الأمراض الروماتيزمية:الروماتيزم (الحمى الروماتيزمية)، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفاصل النقرسي والصدفي، والتهاب الفقار المقسط (التهاب الفقار المقسط)، ومتلازمة رايتر.

يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه في التهاب المفاصل الروماتويدي، يكون لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تأثير أعراض فقط ولا يؤثر على مسار المرض. إنهم غير قادرين على إيقاف تقدم العملية، والتسبب في مغفرة ومنع تطور تشوه المفاصل. وفي الوقت نفسه، فإن الراحة التي تجلبها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي كبيرة للغاية بحيث لا يستطيع أي منهم الاستغناء عن هذه الأدوية. بالنسبة لحالات الكولاجين الكبيرة (الذئبة الحمامية الجهازية وتصلب الجلد وغيرها)، غالبًا ما تكون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية فعالة

2. الأمراض غير الروماتيزمية للجهاز العضلي الهيكلي:هشاشة العظام، التهاب العضلات، التهاب الأوتار، والصدمات النفسية (المحلية والرياضية). في كثير من الأحيان، في هذه الظروف، يكون استخدام أشكال الجرعات المحلية من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (المراهم والكريمات والمواد الهلامية) فعالاً.

3. الأمراض العصبية:الألم العصبي، التهاب الجذر، عرق النسا، ألم الظهر.

4. المغص الكلوي والكبدي.

5. متلازمة الألم من مسببات مختلفة،بما في ذلك الصداع وألم الأسنان وآلام ما بعد الجراحة.

6. الحمى(عادة عند درجة حرارة الجسم أعلى من 38.5 درجة مئوية).

7. الوقاية من تجلط الدم الشرياني.

8. عسر الطمث. تُستخدم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لعلاج عسر الطمث الأولي لتخفيف الألم المرتبط بزيادة قوة الرحم بسبب الإفراط في إنتاج PG-F 2a. بالإضافة إلى تأثير المسكن، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تقلل من كمية فقدان الدم. خاصة عند استخدام النابروكسين وأملاح الصوديوم الخاصة به، الديكلوفيناك، الإيبوبروفين، الكيتوبروفين. توصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عند أول ظهور للألم لمدة 3 أيام أو عشية الحيض. ردود الفعل السلبية، نظرا للاستخدام على المدى القصير، نادرة.

ردود الفعل السلبية

الجهاز الهضمي.لقد ثبت الآن أنه أثناء تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، يمكن أن تتطور آفات أي جزء من الجهاز الهضمي - من الثلث السفلي من المريء (في وجود الجزر المعدي المريئي) إلى الأجزاء البعيدة من الأمعاء الغليظة، واعتلال الأمعاء. لكن الآفات الأكثر شيوعًا تكون في غار المعدة وبصيلة الاثني عشر. عند العلاج بأدوية هذه المجموعة، يعاني 30-40% من المرضى من اضطرابات عسر الهضم، و10-20% يعانون من تآكلات وتقرحات في المعدة والاثني عشر، ويعاني 2-5% من النزيف والانثقاب.

حاليا، تم تحديد متلازمة محددة - اعتلال المعدة NSAID.يرتبط مظهره، من ناحية، بالتأثير الضار المحلي للأدوية على الغشاء المخاطي للمعدة والأمعاء، وزيادة نفاذية أغشية الخلايا، وانخفاض التخليق الحيوي لمخاط المعدة. من ناحية أخرى، يحدث هذا بسبب تثبيط COX-1 وقمع تخليق PGs الفسيولوجي، ونتيجة لذلك لا يتم التحكم في تخليق حمض الهيدروكلوريك، ويتم تقليل إنتاج البيكربونات، وتضعف الدورة الدموية في الجسم. يتم انتهاك الغشاء المخاطي في المعدة. يحدث تلف الغشاء المخاطي في المعدة على ثلاث مراحل:

تثبيط تخليق البروستاجلاندين في الغشاء المخاطي.

انخفاض إنتاج البروستاجلاندين بوساطة المخاط الواقي والبيكربونات.

ظهور التآكلات والقروح، والتي قد تكون معقدة بسبب النزيف أو الانثقاب.

غالبًا ما يكون الضرر موضعيًا في المعدة، خاصة في منطقة الغار أو منطقة ما قبل البواب. الأعراض السريرية لاعتلال المعدة والأثنى عشر بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غائبة في ما يقرب من 60٪ من المرضى، وخاصة كبار السن، لذلك يتم التشخيص في كثير من الحالات عن طريق تنظير المعدة والأمعاء الليفي. في الوقت نفسه، في العديد من المرضى الذين يعانون من شكاوى عسر الهضم، لم يتم الكشف عن تلف الغشاء المخاطي. يرتبط غياب الأعراض السريرية في اعتلال المعدة والأثنا عشر بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بالتأثير المسكن للأدوية. ولذلك، فإن المرضى، وخاصة كبار السن، الذين لا يعانون من آثار سلبية من الجهاز الهضمي مع الاستخدام طويل الأمد لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، يعتبرون أكثر عرضة لخطر الإصابة بمضاعفات خطيرة لاعتلال المعدة والأثنى عشر المضاد للالتهاب (النزيف وفقر الدم الوخيم) ويتطلبون الحذر بشكل خاص. المراقبة، بما في ذلك الدراسة بالمنظار.

عوامل الخطر لتطور اعتلال المعدة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي: العمر أكثر من 60 عامًا، الجنس الأنثوي، التدخين، تعاطي الكحول، تاريخ من أمراض الجهاز الهضمي، الاستخدام المصاحب للجلوكوكورتيكويدات، مثبطات المناعة، مضادات التخثر، العلاج طويل الأمد بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، الجرعات العالية أو الاستخدام المتزامن. من اثنين أو أكثر من المخدرات من هذه المجموعة.

من بين جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، فإن حمض أسيتيل الساليسيليك، والإندوميتاسين، والبيروكسيكام، والكيتوبروفين، والإيتودولاك لها التأثير الأكثر وضوحًا على المعدة. بالنسبة للمرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض الجهاز الهضمي، يمنع منعا باتا استخدام هذه الأدوية.

طرق لتحسين التحمل لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

من أجل تحسين التحمل وتقليل التأثير التقرحي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، يوصى بدمج استخدامها مع مثبطات مضخة البروتون، أو حاصرات الهستامين H2 أو واقيات المعدة. تغيير تكتيكات جرعات مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (تقليل الجرعة)، باستخدام أشكال الجرعات المعوية من الأدوية أو العقاقير الأولية (على سبيل المثال، السولينداك)، بالإضافة إلى التحول إلى تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عن طريق الحقن أو المستقيم أو الموضعي. ومع ذلك، نظرًا لأن اعتلال المعدة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ليس رد فعل موضعيًا بقدر ما هو رد فعل نظامي، فإن هذه الأساليب لم تصبح حلاً للمشكلة. يوصى باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية التي تمنع COX-2 بشكل انتقائي وفي الجرعات العلاجية ليس لها تأثير كبير على COX-1. وبالتالي، فإن مثبطات COX-2 السائدة، ميلوكسيكام وإيتودولاك ونابوميتون ونيميسوليد، لها سمية معدية مواتية. حاليا، يتم استخدام مثبطات COX-2 المحددة على نطاق واسع في الممارسة السريرية، على سبيل المثال، السيليكوكسيب، روفيكوكسيب، والتي ليس لها أي تأثير سلبي على الجهاز الهضمي.

إن النظير الاصطناعي لـ PG-E 2، الميزوبروستول، فعال للغاية، ويساعد استخدامه على منع تطور القرحة في كل من المعدة والاثني عشر. تتوفر أدوية مركبة تحتوي على مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والميزوبروستول.

الكلى.السمية الكلوية هي ثاني أهم مجموعة من ردود الفعل السلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. تم تحديد آليتين رئيسيتين للتأثيرات السلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الكلى.

1. عن طريق منع تخليق PG-E 2 والبروستاسيكلين في الكلى، تسبب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تضيق الأوعية الدموية وتدهور تدفق الدم الكلوي. وهذا يؤدي إلى تطور التغيرات الإقفارية في الكلى، وانخفاض في الترشيح الكبيبي وحجم إدرار البول. نتيجة لذلك، قد تحدث اضطرابات في استقلاب الماء والكهارل: احتباس الماء، وذمة، فرط صوديوم الدم، فرط بوتاسيوم الدم، زيادة مستويات الكرياتينين في الدم، زيادة ضغط الدم.

الإندوميتاسين والفينيل بوتازون لهما التأثير الأكثر وضوحًا على تدفق الدم الكلوي.

ثانيا. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية قد يكون لها تأثير مباشر على الحمة الكلوية، مما يسبب التهاب الكلية الخلالي (ما يسمى "اعتلال الكلية المسكن"). والأخطر في هذا الصدد هو الفيناسيتين. الباراسيتامول. قد يحدث تلف خطير في الكلى، بما في ذلك تطور الفشل الكلوي الحاد. تم وصف تطور الفشل الكلوي الحاد مع استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية نتيجة لالتهاب الكلية الخلالي التحسسي الحاد.

عوامل الخطر للتسمم الكلوي هي العمر فوق 65 عامًا، تليف الكبد، أمراض الكلى الموجودة مسبقًا، انخفاض حجم الدم في الدورة الدموية، النقرس، تصلب الشرايين، الاستخدام طويل الأمد لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، الاستخدام المتزامن لمدرات البول، قصور القلب الاحتقاني، ارتفاع ضغط الدم الشرياني.

أكثر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية سمية على الكلى هي الباراسيتامول والإندوميتاسين والفينيل بوتازون والإيبوبروفين والفينوبروفين والبيروكسيكام. لا ينصح باستخدام هذه الأدوية في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى: الفشل الكلوي المزمن، والمتلازمة الكلوية، وما إلى ذلك. في هذه الحالات، قد يوصى باستخدام الأدوية ذات السمية الكلوية المعتدلة، على سبيل المثال، سولينداك، ميلوكسيكام، نيميسوليد.

السمية الكبدية.يمكن ملاحظة التغيرات في نشاط الترانساميناسات والإنزيمات الأخرى. في الحالات الشديدة - اليرقان والتهاب الكبد.

عوامل الخطر لتسمم الكبد بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تشمل الشيخوخة، وضعف وظائف الكلى، واستهلاك الكحول، وتناول أدوية أخرى سامة للكبد.

يتم ملاحظة التأثيرات السمية الكبدية في أغلب الأحيان عند تناول ديكلوفيناك، نيميسوليد، فينيل بوتازون، سولينداك، باراسيتامول، إندوميتاسين، مما يحد من استخدام هذه الأدوية في المرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض الكبد. بالنسبة لهؤلاء المرضى، من المنطقي استخدام الكوكسيبات والميلوكسيكام والكيتوبروفين.

السمية الدموية: يتجلى في فقر الدم اللاتنسجي، نقص الصفيحات، ندرة المحببات، ميتهيموغلوبينية الدم (الباراسيتامول). التأثير المثبط الأكثر وضوحًا على نظام المكونة للدم هو الباراسيتامول، الإندوميتاسين، حمض أسيتيل الساليسيليك، ميتاميزول الصوديوم، والفينوبروفين.

اعتلالات التخثر:يتجلى في شكل نزيف معوي (معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تمنع تراكم الصفائح الدموية ولها تأثير مضاد للتخثر معتدل عن طريق تثبيط تكوين البروثرومبين في الكبد).

ردود الفعل التحسسيةفرط الحساسية: طفح جلدي، شرى، حمامي، وذمة كوينك، صدمة الحساسية، متلازمات ليل وستيفينز جونسون، التهاب الكلية الخلالي التحسسي، والذي يحدث غالبًا مع استخدام حمض أسيتيل الساليسيليك، الإندوميتاسين، فينيل بوتازون، كلوفيزون. المرضى الذين يعانون من الثالوث السريري بما في ذلك التهاب الأنف الحركي الوعائي وداء البوليبات الأنفي والربو القصبي معرضون بشكل كبير لخطر الإصابة بتفاعلات فرط الحساسية تجاه مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

تشنج قصبي:يتطور الربو "الأسبرين" (أو متلازمة فيدال) في أغلب الأحيان عند تناول حمض أسيتيل الساليسيليك ومشتقاته. قد تكون أسباب التشنج القصبي هي التكوين السائد لللوكوترينات والثرومبوكسان A 2 من حمض الأراكيدونيك، وكذلك تثبيط تخليق PG-E 2 - موسعات القصبات الهوائية الذاتية.

السمية الأذنيةتسبب الساليسيلات.

إطالة أمد الحمل وإبطاء المخاض.يرجع هذا التأثير إلى حقيقة أن البروستاجلاندين (PG-E 2 وPG-F 2a) يحفز عضل الرحم (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية بشكل أساسي بسبب تأثيرها على COX-1).

التشوهات الخلقية،وعلى وجه الخصوص، الإغلاق المبكر للقناة الشريانية عند الجنين. لا يُنصح باستخدام جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أثناء الحمل، حيث أن الإندوميتاسين والساليسيلات والأمينوفينازون لها أكبر التأثيرات المسخية.

اعتلال الشبكية واعتلال القرنية- نتيجة ترسب الإندوميتاسين في شبكية العين والقرنية.

احتمال الطفرات والسرطان. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تعبر المشيمة ويمكن أن تسبب تطور التغيرات المرضية الخلقية في الجنين. إذا لزم الأمر، فمن المستحسن استخدام مشتقات حمض البروبيونيك (ايبوبروفين، فلوربيبروفين) أو حمض فينيل أسيتيك (ديكلوفيناك)، والتي لها نصف عمر قصير وتشكل مستقلبات خاملة.

تأثير ارتفاع ضغط الدم من مضادات الالتهاب غير الستيروئيديةناجم عن عدة آليات: انخفاض في إدرار الصوديوم بسبب قمع الترشيح وزيادة استيعاب الأنبوبي القريب لأيونات الصوديوم. زيادة المقاومة الكلوية بسبب تثبيط تخليق PGs التي توفر تدفق الدم الكلوي. زيادة إطلاق النورإبينفرين من النهايات العصبية. انخفاض الترشيح الكبيبي وتدفق الدم الكلوي، وتفعيل نظام الرينين أنجيوتنسين، والأضرار التي لحقت الحمة الكلوية ("اعتلال الكلية المسكن")؛ زيادة إفراز الإندوثيلين. نشاط القشرانيات المعدنية لعدد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (على سبيل المثال، فينيل بوتازون).

تطور أمراض القلب والأوعية الدموية واضطرابات الإرقاء -يجب توخي الحذر عند وصف مثبطات COX-2 محددة (وخاصة روفيكوكسيب)، لأنه في السنوات الأخيرة تبين أن هذه المجموعة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تسبب مضاعفات القلب والأوعية الدموية والدماغية.ويرجع ذلك إلى تثبيط تخليق البروستاسيكلين في بطانة الأوعية الدموية. لا ينخفض ​​إنتاج الثرومبوكسان، ويحدث خلل في نظام الثرومبوكسان-البروستاسيكلين (لصالح الثرومبوكسان). تشمل التفاعلات الضارة الناجمة عن استخدام مثبطات COX-2 ارتفاع ضغط الدم الشرياني واحتشاء عضلة القلب والذبحة الصدرية وعدم انتظام ضربات القلب وأحداث الانصمام الخثاري وفشل القلب الاحتقاني والنزيف الدماغي الوعائي وغيرها. يُنصح بالتخلي عن استخدام مثبطات COX-2 المحددة في المرضى المعرضين للتخثر والذين لديهم تاريخ من احتشاء عضلة القلب والحوادث الوعائية الدماغية.

عوامل الخطر لتأثيرات ارتفاع ضغط الدم لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي الشيخوخة، وفشل القلب الاحتقاني، وارتفاع ضغط الدم الوعائي، وتليف الكبد. لا ينبغي استخدام البيروكسيكام والفينيل بوتازون والإندوميتاسين والروفيكوكسيب في هؤلاء المرضى. يوصى باستخدام الكيتوبروفين والإيبوبروفين والميلوكسيكام.

العصبية والعقلية– الإندوميتاسين والفينيل بوتازون يمكن أن يسببا الصداع، والدوخة، واضطرابات الانتباه، ورعشة اليد، والاكتئاب وحتى الذهان، لذلك لا ينصح بهما للأشخاص الذين تتطلب مهنتهم زيادة الاهتمام ورد الفعل السريع. عند استخدام ايبوبروفين، سولينداك، وخاصة في المرضى الذين يعانون من الذئبة الحمامية، قد يتطور التهاب السحايا العقيم. تجدر الإشارة إلى أن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على المدى الطويل يمكن أن يؤدي إلى ضعف الذاكرة.

موانع

يُمنع استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في حالات التآكل والتقرح في الجهاز الهضمي، خاصة في المرحلة الحادة، والخلل الشديد في الكبد والكلى، وقلة الكريات، والتعصب الفردي، والحمل. إذا لزم الأمر، فإن الأكثر أمانا (ولكن ليس قبل الولادة!) هي جرعات صغيرة من الأسبرين.

لا ينبغي وصف الإندوميتاسين والفينيل بوتازون في العيادات الخارجية للأشخاص الذين تتطلب مهنهم اهتمامًا متزايدًا.

تحذيرات

يجب وصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بحذر للمرضى الذين يعانون من الربو القصبي، وكذلك للأشخاص الذين عانوا سابقًا من ردود فعل سلبية عند تناول أي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم أو قصور القلب، ينبغي اختيار مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي لها أقل تأثير على تدفق الدم الكلوي. في كبار السن، من الضروري السعي إلى وصف الحد الأدنى من الجرعات الفعالة والدورات القصيرة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

قواعد الغرض والجرعة

إضفاء الطابع الفردي على اختيار الدواء

لكل مريض، ينبغي اختيار الدواء الأكثر فعالية مع أفضل التحمل. علاوة على ذلك، يمكن أن يكون أي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، ولكن كدواء مضاد للالتهابات، من الضروري وصف دواء من المجموعة الأولى. يمكن أن تختلف حساسية المرضى تجاه مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية حتى لمجموعة كيميائية واحدة بشكل كبير، وبالتالي فإن عدم فعالية دواء واحد لا يشير إلى عدم فعالية المجموعة ككل.

عند استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في أمراض الروماتيزم، من الضروري أن نأخذ في الاعتبار أن تطور التأثير المضاد للالتهابات يتخلف عن التأثير المسكن. ويلاحظ هذا الأخير في الساعات الأولى، في حين يتم ملاحظة التأثير المضاد للالتهابات بعد 10-14 يومًا من الاستخدام المنتظم، وعندما يتم وصف النابروكسين أو الأوكسيكام حتى وقت لاحق - في 2-4 أسابيع.

الجرعة.يجب وصف أي دواء جديد لمريض معين بأقل جرعة أولاً. في حالة التحمل الجيد، يتم زيادة الجرعة اليومية بعد 2-3 أيام. توجد جرعات علاجية من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في نطاق واسع، وفي السنوات الأخيرة كان هناك اتجاه لزيادة الجرعات المفردة واليومية من الأدوية التي تتميز بأفضل تحمل (نابروكسين، إيبوبروفين)، مع الحفاظ على القيود على الجرعات القصوى من الأسبرين، الإندوميتاسين، فينيل بوتازون، بيروكسيكام. في بعض المرضى، يتم تحقيق التأثير العلاجي فقط عند استخدام جرعات عالية جدًا من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

وقت الاستلام.بالنسبة للوصفات الطبية طويلة الأمد (على سبيل المثال، في أمراض الروماتيزم)، يتم تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بعد الوجبات. لكن للحصول على تأثير مسكن أو خافض للحرارة سريع، يفضل وصفها قبل 30 دقيقة من تناول الطعام أو بعده بساعتين، مع 1/2-1 كوب من الماء. بعد تناوله ينصح بعدم الاستلقاء لمدة 15 دقيقة لمنع تطور التهاب المريء.

يمكن أيضًا تحديد لحظة تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من خلال وقت الحد الأقصى لشدة أعراض المرض (الألم، والتيبس في المفاصل)، أي مع الأخذ في الاعتبار علم الأدوية الزمني للأدوية. في هذه الحالة، يمكنك الخروج عن الأنظمة المقبولة عمومًا (2-3 مرات يوميًا) ووصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في أي وقت من اليوم، مما يسمح لك غالبًا بتحقيق تأثير علاجي أكبر بجرعة يومية أقل.

في حالة التصلب الشديد في الصباح، فمن المستحسن تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية سريعة الامتصاص في أقرب وقت ممكن (مباشرة بعد الاستيقاظ) أو وصف أدوية طويلة المفعول في الليل. نابروكسين الصوديوم، وديكلوفيناك البوتاسيوم، والأسبرين القابل للذوبان في الماء (الفوار) لديهم أكبر معدل امتصاص في الجهاز الهضمي، وبالتالي، بداية تأثير أسرع.

العلاج الأحادي

لا ينصح بالاستخدام المتزامن لاثنين أو أكثر من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية للأسباب التالية:

- لم يتم إثبات فعالية هذه المجموعات بشكل موضوعي؛

– في عدد من الحالات المماثلة، هناك انخفاض في تركيز الأدوية في الدم (على سبيل المثال، الأسبرين يقلل من تركيز الإندوميتاسين، ديكلوفيناك، ايبوبروفين، نابروكسين، بيروكسيكام)، مما يؤدي إلى إضعاف التأثير.

- يزداد خطر حدوث ردود فعل غير مرغوب فيها. الاستثناء هو إمكانية استخدام الباراسيتامول مع أي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى لتعزيز التأثير المسكن.

في بعض المرضى، يمكن وصف اثنين من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في أوقات مختلفة من اليوم، على سبيل المثال، واحد سريع الامتصاص في الصباح وبعد الظهر، وواحد طويل المفعول في المساء.

تفاعل الأدوية

في كثير من الأحيان، يتم وصف أدوية أخرى للمرضى الذين يتلقون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. في هذه الحالة، من الضروري أن تأخذ في الاعتبار إمكانية تفاعلهم مع بعضهم البعض. وبالتالي، يمكن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تعزيز تأثير مضادات التخثر غير المباشرة وعوامل سكر الدم عن طريق الفم. وفي الوقت نفسه، فإنها تضعف تأثير الأدوية الخافضة للضغط، وتزيد من سمية المضادات الحيوية - أمينوغليكوزيدات، والديجوكسين وبعض الأدوية الأخرى، والتي لها أهمية سريرية كبيرة وتستلزم عددًا من التوصيات العملية. إذا أمكن، ينبغي تجنب الإدارة المتزامنة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ومدرات البول، من ناحية، مما يؤدي إلى إضعاف التأثير المدر للبول، ومن ناحية أخرى، خطر الإصابة بالفشل الكلوي. الأخطر هو مزيج الإندوميتاسين مع التريامتيرين.

العديد من الأدوية الموصوفة بالتزامن مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، بدورها، يمكن أن تؤثر على حركيتها الدوائية وديناميكياتها الدوائية:

– تعمل بيكربونات الصوديوم على تعزيز امتصاص مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الجهاز الهضمي.

- يتم تعزيز التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عن طريق الجلايكورتيكويدات والأدوية المضادة للالتهابات "بطيئة المفعول" (الأساسية) (مستحضرات الذهب والأمينوكينولين).

– يتم تعزيز التأثير المسكن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عن طريق المسكنات المخدرة والمهدئات.

تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على تأثير الأدوية الأخرى.

التفاعل الدوائي

مضادات التخثر غير المباشرة +جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، وخاصة الأسبرين → الإزاحة من بروتينات البلازما، زيادة تأثير مضاد للتخثر→ تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إن أمكن أو راقبها عن كثب.

أدوية سكر الدم عن طريق الفم (مشتقات السلفونيل يوريا) +فينيل بوتازون، أوكسيفينبوتازون → تثبيط عملية التمثيل الغذائي في الكبد، وتعزيز تأثير سكر الدم. تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إن أمكن أو راقب مستويات الجلوكوز في الدم عن كثب.

أدوية سكر الدم عن طريق الفم + جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، وخاصة الأسبرين → إزاحة بروتينات البلازما، مما يعزز تأثير سكر الدم.

الديجوكسين +جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية → تثبيط إفراز الديجوكسين عن طريق الكلى في حالة اختلال وظائف الكلى (خاصة عند الأطفال الصغار وكبار السن)، وزيادة تركيزه في الدم، زيادة السمية.إذا كانت وظيفة الكلى طبيعية، يكون التفاعل أقل احتمالا. تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إن أمكن، أو راقب بدقة تصفية الكرياتينين وتركيز الديجوكسين في الدم.

المضادات الحيوية، أمينوغليكوزيدات +جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية→ تثبيط إفراز الكلى للأمينوغليكوزيدات، مما يزيد من تركيزها في الدمرقابة صارمة على تركيزات أمينوغليكوزيد في الدم.

الميثوتريكسيت (جرعات عالية "غير روماتيزمية") +جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية → تثبيط إفراز الكلى للميثوتريكسيت، زيادة تركيزه في الدم وسميته(لم يلاحظ أي تفاعل مع جرعة الميثوتريكسيت "الروماتيزمية"). يُمنع تناول الدواء في وقت واحد. من المقبول استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية خلال فترات العلاج الكيميائي.

مستحضرات الليثيوم +جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (بدرجة أقل - الأسبرين، السولينداك) ← تثبيط إفراز الكلى لليثيوم، زيادة تركيزه في الدم وسميتهاستخدم الأسبرين أو السولينداك إذا كانت مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ضرورية. رقابة صارمة على تركيز الليثيوم في الدم.

مستحضرات الليثيوم +الفينيتوين، فينيل بوتازون، أوكسيفينبوتازون → تثبيط عملية التمثيل الغذائي، زيادة تركيز الدم والسمية.تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هذه إن أمكن أو راقب تركيزات الدم من الفينيتوين عن كثب.

التفاعل الدوائي

الأدوية الخافضة للضغط – حاصرات بيتا، مدرات البول، مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين +جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية - إلى أقصى حد - الإندوميتاسين والفينيلبوتازون. في الأصغر – سولينداك → إضعاف تأثير انخفاض ضغط الدمبسبب تثبيط تخليق PG في الكلى (احتباس الصوديوم والماء) والأوعية الدموية (تضيق الأوعية). استخدم السولينداك، وإذا أمكن، تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى لعلاج ارتفاع ضغط الدم. مراقبة صارمة لضغط الدم. قد تكون هناك حاجة لزيادة العلاج الخافضة للضغط.

مدرات البول+ جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية – إلى أقصى حد – إندوميتاسين، فينيل بوتازون. على الأقل - سولينداك → إضعاف آثار مدر للبول وناتريوتريك، وتفاقم الحالة في قصور القلب. تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (باستثناء السولينداك) في حالة قصور القلب، ومراقبة حالة المريض بدقة.

مضادات التخثر غير المباشرة +جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية → زيادة خطر الإصابة بنزيف الجهاز الهضميبسبب تلف الغشاء المخاطي وتثبيط تراكم الصفائح الدموية.

مجموعات عالية المخاطر!

مدرات البول +جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (بدرجة أقل – السولينداك) → زيادة خطر الإصابة بالفشل الكلوي -هو بطلان الجمع.

تريامتيرين + إندوميتاسين → ارتفاع خطر الإصابة بالفشل الكلوي الحاد -هو بطلان الجمع.

جميع مدرات البول الموفرة للبوتاسيوم +جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية → ارتفاع خطر فرط بوتاسيوم الدم - تجنب مثل هذه المجموعات أو قم بمراقبة مستويات البوتاسيوم في البلازما بدقة.

هناك مجموعة كبيرة من الأمراض، رابط إمراضي مهم منها هو تأثير محتويات المعدة الحمضية على الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي العلوي (GIT). هذه هي قرحة المعدة وقرحة الاثني عشر (DU)؛ مرض الجزر المعدي المريئي (GERD) ؛ القروح المرتبطة بالأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) ؛ التهاب المعدة المزمن مع عسر الهضم غير القرحة. تقرحات أعراض في متلازمة زولينجر إليسون. القرحة الهضمية الناجمة عن مفاغرة المعدة والأمعاء، وما إلى ذلك. يعتبر عدم التوازن بين عوامل العدوان لمحتويات المعدة والعوامل الواقية للغشاء المخاطي للمعدة والاثني عشر فكرة كلاسيكية عن التسبب في مرض القرحة الهضمية. تعد قضايا العلاج الدوائي العقلاني للأمراض المعتمدة على الأحماض في الجهاز الهضمي العلوي من بين القضايا الأكثر إلحاحًا نظرًا لانتشارها على نطاق واسع، والتسبب في أسبابها المعقدة، وترسانة كبيرة من الأدوية. يعاني معظم الأشخاص في سن العمل من أمراض الجهاز الهضمي، مما يضعهم في فئة المشاكل الطبية، ولكن أيضًا ذات الأهمية الاجتماعية. إلا أن آليات حماية الغشاء المخاطي في المعدة تمنع تلفه. وأهم عوامل الحماية هي: الحاجز المخاطي الوقائي؛ تخليق بيكربونات. توليف البروستاجلاندين الواقية. حالة تدفق الدم الإقليمي. الفرامل الحمضية المضادة للاثني عشر. تجديد الظهارية.

وللبروستاجلاندين (PG) أهمية كبيرة في الحفاظ على المستوى القاعدي لإفراز البيكربونات، كما تبين مشاركة بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري في آلية تقليل إفرازها. تشمل العوامل العدوانية التي تلحق الضرر بالغشاء المخاطي ما يلي: فرط إنتاج حمض الهيدروكلوريك والبيبسين. إصابة الغشاء المخاطي بالبكتيريا الحلزونية. الآثار الضارة للعصارة الصفراوية والبنكرياس المرتبطة بضعف حركية هذه الأعضاء وتطور الارتجاع الاثني عشري المعدي. يعد الاستخدام طويل الأمد لعدد من الأدوية عاملاً ضارًا مهمًا للغشاء المخاطي للمعدة والاثني عشر. وبالتالي، فإن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (حمض أسيتيل الساليسيليك، الإندوميتاسين، الكيتورولاك، الديكلوفيناك، إلخ) والكورتيكوستيرويدات (GCS) تساهم في تثبيط عوامل الحماية: الأول عن طريق تثبيط تخليق البروستاجلاندين، والأخير عن طريق التأثير على عمليات دوران الأوعية الدقيقة والتجديد والتحفيز. من إفراز حمض الهيدروكلوريك والبيبسين. وبالتالي، فإن المهمة العاجلة للعلاج الدوائي العقلاني للمرضى الذين يعانون من أمراض الجهاز الهضمي هي إمكانية التقسيم الطبقي لخطر حدوث مضاعفات عند استخدام أدوية فئة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية معًا.

تعد مضادات الالتهاب غير الستيرويدية من بين الأدوية الأكثر شيوعًا ولها أهمية كبيرة في الرعاية الصحية العملية، حيث إنها غالبًا ما تستخدم في الممارسة الطبية اليومية؛ والعديد من هذه الأدوية متاحة بدون وصفة طبية، أي أنها متاحة على نطاق واسع للمرضى. السكان.

يتناول أكثر من 30 مليون شخص في العالم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يوميًا، 40% منهم تزيد أعمارهم عن 60 عامًا. ومن المتوقع أن يزداد عدد هؤلاء المرضى مع تقدم عمر سكان البلدان المتقدمة، وبالتالي، يزداد انتشار الأمراض التي تستخدم فيها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. بادئ ذي بدء، هذه هي الأمراض التنكسية في الجهاز العضلي الهيكلي والآفات الروماتيزمية للأنسجة الرخوة، والتي ليس لها أهمية طبية فحسب، بل أيضًا أهمية اجتماعية، لأنها تؤدي إلى فقدان القدرة على العمل والإعاقة على المدى الطويل.

الديناميكا الدوائية للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية

يتم تفسير الاستخدام الواسع النطاق لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من خلال نطاق عمل هذه الأدوية. لها تأثيرات مضادة للالتهابات ومسكن وخافض للحرارة وتريح المرضى الذين يعانون من الأعراض المقابلة التي يتم ملاحظتها في العديد من الأمراض. نظرًا لنشاطها المسكن، تشكل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مجموعة من المسكنات غير المخدرة (غير الأفيونية). بعد بدء العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، نادرًا ما يتحول المرضى الذين يعانون من أمراض الروماتيزم (لا تزيد عن 10٪ من الحالات) إلى تناول المسكنات البسيطة. في الطب السريري، تم تحديد ظاهرة تحدث بشكل متكرر - الألم، والذي يمكن أن يختلف في مظاهره وأسبابه. يمكن أن يحدث كرد فعل بيولوجي وقائي للجسم. ومع ذلك، يشكل الألم الشديد أو غير المحتمل أو طويل الأمد بؤرًا للإثارة المرضية، مما يعزز التغيرات الوظيفية والمورفولوجية في الأعضاء والتكوينات العضلية الهيكلية. الألم الحاد هو أحد الأعراض، لكن الألم المزمن يمكن أن يصبح مرضًا في حد ذاته. ويجمع الخبراء من مختلف البلدان على أن الاختلافات في فعالية مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عند استخدامها كمسكنات للألم وأدوية مضادة للالتهابات صغيرة نسبيًا. إن مراجعات عشرات الدراسات السريرية للأدوية المختلفة في هذه المجموعة لعلاج هشاشة العظام والتهاب المفاصل الروماتويدي واعتلال الظهر لا توفر أساسًا لتصنيف هذه الأدوية وفقًا لدرجة فعاليتها.

يهدف عمل المسكنات إلى منع وتقليل تنشيط الواردات الأولية وقمع انتقال نبضات الألم على المستويين القطاعي وفوق القطعي. من الممكن اتباع نهج وقائي لحماية المريض من آثار الصدمة الجراحية عن طريق وصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية قبل الجراحة. وترتبط آلية هذا التأثير بالوقاية من فرط التحسس المركزي للخلايا العصبية في القرون الظهرية للحبل الشوكي، وتأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الآليات الطرفية والمركزية لظهور وتطور الألم الحاد، وبالتالي منع التغيرات العصبية المرضية في الحبل الشوكي. وهذا يلغي إمكانية تحول الألم الفسيولوجي إلى مرضي (اعتلال عصبي). وفي الوقت نفسه، يمكن اعتبار مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بمثابة عوامل مسببة للأمراض، مما يوسع بشكل كبير ويحول فكرة الأدوية في هذه المجموعة ليس فقط كوسيلة لعلاج الأعراض.

تتنوع مجالات تطبيق مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. الأمراض الرئيسية التي تستخدم لعلاجها الأدوية في هذه المجموعة تشمل ما يلي:

• الأمراض الروماتيزمية: الروماتيزم (الحمى الروماتيزمية)، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفاصل النقرسي والصدفي، والتهاب الفقار المقسط (التهاب الفقار المقسط)، ومتلازمة رايتر.
• الأمراض غير الروماتيزمية في الجهاز العضلي الهيكلي: هشاشة العظام، التهاب العضلات، التهاب الأوتار المهبلية، الصدمات (المنزلية، الرياضية)؛
• الأمراض العصبية (الألم العصبي، التهاب الجذر، عرق النسا، ألم الظهر)؛
• المغص الكلوي والكبدي.
• الوقاية من تجلط الدم الشرياني.
• عسر الطمث.
• حمى؛
• متلازمة الألم من مسببات مختلفة.

حاليا، ترسانة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية واسعة جدا. يتم تقسيم الأدوية في هذه المجموعة تقليديًا وفقًا لتركيبها الكيميائي، لكن هذا التصنيف لا يعكس خصائص المجموعات المختلفة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. لاستخدامها الصحيح في الممارسة السريرية، من المهم معرفة الاختلافات في آلية عمل بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، وبالتالي تصنيفها وفقًا لهذا المعيار.

آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية

في العقود الأخيرة، تم إحراز تقدم كبير في دراسة آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. لذلك، في أوائل السبعينيات. أظهر جي آر واين ومجموعة من الباحثين أن التأثيرات المسكنة والخافضة للحرارة والمضادة للالتهابات لحمض أسيتيل الساليسيليك ترجع إلى قمع تخليق PG. لقد ثبت أيضًا أن آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي تثبيط إنزيمات الأكسدة الحلقية (COX)، مما يؤدي إلى تقليل إنتاج PG. تتضمن المجموعة المعقدة من التفاعلات التي تشكل العملية الالتهابية العديد من المواد النشطة بيولوجيًا والتي تعمل كوسطاء للالتهاب. وتشمل هذه البروتينات والبيبتيدات (الكينينات والكاليكرينات)، وعوامل الكريات البيض (عوامل الانجذاب الكيميائي، والإنترلوكينات، ومضادات الكيلونات، وما إلى ذلك)، وبروتينات النظام المكمل؛ الأمينات الحيوية (الهستامين والسيروتونين) ومنتجات استقلاب حمض الأراكيدونيك - الإيكوسانويدات (PG، البروستاسيكلين، الثرومبوكسان) واللوكوترين.

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها تأثير محبط على تكوين ومظاهر تأثيرات العديد من العوامل المذكورة. ومع ذلك، فإن تأثير الأدوية على نشاط البروتينات والأمينات الحيوية يعزى بشكل رئيسي إلى التأثيرات الثانوية. وفقًا للمفاهيم الحديثة، فإن الآلية الرئيسية والأكثر عمومية للعمل المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي تثبيط التخليق الحيوي للـ PG من حمض الأراكيدونيك. مرة أخرى في 1970s. تم التعبير عن نسخة حول وجود أنواع مختلفة من COX. يعد تخليق COX-1 أمرًا تأسيسيًا، أي أن الإنزيم يتم التعبير عنه باستمرار ويعمل في الأنسجة والأعضاء ويشارك بشكل أساسي في تنظيم العمليات الفسيولوجية. يتم تحفيز التعبير عن COX-2 (مستوى نشاطه في ظل الظروف الفسيولوجية منخفض جدًا) عن طريق السيتوكينات أثناء تلف الأنسجة أو الالتهاب، ويرتبط تخليق PGs المنشأ للتطور بنشاطه.

إن قدرة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على تثبيط تخليق PGs المشاركة في تطور العملية المرضية تحدد آثارها المضادة للالتهابات والمسكنات وخافضات الحرارة. الآثار الجانبية غير المرغوب فيها لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، مثل التآكلات والآفات التقرحية في الجهاز الهضمي ونزيف المعدة والخلل الكلوي، تتطور أيضًا بسبب تثبيط تكوين الإيكوسانويدات - البروستاسيكلين (PG I2)، PG E2 والثرومبوكسان A2. وبالتالي، فإن النشاط التقرحي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ناتج عن انتهاك الوظائف الفسيولوجية لـ PG E2 والبروستاسيكلين في الغشاء المخاطي في المعدة. يؤدي كلا الهرمونين وظيفة وقائية ومعدية: فهو يحفز إنتاج المخاط، ويمنع إفراز حمض الهيدروكلوريك ويحسن تغذية الأنسجة عن طريق توسيع الأوعية الدموية وتحسين دوران الأوعية الدقيقة. وهكذا، عند تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، يؤدي قمع تخليق PG إلى تطور تآكل الغشاء المخاطي وآفاته التقرحية.

في الوقت الحاضر، من المستحسن تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية حسب نشاطها المثبط ضد الأشكال الإسوية لـ COX، أو حسب آلية عملها. وفقا لعدد من الدراسات، فإن معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تمنع COX-1 وCOX-2 بالتساوي. وفقًا لانتقائية العمل فيما يتعلق بتثبيط كل من الأشكال الإسوية لـ COX، يتم التمييز بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية وغير الانتقائية. تقوم الأنواع غير الانتقائية بقمع كلا الإنزيمات المتماثلة بنفس القدر ، والإنزيمات الانتقائية - في الغالب COX-2. لاحظ عدد من المؤلفين أن مثبطات COX-2 الانتقائية أقل فعالية في علاج الألم المرتبط بالآفات الالتهابية في المفاصل والعمود الفقري مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية.

يعتبر تثبيط COX-2 إحدى آليات النشاط المضاد للالتهابات والمسكن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، ويعتبر تثبيط COX-1 بمثابة آلية لتطور التفاعلات الدوائية الضارة.

ومن الواضح أن مثبطات COX غير الانتقائية، مثل كيتورولاك، لديها أعلى نشاط مسكن. توفر مثبطات COX-2 الانتقائية تسكينًا مشابهًا لذلك الذي تسببه مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التقليدية، ولكنها لا تتجاوزها في النشاط المسكن. إن نسبة نشاط مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وفقًا لدرجة حجب COX-1/COX-2 تسمح لنا بالحكم على سميتها المحتملة: كلما انخفضت هذه القيمة، كلما كان الدواء أكثر انتقائية لـ COX-2، وبالتالي، كان أقل سمية. . على سبيل المثال، بالنسبة للنيميسوليد هو 0.22؛ للميلوكسيكام - 0.33؛ ديكلوفيناك - 2.2؛ بيروكسيكام - 33؛ الإندوميتاسين - 107. أظهرت الدراسات أنه بعد تناول 100 ملغ من الأسيكلوفيناك، يتم حظر نشاط COX-2 في العدلات البشرية بنسبة تزيد عن 97%، ونشاط COX-1 بنسبة 46%؛ وعند تناول 75 ملغ من ديكلوفيناك، كانت هذه النسبة 97 و82% على التوالي.

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية

يعتبر تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وفقًا لآلية عملها مقبولًا بشكل عام.

• مثبطات COX-1 الانتقائية:
  • حمض أسيتيل الساليسيليك بجرعات منخفضة (0.1-0.2 جم يوميًا).
  • المثبطات غير الانتقائية لـ COX-1 وCOX-2:
• حمض أسيتيل الساليسيليك بجرعات عالية (1.0-3.0 جم يوميًا أو أكثر)؛ فينيل بوتازون. ايبوبروفين؛ كيتوبروفين. نابروكسين. حمض النيفلوميك بيروكسيكام. لورنوكسيكام. ديكلوفيناك. أسيكلوفيناك. الإندوميتاسين وعدد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى.
  • مثبطات COX-2 الانتقائية:
• ميلوكسيكام. نيميسوليد.
  • مثبطات COX-2 انتقائية للغاية:
• سيليكوكسيب. etoricoxib.

مثبطات COX-3 الانتقائية (؟):
• أسِيتامينُوفين؛ ميتاميزول الصوديوم.

حاليا، البحث في انتقائية مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مستمر.

الحركية الدوائية للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية

من الخصائص المهمة التي تؤثر أيضًا على الديناميكا الدوائية للأدوية هي الحرائك الدوائية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

عند تناولها عن طريق الفم، يتم امتصاص جميع الأدوية في هذه المجموعة جيدًا (ما يصل إلى 80-90٪ أو أكثر) في الأمعاء العليا، ولكن بالنسبة للأدوية الفردية، قد يختلف معدل الامتصاص والوقت اللازم للوصول إلى الحد الأقصى للتركيزات في البلازما بشكل كبير.

معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي مشتقات من الأحماض العضوية الضعيفة. نظرًا لخصائصها الحمضية، فإن هذه الأدوية (و/أو مستقلباتها) لها قدرة عالية على الارتباط بالبروتينات - فهي ترتبط ببروتينات البلازما بنسبة تزيد عن 90%. إن الألفة العالية لبروتينات البلازما هي السبب وراء إزاحة الأدوية التنافسية من المجموعات الأخرى من ارتباطها بالألبومين. يتم استقلاب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بشكل رئيسي في الكبد من خلال الجلوكورونيدات. يتم إجراء هيدروكسيل مسبقًا لعدد من الأدوية (ديكلوفيناك، أسيكلوفيناك، إيبوبروفين، بيروكسيكام، سيليكوكسيب) بمشاركة السيتوكروم P-450 (أساسًا نظائر الإنزيمات CYP2C9). تفرز المستقلبات والكميات المتبقية من الدواء دون تغيير عن طريق الكلى مع البول، وبدرجة أقل، عن طريق الكبد مع الصفراء.

يختلف أيضًا T½ من الدواء في البلازما وفي موقع الالتهاب (على سبيل المثال، في تجويف المفصل)، على وجه الخصوص، بالنسبة للديكلوفيناك فهو 2-3 ساعات و8 ساعات على التوالي. هذا هو السبب في أن مدة التأثير المضاد للالتهابات لا ترتبط دائمًا بإزالة الدواء من البلازما.

معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، الانتقائية وغير الانتقائية، هي أدوية نشطة للغاية ولكنها آمنة نسبيًا بسبب توزيعها واستقلابها. وهي تخترق بسهولة وتتراكم في الأنسجة الملتهبة، ولكن يتم التخلص منها سريعًا من الحيز المركزي، بما في ذلك الدم وجدار الأوعية الدموية والقلب والكلى، مما يقلل من احتمالية حدوث تفاعلات دوائية ضارة (ADRs).

الآثار الجانبية عند استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية

على الرغم من الفعالية السريرية التي لا شك فيها، فإن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية له حدوده. وذلك لأنه حتى الاستخدام قصير المدى لهذه الأدوية بجرعات صغيرة يمكن أن يؤدي إلى تطور التفاعلات الدوائية، والتي تحدث في حوالي 25% من الحالات، وفي 5% من المرضى يمكن أن تهدد الحياة بشكل خطير. إن خطر التفاعلات الدوائية الضارة مرتفع بشكل خاص لدى كبار السن وكبار السن، الذين يشكلون أكثر من 60٪ من مستخدمي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

تعاني نسبة كبيرة من هؤلاء المرضى من مرض واحد أو أكثر من الأمراض المصاحبة (ارتفاع ضغط الدم الشرياني، ومرض السكري، والذبحة الصدرية، وما إلى ذلك)، مما يزيد بشكل كبير من خطر حدوث مضاعفات.

لقد ثبت الآن أن ما يصل إلى 50% من جميع الاستجابات الدوائية غير النمطية - عدم فعالية الدواء أو التفاعلات الدوائية الضارة - يمكن أن ترتبط بالخصائص الوراثية للمرضى، أي مع المناطق متعددة الأشكال من الجينات للبروتينات المشاركة في الحرائك الدوائية أو الديناميكا الدوائية للأدوية ، ما يسمى علامات متعددة الأشكال أو المتغيرات الأليلية. بالنسبة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، فإن هذا الجين المرشح هو CYP2C9، الذي يشفر الإنزيم الرئيسي للتحول الحيوي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الكبد. في هذا الصدد، في السنوات الأخيرة، تم إيلاء اهتمام خاص لمشكلة الاستخدام الآمن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، في حين أن الخاصية السلبية الرئيسية لجميع الأدوية في هذه المجموعة هي ارتفاع خطر تطوير ردود الفعل السلبية من الجهاز الهضمي (الجدول).

يعاني 30-40% من المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من اضطرابات عسر الهضم، و10-20% يعانون من تآكلات وتقرحات في المعدة والاثني عشر، و2-5% يعانون من نزيف وانثقاب.

على الرغم من تحديد موانع ومخاطر جديدة، تظل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التقليدية ومثبطات COX-2 الانتقائية هي الدعائم الأساسية لعلاج الألم والالتهاب والحمى. عند تقييم سلامة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، يجب أن نتذكر أن عوامل الخطر مثل ارتفاع ضغط الدم الشرياني، دسليبيدميا، داء السكري، التدخين، والوزن الزائد هي أكثر خطورة من حيث تطور المضاعفات من استخدام الأدوية.

نيميسوليد: سلامة الاستخدام

أحد الأدوية الأكثر استخدامًا من مجموعة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هو نيميسوليد.

Nimesulide (Nise ®) هو مثبط انتقائي لـ COX-2، والذي يحدد التأثير النشط المضاد للالتهابات والمسكن للدواء، وفي الوقت نفسه، أمانه العالي.

نظرًا لأن الدواء يثبط نشاط COX-1 قليلاً فقط وله تأثير ضئيل على تكوين PG في ظل الظروف الفسيولوجية، فإن خطر الآثار الجانبية ينخفض. على عكس معظم العوامل الانتقائية لـ COX-2، فإن نيميسوليد له تأثير خافض للحرارة قوي. ويلاحظ أيضًا وجود مضادات الهيستامين ومضادات البراديكينين والتأثيرات الوقائية للنيميسوليد.

يتم امتصاص الدواء بشكل كامل وسريع إلى حد ما من الجهاز الهضمي، ويتم الوصول إلى الحد الأقصى للتركيز في بلازما الدم بعد 1.5-2.5 ساعة من تناوله. تخضع لتأثير المرور الأول من خلال الكبد. نسبة الارتباط ببروتينات البلازما هي 95-99%. يتغلغل جيدًا في البيئة الحمضية لموقع الالتهاب (التركيز 40٪ من تركيز البلازما)، السائل الزليلي (43٪). يخترق بسهولة الحواجز النسيجية. يتم استقلاب نيميسوليد بشكل نشط في الكبد، المستقلب الرئيسي - 4-هيدروكسي نيميسوليد (25٪ من الجرعة المأخوذة) - له نشاط دوائي مماثل، ويفرز عن طريق الكلى (65٪) والكبد مع الصفراء (35٪). T½ هو 1.5-5 ساعات.

مؤشرات لاستخدام نيميسوليد هي: التهاب المفاصل الروماتويدي، التهاب المفاصل مع الروماتيزم وتفاقم النقرس، التهاب المفاصل الصدفي، التهاب الفقار المقسط، داء عظمي غضروفي مع متلازمة جذرية، التهاب الجذر، التهاب العصب الوركي، ألم الظهر، التهاب المفاصل، التهاب الأوتار، التهاب كيسي، التهاب ما بعد الصدمة من لينة الأنسجة والجهاز العضلي الهيكلي (تلف وتمزق الأربطة والكدمات).

طاولة. لوحظت آثار جانبية عند تناول الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية

الجهاز أو نظام الجهاز	آثار جانبية	عدد مرات الحدوث، ٪
الجهاز الهضمي	الغثيان والقيء والإسهال والإمساك. التآكلات والقرحة الهضمية في المعدة والاثني عشر. التهاب المريء. القيود	10–50
	نزيف الجهاز الهضمي؛ تقرحات معوية صغيرة	1–5
الكبد	تلف الكبد السام، التهاب الكبد، فشل الكبد	1–5
نظام القلب والأوعية الدموية	زيادة ضغط الدم واحتباس السوائل وزيادة حجم الدم في الدورة الدموية	1–5
الكلى	اعتلال الكلية، ضعف الترشيح الكبيبي والوظيفة الأنبوبية، احتباس السوائل في الجسم، الوذمة، انخفاض إفراز الصوديوم تحت تأثير مدرات البول، التهاب الكلية الخلالي	1–5
دم	فقر دم؛ تثبيط تكون الدم في نخاع العظام - نقص الكريات البيض وندرة المحببات. اضطراب تراكم الصفائح الدموية	<1
الجهاز التنفسي	تفاقم الربو القصبي لدى مرضى التهاب الأنف والسلائل الأنفية والشرى (متلازمة فيدال)	<1
الجهاز العصبي المركزي	الصداع، والارتباك، والهلوسة، والاكتئاب، والرعشة، وطنين الأذن، والدوخة، والحول السام	1–5
	العقيم التهاب السحايا	0,01
الجهاز المناعي	فرط الحساسية: الشرى، الطفح الجلدي، الحكة، التهاب الرئة	<1
أعضاء أخرى	تسمم الأذن، التهاب الفم، التهاب الأوعية الدموية، العقم، تلف الغضروف	<1

نيميسوليد فعال في علاج هشاشة العظام، وهشاشة العظام، ومتلازمة الألم من أصول مختلفة، بما في ذلك الألم في فترة ما بعد الجراحة، والإصابات، وآلام المفاصل، وألم عضلي، وغزارة الطمث، وألم الأسنان والصداع. الحمى من أصول مختلفة، بما في ذلك الأمراض المعدية والالتهابية.

يوصف نيميسوليد عن طريق الفم للبالغين بجرعة 0.1 جرام مرتين في اليوم والحد الأقصى للجرعة اليومية 0.2 جرام للاستخدام الخارجي يتم إنتاج الدواء على شكل هلام يوضع في طبقة رقيقة 3-4 مرات. يوم.

من التأثيرات غير المرغوب فيها، يمكن أن يسبب نيميسوليد اضطرابات عسر الهضم، ونادراً - آفات تآكلية وتقرحية في الغشاء المخاطي المعوي، وزيادة نشاط الترانساميناسات الكبدية، والصداع، والدوخة، ونقص الصفيحات، ونقص الكريات البيض، وردود الفعل التحسسية. أظهر تحليل خطر الإصابة بنزيف الجهاز الهضمي أثناء تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في دراسة سريرية ووبائية واسعة النطاق أنه من بين 2813 (المجموعة الضابطة شملت 7193 مريضًا) من هذه المضاعفات، كان نيميسوليد واحدًا من أكثر الحالات أمانًا. كان الخطر النسبي للنزيف بسبب نيميسوليد 3.2، ديكلوفيناك - 3.7، ميلوكسيكام - 5.7، روفيكوكسيب - 7.2. تمت دراسة نيميسوليد بنشاط في روسيا. شملت مراجعة الدراسات السريرية الروسية التي حددت الفعالية والسلامة النسبية لهذا الدواء للفترة من 1995 إلى 2009 21 دراسة (1590 مريضًا) تم فيها وصف نيميسوليد بجرعة 200 إلى 400 ملغ / يوم لمدة 7 سنوات. أيام إلى 12 شهرًا.

أظهر الدواء سلامة كبيرة بشكل موثوق: لم يتم تحديد أي مضاعفات خطيرة في الجهاز الهضمي مثل النزيف أو ثقب القرحة. تم الكشف عن قرحة المعدة والاثني عشر في 13.3٪ من المرضى الذين تم فحصهم، وهو ما يقرب من 1/3 أقل من استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الكلاسيكية غير الانتقائية.

من الأمور المهمة في الاستخدام الآمن للنيميسوليد تقييم تأثيره على وظائف الكبد. في المتوسط، تحدث مضاعفات سمية كبدية خطيرة، تتجلى في متلازمات ركود صفراوي وتحلل خلوي واضحة سريريًا أو فشل كبد حاد، أثناء الاستخدام المنتظم لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في حوالي 1 من كل 10 آلاف مريض. على مدى السنوات الخمس الماضية، كانت مناقشة مشكلة السمية الكبدية للنيميسوليد تحت مراقبة خاصة، على وجه الخصوص، من قبل السلطات التنظيمية الأوروبية. في الوقت الحاضر، تم اتخاذ قرار وسط للتوصية باستخدام نيميسوليد في الاتحاد الأوروبي بوصفة طبية لمدة متوسطها تصل إلى 15 يومًا وبجرعة لا تتجاوز 200 ملغ/يوم، ويتم تحديد الاستخدام الإضافي للدواء. من قبل الطبيب المعالج بشكل فردي. بشكل عام، فإن الرأي النهائي لوكالة الأدوية الأوروبية (EMEA) بشأن نيميسوليد يسلط الضوء على ملف السلامة الإيجابي للنيميسوليد. من الواعد تطوير وصيانة نظام التيقظ الدوائي في بلدنا لإجراء تقييم موثوق لجميع التفاعلات الدوائية الخطيرة المرتبطة باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، بما في ذلك تأثير نيميسوليد على الحالة الوظيفية للكبد. حاليًا، يُظهر تحليل بيانات الأدبيات المتوفرة في الاتحاد الروسي أن السمية الكبدية للنيميسوليد لا تختلف عن الممثلين الآخرين لفئة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. وفي الوقت نفسه، يتمتع نيميسوليد بملف اقتصادي دوائي إيجابي، مما يجعله متاحًا لجميع المرضى المحتاجين.

خاتمة

وبالتالي، يجب إجراء العلاج الدوائي العقلاني للمرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة، والذين يعانون من أمراض الجهاز الهضمي وأمراض الجهاز العضلي الهيكلي، وعلاج أعراض الألم ومتلازمة الالتهابات، مع الأخذ في الاعتبار النهج الشخصي للمريض والاختيار العقلاني للأدوية.

ويتجلى ذلك بشكل واضح عند تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، والكورتيكوستيرويدات، والبنزوديازيبينات، والمضادات الحيوية (سيبروفلوكساسين، التتراسيكلين، ميترونيدازول، نتروفورانتوين)، الأدوية المضادة للسل (أيزونيازيد)، الثيوفيلين، الديجوكسين، الكينيدين، الوارفارين، الفينيتوين، كبريتات الحديد، إلخ. دراسة الأدوية تساعد فئة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، مع الأخذ في الاعتبار خصائصها الدوائية والديناميكية الدوائية الرئيسية وفعاليتها السريرية وسلامتها، على تحسين تشخيص المرض، ونوعية حياة المريض، وزيادة التزام المريض بالعلاج.

أحد أكثر الأدوية التي تمت دراستها من فئة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، والذي يتمتع بملف اقتصادي دوائي إيجابي مع مستوى عالٍ إلى حد ما من الفعالية والسلامة، هو نيميسوليد (Nise ®). لزيادة فعالية العلاج، يوصى باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بأقل الجرعات الفعالة، وإذا أمكن، لأقصر دورة علاجية. إن استخدام الأدوية بناءً على مبادئ الطب المبني على الأدلة، والتقييم الشامل للتفاعلات الدوائية، بالإضافة إلى التقييم الشامل لعوامل خطر التفاعلات الدوائية العكسية، هو الأساس لزيادة فعالية وسلامة العلاج الدوائي المعقد باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

قائمة الأدب المستخدم

1. كاراتيف إيه إي، ياخنو إن إن، لازيبنيك إل بي. وإلخ. استخدام العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية. م.: IMA-Press، 2009. 167 ص.
2. إيجناتوف يو.دي.، كوكس في.جي.، مازوروف في.آي.الصيدلة السريرية للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية. م: جيوتار-ميديا، 2010. 262 ص.
3. جيليس جي سي، بروجدن آر إن. كيتورولاك.إعادة تقييم خصائصها الدوائية والحركية الدوائية والاستخدام العلاجي في إدارة الألم // الأدوية. 1997. المجلد. 53. رقم 1. ص 139-188.
4. كونستان إم دبليو، بيارد بي جيه، هوبل سي إل. وآخرون.تأثير جرعة عالية من ايبوبروفين في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي // N. Engl. جيه ميد. 1995. المجلد. 332. رقم 13. ص 848-854.
5. ناسونوف إل.آفاق استخدام عقار نيميسوليد الجديد المضاد للالتهاب غير الستيرويدي // الصيدلة السريرية والعلاج. 1999. رقم 8 (1). ص 65-69.
6. لورانس د.ر.، بينيت ب.ن.. الصيدلة السريرية. الطبعة السابعة. ادنبره: تشرسيل ليفينغستون، 1992.
7. نوبل س.، بلفور ج.أ. ميلوكسيكام // المخدرات. 1996. المجلد. 51. رقم 3. ص 424-430.
8. Folomeeva O.M.، إرديس ش.الجوانب الاجتماعية للأمراض الروماتيزمية في روسيا. الطرق الحديثة لتشخيص وعلاج الأمراض الروماتيزمية. م، 2006. ص 14-20.
9. إسبينوزا إل.، ليباني جيه.، بولندا إم وآخرون. الثقوب والتقرحات والنزيف في تجربة كبيرة وعشوائية ومتعددة المراكز للناموبيتون مقارنة بالديكلوفيناك والإيبوبروفين والنابروكسين والبيروكسيكام // القس. إسبانا. روماتول. 1993. رقم 20 (ملحق الأول). ص 324.
10. تلفزيون بيرنيجر، ويلتون بي كيه، كلاج إم جيه.خطر الفشل الكلوي المرتبط باستخدام الأسيتامينوفين والأسبرين والأدوية المضادة للالتهابات // N. Engl. جيه ميد. 1994. المجلد. 331. رقم 25. ص 1675-1679.
11. ناسونوف إل.. مثبطات محددة للأنزيمات الأكسدة الحلقية 2 والالتهابات: آفاق استخدام عقار سيليبريكس // أمراض الروماتيزم الروسية. 1999. رقم 4. ص 2-13.
12. إنسل بي.المسكنات وخافضات الحرارة والعوامل المضادة للالتهابات والأدوية المستخدمة في علاج النقرس // الأساس الدوائي للعلاجات لغودمان وجيلمان الطبعة التاسعة نيويورك: ماكجرو هيل، 1996. ص 617-657.
13. بروكس بي إم، داي آر.أو.الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية - الاختلافات والتشابهات // N. Engl. جيه ميد. 1991. المجلد. 324. رقم 24. ص 1716-1725.
14. جوسلاندي م. سمية المعدة للعلاج المضاد للصفيحات بجرعة منخفضة من الأسبرين // الأدوية. 1997. المجلد. 53. رقم 1. ص 1-5.
15. تشامبيون جي دي، فنغ بي إتش، أزوما تي وآخرون.أضرار الجهاز الهضمي الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، علم الأوبئة والمخاطر والوقاية، مع تقييم دور الميزوبروستول. منظور آسيا والمحيط الهادئ والإجماع // المخدرات. 1997. المجلد. 53. رقم 1. ص6-19.

مما لا شك فيه، فإن أهم آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي القدرة على تثبيط COX، وهو إنزيم يحفز تحويل الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الحرة (على سبيل المثال، حمض الأراكيدونيك) إلى البروستاجلاندين (PGs)، وكذلك الإيكوسانويدات الأخرى - الثرومبوكسان (TrA2). ) والبروستاسيكلين (PG-I2) (الشكل 1). لقد ثبت أن البروستاجلاندين له أنشطة بيولوجية متنوعة:

أ) هي وسطاء الاستجابة الالتهابية: تتراكم في موقع الالتهاب وتسبب توسع الأوعية المحلية، وذمة، ونضح، وهجرة الكريات البيض وغيرها من الآثار (أساسا PG-E2 وPG-I2)؛

ب) تحسس المستقبلاتلوسطاء الألم (الهيستامين، البراديكينين) والتأثيرات الميكانيكية، وخفض عتبة الحساسية.

الخامس) زيادة حساسية مراكز التنظيم الحراري تحت المهادلعمل البيروجينات الداخلية (إنترلوكين -1، وما إلى ذلك) التي تتشكل في الجسم تحت تأثير الميكروبات والفيروسات والسموم (بشكل رئيسي PG-E2)؛

ز) تلعب دورًا فسيولوجيًا مهمًا في حماية الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي(زيادة إفراز المخاط والقلويات؛ الحفاظ على سلامة الخلايا البطانية داخل الأوعية الدقيقة في الغشاء المخاطي، مما يساعد على الحفاظ على تدفق الدم في الغشاء المخاطي؛ الحفاظ على سلامة الخلايا المحببة وبالتالي الحفاظ على السلامة الهيكلية للغشاء المخاطي)؛

د) تؤثر على وظائف الكلى:يسبب توسع الأوعية، ويحافظ على تدفق الدم الكلوي ومعدل الترشيح الكبيبي، ويزيد من إطلاق الرينين، وإفراز الصوديوم والماء، ويشارك في توازن البوتاسيوم.

رسم بياني 1. "سلسلة" من المنتجات الأيضية لحمض الأراكيدونيك وآثارها الرئيسية.

ملحوظة: * - LT-S 4، D 4، E 4 هي المكونات البيولوجية الرئيسية للمادة بطيئة التفاعل في الحساسية المفرطة MRS-A (SRS-A).

في السنوات الأخيرة، ثبت أن هناك على الأقل اثنين من نظائر إنزيمات الأكسدة الحلقية التي يتم تثبيطها بواسطة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. يتحكم الأيزوزيم الأول - COX-1 - في إنتاج PGs، الذي ينظم سلامة الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي ووظيفة الصفائح الدموية وتدفق الدم الكلوي، ويشارك الإنزيم الثاني - COX-2 - في تخليق PGs أثناء الالتهاب. علاوة على ذلك، فإن COX-2 غائب في الظروف الطبيعية، ولكنه يتشكل تحت تأثير بعض عوامل الأنسجة التي تبدأ الاستجابة الالتهابية (السيتوكينات وغيرها). في هذا الصدد، من المفترض أن التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يرجع إلى تثبيط COX-2، وتفاعلاتها غير المرغوب فيها ترجع إلى تثبيط COX-1. إن نسبة نشاط مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من حيث حجب COX-1/COX-2 تسمح لنا بالحكم على سميتها المحتملة. كلما انخفضت هذه القيمة، أصبح الدواء أكثر انتقائية لـ COX-2، وبالتالي أصبح أقل سمية. على سبيل المثال، بالنسبة للميلوكسيكام هو 0.33، ديكلوفيناك - 2.2، تينوكسيكام - 15، بيروكسيكام - 33، الإندوميتاسين - 107.

تشير أحدث البيانات إلى أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لا تمنع استقلاب إنزيمات الأكسدة الحلقية فحسب، بل تؤثر أيضًا بشكل فعال على تخليق PG، المرتبط بتعبئة الكالسيوم في العضلات الملساء. وبالتالي، يمنع البوتاديون تحول الإندوبروكسيدات الحلقية إلى البروستاجلاندين E2 وF2، ويمكن للفينامات أيضًا أن يمنع استقبال هذه المواد في الأنسجة.

يتم لعب دور مهم في التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من خلال تأثيرها على عملية التمثيل الغذائي والتأثيرات الحيوية للأقارب. في الجرعات العلاجية، يقلل الإندوميتاسين والأورتوفين والنابروكسين والإيبوبروفين وحمض أسيتيل الساليسيليك (ASA) من تكوين البراديكينين بنسبة 70-80٪. يعتمد هذا التأثير على قدرة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على توفير تثبيط غير محدد لتفاعل الكاليكرين مع الكينينوجين عالي الوزن الجزيئي. تسبب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تعديلًا كيميائيًا لمكونات تفاعل التولد الحركي، ونتيجة لذلك، بسبب العوائق الاستاتيكية، يتم تعطيل التفاعل التكميلي لجزيئات البروتين ولا يحدث التحلل المائي الفعال للكينينوجين عالي الوزن الجزيئي بواسطة الكاليكرين. يؤدي الانخفاض في تكوين البراديكينين إلى تثبيط تنشيط α-فسفوريلاز، مما يؤدي إلى انخفاض في تخليق حمض الأراكيدونيك، ونتيجة لذلك، ظهور تأثيرات منتجاته الأيضية الموضحة في الشكل. 1.

نفس القدر من الأهمية هو قدرة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على منع تفاعل البراديكينين مع مستقبلات الأنسجة، الأمر الذي يؤدي إلى استعادة ضعف دوران الأوعية الدقيقة، وانخفاض في فرط تمديد الشعيرات الدموية، وانخفاض إنتاج الجزء السائل من البلازما، وبروتيناتها، والبروتينات. العوامل الالتهابية والعناصر المشكلة، والتي تؤثر بشكل غير مباشر على تطور المراحل الأخرى من العملية الالتهابية. نظرًا لأن نظام كاليكريين كينين يلعب الدور الأكثر أهمية في تطور التفاعلات الالتهابية الحادة، فقد لوحظت أكبر فعالية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في المراحل المبكرة من الالتهاب في وجود مكون نضحي واضح.

من الأمور ذات الأهمية الخاصة في آلية العمل المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تثبيط إطلاق الهيستامين والسيروتونين، ومنع تفاعلات الأنسجة مع هذه الأمينات الحيوية، والتي تلعب دورًا مهمًا في العملية الالتهابية. المسافة داخل الجزيئات بين مراكز التفاعل في جزيء مضادات الالتهاب (مركبات مثل بوتاديون) تقترب من تلك الموجودة في جزيء وسطاء الالتهابات (الهستامين والسيروتونين). وهذا يعطي سببًا لافتراض إمكانية التفاعل التنافسي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المذكورة مع المستقبلات أو أنظمة الإنزيم المشاركة في عمليات تخليق هذه المواد وإطلاقها وتحويلها.

كما ذكر أعلاه، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها تأثير استقرار الغشاء. من خلال الارتباط ببروتين G الموجود في غشاء الخلية، تؤثر مضادات الالتهاب على انتقال إشارات الغشاء من خلاله، وتمنع نقل الأنيونات، وتؤثر على العمليات البيولوجية التي تعتمد على الحركة العامة للدهون الغشائية. إنهم يدركون تأثيرهم في تثبيت الغشاء عن طريق زيادة اللزوجة الدقيقة للأغشية. من خلال اختراق الغشاء السيتوبلازمي للخلية، تؤثر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أيضًا على الحالة الوظيفية لأغشية الهياكل الخلوية، وخاصة الليزوزومات، وتمنع التأثير الالتهابي للهيدرات. تم الحصول على بيانات حول الخصائص الكمية والنوعية لألفة الأدوية الفردية للمكونات البروتينية والدهنية للأغشية البيولوجية، والتي يمكن أن تفسر تأثيرها الغشائي.

إحدى آليات تلف أغشية الخلايا هي أكسدة الجذور الحرة. تلعب الجذور الحرة المتولدة أثناء بيروكسيد الدهون دورًا مهمًا في تطور الالتهاب. لذلك، يمكن اعتبار تثبيط البيروكسيد في الأغشية بواسطة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بمثابة مظهر من مظاهر تأثيرها المضاد للالتهابات. ينبغي أن يؤخذ في الاعتبار أن أحد المصادر الرئيسية لتوليد الجذور الحرة هو التفاعلات الأيضية لحمض الأراكيدونيك. تتسبب المستقلبات الفردية لشلالتها في تراكم العدلات متعددة الأشكال النووية والبلاعم في موقع الالتهاب، والذي يصاحب تنشيطه أيضًا تكوين الجذور الحرة. توفر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، من خلال عملها كمنظف لهذه المركبات، إمكانية اتباع نهج جديد للوقاية من تلف الأنسجة الناجم عن الجذور الحرة وعلاجه.

في السنوات الأخيرة، شهدت الأبحاث المتعلقة بتأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الآليات الخلوية للاستجابة الالتهابية تطورًا كبيرًا. تقلل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من هجرة الخلايا إلى موقع الالتهاب وتقلل من نشاطها المولد للالتهاب، ويرتبط التأثير على العدلات متعددة الأشكال النووية بتثبيط مسار إنزيمات الليبوكسجيناز لأكسدة حمض الأراكيدونيك. يؤدي هذا المسار البديل لتحويل حمض الأراكيدونيك إلى تكوين الليكوترينات (LT) (الشكل 1)، والتي تلبي جميع معايير وسطاء الالتهابات. لدى Benoxaprofen القدرة على التأثير على 5-LOG ومنع تخليق LT.

إن تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على العناصر الخلوية في المرحلة المتأخرة من الالتهاب - الخلايا وحيدة النواة - لم تتم دراسته بشكل أقل. تقلل بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من هجرة الوحيدات، التي تنتج الجذور الحرة وتسبب تدمير الأنسجة. على الرغم من أن الدور الهام للعناصر الخلوية في تطور الاستجابة الالتهابية والتأثير العلاجي للأدوية المضادة للالتهابات لا شك فيه، فإن آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على هجرة ووظيفة هذه الخلايا تنتظر التوضيح.

هناك افتراض حول إطلاق مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مواد طبيعية مضادة للالتهابات من المركب مع بروتينات البلازما، والتي تأتي من قدرة هذه الأدوية على إزاحة اللايسين من ارتباطه بالألبومين.

أرز. 1.استقلاب حمض الأراكيدونيك

لدى PGs نشاط بيولوجي متعدد الاستخدامات:

أ) هي وسطاء الاستجابة الالتهابية:يسبب توسع الأوعية المحلية، وذمة، ونضح، وهجرة الكريات البيض وغيرها من الآثار (أساسا PG-E 2 وPG-I 2)؛

6) تحسس المستقبلاتلوسطاء الألم (الهستامين، البراديكينين) والتأثيرات الميكانيكية، وخفض عتبة حساسية الألم.

الخامس) زيادة حساسية مراكز التنظيم الحراري تحت المهادلعمل البيروجينات الداخلية (إنترلوكين -1 وغيرها) التي تتشكل في الجسم تحت تأثير الميكروبات والفيروسات والسموم (بشكل رئيسي PG-E 2).

في السنوات الأخيرة، ثبت أن هناك على الأقل اثنين من نظائر إنزيمات الأكسدة الحلقية التي يتم تثبيطها بواسطة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. يتحكم الأيزوزيم الأول COX-1 (COX-1 باللغة الإنجليزية) في إنتاج البروستاجلاندين، وينظم سلامة الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي ووظيفة الصفائح الدموية وتدفق الدم الكلوي، ويشارك الأيزوزيم الثاني COX-2 في تخليق البروستاجلاندين أثناء الالتهاب. علاوة على ذلك، فإن COX-2 غائب في الظروف الطبيعية، ولكنه يتشكل تحت تأثير بعض عوامل الأنسجة التي تبدأ التفاعل الالتهابي (السيتوكينات وغيرها). في هذا الصدد، من المفترض أن التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يرجع إلى تثبيط COX-2، وتفاعلاتها غير المرغوب فيها ترجع إلى تثبيط COX؛ ويرد تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وفقًا للانتقائية لأشكال مختلفة من انزيمات الأكسدة الحلقية في . إن نسبة نشاط مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من حيث حجب COX-1/COX-2 تسمح لنا بالحكم على سميتها المحتملة. كلما انخفضت هذه القيمة، أصبح الدواء أكثر انتقائية لـ COX-2، وبالتالي أصبح أقل سمية. على سبيل المثال، بالنسبة للميلوكسيكام هو 0.33، ديكلوفيناك 2.2، تينوكسيكام 15، بيروكسيكام 33، إندوميتاسين 107.

الجدول 2.تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عن طريق الانتقائية تجاه أشكال مختلفة من انزيمات الأكسدة الحلقية
(وجهات نظر العلاج الدوائي، 2000، مع الإضافات)

آليات عمل أخرى لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

قد يرتبط التأثير المضاد للالتهابات بتثبيط بيروكسيد الدهون، واستقرار الأغشية الليزوزومية (كلا الآليتين تمنع تلف الهياكل الخلوية)، وانخفاض تكوين ATP (يتم تقليل إمداد الطاقة للتفاعل الالتهابي)، والتثبيط تراكم العدلات (ضعف إطلاق وسطاء الالتهابات منها) ، وتثبيط إنتاج عامل الروماتويد في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي. يرتبط التأثير المسكن إلى حد ما بتعطيل توصيل نبضات الألم في الحبل الشوكي ().

التأثيرات الرئيسية

تأثير مضاد للالتهابات

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تقوم في المقام الأول بقمع مرحلة النضح. تعمل أقوى الأدوية أيضًا على مرحلة الانتشار (تقليل تخليق الكولاجين وتصلب الأنسجة المرتبط به) ، ولكنها أضعف من المرحلة النضحية. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ليس لها أي تأثير تقريبًا على مرحلة التغيير. من حيث النشاط المضاد للالتهابات، فإن جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أدنى من الجلايكورتيكويدات، والتي، عن طريق تثبيط إنزيم الفسفوليباز A2، تمنع استقلاب الدهون الفسفورية وتعطل تكوين كل من البروستاجلاندين والليكوترينات، والتي تعد أيضًا من أهم وسطاء الالتهاب ().

تأثير مسكن

يتجلى إلى حد كبير في آلام خفيفة إلى متوسطة الشدة، والتي تكون موضعية في العضلات والمفاصل والأوتار وجذوع الأعصاب، وكذلك في الصداع أو آلام الأسنان. بالنسبة للألم الحشوي الشديد، تكون معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أقل فعالية وأدنى في التأثير المسكن لأدوية مجموعة المورفين (المسكنات المخدرة). في الوقت نفسه، أظهر عدد من الدراسات الخاضعة للرقابة نشاطًا مسكنًا عاليًا إلى حد ما في حالات المغص وآلام ما بعد الجراحة. إن فعالية مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في علاج المغص الكلوي الذي يحدث عند المرضى الذين يعانون من تحص بولي ترجع إلى حد كبير إلى تثبيط إنتاج PG-E 2 في الكلى، وانخفاض تدفق الدم الكلوي وتكوين البول. وهذا يؤدي إلى انخفاض الضغط في الحوض الكلوي والحالب فوق موقع الانسداد ويوفر تأثير مسكن على المدى الطويل. ميزة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على المسكنات المخدرة هي أنها لا تضغط على مركز الجهاز التنفسي ولا تسبب النشوة والإدمان على المخدراتومع المغص من المهم أيضًا أن يفعلوا ذلك ليس لها تأثير تشنجي.

تأثير خافض للحرارة

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تعمل فقط على الحمى. وهي لا تؤثر على درجة حرارة الجسم الطبيعية، والتي تختلف عن الأدوية "خافضة الحرارة" (الكلوربرومازين وغيره).

تأثير مضاد للتجميع

نتيجة لتثبيط COX-1 في الصفائح الدموية، يتم قمع تخليق الثرومبوكسان المعزز الداخلي. يمتلك أقوى وأطول نشاط مضاد للتجمع، والذي يثبط بشكل لا رجعة فيه قدرة الصفائح الدموية على التجمع طوال مدة حياتها (7 أيام). يكون التأثير المضاد للتجميع لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى أضعف وقابل للعكس. لا تؤثر مثبطات COX-2 الانتقائية على تراكم الصفائح الدموية.

تأثير مثبط للمناعة

يتم التعبير عنه بشكل معتدل، ويتجلى مع الاستخدام طويل الأمد وله طابع "ثانوي": عن طريق تقليل نفاذية الشعيرات الدموية، تمنع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ملامسة الخلايا ذات الكفاءة المناعية مع المستضد وتلامس الأجسام المضادة مع الركيزة.

الدوائية

يتم امتصاص جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية جيدًا من الجهاز الهضمي. يرتبط بشكل كامل تقريبًا بألبومين البلازما، مما يؤدي إلى إزاحة بعض الأدوية الأخرى (انظر الفصل)، وفي الأطفال حديثي الولادة - البيليروبين، مما قد يؤدي إلى تطور اعتلال الدماغ البيليروبين. والأخطر في هذا الصدد هي الساليسيلات و. تخترق معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية جيدًا السائل الزليلي للمفاصل. يتم استقلاب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الكبد وتفرز عن طريق الكلى.

مؤشرات للاستخدام

1. الأمراض الروماتيزمية

الروماتيزم (الحمى الروماتيزمية)، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفاصل النقرسي والصدفي، والتهاب الفقار المقسط (التهاب الفقار المقسط)، ومتلازمة رايتر.

يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه في التهاب المفاصل الروماتويدي، يتم توفير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية فقط تأثير أعراضدون التأثير على مسار المرض. إنهم غير قادرين على إيقاف تقدم العملية، والتسبب في مغفرة ومنع تطور تشوه المفاصل. وفي الوقت نفسه، فإن الراحة التي تجلبها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي كبيرة للغاية بحيث لا يستطيع أي منهم الاستغناء عن هذه الأدوية. بالنسبة لحالات الكولاجين الكبيرة (الذئبة الحمامية الجهازية وتصلب الجلد وغيرها)، غالبًا ما تكون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية فعالة.

2. الأمراض غير الروماتيزمية في الجهاز العضلي الهيكلي

هشاشة العظام، التهاب العضل، التهاب الأوتار، الصدمات (المنزلية، الرياضية). في كثير من الأحيان، في هذه الظروف، يكون استخدام أشكال الجرعات المحلية من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (المراهم والكريمات والمواد الهلامية) فعالاً.

3. الأمراض العصبية.الألم العصبي، التهاب الجذر، عرق النسا، ألم الظهر.

4. المغص الكلوي والكبدي.

5. متلازمة الألملأسباب مختلفة، بما في ذلك الصداع، وآلام الأسنان، وآلام ما بعد الجراحة.

6. الحمى(عادة عند درجة حرارة الجسم أعلى من 38.5 درجة مئوية).

7. الوقاية من تجلط الدم الشرياني.

8. عسر الطمث.

تُستخدم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لعلاج عسر الطمث الأولي لتخفيف الألم المرتبط بزيادة قوة الرحم بسبب الإفراط في إنتاج PG-F 2a. بالإضافة إلى تأثير المسكن، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تقلل من كمية فقدان الدم.

ولوحظ وجود تأثير سريري جيد عند استخدام، وخاصة ملح الصوديوم، , , . توصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عند أول ظهور للألم لمدة 3 أيام أو عشية الحيض. ردود الفعل السلبية، نظرا للاستخدام على المدى القصير، نادرة.

موانع

يُمنع استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في حالات التآكل والتقرح في الجهاز الهضمي، خاصة في المرحلة الحادة، والخلل الشديد في الكبد والكلى، وقلة الكريات، والتعصب الفردي، والحمل. إذا لزم الأمر، والأكثر أمانا (ولكن ليس قبل الولادة!) هي جرعات صغيرة ().

حاليا، تم تحديد متلازمة محددة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية-اعتلال المعدة والأثنا عشر(). ويرتبط جزئيًا فقط بالتأثير الضار المحلي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (معظمها عبارة عن أحماض عضوية) على الغشاء المخاطي ويرجع ذلك أساسًا إلى تثبيط إنزيم COX-1 نتيجة للعمل النظامي للأدوية. لذلك، يمكن أن تحدث تسمم المعدة مع أي طريق من تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

يحدث تلف الغشاء المخاطي في المعدة على ثلاث مراحل:
1) تثبيط تخليق البروستاجلاندين في الغشاء المخاطي.
2) الحد من إنتاج البروستاجلاندين للمخاط الواقي والبيكربونات.
3) ظهور التآكلات والقروح التي قد تكون معقدة بسبب النزيف أو الانثقاب.

غالبًا ما يكون الضرر موضعيًا في المعدة، خاصة في منطقة الغار أو منطقة ما قبل البواب. الأعراض السريرية لاعتلال المعدة والأثنى عشر بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غائبة في ما يقرب من 60٪ من المرضى، وخاصة كبار السن، لذلك يتم التشخيص في كثير من الحالات عن طريق تنظير المعدة والأمعاء الليفي. في الوقت نفسه، في العديد من المرضى الذين يعانون من شكاوى عسر الهضم، لم يتم الكشف عن تلف الغشاء المخاطي. يرتبط غياب الأعراض السريرية في اعتلال المعدة والأثنا عشر بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بالتأثير المسكن للأدوية. ولذلك، فإن المرضى، وخاصة كبار السن، الذين لا يعانون من آثار سلبية من الجهاز الهضمي مع الاستخدام طويل الأمد لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، يعتبرون أكثر عرضة لخطر الإصابة بمضاعفات خطيرة لاعتلال المعدة والأثنى عشر المضاد للالتهاب (النزيف وفقر الدم الوخيم) ويتطلبون الحذر بشكل خاص. المراقبة، بما في ذلك الدراسة بالمنظار (1).

عوامل الخطر لتسمم المعدة:النساء فوق 60 عامًا، التدخين، تعاطي الكحول، تاريخ عائلي من القرحة، ما يصاحب ذلك من أمراض القلب والأوعية الدموية الشديدة، الاستخدام المصاحب للجلوكوكورتيكويدات، مثبطات المناعة، مضادات التخثر، العلاج طويل الأمد بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، جرعات كبيرة أو الاستخدام المتزامن لاثنين أو أكثر من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. و () لديهم أكبر سمية معوية.

طرق لتحسين التحمل لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

I. الإدارة المتزامنة للأدوية، حماية الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي.

وفقًا للدراسات السريرية الخاضعة للرقابة، فإن النظير الاصطناعي للميزوبروستول PG-E 2 فعال للغاية، ويساعد استخدامه على منع تطور القرحة في كل من المعدة والاثني عشر (). تتوفر أدوية مركبة تحتوي على مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والميزوبروستول (انظر أدناه).

الجدول 3.التأثير الوقائي للأدوية المختلفة ضد القرحة الهضمية التي تسببها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (وفقًا لـ بطل ج.د.وآخرون، 1997 () مع الإضافات)

+ تأثير وقائي
0 عدم وجود تأثير وقائي
– لم يتم تحديد التأثير
* وفقا لأحدث البيانات، فاموتيدين فعال بجرعات عالية

يتمتع عقار أوميبرازول، مثبط مضخة البروتون، بنفس فعالية الميزوبروستول تقريبًا، ولكنه يتحمله بشكل أفضل ويزيل بسرعة الارتجاع والألم واضطرابات الجهاز الهضمي.

يمكن لحاصرات H 2 أن تمنع تكون قرحة الاثني عشر، ولكنها بشكل عام غير فعالة ضد قرحة المعدة. ومع ذلك، هناك أدلة على أن الجرعات العالية من فاموتيدين (40 ملغ مرتين يوميا) تقلل من حدوث قرحة المعدة والاثني عشر.

أرز. 2.خوارزمية للوقاية والعلاج من اعتلال المعدة والأثنى عشر NSAID.
بواسطة لوب د.وآخرون، 1992 () مع الإضافات.

لا يقلل دواء سوكرالفات الواقي للخلايا من خطر الإصابة بقرحة المعدة، ولم يتم تحديد تأثيره على قرحة الاثني عشر بشكل كامل.

ثانيا. تغيير تكتيكات استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، والذي يتضمن (أ) تخفيض الجرعة؛ (ب) التحول إلى الإدارة الوريدية أو المستقيمية أو المحلية؛ (ج) تناول أشكال الجرعات المعوية؛ (د) استخدام العقاقير الأولية (مثل السولينداك). ومع ذلك، ونظرًا لحقيقة أن اعتلال المعدة والأثنا عشر بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ليس رد فعل موضعيًا بقدر ما هو رد فعل نظامي، فإن هذه الأساليب لا تحل المشكلة.

ثالثا. استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية.

كما ذكرنا سابقًا، هناك نوعان من نظائر إنزيمات الأكسدة الحلقية التي يتم حظرها بواسطة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: COX-2، وهو المسؤول عن إنتاج البروستاجلاندين أثناء الالتهاب، وCOX-1، الذي يتحكم في إنتاج البروستاجلاندين الذي يحافظ على سلامة الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي. تدفق الدم الكلوي ووظيفة الصفائح الدموية. ولذلك، ينبغي أن تسبب مثبطات COX-2 الانتقائية ردود فعل سلبية أقل. أول هذه الأدوية هي و. أظهرت الدراسات الخاضعة للرقابة التي أجريت على المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل العظمي أنهم يتحملون بشكل أفضل من، ودون أن يكونوا أقل شأنا منهم في الفعالية ().

يتطلب تطور قرحة المعدة لدى المريض التوقف عن تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية واستخدام الأدوية المضادة للقرحة. الاستخدام المستمر لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، على سبيل المثال، لالتهاب المفاصل الروماتويدي، ممكن فقط على خلفية الإدارة الموازية للميزوبروستول والمراقبة المنتظمة بالمنظار.

ثانيا. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية قد يكون لها تأثير مباشر على الحمة الكلوية، مما يسبب التهاب الكلية الخلالي(ما يسمى "اعتلال الكلية المسكن"). والأخطر في هذا الصدد هو الفيناسيتين. قد يحدث تلف خطير في الكلى، بما في ذلك تطور الفشل الكلوي الحاد. تطور الفشل الكلوي الحاد مع استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية نتيجة لذلك التهاب الكلية الخلالي التحسسي بشدة.

عوامل الخطر للتسمم الكلوي:العمر أكثر من 65 عامًا، تليف الكبد، أمراض الكلى السابقة، انخفاض حجم الدم في الدورة الدموية، الاستخدام طويل الأمد لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، الاستخدام المتزامن لمدرات البول.

السمية الدموية

الأكثر شيوعًا بالنسبة للبيرازوليدين والبيرازولونات. أخطر المضاعفات عند استخدامها فقر الدم اللاتنسجي وندرة المحببات.

اعتلال التخثر

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تمنع تراكم الصفائح الدموية ولها تأثير مضاد للتخثر معتدل عن طريق تثبيط تكوين البروثرومبين في الكبد. ونتيجة لذلك، قد يتطور النزيف، في أغلب الأحيان من الجهاز الهضمي.

السمية الكبدية

يمكن ملاحظة التغيرات في نشاط الترانساميناسات والإنزيمات الأخرى. في الحالات الشديدة اليرقان والتهاب الكبد.

تفاعلات فرط الحساسية (الحساسية)

طفح جلدي، وذمة كوينك، صدمة الحساسية، متلازمات ليل وستيفينز جونسون، التهاب الكلية الخلالي التحسسي. تكون المظاهر الجلدية أكثر شيوعًا عند استخدام البيرازولون والبيرازوليدين.

تشنج قصبي

كقاعدة عامة، يتطور في المرضى الذين يعانون من الربو القصبي، وفي كثير من الأحيان، عند تناول الأسبرين. قد تكون أسبابه آليات حساسية، بالإضافة إلى تثبيط تخليق PG-E 2، وهو موسع قصبي داخلي.

إطالة أمد الحمل وإبطاء المخاض

يرجع هذا التأثير إلى حقيقة أن البروستاجلاندين (PG-E 2 وPG-F 2a) يحفز عضل الرحم.

تدابير التحكم للاستخدام على المدى الطويل

الجهاز الهضمي

يجب تحذير المرضى من أعراض تلف الجهاز الهضمي. يجب إجراء اختبار البراز للدم الخفي كل 1-3 أشهر (). إذا أمكن، قم بإجراء تنظير ليفي معدي واثنا عشري بشكل دوري.

يُنصح باستخدام التحاميل الشرجية مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في المرضى الذين خضعوا لعملية جراحية في الجهاز الهضمي العلوي وفي المرضى الذين يتلقون عدة أدوية في نفس الوقت. ولا ينبغي استخدامها لعلاج التهاب المستقيم أو فتحة الشرج أو بعد حدوث نزيف شرجي حديث.

الجدول 4.مراقبة المختبر أثناء تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على المدى الطويل

الكلى

ومن الضروري مراقبة ظهور الوذمة وقياس ضغط الدم، خاصة عند المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. يتم إجراء اختبار البول السريري مرة واحدة كل 3 أسابيع. كل 1-3 أشهر من الضروري تحديد مستوى الكرياتينين في الدم وحساب تصفيته.

الكبد

مع تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على المدى الطويل، من الضروري الكشف الفوري عن العلامات السريرية لتلف الكبد. يجب مراقبة وظائف الكبد كل 1-3 أشهر وتحديد نشاط الترانساميناسات.

عملية تصنيع كريات الدم

جنبا إلى جنب مع المراقبة السريرية، ينبغي إجراء اختبار الدم السريري مرة واحدة كل 2-3 أسابيع. مطلوب رقابة خاصة عند وصف مشتقات البيرازولون والبيرازوليدين ().

قواعد الغرض والجرعة

إضفاء الطابع الفردي على اختيار الدواء

لكل مريض، ينبغي اختيار الدواء الأكثر فعالية مع أفضل التحمل. علاوة على ذلك، قد يكون هذا أي مضادات الالتهاب غير الستيروئيديةولكن كدواء مضاد للالتهابات فمن الضروري وصف دواء من المجموعة الأولى. يمكن أن تختلف حساسية المرضى تجاه مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية حتى لمجموعة كيميائية واحدة بشكل كبير، وبالتالي فإن عدم فعالية دواء واحد لا يشير إلى عدم فعالية المجموعة ككل.

عند استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في أمراض الروماتيزم، وخاصة عند استبدال دواء بآخر، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن تطور التأثير المضاد للالتهابات يتخلف عن التأثير المسكن. ويلاحظ هذا الأخير في الساعات الأولى، في حين أن مضاد للالتهابات بعد 10-14 يوما من الاستخدام المنتظم، وعند وصف أوكسيكامس حتى في وقت لاحق في 2-4 أسابيع.

الجرعة

يجب وصف أي دواء جديد لمريض معين أولاً. في أصغر جرعة. في حالة التحمل الجيد، يتم زيادة الجرعة اليومية بعد 2-3 أيام. توجد جرعات علاجية من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في نطاق واسع، وفي السنوات الأخيرة كان هناك ميل إلى زيادة الجرعات المفردة واليومية من الأدوية التي يتم تحملها بشكل جيد (،)، مع الحفاظ على القيود على الجرعات القصوى،،،،. في بعض المرضى، يتم تحقيق التأثير العلاجي فقط عند استخدام جرعات عالية جدًا من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

وقت الاستلام

بالنسبة للوصفات الطبية طويلة الأمد (على سبيل المثال، في أمراض الروماتيزم)، يتم تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بعد الوجبات. لكن للحصول على تأثير مسكن أو خافض للحرارة سريع، يفضل وصفها قبل 30 دقيقة من تناول الطعام أو بعده بساعتين، مع 1/2-1 كوب من الماء. بعد تناوله ينصح بعدم الاستلقاء لمدة 15 دقيقة لمنع تطور التهاب المريء.

يمكن أيضًا تحديد لحظة تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من خلال وقت الحد الأقصى لشدة أعراض المرض (الألم، والتيبس في المفاصل)، أي مع الأخذ في الاعتبار علم الأدوية الزمني للأدوية. في هذه الحالة، يمكنك الخروج عن الأنظمة المقبولة عمومًا (2-3 مرات يوميًا) ووصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في أي وقت من اليوم، مما يسمح لك غالبًا بتحقيق تأثير علاجي أكبر بجرعة يومية أقل.

في حالة التصلب الشديد في الصباح، فمن المستحسن تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية سريعة الامتصاص في أقرب وقت ممكن (مباشرة بعد الاستيقاظ) أو وصف أدوية طويلة المفعول في الليل. تم العثور على أسرع امتصاص في الجهاز الهضمي، وبالتالي، بداية أسرع للتأثير في المياه القابلة للذوبان ("الفوارة").

العلاج الأحادي

لا ينصح بالاستخدام المتزامن لاثنين أو أكثر من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية للأسباب التالية:
ولم يتم إثبات فعالية هذه المجموعات بشكل موضوعي؛
في عدد من الحالات المماثلة، هناك انخفاض في تركيز الأدوية في الدم (على سبيل المثال، يقلل من تركيز , , , , )، مما يؤدي إلى إضعاف التأثير؛
يزيد خطر تطوير ردود الفعل غير المرغوب فيها. الاستثناء هو إمكانية استخدامه مع أي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى لتعزيز التأثير المسكن.

في بعض المرضى، يمكن وصف اثنين من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في أوقات مختلفة من اليوم، على سبيل المثال، واحد سريع الامتصاص في الصباح وبعد الظهر، وواحد طويل المفعول في المساء.

تفاعل الأدوية

في كثير من الأحيان، يتم وصف أدوية أخرى للمرضى الذين يتلقون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. في هذه الحالة، من الضروري أن تأخذ في الاعتبار إمكانية تفاعلهم مع بعضهم البعض. لذا، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية قد تعزز تأثير مضادات التخثر غير المباشرة وعوامل سكر الدم عن طريق الفم. في نفس الوقت، أنها تضعف تأثير الأدوية الخافضة للضغط، وتزيد من سمية المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد، الديجوكسينوبعض الأدوية الأخرى التي لها أهمية سريرية كبيرة وتستلزم عدداً من التوصيات العملية (). إذا أمكن، ينبغي تجنب الإدارة المتزامنة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ومدرات البول، وذلك بسبب ضعف تأثير مدر البول، من ناحية، وخطر الإصابة بالفشل الكلوي من ناحية أخرى. الأخطر هو الجمع مع تريامتيرين.

العديد من الأدوية الموصوفة بالتزامن مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، بدورها، يمكن أن تؤثر على حركيتها الدوائية وديناميكياتها الدوائية:
– مضادات الحموضة التي تحتوي على الألومنيوم(الماجل ومالوكس وغيرهما) و يقلل الكولسترامين من امتصاص مضادات الالتهاب غير الستيروئيديةفي الجهاز الهضمي. ولذلك، فإن الاستخدام المتزامن لمضادات الحموضة هذه قد يتطلب زيادة في جرعة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، ويلزم وجود فترات زمنية لا تقل عن 4 ساعات بين جرعات الكوليسترامين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.
– بيكربونات الصوديوم تعزز امتصاص مضادات الالتهاب غير الستيروئيديةفي الجهاز الهضمي.
– يتم تعزيز التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عن طريق الجلايكورتيكويدات والأدوية المضادة للالتهابات "بطيئة المفعول" (الأساسية)(مستحضرات الذهب، الأمينوكينولين)؛
– يتم تعزيز التأثير المسكن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عن طريق المسكنات المخدرة والمهدئات.

استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بدون وصفة طبية

للاستخدام بدون وصفة طبية، تم استخدام , , , ومجموعاتها على نطاق واسع في الممارسة العالمية لسنوات عديدة. في السنوات الأخيرة، , , وتمت الموافقة على استخدامها بدون وصفة طبية.

الجدول 5.تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على تأثير الأدوية الأخرى.
بقلم بروكس بي إم، داي آر.أو. 1991 () مع الإضافات

العقار مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية فعل التوصيات التفاعل الدوائي مضادات التخثر غير المباشرة أوكسيفينبوتازون تثبيط عملية التمثيل الغذائي في الكبد، وتعزيز تأثير مضاد للتخثر تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هذه إن أمكن أو راقبها عن كثب كل شيء، وخاصة النزوح من بروتينات البلازما، وتعزيز تأثير مضاد للتخثر تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إن أمكن أو راقبها عن كثب أدوية سكر الدم عن طريق الفم (السلفونيل يوريا) أوكسيفينبوتازون تثبيط عملية التمثيل الغذائي في الكبد، وزيادة تأثير سكر الدم تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إن أمكن أو راقب مستويات الجلوكوز في الدم عن كثب كل شيء، وخاصة النزوح من بروتينات البلازما، وتعزيز تأثير سكر الدم الديجوكسين الجميع تثبيط إفراز الديجوكسين عن طريق الكلى في حالة اختلال وظائف الكلى (خاصة عند الأطفال الصغار وكبار السن)، وزيادة تركيزه في الدم، وزيادة السمية. إذا كانت وظيفة الكلى طبيعية، يكون التفاعل أقل احتمالا تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إن أمكن، أو راقب بدقة تصفية الكرياتينين وتركيز الديجوكسين في الدم المضادات الحيوية أمينوغليكوزيدات الجميع تثبيط إفراز الكلى للأمينوغليكوزيدات، مما يزيد من تركيزها في الدم رقابة صارمة على تركيزات أمينوغليكوزيد في الدم الميثوتريكسيت (جرعات عالية "غير روماتيزمية") الجميع تثبيط إفراز الميثوتريكسيت عن طريق الكلى وزيادة تركيزه في الدم وسميته (لم يلاحظ التفاعل مع جرعة "الروماتيزم" من الميثوتريكسيت) هو بطلان الإدارة المتزامنة. من المقبول استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أثناء فترات العلاج الكيميائي مستحضرات الليثيوم الكل (بدرجة أقل) تثبيط إفراز الليثيوم عن طريق الكلى، مما يزيد من تركيزه في الدم وتسممه استخدم الأسبرين أو السولينداك إذا كانت مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ضرورية. رقابة صارمة على تركيز الليثيوم في الدم الفينيتوين أوكسيفينبوتازون تثبيط عملية التمثيل الغذائي وزيادة تركيز الدم والسمية تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هذه إن أمكن، أو راقب تركيزات الفينيتوين في الدم عن كثب التفاعل الدوائي الأدوية الخافضة للضغط حاصرات بيتا مدرات البول مثبطات إيس* إضعاف تأثير انخفاض ضغط الدم بسبب تثبيط تخليق PG في الكلى (احتباس الصوديوم والماء) والأوعية الدموية (تضيق الأوعية) استخدم السولينداك، وإذا أمكن، تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى لعلاج ارتفاع ضغط الدم. مراقبة صارمة لضغط الدم. قد تكون هناك حاجة لزيادة العلاج الخافضة للضغط مدرات البول إلى أقصى حد، . في أصغر ضعف التأثيرات المدرة للبول والناتريوتريك، وتفاقم قصور القلب تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (باستثناء السولينداك) في حالة قصور القلب، ومراقبة حالة المريض بدقة مضادات التخثر غير المباشرة الجميع زيادة خطر الإصابة بنزيف الجهاز الهضمي بسبب تلف الغشاء المخاطي وتثبيط تراكم الصفائح الدموية تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إن أمكن مجموعات عالية المخاطر مدرات البول الجميع الكل (بدرجة أقل) زيادة خطر الإصابة بالفشل الكلوي هو بطلان الجمع تريامتيرين ارتفاع خطر الإصابة بالفشل الكلوي الحاد هو بطلان الجمع جميع الموفرة للبوتاسيوم الجميع ارتفاع خطر الإصابة بفرط بوتاسيوم الدم تجنب مثل هذه المجموعات أو قم بمراقبة مستويات البوتاسيوم في البلازما بدقة

دواعي الإستعمال:لتوفير تأثيرات مسكنة وخافضة للحرارة لنزلات البرد والصداع وآلام الأسنان وآلام العضلات والمفاصل وآلام الظهر وعسر الطمث.

من الضروري تحذير المرضى من أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها تأثير أعراض فقط وليس لها نشاط مضاد للبكتيريا أو مضاد للفيروسات. لذلك، إذا استمرت الحمى أو الألم أو التدهور في الحالة العامة، يجب استشارة الطبيب.

خصائص الأدوية الفردية

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ذات نشاط قوي مضاد للالتهابات

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تنتمي إلى هذه المجموعة لها تأثير مضاد للالتهابات مهم سريريًا، لذلك تم العثور عليها تطبيق واسعأولاً كعوامل مضادة للالتهابات، بما في ذلك أمراض الروماتيزم لدى البالغين والأطفال. كما يتم استخدام العديد من الأدوية أيضًا المسكناتو خافضات الحرارة.

حمض أسيتيل الساليسيليك
(الأسبرين، أسبرو، كولفاريت)

حمض أسيتيل الساليسيليك هو أقدم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. في التجارب السريرية، عادة ما يكون بمثابة المعيار الذي يتم من خلاله مقارنة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى من حيث الفعالية والتحمل.

الأسبرين هو الاسم التجاري لحمض أسيتيل الساليسيليك، الذي اقترحته شركة باير (ألمانيا). بمرور الوقت، أصبح مرتبطًا بهذا الدواء لدرجة أنه يستخدم الآن كدواء عام في معظم دول العالم.

الديناميكا الدوائية

تعتمد الديناميكيات الدوائية للأسبرين على جرعة يومية:

الجرعات الصغيرة 30-325 ملغ تسبب تثبيط تراكم الصفائح الدموية.
الجرعات المتوسطة 1.5-2 جم لها تأثير مسكن وخافض للحرارة.
الجرعات الكبيرة 4-6 جم لها تأثير مضاد للالتهابات.

عند تناول جرعة تزيد عن 4 جرام، يزيد الأسبرين من إفراز حمض اليوريك (تأثير حمض اليوريك)، وعندما يتم وصفه بجرعات أصغر، يتأخر إفرازه.

الدوائية

يمتص جيدا من الجهاز الهضمي. ويتم تعزيز امتصاص الأسبرين عن طريق سحق القرص وتناوله مع الماء الدافئ، وكذلك عن طريق استخدام الأقراص الفوارة التي تذوب في الماء قبل تناوله. عمر النصف للأسبرين هو 15 دقيقة فقط. تحت تأثير الاستريزات في الغشاء المخاطي في المعدة والكبد والدم، يتم فصل الساليسيلات عن الأسبرين، الذي له النشاط الدوائي الرئيسي. الحد الأقصى لتركيز الساليسيلات في الدم يتطور بعد ساعتين من تناول الأسبرين، ونصف عمره هو 4-6 ساعات. يتم استقلابه في الكبد، ويفرز في البول، وعندما ترتفع درجة حموضة البول (على سبيل المثال، في حالة مضادات الحموضة)، يزداد الإفراز. عند استخدام جرعات كبيرة من الأسبرين، من الممكن تشبع إنزيمات التمثيل الغذائي وزيادة نصف عمر الساليسيلات إلى 15-30 ساعة.

التفاعلات

تعمل الجلايكورتيكويدات على تسريع عملية التمثيل الغذائي وإفراز الأسبرين.

يتم تعزيز امتصاص الأسبرين في الجهاز الهضمي عن طريق الكافيين والميتوكلوبراميد.

يثبط الأسبرين نازعة هيدروجين الكحول في المعدة، مما يؤدي إلى زيادة مستويات الإيثانول في الجسم، حتى مع الاستهلاك المعتدل (0.15 جم/كجم) ().

ردود الفعل السلبية

السمية المعديةحتى عند استخدامه بجرعات منخفضة 75-300 ملغ/يوم (كعامل مضاد للصفيحات)، يمكن أن يسبب الأسبرين ضررًا للغشاء المخاطي للمعدة ويؤدي إلى تطور التآكلات و/أو القرح، والتي غالبًا ما تكون معقدة بسبب النزيف. يعتمد خطر النزيف على الجرعة: عندما يتم وصفه بجرعة 75 ملغ / يوم، يكون أقل بنسبة 40٪ من جرعة 300 ملغ، وأقل بنسبة 30٪ من جرعة 150 ملغ (). يمكن أن تؤدي التآكلات والتقرحات النزفية ولو بشكل طفيف ولكن مستمر إلى فقدان منهجي للدم في البراز (2-5 مل / يوم) وتطور فقر الدم بسبب نقص الحديد.

أشكال الجرعات ذات الطلاء المعوي لها سمية معوية أقل قليلاً. قد يتطور لدى بعض المرضى الذين يتناولون الأسبرين التكيف مع تأثيراته السامة على المعدة. ويستند إلى زيادة محلية في النشاط الانقسامي، وانخفاض في تسلل العدلات وتحسين تدفق الدم ().

زيادة النزيفبسبب ضعف تراكم الصفائح الدموية وتثبيط تخليق البروثرومبين في الكبد (الأخير بجرعة الأسبرين أكثر من 5 جم / يوم)، وبالتالي فإن استخدام الأسبرين بالاشتراك مع مضادات التخثر أمر خطير.

تفاعلات فرط الحساسية:طفح جلدي، تشنج قصبي. هناك شكل تصنيفي خاص يتميز: متلازمة فرناند فيدال ("ثالوث الأسبرين"): مزيج من داء السلائل الأنفي و/أو المجاور للأنف، والربو القصبي وعدم تحمل الأسبرين الكامل. لذلك، يوصى باستخدام الأسبرين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى بحذر شديد لدى مرضى الربو القصبي.

متلازمة راييتطور عندما يوصف الأسبرين للأطفال المصابين بالعدوى الفيروسية (الأنفلونزا، جدري الماء). يتجلى في شكل اعتلال دماغي حاد وذمة دماغية وتلف الكبد، والذي يحدث بدون يرقان، ولكن مع مستويات عالية من الكوليسترول وإنزيمات الكبد. يعطي معدل وفيات مرتفع جدًا (يصل إلى 80٪). ولذلك، لا ينبغي استخدام الأسبرين لعلاج الالتهابات الفيروسية التنفسية الحادة لدى الأطفال دون سن 12 سنة الأولى من العمر.

الجرعة الزائدة أو التسممفي الحالات الخفيفة، يتجلى كأعراض "الساليسيليكية": طنين الأذن (علامة "التشبع" بالساليسيلات)، والذهول، وفقدان السمع، والصداع، وضعف البصر، وأحيانًا الغثيان والقيء. في حالة التسمم الشديد، تتطور اضطرابات الجهاز العصبي المركزي واستقلاب الماء بالكهرباء. ضيق في التنفس (نتيجة لتحفيز مركز الجهاز التنفسي)، واضطرابات في الحالة الحمضية القاعدية (قلاء الجهاز التنفسي الأول بسبب فقدان ثاني أكسيد الكربون، ثم الحماض الأيضي بسبب تثبيط استقلاب الأنسجة)، والبوال، وارتفاع الحرارة، والجفاف ويلاحظ. يزداد استهلاك عضلة القلب للأكسجين، وقد يتطور فشل القلب والوذمة الرئوية. الأكثر حساسية للتأثيرات السامة للساليسيلات هم الأطفال دون سن 5 سنوات، حيث يتجلى، كما هو الحال في البالغين، على شكل اضطرابات شديدة في الحالة الحمضية القاعدية وأعراض عصبية. تعتمد شدة التسمم على جرعة الأسبرين المأخوذة ().

تحدث سمية خفيفة إلى متوسطة عند 150-300 ملجم/كجم، و300-500 ملجم/كجم تؤدي إلى تسمم شديد، والجرعات التي تزيد عن 500 ملجم/كجم من المحتمل أن تكون مميتة. تدابير المساعدةيظهر في .

الجدول 6.أعراض التسمم الحاد بالأسبرين عند الأطفال. (العلاجات التطبيقية، 1996)

الجدول 7.تدابير للمساعدة في تسمم الأسبرين.

• غسيل المعدة
• إدخال الكربون المنشط حتى 15 جم
• شرب الكثير من السوائل (الحليب والعصير) حتى 50-100 مل/كجم/يوم
• الحقن الوريدي للمحاليل متعددة الأيونات منخفضة التوتر (جزء واحد 0.9% كلوريد الصوديوم وجزئين 10% جلوكوز)
• لانهيار الإدارة عن طريق الوريد من المحاليل الغروية
• للحماض عن طريق الوريد من بيكربونات الصوديوم. لا ينصح بإدارته قبل تحديد درجة الحموضة في الدم، خاصة عند الأطفال الذين يعانون من انقطاع البول
• الحقن الوريدي لكلوريد البوتاسيوم
• التبريد الجسدي بالماء وليس بالكحول!
• امتزاز الدم
• تبادل نقل الدم
• لغسيل الكلى الفشل الكلوي

دواعي الإستعمال

الأسبرين هو أحد الأدوية المفضلة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي، بما في ذلك التهاب المفاصل عند الأطفال. وفقا لتوصيات أحدث المبادئ التوجيهية لأمراض الروماتيزم، يجب أن يبدأ العلاج المضاد للالتهابات لالتهاب المفاصل الروماتويدي بالأسبرين. ومع ذلك، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن تأثيره المضاد للالتهابات يحدث عند تناول جرعات عالية، والتي قد لا يتحملها العديد من المرضى.

في كثير من الأحيان، يتم استخدام الأسبرين كمسكن وخافض للحرارة. أظهرت الدراسات السريرية الخاضعة للرقابة أن الأسبرين قد يكون فعالاً في العديد من حالات الألم، بما في ذلك آلام السرطان. يتم عرض الخصائص المقارنة للتأثير المسكن للأسبرين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى في

على الرغم من أن معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في المختبر لديها القدرة على تثبيط تراكم الصفائح الدموية، فإن الأسبرين يستخدم على نطاق واسع في العيادة كعامل مضاد للصفيحات، حيث أثبتت الدراسات السريرية الخاضعة للرقابة فعاليته في الذبحة الصدرية، واحتشاء عضلة القلب، والحوادث الوعائية الدماغية العابرة وبعض الحالات الأخرى. الأمراض. يوصف الأسبرين على الفور في حالة الاشتباه في احتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية. وفي الوقت نفسه، يكون للأسبرين تأثير ضئيل على تكوين الخثرة في الأوردة، لذلك لا ينبغي استخدامه للوقاية من تجلط الدم بعد العملية الجراحية في الجراحة، حيث يكون الهيبارين هو الدواء المفضل.

لقد ثبت أنه مع الاستخدام المنهجي طويل الأمد (سنوات عديدة) بجرعات صغيرة (325 ملغ / يوم)، يقلل الأسبرين من الإصابة بسرطان القولون والمستقيم. بادئ ذي بدء، يشار إلى الاستخدام الوقائي للأسبرين للأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم: تاريخ العائلة (سرطان القولون والمستقيم، الورم الحميد، داء البوليبات الغدي)؛ الأمراض الالتهابية في الأمعاء الغليظة. سرطان الثدي والمبيض وبطانة الرحم. سرطان القولون أو الورم الحميد ().

الجدول 8.الخصائص المقارنة للتأثير المسكن للأسبرين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى.
الأدوية المفضلة من الرسالة الطبية، 1995

العقار جرعة واحدة فاصلة الجرعة اليومية القصوى ملحوظة داخل 500-1000 ملغ 4-6 ساعات 4000 ملغ مدة التأثير بعد جرعة واحدة: 4 ساعات داخل 500-1000 ملغ 4-6 ساعات 4000 ملغ يتساوى في فعاليته مع الأسبرين؛ عادة ما يكون 1000 مجم أكثر فعالية من 650 مجم. مدة العمل 4 ساعات. الجرعة الأولى عن طريق الفم 1000 مجم، ثم 500 مجم 8-12 ساعة 1500 ملغ 500 ملغ من ديفلونيسال > 650 ملغ من الأسبرين أو الباراسيتامول، أي ما يعادل تقريبًا تركيبة الباراسيتامول/الكوديين؛ يتصرف ببطء ولكنه يستمر داخل 50 ملغ الساعة 8 150 ملغ قارنه بالأسبرين، فهو ذو مفعول أطول داخل 200-400 ملغ 6-8 ساعات 1200 ملغ 200 ملغم تعادل تقريباً 650 ملغم من الأسبرين. 400 ملغ > 650 ملغ من الأسبرين داخل 200 ملغ 4-6 ساعات 1200 ملغ قارنه بالأسبرين داخل 50-100 ملغ 6-8 ساعات 300 ملغ 50 ملغ > 650 ملغ من الأسبرين؛ 100 ملغ > داخل 200-400 ملغ 4-8 ساعات 2400 ملغ 200 ملغ = 650 ملغ من الأسبرين أو الباراسيتامول. 400 ملغ = تركيبات الباراسيتامول والكوديين داخل 25-75 ملغ 4-8 ساعات 300 ملغ 25 ملغ = 400 ملغ من الإيبوبروفين و> 650 ملغ من الأسبرين؛ 50 ملغ > تركيبات الباراسيتامول/الكوديين في العضل 30-60 ملغ 6 ساعات 120 ملغ قارن مع 12 ملغ من المورفين، ذو تأثير أطول، دورة لا تزيد عن 5 أيام الجرعة الأولى عن طريق الفم 500 مجم، ثم 250 مجم 6 ساعات 1250 ملغ يمكن مقارنته بالأسبرين، لكنه أكثر فعالية في علاج عسر الطمث، ولا تزيد مدته عن 7 أيام داخل الجرعة الأولى 500 مجم ثم 250 مجم 6-12 ساعة 1250 ملغ 250 ملغم تساوي تقريبًا 650 ملغم من الأسبرين، وهي أبطأ ولكن مفعولها أطول؛ 500 ملغ > 650 ملغ من الأسبرين، سرعة التأثير هي نفس الأسبرين داخل الجرعة الأولى 550 مجم ثم 275 مجم 6-12 ساعة 1375 ملغ 275 ملغم تعادل تقريبًا 650 ملغم من الأسبرين، وهي أبطأ ولكن مفعولها أطول؛ 550 ملغ > 650 ملغ من الأسبرين، سرعة التأثير هي نفس سرعة الأسبرين

الجرعة

الكبار:الأمراض غير الروماتيزمية 0.5 جرام 3-4 مرات يوميا. الجرعة الأولية للأمراض الروماتيزمية 0.5 جرام 4 مرات يوميًا، ثم يتم زيادتها بمقدار 0.25-0.5 جرام يوميًا كل أسبوع؛
كعامل مضاد للصفيحات 100-325 ملغ/يوم في جرعة واحدة.

أطفال:الأمراض غير الروماتيزمية أقل من سنة 10 ملغم / كغم 4 مرات في اليوم، أكثر من سنة 10-15 ملغم / كغم 4 مرات في اليوم؛
الأمراض الروماتيزمية التي يصل وزن الجسم فيها إلى 25 كجم 80-100 مجم/كجم/يوم، مع وزن الجسم أكثر من 25 كجم 60-80 مجم/كجم/يوم.

أشكال الإفراج:

أقراص 100، 250، 300 و 500 ملغ؛
"أقراص فوار" أسبرو-500. المدرجة في تركيبة الأدوية ألكا سيلتزر، الأسبرين إس، أسبرو- إس فورت، سيترامون بيو اخرين.

ليسين مونو أسيتيل ساليسيلات
(أسبيزول، لاسبال)

ردود الفعل السلبية

إن الاستخدام الواسع النطاق للفينيل بوتازون محدود بسبب تفاعلاته الجانبية المتكررة والخطيرة، والتي تحدث في 45٪ من المرضى. ومن أخطر آثار الدواء الاكتئابية على نخاع العظم ما ينتج عنه ردود الفعل السمية الدمويةفقر الدم اللاتنسجي وندرة المحببات، مما يؤدي في كثير من الأحيان إلى الوفاة. يكون خطر الإصابة بفقر الدم اللاتنسجي أعلى لدى النساء، ولدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًا، ومع الاستخدام طويل الأمد. ومع ذلك، حتى مع استخدامه على المدى القصير من قبل الشباب، يمكن أن يتطور فقر الدم اللاتنسجي المميت. ويلاحظ أيضا نقص الكريات البيض، نقص الصفيحات، قلة الكريات الشاملة وفقر الدم الانحلالي.

وبالإضافة إلى ذلك، هناك ردود فعل غير مرغوب فيها من الجهاز الهضمي (آفات التآكل والتقرحي، والنزيف، والإسهال)، واحتباس السوائل في الجسم مع ظهور وذمة، والطفح الجلدي، والتهاب الفم التقرحي، وتضخم الغدد اللعابية، واضطرابات الجهاز العصبي المركزي ( الخمول، والإثارة، ورعاش)، بيلة دموية، بروتينية، تلف الكبد.

يحتوي فينيل بوتازون على تسمم القلب (في المرضى الذين يعانون من قصور القلب، من الممكن تفاقمه) ويمكن أن يسبب متلازمة رئوية حادة، تتجلى في ضيق التنفس والحمى. يعاني عدد من المرضى من تفاعلات فرط الحساسية في شكل تشنج قصبي، واعتلال عقد لمفية معمم، وطفح جلدي، ومتلازمات ليل وستيفينز جونسون. يمكن أن يؤدي فينيل بوتازون وخاصة مستقلبه أوكسيفينبوتازون إلى تفاقم البورفيريا.

دواعي الإستعمال

وينبغي استخدام فينيل بوتازون كما احتفظ بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إذا كانت الأدوية الأخرى غير فعالة، لفترة قصيرة.ويلاحظ التأثير الأكبر في حالات التهاب الفقار اللاصق والنقرس.

تحذيرات

لا يجوز استعمال الفنيل بوتازون والمستحضرات المركبة التي تحتوي عليه ( ريوبيرايت، بيرابوتول) كمسكنات أو خافضات للحرارة في الممارسة السريرية واسعة النطاق.

بالنظر إلى إمكانية حدوث مضاعفات دموية تهدد الحياة، من الضروري تحذير المرضى من مظاهرهم المبكرة واتباع قواعد وصف البيرازولون والبيرازوليدين ().

الجدول 9.قواعد استخدام فينيل بوتازون ومشتقات البيرازوليدين والبيرازولون الأخرى

1. يوصف فقط بعد التاريخ الدقيق والفحص السريري والمختبري لتحديد خلايا الدم الحمراء والكريات البيض والصفائح الدموية. يجب تكرار هذه الدراسات عند أدنى شك في حدوث تسمم دموي.
2. يجب تحذير المرضى من التوقف فورًا عن العلاج واستشارة الطبيب فورًا في حالة ظهور الأعراض التالية:
   • حمى، قشعريرة، التهاب الحلق، التهاب الفم (أعراض ندرة المحببات).
   • عسر الهضم، ألم شرسوفي، نزيف وكدمات غير عادية، براز قطراني (أعراض فقر الدم).
   • طفح جلدي، حكة.
   • زيادة كبيرة في الوزن، وذمة.
3. دورة لمدة أسبوع كافية لتقييم الفعالية. إذا لم يكن هناك تأثير، يجب وقف الدواء. في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، لا ينبغي استخدام الفينيلبوتازون لأكثر من أسبوع واحد.

يُمنع استخدام فينيل بوتازون في المرضى الذين يعانون من اضطرابات تكون الدم، والآفات التآكلية والتقرحية في الجهاز الهضمي (بما في ذلك تاريخ حدوثها)، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وأمراض الغدة الدرقية، واختلال وظائف الكبد والكلى، والحساسية تجاه الأسبرين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى. يمكن أن يؤدي إلى تفاقم حالة المرضى الذين يعانون من الذئبة الحمامية الجهازية.

الجرعة

الكبار:الجرعة الأولية: 450-600 ملغ/يوم مقسمة على 3-4 جرعات. بعد تحقيق التأثير العلاجي، يتم استخدام جرعات المداومة من 150-300 مجم/يوم في 1-2 جرعة.
في الأطفاللا ينطبق على من تقل أعمارهم عن 14 عامًا.

أشكال الإفراج:

أقراص 150 ملغ؛
مرهم 5٪.

كلوفيزون ( قرع)

مركب متساوي المولية من فينيل بوتازون وكلوفيكساميد. كلوفيكساميد له تأثير مسكن في الغالب وأقل مضاد للالتهابات، مكملاً لتأثير فينيل بوتازون. التحمل من كلوفيزون أفضل قليلاً من. ردود الفعل السلبية تتطور بشكل أقل تكرارا، ولكن يجب اتخاذ الاحتياطات اللازمة ().

مؤشرات للاستخدام

مؤشرات الاستخدام هي نفسها

الجرعة

الكبار: 200-400 ملغ 2-3 مرات يوميا عن طريق الفم أو المستقيم.
أطفالوزن الجسم أكثر من 20 كجم: 10-15 مجم/كجم/يوم.

أشكال الإفراج:

كبسولات 200 ملغ؛
تحاميل 400 ملغ؛
مرهم (1 جم يحتوي على 50 مجم كلوفيزون و 30 مجم كلوفيكساميد).

الإندوميتاسين
(إندوسيد، إندوبين، ميثيندول، إلميتاسين)

الإندوميتاسين هو أحد أقوى مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

الدوائية

يتطور الحد الأقصى للتركيز في الدم بعد 1-2 ساعة من تناول أشكال الجرعات المنتظمة عن طريق الفم و2-4 ساعات بعد تناول أشكال الجرعات الطويلة ("المؤخرة"). الأكل يبطئ الامتصاص. عند تناوله عن طريق المستقيم، يتم امتصاصه بشكل أقل جودة إلى حد ما ويتطور الحد الأقصى للتركيز في الدم بشكل أبطأ. عمر النصف هو 4-5 ساعات.

التفاعلات

من المرجح أن يضعف الإندوميتاسين تدفق الدم الكلوي أكثر من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى، وبالتالي قد يقلل بشكل كبير من تأثير مدرات البول والعوامل الخافضة للضغط. إن الجمع بين الإندوميتاسين مع تريامتيرين المدر للبول الموفر للبوتاسيوم أمر خطير للغايةلأنه يثير تطور الفشل الكلوي الحاد.

ردود الفعل السلبية

العيب الرئيسي للإندوميتاسين هو التطور المتكرر للتفاعلات الجانبية (في 35-50٪ من المرضى)، ويعتمد تكرارها وشدتها على الجرعة اليومية. في 20٪ من الحالات، يتم إيقاف الدواء بسبب ردود الفعل السلبية.

الأكثر مميزة ردود الفعل السمية العصبية:الصداع (الناجم عن وذمة دماغية)، والدوخة، والذهول، وتثبيط النشاط المنعكس. سمية المعدة(أعلى من الأسبرين)؛ السمية الكلوية(لا ينبغي أن يستخدم في حالة الفشل الكلوي أو القلب)؛ تفاعلات فرط الحساسية(حساسية متقاطعة محتملة مع).

دواعي الإستعمال

الإندوميتاسين فعال بشكل خاص في علاج التهاب الفقار المقسط ونوبات النقرس الحادة. يستخدم على نطاق واسع لالتهاب المفاصل الروماتويدي والروماتيزم النشط. بالنسبة لالتهاب المفاصل الروماتويدي عند الأطفال، فهو دواء احتياطي. هناك خبرة واسعة في استخدام الإندوميتاسين لعلاج هشاشة العظام في مفاصل الورك والركبة. ومع ذلك، فقد ثبت مؤخرًا أنه يسرع من تدمير الغضروف المفصلي لدى المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام. مجال خاص لاستخدام الإندوميتاسين هو طب حديثي الولادة (انظر أدناه).

تحذيرات

بسبب تأثيره القوي المضاد للالتهابات، يمكن للإندوميتاسين أن يخفي الأعراض السريرية للعدوى، لذلك لا ينصح باستخدامه في المرضى الذين يعانون من الالتهابات.

الجرعة

الكبار:الجرعة الأولية 25 مجم 3 مرات يومياً، بحد أقصى 150 مجم/يوم. يتم زيادة الجرعة تدريجيا. توصف الأقراص المتخلفة والتحاميل الشرجية 1-2 مرات في اليوم. في بعض الأحيان يتم استخدامها فقط في الليل، ويتم وصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى في الصباح وبعد الظهر. تطبيق مرهم خارجيا.
أطفال: 2-3 ملغم/كغم/يوم مقسمة على 3 جرعات.

أشكال الإفراج:

أقراص مغلفة معوياً، 25 ملغ؛ أقراص مؤخر 75 ملغ؛ تحاميل 100 ملغ؛ مرهم 5 و 10٪.

استخدام الإندوميتاسين في حديثي الولادة

يستخدم الإندوميتاسين عند الولدان المبتسرين لإغلاق القناة الشريانية السالكة دوائيًا. وعلاوة على ذلك، في 75-80٪ من الحالات، يجعل الدواء من الممكن تحقيق إغلاق كامل للقناة الشريانية وتجنب التدخل الجراحي. يرجع تأثير الإندوميتاسين إلى تثبيط تخليق PG-E 1، الذي يحافظ على القناة الشريانية في حالة مفتوحة. يتم ملاحظة أفضل النتائج عند الأطفال الذين يعانون من درجات الخداج من الثالث إلى الرابع.

مؤشرات لاستخدام الإندوميتاسين لإغلاق القناة الشريانية:

1. وزن الجسم عند الولادة يصل إلى 1750 جرام.
2. اضطرابات الدورة الدموية الشديدة وضيق في التنفس وعدم انتظام دقات القلب وتضخم القلب.
3. عدم فعالية العلاج التقليدي الذي يتم تنفيذه خلال 48 ساعة (تقييد السوائل، مدرات البول، جليكوسيدات القلب).

موانع الاستعمال:الالتهابات، صدمة الولادة، اعتلالات التخثر، أمراض الكلى، التهاب الأمعاء والقولون الناخر.

ردود الفعل السلبية:أساسا من الكلى تفاقم تدفق الدم، وزيادة الكرياتينين واليوريا في الدم، وانخفاض الترشيح الكبيبي، إدرار البول.

الجرعة

شفويا 0.2-0.3 ملغم / كغم 2-3 مرات كل 12-24 ساعة. إذا لم يكن هناك أي تأثير، هو بطلان مزيد من استخدام الإندوميتاسين.

سولينداك ( كلينوريل)

الدوائية

وهو "عقار أولي" ويتم تحويله إلى مستقلب نشط في الكبد. لوحظ الحد الأقصى لتركيز المستقلب النشط للسولينداك في الدم بعد 3-4 ساعات من تناوله عن طريق الفم. عمر النصف للسولينداك هو 7-8 ساعات، والمستقلب النشط هو 16-18 ساعة، مما يوفر تأثير طويل الأمد وإمكانية تناوله 1-2 مرات في اليوم.

ردود الفعل السلبية

الجرعة

الكبار:عن طريق الفم والمستقيم والعضل 20 ملغ / يوم في جرعة واحدة (مقدمة).
أطفال:لم يتم تحديد الجرعات.

أشكال الإفراج:

أقراص 20 ملغ؛
كبسولات 20 ملغ؛
تحاميل 20 ملغ.

لورنوكسيكام ( زيفوكام)

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من مجموعة أوكسيكام كلورتينوكسيكام. من حيث تثبيط COX، فهو يتفوق على الأوكسيكامات الأخرى، ويحجب COX-1 وCOX-2 بنفس الدرجة تقريبًا، ويحتل موقعًا متوسطًا في تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، بناءً على مبدأ الانتقائية. له تأثير مسكن ومضاد للالتهابات وضوحا.

يتكون التأثير المسكن للورنوكسيكام من اضطراب في توليد نبضات الألم وإضعاف إدراك الألم (خاصة في الألم المزمن). عند تناوله عن طريق الوريد، يكون الدواء قادرًا على زيادة مستوى المواد الأفيونية الذاتية، وبالتالي تنشيط النظام الفسيولوجي المضاد للألم في الجسم.

الدوائية

يمتص الطعام جيدًا من الجهاز الهضمي، ويقلل قليلاً من التوافر البيولوجي. يتم ملاحظة الحد الأقصى لتركيزات البلازما بعد 1-2 ساعة، وعند الإعطاء العضلي يتم ملاحظة الحد الأقصى لمستوى البلازما بعد 15 دقيقة. يتغلغل بشكل جيد في السائل الزليلي، حيث يصل تركيزه إلى 50% من تركيزه في البلازما، ويبقى فيه لفترة طويلة (تصل إلى 10-12 ساعة). يتم استقلابه في الكبد، ويفرز عن طريق الأمعاء (بشكل رئيسي) والكليتين. عمر النصف 3-5 ساعات.

ردود الفعل السلبية

لورنوكسيكام أقل سمية للمعدة من أوكسيكام "الجيل الأول" (بيروكسيكام، تينوكسيكام). ويرجع ذلك جزئيًا إلى نصف العمر القصير، مما يخلق فرصًا لاستعادة مستوى الحماية لـ PG في الغشاء المخاطي المعوي. في الدراسات الخاضعة للرقابة، وجد أن لورنوكسيكام متفوق في التحمل على الإندوميتاسين وعمليا ليس أقل شأنا من ديكلوفيناك.

دواعي الإستعمال

متلازمة الألم (الألم الحاد والمزمن، بما في ذلك السرطان).
عند تناوله عن طريق الوريد ، فإن اللورنوكسيكام بجرعة 8 ملغ ليس أقل خطورة من التأثير المسكن للميبيريدين (بالقرب من البروميدول المحلي). عند تناوله عن طريق الفم في المرضى الذين يعانون من آلام ما بعد الجراحة، فإن 8 ملغ من لورنوكسيكام يعادل تقريبًا 10 ملغ من كيتورولاك، و400 ملغ من الإيبوبروفين و650 ملغ من الأسبرين. بالنسبة لمتلازمة الألم الشديد، يمكن استخدام لورنوكسيكام مع المسكنات الأفيونية، مما يسمح بتقليل جرعة الأخير.
الأمراض الروماتيزمية (التهاب المفاصل الروماتويدي، التهاب المفاصل الصدفي، هشاشة العظام).

الجرعة

الكبار:
للألم شفويا 8 ملغ × 2 مرات في اليوم؛ من الممكن تناول جرعة تحميل 16 ملغ. IM أو IV 8-16 ملغ (1-2 جرعات بفاصل 8-12 ساعة) ؛ في أمراض الروماتيزم شفويا 4-8 ملغ × 2 مرات في اليوم.
الجرعات للأطفاللم يتم تحديد أقل من 18 عامًا.

أشكال الإفراج:

أقراص 4 و 8 ملغ.
زجاجات سعة 8 ملغ (لتحضير محلول الحقن).

ميلوكسيكام ( موفاليس)

إنه ممثل لجيل جديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية - مثبطات COX-2 الانتقائية. وبفضل هذه الخاصية، ميلوكسيكام يمنع بشكل انتقائي تكوين البروستاجلاندين المتورط في تكوين الالتهاب. في الوقت نفسه، فإنه يثبط COX-1 بشكل أضعف بكثير، وبالتالي يكون له تأثير أقل على تخليق البروستاجلاندين الذي ينظم تدفق الدم الكلوي، وإنتاج المخاط الواقي في المعدة وتراكم الصفائح الدموية.

وقد أظهرت الدراسات التي أجريت على المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي ذلك الميلوكسيكام ليس أقل شأنا في النشاط المضاد للالتهابات من الميلوكسيكام، ولكنه يسبب ردود فعل سلبية أقل بكثير من الجهاز الهضمي والكلى. ().

الدوائية

يبلغ التوافر البيولوجي عند تناوله عن طريق الفم 89٪ ولا يعتمد على تناول الطعام. الحد الأقصى للتركيز في الدم يتطور بعد 5-6 ساعات. يتم إنشاء تركيز التوازن بعد 3-5 أيام. عمر النصف هو 20 ساعة، مما يسمح بتناول الدواء مرة واحدة في اليوم.

دواعي الإستعمال

التهاب المفاصل الروماتويدي، وهشاشة العظام.

الجرعة

الكبار:عن طريق الفم والعضل 7.5-15 ملغ مرة واحدة في اليوم.
في الأطفاللم تتم دراسة فعالية وسلامة الدواء.

أشكال الإفراج:

أقراص 7.5 و 15 ملغ.
أمبولات 15 ملغ.

نابوميتون ( ريلافين)

الجرعة

الكبار: 400-600 مجم 3-4 مرات يومياً، وتؤخر المستحضرات 600-1200 مجم مرتين يومياً.
أطفال: 20-40 مجم/كجم/يوم مقسمة على 2-3 جرعات.
منذ عام 1995، تمت الموافقة على استخدام الإيبوبروفين في الولايات المتحدة بدون وصفة طبية للأطفال الذين تزيد أعمارهم عن عامين لعلاج الحمى والألم بجرعة 7.5 ملجم/كجم حتى 4 مرات يوميًا، بحد أقصى 30 ملجم/كجم/ يوم.

أشكال الإفراج:

أقراص 200 و 400 و 600 ملغ.
أقراص "تأخير" من 600 و 800 و 1200 ملغ ؛
كريم 5%.

نابروكسين ( نابروسين)

واحدة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأكثر استخدامًا. وهو متفوق في النشاط المضاد للالتهابات. يتطور التأثير المضاد للالتهابات ببطء، بحد أقصى بعد 2-4 أسابيع. له تأثير مسكن وخافض للحرارة قوي. يحدث التأثير المضاد للتجميع فقط عند وصف جرعات عالية من الدواء. ليس له تأثير حمض اليوريك.

الدوائية

يمتص جيداً عند تناوله عن طريق الفم أو عن طريق المستقيم. ويلاحظ الحد الأقصى للتركيز في الدم بعد 2-4 ساعات من الابتلاع. يبلغ عمر النصف حوالي 15 ساعة، مما يسمح بتناوله 1-2 مرات في اليوم.

ردود الفعل السلبية

السمية المعدية أقل من و. عادة ما يتم ملاحظة السمية الكلوية فقط في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى وفشل القلب. ردود الفعل التحسسية ممكنة، وحالات الحساسية المتبادلة مع.

دواعي الإستعمال

يستخدم على نطاق واسع لعلاج الروماتيزم والتهاب الفقار المقسط والتهاب المفاصل الروماتويدي لدى البالغين والأطفال. في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام، فإنه يمنع نشاط إنزيم البروتيوغليكاناز، ويمنع التغيرات التنكسية في الغضروف المفصلي، والذي يقارن بشكل إيجابي مع. يستخدم على نطاق واسع كمسكن، بما في ذلك آلام ما بعد الجراحة وبعد الولادة، ولإجراءات أمراض النساء. ولوحظت فعالية عالية لعسر الطمث وحمى الأباعد الورمية.

الجرعة

الكبار: 500-1000 ملغ/يوم مقسمة على 1-2 جرعة عن طريق الفم أو عن طريق الشرج. يمكن زيادة الجرعة اليومية إلى 1500 ملغ لفترة محدودة (تصل إلى أسبوعين). لمتلازمة الألم الحاد (التهاب كيسي، التهاب الأوتار، عسر الطمث) الجرعة الأولى 500 ملغ، ثم 250 ملغ كل 6-8 ساعات.
أطفال: 10-20 ملغم/كغم/يوم مقسمة على جرعتين. كخافض للحرارة 15 ملغم/كغم للجرعة الواحدة.

أشكال الإفراج:

أقراص 250 و 500 ملغ.
تحاميل 250 و 500 ملغ.
معلق يحتوي على 250 مجم/5 مل؛
هلام، 10٪.

نابروكسين الصوديوم ( أليف، أبرانكس)

دواعي الإستعمال

ينطبق كما مسكنو خافض للحرارة. لتوفير تأثير سريع، يتم إعطاؤه بالحقن.

الجرعة

الكبار:شفويا 0.5-1 غرام 3-4 مرات في اليوم، في العضل أو في الوريد 2-5 مل من محلول 50٪ 2-4 مرات في اليوم.
أطفال: 5-10 ملغم/كغم 3-4 مرات يومياً. لارتفاع الحرارة، عن طريق الوريد أو العضل في شكل محلول 50٪: ما يصل إلى سنة واحدة 0.01 مل / كغ، أكثر من سنة واحدة 0.1 مل / سنة من العمر لكل إدارة.

أشكال الإفراج:

أقراص 100 و 500 ملغ.
أمبولات من 1 مل من محلول 25٪، 1 و 2 مل من محلول 50٪؛
قطرات، شراب، الشموع.

أمينوفينازون ( أميدوبايرين)

يستخدم لسنوات عديدة كمسكن وخافض للحرارة. أكثر سمية من . في كثير من الأحيان يسبب تفاعلات حساسية جلدية شديدة، خاصة عندما يقترن بالسلفوناميدات. أمينوفينازون حاليا محظور الاستخدام وتوقفحيث أنه عند تفاعله مع النتريت الغذائي فإنه يمكن أن يؤدي إلى تكوين مركبات مسرطنة.

على الرغم من ذلك، يستمر توريد الأدوية التي تحتوي على أمينوفينازون إلى سلسلة الصيدليات ( أومازول، أنابيرين، بنتالجين، بيرابوتول، بيرانال، بيركوفين، ريوبيرين، ثيوفيدرين N).

بروبيفينازون

له تأثير مسكن وخافض للحرارة واضح. يمتص بسرعة من الجهاز الهضمي، ويبلغ الحد الأقصى للتركيز في الدم بعد 30 دقيقة من تناوله عن طريق الفم.

بالمقارنة مع مشتقات البيرازولون الأخرى، فهو الأكثر أمانًا. مع استخدامه، لم يلاحظ أي تطور ندرة المحببات. وفي حالات نادرة، يلاحظ انخفاض في عدد الصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء.

لا يستخدم كدواء منفرد، بل هو جزء من مجموعة أدوية ساريدونو plivalgin.

الفيناسيتين

الدوائية

يمتص جيدا من الجهاز الهضمي. يتم استقلابه في الكبد، ويتحول جزئيًا إلى مستقلب نشط. المستقلبات الأخرى للفيناسيتين سامة. عمر النصف هو 2-3 ساعات.

ردود الفعل السلبية

الفيناسيتين شديد السمية الكلوية. يمكن أن يسبب التهاب الكلية الخلالي الأنبوبي الناجم عن التغيرات الإقفارية في الكلى، والتي تتجلى في آلام أسفل الظهر، وعسر البول، وبيلة ​​دموية، بروتينية، بيلة أسطواني ("اعتلال الكلية المسكن"، "كلية الفيناسيتين"). تم وصف تطور الفشل الكلوي الحاد. تكون التأثيرات السمية الكلوية أكثر وضوحًا عند الاستخدام طويل الأمد مع المسكنات الأخرى، وغالبًا ما يتم ملاحظتها عند النساء.

يمكن أن تسبب مستقلبات الفيناسيتين تكوين الميثيموجلوبين وانحلال الدم. كما وجد أن الدواء له خصائص مسرطنة: يمكن أن يؤدي إلى تطور سرطان المثانة.

في العديد من البلدان، يحظر استخدام الفيناسيتين.

الجرعة

الكبار: 250-500 ملغ 2-3 مرات يوميا.
في الأطفاللا ينطبق.

أشكال الإفراج:

المدرجة في مجموعة متنوعة من الأدوية: أقراص بيركوفين، سيدالجين، ثيوفيدرين نالشموع cefekon.

الباراسيتامول
(كالبول، ليكادول، مكسالين، بانادول، افيرالجان)

الباراسيتامول (في بعض البلدان له اسم عام أسِيتامينُوفين) المستقلب النشط. بالمقارنة مع الفيناسيتين، فهو أقل سمية.

إنه يثبط تخليق البروستاجلاندين في الجهاز العصبي المركزي أكثر من الأنسجة الطرفية. لذلك، له تأثير مسكن وخافض للحرارة "مركزي" في الغالب وله نشاط مضاد للالتهابات "محيطي" ضعيف جدًا. يمكن أن يظهر هذا الأخير فقط عندما يكون محتوى مركبات البيروكسيد في الأنسجة منخفضًا، على سبيل المثال، في حالة هشاشة العظام، مع إصابة الأنسجة الرخوة الحادة، ولكن ليس في الأمراض الروماتيزمية.

الدوائية

يمتص الباراسيتامول جيدًا عند تناوله عن طريق الفم أو عن طريق المستقيم. الحد الأقصى للتركيز في الدم يتطور بعد 0.5-2 ساعة من تناوله. عند النباتيين، يضعف امتصاص الباراسيتامول في الجهاز الهضمي بشكل ملحوظ. يتم استقلاب الدواء في الكبد على مرحلتين: أولا، تحت تأثير أنظمة إنزيم السيتوكروم P-450، يتم تشكيل المستقلبات الوسيطة السامة للكبد، والتي يتم تقسيمها بعد ذلك بمشاركة الجلوتاثيون. يتم إخراج أقل من 5% من الباراسيتامول المعطى دون تغيير عن طريق الكلى. عمر النصف 2-2.5 ساعة. مدة العمل: 3-4 ساعات.

ردود الفعل السلبية

يعتبر الباراسيتامول أحد أكثر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أمانًا. لذلك، على النقيض من ذلك، فهو لا يسبب متلازمة راي، ولا يسبب تسمم المعدة، ولا يؤثر على تراكم الصفائح الدموية. على عكس ولا يسبب ندرة المحببات وفقر الدم اللاتنسجي. ردود الفعل التحسسية تجاه الباراسيتامول نادرة.

في الآونة الأخيرة، تم الحصول على أدلة على أن استخدام الباراسيتامول على المدى الطويل، أكثر من قرص واحد يوميا (1000 قرص أو أكثر في الحياة)، يضاعف من خطر الإصابة باعتلال الكلية المسكن الشديد، مما يؤدي إلى الفشل الكلوي في نهاية المرحلة (). وهو يعتمد على التأثير السمي الكلوي لنواتج أيض الباراسيتامول، وخاصة بارا أمينوفينول، الذي يتراكم في الحليمات الكلوية ويرتبط بمجموعات SH، مما يسبب اضطرابات شديدة في وظيفة وبنية الخلايا، بما في ذلك موتها. وفي الوقت نفسه، لا يرتبط الاستخدام المنهجي للأسبرين بمثل هذا الخطر. وبالتالي، فإن الباراسيتامول أكثر سمية للكلية من الأسبرين ولا ينبغي اعتباره دواءً "آمنًا تمامًا".

يجب أن تتذكر أيضًا السمية الكبديةالباراسيتامول عند تناوله بجرعات كبيرة جدًا (!). جرعة واحدة تزيد عن 10 جرام عند البالغين أو أكثر من 140 مجم/كجم عند الأطفال تؤدي إلى التسمم المصحوب بتلف شديد في الكبد. السبب: استنفاد احتياطيات الجلوتاثيون وتراكم المنتجات الوسيطة لاستقلاب الباراسيتامول، والتي لها تأثير تسمم الكبد. تنقسم أعراض التسمم إلى 4 مراحل ().

الجدول 10.أعراض التسمم بالباراسيتامول. (من دليل ميرك، 1992)

منصة شرط عيادة أنا أولاً 12-24 ساعة أعراض خفيفة من تهيج الجهاز الهضمي. - لا يشعر المريض بالمرض. ثانيا 2-3 أيام أعراض الجهاز الهضمي، وخاصة الغثيان والقيء. زيادة في AST، ALT، البيليروبين، زمن البروثرومبين. ثالثا 3-5 أيام القيء الذي لا يمكن السيطرة عليه. قيم عالية من AST، ALT، البيليروبين، زمن البروثرومبين. علامات فشل الكبد. رابعا لاحقاً 5 ايام استعادة وظائف الكبد أو الوفاة بسبب فشل الكبد.

ويمكن ملاحظة صورة مماثلة عند تناول جرعات منتظمة من الدواء في حالة الاستخدام المتزامن لمحفزات إنزيمات السيتوكروم P-450، وكذلك في مدمني الكحول (انظر أدناه).

تدابير المساعدةللتسمم بالباراسيتامول معروض في. يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن إدرار البول القسري في حالة التسمم بالباراسيتامول غير فعال بل وخطير، وغسيل الكلى البريتوني وغسيل الكلى غير فعالين. لا يجوز بأي حال من الأحوال استخدام مضادات الهيستامين والجلوكوكورتيكويدات والفينوباربيتال وحمض الإيثاكرينيك.، والتي يمكن أن يكون لها تأثير محفز على أنظمة إنزيم السيتوكروم P-450 وتعزيز تكوين المستقلبات السامة للكبد.

التفاعلات

يتم تعزيز امتصاص الباراسيتامول في الجهاز الهضمي عن طريق ميتوكلوبراميد والكافيين.

تعمل محفزات إنزيمات الكبد (الباربيتورات والريفامبيسين والديفينين وغيرها) على تسريع تحلل الباراسيتامول إلى مستقلبات سامة للكبد وزيادة خطر تلف الكبد.

الجدول 11.تدابير للمساعدة في التسمم بالباراسيتامول

• غسيل المعدة.
• الكربون المنشط في الداخل.
• التسبب في القيء.
• أسيتيل سيستئين (هو متبرع بالجلوتاثيون) محلول 20% عن طريق الفم.
• الجلوكوز عن طريق الوريد.
• فيتامين ك1 (فيتوميناديون) 1-10 ملغ في العضل، البلازما الأصلية، عوامل تخثر الدم (مع زيادة 3 أضعاف في زمن البروثرومبين).

ويمكن ملاحظة تأثيرات مماثلة لدى الأفراد الذين يشربون الكحول بانتظام. لوحظ فيها تسمم الكبد بالباراسيتامول حتى عند استخدامه بجرعات علاجية (2.5-4 جم/يوم)، خاصة إذا تم تناوله بعد تناول الكحول بفترة زمنية قصيرة ().

دواعي الإستعمال

حاليا، يعتبر الباراسيتامول مسكن فعال وخافض للحرارة للاستخدام على نطاق واسع. يوصى به في المقام الأول في حالة وجود موانع لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى: في المرضى الذين يعانون من الربو القصبي، في الأشخاص الذين لديهم تاريخ من القرحة الهضمية، في الأطفال الذين يعانون من الالتهابات الفيروسية. من حيث النشاط المسكن وخافض للحرارة، الباراسيتامول قريب من.

تحذيرات

يجب استخدام الباراسيتامول بحذر عند المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد والكلى، وكذلك عند أولئك الذين يتناولون الأدوية التي تؤثر على وظائف الكبد.

الجرعة

الكبار: 500-1000 ملغ 4-6 مرات يوميا.
أطفال: 10-15 ملغم/كغم 4-6 مرات يومياً.

أشكال الإفراج:

أقراص 200 و 500 ملغ.
شراب 120 مجم/5 مل و200 مجم/5 مل؛
تحاميل 125، 250، 500 و 1000 ملغ؛
أقراص "فوارة" 330 و 500 ملغ. المدرجة في تركيبة الأدوية سوريدون، سولبادين، تومابيرين، سيترامون Pو اخرين.

كيتورولاك ( تورادول، كيترودول)

القيمة السريرية الرئيسية للدواء هي تأثيره المسكن القوي، والذي يتفوق على العديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى.

لقد ثبت أن 30 ملغ من كيتورولاك الذي يتم تناوله في العضل يعادل تقريبًا 12 ملغ من المورفين. في الوقت نفسه، لوحظت ردود فعل غير مرغوب فيها مميزة للمورفين والمسكنات المخدرة الأخرى (الغثيان والقيء واكتئاب الجهاز التنفسي والإمساك واحتباس البول) بشكل أقل تكرارًا. استخدام الكيتورولاك لا يؤدي إلى تطور الاعتماد على المخدرات.

يحتوي كيتورولاك أيضًا على تأثيرات خافضة للحرارة ومضادة للتجميع.

الدوائية

يتم امتصاصه بشكل كامل وسريع من الجهاز الهضمي، والتوافر البيولوجي عند تناوله عن طريق الفم هو 80-100٪. الحد الأقصى للتركيز في الدم يتطور بعد 35 دقيقة من تناوله عن طريق الفم و 50 دقيقة بعد تناوله في العضل. تفرز عن طريق الكلى. عمر النصف هو 5-6 ساعات.

ردود الفعل السلبية

لوحظ في أغلب الأحيان سمية المعدةو زيادة النزيف، وذلك بسبب تأثير مضاد للتجميع.

تفاعل

عند دمجها مع المسكنات الأفيونية، يتم تعزيز التأثير المسكن، مما يجعل من الممكن استخدامها بجرعات أقل.

إن إعطاء الكيتورولاك عن طريق الوريد أو داخل المفصل مع أدوية التخدير الموضعي (يدوكائين، بوبيفاكايين) يوفر تخفيفًا أفضل للألم من استخدام دواء واحد فقط بعد تنظير المفاصل والجراحة في الأطراف العلوية.

دواعي الإستعمال

يتم استخدامه لتخفيف آلام التوطين المختلفة: المغص الكلوي، والألم الناتج عن الإصابات، والأمراض العصبية، لدى مرضى السرطان (خاصة مع النقائل في العظام)، في فترة ما بعد الجراحة وبعد الولادة.

ظهرت بيانات حول إمكانية استخدام كيتورولاك قبل الجراحة بالاشتراك مع المورفين أو الفنتانيل. وهذا يجعل من الممكن تقليل جرعة المسكنات الأفيونية بنسبة 25-50٪ في أول 1-2 أيام من فترة ما بعد الجراحة، والتي تكون مصحوبة باستعادة أسرع لوظيفة الجهاز الهضمي، وتقليل الغثيان والقيء وتقصير مدة إقامة المرضى. في المستشفى ().

كما أنه يستخدم لتخفيف الألم في طب الأسنان الجراحي وإجراءات علاج العظام.

تحذيرات

لا ينبغي استخدام كيتورولاك قبل العمليات طويلة الأمد التي تنطوي على مخاطر عالية للنزيف، وكذلك للتخدير المستمر أثناء العمليات، ولتخفيف الألم أثناء الولادة، ولتخفيف الألم أثناء احتشاء عضلة القلب.

يجب ألا تتجاوز مدة استخدام كيتورولاك 7 أيام، ويجب وصف الدواء بحذر للأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا.

الجرعة

الكبار:شفويا 10 ملغ كل 4-6 ساعات؛ أعلى جرعة يومية 40 ملغ. مدة الاستخدام لا تزيد عن 7 أيام. العضلي والوريدي 10-30 ملغ. أعلى جرعة يومية 90 ملغ. مدة الاستخدام لا تزيد عن يومين.
أطفال:الجرعة الأولى عن طريق الوريد 0.5-1 مجم/كجم، ثم 0.25-0.5 مجم/كجم كل 6 ساعات.

أشكال الإفراج:

أقراص 10 ملغ؛
أمبولات 1 مل.

الأدوية المركبة

يتم إنتاج عدد من الأدوية المركبة التي تحتوي، بالإضافة إلى مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، على أدوية أخرى، والتي، بسبب خصائصها المحددة، يمكن أن تعزز التأثير المسكن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، وتزيد من توافرها البيولوجي وتقلل من مخاطر ردود الفعل السلبية.

ساريدون

يتكون من والكافيين. نسبة المسكنات في الدواء هي 5: 3، حيث تعمل كمتآزرة، حيث أن الباراسيتامول في هذه الحالة يزيد من التوافر البيولوجي للبروبيفينازون بمقدار مرة ونصف. يعمل الكافيين على تطبيع نغمة الأوعية الدموية الدماغية، ويسرع تدفق الدم، دون تحفيز الجهاز العصبي المركزي في الجرعة المستخدمة، وبالتالي يعزز تأثير المسكنات للصداع. بالإضافة إلى ذلك، فهو يحسن امتصاص الباراسيتامول. يتميز ساريدون بشكل عام بالتوافر الحيوي العالي والتطور السريع للتأثير المسكن.

دواعي الإستعمال

متلازمة الألم من توطين مختلف (الصداع، وجع الأسنان، وآلام في الأمراض الروماتيزمية، وعسر الطمث، والحمى).

الجرعة

1-2 حبة 1-3 مرات يوميا.

نموذج الإصدار:

أقراص تحتوي على 250 ملجم باراسيتامول، 150 ملجم بروبيفينازون و 50 ملجم كافيين.

ألكا سيلتزر

المكونات: حامض الستريك، بيكربونات الصوديوم. وهو عبارة عن جرعة عالية الامتصاص وقابلة للذوبان من الأسبرين مع خصائص حسية محسنة. تعمل بيكربونات الصوديوم على تحييد حمض الهيدروكلوريك الحر في المعدة، مما يقلل من التأثير التقرحي للأسبرين. وبالإضافة إلى ذلك، فإنه قد يعزز امتصاص الأسبرين.

يستخدم بشكل أساسي لعلاج الصداع، خاصة عند الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع حموضة المعدة.

الجرعة

نموذج الإصدار:

أقراص فوارة تحتوي على 324 ملجم من الأسبرين و965 ملجم من حامض الستريك و1625 ملجم من بيكربونات الصوديوم.

فورتالجين سي

الدواء عبارة عن أقراص "فوارة" تحتوي كل منها على 400 ملغ و 240 ملغ من حمض الأسكوربيك. يستخدم كمسكن وخافض للحرارة.

الجرعة

1-2 حبة تصل إلى أربع مرات في اليوم.

بليفالجين

متوفر على شكل أقراص، تحتوي كل منها على 210 ملجم و50 ملجم من الكافيين، 25 ملجم من الفينوباربيتال و10 ملجم من فوسفات الكوديين. يتم تعزيز التأثير المسكن للدواء بسبب وجود المسكن المخدر الكوديين والفينوباربيتال، والتي لها تأثير مهدئ. تمت مناقشة دور الكافيين أعلاه.

دواعي الإستعمال

آلام موضعية مختلفة (الصداع، الأسنان، العضلات، المفاصل، الألم العصبي، عسر الطمث)، الحمى.

تحذيرات

مع الاستخدام المتكرر، وخاصة بجرعات عالية، قد تشعر بالتعب والنعاس. قد يتطور الاعتماد على المخدرات.

الجرعة

1-2 حبة 3-4 مرات يوميا.

ريوبيرين (بيرابوتول)

التركيبة تتضمن ( أميدوبايرين) و ( بوتاديون). لسنوات عديدة كان يستخدم على نطاق واسع كمسكن. ومع ذلك فهو ليس لديه ميزة الكفاءةمقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الحديثة ويتجاوزها بشكل كبير في شدة ردود الفعل السلبية. خصوصاً خطر كبير لتطوير مضاعفات الدملذلك، من الضروري مراعاة جميع الاحتياطات المذكورة أعلاه () والسعي لاستخدام المسكنات الأخرى. عند تناوله عن طريق العضل، يرتبط فينيل بوتازون بالأنسجة في موقع الحقن ويتم امتصاصه بشكل سيئ، مما يؤدي أولاً إلى تأخير تطور التأثير، وثانيًا، يسبب التطور المتكرر للارتشاح والخراجات وآفات العصب الوركي.

حاليًا، يُحظر استخدام الأدوية المركبة التي تتكون من فينيل بوتازون وأمينوفينازون في معظم البلدان.

الجرعة

الكبار: 1-2 أقراص عن طريق الفم 3-4 مرات في اليوم، في العضل 2-3 مل 1-2 مرات في اليوم.
في الأطفاللا ينطبق.

أشكال الإفراج:

أقراص تحتوي على 125 ملغ من فينيل بوتازون وأمينوفينازون.
أمبولات سعة 5 مل تحتوي على 750 ملغ من فينيل بوتازون وأمينوفينازون.

بارالجين

وهو الجمع ( أنالجين) مع اثنين من مضادات التشنج، أحدهما، بيتوفينون، له تأثير عضلي، والآخر، فينبيفيرينيوم، له تأثير يشبه الأتروبين. يستخدم لتسكين الآلام الناتجة عن تشنج العضلات الملساء (المغص الكلوي والمغص الكبدي وغيرها). مثل الأدوية الأخرى ذات النشاط الشبيه بالأتروبين، يُمنع استخدامه في حالات الجلوكوما وأورام البروستاتا الحميدة.

الجرعة

عن طريق الفم: 1-2 حبة 3-4 مرات يوميا، في العضل أو الوريد 3-5 مل 2-3 مرات يوميا. يدار عن طريق الوريد بمعدل 1-1.5 مل في الدقيقة.

أشكال الإفراج:

أقراص تحتوي على 500 ملغ من ميتاميزول، 10 ملغ من بيتوفينون و 0.1 ملغ من فينبيفيرينيوم؛
5 مل أمبولات تحتوي على 2.5 جم ميتاميزول، 10 ملجم بيتوفينون و 0.1 ملجم فينبيفيرينيوم.

أرثروتيك

ويتكون أيضًا من الميزوبروستول (نظير اصطناعي لـ PG-E 1)، والذي يهدف إدراجه إلى تقليل تواتر وشدة التفاعلات الضارة المميزة للديكلوفيناك، وخاصة السمية المعدية. Arthrotec يعادل في فعاليته في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل العظمي ديكلوفيناك ، وقد لوحظ تطور التآكلات وقرحة المعدة عند استخدامه بشكل أقل تكرارًا.

الجرعة

الكبار: 1 قرص 2-3 مرات في اليوم.

نموذج الإصدار:

أقراص تحتوي على 50 ملغ من ديكلوفيناك و 200 ملغ من الميزوبروستول.

فهرس

1. البطل جي دي، فنغ بي إتش أزوما تي وآخرون. أضرار الجهاز الهضمي الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية // المخدرات، 1997، 53: 6-19.
2. لورانس د.ر.، بينيت ب.ن. الصيدلة السريرية. الطبعة السابعة. تشرشل ليفينغستون. 1992.
3. إنسل بي. المسكنات وخافضات الحرارة ومضادات الالتهاب والأدوية المستخدمة في علاج النقرس. في: جودمان وجيلمان، الأساس الدوائي للعلاجات، الطبعة التاسعة ماكجرو هيل، 1996، 617-657.
4. أدوية مضادة للإلتهاب خالية من الستيرود. (مقال افتتاحي) // كلين. فارماكول. وفارماكوتير.، 1994، 3، 6-7.
5. لوب دي إس، أهلكويست دي إيه، تالي إن جيه. إدارة اعتلال المعدة والأمعاء المرتبط باستخدام العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية // Mayo Clin. بروك، 1992، 67: 354-364.
6. Espinosa L.، Lipani J.، بولندا M.، Wallin B. الثقوب والقروح والنزيف في تجربة كبيرة وعشوائية ومتعددة المراكز للناموبيتون مقارنة بالديكلوفيناك والإيبوبروفين والنابروكسين والبيروكسيكام // Rev. إسبانا. روماتول، 1993، 20 (ملحق الأول): 324.
7. بروكس بي إم، داي آر.أو. الاختلافات والتشابه بين الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية // N. Engl. جي ميد 1991، 324: 1716-1725.
8. ليبر سي. اضطرابات إدمان الكحول الطبية // N. Engl. جي ميد 1995، 333: 1058-1065.
9. جوسلاندي م. سمية المعدة للعلاج المضاد للصفيحات بجرعة منخفضة من الأسبرين // المخدرات، 1997، 53: 1-5.
10. العلاجات التطبيقية: الاستخدام السريري للأدوية. الطبعة السادسة. يونغ إل واي، كودا-كيمبل إم إيه. (محررون). فانكوفر. 1995.
11. الأدوية المفضلة من الرسالة الطبية. نيويورك. الطبعة المنقحة. 1995.
12. ماركوس أ.ل. الأسبرين كوقاية ضد سرطان القولون والمستقيم // N. Engl.J. الطب، 1995، 333: 656-658
13. نوبل إس، بلفور ج. ميلوكسيكام // المخدرات، 1996، 51: 424-430.
14. كونستان إم دبليو، بيارد بي جيه، هوبل سي إل، ديفيس بي بي تأثير جرعة عالية من ايبوبروفين في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي // N. Engl. جي ميد 1995، 332: 848-854.
15. تلفزيون بيرنيجر، ويلتون بي كيه، كلاج إم جي. خطر الفشل الكلوي المرتبط باستخدام الأسيتامينوفين والأسبرين والأدوية المضادة للالتهابات // N. Engl. جي ميد 1994, 331: 1675-1712.
16. دليل ميرك للتشخيص والعلاج. الطبعة السادسة عشر. بيركو ر. (محرر). شركة ميرك وشركاه، 1992.
17. جيليس جي سي، بروجدن آر إن. كيتورولاك. إعادة تقييم خصائصها الدوائية والحركية الدوائية والاستخدام العلاجي في إدارة الألم // الأدوية، 1997، 53: 139-188.

2000-2009 NIIAKh SGMA