مثبط لإنزيمات الكبد الميكروسومية إريثرومايسين. تفاعل الأدوية في مرحلة تكوين المستقلب

الإنزيمات هي بروتينات محددة تشارك في التفاعلات الكيميائية الحيوية ويمكنها تسريع أو إبطاء مسارها. وينتج الكبد عدداً كبيراً من هذه المركبات نظراً لدوره المهم في عملية التمثيل الغذائي للدهون والبروتينات والكربوهيدرات. يتم تحديد نشاطهم من خلال نتائج اختبار الدم الكيميائي الحيوي. مثل هذه الدراسات مهمة لتقييم حالة الكبد وتشخيص العديد من الأمراض.

ما هو؟

إنزيمات الكبد هي مجموعة من البروتينات النشطة بيولوجيًا والتي يمكن إنتاجها حصريًا بواسطة خلايا هذا العضو. يمكن العثور عليها على الغشاء الداخلي أو الخارجي، داخل الخلايا أو في الدم. اعتمادًا على دور الإنزيمات، يتم تقسيمها إلى عدة فئات:

• الهيدرولاز – تسريع تحلل المركبات المعقدة إلى جزيئات؛
• Synthetases - المشاركة في تفاعلات تخليق المركبات البيولوجية المعقدة من مواد بسيطة؛
• ترانسفيراز – المشاركة في نقل الجزيئات عبر الأغشية؛
• إنزيمات الأكسدة - هي الشرط الرئيسي للسير الطبيعي لتفاعلات الأكسدة والاختزال على المستوى الخلوي.
• الأيزوميرات - ضرورية لعمليات تغيير تكوين الجزيئات البسيطة؛
• الليزات - تشكل روابط كيميائية إضافية بين الجزيئات.

مهم! يتأثر نشاط الإنزيمات أيضًا بوجود مركبات أخرى (عوامل مشتركة). وتشمل هذه البروتينات والفيتامينات والمواد الشبيهة بالفيتامينات.

مجموعات انزيمات الكبد

وظيفتها في عمليات التمثيل الغذائي الخلوي تعتمد على توطين إنزيمات الكبد. وهكذا، تشارك الميتوكوندريا في تبادل الطاقة، والشبكة الإندوبلازمية الحبيبية تصنع البروتينات، والشبكة الإندوبلازمية الملساء تصنع الدهون والكربوهيدرات، وتوجد بروتينات الهيدرولاز على الليزوزومات. جميع الإنزيمات التي ينتجها الكبد يمكن العثور عليها في الدم.

اعتمادًا على الوظائف التي تؤديها الإنزيمات ومكان تواجدها في الجسم، يتم تقسيمها إلى 3 مجموعات كبيرة:

• إفرازية - بعد إفراز خلايا الكبد، تدخل الدم وتكون هنا بأقصى تركيز (عوامل تخثر الدم، الكولينستراز)؛
• المؤشر - يوجد عادة داخل الخلايا ولا يتم إطلاقه في الدم إلا عند تلفها، وبالتالي يمكن أن يكون بمثابة مؤشرات لدرجة تلف الكبد في أمراض الكبد (ALT، AST وغيرها)؛
• مطرح - تفرز من الكبد مع الصفراء، وزيادة مستواها في الدم يشير إلى حدوث انتهاك لهذه العمليات.

كل إنزيم مهم لتشخيص حالة الكبد. يتم تحديد نشاطها عند الاشتباه في أمراض الكبد الأساسية ولتقييم درجة الضرر الذي يلحق بأنسجة الكبد. قد يكون من الضروري أيضًا تشخيص إنزيمات الجهاز الهضمي وإنزيمات الجهاز الهضمي وإنزيمات البنكرياس والقناة الصفراوية للحصول على صورة أكثر اكتمالاً.

لتحديد إنزيمات الكبد، يلزم جمع الدم الوريدي في الصباح على معدة فارغة.

الإنزيمات المخصصة لتشخيص أمراض الكبد

تعتبر الكيمياء الحيوية للدم مرحلة مهمة في تشخيص أمراض الكبد. يمكن أن تحدث جميع العمليات المرضية في هذا العضو مع ظاهرة الركود الصفراوي أو التحلل الخلوي. العملية الأولى هي انتهاك لتدفق الصفراء، الذي تفرزه خلايا الكبد. وفي اضطرابات أخرى، يتم تدمير العناصر الخلوية السليمة وإطلاق محتوياتها في الدم. من خلال وجود وكمية إنزيمات الكبد في الدم، يمكن تحديد مرحلة المرض وطبيعة التغيرات المرضية في أعضاء القناة الكبدية الصفراوية.

مؤشرات الركود الصفراوي

متلازمة الركود الصفراوي (صعوبة إفراز الصفراء) تصاحب أمراض الكبد الالتهابية وضعف إفراز الصفراء وأمراض القناة الصفراوية. تسبب هذه الظواهر التغيرات التالية في التحليل الكيميائي الحيوي:

• يتم زيادة الانزيمات الإخراجية.
• يتم أيضًا زيادة مكونات الصفراء، بما في ذلك البيليروبين والأحماض الصفراوية والكوليسترول والدهون الفوسفاتية.

يمكن أن ينتهك تدفق الصفراء عن طريق الضغط الميكانيكي على القنوات الصفراوية (الأنسجة الملتهبة والأورام والحجارة)، وتضييق تجويفها وغيرها من الظواهر. تصبح مجموعة من التغييرات المميزة في مؤشرات الدم الأساس لدراسة أكثر تفصيلاً لحالة المرارة والقنوات الصفراوية.

مؤشرات التحلل الخلوي

يمكن أن يحدث التحلل الخلوي (تدمير خلايا الكبد) أثناء التهاب الكبد المعدي وغير المعدي أو أثناء التسمم. في هذه الحالة، يتم إطلاق محتويات الخلايا، وتظهر الإنزيمات المؤشرة في الدم. وتشمل هذه ALT (ألانين أمينوترانسفيراز)، AST (أسبارتات أمينوترانسفيراز)، LDH (نازع هيدروجين اللاكتات) وأدولاز. كلما ارتفعت مستويات هذه المركبات في الدم، زاد مدى الضرر الذي يلحق بحمة العضو.

تحديد الفوسفاتيز القلوية

قد لا يكون الفوسفاتيز القلوي الموجود في الدم من أصل كبدي فقط. ويتم إنتاج كمية صغيرة من هذا الإنزيم عن طريق نخاع العظام. يمكننا التحدث عن أمراض الكبد إذا كانت هناك زيادة متزامنة في مستوى الفوسفاتيز القلوي وغاما-GGT. بالإضافة إلى ذلك، قد يتم الكشف عن زيادة في مستويات البيليروبين، مما يشير إلى أمراض المرارة.

ناقلة الببتيد غاما غلوتاميل في الدم

عادة ما يزداد GGT مع الفوسفاتيز القلوي. تشير هذه المؤشرات إلى تطور الركود الصفراوي والأمراض المحتملة للجهاز الصفراوي. إذا تم رفع هذا الإنزيم في عزلة، فهناك خطر حدوث تلف طفيف في أنسجة الكبد في المراحل الأولى من إدمان الكحول أو أي تسمم آخر. مع أمراض أكثر خطورة، لوحظ زيادة متزامنة في إنزيمات الكبد.

لا يمكن إجراء التشخيص النهائي إلا على أساس الفحص الشامل، والذي يشمل الموجات فوق الصوتية

الترانساميناسات الكبدية (ALT، AST)

ALT (ألانين أمينوترانسفيراز) هو إنزيم الكبد الأكثر تحديدًا. تم العثور عليه في سيتوبلازم الأعضاء الأخرى (الكلى والقلب)، ولكنه موجود في حمة الكبد بأكبر تركيز. يمكن أن تشير زيادته في الدم إلى أمراض مختلفة:

• التهاب الكبد والتسمم بتلف الكبد وتليف الكبد.
• احتشاء عضلة القلب؛
• الأمراض المزمنة في الجهاز القلبي الوعائي، والتي تتجلى في نخر مناطق الأنسجة الوظيفية.
• إصابات أو أضرار أو كدمات في العضلات.
• التهاب البنكرياس الحاد - التهاب البنكرياس.

لا يوجد AST (نازعة هيدروجين الأسبارتات) في الكبد فقط. ويمكن العثور عليها أيضًا في الميتوكوندريا في القلب والكلى والعضلات الهيكلية. تشير الزيادة في هذا الإنزيم في الدم إلى تدمير العناصر الخلوية وتطور أحد الأمراض:

• احتشاء عضلة القلب (أحد الأسباب الأكثر شيوعًا) ؛
• أمراض الكبد في شكل حاد أو مزمن.
• سكتة قلبية؛
• الإصابات والتهاب البنكرياس.

مهم! في اختبارات الدم وتحديد الترانسفيراز، تعتبر النسبة بينهما (معامل ريتيس) مهمة. إذا تجاوز AST/ALS 2، فيمكننا التحدث عن أمراض خطيرة مع تدمير واسع النطاق لحمة الكبد.

اللاكتات ديهيدروجينيز

LDH هو إنزيم حال للخلايا. وهي ليست محددة، أي أنها لا توجد في الكبد فقط. ومع ذلك، فإن تحديده مهم في تشخيص المتلازمة اليرقانية. في المرضى الذين يعانون من مرض جيلبرت (مرض وراثي يصاحبه ضعف ارتباط البيليروبين)، يكون ضمن الحدود الطبيعية. ومع أنواع اليرقان الأخرى يزداد تركيزه.

كيف يتم تحديد نشاط المواد؟

يعد اختبار الدم الكيميائي الحيوي لإنزيمات الكبد أحد التدابير التشخيصية الرئيسية. سيتطلب ذلك جمع الدم الوريدي على معدة فارغة في الصباح. خلال اليوم السابق للدراسة، من الضروري استبعاد جميع العوامل التي قد تؤثر على وظائف الكبد، بما في ذلك تناول المشروبات الكحولية والأطعمة الدهنية والحارة. يتم تحديد مجموعة قياسية من الإنزيمات في الدم:

• البديل، أست؛
• البيليروبين الكلي وجزيئاته (حرة ومقيدة).

يمكن أيضًا أن يتأثر نشاط إنزيمات الكبد بمجموعات معينة من الأدوية. ويمكن أيضًا أن تتغير بشكل طبيعي أثناء الحمل. قبل إجراء التحليل يجب عليك إخطار طبيبك عن تناول أي أدوية وعن تاريخ إصابتك بالأمراض المزمنة لأي من أعضاء الجسم.

معايير للمرضى من مختلف الأعمار

لعلاج أمراض الكبد، يجب إجراء تشخيص كامل، والذي يتضمن فحص الدم البيوكيميائي. تتم دراسة نشاط الإنزيم معًا، نظرًا لأن المؤشرات المختلفة قد تشير إلى اضطرابات مختلفة. ويبين الجدول القيم العادية وتقلباتها.

مُجَمَّع	المؤشرات العادية
البروتين الكلي	65-85 جم/لتر
الكولسترول	3.5-5.5 ملمول/لتر
البيليروبين الكلي	8.5-20.5 ميكرومول/لتر
البيليروبين المباشر	2.2-5.1 ميكرومول/لتر
البيليروبين غير المباشر	لا يزيد عن 17.1 ميكرومول/لتر
بديل	للرجال - لا يزيد عن 45 وحدة/لتر؛ للنساء - لا يزيد عن 34 وحدة / لتر
أست	للرجال - لا يزيد عن 37 وحدة/لتر؛ للنساء - لا يزيد عن 30 وحدة / لتر
معامل التهاب السحايا	0,9-1,7
الفوسفاتيز القلوية	لا يزيد عن 260 وحدة / لتر
جي جي تي	للرجال - من 10 إلى 70 وحدة / لتر؛ للنساء - من 6 إلى 42 وحدة / لتر

يتمتع إنزيم ALS بأهم قيمة تشخيصية عند الاشتباه في التهاب الكبد أو الضمور الدهني أو تليف الكبد. تتغير قيمها عادة مع مرور الوقت. يتم قياس هذا المركب بوحدات لكل لتر. المؤشرات الطبيعية في مختلف الأعمار ستكون:

• عند الأطفال حديثي الولادة - ما يصل إلى 49؛
• في الأطفال أقل من 6 أشهر – 56 أو أكثر؛
• ما يصل إلى سنة واحدة - لا يزيد عن 54؛
• من 1 إلى 3 سنوات - ما يصل إلى 33؛
• من 3 إلى 6 سنوات - 29؛
• عند الأطفال الأكبر سنًا والمراهقين – حتى 39 عامًا.

تتراكم الأدوية في حمة الكبد ويمكن أن تسبب زيادة في نشاط إنزيمات الكبد

مهم! يعد اختبار الدم البيوكيميائي دراسة مهمة، ولكنها ليست الدراسة الوحيدة التي تحدد حالة الكبد. يتم أيضًا إجراء الموجات فوق الصوتية والفحوصات الإضافية عند الضرورة.

ملامح التصميم أثناء الحمل

أثناء الحمل الطبيعي، تظل جميع مؤشرات الإنزيم تقريبًا ضمن الحدود الطبيعية. في المراحل اللاحقة، من الممكن حدوث زيادة طفيفة في مستوى الفوسفاتيز القلوي في الدم - وترتبط هذه الظاهرة بتكوين هذا المركب عن طريق المشيمة. يمكن ملاحظة ارتفاع إنزيمات الكبد أثناء تسمم الحمل (التسمم) أو الإشارة إلى تفاقم الأمراض المزمنة.

التغيرات في نشاط الانزيم في تليف الكبد

تليف الكبد هو أخطر حالة يتم فيها استبدال حمة الكبد السليمة بندوب النسيج الضام. لا يمكن علاج هذا المرض، لأن استعادة الجهاز ممكن فقط بسبب خلايا الكبد الطبيعية. في الدم هناك زيادة في جميع الإنزيمات المحددة وغير المحددة، وزيادة في تركيز البيليروبين المرتبط وغير المرتبط. على العكس من ذلك، تنخفض مستويات البروتين.

مجموعة خاصة هي الانزيمات الميكروسومية

إنزيمات الكبد الميكروسومية هي مجموعة خاصة من البروتينات التي تنتجها الشبكة الإندوبلازمية. يشاركون في تفاعلات تحييد المواد الغريبة الحيوية (المواد الغريبة عن الجسم ويمكن أن تسبب أعراض التسمم). تتم هذه العمليات على مرحلتين. نتيجة للأول منهم، تفرز المواد الغريبة الحيوية القابلة للذوبان في الماء (ذات الوزن الجزيئي المنخفض) في البول. تخضع المواد غير القابلة للذوبان لسلسلة من التحولات الكيميائية بمشاركة إنزيمات الكبد الميكروسومية، ثم يتم التخلص منها في الصفراء إلى الأمعاء الدقيقة.

العنصر الرئيسي الذي تنتجه الشبكة الإندوبلازمية لخلايا الكبد هو السيتوكروم P450. لعلاج بعض الأمراض، يتم استخدام الأدوية التي تكون مثبطات أو محفزات الإنزيمات الميكروسومية. أنها تؤثر على نشاط هذه البروتينات:

• مثبطات - تسريع عمل الإنزيمات، والتي يتم من خلالها التخلص بشكل أسرع من المواد الفعالة للأدوية من الجسم (ريفامبيسين، كاربامازيبين)؛
• المحرضات - تقليل نشاط الإنزيم (الفلوكونازول والإريثروميسين وغيرها).

مهم! تؤخذ عمليات تحريض أو تثبيط الإنزيمات الميكروسومية بعين الاعتبار عند اختيار نظام علاجي لأي مرض. هو بطلان الاستخدام المتزامن للأدوية من هاتين المجموعتين.

تعتبر إنزيمات الكبد مؤشرًا تشخيصيًا مهمًا لتحديد أمراض الكبد. ومع ذلك، لإجراء دراسة شاملة فمن الضروري أيضا إجراء اختبارات إضافية، بما في ذلك الموجات فوق الصوتية. يتم التشخيص النهائي على أساس الاختبارات السريرية والكيميائية الحيوية للدم والبول والبراز، والموجات فوق الصوتية لأعضاء البطن، وإذا لزم الأمر، التصوير الشعاعي أو التصوير المقطعي أو التصوير بالرنين المغناطيسي أو غيرها من البيانات.

الكبد هو أكبر غدة في الجهاز الهضمي. يؤدي وظيفة مختبر الكيمياء الحيوية في الجسم ويلعب دورًا مهمًا في استقلاب البروتين والكربوهيدرات والدهون (انظر أدناه). يقوم الكبد بتصنيع أهم بروتينات بلازما الدم: الألبومين، الفيبرينوجين، البروثرومبين، السيرولوبلازمين، الترانسفيرين، الأنجيوتنسينوجين، وما إلى ذلك. ومن خلال هذه البروتينات، تتم مشاركة الكبد في عمليات مهمة مثل الحفاظ على الضغط الجرمي، وتنظيم ضغط الدم، وحجم الدم المنتشر. ، تخثر الدم، استقلاب الحديد، الخ.

أهم وظيفة للكبد هي إزالة السموم (أو الحاجز). وهو ضروري للحفاظ على حياة الجسم. في الكبد، يتم تحييد مواد مثل البيليروبين ومنتجات تقويض الأحماض الأمينية في الأمعاء، كما يتم أيضًا تعطيل الأدوية والمواد السامة ذات الأصل الخارجي، NH 3 هو نتاج استقلاب النيتروجين، والذي يحدث نتيجة للتفاعلات الأنزيمية. يتم تحويله إلى يوريا وهرمونات وأمينات حيوية غير سامة.

المواد التي تدخل الجسم من البيئة ولا تستخدمه لبناء أنسجة الجسم أو كمصدر للطاقة تسمى المواد الأجنبية، أو المواد الغريبة الحيوية. يمكن لهذه المواد أن تدخل الجسم عن طريق الطعام أو عن طريق الجلد أو الهواء المستنشق.

تنقسم المواد الأجنبية، أو المواد الغريبة الحيوية، إلى مجموعتين:

منتجات النشاط الاقتصادي البشري (الصناعة، الزراعة، النقل)؛

المواد الكيميائية المنزلية - المنظفات، طارد الحشرات، العطور.

تفرز الكائنات الحية الغريبة المحبة للماء من الجسم دون تغيير في البول، بينما يمكن الاحتفاظ بالمضادات الحيوية الكارهة للماء في الأنسجة، وترتبط بالبروتينات أو تشكل معقدات.

مع الدهون في غشاء الخلية. بمرور الوقت، سيؤدي تراكم المواد الغريبة في خلايا الأنسجة إلى تعطيل وظائفها. لإزالة هذه المواد غير الضرورية للجسم، تم تطوير آليات إزالة السموم (تحييدها) وإزالتها من الجسم في عملية التطور.

I. آليات التخلص من المواد الغريبة الحيوية

يحدث تحييد معظم الكائنات الحية الغريبة من خلال التعديل الكيميائي ويحدث على مرحلتين (الشكل 12-1). ونتيجة لهذه السلسلة من التفاعلات، تصبح المواد الغريبة الحيوية أكثر محبة للماء وتفرز في البول. المواد الأكثر كارهة للماء أو ذات الوزن الجزيئي الكبير (> 300 كيلو دالتون) تفرز في كثير من الأحيان في الأمعاء مع الصفراء ثم تفرز في البراز.

يشتمل نظام التحييد على العديد من الإنزيمات المختلفة، والتي تحت تأثيرها يمكن تعديل أي مادة غريبة حيوية تقريبًا.

تحفز الإنزيمات الميكروسومية تفاعلات C-hydroxylation، N-hydroxylation، O-، N-، S-dealkylation، التبليل التأكسدي، sulfoxylation والإيبوكسيد (جدول 12-1).

يتم تحديد نظام الأكسدة الميكروسومية (أكسدة أحادي الأكسجين) في أغشية ER لجميع الأنسجة تقريبًا. في إحدى التجارب، عندما يتم عزل ER عن الخلايا، ينقسم الغشاء إلى أجزاء، كل منها يشكل حويصلة مغلقة - ميكروسوم، ومن هنا جاء الاسم - الأكسدة الميكروسومية. يوفر هذا النظام المرحلة الأولى من تحييد معظم المواد الكارهة للماء. يمكن أن تشارك إنزيمات الكلى والرئتين والجلد والجهاز الهضمي في عملية التمثيل الغذائي للمركبات الغريبة الحيوية، ولكنها أكثر نشاطًا في الكبد. تشتمل مجموعة الإنزيمات الميكروسومية على أكاسيداز محددة وهيدرولاز مختلفة وإنزيمات الاقتران.

أرز. 12-1. التمثيل الغذائي والقضاء على المواد الغريبة الحيوية من الجسم. RH - أجنبي حيوي. K - المجموعة المستخدمة للاقتران (الجلوتاثيون، الجلوكورونيل، وما إلى ذلك)؛ م - الوزن الجزيئي. من بين العديد من التفاعلات المعتمدة على السيتوكروم P 450، يظهر واحد فقط في الشكل - مخطط الهيدروكسيل للأجانب الحيوي. خلال المرحلة الأولى، يتم إدخال المجموعة القطبية OH - في بنية مادة RH. بعد ذلك، يحدث رد فعل الاقتران؛ يتم التخلص من المترافق، اعتمادًا على قابلية الذوبان والوزن الجزيئي، إما عن طريق الكلى أو في البراز.

وظائف الكبد الأساسية

التمثيل الغذائي للكربوهيدرات

استحداث السكر

تخليق الجليكوجين وانهياره

استقلاب الدهون ومشتقاتها

تخليق الأحماض الدهنية والدهون من الكربوهيدرات تخليق وإفراز الكوليسترول تكوين البروتينات الدهنية تكوين الكيتون

تخليق حمض الصفراء 25-هيدروكسيل فيتامين د3

استقلاب البروتين

تخليق بروتينات بلازما الدم (بما في ذلك بعض عوامل تخثر الدم) تخليق اليوريا (معادلة الأمونيا)

تبادل الهرموناتاستقلاب وإفراز الهرمونات الستيرويدية استقلاب الهرمونات متعددة الببتيد

استقلاب وإفراز ترسيب البيليروبين

الجليكوجين فيتامين أ فيتامين ب12 الحديد

الأدوية والمواد الغريبة

التمثيل الغذائي والإفراز

الجدول 12-1. التعديلات المحتملة للأجانب الحيوية في المرحلة الأولى من التحييد

المرحلة الثانية هي تفاعلات الاقتران، ونتيجة لذلك ترتبط مادة غريبة، معدلة بواسطة أنظمة إنزيم ER، بالركائز الداخلية - حمض الغلوكورونيك، وحمض الكبريتيك، والجليسين، والجلوتاثيون. تتم إزالة المرافقة الناتجة من الجسم.

أ. الأكسدة الميكروبوسومية

الأكسيداز الميكروسومي هي إنزيمات موضعية في أغشية الشبكة الإندوبلازمية الملساء، وتعمل بالاشتراك مع اثنين من CPE خارج الميتوكوندريا. تسمى الإنزيمات التي تحفز اختزال ذرة واحدة من جزيء O2 بتكوين الماء وإدراج ذرة أكسجين أخرى في المادة المؤكسدة بأكسيداز ميكروزومي مختلط الوظائف أو إنزيمات أحادية الأكسجين ميكروزومية. عادة ما تتم دراسة الأكسدة التي تنطوي على إنزيمات الأكسدة الأحادية باستخدام المستحضرات الميكروسومية.

1. الإنزيمات الرئيسية لسلاسل نقل الإلكترون الميكروسومية

لا يحتوي النظام الميكروسومي على مكونات بروتينية قابلة للذوبان في العصارة الخلوية؛ جميع الإنزيمات عبارة عن بروتينات غشائية، تتمركز مراكزها النشطة على السطح السيتوبلازمي للشبكة الإندوبلازمية. يشتمل النظام على العديد من البروتينات التي تشكل سلسلة نقل الإلكترون (ETC). هناك سلسلتان من هذا القبيل في ER، الأول يتكون من إنزيمين - NADPH-P 450 reductase وcytochrome P 450، والثاني يتضمن إنزيم NADH-cytochrome-b 5 reductase، السيتوكروم b 5 وإنزيم آخر - stearoyl-CoA desaturase .

سلسلة نقل الإلكترون - إنزيم اختزال NADPH-P 450 - السيتوكروم P 450. في معظم الحالات، يكون المتبرع الإلكتروني (ē) لهذه السلسلة هو NADPH، والذي يتأكسد بواسطة إنزيم NADPH-P 450 المختزل. يحتوي الإنزيم على اثنين من الإنزيمات المساعدة كمجموعة صناعية - فلافيناد نيندينوكليوتيد (FAD) وأحادي نيوكليوتيد الفلافين (FMN). يتم نقل البروتونات والإلكترونات من NADPH بالتتابع إلى الإنزيمات المساعدة NADPH-P 450 reductase. يتأكسد FMN المخفض (FMNH 2) بواسطة السيتوكروم P 450 (انظر الرسم البياني أدناه).

السيتوكروم P 450 هو بروتين هيمو، يحتوي على مجموعة الهيم الاصطناعية وله مواقع ربط للأكسجين والركيزة (أجنبي حيوي). يشير اسم السيتوكروم P 450 إلى أن الحد الأقصى لامتصاص مركب السيتوكروم P 450 يقع في منطقة 450 نانومتر.

الركيزة القابلة للأكسدة (المتبرع بالإلكترون) لـ NADH-cytochrome b 5 reductase هي NADH (انظر الرسم البياني أدناه). يتم نقل البروتونات والإلكترونات من NADH إلى الإنزيم المساعد المختزل FAD، ويكون مستقبل الإلكترون التالي هو Fe 3+ من السيتوكروم ب 5. يمكن أن يكون السيتوكروم ب 5 في بعض الحالات مانحًا للإلكترون (ē) للسيتوكروم P 450 أو ستيرويل-CoA desaturase، الذي يحفز تكوين روابط مزدوجة في الأحماض الدهنية، وينقل الإلكترونات إلى الأكسجين لتكوين الماء (الشكل 12-2). .

إن إنزيم NADH-cytochrome b 5 reductase هو بروتين ثنائي المجال. يربط المجال العصاري الخلوي الكروي مجموعة صناعية، الإنزيم المساعد FAD، ويقوم "ذيل" واحد كاره للماء بتثبيت البروتين في الغشاء.

السيتوكروم ب 5 هو بروتين يحتوي على الهيم وله مجال موضعي على سطح غشاء ER و"حبل" قصير.

أرز. 12-2. سلاسل نقل الإلكترون في ER RH - الركيزة السيتوكروم P 450؛ تشير الأسهم إلى تفاعلات نقل الإلكترون. في أحد الأنظمة، يتم أكسدة NADPH بواسطة إنزيم NADPH السيتوكروم P 450 المختزل، والذي ينقل بعد ذلك الإلكترونات إلى عائلة السيتوكروم P 450 بأكملها. يتضمن النظام الثاني أكسدة NADH بواسطة إنزيم اختزال السيتوكروم ب 5، ويتم نقل الإلكترونات إلى السيتوكروم ب 5؛ يتأكسد الشكل المخفض من السيتوكروم b 5 بواسطة ديساتوراز ستيرويل-CoA، الذي ينقل الإلكترونات إلى O 2 .

مجال حلزوني يقع في طبقة ثنائية الدهون.

NADH-cytochrome b 5 reductase وcytochrome b 5، كونها بروتينات "راسخة"، ليست ثابتة بشكل صارم في مناطق معينة من غشاء ER، وبالتالي يمكن أن تغير توطينها.

2. عمل السيتوكروم P 450

ومن المعروف أن الأكسجين الجزيئي في الحالة الثلاثية خامل وغير قادر على التفاعل مع المركبات العضوية. لجعل الأكسجين متفاعلًا، من الضروري تحويله إلى أكسجين مفرد باستخدام أنظمة إنزيمية لاختزاله. وتشمل هذه نظام أحادي الأكسجين الذي يحتوي على السيتوكروم P 450. يؤدي ربط المادة المحبة للدهون RH وجزيء الأكسجين في المركز النشط للسيتوكروم P 450 إلى زيادة النشاط التأكسدي للإنزيم. تأخذ ذرة أكسجين واحدة 2ē وتتحول إلى الشكل O2-. المتبرع بالإلكترون هو NADPH، الذي يتأكسد بواسطة NADPH-cytochrome P 450 reductase. O2- يتفاعل مع البروتونات: O2- + 2H + → H2O، فيتكون الماء. يتم تضمين الذرة الثانية من جزيء الأكسجين في الركيزة RH، وتشكل مجموعة الهيدروكسيل من المادة R-OH (الشكل 12-3).

المعادلة الشاملة لتفاعل الهيدروكسيل لمادة RH بواسطة إنزيمات الأكسدة الميكروسومية:

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +.

يمكن أن تكون ركائز P 450 عبارة عن العديد من المواد الكارهة للماء ذات الأصل الخارجي (الأدوية والأجانب الحيوية) والداخلية (المنشطات والأحماض الدهنية وما إلى ذلك).

وهكذا، نتيجة للمرحلة الأولى من التحييد بمشاركة السيتوكروم P 450، يحدث تعديل المواد مع تكوين مجموعات وظيفية تزيد من قابلية ذوبان المركب الكاره للماء. ونتيجة للتعديل، قد يفقد الجزيء نشاطه البيولوجي أو حتى يشكل مركبًا أكثر نشاطًا من المادة التي تشكل منها.

3. خصائص نظام الأكسدة الميكروسومية

أهم خصائص إنزيمات الأكسدة الميكروسومية هي: خصوصية الركيزة الواسعة، والتي تسمح بتحييد المواد من مجموعة واسعة من الهياكل، وتنظيم النشاط من خلال آلية الحث.

خصوصية الركيزة واسعة. الأشكال الإسوية ص 450

حتى الآن، تم وصف حوالي 150 جينًا من جينات السيتوكروم P 450، والتي تشفر الأشكال الإسوية المختلفة للإنزيم. كل من الأشكال الإسوية P 450

أرز. 12-3. نقل الإلكترون أثناء أكسدة المونوكسيجيناز بمشاركة P 450.الارتباط (1) في المركز النشط لمادة السيتوكروم P 450 RH ينشط اختزال الحديد في الهيم - يضاف الإلكترون الأول (2). يؤدي التغير في تكافؤ الحديد إلى زيادة ألفة مركب P 450 -Fe 2+ -RH لجزيء الأكسجين (3). يؤدي ظهور جزيء O 2 في مركز ربط السيتوكروم P 450 إلى تسريع إضافة إلكترون ثانٍ وتكوين مركب P 450 -Fe 2 + O 2 - -RH (4). في المرحلة التالية (5)، يتم أكسدة Fe 2+، ويضاف الإلكترون الثاني إلى جزيء الأكسجين P 450 -Fe 3+ O 2 2-. ترتبط ذرة الأكسجين المختزلة (O 2-) ببروتونين، ويتكون جزيء ماء واحد. تذهب ذرة الأكسجين الثانية إلى بناء مجموعة OH (6). يتم فصل المادة المعدلة R-OH عن الإنزيم (7).

لديها العديد من ركائز. يمكن أن تكون هذه الركائز عبارة عن مواد محبة للدهون داخلية، حيث يعد تعديلها جزءًا من عملية التمثيل الغذائي الطبيعي لهذه المركبات، ومركبات غريبة حيوية كارهة للماء، بما في ذلك الأدوية. تشارك أشكال معينة من السيتوكروم P 450 في استقلاب المركبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض مثل الإيثانول والأسيتون.

تنظيم نشاط نظام الأكسدة الميكروسومية

يتم تنظيم نشاط النظام الميكروسومي على مستوى النسخ أو التغييرات بعد النسخ. يتيح لك تحريض التوليف زيادة عدد الإنزيمات استجابةً لاستقبال أو تكوين مواد في الجسم، والتي يكون إزالتها مستحيلاً دون مشاركة نظام الأكسدة الميكروسومية.

حاليًا، تم وصف أكثر من 250 مركبًا كيميائيًا يسبب تحريض الإنزيمات الميكروسومية. وتشمل هذه المحرضات الباربيتورات، متعددة الحلقات

الهيدروكربونات العطرية والكحوليات والكيتونات وبعض المنشطات. على الرغم من تنوع التركيب الكيميائي، فإن جميع المحفزات لها عدد من الخصائص المشتركة؛ يتم تصنيفها على أنها مركبات محبة للدهون، وهي بمثابة ركائز للسيتوكروم P 450.

ب. الاقتران - المرحلة الثانية من تفكيك المادة

المرحلة الثانية من تحييد المواد هي تفاعلات الاقتران، حيث يتم خلالها إضافة جزيئات أو مجموعات أخرى ذات أصل داخلي إلى المجموعات الوظيفية التي تكونت في المرحلة الأولى، مما يزيد من المحبة للماء ويقلل من سمية الكائنات الحية الغريبة (الجدول 12-2).

1. مشاركة النقلات في تفاعلات الاقتران

تنتمي جميع الإنزيمات التي تعمل في المرحلة الثانية من التحييد للأجانب الحيوي إلى فئة الترانسفيراز. وهي تتميز بخصوصية الركيزة واسعة.

الجدول 12-2. الإنزيمات والمستقلبات الرئيسية المشاركة في الاقتران

UDP-جلوكورونيل ترانسفيراز

يضيف ثنائي فسفات اليوريدين (UDP) - ناقلات الجلوكورونيل، الموجود بشكل رئيسي في الشبكة الإندوبلازمية، بقايا حمض الغلوكورونيك إلى جزيء مادة تتشكل أثناء الأكسدة الميكروسومية (الشكل 12-4).

بشكل عام، يتم كتابة التفاعل الذي يتضمن UDP-glu-curonyltransferase على النحو التالي:

RОH + UDP-C 6 H 9 O 6 = RO-C 6 H 9 O 6 + UDP. ناقلات الكبريت

تحفز ناقلات الكبريت السيتوبلازمية تفاعل الاقتران، حيث تتم إضافة بقايا حمض الكبريتيك (-SO 3 H) من 3"-فوسفوادينوسين-5"-فوسفوسلفات (FAPS) إلى الفينولات أو الكحوليات أو الأحماض الأمينية (الشكل 12-5).

تتم كتابة التفاعل الذي يتضمن ناقلة السلفو بشكل عام على النحو التالي:

RОH + FAF-SO 3 H = RO-SO 3 H + FAF.

أرز. 12-4. حمض اليوريدين ثنائي فسفوجلوكورونيك (UDP-C6H9O6).

ويشارك الإنزيمان sulfotransferase وUDP-glucuronyltransferase في تحييد المواد الغريبة الحيوية، وتثبيط الأدوية والمركبات النشطة بيولوجيًا الداخلية.

نقل الجلوتاثيون

تحتل إنزيمات الجلوتاثيون ترانسفيراز (GT) مكانًا خاصًا بين الإنزيمات المشاركة في تحييد المواد الغريبة الحيوية وتثبيط المستقلبات الطبيعية والأدوية. تعمل ناقلات الجلوتاثيون في جميع الأنسجة وتلعب دورًا مهمًا في تعطيل مستقلباتها: بعض الهرمونات الستيرويدية والبروستاجلاندين والبيليروبين والأحماض الصفراوية ومنتجات بيروكسيد الدهون.

من المعروف أن العديد من الأشكال الإسوية GT ذات خصائص الركيزة المختلفة. في الخلايا، تتمركز GTs بشكل رئيسي في العصارة الخلوية، ولكن هناك أنواع مختلفة من الإنزيمات في النواة والميتوكوندريا. يتطلب GSH الجلوتاثيون (GSH) ليعمل (الشكل 12-6).

الجلوتاثيون هو ثلاثي الببتيد Glu-Cys-Gly (يتم ربط بقايا حمض الجلوتاميك بالسيستين بواسطة مجموعة الكربوكسيل الجذرية).

أرز. 12-5. 3"-فوسفوادينوسين-5"-فوسفوسلفات (PAF-SO 3 H).

أرز. 12-6. الجلوتاثيون (GSH).

تتمتع GTs بخصوصية واسعة للركائز، حيث يتجاوز العدد الإجمالي 3000. تربط GTs العديد من المواد الكارهة للماء وتعطل نشاطها، ولكن فقط تلك التي تحتوي على مجموعة قطبية تخضع لتعديل كيميائي بمشاركة الجلوتاثيون. أي أن الركائز عبارة عن مواد لها، من ناحية، مركز محب للكهرباء (على سبيل المثال، مجموعة OH)، ومن ناحية أخرى، مناطق كارهة للماء. تحييد، أي. يمكن إجراء التعديل الكيميائي للأجانب الحيوية بمشاركة GT بثلاث طرق مختلفة:

عن طريق اقتران الركيزة R مع الجلوتاثيون (GSH):

آر + جي إس إتش→GSRH

نتيجة للاستبدال النووي:

آر إكس + جي إس إتش→جي إس آر + إتش إكس،

اختزال البيروكسيدات العضوية إلى كحولات:

R-HC-O-OH + 2 GSH→R-HC-O-OH + GSSG + H2O.

في التفاعل: UN - مجموعة هيدرو بيروكسيد، GSSG - الجلوتاثيون المؤكسد.

يلعب نظام التحييد بمشاركة GT والجلوتاثيون دورًا فريدًا في تكوين مقاومة الجسم لمجموعة واسعة من التأثيرات وهو آلية الحماية الأكثر أهمية للخلية. أثناء التحول الحيوي لبعض المواد الغريبة الحيوية تحت تأثير HT، يتم تشكيل الثيوسترات (ترافقات RSG)، والتي يتم تحويلها بعد ذلك إلى مركبتانات، والتي توجد من بينها منتجات سامة. لكن اتحادات GSH مع معظم الكائنات الغريبة تكون أقل تفاعلية وأكثر محبة للماء من المواد الأم، وبالتالي فهي أقل سمية وأسهل في الإخراج من الجسم (الشكل 12-7).

أرز. 12-7. تحييد 1-كلورو، 2،4-دينيتروبين-زول بمشاركة الجلوتاثيون.

يمكن للـ GTs، بمراكزها الكارهة للماء، أن تربط بشكل غير تساهمي عددًا كبيرًا من المركبات المحبة للدهون (التحييد الجسدي)، مما يمنع تغلغلها في الطبقة الدهنية من الأغشية وتعطيل وظائف الخلية. ولذلك، يُطلق على GT أحيانًا اسم الألبومين داخل الخلايا.

يمكن لـ GTs أن تربط تساهميًا المواد الغريبة الحيوية، وهي إلكتروليتات قوية. إن إضافة مثل هذه المواد يعتبر بمثابة "انتحار" بالنسبة للـ GT، ولكنه بمثابة آلية وقائية إضافية للخلية.

ناقلات الأسيتيل، ناقلات الميثيل

تحفز ناقلات الأسيتيل تفاعلات الاقتران - نقل بقايا الأسيتيل من الأسيتيل-CoA إلى مجموعة النيتروجين -SO 2 NH 2، على سبيل المثال في تركيبة السلفوناميدات. الغشاء وناقلات الميثيل السيتوبلازمية بمشاركة SAM methylate -P = O، -NH 2 وSH مجموعات من الكائنات الحية الغريبة.

2. دور هيدرولاز الايبوكسيد في تكوين الثنائيات

تشارك بعض الإنزيمات الأخرى أيضًا في المرحلة الثانية من التحييد (تفاعل الاقتران). يضيف إيبوكسيد هيدرولاز (إيبوكسيد هيدراتاز) الماء إلى البنزين وإيبوكسيدات البنزوبيرين وغيرها من الهيدروكربونات متعددة الحلقات التي تكونت خلال المرحلة الأولى من التعادل ويحولها إلى ثنائيات (الشكل 12-8). الإيبوكسيدات التي تتشكل أثناء الأكسدة الميكروسومية هي مواد مسرطنة. لديهم نشاط كيميائي عالي ويمكنهم المشاركة في تفاعلات الألكلة غير الأنزيمية للحمض النووي الريبي (DNA)، والحمض النووي الريبي (RNA)، والبروتينات (انظر القسم 16). يمكن أن تؤدي التعديلات الكيميائية لهذه الجزيئات إلى انحطاط الخلية الطبيعية إلى خلية ورم.

أرز. 12-8. إزالة السموم من البنزانثراسين. E 1 - إنزيم النظام الميكروسومي. ه 2 - إيبوكسيد هيدراتاز.

ب. تحلل الأحماض الأمينية في الأمعاء. تحييد وإزالة منتجات الدوران من الجسم

يتم استخدام الأحماض الأمينية التي لا يتم امتصاصها في الخلايا المعوية بواسطة البكتيريا القولونية كمواد مغذية. تقوم الإنزيمات البكتيرية بتكسير الأحماض الأمينية وتحويلها إلى أمينات وفينولات وإندول وسكاتول وكبريتيد الهيدروجين ومركبات أخرى سامة للجسم. وتسمى هذه العملية أحيانًا بتعفن البروتين المعوي. يعتمد التعفن على تفاعلات نزع الكربوكسيل وتمييع الأحماض الأمينية.

تكوين وتحييد ن-كريسول والفينول

تحت تأثير الإنزيمات البكتيرية، يمكن تكوين الفينول والكريسول من الحمض الأميني تيروزين عن طريق تدمير السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية بواسطة الميكروبات (الشكل 12-9).

تدخل المنتجات الممتصة إلى الكبد من خلال الوريد البابي، حيث يمكن أن يحدث معادلة الفينول والكريسول من خلال الاقتران مع بقايا حمض الكبريتيك (FARS) أو مع حمض الغلوكورونيك في تركيبة UDP-glucuronate. تفاعلات اقتران الفينول والكريسول مع FAPS

يحفز إنزيم ناقلة الكبريت (الشكل 12-10).

يحدث اقتران أحماض الجلوكورونيك مع الفينول والكريسول بمشاركة إنزيم UDP-glucuronyltransferase (الشكل 12-11). منتجات الاقتران قابلة للذوبان بدرجة عالية في الماء وتفرز في البول عن طريق الكلى. تم الكشف عن زيادة في كمية اتحادات حمض الجلوكورونيك مع الفينول والكريسول في البول مع زيادة في منتجات تعفن البروتين في الأمعاء.

تكوين وتحييد الإندول والسكاتول

في الأمعاء، تشكل الكائنات الحية الدقيقة الإندول والسكاتول من الحمض الأميني التربتوفان. تقوم البكتيريا بتدمير السلسلة الجانبية للتربتوفان، تاركة بنية الحلقة سليمة.

يتكون الإندول من الانقسام البكتيري لسلسلة جانبية، ربما على شكل سيرين أو ألانين (الشكل 12-12).

يتم تحييد السكاتول والإندول في الكبد على مرحلتين. أولاً، نتيجة للأكسدة الميكروسومية، يكتسبون مجموعة الهيدروكسيل. وهكذا، يتحول الإندول إلى إندوكسيل، ثم يدخل في تفاعل اقتران مع FAPS، مكونًا حمض الإندوكسيل الكبريتيك، وهو ملح البوتاسيوم

أرز. 12-9. تقويض التيروزين تحت تأثير البكتيريا.هـ - الانزيمات البكتيرية.

أرز. 12-10. اقتران الفينول والكريسول مع FAPS.هـ - ناقلة الكبريت.

أرز. 12-11. مشاركة UDP-glucuronyltransferase في إزالة سموم الكريسول والفينول. E - UDP- جلوكورونيل ترانسفيراز.

أرز. 12-12. تقويض التربتوفان تحت تأثير البكتيريا.هـ - الانزيمات البكتيرية.

الذي حصل على اسم الحيوان إنديكا

(الشكل 12-13).

إزالة السموم من حمض البنزويك

يحدث تخليق حمض الهيبوريك من حمض البنزويك والجليسين في البشر ومعظم الحيوانات بشكل رئيسي في الكبد (الشكل 12-14). وتعكس سرعة رد الفعل هذا الحالة الوظيفية للكبد.

في الممارسة السريرية، يستخدمون تحديد معدل تكوين وإفراز حمض الهيبوريك بعد إدخال حمض البنزويك الحيوي (حمض بنزويك الصوديوم) في الجسم - الاختبار السريع.

د. الربط والنقل والإخراج

الكائنات الحية الدقيقة

في بلازما الدم، يتم نقل العديد من المواد المحبة للدهون الداخلية والخارجية عن طريق الألبومين والبروتينات الأخرى.

الزلال- بروتين بلازما الدم الرئيسي الذي يربط المواد المختلفة الكارهة للماء. يمكن أن يعمل كبروتين حامل للبيليروبين والمواد الغريبة الحيوية والمواد الطبية.

بالإضافة إلى الألبومين، يمكن نقل المواد الغريبة الحيوية عبر الدم كجزء من البروتينات الدهنية، وكذلك بالاشتراك مع البروتين السكري α 1 الحمضي. خصوصية هذا البروتين السكري

أرز. 12-13. مشاركة sulfotransferase في إزالة السموم من الإندول.هـ - ناقلة الكبريت.

أرز. 12-14. تكوين حمض الهيبوريك من حمض البنزويك والجليسين. E - ترانسفيراز الجليسين.

هو أنه بروتين محفز يشارك في استجابة الجسم للتغيرات التي تحدث في حالة التوتر، على سبيل المثال، أثناء احتشاء عضلة القلب، والعمليات الالتهابية؛ تزداد كميته في البلازما مع البروتينات الأخرى. عن طريق ربط المواد الغريبة الحيوية، يقوم البروتين السكري α 1 الحمضي بتعطيلها ونقلها إلى الكبد، حيث يتفكك المركب مع البروتين، ويتم تحييد المواد الغريبة وإزالتها من الجسم.

مشاركة البروتين P-glycoprotein في القضاء على الكائنات الغريبة الحيوية

هناك آلية مهمة للغاية لإزالة المواد الغريبة الحيوية الكارهة للماء من الخلية وهي عمل البروتين السكري P (ناقل ATP). البروتين السكري P هو بروتين سكري فسفوري يبلغ وزنه الجزيئي 170 كيلو دالتون، ويوجد في الغشاء البلازمي لخلايا العديد من الأنسجة، وخاصة الكلى والأمعاء. تحتوي سلسلة البولي ببتيد لهذا البروتين على 1280 بقايا من الأحماض الأمينية، وتشكل 12 مجالًا عبر الغشاء ومركزي ربط ATP (الشكل 12-15).

وتتمثل وظيفتها عادة في إخراج أيونات الكلوريد والمركبات السامة الكارهة للماء من الخلايا.

عندما تدخل مادة كارهة للماء (على سبيل المثال، دواء مضاد للأورام) إلى الخلية، يتم إزالتها منها بواسطة بروتين سكري P مع إنفاق الطاقة (الشكل 12-16). إن تقليل كمية الدواء في الخلية يقلل من فعالية استخدامه في العلاج الكيميائي للسرطان.

د. تعريف أنظمة الحماية

العديد من الإنزيمات المشاركة في المرحلتين الأولى والثانية من التحييد هي بروتينات محفزة. حتى في العصور القديمة، عرف الملك ميثريدات أنه إذا تناولت جرعات صغيرة من السم بشكل منهجي، فيمكن تجنب التسمم الحاد. يعتمد "تأثير الميثريدات" على تحفيز أنظمة حماية معينة (الجدول 12-3).

تحتوي أغشية الكبد ER على السيتوكروم P 450 (20٪) أكثر من الإنزيمات الأخرى المرتبطة بالغشاء. ينشط عقار الفينوباربيتال تخليق السيتوكروم

أرز. 12-15. هيكل البروتين P-glycoprotein. P-glycoprotein هو بروتين متكامل يحتوي على 12 مجالًا غشائيًا يمتد عبر طبقة ثنائية الغشاء السيتوبلازمي. يواجه الطرفان N وC من البروتين العصارة الخلوية. تكون أقسام البروتين السكري P الموجودة على السطح الخارجي للغشاء غليكوزيلاتد. تحتوي المنطقة الواقعة بين النطاقين السادس والسابع على مواقع لربط ATP والفسفرة الذاتية.

أرز. 12-16. عمل البروتين P-glycoprotein.

الشكل البيضاوي المظلل هو دواء مضاد للأورام (مادة كارهة للماء).

P 450، UDP-غلوكورونيل ترانسفيراز وإيبوكسيد هيدرولاز. على سبيل المثال، في الحيوانات التي تم إعطاؤها محفز الفينوباربيتال، زادت مساحة أغشية ER، والتي تصل إلى 90٪ من جميع الهياكل الغشائية للخلية، ونتيجة لذلك، زيادة في عدد الإنزيمات المشاركة في تحييد المواد الغريبة الحيوية أو المواد السامة ذات المنشأ الداخلي.

أثناء العلاج الكيميائي للعمليات الخبيثة، غالبًا ما تنخفض الفعالية الأولية للدواء تدريجيًا. علاوة على ذلك، تتطور المقاومة للأدوية المتعددة، أي. مقاومة ليس فقط لهذا الدواء الطبي، ولكن أيضا لعدد من الأدوية الأخرى. يحدث هذا لأن الأدوية المضادة للسرطان تحفز تخليق بروتين سكري P، ترانسفيراز الجلوتاثيون والجلوتاثيون. استخدام المواد التي تمنع أو تنشط تخليق البروتين السكري P، كذلك

إنزيمات تخليق الجلوتاثيون، تزيد من فعالية العلاج الكيميائي.

المعادن هي محفزات لتخليق الجلوتاثيون والبروتين منخفض الوزن الجزيئي ميتالوثيونين، والتي تحتوي على مجموعات SH قادرة على ربطها. ونتيجة لذلك، تزداد مقاومة خلايا الجسم للسموم والأدوية.

زيادة كمية نقل الجلوتاثيون يزيد من قدرة الجسم على التكيف مع التلوث البيئي المتزايد. يفسر تحريض الإنزيم عدم وجود تأثير مضاد للسرطان عند استخدام عدد من المواد الطبية. بالإضافة إلى ذلك، فإن محفزات تخليق الجلوتاثيون ترانسفيراز هي مستقلبات طبيعية - الهرمونات الجنسية واليودوثيرونين والكورتيزول. تعمل الكاتيكولامينات، من خلال نظام محلقة الأدينيلات، على فسفوريلات الجلوتاثيون ترانسفيراز وزيادة نشاطه.

هناك عدد من المواد، بما في ذلك الأدوية (على سبيل المثال، المعادن الثقيلة، والبوليفينول، والجلوتاثيون S-ألكيل، وبعض مبيدات الأعشاب)، تمنع ترانسفيراز الجلوتاثيون.

ثانيا. التحول الحيوي للمواد الطبية

تخضع الأدوية التي تدخل الجسم للتحولات التالية:

مص؛

ربط البروتين ونقله في الدم.

التفاعل مع المستقبلات.

التوزيع في الأنسجة.

التمثيل الغذائي والإفراز من الجسم.

يتم تحديد آلية المرحلة الأولى (الامتصاص) من خلال الخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء. تخترق المركبات الكارهة للماء الأغشية بسهولة عن طريق الانتشار البسيط

الجدول 12-3. تحريض الأنظمة التي توفر الحماية ضد الكائنات الحية الغريبة

كيف تخترق الأدوية غير القابلة للذوبان في الدهون الأغشية عبر النقل عبر الغشاء بمشاركة أنواع مختلفة من المترجمات. يمكن لبعض الجزيئات الكبيرة غير القابلة للذوبان أن تدخل الجهاز اللمفاوي عن طريق كثرة الخلايا.

يتم تحديد المراحل التالية من استقلاب الدواء في الجسم أيضًا من خلال تركيبه الكيميائي - تتحرك الجزيئات الكارهة للماء عبر الدم مع الألبومين أو البروتين السكري α 1 الحمضي أو كجزء من البروتينات الدهنية. اعتمادا على البنية، يمكن للدواء أن يدخل الخلية من الدم أو، كونه نظائره للمواد الداخلية، يرتبط بمستقبلات غشاء الخلية.

يتوقف تأثير معظم الأدوية على الجسم بعد فترة زمنية معينة بعد تناولها. يمكن أن يحدث إنهاء العمل لأن الدواء يُفرز من الجسم إما دون تغيير - وهذا أمر نموذجي بالنسبة للمركبات المحبة للماء، أو في شكل منتجات تعديله الكيميائي (التحول الحيوي).

أ. طبيعة التغيرات أثناء التحول الحيوي للأدوية

تعد التحولات البيوكيميائية للمواد الطبية في جسم الإنسان، مما يضمن تعطيلها وإزالة السموم منها، مظهرًا خاصًا للتحول الحيوي للمركبات الأجنبية.

نتيجة للتحول الحيوي للمواد الطبية يمكن أن يحدث ما يلي:

تعطيل المواد الطبية، أي. الحد من نشاطهم الدوائي.

زيادة نشاط المواد الطبية.

تشكيل المستقلبات السامة.

تعطيل المخدرات

يحدث تعطيل المواد الطبية، مثل جميع المواد الغريبة الحيوية، على مرحلتين. المرحلة الأولى هي التعديل الكيميائي تحت تأثير إنزيمات نظام أحادي الأكسجين في الشبكة الإندوبلازمية. على سبيل المثال، يتم تحويل عقار الباربيتورات أثناء التحول الأحيائي إلى هيدروكسي باربيتورات، والذي يشارك بعد ذلك في تفاعل الاقتران مع بقايا حمض الغلوكورونيك. يحفز إنزيم جلوكورونيل ترانسفيراز تكوين جلوكورونيد الباربيتورات، ويستخدم UDP- جلوكورونيل كمصدر لحمض الجلوكورونيك (الشكل 12-17).

في المرحلة الأولى من التحييد، تحت تأثير أحاديات الأكسجين، يتم تشكيل المجموعات التفاعلية -OH، -COOH، -NH 2، -SH، وما إلى ذلك. تدخل المركبات الكيميائية التي تحتوي بالفعل على هذه المجموعات على الفور في المرحلة الثانية من التحييد - الاقتران رد فعل.

زيادة النشاط الدوائي

مثال على زيادة نشاط المادة أثناء تحولاتها في الجسم هو تكوين ديسميثيليميبرامين من إيميبرامين. يمتلك ديسميثيليميبرامين قدرة قوية على تقليل الاكتئاب في الاضطرابات النفسية (الشكل 12-18).

تؤدي التحولات الكيميائية لبعض الأدوية في الجسم إلى تغيرات في طبيعة نشاطها. على سبيل المثال، إيبرازيد هو مضاد للاكتئاب، والذي، نتيجة لنزع الألكلة، يتحول إلى أيزونيازيد، الذي له تأثير مضاد للسل (الشكل 12-19).

تكوين المنتجات السامة نتيجة تفاعلات التحول الحيوي.وفي بعض الحالات، يمكن أن تؤدي التحولات الكيميائية للأدوية في الجسم إلى ظهور خصائص سامة. لذا،

أرز. 12-17. استقلاب الباربيتورات في الكبد. E 1 - إنزيمات الأكسدة الميكروسومية. ه 2 - جلوكورونيل ترانسفيراز.

أرز. 12-18. تفعيل إيميبرامين نتيجة تفاعل نزع الميثيل.

أرز. 12-19. تكوين أيزونيازيد أثناء إزالة الألكلة من الإبرانيازيد.

أرز. 12-20. تحويل الفيناسيتين إلى منتج سام - البارافينيتيدين.

يتم تحويل عقار الفيناسيتين المضاد للحرارة والمسكن والمضاد للالتهابات إلى بارافينيتيدين، والذي يسبب نقص الأكسجة بسبب تكوين الميثيموغلوبين - وهو شكل غير نشط من Hb (الشكل 12-20).

تفاعلات الاقتران الدوائي

المرحلة الثانية من التعطيل هي اقتران (ربط) المواد الطبية، سواء تلك التي خضعت لأي تحولات في المرحلة الأولى، أو الأدوية المحلية. إلى المنتجات المتكونة بواسطة إنزيمات الأكسدة الميكروسومية، يمكن إضافة الجلايسين إلى مجموعة الكربوكسيل، أو حمض الجلوكورونيك أو بقايا حمض الكبريتيك إلى مجموعة OH، وبقايا الأسيتيل إلى مجموعة NH 2.

تشارك المركبات الداخلية المتكونة في الجسم مع إنفاق الطاقة SAM في تحولات المرحلة الثانية من تعطيل المواد الطبية: (ATP)، UDP-

الجلوكورونات (UTP)، أسيتيل CoA (ATP)، وما إلى ذلك. لذلك، يمكننا القول أن تفاعلات الاقتران تنطوي على استخدام طاقة هذه المركبات عالية الطاقة.

مثال على تفاعل الاقتران هو جلوكورونيدات هيدروكسي باربيتورات تحت تأثير ترانسفيراز الجلوكورونيل، الموصوف سابقًا (انظر الشكل 12-17). مثال على مثيلة O للدواء هي إحدى مراحل التحول الحيوي لعقار ميثيل دوبا، الذي يعطل تكوين وسيط أدريناني ويستخدم كعامل خافض لضغط الدم (الشكل 12-21).

يتم عزل المركبات المحبة للماء بشكل رئيسي دون تغيير. من المواد المحبة للدهون، الاستثناء هو التخدير عن طريق الاستنشاق، والجزء الرئيسي منه لا يدخل في التفاعلات الكيميائية في الجسم. يتم إفرازها عن طريق الرئتين بنفس الشكل الذي تم إدخالها به.

أرز. 12-21. التحول الحيوي للدواء (ميثيل دوبا).

ب. العوامل المؤثرة على النشاط

إنزيمات للتحول الحيوي للأدوية

ونتيجة للتعديل الكيميائي، تفقد الأدوية عادة نشاطها البيولوجي. وبالتالي، فإن هذه التفاعلات تحد من تأثير الأدوية في الوقت المناسب. في أمراض الكبد، مصحوبة بانخفاض في نشاط الإنزيمات الميكروسومي، تزيد مدة عمل عدد من المواد الطبية.

بعض الأدوية تقلل من نشاط نظام أحادي الأكسجين. على سبيل المثال، يثبط الليفوميسيتين والبوتاديون إنزيمات الأكسدة الميكروسومية. تعمل أدوية مضادات الكولينستراز، مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين، على تعطيل عمل مرحلة الاقتران، لذا فهي تطيل مفعول الأدوية التي يتم تعطيلها بواسطة هذه الإنزيمات. بالإضافة إلى ذلك فإن معدل كل تفاعل من تفاعلات التحول الحيوي الدوائي يعتمد على العوامل الوراثية والفسيولوجية والحالة البيئية للبيئة.

خصائص العمر

تختلف الحساسية للأدوية مع تقدم العمر. على سبيل المثال، يختلف نشاط استقلاب الدواء عند الأطفال حديثي الولادة في الشهر الأول من الحياة بشكل كبير عن نشاطه عند البالغين. ويرجع ذلك إلى نقص العديد من الإنزيمات المشاركة في التحول الحيوي للأدوية، ووظائف الكلى، وزيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي، وتخلف الجهاز العصبي المركزي. وبالتالي، يكون الأطفال حديثي الولادة أكثر حساسية لبعض المواد التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي (خاصة المورفين). ليفوميسيتين شديد السمية بالنسبة لهم. ويفسر ذلك حقيقة وجوده في الكبد

في الأطفال حديثي الولادة، تكون الإنزيمات اللازمة للتحول الحيوي غير نشطة.

في سن الشيخوخة، يكون استقلاب الأدوية أقل كفاءة: يتناقص النشاط الوظيفي للكبد، ويضعف معدل إفراز الدواء عن طريق الكلى. بشكل عام، تزداد الحساسية لمعظم الأدوية في الشيخوخة، وبالتالي يجب تقليل جرعاتها.

عوامل وراثية

يتم تفسير الفروق الفردية في استقلاب عدد من الأدوية وفي التفاعلات مع الأدوية من خلال تعدد الأشكال الجيني، أي. وجود الأشكال الإسوية لبعض إنزيمات التحول الحيوي في السكان.

في بعض الحالات، قد تكون زيادة الحساسية للأدوية بسبب النقص الوراثي لبعض الإنزيمات المشاركة في التعديل الكيميائي. على سبيل المثال، مع النقص الوراثي في ​​إنزيم الكولينستراز في بلازما الدم، تزيد مدة عمل الديتيلين المرخي للعضلات بشكل حاد ويمكن أن تصل إلى 6-8 ساعات أو أكثر (في الظروف العادية، يعمل الديتيلين لمدة 5-7 دقائق). من المعروف أن معدل أستلة عقار أيزونيازيد المضاد للسل يختلف بشكل كبير. هناك أفراد لديهم نشاط استقلابي سريع وبطيء. من المعتقد أنه في الأشخاص الذين يعانون من التعطيل البطيء للأيزونيازيد، يتم تعطيل بنية البروتينات التي تنظم تخليق إنزيم أسيتيل ترانسفيراز، والذي يضمن اقتران الأيزونيازيد مع بقايا الأسيتيل.

العوامل البيئية

له تأثير كبير على استقلاب الأدوية في الجسم

وكذلك العوامل البيئية، مثل الإشعاعات المؤينة، ودرجة الحرارة، وتركيب الغذاء، وخاصة المواد الكيميائية المختلفة (الغريبة الحيوية)، بما في ذلك المواد الطبية نفسها.

ثالثا. استقلاب الإيثانول في الكبد

يحدث تقويض الكحول الإيثيلي بشكل رئيسي في الكبد. هنا، من 75٪ إلى 98٪ من الإيثانول الذي يدخل الجسم يتأكسد.

أكسدة الكحول هي عملية كيميائية حيوية معقدة تتضمن العمليات الأيضية الأساسية للخلية. يحدث تحويل الإيثانول في الكبد بثلاث طرق مع تكوين مستقلب سام - الأسيتالديهيد (الشكل 12-22).

أ. أكسدة الإيثانول بواسطة ديهيدروجينيز الكحول المعتمد على NAD

يلعب الدور الرئيسي في استقلاب الإيثانول بواسطة الإنزيم المعتمد على الزنك NAD + - هيدروجيناز الكحول، والذي يتمركز بشكل رئيسي في العصارة الخلوية والميتوكوندريا في الكبد (95٪). أثناء التفاعل، يتم نزع هيدروجين الإيثانول، ويتم تشكيل ديهيد الأسيتال وإنزيم مساعد مخفض NADH. يحفز إنزيم هيدروجين الكحول التفاعل العكسي، الذي يعتمد اتجاهه على تركيز الأسيتالديهيد ونسبة NADH/NAD + في الخلية.

C 9 H 5 OH + NAD + ↔ CH 3 CHO + NADH + H + .

إن إنزيم هيدروجيناز الكحول هو ثنائي يتكون من سلاسل بولي ببتيد متطابقة أو متشابهة في البنية الأولية، مشفرة بواسطة أليلات من جين واحد. هناك 3 أشكال إسوية من هيدروجيناز الكحول (ADH): ADH 1، ADH 2، ADH 3، تختلف في بنية البروتومرات والتوطين والنشاط. يتميز الأوروبيون بوجود الأشكال الإسوية ADH 1 و ADH 3. في بعض الشعوب الشرقية، يسود الشكل الإسوي ADH 2، ويتميز بالنشاط العالي، وقد يكون هذا هو السبب في زيادة حساسيتهم للكحول. في إدمان الكحول المزمن، لا تزيد كمية الإنزيم في الكبد، أي. إنه ليس إنزيمًا محفزًا.

ب. أكسدة الإيثانول بمشاركة السيتوكروم P 450 - نظام أكسدة الإيثانول الميكروسومي

يتم توطين نظام أكسدة الإيثانول الميكروسومي المعتمد على السيتوكروم P 450 (MEOS) في غشاء ER السلس لخلايا الكبد. يلعب MEOS دورًا ثانويًا في استقلاب كميات صغيرة من الكحول، ولكن يتم تحفيزه بواسطة الإيثانول والكحوليات الأخرى والأدوية مثل الباربيتورات ويصبح مهمًا في تعاطي هذه المواد. يحدث هذا المسار لأكسدة الإيثانول بمشاركة أحد الأشكال الإسوية P 450 - وهو الإنزيم P 450 II E 1. في إدمان الكحول المزمن، يتم تسريع أكسدة الإيثانول بنسبة 50-70٪ بسبب تضخم ER وتحفيز السيتوكروم P 450 II E 1.

C 9 H 5 OH + NADPH + H + + O 2 → CH 3 CHO + NADP + + 2 H 2 O.

أرز. 12-22. استقلاب الإيثانول. 1 - أكسدة الإيثانول بواسطة هيدروجيناز الكحول المعتمد على NAD + (ADH) ؛ 9 - MEOS - نظام أكسدة الإيثانول الميكروسومي. 3- أكسدة الإيثانول بواسطة الكاتلاز.

بالإضافة إلى التفاعل الرئيسي، يحفز السيتوكروم P 450 تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية (O 2 -، H 2 O 2)، التي تحفز بيروكسيد الدهون في الكبد والأعضاء الأخرى (انظر القسم 8).

الخامس. أكسدة الإيثانول بواسطة الكاتلاز

يلعب الكاتلاز دورًا ثانويًا في أكسدة الإيثانول، الموجود في البيروكسيسومات في السيتوبلازم والميتوكوندريا في خلايا الكبد. يقوم هذا الإنزيم بتكسير حوالي 2% من الإيثانول، ولكنه يستخدم أيضًا بيروكسيد الهيدروجين.

CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 → CH 3 CHO +2 H 2 O.

د- التمثيل الغذائي وسمية الأسيتالديهيد

يتأكسد الأسيتالديهيد، المتكون من الإيثانول، إلى حمض الأسيتيك بواسطة إنزيمين: ألدهيد أوكسيديز المعتمد على FAD ونازعة هيدروجين الأسيتالديهيد المعتمدة على NAD + (AlDH).

CH 3 CHO + O 2 + H 2 O → CH 3 COOH + H 2 O 2.

تؤدي زيادة تركيز الأسيتالديهيد في الخلية إلى تحفيز إنزيم ألدهيد أوكسيديز. أثناء التفاعل، يتم تشكيل حمض الأسيتيك وبيروكسيد الهيدروجين وأنواع الأكسجين التفاعلية الأخرى، مما يؤدي إلى التنشيط

إنزيم آخر، أسيتالديهيد ديهيدروجينيز (AlDH)، يؤكسد الركيزة بمشاركة الإنزيم المساعد NAD +.

CH 3 CHO + H 2 O + NAD + → CH 3 COOH + + NADH + H + .

يتم تنشيط حمض الأسيتيك الذي تم الحصول عليه أثناء التفاعل بواسطة إنزيم إنزيم أسيتيل CoA. يتم التفاعل باستخدام الإنزيم المساعد A وجزيء ATP. الأسيتيل CoA الناتج، اعتمادًا على نسبة ATP/ADP وتركيز أوكسالوسيتات في الميتوكوندريا في خلايا الكبد، يمكن أن "يحترق" في دورة TCA ويدخل في تخليق الأحماض الدهنية أو أجسام الكيتون.

تم العثور على متغيرات متعددة الأشكال من AlDH في أنسجة مختلفة من الجسم البشري. وتتميز بخصوصية واسعة للركيزة، وتوزيع مختلف بين خلايا الأنسجة (الكلى، والظهارة، والأغشية المخاطية).

المعدة والأمعاء) وفي حجرات الخلايا. على سبيل المثال، الشكل الإسوي AlDH، المتوضع في الميتوكوندريا في خلايا الكبد، لديه ألفة أعلى للأسيتالديهيد من الشكل العصاري الخلوي للإنزيم.

يتم توزيع الإنزيمات المشاركة في أكسدة الإيثانول - هيدروجيناز الكحول وAlDH - بشكل مختلف: في العصارة الخلوية - 80%/20% وفي الميتوكوندريا - 20%/80%. عند تناول جرعات كبيرة من الكحول (أكثر من 2 جم/كجم) بسبب اختلاف معدلات أكسدة الإيثانول والأسيتالديهيد في العصارة الخلوية، فإن تركيز الأخير يزداد بشكل حاد. الأسيتالديهيد مركب شديد التفاعل. يمكنه أستيل مجموعات SH- و NH2 من البروتينات والمركبات الأخرى في الخلية بشكل غير إنزيمي وتعطيل وظائفها. في البروتينات (الأستيل) المعدلة، قد تحدث روابط متقاطعة غير معهود من البنية الأصلية (على سبيل المثال، في بروتينات المصفوفة بين الخلايا - الإيلاستين والكولاجين، وبعض بروتينات الكروماتين والبروتينات الدهنية المتكونة في الكبد). تؤدي أستلة الإنزيمات النووية والسيتوبلازمية والبروتينات الهيكلية إلى انخفاض في تخليق البروتينات التي يصدرها الكبد إلى الدم، على سبيل المثال الألبومين، الذي، عند الاحتفاظ به، يحافظ على الضغط الاسموزي الغروي، ويشارك أيضًا في نقل العديد من العناصر. المواد الكارهة للماء في الدم (انظر القسم 14). يصاحب انتهاك وظائف الألبومين مع التأثير الضار للأسيتالديهيد على الأغشية دخول الخلايا على طول تدرج تركيز أيونات الصوديوم والماء، ويحدث تورم أسموزي لهذه الخلايا وتعطيل وظائفها.

تؤدي الأكسدة النشطة للإيثانول والأسيتالدهيد إلى زيادة نسبة NADH/NAD +، مما يقلل من نشاط الإنزيمات المعتمدة على NAD + في العصارة الخلوية، وبشكل أقل أهمية، في الميتوكوندريا.

ينزاح اتزان التفاعل التالي إلى اليمين:

ثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات + NADH + H + ↔ جليسيرول-3-فوسفات + NAD+،

بيروفات + NADH + H + ↔ اللاكتات +NAD + .

يؤدي تقليل فوسفات ثنائي هيدروكسي أسيتون، وهو مستقلب وسيط لتحلل السكر واستحداث السكر، إلى انخفاض معدل

استحداث السكر. يزيد تكوين الجلسرين 3-فوسفات من احتمالية تخليق الدهون في الكبد. تؤدي زيادة تركيز NADH مقارنةً بـ NAD + (NADH> NAD +) إلى إبطاء تفاعل أكسدة اللاكتات، وزيادة نسبة اللاكتات/البيروفات، وتقليل معدل تكوين الجلوكوز (انظر القسم 7). يزداد تركيز اللاكتات في الدم، مما يؤدي إلى فرط حمض اللبنيك في الدم والحماض اللبني.

(الشكل 12-23).

يتأكسد NADH بواسطة إنزيم السلسلة التنفسية NADH dehydrogenase. إن ظهور إمكانات كهربائية عبر الغشاء على الغشاء الداخلي للميتوكوندريا لا يؤدي إلى تخليق ATP بالكامل. يتم منع ذلك عن طريق تعطيل بنية الغشاء الداخلي للميتوكوندريا الناجم عن التأثير الغشائي للكحول الإيثيلي.

والتأثير الضار للأسيتالديهيد على الأغشية.

يمكننا القول أن الأسيتالديهيد ينشط LPO بشكل غير مباشر، لأنه من خلال ربط مجموعات SH من الجلوتاثيون، فإنه يقلل من كمية الجلوتاثيون النشط (المخفض) في الخلية، وهو أمر ضروري لعمل إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيديز (انظر القسم 8)، والذي يشارك في عملية تقويض H2O2. يؤدي تراكم الجذور الحرة إلى تنشيط بيروكسيد الدهون في الأغشية وتعطيل بنية الطبقة الدهنية الثنائية.

في المراحل الأولى من إدمان الكحول، تعد أكسدة أسيتيل مرافق الإنزيم-أ في دورة TCA هي المصدر الرئيسي للطاقة للخلية. فائض الأسيتيل مرافق الإنزيم أ في السيترات يترك الميتوكوندريا، ويبدأ تخليق الأحماض الدهنية في السيتوبلازم. هذه العملية، بالإضافة إلى ATP، تتطلب مشاركة NADPH،

الشكل 12-23. آثار الإيثانول في الكبد. 1 → 2 → 3 - أكسدة الإيثانول إلى خلات وتحويله إلى أسيتيل CoA

(1 - يتم تحفيز التفاعل بواسطة هيدروجيناز الكحول، 2 - يتم تحفيز التفاعل بواسطة AlDH). غالباً ما يكون معدل تكوين الأسيتالديهيد (1) أعلى عند تناول كميات كبيرة من الكحول من معدل أكسدته (9)، فيتراكم الأسيتالديهيد ويؤثر على تخليق البروتين (4)، فيثبطه، كما يقلل من تركيز الجلوتاثيون المختزل. (5)، ونتيجة لذلك ما ينشط POL. يتناقص معدل تكوين السكر في الدم (6)، نظرًا لأن التركيز العالي لـ NADH المتكون في تفاعلات أكسدة الإيثانول (1، 9) يثبط تكوين السكر في الدم (6). يتم إطلاق اللاكتات في الدم (7)، ويتطور الحماض اللبني. تؤدي زيادة تركيز NADH إلى إبطاء معدل دورة TCA؛ يتراكم أسيتيل CoA، ويتم تنشيط تخليق الأجسام الكيتونية (الكيتوزية) (8). كما تتباطأ أكسدة الأحماض الدهنية (9) ويزيد تخليق الدهون (10)، مما يؤدي إلى مرض الكبد الدهني وارتفاع ثلاثي جليسيرول الدم.

والذي يتشكل أثناء أكسدة الجلوكوز في دورة فوسفات البنتوز. تتشكل العلامات من الأحماض الدهنية والجلسرين 3-فوسفات، والتي يتم إفرازها في الدم كجزء من VLDL. تؤدي زيادة إنتاج VLDL بواسطة الكبد إلى فرط ترياسيل ليسيرول الدم. في إدمان الكحول المزمن، يؤدي انخفاض تخليق الدهون الفوسفاتية والبروتينات في الكبد، بما في ذلك البروتينات المشاركة في تكوين VLDL، إلى تراكم TAG والكبد الدهني داخل الخلايا.

ومع ذلك، خلال فترة التسمم الحاد بالكحول، على الرغم من وجود كمية كبيرة من أسيتيل CoA، فإن نقص خلات الأوكسالو يقلل من معدل تكوين السيترات. في ظل هذه الظروف، يتم استخدام الأسيتيل CoA الزائد لتخليق أجسام الكيتون، التي يتم إطلاقها في الدم. تؤدي الزيادة في تركيز اللاكتات وحمض الأسيتو أسيتيك وهيدروكسي بوتيرات في الدم إلى الحماض الاستقلابي أثناء التسمم بالكحول.

كما ذكرنا سابقًا، يحدث تكوين الأسيتالديهيد من الإيثانول تحت تأثير هيدروجيناز الكحول. لذلك، مع زيادة تركيز الأسيتالديهيد وNADH في خلايا الكبد، يتغير اتجاه التفاعل - يتكون الإيثانول. الإيثانول مركب غشائي، يذوب في الطبقة الدهنية الثنائية للأغشية ويعطل وظائفها. يؤثر هذا سلبًا على نقل المواد عبر الغشاء، والاتصالات بين الخلايا، وتفاعلات مستقبلات الخلايا مع جزيئات الإشارة. يمكن للإيثانول أن يمر عبر الأغشية إلى الفضاء بين الخلايا والدم ثم إلى أي خلية في الجسم.

هـ - تأثير الإيثانول والأسيتالدهيد على استقلاب المواد الغريبة الحيوية والأدوية في الكبد

تعتمد طبيعة تأثير الإيثانول على استقلاب المواد الغريبة الحيوية والأدوية على مرحلة مرض الكحول: المرحلة الأولية من إدمان الكحول أو إدمان الكحول المزمن أو الشكل الحاد للتسمم بالكحول.

ويشارك نظام أكسدة الإيثانول الميكروسومي (MEOS)، إلى جانب استقلاب الإيثانول، في إزالة السموم من المواد الغريبة الحيوية والأدوية. في المرحلة الأولى من مرض الكحول، يحدث التحول الحيوي للمواد الطبية بشكل أكثر نشاطًا بسبب تحريض الإنزيمات في النظام. وهذا ما يفسر ظاهرة "المقاومة" للأدوية. ومع ذلك، أثناء التسمم الحاد بالكحول الإيثيلي، يتم منع التحول الحيوي للمواد الطبية. يتنافس الإيثانول مع المواد الغريبة الحيوية في الارتباط بالسيتوكروم P 450 II E 1، مما يسبب فرط الحساسية (عدم استقرار الدواء) لبعض الأدوية التي يتم تناولها في وقت واحد.

بالإضافة إلى ذلك، في الأشخاص الذين يعانون من إدمان الكحول المزمن، لوحظ التحريض الانتقائي للإيزوفورم P 450 II E 1 والتثبيط التنافسي لتوليف الأشكال الإسوية الأخرى المشاركة في استقلاب المواد الغريبة الحيوية والأدوية. يؤدي تعاطي الكحول أيضًا إلى تحفيز تخليق إنزيمات نقل الجلوكورونيل، ولكنه يقلل من تكوين UDP-glucuronate.

يتمتع ديهيدروجينيز الكحول بخصوصية واسعة للركيزة ويمكنه أكسدة العديد من الكحوليات، بما في ذلك مستقلبات جليكوسيدات القلب - الديجيتوكسين والديجوكسين والجيتوكسين. يؤدي تنافس الإيثانول مع جليكوسيدات القلب على الموقع النشط لكحول هيدروجيناز إلى انخفاض معدل التحول الحيوي لهذه المجموعة من الأدوية ويزيد من خطر آثارها الجانبية لدى الأشخاص الذين يتناولون جرعات كبيرة من الكحول.

تؤدي الزيادة في تركيز الأسيتالديهيد إلى حدوث عدد من الاضطرابات في بنية البروتينات (الأستلة) والأغشية (LPO) وتعديل الجلوتاثيون الضروري لأحد أهم الإنزيمات لتحييد الكائنات الغريبة الحيوية - الجلوتاثيون ترانسفيراز و مضادات الأكسدة إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز. وبالتالي، تشير البيانات المقدمة إلى أن تلف الكبد الكحولي يصاحبه انتهاك لأهم وظيفة في هذا العضو - إزالة السموم.

نظرًا للدور الأساسي الذي تلعبه إنزيمات الشبكة الإندوبلازمية في تثبيط نشاط المواد الغريبة، تنقسم التحولات الأيضية للأدوية إلى تحولات يتم تحفيزها بواسطة إنزيمات الكبد الميكروسومية (وربما إنزيمات الأنسجة الأخرى) وتحولات يتم تحفيزها بواسطة الإنزيمات موضعية في أجزاء أخرى من الخلية (غير ميكروزومية).

تشمل الإنزيمات الميكروسومية أكاسيداز ذات وظائف مختلطة (تسمى أيضًا إنزيمات الأكسدة الأحادية الميكروسومية أو إنزيمات الأكسدة الحرة)، بالإضافة إلى العديد من الإستريزات (الجلوكوز 6-فوسفاتيز، فوسفات النيوكليوزيد المعتمد على المغنيسيوم، استريزات غير محددة)، إنزيمات تخليق البروتينات والدهون. ، الدهون الفوسفاتية، البروتينات السكرية، الأحماض الصفراوية، وأخيرا، الإنزيمات التي تحفز تفاعلات الاقتران. ومن بين هذه العناصر، يشارك ما يلي في آليات إزالة السموم من المواد الغريبة الحيوية (بما في ذلك الأدوية):

إنزيمات الأكسدة ذات الوظائف المختلطة (أي إنزيمات الأكسجين المجهرية)؛

استريز.

إنزيمات الاقتران.

وبالتالي، تقوم الإنزيمات الميكروسومية بشكل رئيسي بالأكسدة والاختزال والتحلل المائي وتصريف الكائنات الحية الغريبة (بما في ذلك الأدوية).

تحفز إنزيمات الأكسدة الأحيائية الميكروسومية التحول الحيوي للمركبات الغريبة الحيوية ذات التأثير الدهني في الغالب، وكذلك الستيرويدات الداخلية، والأحماض الدهنية غير المشبعة، والبروستاجلاندين. إنزيمات الأكسجين الأحادية هذه، التي تشارك في استقلاب السموم والأدوية المؤثرة على الدهون، تحفز تفاعلات الأكسدة مثل تفاعل الهيدروكسيل C في السلسلة الأليفاتية، في الحلقات العطرية والأليسيكلية، في السلاسل الجانبية الألكيلية، N-hydroxylation، O-، N-، S-. إزالة الألكلة، والتمييع التأكسدي، وإزالة الأميدات، والإيبوكسيدات.

بالإضافة إلى التحولات المؤكسدة، تحفز هذه الإنزيمات تفاعلات الاختزال لمركبات النيترو والأزو العطرية وتفاعلات إزالة الهالوجين الاختزالية. نتيجة لهذه التفاعلات، تكتسب المواد الغريبة الحيوية مجموعات تفاعلية - -OH، -COOH، -NH2، -SH، وما إلى ذلك. تدخل المستقلبات المتكونة بهذه الطريقة بسهولة في تفاعل الاقتران لتكوين مركبات منخفضة السمية، والتي يتم بعد ذلك إخراجها من الجسم، وبشكل رئيسي مع البول والصفراء والبراز.

إنزيمات الأكسجين الأحادية الميكروسومي عبارة عن مركب متعدد الإنزيمات موضعي على الشبكة الإندوبلازمية الملساء ويرتبط بسلسلتين لنقل الإلكترون خارج الميتوكوندريا التي تولد أشكالًا مخفضة من NADP و NAD. مصدر NADP.H 2 هو بشكل رئيسي دورة فوسفات البنتوز، وNAD.H 2 هو تحلل السكر.

وحدة التأكسد الذاتي (التأكسد الذاتي) الشائعة في مجمعات الإنزيمات المتعددة هذه هي السيتوكروم P-450. يشتمل هذا المجمع أيضًا على السيتوكروم ب 5، وNADP.H- السيتوكروم P-450 المختزل (FP 1) وNAD.H- السيتوكروم b 5 المختزل (FP 2).

السيتوكروم P 450 هو بروتين يحتوي على الهيم وينتشر على نطاق واسع في الأنسجة الحيوانية والنباتية. يتم تحديده في الطبقات العميقة من أغشية الشبكة الإندوبلازمية. عند التفاعل مع ثاني أكسيد الكربون، يشكل السيتوكروم المخفض مركب كربونيل يتميز بنطاق امتصاص عند 450 نانومتر، والذي يحدد اسم الإنزيم. يتميز السيتوكروم P 450 بمجموعة متنوعة من الأشكال الإسوية ومجموعة واسعة من خصوصية الركيزة. يتميز هذا الاتساع في خصوصية الركيزة بأنه خصوصية للكارهة للماء للمواد.

يعد السيتوكروم P 450 مكونًا أساسيًا في نظام أحادي الأكسجين الميكروسومي. هذا الإنزيم مسؤول عن تنشيط الأكسجين الجزيئي (عن طريق نقل الإلكترونات إليه) وعن ربط الركيزة. يستخدم السيتوكروم P450 الأكسجين المنشط لأكسدة الركيزة وتكوين الماء.

مكون آخر من نظام إنزيم المونوكسيجيناز الميكروسومي NADP*H2 السيتوكروم P 450 المختزل (FP 1) يعمل بمثابة ناقل للإلكترون من NADP*H 2 إلى السيتوكروم P 450. يرتبط هذا الإنزيم، وهو بروتين فلافوبروتين يحتوي على FAD وFMN، بجزء من بروتينات الغشاء السطحي للشبكة الإندوبلازمية. هذا الإنزيم قادر على نقل الإلكترونات ليس فقط إلى السيتوكروم P 450، ولكن أيضًا إلى المستقبلات الأخرى (إلى السيتوكروم ب 5، السيتوكروم ج).

السيتوكروم ب 5 هو بروتين هيموبروتين، على عكس السيتوكروم P 450، يتمركز بشكل رئيسي على سطح أغشية الشبكة الإندوبلازمية. السيتوكروم ب 5 قادر على استقبال الإلكترونات ليس فقط من NADP*H 2، ولكن أيضًا من NAD*H 2، مما يشارك في عمل سلسلة نقل الإلكترون المعتمدة على NAD*H 2.

تشتمل هذه السلسلة أيضًا على إنزيم NAD*H2 -السيتوكروم-B5 -الاختزال (FP2).

هذا الإنزيم، مثل السيتوكروم ب 5، ليس ثابتًا بشكل صارم في مناطق معينة من غشاء الشبكة الإندوبلازمية، ولكنه قادر على تغيير موضعه، ونقل الإلكترونات من NAD*H 2 إلى السيتوكروم ب 5.

في عملية التمثيل الغذائي للأجانب الحيوي، حيث تلعب التفاعلات المعتمدة على NADP*H 2 دورًا رائدًا، يحدث تفاعل السلاسل المعتمدة على NADP*H 2 وNPD*H 2. تم إنشاء علاقة وظيفية وثيقة بين السيتوكرومات P 450 و B 5. يمكنها تكوين مجمعات بروتينية معقدة، والتي تضمن معدلًا مرتفعًا من تفاعلات التحويل للأجانب الحيوية التي تحفزها.

من بين مخططات التحول الحيوي للأجانب الحيوية تحت تأثير أحاديات الأكسجين، فإن مخطط إستابروك وهيلدنبرانت وبارون هو الأكثر انتشارًا. وفقًا لهذا المخطط، من المفترض أن المادة –SH (بما في ذلك الدواء) في المرحلة الأولى تتفاعل مع الشكل المؤكسد للسيتوكروم P 450 (Fe 3+) لتكوين مركب إنزيم-ركيزة (SH-Fe 3+) . في المرحلة الثانية، يتم اختزال مركب الإنزيم-الركيزة بواسطة إلكترون قادم من NADP*H 2 عبر NADP*H 2 - السيتوكروم P 450 المختزل (FP 1) مع احتمال مشاركة السيتوكروم B 5 . يتم تشكيل مركب إنزيم-ركيزة مخفض (SH-Fe 2+). تتميز المرحلة الثالثة بتفاعل مركب الركيزة الإنزيمي المخفض مع الأكسجين لتكوين مركب ثلاثي المكونات SH-Fe 2+ -O 2. تتم إضافة الأكسجين بسرعة عالية. في المرحلة الرابعة، يتم اختزال مركب الإنزيم والركيزة والأكسجين الثلاثي بواسطة إلكترون ثانٍ، والذي يبدو أنه يأتي من سلسلة نقل محددة NAD*H 2، بما في ذلك NAD*H 2 - السيتوكروم B 5 - المختزل (EP 2) و من المحتمل أن يكون السيتوكروم ب5. يتم تشكيل مركب مخفض SH-Fe 2+ -O 2 1-.

تتميز المرحلة الخامسة بالتحولات الجزيئية لمركب الأكسجين والركيزة الثلاثي المختزل (SH-Fe 2+ -O 2 1- ↔ SH-Fe 3+ -O 2 2-) وتحلله مع إطلاق الماء و الركيزة الهيدروكسيلية. في هذه الحالة، يتحول السيتوكروم P450 إلى شكله الأصلي المؤكسد.

أثناء عمل أحاديات الأكسجين، يتم إنشاء الجذور النشطة، في المقام الأول أنيون الأكسيد الفائق (O 2 -): يمكن لمركب الإنزيم الثلاثي-الركيزة-الأكسجين، قبل الاختزال بواسطة الإلكترون الثاني، أن يدخل في تفاعل عكسي للتحويل إلى إنزيم مؤكسد- مجمع الركيزة وفي نفس الوقت يتم إنشاء أنيون الأكسيد الفائق O 2 - .

يمكن تمثيل مخطط Estabrook وHildenbrandt وBaron على النحو التالي:

على عكس السلسلة التنفسية الميتوكوندريا، التي يذهب فيها الأكسجين الجزيئي، وهو متقبل مباشر للإلكترون في القسم الأخير من السلسلة، فقط إلى تكوين الماء، في نظام أحادي الأكسجين الميكروسومي، جنبًا إلى جنب مع تكوين الماء (الذي يستهلك أكسجينًا واحدًا) (ذرة) يتم تنفيذها من خلال إضافة السيتوكروم P 450 مباشرة للأكسجين (ذرته الثانية) إلى الركيزة المؤكسدة (المادة الطبية) ويحدث هيدروكسيلها.

بالإضافة إلى ذلك، على عكس سلسلة الميتوكوندريا، حيث تتحقق الطاقة المنطلقة أثناء عملية نقل الإلكترون على شكل ATP في ثلاثة أقسام من السلسلة التنفسية بسبب اقتران الأكسدة مع الفسفرة، في السلسلة الميكروسومية لا تكون طاقة الأكسدة يتم إطلاقه على الإطلاق، ولكن يتم استخدام مكافئات الاختزال فقط من NADP*H 2 اللازمة لاختزال الأكسجين في الماء. لذلك، يعتبر الهيدروكسيل التأكسدي حرًا (أي الأكسدة غير مصحوبة بتكوين ATP).

تحفز أنظمة المونوكسيجيناز الميكروسومية التفاعلات المختلفة للتحول التأكسدي للمركبات الغريبة الحيوية الدهنية، بما في ذلك الأدوية. تعلق الأهمية الكبرى على التفاعلات التأكسدية التالية لتحويل المواد الطبية:

1) هيدروكسيل المركبات العطرية (على سبيل المثال: حمض الساليسيليك ← حمض الجنتيسيك ← أحماض الديوكسي وثلاثي هيدروكسي بنزويك)؛

2) هيدروكسيل المركبات الأليفاتية (على سبيل المثال: ميبروبامات → كيتوميبروبامات)؛

3) تمييع الأكسدة (على سبيل المثال: الفينامين → حمض البنزويك)؛

4) نزع الألكلة S (على سبيل المثال: 6-ميثيلثيوبورين → 6-ثيوبورين)؛

5) نزع الألكلة O (على سبيل المثال: الفيناسيتين ← باراسيتاميدوفينول)؛

6) نزع الألكلة N (على سبيل المثال: إيبرونيازيد → أيزونيازيد)؛

7) أكسدة الكبريت (على سبيل المثال: الثيوباربيتال → الباربيتال)؛

8) أكسدة N (على سبيل المثال: ثنائي ميثيل أنيلين → ثنائي ميثيل أنيلين N- أكسيد).

بالإضافة إلى أنظمة الإنزيمات المؤكسدة، تحتوي الشبكة الإندوبلازمية للكبد على إنزيمات مختزلة. تحفز هذه الإنزيمات اختزال مركبات النيترو والأزو العطرية إلى أميدات. بطبيعتها الكيميائية، فإن الإنزيمات المختزلة هي بروتينات فلافوبروتينية، حيث تكون المجموعة الاصطناعية FAD. ومن الأمثلة على ذلك اختزال البرونتوسين إلى سلفوناميد.

تشارك إنزيمات الكبد الميكروسومية (الإستيرات) أيضًا في تفاعلات التحلل المائي للأدوية (الإسترات والأميدات). يعد التحلل المائي طريقة مهمة جدًا لتعطيل العديد من الأدوية. ومن الأمثلة على ذلك تحويل حمض أسيتيل الساليسيليك (الإستر) إلى حمض الساليسيليك وحمض الخليك؛ من الإبرونيازيد (الأميد) إلى حمض الإيزونيكوتينيك والأيزوبروبيل هيدروزين، ويتم استقلابه بشكل رئيسي عن طريق التحلل المائي.

الديناميكا الدوائية للأدوية. المبادئ الأساسية لعمل المواد الطبية. مفهوم المستقبلات والناهضات والمضادات المحددة. التأثيرات الدوائية. أنواع عمل المخدرات.

الديناميكا الدوائية

تتكون الديناميكيات الدوائية من تفاعلات دوائية أولية وثانوية. التفاعل الدوائي الأساسي هو تفاعل المواد النشطة بيولوجيا، بما في ذلك الأدوية، مع المستقبلات الخلوية (أو نقول المستقبلات فقط). ونتيجة لهذا التفاعل يتطور تفاعل دوائي ثانوي في شكل تغيرات في عملية التمثيل الغذائي ووظائف الأعضاء والخلايا. الآليات غير المستقبلة للعمل الدوائي نادرة. على سبيل المثال، لا توجد مستقبلات للتخدير الاستنشاقي، أو موسعات البلازما، أو مدرات البول الأسموزي.

ما هي المستقبلات الخلوية؟ المستقبلات الخلوية هي جزيئات حيوية ذات طبيعة بروتينية تم إنشاؤها بواسطة الطبيعة للروابط الداخلية - الهرمونات والناقلات العصبية وما إلى ذلك.

الروابط هي مواد يمكن أن ترتبط بمستقبل خلوي وتسبب تأثيرًا محددًا. يمكن أن تكون داخلية المنشأ، كما ذكر أعلاه (الهرمونات، الناقلات العصبية)، وكذلك خارجية، فهي كائنات غريبة (على سبيل المثال، الأدوية). تحتوي المستقبلات على مراكز نشطة - وهي مجموعات وظيفية من الأحماض الأمينية والفوسفاتيدات والسكريات وما إلى ذلك. تنشئ الأدوية روابط فيزيائية كيميائية مع المستقبلات - فان دير فال، الأيونية، الهيدروجين - وفقًا لمبدأ التكامل، أي أن المجموعات النشطة من الأدوية تتفاعل مع المجموعات المقابلة للمركز النشط للمستقبل. هذه الروابط في معظم الأدوية هشة وقابلة للعكس. ولكن هناك روابط تساهمية قوية بين الدواء والمستقبل. هذا الاتصال لا رجعة فيه. على سبيل المثال، المعادن الثقيلة، العوامل المضادة للأورام. هذه الأدوية شديدة السمية.

فيما يتعلق بالمستقبلات، فإن المواد الطبية لها: الألفة والنشاط الداخلي. الألفة هي القدرة على تكوين مركب بمستقبل. النشاط الجوهري هو القدرة على تحفيز الاستجابة الخلوية.

اعتمادًا على شدة التقارب ووجود نشاط داخلي، تنقسم المواد الطبية إلى مجموعتين: منبهات ومضادات. الناهضات (من اليونانية: منافس) أو المحاكيات (من اليونانية: تقليد) هي مواد ذات ألفة معتدلة ونشاط داخلي مرتفع. تنقسم الناهضات إلى: ناهضات كاملة، وهي تسبب أقصى استجابة؛ منبهات جزئية (جزئية). أنها تنتج استجابة أقل أهمية. المضادات أو الحاصرات هي مواد ذات ألفة عالية، ولكنها تفتقر إلى النشاط الجوهري. أنها تتداخل مع تطور الاستجابة الخلوية. المواد التي تمنع المواقع النشطة للمستقبلات هي مضادات تنافسية. ترتبط المضادات، ذات الألفة العالية، بالمستقبلات الخلوية لفترة أطول. يمكن لبعض المواد أن تظهر خصائص ناهضة ومضادة، عندما يتم تحفيز بعض المستقبلات وتثبيط البعض الآخر.

لا يمكن أن ترتبط الأدوية بالموقع النشط، بل بالمركز التفارغي للمستقبل. في هذه الحالة، يقومون بتعديل بنية الموقع النشط، وتغيير الاستجابة للأدوية أو الروابط الداخلية. على سبيل المثال، المستقبلات التفارغية هي مستقبلات البنزوديازيبين؛ عندما تتفاعل أدوية البنزوديازيبين مع مستقبلات البنزوديازيبين (التفارغية)، فإن تقارب مستقبلات GABA لحمض GABA يزداد.

يتم تصنيف المستقبلات الخلوية إلى 4 أنواع. 1- مستقبلات مقترنة مباشرة مع إنزيمات غشاء الخلية. 2- مستقبلات القنوات الأيونية لأغشية الخلايا، فهي تزيد من نفاذية الأغشية للصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم والكلور وتوفر استجابة خلوية فورية. 3- المستقبلات التي تتفاعل مع بروتينات G (البروتينات الغشائية). عندما يتم تحفيز هذه المستقبلات، يتم تشكيل المواد النشطة بيولوجيا داخل الخلايا - الرسل الثاني (من "الوسيط" الإنجليزي، "الرسول")، على سبيل المثال cAMP. 4- منظمات النسخ للمستقبلات. توجد هذه المستقبلات داخل الخلية (النواة، السيتوبلازم، أي البروتينات النووية والعصارية الخلوية). تتفاعل هذه المستقبلات مع الهرمونات (الغدة الدرقية، الستيرويدات)، والفيتامينات A وD. ونتيجة لهذا التفاعل، يتغير تركيب العديد من البروتينات النشطة وظيفيًا.

الآليات النموذجية لعمل الأدوية. يمكن تقسيمها إلى مجموعتين: انتقائية للغاية (مستقبل)، وغير انتقائية (غير مرتبطة بالمستقبل). هناك 6 أنواع من آليات مستقبلات العمل الدوائي.

1. التأثير المحاكى هو استنساخ عمل المركب الداخلي (الطبيعي)، أي أن الدواء يتفاعل مع المستقبل ويسبب نفس تأثيرات المركب الداخلي. لإظهار تأثير مقلد، يجب أن يكون للمادة الدوائية تشابه هيكلي عالٍ مع الليجند (قفل المفتاح). تسمى المواد التي تثير المستقبل بالمقلدات. على سبيل المثال، يقوم الكارباكولين المحاكي (دواء) بإثارة مستقبل - "المستقبل الكوليني". الربيطة الداخلية لهذا المستقبل هي الأسيتيل كولين. تسمى الأدوية التي لها تأثير مقلد "الناهضات". منبهات تثير المستقبل مباشرة أو تزيد من وظيفة المستقبل:

2. التأثير التحللي أو الحصار التنافسي للربيطة الطبيعية. وفي هذه الحالة تكون المادة الدوائية مشابهة فقط للمركب الطبيعي. وهذا يكفي للاتصال بالمستقبل، ولكن ليس كافيا لإثارة ذلك. بعد ذلك، بعد الاتصال بالمستقبل جزئيًا، لا يستطيع الدواء نفسه إثارة المستقبل ولا يسمح للرابط الطبيعي بالاتصال بالمستقبل. لا يوجد أي تأثير لليجند، ويحدث حصار للمستقبل. تسمى الأدوية التي تمنع المستقبلات بـ “الحاصرات” أو “lytics” (مضادات الأدرينالين، مضادات الكولين).

مانع يجند المستقبلات

إذا زاد تركيز الربيطة الذاتية، فإنها يمكن أن تحل محل الدواء (عن طريق المنافسة) من الارتباط بالمستقبل. تسمى الأدوية التي تتداخل مع عمل الروابط الناهضة بالمضادات. يمكن أن تكون تنافسية أو غير تنافسية.

3. التفاعل التفارغي أو غير التنافسي. بالإضافة إلى المركز النشط، يحتوي المستقبل أيضًا على مركز تفارغي ينظم معدل التفاعلات الأنزيمية. الدواء، من خلال الارتباط بالمركز التفارغي، إما "يفتح" المركز النشط أو "يغلقه". في الحالة الأولى، يتم "تنشيط" المستقبل، وفي الحالة الثانية - "محظور".

4. تفعيل أو تثبيط الإنزيمات (داخل الخلايا أو خارج الخلية). في هذه الحالات، تعمل الإنزيمات كمستقبلات للأدوية. على سبيل المثال، الأدوية: الفينوباربيتال، زيكورين - تنشط الإنزيمات الميكروسومية. نيلاميد يثبط إنزيم MAO.

5. التغيرات في وظائف أنظمة النقل ونفاذية أغشية الخلايا والعضيات. على سبيل المثال، يقوم فيراباميل ونيفيديبين بسد قنوات الكالسيوم البطيئة. تعمل الأدوية المضادة لاضطراب النظم والمخدرات الموضعية على تغيير نفاذية الأغشية إلى الأيونات.

6. انتهاك البنية الوظيفية للجزيء. على سبيل المثال، مضادات الاختلاج، والأدوية المضادة للأورام.

تشمل الآليات النموذجية غير الانتقائية لعمل الأدوية. 1. التفاعل الفيزيائي والكيميائي المباشر للمواد الطبية. على سبيل المثال، يعمل بيكربونات الصوديوم على تحييد حمض الهيدروكلوريك في المعدة مع زيادة الحموضة، بينما يمتص الكربون المنشط السموم. 2. علاقة الأدوية بالمكونات الجزيئية المنخفضة في الجسم (الأيونات، العناصر النزرة). على سبيل المثال، يربط Trilon B أيونات الكالسيوم في الجسم.

أنواع عمل المخدرات.

1. التأثير الامتصاصي (الارتشاف - الامتصاص) هو تأثير الأدوية الذي يتطور بعد امتصاصها في الدم. ويسمى هذا الإجراء أيضًا "الإجراء العام". على سبيل المثال، النتروجليسرين تحت اللسان. أشكال المخدرات عن طريق الحقن.

2. العمل المحلي هو تأثير الأدوية في موقع تطبيقه (الجلد والأغشية المخاطية). على سبيل المثال، المراهم والمعاجين والمساحيق والشطف باستخدام الأدوية التي لها تأثير مضاد للالتهابات وقابض وكي.

الفعل المنعكس هو عندما يعمل الدواء على النهايات العصبية، مما يؤدي إلى ظهور عدد من ردود الفعل من جانب الأعضاء والأنظمة. يمكن أن تتطور الإجراءات المنعكسة والمحلية والامتصاصية في وقت واحد. أمثلة على الفعل المنعكس. Validol (تحت اللسان) يوسع بشكل انعكاسي الأوعية الدموية للقلب، ونتيجة لذلك يختفي الألم في القلب. تحتوي لصقات الخردل على تأثيرات موضعية (احمرار الجلد) وانعكاسية. يكون تأثير لصقات الخردل على الجلد مصحوبًا بتأثير موضعي (احمرار الجلد) وتأثير منعكس مرتبط بتهيج النهايات العصبية الحساسة بزيت الخردل الأساسي. في هذه الحالة، يتطور 2 ردود أفعال.

الأول هو أن المنعكس المحوري ينغلق عند مستوى الحبل الشوكي. في الوقت نفسه، تتوسع أوعية العضو المرتبطة طوبوغرافيًا بالمناطق الانعكاسية لزاخرين-جد، والتي تم وضع جص الخردل عليها. ويسمى هذا التوسع في الأوعية الدموية للعضو المريض بالتأثير الغذائي للصقات الخردل.

يغلق المنعكس الثاني على مستوى القشرة الدماغية. يشعر المريض بالألم والحرقان في موقع تطبيق لصقات الخردل، وتتشكل الأحاسيس في القشرة الدماغية. لذلك، تنشأ بؤرتان من الإثارة في القشرة الدماغية: أحدهما مرتبط بجص الخردل، والثاني مرتبط بالعضو المريض. إذا سيطر تركيز الإثارة من مستقبلات الجلد، فسيتم تحقيق تأثير "تشتيت"، أي يتم إزالة الألم من الأعضاء الداخلية (الذبحة الصدرية، والسعال بسبب التهاب الشعب الهوائية).

4. العمل المركزي هو تأثير الأدوية على الجهاز العصبي المركزي. على سبيل المثال، الحبوب المنومة والمهدئات وأدوية التخدير.

5. الفعل الانتقائي هو التأثير السائد للأدوية على أعضاء وأنظمة معينة أو على مستقبلات معينة. على سبيل المثال، جليكوسيدات القلب.

6. العمل غير الانتقائي (البروتوبلازمي) للأدوية، عندما يعمل الدواء بشكل أحادي الاتجاه على معظم أعضاء وأنسجة الجسم. على سبيل المثال، يرجع التأثير المطهر لأملاح المعادن الثقيلة إلى حصار مجموعات SH من إنزيمات الثيول في أي أنسجة الجسم. وهذا ما يفسر الآثار العلاجية والسامة للأدوية. الكينين، على سبيل المثال، له تأثير مثبت للأغشية في القلب، والعضلات الملساء، والجهاز العصبي المركزي، والجهاز العصبي المحيطي. ولذلك فإن الكينين دواء متنوع وله آثار جانبية متنوعة.

7. الفعل المباشر – التأثير المباشر للدواء على عضو أو عملية معينة. على سبيل المثال، تعمل الجليكوسيدات القلبية بشكل مباشر على القلب (تزيد من قوة انقباضات القلب).

8. التأثير غير المباشر للمخدرات. ونقصد بالتأثير غير المباشر التغيرات الثانوية في وظائف العضو نتيجة التأثير المباشر للدواء على عضو أو جهاز آخر. على سبيل المثال، تعمل الجليكوسيدات القلبية، بسبب تأثيرها المباشر على القلب، على زيادة قوة انقباضات القلب، مما يؤدي إلى تحسن في ديناميكا الدم بشكل عام، بما في ذلك الكلى. ونتيجة لذلك، يزيد إدرار البول بشكل غير مباشر. وبالتالي فإن التأثير المدر للبول للجليكوسيدات القلبية هو تأثير غير مباشر.

9. التأثير الرئيسي للدواء هو الإجراء الذي يكمن وراء استخدامه العلاجي أو الوقائي: ديفينين - تأثير مضاد للاختلاج، نوفوكائين - مسكن (تأثير محلي)، فوروسيميد - مدر للبول.

10. التأثير الجانبي هو قدرة الدواء على التسبب، بالإضافة إلى التأثير الرئيسي، في أنواع أخرى من التأثيرات على الأعضاء والأنظمة غير المرغوب فيها وحتى الضارة. على سبيل المثال، يساعد الأتروبين بشكل جيد في التشنج المعوي - فهو "يخفف" التشنج، ولكنه في نفس الوقت يسبب جفاف الفم (وهذا أحد الآثار الجانبية).

أطباء الأسنان! مع الاستخدام طويل الأمد لمضادات الاختلاج ديفينين (للصرع)، قد يحدث التهاب اللثة المفرط التنسج (التهاب الغشاء المخاطي للثة). ومع ذلك، يستخدم أطباء الأسنان هذا التأثير الجانبي للديفينين أحيانًا لتسريع عملية تجديد الغشاء المخاطي للفم.

11. التأثيرات السمية هي تغيرات مفاجئة في وظائف الأعضاء والأجهزة تتجاوز الحدود الفسيولوجية عند وصف جرعات كبيرة جدًا من الأدوية أو نتيجة زيادة حساسية المريض لهذا الدواء. يمكن أن يظهر التأثير السام للأدوية بطرق مختلفة: رد فعل تحسسي، واكتئاب نشاط القلب والأوعية الدموية، واكتئاب الجهاز التنفسي، وتثبيط تكون الدم، وما إلى ذلك.

ومن الممكن أيضًا التمييز بين التأثير العكسي للأدوية والتأثير الذي لا رجعة فيه للأدوية. مثال على التأثير العكسي هو البروسيرين، الذي يثبط بشكل عكسي إنزيم الكولينستراز (الاتصال بهذا الإنزيم هش وقصير العمر). مثال على التأثير الذي لا رجعة فيه هو تأثير عوامل الكي (تخثر البروتينات).التفاعلات الناجمة عن الاستخدام طويل الأمد وسحب الأدوية: التراكم، التحسس، الإدمان، سرعة النبض، متلازمة "الارتداد"، متلازمة "الانسحاب"، الاعتماد على المخدرات .

1. التراكم هو تراكم مادة دوائية أو آثارها في الجسم. هناك نوعان من التراكم. أولا، هذا مادة(جسدي)، عندما تتراكم المادة الطبية نفسها في الجسم. الأسباب: التعطيل البطيء للدواء، والارتباط المستمر ببروتينات الدم، وأمراض الكبد والكلى، وإعادة الامتصاص المتكرر، وما إلى ذلك. لمنع تراكم المواد من الضروري: تقليل جرعة المادة، وزيادة الفترات الفاصلة بين الجرعات! ثانيا هذا التراكم الوظيفيعندما يتراكم تأثير الدواء. يمكن ملاحظة هذا التراكم عند شرب الكحول. يتأكسد الكحول الإيثيلي نفسه بسرعة في الجسم ولا يتراكم. ولكن مع الاستخدام المتكرر، يتكثف تأثيره (يتراكم) ويتجلى في شكل ذهان ("الهذيان الارتعاشي").

2. التحسس هو زيادة تأثير الدواء عند تكرار تناوله ولو بجرعات صغيرة. هذا رد فعل ذو طبيعة مناعية ويمكن أن يحدث لأي دواء (صدمة الحساسية).

3. الإدمان (التسامح) هو انخفاض التأثير عند تكرار تناول الدواء بنفس الجرعة. على سبيل المثال، عندما تتناول الحبوب المنومة أو القطرات باستمرار لسيلان الأنف، فإنها تتوقف عن العمل، أي يحدث الإدمان. مع الاستخدام المستمر للمورفين يحدث أيضًا الإدمان، مما يجبر "مدمني المورفين" على زيادة جرعة المورفين إلى 10 - 14 جرامًا يوميًا.

أسباب الإدمان. انخفاض حساسية المستقبلات لبعض الأدوية. على سبيل المثال، تقل الحساسية لبعض الأدوية المضادة للأورام، مما يضطرك إلى تغيير الدواء. انخفاض استثارة النهايات العصبية الحسية (المسهلات). تسريع تعطيل الدواء بسبب تحريض إنزيمات الكبد الميكروسومية (الفينوباربيتال). إدراج آليات التعويض التي تقلل من التحول الذي يسببه الدواء. على سبيل المثال، إذا أعطينا دواء يخفض ضغط الدم، يحدث احتباس السوائل في الجسم ويرتفع ضغط الدم بشكل تعويضي. التثبيط الذاتي، أي أنه بسبب وجود فائض من الدواء، ترتبط عدة جزيئات من الدواء بالمستقبل. يصبح المستقبل "مثقلا". ونتيجة لذلك، يتم تقليل تأثير الدواء.

يمكن التخلص من التأثير "الإدماني" عن طريق أخذ فترات راحة من العلاج، أو تبديل الأدوية، أو دمجها مع أدوية أخرى.

4. Tachyphylaxis هو شكل حاد من أشكال الإدمان يتطور بعد تناول الدواء بشكل متكرر خلال فترة تتراوح من عدة دقائق إلى يوم واحد. على سبيل المثال، نقدم الإيفيدرين ونلاحظ ارتفاعًا ملحوظًا في ضغط الدم، وعند تناوله مرة أخرى بعد بضع دقائق يكون التأثير ضعيفًا، وبعد دقائق قليلة يكون التأثير أضعف. يحدث التسرع السريع للإيفيدرين والأدرينالين والنورإبينفرين. يتم تفسير Tachyphylaxis من خلال حقيقة أنه مع الاستخدام المتكرر للدواء لا يمكن أن يتصل بالمستقبل بشكل كامل، لأنه لا يزال مشغولاً بالجزء الأول من الدواء.

5. تحدث متلازمة الارتداد (الظاهرة) بعد التوقف المفاجئ عن تناول الدواء. في هذه الحالة، يحدث التعويض الفائق للعملية مع تفاقم حاد للمرض مقارنة بفترة ما قبل العلاج. تثبيط العمليات التنظيمية. على سبيل المثال، بعد التوقف المفاجئ للكلونيدين لدى مريض يعاني من ارتفاع ضغط الدم، قد تحدث أزمة ارتفاع ضغط الدم (ارتفاع حاد في ضغط الدم). كان هناك انفجار في ردود الفعل التنظيمية. لتجنب ظاهرة "الارتداد"، من الضروري تقليل جرعة الدواء تدريجياً (لا تتوقف فجأة).

6. تحدث متلازمة "الانسحاب" (الظاهرة) بعد التوقف المفاجئ عن تناول الدواء. على عكس متلازمة "الارتداد"، يوجد في هذه الحالة قمع للوظيفة الفسيولوجية. على سبيل المثال، عندما توصف الأدوية الهرمونية للمريض، الجلايكورتيكويدات، يتم قمع إنتاج الهرمونات الخاصة به (بناءً على مبدأ التغذية الراجعة). يبدو أن الغدد الكظرية تضمر. ويصاحب الانسحاب المفاجئ للدواء نقص هرموني حاد.

7. يتطور "الاعتماد" على المخدرات مع الاستخدام المتكرر للعقاقير ذات المؤثرات العقلية. يمكن أن يكون الإدمان على المخدرات عقليًا وجسديًا. ووفقا لخبراء منظمة الصحة العالمية، فإن الاعتماد العقلي هو حالة يسبب فيها الدواء شعورا بالرضا والارتقاء العقلي. تتطلب هذه الحالة تناولًا دوريًا ومستمرًا للدواء لتجربة المتعة وتجنب الانزعاج. بمعنى آخر، الاعتماد العقلي هو "إدمان" أو انجذاب مؤلم. يحدث الاعتماد العقلي بسبب قدرة الأدوية على زيادة إطلاق الدوبامين في الجسم المخطط، وتحت المهاد، والجهاز الحوفي، والقشرة الدماغية. مع تطور الإدمان، يغير الدواء عملية التمثيل الغذائي لخلايا الدماغ ويصبح منظمًا أساسيًا لوظيفة العديد من الخلايا العصبية. الحرمان المفاجئ من المنشط يسبب متلازمة "الانسحاب" (متلازمة الانسحاب 2، "الحرمان"). تتجلى هذه المتلازمة في عدد من الاضطرابات الجسدية ويحدث "الاعتماد الجسدي". يمكن أن تكون الاضطرابات الجسدية خطيرة للغاية: اضطرابات القلب والأوعية الدموية، والإثارة، والأرق، والنوبات أو الاكتئاب، والاكتئاب، ومحاولات الانتحار. لإيقاف أعراض الانسحاب، يجب على الشخص حقن الدواء ويكون مستعدًا لفعل "أي شيء" للحصول عليه. المواد التي تسبب الإدمان على المخدرات: الكحول والمواد المشابهة، الباربيتورات، مستحضرات الأفيون، الكوكايين، الفينامين، مواد مثل القنب (الحشيش، الماريجوانا)، المهلوسات (ZSD، المسكالين)، المذيبات الأثيرية (التولوين، الأسيتون، CCL 4).

العوامل المؤثرة على الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية للأدوية. التركيب الكيميائي والخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد الطبية. معنى الأيزومرية الفراغية، محبة الدهون، القطبية، درجة التفكك.

تم اقتراح دواء يزيد من نشاط الأكسيداز الميكروسومي في الكبد البشري، ويمكن استخدامه في العلاج والوقاية من التسممات المختلفة بالمواد التي يعتمد تحولها الحيوي على نشاط إنزيمات نظام الأكسدة. تم اقتراح زيميدون (N-α-oxyethyl)-4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-oxopyrimidine)، المعروف سابقًا كدواء ذو ​​نطاق واسع من العمل البيولوجي ومنخفض السمية، كدواء. يزيد زيميدون من نشاط الأكسيداز الميكروسومي في الكبد البشري، وتأثيره المحفز مشابه لتحريض الفينوباربيتال. 2 طاولات

يتعلق الاختراع بالطب، ولا سيما الأدوية التي تزيد من نشاط الأكسيداز الميكروسومي في الكبد البشري، ويمكن استخدامه في العلاج والوقاية من الأمراض المختلفة والتسمم بالمواد، التي يعتمد التحول الحيوي لها على نشاط إنزيمات نظام الأكسدة.

كما هو معروف، فإن معدل طرح المواد الطبية التي تخضع للتحول الحيوي من الجسم يعتمد على نشاط أنظمة الإنزيمات المسؤولة عن هذا النوع من التمثيل الغذائي. أحد أنظمة الإنزيمات الرئيسية المترجمة في الكبد هو نظام أكاسيداز الميكروسومي. يُستخدم عقار أنتيبيرين غالبًا كدواء اختباري لتحديد معدل الأكسدة.

حاليًا، هناك عدد كبير من محفزات عملية الأكسدة معروفة [خليلوف إي.م. الأفكار الحديثة حول استقلاب الأدوية في الجسم، دورة قصيرة في علم الصيدلة الجزيئية، أد. سيرجيفا بي في، معهد موسكو الطبي. NI Pirogova، موسكو، 1975، 340 ص؛ Bolshev V.N.، محرضات ومثبطات إنزيمات استقلاب الدواء، علم الأدوية والسموم، 1980، رقم 3]، مما يزيد من نشاط التحول الحيوي للدواء عن طريق تحفيز تخليق الأكسيداز الميكروسومي.

من بينها المواد التي تزيد من نشاط التحول الحيوي للدواء عن طريق تحفيز تخليق أكاسيداز الميكروسومي:

أ) مجموعة الفينوباربيتال، ريفامبيسين، ديفينهيدرامين، ديازيبام، ديفينين، النتروجليسرين (محفز ذاتي)؛

ب) الهيدروكربونات متعددة الحلقات (المسرطنة)؛

ج) هرمونات الستيرويد.

والمواد التي تقلل من نشاط التحول الحيوي الدوائي في الشبكة الإندوبلازمية للكبد:

أ) مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين؛

ب) إيتازول، كلوريد الكوبالت، حاصرات الهيستامين H2، الكلورامفينيكول، حاصرات الأدرينالية، الإريثروميسين، أميدارون، ليدوكائين.

من المعروف أن المحفزات المستخدمة (مثل الفينوباربيتال) يمكن أن يكون لها تأثير سلبي على جسم الإنسان، حيث تسبب النعاس والإدمان وما إلى ذلك. [دكتور ماشكوفسكي. الأدوية. T.2. - م: الموجة الجديدة، 2000. - 648 ص.]

الهدف من الاختراع المطالب به هو دواء جديد لزيادة نشاط الأكسيداز الميكروسومي في الكبد البشري، وتوسيع ترسانة الأدوية المحفزة المعروفة.

تتمثل النتيجة التقنية في زيادة نشاط الأكسيداز الميكروسومي في الكبد البشري عند تناول الدواء Xymedon.

Xymedone هو N-(-oxyethyl)-4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-oxopyrimidine من الصيغة:

وهو أحد أبسط نظائرها غير الجليكوسيدية لنوكليوسيدات البيريميدين. الدواء لديه مجموعة واسعة من العمل البيولوجي، وسمية زيميدون منخفضة للغاية LD 50 - من 6500 إلى 20000 ملغم / كغم للحيوانات المختلفة مع طرق مختلفة للإدارة [Izmailov S.G. وغيرها Xymedon في الممارسة السريرية. نيجني نوفغورود: دار النشر NGMA 2001]. بأمر من وزارة الصحة رقم 287 بتاريخ 7 ديسمبر 1993، تمت الموافقة على استخدام الزيميدون في الطب وتم إدراجه في سجل الأدوية.

يتم تحقيق النتيجة التقنية للمحلول المقترح باستخدام عقار xymedon بجرعة يومية 1.5 جرام في دورة مدتها 7 أيام لتحفيز عمليات الأكسدة، مما يجعله واعدا كدواء يمكنه زيادة نشاط الأكسيداز الميكروسومي في جسم الإنسان. الكبد. لم يتم تحديد أي آثار جانبية عند استخدام Xymedon.

تم تقييم معدل الأكسدة بطريقة تم تطويرها مسبقًا من قبل المؤلفين - باستخدام اختبار أنتيبيرين معدل، تم خلاله تحديد تركيز أنتيبيرين في اللعاب. تم وصف عقار اختبار الأكسدة - خافض الحرارة - للمرضى مرة واحدة عن طريق الفم بجرعة 0.6 جم [Evgeniev M.I., Garmonov S.Yu., Shitova N.S., Pogoreltsev V.I. التحليل الصيدلاني الحيوي للنشاط الأنزيمي لأنظمة التمثيل الغذائي في الجسم // نشرة جامعة ولاية كازان التكنولوجية. - 2004. - رقم 1-2. - ص 74-81؛ Garmonov S.Yu.، Kiseleva T.A.، Salikhov I.G.، Evgeniev M.I.، Shitova N.S.، Polekhina V.I.، Pogoreltsev V.I. تقييم الأنماط الظاهرية للأستلة والأكسدة لدى المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 // مجلة نيجني نوفغورود الطبية. - 2005. - العدد 3. - ص29-35.]

تم التعبير عن تحريض الأكسيداز الميكروسومي في الكبد البشري بواسطة زيميدون كنسبة مئوية بالنسبة للكمية التراكمية من خافضات الحرارة التي تفرز في اللعاب خلال 12 ساعة بعد تناول عقار الاختبار قبل وبعد دورة تناول محفز زيميدون بجرعة يومية من 1.5 جرام لمدة 7 أيام.

أجريت الدراسات على مجموعة من 8 متطوعين أصحاء.

طريقة لتحديد نشاط الأكسيداز الميكروسومي في الكبد البشري.

يتم إعطاء مضاد البيرين للمتطوع مرة واحدة عن طريق الفم بجرعة 0.6 جرام في الصباح على معدة فارغة. يتم جمع اللعاب كل 3 ساعات لمدة 12 ساعة بعد تناول عقار الاختبار. في عينات اللعاب كل ساعة، يتم تحديد محتوى مضاد البيرين بواسطة الطريقة الطيفية. استناداً إلى البيانات التي تم الحصول عليها، يتم إنشاء منحنيات حركية، ويتم حساب الكمية التراكمية من أنتيبيرين التي تفرز في اللعاب على مدى 12 ساعة، ويتم تحديد كمية أنتيبيرين الموجودة في اللعاب باستخدام رسم بياني للمعايرة.

يؤخذ زيميدون بجرعة يومية قدرها 1.5 جرام (3 مرات يوميًا، 0.5 جرام) لمدة 7 أيام قبل إعادة تحديد كمية خافض الحرارة في اللعاب. بعد 7 أيام، يتم تحديد الكمية المفرزة من خافض الحرارة مرة أخرى باستخدام الطريقة الموضحة أعلاه (اختبار خافض الحرارة).

إجمالي C 1 - الكمية التراكمية من خافض الحرارة (mcg) التي تفرز في اللعاب خلال 12 ساعة قبل تناول المحفز؛

C الإجمالي 2 - الكمية التراكمية من مضاد البيرين (mcg) التي تفرز في اللعاب خلال 12 ساعة بعد تناول المحفز.

يتم توضيح عمل الطريقة من خلال الأمثلة التالية للتنفيذ المحدد.

مريضة كايوموفا متطوعة تتمتع بصحة جيدة.

يتم إعطاء مضاد البيرين للمريض مرة واحدة عن طريق الفم بجرعة 0.6 جرام، ويتم جمع اللعاب كل ثلاث ساعات لمدة 12 ساعة بعد تناول عقار الاختبار. لترسيب الجزيئات الصلبة، يتم طرد اللعاب لمدة 10 دقائق. أضف 2 مل من السائل الطاف، 2 مل من الماء المقطر، 2 مل من كاشف الزنك، 2 مل من 0.75 ن هيدروكسيد البوتاسيوم (قطرة قطرة) في أنابيب الاختبار. رج المحلول لمدة 30 ثانية. بعد ذلك، يتم تنفيذ الطرد المركزي لمدة 15 دقيقة. ينقل 3 مل من المادة الطافية النقية من كل عينة إلى أنابيب اختبار وتوضع في منظم الحرارة لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة 25 درجة مئوية. بعد ذلك، دون إزالة العينة من منظم الحرارة، أضف 0.05 مل من حمض الكبريتيك 4 N و0.1 مل من محلول نتريت الصوديوم 0.2%. وتستمر الحضانة لمدة 20 دقيقة. بعد ذلك، يتم قياس الكثافة الضوئية باستخدام مقياس الطيف الضوئي عند طول موجة قدره 350 نانومتر. يتم تحديد كمية أنتيبيرين المفرزة باستخدام مخطط المعايرة. المحلول المرجعي هو محلول يتم تحضيره باللعاب المأخوذ من المريض قبل تناول دواء الاختبار، حسب العينة الموضحة أعلاه.

في اليوم التالي، يوصف للمريض دواء Xymedon بجرعة 0.5 غرام 3 مرات في اليوم. تستمر الدورة 7 أيام. بعد 7 أيام، يتم تحديد الكمية المفرزة من خافض الحرارة مرة أخرى باستخدام الطريقة الموضحة أعلاه.

يتم حساب الحث (٪) باستخدام الصيغة 1:

إجمالي C 1 - الكمية التراكمية من خافض الحرارة (mcg) التي تفرز في اللعاب خلال 12 ساعة قبل تناول إكسيميدون؛

C الإجمالي 2 - الكمية التراكمية من خافض الحرارة (mcg) التي تفرز في اللعاب خلال 12 ساعة بعد تناول إكسيميدون.

وتظهر النتائج في الجدول 1.

تم تحديد نشاط الأكسيداز الميكروسومي في كبد المرضى 2-8 بشكل مشابه للمثال 1. وتظهر النتائج في الجدول 1.

المريض إبراجيموف متطوع يتمتع بصحة جيدة.

مريض سميردوف متطوع يتمتع بصحة جيدة.

مريض Motygullina متطوع يتمتع بصحة جيدة.

المريضة يارولينا متطوعة تتمتع بصحة جيدة.

المريض ياكوفليف متطوع صحي

المريض سلطانبيكوف متطوع يتمتع بصحة جيدة.

مريض كالايباشيف متطوع يتمتع بصحة جيدة.

لمقارنة الزيادة في نشاط الإنزيمات المؤكسدة عند تناول زيميدون، تم اختبار تأثير محفز معروف لعملية أكسدة الفينوباربيتال على الحرائك الدوائية للأنتيبيرين. تم إعطاء الفينوباربيتال عن طريق الفم بجرعة 0.03 جم 3 مرات يوميًا لمدة ثلاثة أيام، وهو ما يتوافق مع الجرعة الدوائية القياسية المستخدمة في الطب للحصول على تأثير مضاد للتشنج ومهدئ [Mashkovsky M.D. الأدوية. T.2. - م: الموجة الجديدة، 2000. - 648 ص]. تم تحديد تحريض الفينوباربيتال من خلال نسبة الكمية التراكمية من خافضات الحرارة الموجودة في اللعاب قبل وبعد تناول الفينوباربيتال بجرعة يومية قدرها 0.09 جرام.أجريت الدراسات على مجموعة من 5 متطوعين أصحاء (زاكيروفا، فاليتوفا، شيتوفا، إرموليفا، جاليوتدينوف - الأمثلة 9-13). يتم حساب الحث (٪) باستخدام الصيغة 1:

إجمالي C 1 - الكمية التراكمية من خافض الحرارة (mcg) التي تفرز في اللعاب خلال 12 ساعة قبل تناول الفينوباربيتال؛

C الإجمالي 2 - الكمية التراكمية من خافض الحرارة (mcg) التي تفرز في اللعاب خلال 12 ساعة بعد تناول الفينوباربيتال.

وتظهر النتائج في الجدول 2.

مريض زاكيروف متطوع يتمتع بصحة جيدة.

مثال 10.

مريض فاليتوف متطوع يتمتع بصحة جيدة.

مثال 11.

مريض شيتوف متطوع يتمتع بصحة جيدة.

مثال 12.

مريض إرمولايف متطوع يتمتع بصحة جيدة.

مثال 13.

المريض جاليوتدينوف متطوع يتمتع بصحة جيدة.

تظهر النتائج التي تم الحصول عليها أن استخدام زيميدون يجعل من الممكن زيادة نشاط أكاسيداز الميكروسومي في الكبد البشري، والتأثير المحفز الناجم عن زيميدون مماثل لتحريض الفينوباربيتال.

يعد استخدام Xymedon كمحفز لأكسيداز الميكروسومال في الكبد فعالاً في الوقاية من التسمم الحاد والمزمن بالأدوية وعلاجه ، والذي يعتمد تحوله الحيوي على نشاط إنزيمات نظام الأكسدة.

يعد تنظيم نشاط الإنزيمات المؤكسدة باستخدام المحفز xymedon آمنًا من وجهة نظر الجرعة الزائدة من المحفز نفسه بسبب سميته المنخفضة.

الجدول 1
تحريض الأكسيداز الميكروسومي في الكبد البشري تحت تأثير الزيميدون
رقم المثال	رقم العينة.	أ (الكثافة البصرية)		Ctot.1 (الكمية التراكمية لإجمالي خافضات الحرارة)، ميكروغرام	أ (الكثافة البصرية)	C (كمية خافض الحرارة)، ميكروغرام	Ctot.2 (الكمية التراكمية لإجمالي خافضات الحرارة)، ميكروغرام	تعريفي، ٪
1	1	0,185	9,893	29,678	0,100	5,347	16,842	43,25
	2	0,190	10,160		0,060	3,208
	3	0,120	6,417		0,105	5,614
	4	0,060	3,208		0,050	2,673
2	1	0,015	0,802	7,486	0,040	2,139	6,401	14,49
	2	0,045	2,406		0,060	3,208
	3	0,040	2,139		0,010	0,534
	4	0,040	2,139		0,010	0,534
3	1	0,140	7,486	21,121	0,035	1,871	9,356	55,70
	2	0,070	3,743		0,075	4,010
	3	0,105	5,614		0,025	1,336
	4	0,080	4,278		0,040	2,139
4	1	0,250	13,360	35,273	0,145	7,754	31,817	9,79
	2	0,210	11,220		0,130	6,951
	3	0,130	6,950		0,160	8,556
	4	0,070	3,743		0,160	8,556
5	1	0,025	1,336	12,565	0,030	1,604	8,554	68,07
	2	0,100	5,347		0,035	1,871
	3	0,080	4,278		0,075	4,010
	4	0,030	1,604		0,020	1,069
6	1	0,075	4,010	12,298	0,040	2,139	4,544	63,05
	2	0,12	6,417		0,010	0,534
	3	0,020	1,069		0,030	1,604
	4	0,015	0,802		0,005	0,267
7	1	0,080	4,278	15,240	0,060	3,208	10,158	33,19
	2	0,120	6,417		0,025	1,336
	3	0,040	2,139		0,060	3,208
	4	0,045	2,406		0,045	2,406
8	1	0,045	2,406	11,495	0,015	0,802	2,405	79,07
	2	0,045	2,406		0,02	1,069
	3	0,100	5,347		0,005	0,267
	4	0,025	1,336		0,005	0,267

الجدول 2 تحريض أكاسيداز الميكروسومي الكبدي البشري بواسطة الفينوباربيتال
أمثلة	Ctot1 (الكمية التراكمية من خافض الحرارة المفرز قبل تناول المحفز)، ميكروغرام	Ctot2 (الكمية التراكمية من خافض الحرارة بعد تناول المحفز)، ميكروغرام	تعريفي، ٪
9	13,635	3,474	74,52
10	10,159	7,217	28,95
11	13,635	4,544	66,67
12	17,646	7,217	59,10
13	20,854	13,635	34,62

مطالبة

استخدام الزيميدون لزيادة نشاط الأكسيداز الميكروسومي في الكبد البشري.