نماذج تجريبية لتصلب الشرايين. طريقة لنمذجة تصلب الشرايين

نماذج تجريبية لتصلب الشرايين. طريقة لنمذجة تصلب الشرايين

المزيد حول موضوع النماذج التجريبية:

الرابط الببليوغرافي

الرابط الببليوغرافي

26.06.2020

في التجارب على الأرانب (العدد = 16)، تم تطوير نموذج لفرط شحميات الدم الناجم عن إعطاء مستحلب ليبوفوندين 10% عن طريق الوريد بجرعة 0.5 مل/كجم لمدة 30 يومًا. وتميز النموذج التجريبي بزيادة مستوى الدهون الثلاثية والبروتين الدهني منخفض الكثافة (VLDL) بمقدار 1.4 مرة، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) بمقدار 1.2 مرة، وانخفاض محتوى البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) بمقدار 1.4 مرة في دم حيوانات التجارب. بالتزامن مع التغيرات في طيف الدهون في الدم في الأرانب التجريبية، تم اكتشاف زيادة في مستوى اللاكتات والبروتين التفاعلي C بنسبة 2.1 مرة و13.4 مرة على التوالي.

ارتفاع شحوم الدم

نموذج تجريبي

1. كالينكين إم.إن.، فولكوف في.إس.، زافارين في.في. تصلب الشرايين: الفيزيولوجيا المرضية والعلاج والوقاية الأولية. – تفير: RIC TGMA، 2009. – 215 ص: مريض.

2. كوساريف في. في.، بابانوف إس. إيه. الآثار الجانبية للعلاج الدوائي: التقييم والتنبؤ // طب الطوارئ. – 2010. – رقم 6 [المورد الإلكتروني]. عنوان URL: http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-15105/article-15118/ (تاريخ الوصول: 07/08/2011).

3. كوخارشوك ف. علاج دسليبيدميا كعامل مهم في الوقاية من تصلب الشرايين ومضاعفاته // ارتفاع ضغط الدم الجهازي. – 2007. – رقم 2. – ص 35 – 43.

4. نيتشيفا جي.آي.، تيريشينكو يو.في. الوقاية من اضطرابات الدهون // الطبيب المعالج. – 2010. – رقم 2 [المورد الإلكتروني]. عنوان URL: http://www.lvrach.ru/2010/07/15081579/ (تاريخ الوصول: 07/08/2011).

مقدمة

أمراض القلب والأوعية الدموية (أمراض القلب التاجية، واضطرابات الأوعية الدموية الدماغية، وأمراض انسداد الشرايين الطرفية) أوصلت روسيا إلى المراكز الأولى بين الدول الصناعية في العالم من حيث معدل الإصابة بالأمراض والوفيات والإعاقة بين السكان العاملين. في روسيا، يموت أكثر من مليون شخص سنويا بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية، نصفهم بسبب مرض نقص تروية القلب و 40٪ آخرين بسبب تلف الأوعية الدماغية. وفقا لتوصيات GFOC لعام 2009، تعتمد الوقاية الأولية والثانوية من أمراض القلب والأوعية الدموية على تدابير تهدف إلى تصحيح عوامل الخطر الرئيسية: انخفاض النشاط البدني، والتدخين، وارتفاع ضغط الدم، والسمنة، واضطرابات الدهون.

تعد اضطرابات استقلاب الدهون أحد أهم عوامل الخطر لتطور تصلب الشرايين. أظهرت العديد من الدراسات العلمية السريرية والوبائية بشكل مقنع أنه ليس فقط فرط كوليستيرول الدم، ولكن أي فرط شحميات الدم يمكن أن يساهم في ظهور ومواصلة تطور تصلب الشرايين. حاليا، هناك عدة أنواع من فرط شحميات الدم. على سبيل المثال، وفقا للتنظيم المقبول عموما، يتم تقسيم فرط شحميات الدم إلى 6 أنواع، بما في ذلك تحديد الأنواع الفرعية IIa و IIb. الأنواع المختلفة من فرط شحميات الدم لها إمكانات مختلفة لتصلب الشرايين؛ أعظم تأثير تصلب الشرايين هو فرط شحميات الدم، الذي يتميز بزيادة في مستوى الكولسترول الكلي والحر.

نظرًا لحقيقة أنه يجب تطوير طرق العلاج الحديثة مع الأخذ في الاعتبار طبيعة دسليبيدميا، فمن الضروري إنشاء نماذج جديدة تتوافق بشكل كامل مع أنواع مختلفة من اضطرابات الدهون في الدم.

عند تقييم فعالية عوامل خفض الدهون الجديدة، يتم استخدام نماذج تجريبية مختلفة لفرط شحميات الدم. من بينها يمكننا التمييز بين نماذج الكولسترول والجينات والبيروكسيد لتصلب الشرايين. الموديل أ.ن. كليموفا وآخرون. (1966، 1969)، استنادًا إلى إنتاج لويحات تصلب الشرايين على الشريان الأورطي للأرانب عن طريق الحقن الوريدي لمصل متماثل من الحيوانات المصابة بفرط كوليستيرول الدم التجريبي، وما إلى ذلك. هذه النماذج، إلى جانب عدد من المزايا، لها أيضًا عيوب كبيرة مرتبطة بكثافة اليد العاملة ومدة استنساخ النموذج (يتم إعادة إنتاج نموذج الكوليسترول في غضون 3-4 أشهر). عيب النماذج التجريبية التي تستخدم حيوانات المختبر الصغيرة (الجرذان والخنازير الغينية) هو استحالة جمع كمية كافية من الدم لإجراء دراسات كيميائية حيوية واسعة النطاق على مدى فترة طويلة من الزمن دون الإضرار بحيوانات التجارب. وفي هذا الصدد، تعتبر الأرانب أكثر واعدة لدراسة مسار تصلب الشرايين التجريبي. تختلف أطياف الدهون والبروتين الدهني في دم حيوانات التجارب من مختلف الأنواع، لذلك، لإجراء تقييم أكثر موضوعية لتأثير خافض شحميات الدم للمواد الجديدة، يوصى بإجراء التجارب باستخدام حيوانات من 2-3 أنواع.

كان الغرض من هذه الدراسة هو تطوير نموذج لفرط شحميات الدم تصلب الشرايين في الأرانب.

المواد والأساليب

أجريت التجارب على 16 أرنباً من كلا الجنسين بوزن 3.8±0.1 كجم. تم إحداث فرط شحميات الدم عن طريق إعطاء مستحلب 10٪ من الليبوفوندين عن طريق الوريد (التركيب: زيت فول الصويا - 50 جم، ثلاثي الجليسريدات متوسطة السلسلة - 50 جم، فوسفاتيدات صفار البيض - 12 جم، جلسرين - 25 جم، ماء للحقن - 1000 مل) عند درجة حرارة 1000 مل. جرعة 0.5 مل/كجم يوميا لمدة 30 يوما.

تم رصد تطور فرط شحميات الدم من خلال محتوى البروتينات الدهنية في بلازما الدم في حيوانات التجارب. تم إجراء الدراسات البيوكيميائية أسبوعياً طوال فترة التجربة، وتم أخذ الدم من الوريد الهامشي للأذن بحجم 3-4 مل.

تمت دراسة طيف الدهون في مصل الدم (الكولسترول الكلي، الدهون الثلاثية، HDL) باستخدام الكواشف التي تنتجها شركة Biocon® (ألمانيا). تم تحديد تركيز LDL، VLDL ومعامل تصلب الشرايين بواسطة طريقة الحساب.

الكولسترول الضار

الكولسترول VLDL

تم حساب معامل تصلب الشرايين باستخدام الصيغة:

تم تحديد مستوى اللاكتات بالطريقة الأنزيمية باستخدام الكواشف التي تنتجها شركة Biocon® (ألمانيا).

تم إجراء دراسات كيميائية حيوية (تحليل طيف الدهون ومستويات اللاكتات) على محلل كيميائي حيوي تلقائي Flexor E (Vital Scientific، هولندا).

تم تحديد تركيز البروتين التفاعلي C بواسطة المقايسة المناعية الإنزيمية باستخدام أنظمة الاختبار التي تنتجها شركة Hema LLC (روسيا) بحساسية تحليلية قدرها 0.05 ملغم/لتر. تم أخذ نتائج المقايسة المناعية الإنزيمية في الاعتبار باستخدام كاشف متعدد الصفائح الدقيقة Zenyth 1100 (Anthos، النمسا).

لنمذجة فرط شحميات الدم في الأرانب، تم اختيار الليبوفوندين بناءً على المعلومات المتاحة التي تفيد بأن المستحلبات الدهنية للتغذية الوريدية يمكن أن تسبب زيادة في مستويات الدهون في الدم.

تمت معالجة نتائج البحث إحصائيًا باستخدام حزمة برامج MS Excel 2007 القياسية. تم حساب حجم العينة للدراسة المقارنة عند مستوى أهمية 5% باستخدام COMPARE 2 الإصدار 2.57 WinPEPI 11.0.

النتائج والمناقشة

نتيجة للدراسة، وجد أنه مع إعطاء مستحلب 10٪ من الليبوفوندين عن طريق الوريد (0.5 مل / كجم) لمدة 30 يومًا، أصيبت الأرانب التجريبية بخلل شديد في بروتينات الدم، والذي تميز بزيادة في مستوى الدهون الثلاثية، LDL. و VLDL وانخفاض محتوى HDL. لم يتم العثور على تغييرات كبيرة في محتوى الكوليسترول الكلي في دم الأرانب التي تستقبل الليبوفوندين خلال فترة المراقبة بأكملها (الجدول 1).

الجدول 1 - التغيرات في محتوى الكوليسترول الكلي والدهون الثلاثية والبروتينات الدهنية في بلازما الدم للأرانب عند إعطاء الليبوفوندين عن طريق الوريد (0.5 مل / كجم)

	المؤشرات المدروسة
	المؤشرات المدروسة
	الكولسترول الكلي
	الدهون الثلاثية

ولوحظ أن مستوى الدهون الثلاثية في دم الأرانب مع إدخال الليبوفوندين ارتفع تدريجياً وبعد 4 أسابيع من الملاحظة بلغ في المتوسط 1.4 مرة (ع).<0,05) выше, чем у интактных животных. Содержание ЛПНП и ЛПОНП в крови подопытных животных возросло на 4-й неделе исследования соответственно в 1,2 (p<0,05) и 1,4 раза (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЛПВП в крови подопытных кроликов снизился уже на 2-й неделе эксперимента и через 4 недели исследования был в среднем в 1,4 раза (p<0,05) ниже, чем у интактных животных.

تجدر الإشارة إلى أن اضطراب بروتينات الدم الشحمي الشديد الذي نشأ تحت تأثير الليبوفوندين كان ذو طبيعة تصلب الشرايين، كما يتضح من زيادة معامل تصلب الشرايين في حيوانات التجارب المصابة بفرط شحميات الدم التجريبي بمعدل 1.8 مرة (ع).<0,05) по сравнению с интактными животными (таблица 2).

الجدول 2 - التغيرات في قيمة معامل تصلب الشرايين ومحتوى بروتين اللاكتات وبروتين سي التفاعلي في بلازما الدم للأرانب عند إعطاء الليبوفوندين عن طريق الوريد (0.5 مل / كجم)

* - الاختلافات مع المجموعة الضابطة (قبل بدء تناول الليبوفوندين) كبيرة.

بالتزامن مع التغيرات في طيف الدهون في الدم في الأرانب التجريبية التي تتلقى Lipofundin، تم اكتشاف زيادة في مستوى اللاكتات والبروتين التفاعلي C، على التوالي، بنسبة 2.1 مرة (ع).<0,05) и в 13,4 раза (p<0,05) по сравнению с их содержанием у интактных животных. Возрастание уровня молочной кислоты в крови кроликов с экспериментальной гиперлипидемией, вероятно, свидетельствует о развитии тканевой гипоксии. С-реактивный белок, получивший свое название из-за способности вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков, стимулирует иммунные реакции, в т. ч. фагоцитоз, участвует во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, активирует классическую систему комплемента, является высокочувствительным и быстрым индикатором повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме. Увеличение его содержания при экспериментальной гиперлипидемии, возможно, является отражением повреждения сосудистой стенки у подопытных животных.

وهكذا، قمنا بتطوير نموذج تجريبي لفرط شحميات الدم تصلب الشرايين في الأرانب. يتميز هذا النموذج من فرط شحميات الدم بزيادة مستويات الدهون الثلاثية، LDL و VLDL. من المعروف أن فرط شحميات الدم الذي ينتمي إلى الأنواع الفرعية IIa وIIb وIII له أكبر تأثير على تصلب الشرايين. وفقًا للتنظيم المظهري لفرط شحميات الدم (D. Fredrekson، 1967)، يتوافق النموذج المطور مع النوع IIb.

يعد هذا النموذج لفرط شحميات الدم في الأرانب أحد أكثر النماذج المسببة للتصلب العصيدي، وهو ما يؤكد أيضًا زيادة معامل تصلب الشرايين.

النموذج المطور مناسب للبحث عن عوامل فعالة مضادة للتصلب، لأنه يتميز بالبساطة والموثوقية وسرعة التنفيذ. يتطور فرط شحميات الدم الشديد خلال شهر واحد بعد بدء تناول ليبوفوندين، بينما تتطلب النماذج التجريبية الأخرى لفرط شحميات الدم في الأرانب المرتبطة باستخدام حمولة الكوليسترول 3-4 أشهر للنمذجة.

الاستنتاجات

مع إعطاء ليبوفوندين عن طريق الوريد (0.5 مل/كجم) لمدة 30 يومًا، طورت الأرانب التجريبية تغيرات واضحة في طيف الدهون في الدم، والتي تميزت بزيادة في مستوى الدهون الثلاثية والبروتين الدهني منخفض الكثافة (VLDL) بمقدار 1.4 مرة (ع).<0,05), ЛПНП в 1,2 раза (p<0,05), снижением содержания ЛПВП в 1,4 раза (p<0,05). Коэффициент атерогенности увеличился в среднем в 1,8 раза (p<0,05).
النموذج المتطور لفرط شحميات الدم في الأرانب هو شديد تصلب الشرايين؛ وفقًا للتنظيم المظهري لفرط شحميات الدم، فهو يتوافق مع النوع IIb.

المراجعون:

Mitrokhin N.M.، دكتوراه في العلوم البيولوجية، أستاذ، نائب. مدير OJSC "المركز العلمي لعموم روسيا لسلامة المواد النشطة بيولوجيا"، منطقة موسكو، ستارايا كوبافنا.
Slyusar N.N.، دكتوراه في العلوم الطبية، أستاذ، مدير IP "مختبر البروفيسور N. N. Slyusar"، تفير.

تم استلام العمل بتاريخ 22/08/2011

Demidova M.A.، Volkova O.V.، Egorova E.N.، Savchuk I.A. نمذجة فرط شحميات الدم العصيدي في الأرانب // المشاكل الحديثة للعلوم والتعليم. – 2011. – رقم 3.;
عنوان URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=4689 (تاريخ الوصول: 01/02/2020). نلفت انتباهكم إلى المجلات التي تصدرها دار النشر "أكاديمية العلوم الطبيعية"

الموضوع: تصلب الشرايين التجريبي

1. المقدمة: تصلب الشرايين التجريبي

2. آفات الأوعية الدموية التي تتطور بسبب الاضطرابات الغذائية

3. التغيرات في الشريان الأورطي مع فرط الفيتامين د

4. نخر وتمدد الأوعية الدموية في الشريان الأورطي لدى الفئران

5. التهاب الشرايين الناخر

6. تغيرات الأوعية الدموية بسبب عدم كفاية البروتين في الطعام

7. التغيرات التصلبية في الأوعية الدموية التي يتم الحصول عليها بمساعدة بعض المواد الكيميائية

8. التهاب الأبهر الناتج عن الضرر الحراري والمعدي الميكانيكي لجدار الأوعية الدموية

الأدب

مقدمة: تصلب الشرايين التجريبي

يتم تحقيق التكاثر التجريبي للتغيرات الوعائية المشابهة لتصلب الشرايين البشرية عن طريق تغذية الحيوانات بأطعمة غنية بالكوليسترول أو الكولسترول النقي المذاب في الزيت النباتي. في تطوير نموذج تجريبي لتصلب الشرايين، كانت دراسات المؤلفين الروس ذات أهمية قصوى.

في عام 1908 أ. كان Ignatovsky أول من أثبت أنه عندما يتم تغذية الأرانب بالأغذية الحيوانية، تحدث تغييرات في الشريان الأورطي، والتي تذكرنا جدًا بتصلب الشرايين البشرية. في نفس العام أ. إجناتوفسكي مع إل.تي. ابتكر مورو نموذجًا كلاسيكيًا لتصلب الشرايين، حيث أظهر أنه عندما يتم تغذية الأرانب بصفار البيض لمدة تتراوح بين 1y2 و61/2 شهرًا، يتطور تصلب الشرايين في الشريان الأورطي، والذي يبدأ في الطبقة الداخلية، وينتقل إلى الغلالة الوسطى. تم تأكيد هذه البيانات بواسطة L.M. ستاروكادومسكي (1909) ون.ف. ستوكيم (1910). ن.ف. فيسيلكين، س.س. خالاتوف و إن بي أنيشكوف وجد أن الجزء النشط الرئيسي من الصفار هو الكوليسترول (A.I. Moiseev، 1925). بعد ذلك، بدأ استخدام كوليسترول OH النقي مع صفار البيض للحصول على تصلب الشرايين. I. Anichkov و S. S Khalatov، 1913).

للحصول على تغييرات تصلب الشرايين في الشريان الأورطي والأوعية الكبيرة، يتم تغذية الأرانب البالغة يوميًا لمدة 3-4 أشهر بالكوليسترول المذاب في زيت دوار الشمس. يذوب الكوليسترول في زيت عباد الشمس الساخن بحيث يتم الحصول على محلول 5-10٪، والذي يتم إدخاله إلى المعدة ساخنة إلى 35-40 درجة؛ يتلقى الحيوان كل يوم 0.2-0.3 جرام من الكوليسترول لكل 1 كجم من وزنه. إذا لم تكن هناك حاجة لجرعة محددة من الكوليسترول، يتم إعطاؤه ممزوجًا بالخضروات. في غضون 1.5-2 أسابيع، تصاب الحيوانات بفرط كوليستيرول الدم، لتصل تدريجياً إلى أرقام عالية جداً (تصل إلى 2000 مجم٪ مقارنة بالمعيار 150 مجم٪). في الشريان الأورطي، وفقا ل N. N. Anichkov (1947)، تتكشف التغييرات التالية. على السطح الداخلي للسفينة، بعد 3-4 أسابيع من بدء التجربة، تظهر بقع وخطوط بيضاوية الشكل مرتفعة إلى حد ما. تدريجيًا (بنسبة 60-70 يومًا) تتشكل لويحات كبيرة إلى حد ما، تبرز في تجويف الوعاء. تظهر في المقام الأول في الجزء الأولي من الشريان الأورطي فوق الصمامات وفي القوس عند أفواه الشرايين العنقية الكبيرة؛ انتشرت هذه التغييرات لاحقًا على طول الشريان الأورطي في الاتجاه الذيلي (الشكل 14). عدد وحجم اللوحات

ومع زيادة حجمها، فإنها تندمج مع بعضها البعض لتشكل سماكات منتشرة مستمرة لجدار الأبهر. تتشكل اللويحات نفسها على صمامات القلب الأيسر، في الشرايين التاجية والسباتية والرئوية. ويلاحظ ترسب الدهون في جدران الشرايين المركزية للطحال وفي الشرايين الصغيرة للكبد.

ت. Sinitsyna (1953) للحصول على تصلب الشرايين في الفروع الرئيسية للشرايين التاجية للقلب، قام بإطعام الأرانب لفترة طويلة بصفار البيض (0.2 - 0.4 جم من الكوليسترول) المذاب في الحليب، وفي نفس الوقت حقنهم بـ 0.3 جم من ثيوراسيل. تلقى كل أرنب 170-200 صفار خلال التجربة. يكشف الفحص المجهري في مرحلة مبكرة عن تراكم منتشر للدهون في المادة الخلالية لجدار الأبهر، وخاصة بين الصفيحة المرنة الداخلية والبطانة. بعد ذلك، تظهر خلايا كبيرة (الخلايا المتعددة الأرومات والبلاعم) تتراكم المواد الدهنية في شكل قطرات ثنائية الانكسار من محددات الكوليسترول. في الوقت نفسه، في الأماكن التي تترسب فيها الدهون الدهنية، تتشكل الألياف المرنة بكميات كبيرة، وتنفصل عن الصفيحة المرنة الداخلية وتقع بين الخلايا التي تحتوي على الدهون الدهنية. وسرعان ما تظهر ألياف الكولاجين أولاً في هذه الأماكن ثم ألياف الكولاجين (N.N. Anichkov، 1947).

في الدراسات التي أجريت تحت قيادة N. N. Anichkov، تمت دراسة عملية التطوير العكسي للتغييرات الموصوفة أعلاه. إذا تم إيقاف تناوله بعد 3-4 أشهر من إطعام الحيوانات بالكوليسترول، يحدث ارتشاف تدريجي للدهون من اللويحات، والذي يستمر في الأرانب لأكثر من عامين. في مواقع تراكم الدهون الكبيرة، تتشكل لويحات ليفية، مع بقايا الدهون وبلورات الكوليسترول في المركز. ويشير بولاك (1947) وفيستبروك (1950) إلى أنه مع زيادة وزن الحيوانات، تزداد شدة تصلب الشرايين التجريبي.

لفترة طويلة، ظلت الأرانب هي الأنواع الحيوانية الوحيدة المستخدمة لإنتاج تصلب الشرايين التجريبي. ويفسر ذلك حقيقة أنه، على سبيل المثال، في الكلاب، عند إطعامها بكميات كبيرة من الكوليسترول، يرتفع مستوى الكوليسترول في الدم قليلاً ولا يتطور تصلب الشرايين. ومع ذلك، أظهر شتاينر وآخرون (1949) أنه إذا تم الجمع بين تغذية الكلاب بالكوليسترول مع انخفاض وظيفة الغدة الدرقية، يحدث فرط كوليستيرول الدم بشكل كبير ويتطور تصلب الشرايين. أعطيت الكلاب ثيويوراسيل مع الطعام يوميا لمدة 4 أشهر بكميات متزايدة: خلال الشهرين الأولين 0.8 جرام، خلال الشهر الثالث 1 جرام، ثم 1.2 جرام، في نفس الوقت تلقت الكلاب يوميا مع الطعام 10 جرام. والكوليسترول، الذي كان يذوب سابقًا في الأثير ويخلط مع الطعام؛ تم تقديم الطعام للكلاب بعد تبخر الأثير. أظهرت تجارب المراقبة أن تناول الثيويوراسيل أو الكولسترول وحده على المدى الطويل للكلاب لا يسبب ارتفاعًا ملحوظًا في نسبة الكولسترول في الدم (4-00 مجم٪ عندما يكون المعدل الطبيعي 200 مجم٪) أو تصلب الشرايين. في الوقت نفسه، عندما يتم إعطاء الكلاب ثيويوراسيل والكوليسترول في نفس الوقت، يتطور فرط كوليستيرول الدم الشديد (حتى 1200 ملغم٪) وتصلب الشرايين.

تشبه تضاريس تصلب الشرايين في الكلاب إلى حد أكبر بكثير من الأرانب تصلب الشرايين البشرية: التغييرات الأكثر وضوحًا تحدث في الشريان الأورطي البطني، ويلاحظ تصلب الشرايين الكبير في الفروع الكبيرة للشرايين التاجية للقلب مع تضيق كبير في الشرايين التاجية للقلب. في تجويف الوعاء الدموي (الشكل 15)، يمكن ملاحظة وجود العديد من اللويحات في شرايين الدماغ. قام هوبر (1946) بحقن الكلاب يوميًا في الوريد الوداجي بـ 50 مل من محلول هيدروكسيل السليلوز ذي اللزوجة المتفاوتة (5-6 أضعاف لزوجة البلازما) ولاحظ تطور تصلب الشرايين والتغيرات التنكسية في وسط الغلالة في الشريان الأورطي. عند تقييم شدة تصلب الشرايين التجريبي، ينبغي للمرء أن يأخذ في الاعتبار تعليمات ليندسي وآخرين (1952، 1955)، الذين وجدوا أن تصلب الشرايين الكبير يحدث غالبًا في الكلاب والقطط كبيرة السن. عادة ما تكون رواسب الدهون ضئيلة، ولا يتم اكتشاف الكوليسترول فيها.

أنتج براغدون وبويل (1952) تصلب الشرايين في الفئران عن طريق الحقن في الوريد من البروتينات الدهنية التي تم الحصول عليها من مصل الأرانب التي تتغذى على الكوليسترول. تم عزل هذه البروتينات الدهنية وتنقيتها وتركيزها بالطرد المركزي عند 30 ألف دورة في الدقيقة مع زيادة تركيز ملح المصل إلى 1063. ثم تمت إزالة الملح الزائد عن طريق غسيل الكلى. مع الحقن اليومي المتكرر في الفئران، تظهر رواسب كبيرة من الدهون في جدار الشريان الأورطي والأوعية الكبيرة. حصل تشايكوف وليندسي ولورينز (1948) وليندسي ونيكولز وتشايكوف (1.955) على تصلب الشرايين في الطيور عن طريق حقنها بشكل دوري تحت الجلد باستخدام 1-2 قرص من ثنائي إيثيلستيلبيسترول (يحتوي كل قرص على 12-25 ملغ من الدواء)؛ استمرت التجربة لمدة 10 أشهر.

لم يختلف تصلب الشرايين المتطور في التضاريس والتشكل عن الكوليسترول. وفقا لهؤلاء المؤلفين، يمكن الحصول على تصلب الشرايين في الطيور بالطريقة المعتادة - عن طريق تغذية الكوليسترول.

غالبًا ما ينتهي تكاثر تصلب الشرايين في القرود بالفشل (كاوامورا، استشهد به مان وآخرون، 1953). ومع ذلك، تمكن مان وآخرون (1953) من الإصابة بتصلب الشرايين الواضح في الشريان الأبهر والشرايين السباتية والشرايين الفخذية لدى القرود عند إطعامهم لمدة 18-30 شهرًا بأطعمة غنية بالكوليسترول، ولكنها تحتوي على كميات غير كافية من الميثيونين أو السيستين. إن إضافة 1 جرام من الميثيونين يوميًا إلى الطعام يمنع تطور تصلب الشرايين. في السابق، أصيب رينهارت وجرينبرج (1949) بتصلب الشرايين في القرود عندما تم إبقاؤها لمدة 6 أشهر على نظام غذائي يحتوي على كمية عالية من الكوليسترول وعدم كفاية البيريدوكسين.

يمكن تسريع تطور تصلب الشرايين التجريبي أو على العكس من ذلك إبطائه. لاحظ عدد من الباحثين تطورًا أكثر كثافة لتصلب الشرايين عند تغذية الحيوانات بالكوليسترول مع ارتفاع ضغط الدم التجريبي. لذلك، ن. أظهر Anichkov (1914) أنه عندما يتم تضييق تجويف الشريان الأورطي البطني بمقدار V"-2/3، فإن تطور تصلب الشرايين لدى الأرانب التي تتلقى 0.4 جرام من الكوليسترول يوميًا يتسارع بشكل ملحوظ. وفقًا لـ ن.ي. Anichkova، يمكن الحصول على تغييرات تصلب الشرايين أكثر شدة في الحيوانات عن طريق إطعامهم بالكوليسترول والحقن الوريدي اليومي لمحلول 1: 1000 أدرينالين بكمية 0.1-0.15 مل لمدة 22 يومًا. أعطى ويلينز (1943) الأرانب 1 جرام من الكوليسترول يوميًا (6 أيام في الأسبوع) ووضعها في وضع مستقيم لمدة 5 ساعات (أيضًا 6 مرات في الأسبوع)، مما أدى إلى زيادة في ضغط الدم بنسبة 30-40٪. استمرت التجربة من 4 إلى 12 أسبوعًا؛ في هذه الحيوانات، كان تصلب الشرايين أكثر وضوحًا بشكل ملحوظ منه في المجموعة الضابطة (التي تم تغذيتها بالكوليسترول فقط أو تم وضعها في وضع مستقيم).

ضد. لاحظ سمولينسكي (1952) تطورًا أكثر كثافة لتصلب الشرايين لدى الأرانب المصابة بارتفاع ضغط الدم التجريبي (تضييق الشريان الأورطي البطني؛ لف إحدى الكليتين بكبسولة مطاطية وإزالة الأخرى).

لاحظ يستر وديفيس وفريدمان (1955) تسارعًا في تطور تصلب الشرايين لدى الحيوانات عندما تم إطعامهم بالكوليسترول مع الحقن المتكررة للإبينفرين. تم إعطاء الأرانب الإبينفرين عن طريق الوريد يوميًا بمعدل 25 مجم لكل 1 كجم من الوزن. وتزداد هذه الجرعة بعد 3-4 أيام إلى 50 ملجم لكل 1 كجم من الوزن. استمرت الحقن 15 - 20 يومًا. خلال نفس الفترة، تلقت الحيوانات 0.6-0.7 غرام من الكولسترول. أظهرت حيوانات التجارب رواسب دهنية أكثر أهمية في الشريان الأورطي، مقارنة بالأرانب الضابطة التي تلقت الكولسترول فقط.

أظهر شميدتمان (1932) أهمية زيادة الحمل الوظيفي على القلب لتطور تصلب الشرايين في الشرايين التاجية. تلقت الفئران 0.2 جرام من الكوليسترول المذاب في الزيت النباتي يوميًا مع الطعام. وفي الوقت نفسه، اضطرت الحيوانات إلى الجري على جهاز المشي كل يوم. واستمرت التجربة لمدة 8 أشهر. تلقت الفئران الخاضعة للمراقبة الكولسترول، لكنها لم تعمل في الطبل. في حيوانات التجارب، كان القلب أكبر بحوالي مرتين من الحيوانات الضابطة (ويرجع ذلك أساسًا إلى تضخم جدار البطين الأيسر)؛ كان تصلب الشرايين في الشرايين التاجية واضحًا بشكل خاص: في بعض الأماكن كان تجويف الوعاء مغلقًا بالكامل تقريبًا بواسطة لوحة تصلب الشرايين. كانت درجة تطور تصلب الشرايين في الشريان الأورطي في حيوانات التجارب والتحكم هي نفسها تقريبًا.

ك.ك. وجدت ماسلوفا (1956) أنه عند تغذية الأرانب بالكوليسترول (0.2 ملغ يوميًا لمدة 115 يومًا) بالاشتراك مع إعطاء النيكوتين عن طريق الوريد (0.2 مل، محلول 1٪ يوميًا)، يحدث ترسب الدهون في جدار الأبهر إلى حد أكبر بكثير، من في الحالات التي تتلقى فيها الأرانب الكولسترول فقط. تشرح K. K. Maslova هذه الظاهرة من خلال حقيقة أن التغيرات التصنعية في الأوعية الدموية الناجمة عن النيكوتين تساهم في تراكم أكثر كثافة للدهون في جدرانها. يشير كيلي وتايلور وهاس (1952) وبريور وهارتماب (1956) إلى أنه في مناطق التغيرات التصنعية في جدار الأبهر (الضرر الميكانيكي والتجميد قصير المدى) تكون التغيرات في تصلب الشرايين واضحة بشكل خاص. وفي الوقت نفسه، يؤدي ترسب الدهون في هذه الأماكن إلى تأخير وتشويه مسار عمليات الترميم في جدار الوعاء الدموي.

أظهر عدد من الدراسات التأثير المؤخر لبعض المواد على تطور تصلب الشرايين التجريبي. وبالتالي، عند إطعام الأرانب بالكوليسترول وإعطائهم هرمون الغدة الدرقية في نفس الوقت، فإن تطور تصلب الشرايين يحدث بشكل أبطأ بكثير. V. V. تاتارسكي وفي.د. وجد زيبرلينج (1950) أن هرمون الغدة الدرقية يعزز أيضًا التطور العكسي السريع للويحات العصيدية. تم إعطاء الأرانب 0.5 جرام من الكوليسترول (0.5% محلول في زيت دوار الشمس) إلى المعدة يوميًا من خلال أنبوب. بعد 3.5 أشهر من التغذية بالكوليسترول، بدأوا في استخدام الثايرويدين: تناول 0.2 جرام من الثايرويدين يوميًا على شكل مستحلب مائي في المعدة عبر أنبوب لمدة 1.5-3 أشهر. في هذه الأرانب، على النقيض من الأرانب الضابطة (التي لم يتم حقنها بمادة الثايرويدين)، كان هناك انخفاض حاد في فرط كوليستيرول الدم وتطور عكسي أكثر وضوحًا للويحات العصيدية (كميات أقل من الدهون في جدار الأبهر، تترسب بشكل رئيسي في شكل قطرات كبيرة). للكولين أيضًا تأثير مثبط على تطور تصلب الشرايين.

أعطى شتاينر (1938) الأرانب 1 جرام من الكوليسترول 3 مرات أسبوعيًا مع الطعام لمدة 3-4 أشهر. بالإضافة إلى ذلك، تم إعطاء الحيوانات 0.5 جرام من الكولين يوميًا على شكل مائي

المستحلبات. اتضح أن الكولي يؤخر بشكل كبير تطور تصلب الشرايين. لقد ثبت أيضًا أنه تحت تأثير الكولين، يحدث انعكاس أسرع للويحات العصيدية (إدارة الكولين للأرانب لمدة 60 يومًا بعد تغذية أولية بالكوليسترول لمدة 110 أيام). تم تأكيد بيانات تفتق بواسطة بومان وراش (1938) وموريسوب وروزي (1948). وجد هورليك ودوف (1954) أن تطور تصلب الشرايين يتأخر بشكل كبير تحت تأثير الهيبارين. تلقت الأرانب 1 جرام من الكوليسترول يوميًا مع الطعام لمدة 12 أسبوعًا. في الوقت نفسه، تلقت الحيوانات الحقن العضلي من 50 ملغ من الهيبارين يوميا. في الأرانب المعالجة، كان تصلب الشرايين أقل وضوحًا بشكل ملحوظ منه في الأرانب الضابطة التي لم تتلق الهيبارين. تم الحصول على نتائج مماثلة سابقًا بواسطة كونستينيدس وآخرين (1953). وجد شتومبف وويلينز (1954) وجوردون وكوبرنيك وغاردنر (1954) أن الكورتيزون يؤخر تطور تصلب الشرايين في الأرانب التي تتغذى على الكوليسترول.

أظهر داف وماك ميلاب (1949) أنه في الأرانب المصابة بداء السكري من نوع الألوكسان، تأخر تطور تصلب الشرايين التجريبي بشكل ملحوظ. تم حقن الأرانب عن طريق الوريد بمحلول مائي 5٪ من الأوكسيب (بمعدل 200 مجم لكل 1 كجم من الوزن). بعد 3-4 أسابيع (عندما تطور مرض السكري)، تم إعطاء الحيوانات الكوليسترول لمدة 60-90 يومًا (في المجموع تلقت 45-65 جم من الكوليسترول). في هذه الحيوانات، مقارنة بالحيوانات المراقبة (غير المصابة بالسكري)، كان تصلب الشرايين أقل وضوحًا بشكل ملحوظ. لاحظ بعض الباحثين تباطؤًا حادًا في تطور تصلب الشرايين لدى الأرانب التي تعرضت، أثناء تلقيها للكوليسترول، للإشعاع العام بالأشعة فوق البنفسجية. في هذه الحيوانات، ارتفع محتوى الكولسترول في الدم قليلا.

بعض الفيتامينات لها تأثير كبير على تطور تصلب الشرايين. لقد ثبت (A.L. Myasnikov، 1950؛ G.I. Leibman and E. M. Berkovsky، 1951) أن تطور تصلب الشرايين يتأخر تحت تأثير حمض الأسكوربيك. جي. ليبمان وإي إم. أعطى بيركوفسكي الأرانب 0.2 جرام من الكوليسترول لكل 1 كجم من الوزن يوميًا لمدة 3 أشهر. في الوقت نفسه، تلقت الحيوانات حمض الأسكوربيك يوميًا (0.1 جم لكل 1 كجم من الوزن). في هذه الحيوانات، كان تصلب الشرايين أقل وضوحا من تلك التي لم تتلق حمض الاسكوربيك. في الأرانب التي تتلقى الكوليسترول (0.2 جرام يوميًا لمدة 3-4 أشهر) مع فيتامين د (10000 وحدة يوميًا طوال التجربة)، يتكثف ويتسارع تطور التغيرات تصلب الشرايين (A.L. Myasnikov، 1950).

وفقا لبراجر (1945)، فإن فيتامين E يعزز التطور المكثف لتصلب الشرايين الكولسترول التجريبي: أعطيت الأرانب 1 غرام من الكولسترول 3 مرات في الأسبوع لمدة 12 أسبوعا؛ وفي الوقت نفسه، تم إعطاء الحقن العضلي 100 ملغ من فيتامين E. كانت جميع الحيوانات تعاني من ارتفاع نسبة الكولسترول في الدم وتصلب الشرايين الأكثر شدة مقارنة بالأرانب التي لم تتلق فيتامين E.

الآفات الوعائية التي تتطور أثناء اضطرابات التغذية. التغيرات في الشريان الأورطي مع فرط الفيتامين د

تحت تأثير جرعات كبيرة من فيتامين د، تتطور الحيوانات تغيرات واضحة في الأعضاء الداخلية والأوعية الكبيرة. لاحظ كريتماير وهينتزلمان (1928) وجود رواسب كبيرة من الجير في الغلالة الوسطى للشريان الأورطي في القطط التي أعطيت 28 ملجم من الإرغوستيرول المشعع يوميًا مع الطعام لمدة شهر (الشكل 16). تم اكتشاف تغيرات نخرية في الغلالة الوسطى للشريان الأبهر مع التكلس اللاحق في الفئران بواسطة داجيد (1930)، الذي أعطى الحيوانات يوميًا 10 ملغ من الإرغوستيرول المشعع في محلول 1٪ في زيت الزيتون. أعطى ميسن (1952) الأرانب 5000 SD لمدة ثلاثة أسابيع للحصول على نخر في الغلالة الإنسية للشريان الأبهر. فيتامين د. في ظل هذه الظروف، حدثت تغييرات مجهرية فقط. اكتشف جيلمان وجيلبرت (1956) ضمور الغلالة الوسطى للشريان الأورطي في الفئران التي أعطيت 100000 وحدة لمدة 5 أيام. فيتامين د لكل 1 كجم من الوزن. وكان الضرر الوعائي أكثر شدة في الحيوانات التي أعطيت 40 ميكروغرام من هرمون الغدة الدرقية لمدة 21 يوما قبل تناول فيتامين د.

نخر وتمدد الأوعية الدموية في الشريان الأورطي في الفئران

عندما يتم تغذية الفئران لفترة طويلة بطعام يحتوي على كميات كبيرة من البازلاء، تتطور التغيرات التصنعية في جدار الأبهر مع التكوين التدريجي لتمدد الأوعية الدموية. قام Bechhubur وLalich (1952) بإطعام الفئران البيضاء طعامًا يحتوي على 50% من البازلاء المطحونة أو الخشنة غير المعالجة. بالإضافة إلى البازلاء، يشمل النظام الغذائي الخميرة والكازين وزيت الزيتون وخليط الملح والفيتامينات. كانت الحيوانات تتبع نظامًا غذائيًا من 27 إلى 101 يومًا. في 20 من أصل 28 فأرًا تجريبيًا، تطور تمدد الأوعية الدموية الأبهري في منطقة قوسها. في بعض الحيوانات، تمزق تمدد الأوعية الدموية وتشكل تدمي الصدر الضخم. كشف الفحص النسيجي عن وذمة في الغشاء الإنسي للشريان الأبهر، وتدمير الألياف المرنة ونزيف بسيط. في وقت لاحق، تطور تليف الجدار مع تشكيل توسع تمدد الأوعية الدموية في الوعاء الدموي. لاحظ بانسيتي وبيرد (1952) في تجارب مماثلة تطور تمدد الأوعية الدموية في الشريان الأورطي الصدري في 6 من أصل 8 فئران التجارب. بالإضافة إلى ذلك، أصيبت الحيوانات بالجنف الحدابي، والذي نتج عن التغيرات التصنعية في أجسام الفقرات. ماتت خمسة حيوانات في عمر 5-9 أسابيع بسبب تمزق تمدد الأوعية الدموية وتدمي الصدر الضخم.

أبقى والتر وويرتسشافتسر (1956) على فئران صغيرة (من 21 يومًا بعد الولادة) على نظام غذائي يتكون من 50٪ من البازلاء؛ بالإضافة إلى ذلك، يشمل النظام الغذائي: الذرة، الكازين، مسحوق ملح الحليب، الفيتامينات. تم خلط كل هذا وأعطي للحيوانات. قُتل الأخير بعد 6 أسابيع من بدء التجربة. على النقيض من التجارب المذكورة أعلاه، في هذه التجارب كان هناك ضرر للباب ليس فقط في منطقة القوس، ولكن أيضًا في أجزاء أخرى، بما في ذلك الجزء البطني. من الناحية النسيجية، حدثت التغيرات في الأوعية الدموية في عمليتين تطوريتين متوازيتين: انحطاط وتفكك الإطار المرن من ناحية، والتليف من ناحية أخرى. وعادة ما لوحظت أورام دموية متعددة داخل العضل. كما حدثت تغيرات كبيرة في الشريان الرئوي والشرايين التاجية للقلب. ماتت بعض الفئران بسبب تمزق تمدد الأوعية الدموية. في عدد من الحالات كان لهذا الأخير طابع تفكيكي. أظهر لوليتش (1956) أن التغيرات الموصوفة في الشريان الأورطي ناجمة عن مادة P-amipoppropiopitrite الموجودة في البازلاء.

التهاب الشرايين النخرية

أظهر هولمان (1943، 1946) أنه في الكلاب التي تتبع نظامًا غذائيًا غنيًا بالدهون، يؤدي الفشل الكلوي إلى تطور التهاب الشرايين الناخر. تم إعطاء الحيوانات طعامًا يتكون من 32 جزءًا من كبد البقر، و25 جزءًا من قصب السكر، و25 جزءًا من حبوب النشا، و12 جزءًا من الزيت، و6 أجزاء من زيت السمك؛ وأضيف إلى هذا الخليط الكاولين والأملاح وعصير الطماطم. استمرت التجربة من 7 إلى 8 أسابيع (الوقت اللازم لحدوث الآفات الوعائية في حالة الفشل الكلوي). تم تحقيق الفشل الكلوي بعدة طرق: استئصال الكلية الثنائي، أو الحقن تحت الجلد بمحلول مائي 0.5% من نترات اليورانيوم بمعدل 5 ملجم لكل 1 كجم من وزن الحيوان، أو الحقن في الوريد بمحلول مائي 1% من كلوريد الزئبق بمعدل 3 ملجم لكل 1 كجم من وزن الحيوان. أصيبت 87% من حيوانات التجارب بالتهاب الشرايين الناخر. وقد لوحظ التهاب الشغاف الجداري الشديد في القلب. يتطور التهاب الشرايين الناخر فقط عندما يتم تغذية الحيوانات بنظام غذائي غني بالدهون مع الفشل الكلوي. كل من هذه العوامل على حدة لم تسبب ضررا كبيرا لجدران الأوعية الدموية.

التغيرات الوعائية الناتجة عن عدم كفاية كمية البروتين في الغذاء

أعطى هانماب (1951) طعامًا للفئران البيضاء بالتركيب التالي (بالنسبة المئوية): السكروز - 86.5، الكازين - 4، خليط الملح - 4، الزيت النباتي - 3، زيت السمك - 2، السيستين - 0.5؛ خليط لا مائي من الجلوكوز - 0.25 (0.25 جم من هذا الخليط يحتوي على 1 ملغ من الريبوفلافين)، حمض شبه أمينوبزويك - 0.1، إينوسيتول - 0.1. إلى 100 غرام من النظام الغذائي، تمت إضافة 3 ملغ من بانتوثينات الكالسيوم، 1 ملغ من حمض النيكوتينيك، 0.5 ملغ من هيدروكلوريد الثيامين و 0.5 ملغ من هيدروكلوريد البيريدوكسين. ماتت الفئران في غضون 4-10 أسابيع. ولوحظ تلف الشريان الأورطي والشريان الرئوي والأوعية الدموية للقلب والكبد والبنكرياس والرئتين والطحال. في مرحلة مبكرة، ظهرت مادة قاعدية متجانسة في الطبقة الداخلية للأوعية الدموية، مكونة لويحات بارزة قليلاً تحت البطانة: حدث تلف بؤري للغشاء الإنسي مع تدمير الألياف المرنة. وانتهت العملية بتطور تصلب الشرايين مع ترسب الجير في مناطق التنكس.

التغيرات التصلبية التصلبية في السفن التي تم الحصول عليها باستخدام بعض المواد الكيميائية

(الأدرينالين، النيكوتين، التيرامين، سموم الخناق، النترات، البروتينات ذات الوزن الجزيئي العالي)

أظهر جوزويه (1903) أنه بعد 16-20 حقنة من الأدرينالين في الوريد، تتطور تغيرات تنكسية كبيرة في الأرانب، خاصة في الغلالة الوسطى من الشريان الأورطي، وتنتهي بالتصلب، وفي بعض الحالات، بتوسع تمدد الأوعية الدموية. تم تأكيد هذه الملاحظة لاحقًا من قبل العديد من الباحثين. قام إرب (1905) بحقن الأرانب في وريد الأذن كل 2-3 أيام مع 0.1-0.3 ملغ من الأدرينالين في محلول 1٪؛ استمرت الحقن لعدة أسابيع وحتى أشهر. قام Rzhenkhovsky (1904) بحقن الأرانب عن طريق الوريد بثلاث قطرات من محلول الأدرينالين 1: 1000؛ تم إجراء الحقن يوميا، وأحيانا على فترات 2-3 أيام لمدة 1.5-3 أشهر. للحصول على مرض التصلب الأدرينالين، قام B. D. Ivanovsky (1937) بحقن الأرانب عن طريق الوريد يوميًا أو كل يومين بمحلول الأدرينالين I: 20000 بكمية من 1 إلى 2 مل. تلقت الأرانب ما يصل إلى 98 حقنة. نتيجة لحقن الأدرينالين على المدى الطويل، تتطور التغيرات المتصلبة بشكل طبيعي في الشريان الأورطي والأوعية الكبيرة. تتأثر القشرة الوسطى بشكل رئيسي، حيث يتطور النخر البؤري، يليه تطور التليف وتكلس المناطق النخرية.

لاحظ زيجلر (1905) في عدد من الحالات سماكة الطبقة الداخلية، والتي كانت كبيرة في بعض الأحيان. قد تحدث توسعات تمدد الأوعية الدموية في الشريان الأورطي. تصبح مناطق التصلب والتكلس مرئية بالعين المجردة بعد 16-20 حقنة. تتطور أيضًا تغييرات تصلب كبيرة في الشرايين الكلوية (Erb) والحرقفي والسباتي (Ziegler) وفي فروع viutororgan من جذوع الشرايين الكبيرة (BD Ivanovsky). دينار بحريني. أظهر إيفانوفسكي أنه تحت تأثير الحقن المتكرر للأدرينالين، تحدث تغييرات كبيرة في الشرايين الصغيرة وحتى الشعيرات الدموية. يثخن جدار الأخير، ويصبح متصلبًا، ولم تعد الشعيرات الدموية مجاورة، كما هو معتاد، مباشرة للعناصر المتني للأعضاء، ولكنها مفصولة عنها بطبقة رقيقة من النسيج الضام.

أظهر والتر (1950)، الذي يدرس التغيرات في الأوعية الدموية أثناء إعطاء الأدرينالين عن طريق الوريد للكلاب بجرعات كبيرة (8 مل من محلول 1: 1000 كل 3 أيام)، أنه بالفعل خلال 10 أيام وحتى قبل ذلك، لوحظ حدوث نزيف متعدد في الغدة الوسطى من الشريان الأورطي الصدري، وأيضاً في الشرايين الصغيرة للقلب والمعدة والمرارة والكلى والقولون. هناك نخر فيبرينويد في الغلالة الوسطى والتهاب بابوي حاد مع تفاعل خلوي حول الأوعية الدموية. الإدارة الأولية للديابسيامين للحيوانات تمنع تطور هذه التغييرات.

أظهر ديفيس وأستر (1952) أنه مع مزيج من الحقن الوريدي للأيبيريا (25 مجم لكل 1 كجم من الوزن) والثيروكسين (إعطاء تحت الجلد يوميًا بمقدار 0.15 مجم لكل 1 كجم من الوزن) للأرانب، تحدث تغيرات تصلبية في الشريان الأبهر. واضح بشكل خاص. مع الحقن اليومي تحت الجلد لـ 500 ملغ من حمض الأسكوربيك في الحيوانات، يتأخر تطور تصلب الشرايين بشكل ملحوظ. الاستئصال الأولي للغدة الدرقية يمنع تطور تصلب الشرايين الناجم عن الإبينفرين (الأدرينالين). وقد لاحظ هوبر (1944) التغيرات التصنعية في الغلالة الوسطى للشريان الأبهر والأوعية الكبيرة مع التكلس وتكوين الخراجات في الكلاب التي عانت من الهيستامين في الخد. وتم إعطاء الهيستامين تحت الجلد في خليط مع شمع العسل والزيوت المعدنية بمعدل 15 مجم لكل 1 كجم من وزن الحيوان (أنظر الإصابة بقرحة المعدة بسبب الهستامين).

في السابق، أظهر هوبر ولابسبيرج (1940) أنه في حالة تسمم الكلاب، يمكن استخدام إيتول رباعي نترات O"m (يتم تناوله عن طريق الفم لمدة 32 أسبوعًا يوميًا، بجرعات متزايدة من 0.00035 جم إلى 0.064 جم) أو حمض النيتروجين مع الصوديوم (يتم إعطاؤه عن طريق الفم لعدة أسابيع، 0.4 غرام يوميا)، تحدث تغيرات ضمورية واضحة، خاصة في الطبقة الوسطى من الشريان الرئوي وفروعه. تؤدي رواسب الجير الكبيرة في بعض الحالات إلى تضيق حاد، لاحظ هوبر (1944) تطور نخر الشريان الرئوي. الغلالة الوسطية للشريان الأبهر، يليها تكلس وتكوين كيسات عند الكلاب، حيث تم حقنها في الوريد بمحلول ميثيل السليلوز بكميات متزايدة (من 40 إلى 130 مل) 5 مرات أسبوعيا. واستمرت التجربة لمدة ستة أشهر. .

يمكن الحصول على تغييرات في الشريان الأورطي مشابهة لتلك الموصوفة أعلاه في الحيوانات التي يتم حقنها بشكل متكرر بالنيكوتين. ج 3. قام كوزدوبا (1929) بحقن 1-2 مل من محلول النيكوتين في وريد الأذن للأرانب يوميًا لمدة 76-250 يومًا (متوسط الجرعة اليومية - 0.02-1.5 مجم). ولوحظ تضخم القلب والتغيرات التصنعية في الشريان، مصحوبة بتوسع تمدد الأوعية الدموية. كان لدى جميع الحيوانات تضخم كبير في الغدد الكظرية. اكتشف E. A. Zhebrovsky (1908) نخر الغمد الإنسي للشريان الأورطي مع التكلس والتصلب اللاحق في الأرانب، والذي وضعه يوميًا لمدة 6-8 ساعات تحت غطاء مملوء بدخان التبغ. استمرت التجارب لمدة 2-6 أشهر. لاحظ K. K. Maslova (1956) التغيرات التصنعية في جدار الأبهر بعد الحقن الوريدي اليومي بمقدار 0.2 مل من محلول النيكوتين 1٪ في الأرانب لمدة 115 يومًا. حصل بيلي (1917) على تغيرات ضمورية واضحة في الغلالة الإنسية للشريان الأبهر والشرايين الكبيرة مع نخر وتمدد الأوعية الدموية المتعددة عن طريق الحقن الوريدي اليومي بمقدار 0.02-0.03 مل من السم الخناقي في الأرانب لمدة 26 يومًا.

لاحظ داف وهاميلتون ومورجان (1939) تطور التهاب الشرايين الناخر في الأرانب تحت تأثير الحقن المتكرر للتيرامين (إعطاء 50-100 ملغ من الدواء عن طريق الوريد في شكل محلول 1٪). واستمرت التجربة 106 أيام. أظهرت غالبية الأرانب تغيرات واضحة في الشريان الأورطي والشرايين الكبيرة والشرايين في الكلى والقلب والدماغ، وفي كل حالة على حدة، لم تتأثر عادةً أوعية الأعضاء الثلاثة جميعها، ولكن واحدًا منها. في الشريان الأورطي، حدث نخر للغشاء الأوسط، وغالبًا ما يكون كبيرًا جدًا؛ وتم العثور على تغييرات مماثلة في الأوعية الكبيرة للكلى. في القلب والكلى والدماغ، لوحظ تنخر الشرايين مع التجلط اللاحق لخطوة الأوعية الدموية. أصيبت بعض الأرانب بنزيف حاد في الدماغ بسبب تنخر الشرايين.

الشريان الأبهر الذي تم الحصول عليه عن طريق الضرر الحراري والمعدي الميكانيكي لجدار الأوعية الدموية

من أجل دراسة أنماط العمليات الالتهابية والتعويضية في جدار الأبهر، يستخدم بعض الباحثين الضرر الميكانيكي للأوعية الدموية. قام بربور وهارتمان (1956)، بعد فتح تجويف البطن، بقطع الشريان الأبهر وإتلاف الصخرة عن طريق ثقبها بإبرة سميكة ذات نهاية حادة ومنحنية. قام بالدوين وتايلور وهيس (1950) بإتلاف جدار الأبهر بسبب التعرض قصير المدى لدرجة حرارة منخفضة. للقيام بذلك، يتم كشف الشريان الأورطي في منطقة البطن ويتم تطبيق أنبوب ضيق على الجدار، حيث يتم حقن ثاني أكسيد الكربون. يتم تجميد جدار الأبهر لمدة 10-60 ثانية. في نهاية الأسبوع الثاني بعد التجميد، بسبب نخر الغلالة المتوسطة، يتطور تمدد الأوعية الدموية الأبهري. وفي نصف الحالات يحدث تكلس في المناطق المتضررة. غالبًا ما يحدث تكوين Metaplatic للعظام والغضاريف. يظهر الأخير في موعد لا يتجاوز الأسبوع الرابع بعد الإصابة، والعظم - بعد 8 أسابيع. قام أ. سولوفييف (1929) بكي جدار الشريان الأورطي والشرايين السباتية بالكي الحراري الساخن. شليختر (1946) للحصول على نخر الأبهر في الكلاب، قام بحرق جداره بالموقد. تسببت التغيرات الواضحة في البطانة الداخلية (النزيف والنخر) في بعض الحالات في تمزق الوعاء الدموي. إذا لم يحدث هذا، فإن تصلب الجدار يتطور مع التكلس وتشكيل تجاويف صغيرة. أندريفيتش (1901) أصاب جدار الشرايين بكيه بمحلول نترات الفضة. في بعض الحالات، بعد ذلك، تم لف الجزء المصاب بالسيلويدين، مما أدى إلى تهيج جدار الوعاء الدموي وجعل الضرر أكثر أهمية.

حصل تالكيت (1902) على التهاب قيحي في جدار الوعاء الدموي عن طريق إدخال مزرعة المكورات العنقودية في الأنسجة المحيطة. في السابق، أظهر كروك (1894) أن التهاب الشرايين القيحي يحدث عندما يتم إعطاء الحيوان مزرعة للكائنات الحية الدقيقة عن طريق الوريد فقط في حالة تلف جدار الوعاء الدموي لأول مرة. إف إم. درس خاليتسكايا (1937) ديناميكيات تطور التهاب الأبهر المعدي، الذي يتطور نتيجة لانتقال العملية الالتهابية من غشاء الجنب إلى جدار الأبهر. تم إدخال أنبوب ناسور في التجويف الجنبي للأرانب بين الضلع السادس والسابع. وبقيت الحفرة مفتوحة لمدة 3-5 أيام، وفي بعض التجارب لمدة ثلاثة أشهر. بعد 3-5 أيام، يتطور التهاب الجنبة الليفي القيحي والدبيلة الجنبية. غالبًا ما لوحظ انتقال العملية إلى جدار الأبهر. في الحالة الأخيرة، حدث نخر في القشرة الوسطى في البداية؛ لقد تطورت قبل أن تنتشر العملية الالتهابية إلى الشريان الأورطي، وفي رأي ف. Khaletskaya، كانت ناجمة عن الاضطرابات الحركية الوعائية بسبب التسمم (الحثل الأولي ونخر الغشاء الإنسي). إذا انتشر التقيح إلى الشريان الأورطي، فإن الأغشية الخارجية والمتوسطة والداخلية تشارك على التوالي في العملية الالتهابية مع تطور التغيرات النخرية الثانوية.

نشرة جامعة أودمورت

مادة الاحياء. علوم الأرض

يو دي سي 612.017.1

IV. مينشيكوف، ك.ف. فومينا، إل.في. بيدوليفا، ف.ج. نموذج سيرجييف التجريبي لتصلب الشرايين في الجرذان،

ناجم عن التحصين بالبروتينات الدهنية البشرية الأصلية

يؤدي تحصين الفئران باستخدام LDL البشري الأصلي إلى تطور رد فعل مناعي ذاتي ضد LDL الأصلي، مصحوبًا بخلل بروتينات الدم الشحمية، وزيادة حجم الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية والأنسجة الدهنية النخابية، وتلف تصلب الشرايين لجدار الأبهر، مما يدعم الفرضية القائلة بأن رد فعل المناعة الذاتية ضد LDL الأصلي هو سبب تطور هذا المرض. يعد تصلب الشرايين لدى الفئران الناجم عن التحصين باستخدام LDL الأصلي نموذجًا تجريبيًا مناسبًا لتصلب الشرايين البشرية.

الكلمات المفتاحية: تصلب الشرايين، تصلب الشرايين، تفاعلات المناعة الذاتية، دسليبيدميا، البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة الأصلية، نموذج تجريبي لتصلب الشرايين في الجرذان، الدهون النخابية.

مقدمة

يكمن تصلب الشرايين في مجموعة واسعة من أمراض القلب والأوعية الدموية ويرتبط بالعديد من أمراض المناعة الذاتية والأمراض المعدية. على الرغم من الدراسات العديدة، فإن أسباب هذا المرض وتسببه لا تزال مجهولة. تعتمد معظم الفرضيات الحديثة على الحقيقة الأساسية المتمثلة في العلاقة بين ضعف استقلاب البروتين الدهني وتكوين لويحات تصلب الشرايين. ومع ذلك، لماذا وكيف يحدث انتهاك استقلاب البروتين الدهني، مما يؤدي إلى تطور المرض، يظل القضية الرئيسية غير الواضحة في تصلب الشرايين. تناقش الأدبيات العديد من العوامل الخارجية والداخلية التي تؤدي إلى اضطراب استقلاب البروتين الدهني، ويتم عرض هذه البيانات في عدد من المراجعات. إحدى الفرضيات الأكثر جاذبية اليوم هي الفرضية المتعلقة بطبيعة المناعة الذاتية لتصلب الشرايين، والتي بموجبها يكون سبب ضعف استقلاب البروتين الدهني هو تطور تفاعل المناعة الذاتية ضد البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة المعدلة (المؤكسدة) (mLDL). تشكل المجمعات المناعية الناتجة من الأجسام المضادة الذاتية مع sLDL آليات مؤثرة تؤدي إلى التهاب في جدار الوعاء الدموي. وفقا لهذه الفرضية، ينبغي أن يرتبط مستوى sLDL والأجسام المضادة لهم مع تطور تصلب الشرايين. ومع ذلك، لم يتم العثور على علاقة واضحة بينهما، كما أن البيانات المتوفرة حول مستوى الأجسام المضادة لـ sLDL لدى المرضى الذين يعانون من تصلب الشرايين والأشخاص الأصحاء متناقضة. تلقي هذه الحقائق بظلال من الشك على فكرة أن رد فعل المناعة الذاتية ضد الـOLDL هو سبب تحريض وتطور تصلب الشرايين. في الوقت نفسه، هناك حقائق معروفة عن الوجود الطبيعي للأجسام المضادة لـ nLDL، والتي يزيد مستواها بشكل ملحوظ في تصلب الشرايين. في الدراسات التي أجريناها سابقًا، وجد أن الأشخاص الذين يعانون من تصلب الشرايين (المرضى الذين يعانون من أمراض القلب التاجية) مقارنة بالأشخاص الأصحاء لديهم مستوى أعلى بكثير من الأجسام المضادة لـ nLDL ومستوى أقل من الأجسام المضادة لـ sLDL في الدم. بناءً على هذه الحقائق وغيرها، قمنا بصياغة فرضية مفادها أن السبب الرئيسي لخلل بروتينات الدم الشحمية وتصلب الشرايين هو تطور رد فعل مناعي ذاتي تجاه LDL الأصلي وليس المؤكسد. يتم دعم فرضيتنا أيضًا من خلال نتائج بحثية حديثة نسبيًا تشير إلى أن الخلايا التائية المناعية الذاتية التي تتعرف على الحواتم من بروتين ApoB100 من nLDL تعزز تطور تصلب الشرايين، في حين أن تثبيط استجابة الخلايا التائية ضد LDL الأصلي يمنع تطور تصلب الشرايين. إحدى الطرق الأكثر إقناعًا لاختبار الفرضية التي تهدف إلى تحديد العامل المسبب لمرض معين هي القدرة على التسبب في تطور المرض في حيوانات التجارب من خلال هذا العامل. ولذلك، من أجل اختبار الفرضية، قمنا بتحفيز رد فعل المناعة الذاتية لـ nLDL في الفئران عن طريق تحصينهم بالبروتينات الدهنية البشرية منخفضة الكثافة (hnLDL). وفقا لهذه الفرضية، فإن تطوير رد فعل المناعة الذاتية ضد nLDL يجب أن يؤدي إلى تطور دسليبوبروتين الدم وتصلب الشرايين كأهم العلامات التي تميز تطور تصلب الشرايين لدى البشر.

المواد وطرق البحث

تم تحصين فئران ويستار باستخدام LDL البشري الأصلي (Sigma) في المادة المساعدة غير المكتملة لـ Freund (IF) (Sigma) مرة واحدة داخل الأدمة بجرعة 200 ميكروغرام. تم حقن الحيوانات المراقبة مع NAF. تم جمع الدم أسبوعيا لمدة 13 أسبوعا عن طريق ثقب القلب. تم إجراء آخر سحب للدم بعد 20 أسبوعًا من التحصين. تم تحديد مستوى الأجسام المضادة لـ nLDL البشري ومستوى الكوليسترول الكلي وكوليسترول LDL وكوليسترول HDL في مصل الدم. تم تحديد الأجسام المضادة ضد nLDL وفقًا للطريقة التي وصفها V.N. Khlustov، 1999. تم تحديد الكوليسترول الكلي بالطريقة الأنزيمية باستخدام مجموعة Cholesterol FS (Diacon-DS، روسيا). تم تحديد الكولسترول LDL وHDL بطريقة متجانسة مباشرة باستخدام المجموعات التجارية "LDL Cholesterol"، "HDL Cholesterol" (الإنسان). تم تقديم البيانات على شكل فرق (A) لمتوسط القيم بين مجموعة الحيوانات التجريبية وحيوانات السيطرة. تم استخدام اختبار مان ويتني لتحديد أهمية الاختلافات. بعد 20 أسبوعًا من التحصين، خضع كل فأر للتروية داخل القلب باستخدام المثبت المناعي. تم تلوين القلب وجزء من الشريان الأورطي للدهون باستخدام السودان الثالث (تم تعديله من هولمان، 1958). تم إخضاع الجزء الآخر من الشريان الأورطي للفحص النسيجي، ولهذا الغرض تم وضع الأوعية في البارافين. تم تلطيخ المقاطع التي يبلغ سمكها 6 ميكرومتر بالهيماتوكسيلين يوزين.

النتائج ومناقشتها

حركية الأجسام المضادة لـ nLDL، والتغيرات في مستوى كوليسترول LDL، وكوليسترول HDL أثناء الاستجابة المناعية الناجمة عن تحصين الفئران باستخدام LDL البشري الأصلي. من أجل اختبار الفرضية القائلة بأن سبب تصلب الشرايين هو تطور رد فعل مناعي ذاتي ضد LDL الأصلي، حاولنا تحفيز رد فعل مناعي ذاتي ضد LDL الأصلي في الفئران. عادة، للحث على أمراض المناعة الذاتية في حيوانات التجارب، يتم استخدام التحصين بمستضدات غير متجانسة مماثلة للمستضدات الذاتية. من المقبول عمومًا أن سبب تطور تفاعل المناعة الذاتية أثناء التحصين بمستضد غير متجانس هو قدرة المستضد على التسبب في تنشيط الخلايا الليمفاوية التي تتفاعل مع المستضد الذاتي أو تنشيط الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل من خلال التفاعلات النمطية والمضادة للنمط الذاتي، كما نحن سبق أن أظهرت في النماذج التجريبية لفقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي والتهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين في الفئران . ولذلك، للحث على رد فعل المناعة الذاتية ضد LDL الأصلي في الفئران، استخدمنا LDL الأصلي غير المتجانس (البشري).

تسبب التحصين الفردي للفئران التي تحتوي على LDL البشري الأصلي في NAF بجرعة 200 ميكروغرام في زيادة مستوى الأجسام المضادة ضد nLDL البشري، والذي حدث خلال 13 أسبوعًا بعد التحصين (الشكل 1). وبعد 20 أسبوعًا، ظلت مستويات الأجسام المضادة مرتفعة. كان نمو الأجسام المضادة ضد LDL البشري الأصلي أثناء الاستجابة المناعية تدريجيًا؛ كل زيادة جديدة في مستوى الأجسام المضادة لـ LDL البشري الأصلي كانت عفوية ووصلت إلى الحد الأقصى بشكل أسرع من سابقتها. هذه الطبيعة المكتفية ذاتيًا والمعززة ذاتيًا لتطور الاستجابة المناعية هي سمة من سمات تطور تفاعلات فرط الحساسية وتفاعلات المناعة الذاتية.

كانت الزيادة في مستوى الأجسام المضادة لـ nLDL في الفئران المحصنة مصحوبة بزيادة في مستوى كوليسترول LDL وانخفاض في كوليسترول HDL مقارنة بالحيوانات المراقبة (الشكل 1). تعتبر التغيرات الملحوظة في استقلاب البروتين الدهني علامة مقبولة بشكل عام على تطور تصلب الشرايين لدى البشر.

كان للتغير في مستوى كوليسترول LDL وكوليسترول HDL في دم الفئران، وكذلك التغير في مستوى الأجسام المضادة إلى LDL البشري الأصلي، طبيعة تدريجية. وفي الوقت نفسه، تتعمق التغيرات في مستوى الكوليسترول LDL وHDL وتصبح أكثر وضوحًا مع مرحلة جديدة من نمو الأجسام المضادة (الشكل 1). تشير مقارنة حركية الأجسام المضادة لـ nLDL ومستويات الكوليسترول LDL وHDL أثناء الاستجابة المناعية بوضوح إلى العلاقة بينهما. تطور دسليبوبروتين الدم، وجود علاقة بين التغيرات في مستوى الأجسام المضادة ضد البروتينات الدهنية الأصلية و دسليبيدميا أثناء الاستجابة المناعية يشير إلى تطور رد فعل مناعي ذاتي ل LDL الجرذ الأصلي في الفئران المحصنة بـ LDL البشري الأصلي.

أرز. 1. حركية الأجسام المضادة ضد LDL البشري الأصلي، التغيرات في مستوى كوليسترول LDL وكوليسترول HDL في دم الفئران المحصنة بـ LDL الأصلي. يتم عرض النتائج على أنها الفرق في الوسائل بين مجموعة الفئران المحصنة بـ nLDL ( ن = 8) ومجموعة الفئران الضابطة ( ن = 8). * - فروق معنوية مقارنة بحيوانات السيطرة ص< 0,05, критерий Манна-Уитни

تطور تصلب الشرايين الأبهري في الفئران المحصنة بـ LDL البشري الأصلي. في الفئران المراقبة التي تلقت جرعة واحدة من NAF، لم يتم العثور على أي تغييرات في بنية الشريان الأورطي. يتم تقديم الطبقة الداخلية من الشريان الأورطي الجرذ في شكل طبقة بطانية واحدة، وهي مجاورة بإحكام للغشاء المرن الداخلي؛ يتكون الوسط الأبهري من عدة طبقات من الخلايا العضلية ومصفوفة كولاجين خارج الخلية مفصولة بصفائح الإيلاستين. يتم تمثيل البرانية في الشريان الأورطي بالأنسجة الضامة والدهنية (الشكل 2 أ).

كشف التحليل النسيجي للشريان الأبهر لدى فئران التجارب عن تغيرات مميزة لتصلب الشرايين. لوحظت عدة أنواع من التغيرات في جدار الأبهر، والتي يمكن اعتبارها مراحل مختلفة من تطور تلف تصلب الشرايين. في التين. يوضح الشكل 2 ب سماكة الطبقة الداخلية، وعدم تنظيم الوسائط، وتراكمات الكريات البيض الموجودة في الطبقة الداخلية وبين الوسائط والبرانية، والصفيحة المرنة غير مرئية، مما قد يمثل تلفًا مبكرًا في الأوعية الدموية بسبب تصلب الشرايين. يُظهر الشكل 2 ج قسمًا من الشريان الأورطي مع اضطرابات أعمق في مجمع الوسائط الداخلية. لوحظت مناطق التدمير الكامل للبطانة الداخلية والتورم وانكشاف الوسائط. وهكذا، فإن التحصين الفردي للفئران باستخدام LDL البشري الأصلي في NAF يسبب ضررًا لجدار الأبهر، وهو نموذجي لتصلب الشرايين.

زيادة في حجم الأنسجة الدهنية النخابية وحول الأوعية الدموية في الفئران المحصنة بـ LDL البشري الأصلي. تسبب تحصين واحد للفئران باستخدام LDL البشري الأصلي في زيادة حجم الدهون النخابية (الشكل 3). في التين. ويبين الشكل 3 أن قلب الحيوان المسيطر لا يحتوي تقريبًا على دهون نخابية، بينما لوحظ حجمه الكبير في حيوانات التجارب. الزيادة في حجم الدهون النخابية في الفئران المحصنة بـ hnLDL هي 250 ± 35٪.

أرز. 2. جدار الأبهر ملطخ بالهيماتوكسيلين يوزين: أ - جدار الأبهر من فئران التحكم؛ ب - جدار الأبهر لدى الفئران المحصنة بـ nLDL. ويلاحظ سماكة الطبقة الداخلية، وعدم تنظيم الوسائط، وتراكم الكريات البيض في جدار الوعاء الدموي. لم يتم تحديد الصفيحة المرنة؛ ج - جدار الأبهر في الجرذان المحصنة بـ nLDL. منطقة من التدهور الكامل للبطانة الداخلية والتورم وانكشاف الوسائط. طول الخط = 1200 قيراط

أرز. 3. قلب الفئران الضابطة (1) والفئران المحصنة بالـ nLDL البشري (2)، ملطخة بالسودان. المناطق الداكنة - الدهون النخابية

في حيوانات التجارب، تم اكتشاف زيادة في حجم الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية - عدد وحجم الخلايا الشحمية للأنسجة الدهنية البيضاء في البرانية (الشكل 4 أ، ب). من المهم أن نلاحظ أن طبيعة توزيع الدهون في الخلايا الشحمية للأنسجة الدهنية البنية للبرانية الأبهري تغيرت أيضًا. تحتوي بعض الخلايا الشحمية في الأنسجة الدهنية البنية على قطيرات دهنية صغيرة،

عادة ما تكون مشتتة في جميع أنحاء السيتوبلازم، وأصبحت أكبر، واندمجت وتم توطينها في وسط الخلايا (الشكل 4 ج، د). يمكن الافتراض أنه في ظل الظروف التجريبية لم تكن هناك زيادة في عدد خلايا الأنسجة الدهنية البنية في الشريان الأورطي فحسب، بل أيضًا تحولها التدريجي إلى خلايا شحمية من الأنسجة الدهنية البيضاء.

أرز. 4. الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية: أ - الخلايا الشحمية في الشريان الأورطي لحيوانات المراقبة. ب - الخلايا الشحمية في الشريان الأورطي للفئران المحصنة بـ nLDL؛ ج، د - تحويل الخلايا الشحمية من الأنسجة الدهنية البنية إلى خلايا شحمية من الأنسجة الدهنية البيضاء في البرانية ومحيطها في الشريان الأورطي للفئران المحصنة بـ nLDL. (1*، 2*، 3* - المراحل المتعاقبة لتحول الخلايا الشحمية)؛ 1 - وسائل الإعلام. 2 - البرانية. 3 - فترة المحيطة بالمغامرة. طول الخط (أ، ب، ج) = 1400 قيراط، د - 420 قيراط

في الآونة الأخيرة، تم إيلاء الكثير من الاهتمام لدور الأنسجة الدهنية النخابية وحول الأوعية الدموية في التسبب في تصلب الشرايين. تعتبر الزيادة في حجم الأنسجة الدهنية النخابية اليوم علامة على تصلب الشرايين التاجية ومؤشرًا إنذاريًا لتطورها. كما أن الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية المحيطة بالشرايين متورطة أيضًا في التحفيز الموضعي لتكوين لوحة تصلب الشرايين. أظهرت النتائج في المختبر وفي الجسم الحي أن الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية لها خصائص مسببة للالتهابات وقادرة على إحداث عمليات تصلب الشرايين في جدار الوعاء الدموي، مما يدعم الفرضية القائلة بأن الضرر في جدار الوعاء الدموي يحدث من جانبه الخارجي. ولذلك، فإن الضرر الذي حددناه على الجدار الداخلي للشريان الأورطي في الفئران قد يكون ناجما عن رد فعل الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية لتحصين الفئران مع nLDL البشري.

في جوهرها، لقد حصلنا على نموذج تجريبي جديد لتصلب الشرايين. على الرغم من أن العديد من النماذج التجريبية لتصلب الشرايين معروفة، إلا أنه لا يوجد اليوم نموذج مناسب يمكنه إعادة إنتاج جميع مراحل وعلامات تصلب الشرايين البشرية بشكل كامل. النموذج التجريبي لتصلب الشرايين في الفئران الذي قمنا بتطويره، الناجم عن التحصين مع LDL البشري الأصلي، يستنسخ العلامات الأيضية والفيزيولوجية المرضية الرئيسية للمرض، وبالتالي فهو نموذج تجريبي مناسب لتصلب الشرايين البشرية. النموذج التجريبي يفتح آفاق دراسة العلاقات بين السبب والنتيجة بين العمليات المشاركة في التسبب في تصلب الشرايين؛ آليات تعطيل التحمل الطبيعي للLDL الأصلي، مما يؤدي إلى تصلب الشرايين؛ ارتباط تصلب الشرايين بالعدوى وأمراض المناعة الذاتية الأخرى.

وهكذا، فإن تحصين الفئران باستخدام LDL البشري الأصلي يؤدي إلى تطور رد فعل مناعي ذاتي ضد LDL الأصلي، مصحوبًا بخلل بروتينات الدم الشحمية، وزيادة في حجم الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية والنخابية وتلف تصلب الشرايين لجدار الأبهر، مما يؤيد الفرضية. أن رد فعل المناعة الذاتية ضد مواطن

LDL هو سبب هذا المرض. يعد تصلب الشرايين لدى الفئران الناجم عن التحصين باستخدام LDL البشري الأصلي نموذجًا تجريبيًا مناسبًا لتصلب الشرايين البشرية.

شكر وتقدير

تم تنفيذ العمل في إطار أمر الدولة الصادر عن وزارة التعليم والعلوم في الاتحاد الروسي للبحث حول موضوع "آليات المناعة الذاتية لتصلب الشرايين". نموذج تجريبي جديد لتصلب الشرايين في الجرذان رقم 4.5505.2011.

فهرس

1. ماسيا إم، باديلا إس، روبليدانو سي وآخرون. تقييم وظيفة بطانة الأوعية الدموية وتصلب الشرايين تحت الإكلينيكي بالتعاون مع فيروس التهاب الكبد C في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية: دراسة مقطعية // BMC Infect. ديس. 2011. المجلد. 11. ص265.

2. موهليستين ج.ب. هل العدوى المزمنة وتصلب الشرايين التاجية ستنجح الفرضية حقًا؟ // جي صباحا. كول. كارديول. 2011. المجلد. 58. ص 2007-2009.

3. ستاسن إف آر، فايناس تي، بروجمان سي.إيه العدوى وتصلب الشرايين. وجهة نظر بديلة لفرضية عفا عليها الزمن // فارماكول. مندوب. 2008. المجلد. 60. ص85-92.

4. سيمونز دي.بي.، غابرييل إس.إي. وبائيات الأمراض القلبية الوعائية في أمراض الروماتيزم، مع التركيز على التهاب المفاصل الروماتويدي وSLE // نات. القس. الروماتول. 2011. المجلد. 7. ص399-408.

5. جالكينا إي.، لي ك. الآليات المناعية والالتهابية لتصلب الشرايين // Annu Rev. إيمونول. 2009. المجلد.

6. ليبي ب.، أوكاموتو واي.، روشا ف.ز. وآخرون. الالتهاب في تصلب الشرايين: الانتقال من النظرية إلى الممارسة // Circ. ي. 2010. المجلد. 74. ص213-220.

7. شاه ب.ك. المخاطر المتبقية ومستويات الكوليسترول الدهني عالي الكثافة: هل هناك علاقة؟ // القس. أمراض القلب. ميد. 2011. المجلد. 12. ص55-59.

8. شتاينبرغ د. فرضية تعديل LDL لتصلب الشرايين: تحديث // J. Lipid Res. 2009. المجلد. 50. ص376-381.

9. كليموف أ.ن. نظرية المناعة الذاتية لتصلب الشرايين ومفهوم البروتينات الدهنية المعدلة // فيستن. أكاد. ميد. ناوك SSSR. 1990. المجلد. 11. ص30-36.

10. كليموف أ.ن.، ناجورنيف ف.أ. تطور مفهوم الكولسترول لتصلب الشرايين من Anitchkov إلى أيامنا هذه // Pediatr. باثول مول. ميد. 2002. المجلد. 21. ص307-320.

11. فيريلا جي.، لوبيز-فيريلا إم.إف. تصلب الشرايين والاستجابة المناعية الخلطية للبروتينات الدهنية المعدلة // تصلب الشرايين. 2008. المجلد. 200. ص239-246.

12. جونوبولوس ب.، ميركي إي.، هانسن إل.إف. وآخرون. الأجسام المضادة للبروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد: الدراسات الوبائية والتطبيقات السريرية المحتملة في أمراض القلب والأوعية الدموية // مينيرفا كارديوانجيول. 2007. المجلد. 55. ص 821-837.

13. Mandal K.، Jahangiri M.، Xu Q. آليات المناعة الذاتية لتصلب الشرايين // Handb. إكسب. فارماكول. 2005. المجلد. 170. ص 723-743.

14. ماتسورا إي، كوباياشي ك، إينوي ك وآخرون. الغلوبولين المناعي الوريدي وتصلب الشرايين // كلين. القس. الحساسية المناعية. 2005. المجلد 29. ص 311-319.

15. وينبرينر تي، كلاديلاس إم، كوفاس إم آي. وآخرون. ارتفاع الإجهاد التأكسدي في المرضى الذين يعانون من مرض القلب التاجي المستقر // تصلب الشرايين. 2003. المجلد. 168. ص 99-106.

16. خلوستوف ف.ن. التحديد الكمي للأجسام المضادة للبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة // التشخيص المختبري السريري. 1999. رقم 4. ص 17-20.

17. مينشيكوف آي في، ماكاروفا إم آي، بولاتوفا إن آي. وغيرها تفاعلات المناعة الذاتية في التسبب في تصلب الشرايين // علم المناعة. 2010. رقم 5. ص 242-246.

18. هيرمانسون أ.، كيتلهوث د.، سترودثوف د. وآخرون. تثبيط استجابة الخلايا التائية للبروتين الدهني منخفض الكثافة الأصلي يقلل من تصلب الشرايين // J. Exp. ميد. 2010. المجلد. 207. ص1081-1093.

19. روز ن.ر. العدوى والتقليد وأمراض المناعة الذاتية. جيه كلين. يستثمر. 2001. المجلد. 107. ص 943-944.

20. ووشربفينيج كيه دبليو آليات تحريض المناعة الذاتية عن طريق العوامل المعدية // J. كلين. يستثمر. 2001. المجلد. 108. ص1097-1104.

21. Menshikov I.، Beduleva L. الأدلة لصالح دور الشبكة الذاتية في تحريض فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي: الدراسات النظرية والتجريبية // كثافة العمليات. إيمونول. 2008. المجلد. 20. ص193-198.

22. Beduleva L.، Menshikov I. دور التفاعلات النمطية المضادة للنمط النمطي في تحريض التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين في الفئران // علم الأحياء المناعي. 2010. المجلد. 215. ص 963-970.

23. جابيري ر.، شويف جي دي، فان ويرخوفن جي إم. وآخرون. علاقة الأنسجة الدهنية النخابية بتصلب الشرايين التاجية // صباحا. جيه كارديول. 2008. المجلد. 102. ص1602-1607.

24. Verhagen S.N.، Visseren F.L.، الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية كسبب لتصلب الشرايين // تصلب الشرايين. 2011. المجلد. 214. ص3-10.

25. يورجون إتش، كانبولات يو، هازيرولان تي وآخرون. يتنبأ سمك الأنسجة الدهنية النخابية بتصلب الشرايين الأبهري الصدري الهابط الذي يظهر بواسطة التصوير المقطعي المحوسب متعدد الكاشفات // Int. J. أمراض القلب. التصوير. 2011.

26. شيانغ دونغ إل.، يوان وو إل.، هوا زي وآخرون. نماذج حيوانية لأبحاث تصلب الشرايين: مراجعة // خلية البروتين. 2011. المجلد. 2. ص189-201.

27. راسل جي سي، بروكتور إس.دي. نماذج حيوانية صغيرة لأمراض القلب والأوعية الدموية: أدوات لدراسة أدوار متلازمة التمثيل الغذائي، دسليبيدميا، وتصلب الشرايين // Cardiovasc. باثول. 2006. المجلد 15. ص318-330.

28. سرقسطة سي.، جوميز غيريرو سي.، مارتن فينتورا جي. إل. وآخرون. النماذج الحيوانية لأمراض القلب والأوعية الدموية // مجلة الطب الحيوي والتكنولوجيا الحيوية. 2011. دوى:10.1155/2011/497841.

تلقاها المحرر 02.12.11

I. V. Menshikov، K. V. Fomina، L. V. Beduleva، V. G. Sergeev

نموذج الفئران التجريبي الجديد لتصلب الشرايين عن طريق التحصين بالبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة البشرية الأصلية

يؤدي تحصين الفئران باستخدام LDL البشري الأصلي إلى تفاعل مناعي ذاتي مضاد لـ nLDL مصحوبًا بزيادة في مستويات LDL-C، وانخفاض في HDL-C، وزيادة النخابية وحول الأوعية الدموية في حجم الأنسجة الدهنية، جنبًا إلى جنب مع تدمير بطانة الأوعية الدموية واضطراب الوسائط. . تثبت النتائج التي تم التوصل إليها الفرضية القائلة بأن رد فعل المناعة الذاتية تجاه nLDL هو سبب تصلب الشرايين. نموذجنا الفئران من تصلب الشرايين الناجم عن nLDL غير المتجانسة يستنسخ السمات الأيضية والمرضية الرئيسية لتصلب الشرايين البشرية وهو نموذج تجريبي مناسب لهذا المرض.

الكلمات المفتاحية: تصلب الشرايين، تصلب الشرايين، المناعة الذاتية، دسليبيدميا، الأنسجة الدهنية النخابية، البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة الأصلية، نموذج الفئران لتصلب الشرايين.

مينشيكوف إيجور فيكتوروفيتش

المؤسسة التعليمية لميزانية الدولة الفيدرالية للتعليم المهني العالي "جامعة ولاية أودمورت"

بريد إلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

فومينا كسينيا فلاديميروفنا، مهندسة

المؤسسة التعليمية لميزانية الدولة الفيدرالية للتعليم المهني العالي "جامعة ولاية أودمورت"

426034, روسيا, إيجيفسك, ش. يونيفرسيتيتسكايا، 1 (المبنى 1)

بريد إلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

بيدوليفا ليوبوف فيكتوروفنا,

دكتوراه في العلوم البيولوجية، أستاذ

المؤسسة التعليمية لميزانية الدولة الفيدرالية للتعليم المهني العالي "جامعة ولاية أودمورت"

426034, روسيا, إيجيفسك, ش. يونيفرسيتيتسكايا، 1 (المبنى 1)

بريد إلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

سيرجيف فاليري جورجييفيتش،

دكتوراه في العلوم البيولوجية، أستاذ

المؤسسة التعليمية لميزانية الدولة الفيدرالية للتعليم المهني العالي "جامعة ولاية أودمورت"

426034, روسيا, إيجيفسك, ش. يونيفرسيتيتسكايا، 1 (المبنى 1)

بريد إلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

مينشيكوف الرابع، دكتوراه في علم الأحياء، أستاذ جامعة ولاية أودمورت

426034، روسيا، إيجيفسك، شارع يونيفرسيتيتسكايا، 1/1 البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

فومينا ك.ف.، مهندسة في جامعة ولاية أودمورت

426034، روسيا، إيجيفسك، شارع يونيفرسيتيتسكايا، 1/1 البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

Beduleva L.V.، دكتوراه في علم الأحياء، أستاذ جامعة ولاية أودمورت

426034، روسيا، إيجيفسك، شارع يونيفرسيتيتسكايا، 1/1 البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

سيرجيف ف.ج.، دكتوراه في علم الأحياء، أستاذ جامعة ولاية أودمورت

426034، روسيا، إيجيفسك، شارع يونيفرسيتيتسكايا، 1/1 البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

المعنى الأصلي للمفهوم "تصلب الشرايين"،الذي اقترحه مارشاند في عام 1904، نتج عن نوعين فقط من التغييرات: تراكم المواد الدهنية على شكل كتل طرية في البطانة الداخلية للشرايين (من الكلمة اليونانية أثير - العصيدة) والتصلب نفسه - وهو سماكة النسيج الضام جدار الشريان (من الصلبة اليونانية - صلب). التفسير الحديث لتصلب الشرايين أوسع بكثير ويتضمن ... "مجموعات مختلفة من التغيرات في الطبقة الداخلية للشرايين، والتي تتجلى في شكل ترسب بؤري للدهون ومركبات الكربوهيدرات المعقدة وعناصر الدم والمنتجات المتداولة فيه، وتكوين الأنسجة الضامة وترسب الكالسيوم" (تعريف منظمة الصحة العالمية).

تتميز الأوعية المتصلبة (الموقع الأكثر شيوعًا هو الشريان الأورطي وشرايين القلب والدماغ والأطراف السفلية) بزيادة الكثافة والهشاشة. نظرًا لانخفاض الخصائص المرنة، فإنها غير قادرة على تغيير تجويفها بشكل كافٍ اعتمادًا على حاجة العضو أو الأنسجة لإمدادات الدم.

في البداية، يتم اكتشاف الدونية الوظيفية للأوعية المتغيرة بشكل متصلب، وبالتالي الأعضاء والأنسجة، فقط عندما يتم فرض متطلبات متزايدة عليها، أي عندما يزيد الحمل. يمكن أن يؤدي المزيد من التقدم في عملية تصلب الشرايين إلى انخفاض الأداء حتى أثناء الراحة.

عادة ما تكون الدرجة القوية من عملية تصلب الشرايين مصحوبة بتضييق وحتى إغلاق كامل لتجويف الشرايين. مع التصلب البطيء للشرايين في الأعضاء التي تعاني من ضعف إمداد الدم، تحدث تغيرات ضمورية مع الاستبدال التدريجي للحمة النشطة وظيفيًا بالنسيج الضام.

يؤدي التضييق السريع أو الإغلاق الكامل لتجويف الشريان (في حالة تجلط الدم أو الانصمام الخثاري أو النزف في اللويحة) إلى نخر منطقة العضو مع ضعف الدورة الدموية، أي نوبة قلبية. يعد احتشاء عضلة القلب من أكثر المضاعفات شيوعًا وخطورة لتصلب الشرايين في الشرايين التاجية.

النماذج التجريبية.في عام 1912، اقترح N. N. Anichkov وS. S. Khalatov طريقة لنمذجة تصلب الشرايين في الأرانب عن طريق إدخال الكوليسترول في الداخل (من خلال أنبوب أو عن طريق خلطه مع الطعام العادي). تطورت تغيرات تصلب الشرايين الواضحة بعد عدة أشهر مع الاستخدام اليومي لـ 0.5 - 0.1 جرام من الكوليسترول لكل 1 كجم من وزن الجسم. وكقاعدة عامة، كانت مصحوبة بزيادة في مستوى الكولسترول في مصل الدم (3-5 مرات مقارنة بالمستوى الأولي)، والذي كان الأساس لافتراض دور إمراضي رائد في تطور تصلب الشرايين فرط كوليسترول الدم. وهذا النموذج قابل للتكرار بسهولة، ليس فقط في الأرانب، ولكن أيضًا في الدجاج والحمام والقرود والخنازير.

في الكلاب والفئران المقاومة للكوليسترول، يتكاثر تصلب الشرايين عن طريق التأثير المشترك للكوليسترول وميثيل ثيويوراسيل، الذي يثبط وظيفة الغدة الدرقية. يؤدي هذا المزيج من عاملين (خارجي وداخلي) إلى فرط كوليسترول الدم لفترة طويلة وشديدة (أكثر من 26 مليمول / لتر - 100 مجم٪). إن إضافة الزبدة والأملاح الصفراوية إلى الطعام يساهم أيضًا في الإصابة بتصلب الشرايين.

في الدجاج (الديوك)، يتطور تصلب الشرايين التجريبي في الشريان الأورطي بعد التعرض طويل الأمد (4 - 5 أشهر) لثنائي إيثيلستيلبيسترول. في هذه الحالة، تظهر تغييرات تصلب الشرايين على خلفية فرط كوليستيرول الدم الداخلي، الناتج عن انتهاك التنظيم الهرموني لعملية التمثيل الغذائي.

المسببات.تشير الأمثلة التجريبية المعطاة، وكذلك ملاحظات تصلب الشرايين البشرية العفوي وعلم الأوبئة، إلى أن هذه العملية المرضية تتطور نتيجة للعمل المشترك لعدد من العوامل (البيئية والوراثية والغذائية). وفي كل حالة على حدة، يأتي واحد منهم في المقدمة. هناك عوامل تسبب تصلب الشرايين وعوامل تساهم في تطوره.

على أرز. 19.12يتم تقديم قائمة بالعوامل المسببة الرئيسية (عوامل الخطر) لتصلب الشرايين. بعضها (الوراثة، الجنس، العمر) ذاتي المنشأ. تظهر تأثيرها منذ لحظة الولادة (الجنس، الوراثة) أو في مرحلة معينة من التطور بعد الولادة (العمر). وهناك عوامل أخرى خارجية. ويواجه جسم الإنسان آثارها في فترات عمرية مختلفة.

دور العوامل الوراثيةيتم تأكيد حدوث تصلب الشرايين من خلال البيانات الإحصائية عن ارتفاع معدل الإصابة بأمراض القلب التاجية في الأسر الفردية، وكذلك في التوائم المتماثلة. نحن نتحدث عن الأشكال الوراثية لفرط بروتينات الدم الدهنية، والتشوهات الوراثية للمستقبلات الخلوية للبروتينات الدهنية.

أرضية.في سن 40 - 80 سنة، يعاني الرجال من تصلب الشرايين واحتشاء عضلة القلب ذات طبيعة تصلب الشرايين في كثير من الأحيان أكثر من النساء (في المتوسط 3 - 4 مرات). وبعد 70 عامًا، تكون نسبة الإصابة بتصلب الشرايين بين الرجال والنساء متساوية تقريبًا. وهذا يدل على أن الإصابة بتصلب الشرايين لدى النساء تحدث في فترة لاحقة. ترتبط هذه الاختلافات، من ناحية، بالمستوى الأولي المنخفض من الكوليسترول ومحتواه بشكل رئيسي في جزء البروتينات الدهنية غير المسببة للتصلب العصيدي في مصل الدم لدى النساء، ومن ناحية أخرى، بالتأثير المضاد للتصلب الهرمونات الجنسية الأنثوية. يؤدي انخفاض وظيفة الغدد التناسلية بسبب تقدم العمر أو لأي سبب آخر (إزالة المبيضين وتشعيعهما) إلى زيادة مستويات الكوليسترول في الدم وتطور حاد لتصلب الشرايين.

من المفترض أن التأثير الوقائي لهرمون الاستروجين لا يقتصر فقط على تنظيم الكوليسترول في مصل الدم، ولكن أيضًا على أنواع أخرى من التمثيل الغذائي في جدار الشرايين، وخاصة الأكسدة. يتجلى هذا التأثير المضاد للتصلب للإستروجين بشكل رئيسي فيما يتعلق بالأوعية التاجية.

عمر.زيادة حادة في تواتر وشدة آفات الأوعية الدموية تصلب الشرايين بسبب التقدم في السن، وخاصة بعد 30 عاما (انظر الشكل 1). أرز. 19.12)، أثار لدى بعض الباحثين فكرة أن تصلب الشرايين هو دالة للعمر وهو مشكلة بيولوجية حصرية [Davydovsky I.V.، 1966]. وهذا ما يفسر الموقف المتشائم تجاه الحل العملي للمشكلة في المستقبل. ومع ذلك، يرى معظم الباحثين أن التغيرات المرتبطة بالعمر وتصلب الشرايين في الأوعية الدموية هي أشكال مختلفة من تصلب الشرايين، خاصة في المراحل المتأخرة من تطورها، لكن التغيرات المرتبطة بالعمر في الأوعية الدموية تساهم في تطورها. يتجلى تأثير العمر الذي يعزز تصلب الشرايين في شكل تغيرات هيكلية وفيزيائية وكيميائية حيوية محلية في جدار الشرايين واضطرابات التمثيل الغذائي العامة (فرط شحميات الدم، فرط بروتينات الدم الشحمية، فرط كوليستيرول الدم) وتنظيمه.

التغذية المفرطة.اقترحت الدراسات التجريبية التي أجراها N. N. Anichkov و S. S. Khalatov أهمية الدور المسبب للمرض في حدوث تصلب الشرايين العفوي بسبب التغذية الزائدة، على وجه الخصوص، الإفراط في تناول الدهون الغذائية. وتثبت تجربة البلدان ذات المستوى المعيشي المرتفع بشكل مقنع أنه كلما تم تلبية احتياجات الطاقة أكثر من خلال الدهون الحيوانية والأطعمة التي تحتوي على الكولسترول، كلما ارتفع مستوى الكولسترول في الدم وحدوث تصلب الشرايين. على العكس من ذلك، في البلدان التي تمثل فيها الدهون الحيوانية جزءًا صغيرًا من قيمة الطاقة في النظام الغذائي اليومي (حوالي 10٪)، تكون حالات الإصابة بتصلب الشرايين منخفضة (اليابان والصين).

ووفقاً للبرنامج الذي تم تطويره في الولايات المتحدة الأمريكية، واستناداً إلى هذه الحقائق، فإن تقليل تناول الدهون من 40% من إجمالي السعرات الحرارية إلى 30% بحلول عام 2000 من شأنه أن يقلل الوفيات الناجمة عن احتشاء عضلة القلب بنسبة 20-25%.

ضغط.ترتفع نسبة الإصابة بتصلب الشرايين بين الأشخاص الذين يمارسون "المهن المرهقة"، أي المهن التي تتطلب توتراً عصبياً طويلاً وشديداً (الأطباء، المعلمون، المحاضرون، الطاقم الإداري، الطيارون، إلخ).

وبشكل عام، فإن معدل الإصابة بتصلب الشرايين أعلى بين سكان الحضر مقارنة بسكان الريف. يمكن تفسير ذلك من خلال حقيقة أن الشخص في مدينة كبيرة يتعرض في كثير من الأحيان لتأثيرات التوتر العصبي. تؤكد التجارب الدور المحتمل للضغط النفسي العصبي في حدوث تصلب الشرايين. يجب اعتبار الجمع بين نظام غذائي غني بالدهون والتوتر العصبي أمرًا غير مواتٍ.

الخمول البدني.يعد نمط الحياة المستقر والانخفاض الحاد في النشاط البدني (نقص الديناميكا)، وهو سمة مميزة للإنسان في النصف الثاني من القرن العشرين، عاملاً مهمًا آخر في تصلب الشرايين. ويدعم هذا الموقف انخفاض معدل الإصابة بتصلب الشرايين بين العمال اليدويين وارتفاع معدل الإصابة بين الأشخاص المشاركين في العمل العقلي؛ تطبيع أسرع لمستويات الكوليسترول في مصل الدم بعد تناوله الزائد من الخارج تحت تأثير النشاط البدني.

كشفت التجربة عن تغيرات واضحة في تصلب الشرايين في شرايين الأرانب بعد وضعها في أقفاص خاصة، مما أدى إلى انخفاض كبير في نشاطها الحركي. يشكل الجمع بين نمط الحياة المستقر والتغذية الزائدة خطراً خاصاً على تصلب الشرايين.

تسمم. يعد تأثير الكحول والنيكوتين والتسمم من أصل بكتيري والتسمم الناجم عن المواد الكيميائية المختلفة (الفلوريدات، ثاني أكسيد الكربون، H2S، الرصاص، البنزين، مركبات الزئبق) من العوامل التي تساهم أيضًا في تطور تصلب الشرايين. في معظم حالات التسمم التي تم فحصها، لم تتم الإشارة فقط إلى الاضطرابات العامة في استقلاب الدهون المميزة لتصلب الشرايين، ولكن أيضًا التغيرات التصنعية والتكاثرية الارتشاحية في جدار الشرايين.

ارتفاع ضغط الدم الشريانيعلى ما يبدو، ليس لها أهمية مستقلة كعامل خطر. ويتجلى ذلك في تجربة الدول (اليابان والصين) التي يعاني سكانها غالبًا من ارتفاع ضغط الدم ونادراً ما يعانون من تصلب الشرايين. ومع ذلك، فإن ارتفاع ضغط الدم أصبح ذا أهمية متزايدة كعامل مساهم في تطور تصلب الشرايين.

العامل بالاشتراك مع الآخرين، خاصة إذا تجاوز 160/90 ملم زئبق. فن. وبالتالي، عند نفس مستوى الكوليسترول، فإن حدوث احتشاء عضلة القلب مع ارتفاع ضغط الدم أعلى بخمس مرات من ضغط الدم الطبيعي. في تجربة أجريت على الأرانب التي تم استكمال طعامها بالكوليسترول، تطورت تغيرات تصلب الشرايين بشكل أسرع وتصل إلى حد أكبر على خلفية ارتفاع ضغط الدم.

الاضطرابات الهرمونية، والأمراض الاستقلابية.في بعض الحالات، يحدث تصلب الشرايين على خلفية الاضطرابات الهرمونية السابقة (مرض السكري، الوذمة المخاطية، انخفاض وظيفة الغدد التناسلية) أو الأمراض الأيضية (النقرس، والسمنة، وداء الصفراء، والأشكال الوراثية لفرط بروتينات الدم الدهنية وفرط كوليستيرول الدم). يتضح أيضًا الدور المسبب للاضطرابات الهرمونية في تطور تصلب الشرايين من خلال التجارب المذكورة أعلاه حول التكاثر التجريبي لهذه الأمراض في الحيوانات من خلال التأثير على الغدد الصماء.

طريقة تطور المرض.يمكن اختزال النظريات الموجودة حول التسبب في تصلب الشرايين إلى اثنتين، تختلفان بشكل أساسي في إجاباتهما على السؤال: ما هو الأساسي وما هو الثانوي في تصلب الشرايين، وبعبارة أخرى، ما هو السبب وما هي النتيجة - داء الشحم الداخلي بطانة الشرايين أو التغيرات التنكسية التكاثرية في الأخير. تم طرح هذا السؤال لأول مرة بواسطة R. Virchow (1856). وكان أول من أجاب عليه، مشيراً إلى أنه «في جميع الظروف، ربما تبدأ العملية مع ارتخاء معين للمادة الأساسية للنسيج الضام، والتي تتكون منها الطبقة الداخلية للشرايين في الغالب».

ومنذ ذلك الحين، بدأت فكرة المدرسة الألمانية لعلماء الأمراض وأتباعها في البلدان الأخرى، والتي بموجبها، مع تصلب الشرايين، تتطور في البداية تغيرات ضمورية في البطانة الداخلية لجدار الشريان، ويتم ترسب الدهون وأملاح الكالسيوم ظاهرة ثانوية. تتمثل ميزة هذا المفهوم في أنه قادر على تفسير تطور تصلب الشرايين العفوي والتجريبي في الحالات التي توجد فيها اضطرابات واضحة في استقلاب الكوليسترول، وفي غيابها. يسند مؤلفو هذا المفهوم دورًا أساسيًا لجدار الشرايين، أي الركيزة التي تشارك بشكل مباشر في العملية المرضية. "إن تصلب الشرايين ليس فقط وليس انعكاسًا للتغيرات الأيضية العامة (في المختبر يمكن أن يكون بعيد المنال)، ولكنه بالأحرى مشتق من التحولات الهيكلية والفيزيائية والكيميائية الخاصة بركيزة جدار الشرايين ... العامل الرئيسي الذي يؤدي إلى تصلب الشرايين يكمن على وجه التحديد في جدار الشرايين نفسه، في بنيته وفي نظامه الإنزيمي" [Davydovsky I.V.، 1966].

على عكس هذه الآراء، منذ تجارب N. N. Anichkov و S. S. Khalatov، ويرجع الفضل في ذلك بشكل رئيسي إلى أبحاث المؤلفين المحليين والأمريكيين، مفهوم الدور في تطوير تصلب الشرايين من الاضطرابات الأيضية العامة في الجسم، مصحوبة بفرط كوليستيرول الدم، فرط كوليستيرول الدم. - وتم تطوير دسليبوبروتين الدم بنجاح. ومن وجهة النظر هذه، فإن تصلب الشرايين هو نتيجة للارتشاح الأولي المنتشر للدهون، وخاصة الكوليسترول، إلى البطانة الداخلية غير المتغيرة للشرايين. مزيد من التغييرات في جدار الأوعية الدموية (ظاهرة الوذمة المخاطية، والتغيرات التصنعية في الهياكل الليفية والعناصر الخلوية للطبقة تحت البطانية، والتغيرات الإنتاجية) تتطور بسبب وجود الدهون فيها، أي أنها ثانوية.

في البداية، كان الدور الرائد في زيادة مستوى الدهون، وخاصة الكولسترول، في الدم يعزى إلى العامل الغذائي (التغذية المفرطة)، والذي أعطى الاسم للنظرية المقابلة لحدوث تصلب الشرايين - غذائية. ومع ذلك، سرعان ما كان لا بد من استكماله، لأنه أصبح من الواضح أنه لا يمكن وضع جميع حالات تصلب الشرايين في علاقة سببية مع فرط كوليستيرول الدم الغذائي. وفق نظرية الجمع N. N. Anichkova، في تطور تصلب الشرايين، بالإضافة إلى العامل الغذائي، والاضطرابات الداخلية في استقلاب الدهون وتنظيمها، والتأثيرات الميكانيكية على جدار الوعاء الدموي، والتغيرات في ضغط الدم، وخاصة زيادته، وكذلك التغيرات التصنعية في جدار الشرايين نفسها مهمة. في هذا المزيج من أسباب وآليات تصلب الشرايين، يلعب بعضها (فرط كوليستيرول الدم الغذائي و/أو الداخلي) دور العامل الأولي. والبعض الآخر إما يوفر زيادة في كمية الكوليسترول في جدار الوعاء الدموي أو يقلل من إفرازه منه عبر الأوعية اللمفاوية.

يوجد الكوليسترول في الدم في الكيلومكرونات (جزيئات دقيقة غير مذابة في البلازما) والبروتينات الدهنية - مجمعات غير متجانسة فوق الجزيئية من الدهون الثلاثية واسترات الكوليسترول (الأساسية) والدهون الفوسفاتية والكوليسترول وبروتينات معينة (البروتينات الدهنية: APO A، B، C، E) ، تشكيل الطبقة السطحية. هناك اختلافات معينة بين البروتينات الدهنية في الحجم، ونسبة النواة إلى القشرة، والتركيب النوعي، وتصلب الشرايين.

تم تحديد أربعة أجزاء رئيسية من البروتينات الدهنية في بلازما الدم اعتمادًا على الكثافة والتنقل الكهربي.

تجدر الإشارة إلى المحتوى العالي من البروتين ومحتوى الدهون المنخفض في جزء البروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL - البروتينات الدهنية α) وعلى العكس من ذلك، محتوى البروتين المنخفض ومحتوى الدهون العالي في أجزاء الكيلومكرونات والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًا (VLDL) - البروتينات الدهنية ما قبل بيتا ) والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL - البروتينات الدهنية بيتا).

وهكذا، تقوم البروتينات الدهنية في بلازما الدم بتوصيل الكولسترول والدهون الثلاثية المصنعة والمحصل عليها من الطعام إلى أماكن استخدامها وتخزينها.

HDL له تأثير مضاد للتصلب عن طريق النقل العكسي للكوليسترول من الخلايا، بما في ذلك من الأوعية الدموية، إلى الكبد مع إفراز لاحق من الجسم في شكل أحماض صفراوية. الأجزاء المتبقية من البروتينات الدهنية (خاصة LDL) تكون تصلب الشرايين، مما يسبب تراكمًا مفرطًا للكوليسترول في جدار الأوعية الدموية.

في طاولة 5يتم إعطاء تصنيف فرط بروتينات الدم الدهنية الأولي (المحدد وراثيا) والثانوي (المكتسب) بدرجات متفاوتة من شدة تأثير تصلب الشرايين. على النحو التالي من الجدول، فإن الدور الرئيسي في تطور التغيرات العصيدية في الأوعية الدموية يلعبه LDL وVLDL، وزيادة تركيزهما في الدم، والدخول المفرط إلى بطانة الأوعية الدموية.

يؤدي النقل المفرط للLDL وVLDL إلى جدار الأوعية الدموية إلى تلف بطانة الأوعية الدموية.

وفقًا لمفهوم الباحثين الأمريكيين I. Goldstein وM. Brown، يدخل LDL وVLDL إلى الخلايا من خلال التفاعل مع مستقبلات محددة (APO B، مستقبلات البروتين السكري)، وبعد ذلك يتم التقاطها داخليًا ودمجها مع الليزوزومات. في هذه الحالة، يتم تقسيم LDL إلى البروتينات واسترات الكولسترول. يتم تقسيم البروتينات إلى أحماض أمينية حرة تغادر الخلية. تخضع استرات الكوليسترول للتحلل المائي لتكوين الكوليسترول الحر، الذي يدخل السيتوبلازم من الليزوزومات ويستخدم لاحقًا لأغراض مختلفة (تكوين الغشاء، وتخليق هرمونات الستيرويد، وما إلى ذلك). من المهم أن يمنع هذا الكوليسترول تخليقه من مصادر داخلية، وفي فائضه يشكل "احتياطيات" على شكل استرات الكوليسترول والأحماض الدهنية، ولكن الأهم من ذلك أنه من خلال آلية التغذية الراجعة يمنع تخليق مستقبلات جديدة للبروتينات الدهنية تصلب الشرايين و مزيد من دخولهم إلى الخلية. جنبا إلى جنب مع آلية نقل LP المنظمة بوساطة المستقبلات، والتي توفر الاحتياجات الداخلية للخلايا من الكوليسترول، تم وصف النقل بين البطانة، بالإضافة إلى ما يسمى بالالتقام الخلوي غير المنظم، وهو عبر الخلايا، بما في ذلك النقل الحويصلي عبر البطانية للـ LDL و VLDL مع خروج الخلايا اللاحق (في الطبقة الداخلية للشرايين من البطانة والبلاعم وخلايا العضلات الملساء).

مع مراعاة الأفكار الواردة آلية المرحلة الأولى من تصلب الشرايينيتميز بالتراكم المفرط للدهون في الطبقة الداخلية للشرايين، وقد يكون سببه:

1. الشذوذ الوراثي للالتقام الخلوي للبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) بوساطة المستقبلات (غياب المستقبلات - أقل من 2٪ من القاعدة، انخفاض في عددها - 2 - 30٪ من القاعدة). تم العثور على وجود مثل هذه العيوب في فرط كوليستيرول الدم العائلي (فرط بروتينات شحميات الدم البيتية من النوع الثاني أ) في الزيجوت المتجانسة والمتغايرة. تم تربية سلالة من الأرانب (واتانابي) تعاني من خلل وراثي في مستقبلات LDL.

2. الزائد من الالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات في فرط كوليستيرول الدم الهضمي. في كلتا الحالتين، هناك زيادة حادة في الامتصاص غير المنظم لجزيئات الدواء من قبل الخلايا البطانية والبلاعم وخلايا العضلات الملساء في جدار الأوعية الدموية بسبب فرط كوليستيرول الدم الشديد.

3. إبطاء إزالة البروتينات الدهنية تصلب الشرايين من جدار الأوعية الدموية عبر الجهاز اللمفاوي بسبب تضخم وارتفاع ضغط الدم والتغيرات الالتهابية.

نقطة إضافية مهمة هي التحولات المختلفة (التعديلات) للبروتينات الدهنية في الدم وجدار الأوعية الدموية. نحن نتحدث عن التكوين في ظل ظروف فرط كوليستيرول الدم لمجمعات المناعة الذاتية لـ LP - IgG في الدم، ومجمعات LP القابلة للذوبان وغير القابلة للذوبان مع الجليكوزامينوجليكان والفبرونكتين والكولاجين والإيلاستين في جدار الأوعية الدموية (A. N. Klimov، V. A. Nagornev).

بالمقارنة مع الأدوية المحلية، فإن امتصاص الأدوية المعدلة بواسطة الخلايا الداخلية، وخاصة الخلايا البلعمية (عن طريق مستقبلات الكوليسترول غير المنظمة)، يزداد بشكل حاد. ويعتقد أن هذا هو السبب وراء تحول البلاعم إلى ما يسمى بالخلايا الرغوية، والتي تشكل الأساس المورفولوجي. مراحل وصمة عار الدهونومع مزيد من التقدم - atherom. يتم ضمان هجرة بلاعم الدم إلى الطبقة الداخلية من خلال عامل الجذب الكيميائي الوحيدات، الذي يتشكل تحت تأثير LP وinterleukin-1، والذي يتم إطلاقه من الوحيدات نفسها.

في المرحلة النهائية، يتم تشكيلها لويحات ليفيةكاستجابة لخلايا العضلات الملساء والخلايا الليفية والبلاعم للضرر، تحفزها عوامل نمو الصفائح الدموية والخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء، وكذلك مرحلة الآفات المعقدة - تكلس, تشكيل الخثرةوإلخ. ( أرز. 19.13).

المفاهيم المذكورة أعلاه حول التسبب في تصلب الشرايين لها نقاط القوة والضعف. الميزة الأكثر قيمة لمفهوم الاضطرابات الأيضية العامة في الجسم وداء الدهون الأولية في جدار الشرايين هو وجود نموذج تجريبي للكوليسترول. إن مفهوم الأهمية الأساسية للتغيرات المحلية في جدار الشرايين، على الرغم من أنه تم التعبير عنه منذ أكثر من 100 عام، ليس له بعد نموذج تجريبي مقنع.

كما يتبين مما سبق، بشكل عام يمكن أن يكمل كل منهما الآخر.

في عام 1912، اقترح N. N. Anichkov وS. S. Khalatov طريقة لنمذجة تصلب الشرايين في الأرانب عن طريق إدخال الكوليسترول في الداخل (من خلال أنبوب أو عن طريق خلطه مع الطعام العادي). تطورت تغيرات تصلب الشرايين الواضحة بعد عدة أشهر مع الاستخدام اليومي لـ 0.5 - 0.1 جرام من الكوليسترول لكل 1 كجم من وزن الجسم.

وكقاعدة عامة، كانت مصحوبة بزيادة في مستويات الكولسترول في مصل الدم (3-5 مرات مقارنة بالمستوى الأولي)، والذي كان الأساس لافتراض دور إمراضي رائد في تطور تصلب الشرايين وفرط كوليستيرول الدم. وهذا النموذج قابل للتكرار بسهولة، ليس فقط في الأرانب، ولكن أيضًا في الدجاج والحمام والقرود والخنازير.

قابلة للبحث

فِهرِس

قابلة للبحث

فِهرِس

اللاكتات، U / لتر

بروتين سي التفاعلي، ملغم/لتر