» »

Utilizarea glucocorticosteroizilor (GCS). Glucocorticosteroizi în tratamentul astmului bronșic Efecte farmacologice ale glucocorticosteroizilor
26.06.2020

Pentru funcționarea corectă, coordonată a fiecărui organ și sistem al corpului, este necesar să se mențină un nivel normal de hormoni. Glandele suprarenale sunt glande endocrine pereche. Aceasta este o componentă a sistemului de reglare endocrină care controlează toate procesele care au loc în corpul uman. Funcția principală a glandelor suprarenale este producerea de hormoni numiți corticosteroizi. Ele susțin puterea imunitară, protejează organismul de factorii externi nocivi, suprimă inflamația, reglează metabolismul și alte procese fiziologice importante. În funcție de funcțiile îndeplinite, se disting hormonii glucocorticoizi (glucocorticoizi) și mineralocorticoizii. Rolul glucocorticosteroizilor a fost descoperit pentru prima dată de reumatologul F. Hench în 1948. El a observat că la o femeie care suferă de artrită reumatoidă, severitatea sindromului articular a scăzut semnificativ în timpul sarcinii. Acest lucru a dat naștere la crearea de analogi ai glucocorticosteroizilor produși de cortexul suprarenal și utilizarea lor pe scară largă în medicina clinică.

Ce sunt glucocorticosteroizii?

Ce sunt glucocorticosteroizii? - Toate medicamentele incluse în grup - steroizi, au o anumită activitate biologică. Ele se împart în substanțe de origine naturală (cortizon, hidrocortizon) și sintetică (analogi sintetizati ai hormonilor naturali, derivați, inclusiv fluorurati, ai celui mai activ hormon natural hidrocortizon). Substanțele create artificial sunt mai puternice, sunt utilizate în doze mai mici și nu afectează metabolismul mineral. Utilizarea lor nu prezintă un risc ridicat de efecte secundare. Cel mai semnificativ din punct de vedere clinic clasificarea glucocorticosteroizilor– după durata efectului terapeutic. În funcție de acești parametri, medicamentele se disting:

  • Cu acțiune scurtă - cu un timp de înjumătățire biologic de 8-12 ore. Acestea sunt remedii de bază pentru tratarea patologiilor cutanate, a manifestărilor inflamatorii și alergice, utilizate de obicei extern, în acest caz au cel mai mic impact asupra echilibrului apă-sare. Tabletele și injecțiile sunt utilizate în principal ca terapie de substituție hormonală atunci când producția lor naturală este redusă sau oprită.

  • Cu o durată medie de efect - cu un timp de înjumătățire de 18-36 de ore. Cel mai utilizat grup de medicamente în practica clinică. Puterea efectului este de 5 ori mai mare decât glucocorticosteroizii cu acțiune scurtă, inferioară acestora în activitatea mineralocorticoizilor și este mai puțin probabil să provoace efecte adverse pentru organism.

  • Cu acțiune prelungită - medicamente cu o componentă activă, a căror concentrație în plasmă va fi redusă la jumătate după 36-54 de ore.Efectul antiinflamator al unor astfel de medicamente este de 6-7 ori mai puternic decât prednisolonul, nu afectează procesele de metabolismul mineral. La utilizarea lor, apar adesea diverse reacții adverse. Nu este recomandat pentru utilizare pe termen lung.

Cum acționează glucocorticosteroizii?

Efectele extinse și cu mai multe fațete exercitate de glucocorticosteroizi se datorează capacității moleculei de substanță activă de a pătrunde membrana în celulă și de a acționa asupra aparatului genetic la nivelul transcripției și procesării acidului ribonucleic. Prin legarea de receptorii citoplasmatici localizați în interiorul celulelor țintă, aceștia formează un complex activ care pătrunde în nucleul celulei și afectează sinteza proteinelor activatoare, care sunt regulatori naturali ai genelor. Prin interacțiunea cu factorii nucleari, glucocorticosteroizii modifică răspunsul imun, reducând direct și indirect formarea de substanțe care contribuie la dezvoltarea inflamației - prostaglandine, mediatori inflamatori lipidici foarte activi leucotriene, mediatori fosfolipidici membranari PAF (factor de agregare plachetar). Mecanismul complet de influență nu a fost încă studiat pe deplin.

Este nevoie de la o jumătate de oră la câteva ore pentru ca efectele genomice să se dezvolte. La doze mai mari, se realizează efecte non-genomice sau mediate de receptor. Acțiunea glucocorticosteroizilorîn acest caz, apare în 1-2 minute de la aplicare. Capacitatea de a influența rapid, în câteva secunde, membranele celulelor țintă, modificându-le proprietățile fizico-chimice și reducând procesul de eliberare a mediatorilor alergici și inflamatori, vă permite să atenuați instantaneu starea pacientului și să îi salvați viața. Principalele efecte ale administrarii de glucocorticosteroizi sunt următoarele:

  • efect antiinflamator - inhibă fenomenele inflamatorii de orice natură și stadiu de dezvoltare, reduce permeabilitatea membranei celulare la mediatorii inflamatori și migrarea celulelor imune la locul inflamației;

  • anti-șoc, anti-stres - crește tensiunea arterială, stimulează producția unui număr mare de celule sanguine, ceea ce vă permite să luptați împotriva unei stări de șoc și să reumpleți rapid pierderile de sânge;

  • efect imunoreglator - în doze mici cresc ușor imunitatea, în concentrații mari suprimă funcțiile sistemului imunitar de multe ori, ceea ce determină utilizarea glucocorticosteroizilor în transplantologie pentru transplant de țesut și organ - măduvă osoasă, rinichi, radioterapie, chimioterapie maligne. neoplasme, în timpul tratamentului bolilor autoimune;

  • afectează metabolismul - încetinește excreția de sodiu, apă, clor din organism, crește leșierea de potasiu și calciu din oase, suprimă absorbția acestuia. Acestea cresc nivelul de glucoză, afectează procesarea zahărului, perturbă metabolismul proteinelor și lipidelor, redistribuind țesutul adipos subcutanat - crescându-i volumul pe față, gât, piept și scăzându-l la extremități. Promovează atrofia musculară, apariția vergeturilor pe piele, cicatrizarea întârziată a rănilor, hemoragiile și dezvoltarea osteoporozei;

  • efect antialergic – suprimă manifestările clinice ale alergiilor;

  • ameliorarea durerii – reduce severitatea durerii, îmbunătățește funcționalitatea articulațiilor;

  • efect antipiretic, antiedematos - elimină febra, reduce sau înlătură complet umflarea, incl. membrana mucoasă;

  • adaptogen – crește rezistența organismului la efectele nocive ale factorilor fizici, chimici, biologici;

  • facilitează activitatea inimii și a vaselor de sânge - reduce permeabilitatea capilară, tonifierea, întărește pereții vaselor de sânge, normalizează funcția contractilă a mușchiului inimii;

  • afectează sistemul endocrin - reduce producția de hormoni sexuali, suprimă conexiunea dintre diferite părți ale creierului și glandele suprarenale, interacționează cu alți hormoni, reduce sensibilitatea țesuturilor la aceștia;

  • efect hemodinamic, hematologic - schimbă foarte mult imaginea sângelui, provoacă o deficiență de limfocite, celule leucocitare, stimulează producția de trombocite și globule roșii.

Indicatii de utilizare

Un spectru larg de acțiune farmacologică face ca glucocorticosteroizii să fie aproape universale. Pe lângă proprietățile lor medicinale independente, au capacitatea de a spori efectul altor medicamente. Acest lucru le permite să fie utilizate în tratamentul bolilor severe ale coloanei vertebrale și articulațiilor care nu pot fi tratate cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și necesită terapie complexă. Astfel, tratamentul cu glucocorticosteroizi este indicat pentru următoarele patologii:

  • inflamația articulațiilor individuale, mici și mari, însoțită de umflare severă, durere severă, acumulare rapidă de lichid inflamator eliberat din vasele de sânge în țesuturile și cavitatea articulației, care este plină de distrugerea rapidă a cartilajului articular;

  • afectarea țesutului conjunctiv al articulațiilor, tendoanelor și altor organe cauzate de boli autoimune sau reumatice - lupus eritematos sistemic, sclerodermie, sindrom Sjogren, sindrom Still, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită;

  • modificări articulare neinfecțioase - artroză deformantă, artrită reumatoidă;

  • procese inflamatorii în sinovială, capsula articulară, măduva spinării și membrane;

  • leziuni ale coloanei vertebrale, perioada postoperatorie;

  • afectarea scheletului axial, articulațiilor periferice în spondilita anchilozantă.

Dincolo de reumatologie terapia cu glucocorticosteroizi prescris în multe alte domenii ale medicinei clinice. Indicațiile de utilizare sunt:

  • insuficiență respiratorie - pneumonie interstițială, astm bronșic, status astmatic, BPOC;

  • enteropatie exudativă, boala celiacă, boli inflamatorii ale tractului gastrointestinal - boala Crohn, colită ulceroasă;

  • disfuncție renală, hepatită virală, cronică, ciroză hepatică, nefrită glomerulară, insuficiență suprarenală;

  • boli de piele - dermatite, lichen solz, eczeme, boli de tip neurogen-alergic;

  • patologii ale sistemului nervos, nevrita optică, inflamația neinfecțioasă a corneei, conjunctivei, irisului, corpului ciliar al globului ocular, sclerita oculară, uveită;

  • inflamație acută și cronică a urechii, mucoasei nazale, eczeme ale urechii externe;

  • patologii hematologice, tirotoxicoză tiroidiană, respingere a transplantului, leziuni miocardice;

  • reacții alergice, procese oncologice, șoc traumatic.

Reguli de admitere

Doza și regimul depind de calea de administrare. Nu se recomandă împărțirea dozei zilnice în 3 doze; este de preferat să luați GC dimineața sau dimineața și seara. Pentru fiecare boală, este prescrisă o formă specifică de medicament. Există mai multe dintre ele:

  • Tabletele de glucocorticosteroizi sunt utilizate pentru boli sistemice și patologii cronice. Aceasta este metoda principală de aplicare. În funcție de gradul de activitate al bolii, se prescrie o doză unică sau un curs de tratament, care nu durează mai mult de o lună. Doza zilnică este determinată în funcție de greutatea pacientului și este de obicei de 1 mg/kg. Tabletele sunt absorbite rapid și aproape complet. Ar trebui luate separat de alimente, deoarece încetinește absorbția.

  • Formele injectabile de medicamente sunt cea mai eficientă metodă de administrare și au o durată maximă de acțiune. Disponibil sub formă de eteri, soluții pentru injecții intraarticulare, intramusculare și pentru perfuzie intravenoasă. Nu încep să acționeze imediat - efectul se dezvoltă după câteva ore, iar pentru suspensiile care sunt slab solubile în apă după 1-2 zile, maxim 4-8. Efectul durează până la 1 lună. Glucocorticosteroizii solubili în apă acționează rapid, dar pentru o perioadă scurtă de timp. Practicate in situatii de urgenta, in cazuri de soc, forme severe de alergii - se administreaza intravenos sau intramuscular. Cel mai des se folosesc injecțiile intraarticulare, deoarece... acționează local fără a afecta semnificativ alte sisteme. Injecția se face o dată, apoi răspunsul organismului la hormon este determinat în decurs de o săptămână, iar dacă prognosticul este favorabil, injecția se repetă.

  • Medicamente pentru inhalare – prescrise pentru boli respiratorii. Hormonii sunt administrați organului afectat cu ajutorul unui nebulizator, nu sunt absorbiți în sânge și nu acționează sistemic. Efectul este lent - apare dupa 7 zile, ajungand la maxim dupa 6 saptamani.

  • Topic – utilizat pentru tratarea alergiilor cutanate, dermatitelor, inflamațiilor subcutanate. Se aplica pe piele direct in zona afectata - preparate locale, disponibile sub forma de unguente, lotiuni, geluri, creme. Absorbția sistemică a substanței active cu această metodă de administrare este de 5%. Lotiunile sunt convenabile pentru aplicarea pe scalp, unguentele sunt grase - sunt alese pentru pielea uscata, cremele se absorb rapid si sunt recomandate pentru iritatiile de scutec. Trebuie avut în vedere faptul că glucocorticosteroizii mai puternici utilizați în dermatologie au mai puține reacții adverse decât medicamentele mai slabe.

Pentru a obține un efect terapeutic mai mare în cazul proceselor inflamatorii severe, progresive, recăderile acute, injecțiile în articulație sunt combinate cu un curs scurt de comprimate.

Pentru a ameliora rapid simptomele dureroase în timpul unei exacerbări, se folosește și terapia cu puls - o perfuzie rapidă de doze mari de medicament timp de 0,5-1 oră. Bolile sistemice necesită adesea terapie pe termen lung, pe mai mulți ani.

Contraindicații de utilizare

Cu o doză unică, se stabilește singura limitare - intoleranța individuală la medicamentele din această serie. Utilizarea pe termen lung nu este permisă pentru toată lumea. Dacă este necesar să utilizați aceste medicamente puternice, următoarele condiții ar trebui excluse:

  • diabet zaharat, obezitate severă, tulburare neuroendocrină;

  • intoxicații infecțioase ale sângelui, tulburări de coagulare, sângerări nazale frecvente;

  • tuberculoză, imunodeficiență, sifilis, infecții purulente, micoze;

  • osteoporoza progresiva a oaselor, artrita infectioasa, fracturi, interventii chirurgicale articulare;

  • tulburări psihice, hipertensiune arterială, tromboembolism;

  • boli gastrointestinale, insuficiență renală severă, leziuni erozive și ulcerative;

  • creșterea presiunii intraoculare, boli ale corneei;

  • perioada de naștere a copilului, alăptare, timp de 8 săptămâni înainte și 2 săptămâni după vaccinare.

Efecte secundare

Modificările echilibrului hormonal duc la numeroase consecințe nedorite. Ele se manifestă în diferite grade și forme, astfel încât medicamentul este prescris numai de un medic calificat și în cazuri excepționale. Glucocorticosteroizii pot provoca următoarele reacții adverse:

  • boli neuromusculare, osteoporoza, fracturi, necroza osoasa;

  • subțierea pielii, chelie, cicatrici întârziate, acnee;

  • tulburări psihice, depresie, insomnie;

  • răgușeală, probleme de vedere, cataractă, deplasarea globului ocular;

  • ateroscleroză, hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă;

  • insuficiență suprarenală, tulburări ale sistemului endocrin, metabolism, niveluri ridicate de glucoză;

  • disfuncție a sistemului digestiv, a sistemului reproducător, sângerare, afte;

  • umflare crescută, dureri de stomac, tuse, dispepsie.

Medicamente prescrise frecvent

Din grupul de medicamente cu acțiune scurtă, sunt adesea prescrise următoarele:

  • unguent cu glucocorticosteroizi Hidrocortizon 1%, 10g – 28 ruble, unguent pentru ochi 0,5%, 5g – 56, Rusia; Laticort 0,1%, 15g – 147 ruble, Polonia; Lokoid 0,1%, 30g – 290 rub., Italia;

  • suspensie injectabilă Hidrocortizon-Richter, flacon de 5 ml – 230 ruble, Ungaria;

  • emulsie Lokoid Crelo 0,1%, 30g – 315 rub., Italia;

  • comprimate Kortef 0,01, 100 buc. – 415 ruble, Canada; Cortizon 0,025, 80 buc. – 900, Rusia;

  • pulbere liofilizată pentru IV, IM Solu-Cortef 0,1, 100 mg – 94 ruble, Belgia.

Cei mai populari sunt reprezentanții grupului de glucocorticosteroizi cu efect de durată medie:

  • tablete Medrol 0,032, 20 buc. – 660 rub., Italia; Metypred 0,004, 30 buc. – 204, Finlanda; Prednisolon 0,05 100 buc. – 70, Rusia; Kenalog 0.004, 50 buc. – 374, Slovenia; Polcortolon 0,004, 50 buc. – 393, Polonia;

  • liofilizat pentru IV, IM Solu-Medrol 1,0, 15,6 ml – 473 ruble, Belgia;

  • soluție pentru injecții intravenoase, intramusculare Prednisolone Bufus 0,03, 10 fiole – 162 ruble, Rusia; Medopred 0,03, 10 fiole – 153, Cipru; Prednisol 3%, 3 amperi. – 33, India;

  • Maxidex picături oftalmice 0,1%, 5 ml – 310, Belgia; Oftan-Dexametazonă 0,001, 5 ml – 220, Finlanda; Dexametazonă 0,1%, 10 ml – 120, România;

  • soluție injectabilă Dexametazonă 0,004, 10 amp. – 76, Rusia; 25 amperi. – 160, India; Dexametazonă-Flacon 0,004, 25 amperi. – 116, China.

Măsuri de siguranță, interacțiuni medicamentoase

Glucocorticosteroizii sunt o terapie puternică; tratamentul internat este recomandat pacienților care au nevoie de ei. Aceasta include monitorizarea medicală constantă, capacitatea de a efectua prompt toate testele necesare (laborator, ultrasunete, ECG), observarea de către un specialist a reacției organismului și, dacă este necesar, ajustarea regimului de tratament. Este important să se ia în considerare prezența sindromului de sevraj, care necesită o reducere treptată a dozei pentru a preveni criza Addisoniană. utilizarea concomitentă cu alte medicamente. În timpul tratamentului cu glucocorticosteroizi, trebuie respectate anumite măsuri de siguranță:

  • Luați doza minimă, nu depășiți doza zilnică și frecvența de administrare prescrisă de medicul dumneavoastră.

  • Pentru a evita dependența, evitați tratamentul prelungit inutil cu GC.

  • Înainte de administrarea intraarticulară, este necesar să îndepărtați exudatul acumulat în cavitatea articulară și să împiedicați intrarea medicamentului în cavitatea articulară și în țesutul muscular.

  • Injecțiile intra-articulare și intravenoase sunt efectuate de un specialist în condiții deosebit de sterile; limita trebuie respectată - nu mai mult de 3-4 injecții într-o articulație pe parcursul anului.

  • Nu îl luați împreună cu niciun alt medicament fără a consulta mai întâi medicul dumneavoastră.

Respectarea acestor reguli simple vă va permite să faceți față inflamației severe, patologiei cronice, alergiilor și bolilor articulare progresive, fără riscul de efecte secundare grave. Auto-medicația și doza selectată incorect poate duce la diverse complicații - dezechilibru hormonal, diabet sau osteoporoză.

Receptorii pentru steroizi sunt localizați în citoplasma celulelor. Cu toate acestea, densitatea lor în celule diferite nu este aceeași: de la 10 la 100 de receptori sensibili la steroizi, care pot provoca diferiți sensibilitatețesuturi la GCS. În plus, GCS poate avea diferite tropism la GKR. Cantitate Receptorii pentru glucocorticosteroizi (GCR) pot varia semnificativ și se pot modifica în timpul terapiei cu GCS.

Studii recente au arătat că efectul hormonilor glucocorticosteroizi asupra biosintezei ARN-ului mesager (ARNm) este pasul principal în implementarea efectelor biologice ale GCS în celulele organelor țintă.

GCS poate avea atât un efect stimulator specific, cât și un efect inhibitor asupra sintezei diferitelor ARN. Efectele multidirecționale se pot manifesta în același organ și, probabil, răspunsul final al celulei la un semnal hormonal depinde de raportul lor. GCS afectează, de asemenea, activitatea ARN polimerazei.

Efectele farmacodinamice ale glucocorticosteroizilor

1. Efectul antiinflamator al GCS se manifestă sub formă de antiexudativ și stabilizarea membranelor celulare și subcelulare (mitocondrii și lizozomi);

scăderea permeabilității peretelui vascular, în special a capilarelor;

vasoconstricție la locul inflamației;

reducerea eliberării de amine biologic active (histamină, serotonină, kinine și prostaglandine) din mastocite;

reducerea intensității proceselor de formare a energiei în focarul inflamației;

inhibarea migrării neutrofilelor și macrofagelor la locul inflamației, întreruperea activității lor funcționale (chemotactice și fagocitare), leucocitoză periferică;

suprimarea migrației monocitelor, încetinind eliberarea monocitelor mature din măduva osoasă și reducând activitatea lor funcțională;

inducerea sintezei lipomodulinei, care blochează fosfolipaza A a membranelor celulare, perturbă eliberarea acidului arahidonic legat de fosfolipide și formarea de prostaglandine proinflamatorii, leucotriene și tromboxan A2;

inhibarea formării leucotrienelor (leucotriena B4 reduce chemotaxia leucocitelor, iar leucotrienele C4 și D4 (substanță cu reacție lentă) reduc capacitatea contractilă a mușchilor netezi, permeabilitatea vasculară și secreția de mucus în căile respiratorii);

suprimarea sintezei unor citokine proinflamatorii și blocarea sintezei proteinelor receptorilor de citokine în țesuturi.

efecte antiproliferative. suprimarea sintezei acidului nucleic;

diferențierea afectată a fibrocitelor de fibroblaste;

scăderea activității funcționale a fibrocitelor

2. Efect imunosupresor: o scădere a numărului de limfocite din sângele periferic (limfopenie), datorită trecerii limfocitelor circulante (în principal celulele T) în țesutul limfoid, eventual acumulându-le în măduva osoasă;

apoptoză crescută a limfocitelor T și B imature sau activate;

suprimarea proliferării celulelor T;

scăderea funcției T-helper, T-supresori, limfocite T citotoxice;

inhibarea activității sistemului complementului;

inhibarea formării complexelor imune fixe;

scăderea nivelului de imunoglobuline (doze mari de glucocorticoizi);

inhibarea reacțiilor de hipersensibilitate de tip întârziat (reacții alergice de tip IV), în special testul la tuberculină;

încălcarea cooperării dintre limfocitele T și B;

perturbarea sintezei imunoglobulinelor și a anticorpilor, inclusiv a autoanticorpilor;

scăderea numărului de monocite din patul vascular.

Glucocorticoizi sistemici

Glucocorticoizi sistemici sunt împărțite în mai multe grupe:
■ După origine:
- natural (hidrocortizon);
- sintetice: (prednisolon, metilprednisolon, triamcinolon, dexametazonă, betametazonă).
■ După durata acțiunii:
- medicamente de scurtă durată (hidrocortizon), medie (prednisolon, metilprednisolon) și cu acțiune lungă (triamcinolon, dexametazonă, betametazonă).

Farmacocinetica

Atunci când sunt administrați pe cale orală, glucocorticoizii sunt bine absorbiți din tractul gastrointestinal. Concentrația maximă în sânge este creată după 1,5 ore.

Glucocorticoizii se leagă de proteinele plasmatice:
a) cu α1-globulina (transcortină), formând cu aceasta complexe care nu pătrund în țesuturi, dar creează un depozit al acestor hormoni;
b) cu albumine, formând cu acestea complexe care pătrund în țesuturi. Doar glucocorticoizii liberi sunt activi biologic.
Ele sunt eliminate rapid din plasmă, pătrund cu ușurință în barierele histohematice, inclusiv hematoencefal, placentare și în laptele matern, acumulându-se în țesuturi, unde rămân active mult mai mult timp. 25-35% din glucocorticoizii liberi se depun in eritrocite si leucocite. Dacă hidrocortizonul se leagă de transcortină cu 80-85%, de albumină cu 10%, atunci glucocorticoizii sintetici se leagă de proteine ​​cu 60-70%, adică. fracția lor liberă, care pătrunde bine în țesuturi, este mult mai mare. Cantitatea de glucocorticoizi care intră în celule este, de asemenea, influențată de capacitatea acestora de a se lega de receptori intracelulari specifici.

Glucocorticoizii suferă biotransformare în ficat, parțial în rinichi și în alte țesuturi, în principal prin conjugare cu glucuronid sau sulfat. Sunt excretate în bilă și urină prin filtrare glomerulară și sunt reabsorbite în proporție de 80-90% de tubuli. 20% din doză este excretată nemodificat de către rinichi. O mică parte (în medie 0,025%) dintr-o doză de prednisolon administrată intravenos este excretată în laptele matern. În acest caz, scăderea concentrației de glucocorticoid în laptele matern are loc mai rapid decât în ​​serul sanguin. Timpul de înjumătățire (Tabelul 6.2) din plasma (T1/2) al hidrocortizonului este de 60-90 minute, prednison, prednisolon și metilprednisolon - 180-200 minute, triamcinolon și fluocortolon - 210 minute, dexametazonă, betametazonă și parametazonă - 19030 minute. Adică, eliminarea glucocorticoizilor sintetici, în special a celor fluorurati, are loc mai lent, iar aceștia au un efect inhibitor mai mare asupra cortexului suprarenal. Timpul de înjumătățire al hidrocortizonului din țesuturi este de 8-12 ore, prednison, prednisolon și metilprednisolon - 12-36 ore, triamcinolon și fluocortolon - 24-48 ore, dexametazonă și betametazonă - 36-54 ore (până la 72 ore).

Glucocorticoizii sunt hormoni steroizi sintetizați de cortexul suprarenal. Glucocorticoizii naturali și analogii lor sintetici sunt utilizați în medicină pentru insuficiența suprarenală. În plus, pentru unele boli se folosesc proprietățile antiinflamatoare, imunosupresoare, antialergice, antișoc și alte proprietăți ale acestor medicamente.

Începutul utilizării glucocorticoizilor ca medicamente datează din anii 40. secolul XX. Înapoi la sfârșitul anilor 30. secolul trecut, s-a demonstrat că în cortexul suprarenal se formează compuși hormonali de natură steroizică. În 1937, mineralocorticoidul deoxicorticosteron a fost izolat din cortexul suprarenal, iar în anii 40. - glucocorticoizi cortizon si hidrocortizon. Gama largă de efecte farmacologice ale hidrocortizonului și cortizonului a predeterminat posibilitatea utilizării lor ca medicamente. Curând a fost realizată sinteza lor.

Principalul și cel mai activ glucocorticoid produs în organismul uman este hidrocortizonul (cortizolul), alții, mai puțin activi, sunt reprezentați de cortizon, corticosteron, 11-deoxicortizol, 11-dehidrocorticosteron.

Producția de hormoni suprarenalii este sub controlul sistemului nervos central și este strâns legată de funcția glandei pituitare. Hormonul adrenocorticotrop al glandei pituitare (ACTH, corticotropină) este un stimulator fiziologic al cortexului suprarenal. Corticotropina îmbunătățește formarea și eliberarea de glucocorticoizi. Acestea din urmă, la rândul lor, afectează glanda pituitară, inhibând producția de corticotropină și reducând astfel stimularea în continuare a glandelor suprarenale (pe baza principiului feedback-ului negativ). Administrarea pe termen lung a glucocorticoizilor (cortizon și analogii săi) în organism poate duce la inhibarea și atrofia cortexului suprarenal, precum și la inhibarea formării nu numai a ACTH, ci și a hormonilor gonadotropi și de stimulare a tiroidei ai glandei pituitare. .

Cortizonul și hidrocortizonul și-au găsit aplicații practice ca medicamente din glucocorticoizi naturali. Cu toate acestea, cortizonul este mai probabil decât alți glucocorticoizi să provoace reacții adverse și, datorită apariției unor medicamente mai eficiente și mai sigure, în prezent are o utilizare limitată. În practica medicală, se utilizează hidrocortizon natural sau esterii săi (acetat de hidrocortizon și hemisuccinat de hidrocortizon).

Au fost sintetizați o serie de glucocorticoizi sintetici, inclusiv glucocorticoizi nefluorurați (prednison, prednisolon, metilprednisolon) și fluorurati (dexametazonă, betametazonă, triamcinolonă, flumetazonă etc.). Acești compuși, de regulă, sunt mai activi decât glucocorticoizii naturali și acționează în doze mai mici. Acțiunea steroizilor sintetici este similară cu acțiunea corticosteroizilor naturali, dar aceștia au un raport diferit între activitatea glucocorticoizilor și mineralocorticoizilor. Derivații fluorurati au o relație mai favorabilă între activitatea glucocorticoid/antiinflamatoare și mineralocorticoid. Astfel, activitatea antiinflamatoare a dexametazonei (comparativ cu cea a hidrocortizonului) este de 30 de ori mai mare, betametazona - de 25-40 de ori, triamcinolona - de 5 ori, in timp ce efectul asupra metabolismului apa-sare este minim. Derivații fluorurati nu sunt doar foarte eficienți, dar au și o absorbție scăzută atunci când sunt aplicați local, de exemplu. mai puțin probabil să dezvolte reacții adverse sistemice.

Mecanismul de acțiune al glucocorticoizilor la nivel molecular nu este pe deplin înțeles. Se crede că efectul glucocorticoizilor asupra celulelor țintă se realizează în principal la nivelul de reglare a transcripției genelor. Este mediată de interacțiunea glucocorticoizilor cu receptorii intracelulari specifici de glucocorticoizi (izoforma alfa). Acești receptori nucleari sunt capabili să se lege de ADN și aparțin unei familii de regulatori transcripționali sensibili la liganzi. Receptorii glucocorticoizi se găsesc în aproape toate celulele. În diferite celule, totuși, numărul de receptori variază și pot diferi și în greutate moleculară, afinitate pentru hormon și alte caracteristici fizico-chimice. În absența unui hormon, receptorii intracelulari, care sunt proteine ​​​​citosolice, sunt inactivi și fac parte din heterocomplexe, care includ și proteine ​​de șoc termic (proteine ​​de șoc termic, Hsp90 și Hsp70), imunofiline cu o greutate moleculară de 56000 etc. Căldura proteinele de șoc ajută la menținerea conformației optime a domeniului receptorului de legare a hormonilor și asigură o afinitate ridicată a receptorului pentru hormon.

După pătrunderea prin membrană în celulă, glucocorticoizii se leagă de receptori, ceea ce duce la activarea complexului. În acest caz, complexul proteic oligomer se disociază - proteinele de șoc termic (Hsp90 și Hsp70) și imunofilina sunt detașate. Ca rezultat, proteina receptor, care face parte din complex ca monomer, dobândește capacitatea de a dimeriza. După aceasta, complexele „glucocorticoid + receptor” rezultate sunt transportate în nucleu, unde interacționează cu secțiuni de ADN situate în fragmentul promotor al genei sensibile la steroizi - așa-numita. element de răspuns glucocorticoid (GRE) și reglează (activează sau suprimă) procesul de transcriere a anumitor gene (efect genomic). Acest lucru duce la stimularea sau suprimarea formării m-ARN și modificări în sinteza diferitelor proteine ​​și enzime reglatoare care mediază efectele celulare.

Studii recente arată că receptorii GC interacționează, pe lângă GRE, cu diverși factori de transcripție, precum proteina activatoare a transcripției (AP-1), factorul nuclear kappa B (NF-kB), etc. S-a demonstrat că factorii nucleari AP- 1 și NF-kB sunt regulatori ai mai multor gene implicate în răspunsul imun și inflamație, inclusiv gene pentru citokine, molecule de adeziune, proteinaze etc.

În plus, a fost descoperit recent un alt mecanism de acțiune al glucocorticoizilor, asociat cu efectul asupra activării transcripționale a inhibitorului citoplasmatic al NF-kB, IkBa.

Cu toate acestea, o serie de efecte ale glucocorticoizilor (de exemplu, inhibarea rapidă a secreției de ACTH de către glucocorticoizi) se dezvoltă foarte rapid și nu pot fi explicate prin expresia genelor (așa-numitele efecte extragenomice ale glucocorticoizilor). Astfel de proprietăți pot fi mediate de mecanisme non-transcripționale sau de interacțiunea cu receptorii de glucocorticoizi găsiți în unele celule de pe membrana plasmatică. De asemenea, se crede că efectele glucocorticoizilor pot fi realizate la diferite niveluri în funcție de doză. De exemplu, la concentrații scăzute de glucocorticoizi (>10 -12 mol/l), apar efecte genomice (au nevoie de mai mult de 30 de minute pentru a se dezvolta), iar la concentrații mari apar efecte extragenomice.

Glucocorticoizii provoacă multe efecte deoarece... afectează majoritatea celulelor din organism.

Au efecte antiinflamatoare, desensibilizante, antialergice si imunosupresoare, anti-soc si antitoxice.

Efectul antiinflamator al glucocorticoizilor se datorează multor factori, principalul dintre care este suprimarea activității fosfolipazei A2. În acest caz, glucocorticoizii acționează indirect: cresc expresia genelor care codifică sinteza lipocortinelor (anexine), induc producerea acestor proteine, dintre care una - lipomodulina - inhibă activitatea fosfolipazei A 2. Inhibarea acestei enzime duce la suprimarea eliberării acidului arahidonic și la inhibarea formării unui număr de mediatori inflamatori - prostaglandine, leucotriene, tromboxan, factor de activare a trombocitelor etc. În plus, glucocorticoizii reduc expresia genei care codifică sinteza. de COX-2, blocând suplimentar formarea de prostaglandine proinflamatorii.

În plus, glucocorticoizii îmbunătățesc microcirculația în zona inflamației, provoacă vasoconstricție a capilarelor și reduc exsudația lichidă. Glucocorticoizii stabilizează membranele celulare, inclusiv. membranele lizozomilor, împiedicând eliberarea enzimelor lizozomale și reducând astfel concentrația acestora la locul inflamației.

Astfel, glucocorticoizii influențează fazele alterative și exsudative ale inflamației și previn extinderea procesului inflamator.

Limitarea migrării monocitelor la locul inflamației și inhibarea proliferării fibroblastelor determină efectul antiproliferativ. Glucocorticoizii suprimă formarea mucopolizaharidelor, limitând astfel legarea apei și a proteinelor plasmatice la locul inflamației reumatice. Ele inhibă activitatea colagenazei, prevenind distrugerea cartilajelor și oaselor în artrita reumatoidă.

Efectul antialergic se dezvoltă ca urmare a scăderii sintezei și secreției de mediatori alergici, inhibarea eliberării histaminei și a altor substanțe biologic active din mastocitele și bazofilele sensibilizate, scăderea numărului de bazofile circulante, suprimarea proliferării. a țesutului limfoid și conjunctiv, scăderea numărului de limfocite T și B, mastocite, reducerea sensibilității celulelor efectoare la mediatorii alergici, suprimarea formării de anticorpi, modificarea răspunsului imun al organismului.

O trăsătură caracteristică a glucocorticoizilor este activitatea lor imunosupresoare. Spre deosebire de citostatice, proprietățile imunosupresoare ale glucocorticoizilor nu sunt asociate cu un efect mitostatic, ci sunt rezultatul suprimării diferitelor etape ale reacției imune: inhibarea migrării celulelor stem din măduva osoasă și a limfocitelor B, suprimarea activității T- și limfocitele B, precum și inhibarea eliberării de citokine (IL-1, IL-2, interferon-gamma) din leucocite și macrofage. În plus, glucocorticoizii reduc formarea și măresc descompunerea componentelor sistemului complement, blochează receptorii Fc ai imunoglobulinelor și suprimă funcțiile leucocitelor și macrofagelor.

Efectul antișoc și antitoxic al glucocorticoizilor este asociat cu creșterea tensiunii arteriale (datorită creșterii cantității de catecolamine circulante, restabilirea sensibilității receptorilor adrenergici la catecolamine și vasoconstricție), activarea enzimelor hepatice implicate în metabolismul endo. - și xenobiotice.

Glucocorticoizii au un efect pronunțat asupra tuturor tipurilor de metabolism: carbohidrați, proteine, grăsimi și minerale. Din partea metabolismului carbohidraților, acest lucru se manifestă prin faptul că stimulează gluconeogeneza în ficat, cresc nivelul de glucoză din sânge (este posibilă glucozuria) și promovează acumularea de glicogen în ficat. Efectul asupra metabolismului proteinelor se exprimă prin inhibarea sintezei și accelerarea catabolismului proteic, în special la nivelul pielii, mușchilor și țesutului osos. Acest lucru se manifestă prin slăbiciune musculară, atrofie a pielii și a mușchilor și vindecarea întârziată a rănilor. Aceste medicamente provoacă o redistribuire a grăsimii: cresc lipoliza în țesuturile extremităților, favorizează acumularea de grăsime în principal la nivelul feței (fața lunii), brâului umăr și abdomen.

Glucocorticoizii au activitate mineralocorticoidă: rețin sodiul și apa în organism prin creșterea reabsorbției în tubii renali și stimulează excreția de potasiu. Aceste efecte sunt mai tipice pentru glucocorticoizii naturali (cortizon, hidrocortizon), iar într-o măsură mai mică pentru cei semisintetici (prednison, prednisolon, metilprednisolon). Fludrocortizonul are activitate mineralocorticoidă predominantă. Glucocorticoizii fluorurati (triamcinolona, ​​dexametazona, betametazona) nu au practic activitate mineralocorticoida.

Glucocorticoizii reduc absorbția calciului în intestin, promovează eliberarea acestuia din oase și măresc excreția de calciu de către rinichi, ceea ce poate duce la dezvoltarea hipocalcemiei, hipercalciuriei și osteoporozei glucocorticoide.

După administrarea chiar și a unei singure doze de glucocorticoizi, se observă modificări în sânge: o scădere a numărului de limfocite, monocite, eozinofile, bazofile în sângele periferic cu dezvoltarea simultană a leucocitozei neutrofile, o creștere a conținutului de eritrocite.

Cu utilizarea pe termen lung, glucocorticoizii suprimă funcția sistemului hipotalamus-hipofizo-suprarenal.

Glucocorticoizii diferă ca activitate, parametri farmacocinetici (grad de absorbție, T1/2 etc.), metode de administrare.

Glucocorticoizii sistemici pot fi împărțiți în mai multe grupuri.

După origine, acestea sunt împărțite în:

Natural (hidrocortizon, cortizon);

Sintetice (prednisolon, metilprednisolon, prednison, triamcinolon, dexametazonă, betametazonă).

În funcție de durata de acțiune, glucocorticoizii pentru uz sistemic pot fi împărțiți în trei grupe (în paranteze - timp de înjumătățire biologic (din țesut) (T 1/2 biol.):

Glucocorticoizi cu acţiune scurtă (T 1/2 biol. - 8-12 ore): hidrocortizon, cortizon;

Glucocorticoizi cu durata medie de actiune (T 1/2 biol. - 18-36 ore): prednisolon, prednison, metilprednisolon;

Glucocorticoizi cu acțiune prelungită (T 1/2 biol. - 36-54 ore): triamcinolonă, dexametazonă, betametazonă.

Durata de acțiune a glucocorticoizilor depinde de calea/locul de administrare, de solubilitatea formei de dozare (mazipredona este o formă solubilă în apă a prednisolonului) și de doza administrată. După administrare orală sau intravenoasă, durata de acțiune depinde de T 1/2 biol., cu administrare intramusculară - de solubilitatea formei de dozare și T 1/2 biol., după injecții locale - de solubilitatea formei de dozare și traseul specific/introducerea locului.

Atunci când sunt administrați pe cale orală, glucocorticoizii sunt absorbiți rapid și aproape complet din tractul gastrointestinal. Cmax în sânge se observă după 0,5-1,5 ore Glucocorticoizii se leagă în sânge de transcortină (alfa 1-globulină care leagă corticosteroizii) și albumină, iar glucocorticoizii naturali se leagă de proteine ​​cu 90-97%, cei sintetici cu 40-60% . . Glucocorticoizii pătrund bine prin barierele histohematice, inclusiv. prin BBB, trece prin placentă. Derivații fluorurati (inclusiv dexametazonă, betametazonă, triamcinolonă) trec mai rău prin barierele histohematologice. Glucocorticoizii suferă biotransformare în ficat cu formarea de metaboliți inactivi (glucuronide sau sulfați), care sunt excretați în principal de rinichi. Medicamentele naturale sunt metabolizate mai repede decât medicamentele sintetice și au un timp de înjumătățire mai scurt.

Glucocorticoizii moderni sunt un grup de medicamente care sunt utilizate pe scară largă în practica clinică, inclusiv. în reumatologie, pneumologie, endocrinologie, dermatologie, oftalmologie, otorinolaringologie.

Principalele indicații pentru utilizarea glucocorticoizilor sunt colagenoza, reumatismul, artrita reumatoidă, astmul bronșic, leucemia acută limfoblastică și mieloblastică, mononucleoza infecțioasă, eczema și alte boli ale pielii și diverse boli alergice. Pentru tratamentul bolilor atopice și autoimune, glucocorticoizii sunt agenții patogenetici de bază. Glucocorticoizii sunt utilizați și pentru anemie hemolitică, glomerulonefrită, pancreatită acută, hepatită virală și boli respiratorii (BPOC în faza acută, sindromul de detresă respiratorie acută etc.). Datorită efectului anti-șoc, glucocorticoizii sunt prescriși pentru prevenirea și tratarea șocului (posttraumatic, chirurgical, toxic, anafilactic, ars, cardiogen etc.).

Efectul imunosupresor al glucocorticoizilor le permite să fie utilizate în transplantul de organe și țesuturi pentru a suprima reacția de respingere, precum și în diferite boli autoimune.

Principiul principal al terapiei cu glucocorticoizi este obținerea unui efect terapeutic maxim cu doze minime. Regimul de dozare este selectat strict individual, depind mai mult de natura bolii, de starea pacientului și de răspunsul la tratament decât de vârstă sau greutatea corporală.

La prescrierea glucocorticoizilor, este necesar să se țină cont de dozele echivalente ale acestora: în ceea ce privește efectul antiinflamator, 5 mg de prednisolon corespund la 25 mg de cortizon, 20 mg de hidrocortizon, 4 mg de metilprednisolon, 4 mg de triamcinolon, 0,75 mg dexametazonă, 0,75 mg betametazonă.

Există 3 tipuri de terapie cu glucocorticoizi: de substituție, supresoare, farmacodinamică.

Terapia de substituție glucocorticoizii sunt necesari pentru insuficienta suprarenala. Cu acest tip de terapie se folosesc doze fiziologice de glucocorticoizi; în situații stresante (de exemplu, intervenții chirurgicale, traumatisme, boală acută) dozele sunt crescute de 2-5 ori. Atunci când se prescrie, trebuie luat în considerare ritmul circadian zilnic al secreției endogene de glucocorticoizi: la 6-8 a.m., se prescrie cea mai mare parte (sau toată) doza. În insuficiența suprarenală cronică (boala Addison), glucocorticoizii pot fi utilizați pe tot parcursul vieții.

Terapie supresivă glucocorticoizii sunt utilizați pentru sindromul adrenogenital - disfuncția congenitală a cortexului suprarenal la copii. În acest caz, glucocorticoizii sunt utilizați în doze farmacologice (suprafiziologice), ceea ce duce la suprimarea secreției de ACTH de către glanda pituitară și la o scădere ulterioară a secreției crescute de androgeni de către glandele suprarenale. Majoritatea (2/3) din doză se administrează noaptea pentru a preveni eliberarea maximă de ACTH, folosind principiul feedback-ului negativ.

Terapia farmacodinamică folosit cel mai des, incl. în tratamentul bolilor inflamatorii și alergice.

Se pot distinge mai multe tipuri de terapie farmacodinamică: intensivă, limitativă, pe termen lung.

Terapie farmacodinamică intensivă: utilizate pentru afecțiuni acute, care pun viața în pericol, glucocorticoizii se administrează intravenos, începând cu doze mari (5 mg/kg - zi); după ce pacientul își revine din starea acută (1-2 zile), glucocorticoizii sunt anulați imediat, simultan.

Limitarea terapiei farmacodinamice: prescris pentru procese subacute și cronice, incl. inflamatorii (lupus eritematos sistemic, sclerodermie sistemică, polimialgie reumatică, astm bronșic sever, anemie hemolitică, leucemie acută etc.). Durata terapiei este, de regulă, de câteva luni, glucocorticoizii sunt utilizați în doze care depășesc pe cele fiziologice (2-5 mg/kg/zi), ținând cont de ritmul circadian.

Pentru a reduce efectul inhibitor al glucocorticoizilor asupra sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal, au fost propuse diferite scheme de administrare intermitentă a glucocorticoizilor:

- terapie alternanta- utilizați glucocorticoizi cu acțiune scurtă/medie (prednisolon, metilprednisolon), o dată, dimineața (aproximativ 8 ore), la fiecare 48 de ore;

- circuit intermitent- glucocorticoizii se prescriu in cure scurte (3-4 zile) cu pauze de 4 zile intre cure;

-terapia cu puls- administrarea intravenoasă rapidă a unei doze mari de medicament (cel puțin 1 g) - pentru terapie de urgență. Medicamentul de alegere pentru terapia cu puls este metilprednisolonul (ajunge la țesuturile inflamate mai bine decât altele și este mai puțin probabil să provoace efecte secundare).

Terapie farmacodinamică pe termen lung: utilizat în tratamentul bolilor cronice. Glucocorticoizii sunt prescriși pe cale orală, dozele le depășesc pe cele fiziologice (2,5-10 mg/zi), terapia este prescrisă timp de câțiva ani, retragerea glucocorticoizilor cu acest tip de terapie se efectuează foarte lent.

Dexametazona și betametazona nu sunt utilizate pentru terapie pe termen lung, deoarece cu cel mai puternic și mai lung efect antiinflamator în comparație cu alți glucocorticoizi, ele provoacă și cele mai pronunțate efecte secundare, inclusiv. efect inhibitor asupra țesutului limfoid și a funcției corticotrope a glandei pituitare.

În timpul tratamentului, este posibilă trecerea de la un tip de terapie la altul.

Glucocorticoizii se folosesc oral, parenteral, intra si periarticular, inhalator, intranazal, retro si parabulbar, sub forma de picaturi pentru ochi si urechi, extern sub forma de unguente, creme, lotiuni etc.

De exemplu, în bolile reumatice, glucocorticoizii sunt utilizați pentru terapie sistemică, locală sau locală (intra-articulară, periarticulară, externă). Pentru bolile bronho-obstructive, glucocorticoizii inhalatori sunt deosebit de importanți.

Glucocorticoizii sunt agenți terapeutici eficienți în multe cazuri. Este necesar, totuși, să se țină cont de faptul că acestea pot provoca o serie de reacții adverse, inclusiv complexul de simptome Itsenko-Cushing (retenție de sodiu și apă în organism cu posibilă apariție a edemului, pierderea potasiului, creșterea tensiunii arteriale ), hiperglicemie până la diabet zaharat (diabet steroidian), încetinirea proceselor de regenerare tisulară, exacerbarea ulcerelor gastrice și duodenale, ulcerația tractului digestiv, perforarea unui ulcer necunoscut, pancreatita hemoragică, scăderea rezistenței organismului la infecții, hipercoagularea cu risc de tromboză, apariția acneei, feței în formă de lună, obezitate, nereguli menstruale etc. La administrarea de glucocorticoizi se observă excreție crescută de calciu și osteoporoză (cu utilizarea pe termen lung a glucocorticoizilor în doze mai mari de 7,5 mg/zi - echivalent la prednisolon - este posibilă dezvoltarea osteoporozei oaselor tubulare lungi). Prevenirea osteoporozei steroidiene se realizează cu preparate de calciu și vitamina D din momentul începerii administrării glucocorticoizilor. Cele mai pronunțate modificări ale sistemului musculo-scheletic se observă în primele 6 luni de tratament. Una dintre complicațiile periculoase este necroza osoasă aseptică, de aceea este necesar să se avertizeze pacienții cu privire la posibilitatea dezvoltării acesteia și atunci când apare durere „nouă”, în special în articulațiile umărului, șoldului și genunchiului, este necesar să se excludă necroza osoasă aseptică. Glucocorticoizii provoacă modificări în sânge: limfopenie, monocitopenie, eozinopenie, scăderea numărului de bazofile în sângele periferic, dezvoltarea leucocitozei neutrofile, creșterea conținutului de eritrocite. De asemenea, sunt posibile tulburări nervoase și psihice: insomnie, agitație (cu dezvoltarea în unele cazuri de psihoză), convulsii epileptiforme, euforie.

Cu utilizarea pe termen lung a glucocorticoizilor, ar trebui să se ia în considerare posibila inhibare a funcției cortexului suprarenal (atrofia este posibilă) cu suprimarea biosintezei hormonale. Administrarea de corticotropină concomitent cu glucocorticoizi previne atrofia suprarenală.

Frecvența și severitatea reacțiilor adverse cauzate de glucocorticoizi pot fi exprimate în diferite grade. Efectele secundare, de regulă, sunt o manifestare a acțiunii glucocorticoide reale a acestor medicamente, dar într-o măsură care depășește norma fiziologică. Prin selectarea corectă a dozei, respectarea măsurilor de precauție necesare și monitorizarea constantă a progresului tratamentului, incidența reacțiilor adverse poate fi redusă semnificativ.

Pentru a preveni efectele nedorite asociate cu utilizarea glucocorticoizilor, este necesar, în special în cazul tratamentului pe termen lung, să se monitorizeze cu atenție dinamica creșterii și dezvoltării la copii, să se efectueze periodic un examen oftalmologic (pentru a detecta glaucom, cataractă etc.), monitorizează în mod regulat funcția sistemelor hipotalamo-hipofizo-suprarenale, nivelurile de glucoză din sânge și urină (în special la pacienții cu diabet zaharat), monitorizează tensiunea arterială, ECG, compoziția electrolitică a sângelui, monitorizează starea tractului gastrointestinal, sistemul musculo-scheletic , monitorizează dezvoltarea complicațiilor infecțioase etc.

Cele mai multe complicații în timpul tratamentului cu glucocorticoizi sunt tratabile și dispar după întreruperea medicamentului. Efectele secundare ireversibile ale glucocorticoizilor includ întârzierea creșterii la copii (apare atunci când sunt tratați cu glucocorticoizi mai mult de 1,5 ani), cataracta subcapsulară (se dezvoltă în prezența unei predispoziții familiale) și diabetul cu steroizi.

Retragerea bruscă a glucocorticoizilor poate provoca o exacerbare a procesului - sindromul de sevraj, mai ales atunci când terapia pe termen lung este oprită. În acest sens, tratamentul ar trebui să se încheie cu o reducere treptată a dozei. Severitatea sindromului de sevraj depinde de gradul de conservare a funcției cortexului suprarenal. În cazurile ușoare, sindromul de sevraj se manifestă prin creșterea temperaturii corpului, mialgie, artralgie și stare de rău. În cazuri severe, mai ales sub stres sever, se poate dezvolta criza Addisoniană (însoțită de vărsături, colaps, convulsii).

Datorită efectelor secundare, glucocorticoizii sunt utilizați numai dacă există indicații clare și sub supraveghere medicală atentă. Contraindicațiile pentru utilizarea glucocorticoizilor sunt relative. În situații de urgență, singura contraindicație pentru utilizarea sistemică pe termen scurt a glucocorticoizilor este hipersensibilitatea. În alte cazuri, la planificarea terapiei pe termen lung, trebuie luate în considerare contraindicațiile.

Efectele terapeutice și toxice ale glucocorticoizilor sunt reduse de inductori ai enzimelor hepatice microzomale și sporite de estrogeni și contraceptive orale. Glicozidele digitalice, diureticele (care provoacă deficit de potasiu), amfotericina B, inhibitorii anhidrazei carbonice cresc probabilitatea de apariție a aritmiilor și hipokaliemiei. Alcoolul și AINS cresc riscul de leziuni erozive și ulcerative sau de sângerare în tractul gastrointestinal. Imunosupresoarele cresc probabilitatea de a dezvolta infectii. Glucocorticoizii slăbesc activitatea hipoglicemiantă a agenților antidiabetici și a insulinei, activitatea natriuretică și diuretică a diureticelor, activitatea anticoagulantă și fibrinolitică a derivaților de cumarină și indandionă, heparina, streptokinaza și urokinaza, activitatea vaccinurilor (datorită scăderii producției de anticorpi). ), și reduce concentrația de salicilați și mexiletină în sânge. Când se utilizează prednisolon și paracetamol, riscul de hepatotoxicitate crește.

Se știe că cinci medicamente suprimă secreția de corticosteroizi de către cortexul suprarenal (inhibitori ai sintezei si actiunii corticosteroizilor): mitotan, metiraponă, aminoglutetimidă, ketoconazol, trilostan. Aminoglutetimida, metiraponul și ketoconazolul suprimă sinteza hormonilor steroizi datorită inhibării hidroxilazelor (izoenzime citocromului P450) implicate în biosinteză. Toate cele trei medicamente au specificitate, pentru că acţionează asupra diferitelor hidroxilaze. Aceste medicamente pot provoca insuficiență suprarenală acută, de aceea trebuie utilizate în doze strict definite și cu monitorizarea atentă a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale a pacientului.

Aminoglutetimida inhibă 20,22-desmolaza, care catalizează stadiul inițial (limitator) al steroidogenezei - conversia colesterolului în pregnenolonă. Ca urmare, producția tuturor hormonilor steroizi este perturbată. În plus, aminoglutetimida inhibă 11-beta-hidroxilaza, precum și aromataza. Aminoglutetimida este utilizată pentru sindromul Cushing, cauzat de excesul de secreție nereglat de cortizol de către tumorile suprarenale sau producția ectopică de ACTH. Capacitatea aminoglutetimidei de a inhiba aromataza este utilizată în tratamentul tumorilor dependente de hormoni, cum ar fi cancerul de prostată și cancerul de sân.

Ketoconazolul este utilizat în principal ca agent antifungic. Cu toate acestea, la doze mai mari, inhibă mai multe enzime ale citocromului P450 implicate în steroidogeneză, inclusiv. 17-alfa-hidroxilaza, precum și 20,22-desmolaza și astfel blochează steroidogeneza în toate țesuturile. Potrivit unor date, ketoconazolul este cel mai eficient inhibitor al steroidogenezei în boala Cushing. Cu toate acestea, fezabilitatea utilizării ketoconazolului în cazul producției în exces de hormoni steroizi necesită studii suplimentare.

Aminoglutetimida, ketoconazolul și metiraponul sunt utilizate pentru a diagnostica și trata hiperplazia suprarenală.

LA antagonişti ai receptorilor de glucocorticoizi include mifepristona. Mifepristona este un antagonist al receptorilor de progesteron; în doze mari, blochează receptorii glucocorticoizi, previne inhibarea sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal (prin intermediul unui mecanism de feedback negativ) și duce la o creștere secundară a secreției de ACTH și cortizol.

Una dintre cele mai importante domenii de utilizare clinică a glucocorticoizilor este patologia diferitelor părți ale tractului respirator.

Indicatii de utilizare glucocorticoizi sistemici pentru bolile respiratorii sunt astmul bronșic, BPOC în faza acută, pneumonia severă, bolile pulmonare interstițiale, sindromul de detresă respiratorie acută.

După ce glucocorticoizii sistemici (forme orale și injectabile) au fost sintetizați la sfârșitul anilor 40 ai secolului XX, aceștia au fost imediat utilizați pentru a trata astmul bronșic sever. În ciuda efectului terapeutic bun, utilizarea glucocorticoizilor în astmul bronșic a fost limitată de dezvoltarea complicațiilor - vasculită cu steroizi, osteoporoză sistemică, diabet zaharat (diabet steroidian). Formele locale de glucocorticoizi au început să fie utilizate în practica clinică doar ceva timp mai târziu - în anii 70. secolul XX. Publicarea utilizării cu succes a primului glucocorticoid local - beclometazonă (dipropionat de beclometazonă) - pentru tratamentul rinitei alergice datează din 1971. În 1972, a apărut un raport privind utilizarea unei forme topice de beclometazonă pentru tratamentul astmului bronșic. .

Glucocorticoizi inhalatori sunt medicamente de bază în tratamentul tuturor variantelor patogenetice ale astmului bronșic persistent, utilizate pentru BPOC moderată și severă (cu răspuns la tratament confirmat spirografic).

Glucocorticoizii inhalatori includ beclometazona, budesonida, fluticazona, mometazona și triamcinolona. Glucocorticoizii inhalatori diferă de glucocorticoizii sistemici prin proprietățile lor farmacologice: afinitate mare pentru receptorii GK (acționează în doze minime), efect antiinflamator local puternic, biodisponibilitate sistemică scăzută (oral, pulmonar), inactivare rapidă, T1/2 scurt din sânge. Glucocorticoizii inhalatori inhibă toate fazele inflamației în bronhii și reduc reactivitatea crescută a acestora. Capacitatea lor de a reduce secreția bronșică (reduce volumul secreției traheobronșice) și de a potența efectul agoniştilor beta 2 adrenergici este foarte importantă. Utilizarea formelor de glucocorticoizi inhalatori poate reduce nevoia de glucocorticoizi comprimate. O caracteristică importantă a glucocorticoizilor inhalatori este indicele terapeutic - raportul dintre activitatea antiinflamatoare locală și acțiunea sistemică. Dintre glucocorticoizii inhalatori, budesonida are cel mai favorabil indice terapeutic.

Unul dintre factorii care determină eficacitatea și siguranța glucocorticoizilor inhalatori este sistemul de livrare a acestora către tractul respirator. În prezent, în acest scop sunt utilizate inhalatoare cu doză măsurată și pulbere (turbuhaler etc.) și nebulizatoare.

Cu alegerea corectă a sistemului și tehnicii de inhalare, efectele secundare sistemice ale glucocorticoizilor inhalatori sunt nesemnificative din cauza biodisponibilității scăzute și a activării metabolice rapide a acestor medicamente în ficat. Trebuie avut în vedere faptul că toți glucocorticoizii inhalați existenți sunt absorbiți în plămâni într-o măsură sau alta. Efectele secundare locale ale glucocorticoizilor inhalatori, în special în cazul utilizării pe termen lung, includ apariția candidozei orofaringiene (la 5-25% dintre pacienți), mai rar - candidoză esofagiană, disfonie (la 30-58% dintre pacienți), tuse.

S-a demonstrat că glucocorticoizii inhalatori și beta-agoniștii cu acțiune prelungită (salmeterol, formoterol) au un efect sinergic. Acest lucru se datorează stimulării biosintezei receptorilor beta 2 adrenergici și creșterii sensibilității acestora la agoniști sub influența glucocorticoizilor. În acest sens, în tratamentul astmului bronșic, sunt eficiente medicamente combinate destinate terapiei de lungă durată, dar nu pentru oprirea atacurilor - de exemplu, combinația fixă ​​de salmeterol/fluticazonă sau formoterol/budesonid.

Inhalațiile de glucocorticoizi sunt contraindicate în caz de infecții fungice ale tractului respirator, tuberculoză și sarcină.

Momentan pentru intranazală Aplicațiile în practica clinică includ dipropionatul de beclometazonă, budesonida, fluticazona, furoatul de mometazonă. În plus, există forme de dozare sub formă de aerosoli nazali pentru flunisolide și triamcinolon, dar nu sunt utilizate în prezent în Rusia.

Formele nazale de glucocorticoizi sunt eficiente în tratamentul proceselor inflamatorii neinfecțioase în cavitatea nazală, rinită, inclusiv. rinite alergice medicinale, ocupaționale, sezoniere (intermitente) și pe tot parcursul anului (persistente), pentru a preveni reapariția polipilor în cavitatea nazală după îndepărtarea acestora. Glucocorticoizii topici se caracterizează printr-un debut relativ tardiv al acțiunii (12-24 ore), o dezvoltare lentă a efectului - se manifestă în ziua a 3-a, atinge un maxim în ziua 5-7, uneori după câteva săptămâni. Mometazona începe să acționeze cel mai repede (12 ore).

Glucocorticoizii intranazali moderni sunt bine tolerați; atunci când sunt utilizați în dozele recomandate, efectele sistemice (o parte din doză este absorbită din mucoasa nazală și intră în circulația sistemică) sunt minime. Dintre reacțiile adverse locale, 2-10% dintre pacienți la începutul tratamentului prezintă sângerări nazale, uscăciune și arsură la nivelul nasului, strănut și mâncărime. Este posibil ca aceste efecte secundare să se datoreze efectului iritant al propulsorului. Au fost descrise cazuri izolate de perforare a septului nazal la utilizarea glucocorticoizilor intranazale.

Utilizarea intranazală a glucocorticoizilor este contraindicată în caz de diateză hemoragică, precum și antecedente de sângerări nazale repetate.

Astfel, glucocorticoizii (sistemici, inhalatori, nazali) sunt folosiți pe scară largă în pneumologie și otorinolaringologie. Acest lucru se datorează capacității glucocorticoizilor de a ameliora principalele simptome ale bolilor ORL și ale organelor respiratorii și, dacă procesul persistă, de a prelungi semnificativ perioada interictală. Avantajul evident al utilizării formelor de dozare topice de glucocorticoizi este capacitatea de a minimiza efectele secundare sistemice, crescând astfel eficacitatea și siguranța terapiei.

În 1952, Sulzberger și Witten au raportat pentru prima dată utilizarea cu succes a unguentului cu hidrocortizon 2,5% pentru tratamentul topic al dermatozei cutanate. Hidrocortizonul natural este din punct de vedere istoric primul glucocorticoid utilizat în practica dermatologică și, ulterior, a devenit standardul pentru compararea puterii diferiților glucocorticoizi. Hidrocortizonul, însă, nu este suficient de eficient, mai ales în dermatozele severe, datorită legării sale relativ slabe de receptorii steroizi ai celulelor pielii și pătrunderii lente prin epidermă.

Mai târziu, glucocorticoizii au găsit o utilizare pe scară largă în dermatologie pentru tratamentul diferitelor boli de piele de natură neinfecțioasă: dermatită atopică, psoriazis, eczeme, lichen plan și alte dermatoze. Au un efect local antiinflamator, antialergic, elimină mâncărimea (folosirea pentru mâncărime este justificată numai dacă este cauzată de un proces inflamator).

Glucocorticoizii topici diferă unul de celălalt prin structura lor chimică, precum și prin puterea efectului lor antiinflamator local.

Crearea compușilor halogenați (încorporarea halogenilor - fluor sau clor în moleculă) a făcut posibilă creșterea efectului antiinflamator și reducerea efectelor secundare sistemice atunci când sunt aplicate local datorită absorbției mai scăzute a medicamentelor. Cea mai scăzută absorbție atunci când este aplicată pe piele este caracterizată de compuși care conțin doi atomi de fluor în structura lor - flumetazonă, fluocinolon acetonid etc.

Conform clasificării europene (Niedner, Schopf, 1993), în funcție de activitatea potențială a steroizilor locali, se disting 4 clase:

Slab (clasa I) - hidrocortizon 0,1-1%, prednisolon 0,5%, fluocinolon acetonid 0,0025%;

Putere medie (clasa II) - alklometazonă 0,05%, betametazonă valerat 0,025%, triamcinolon acetonid 0,02%, 0,05%, fluocinolon acetonid 0,00625% etc.;

Puternic (clasa III) - valerat de betametazonă 0,1%, dipropionat de betametazonă 0,025%, 0,05%, butirat de hidrocortizon 0,1%, aceponat de metilprednisolon 0,1%, furoat de mometazonă 0,1%, triamcinolonă acetonă 0,05%, 0,025% acetonă 0,1% %, fluocinolon acetonid 0,025% etc.

Foarte puternic (clasa III) - propionat de clobetasol 0,05% etc.

Odată cu creșterea efectului terapeutic la utilizarea glucocorticoizilor fluorurati, crește și incidența reacțiilor adverse. Cele mai frecvente efecte secundare locale atunci când se utilizează glucocorticoizi puternici sunt atrofia pielii, telangiectazia, acneea cu steroizi, vergeturile și infecțiile cutanate. Probabilitatea de a dezvolta atât efecte secundare locale, cât și sistemice crește atunci când glucocorticoizii sunt aplicați pe suprafețe mari și utilizarea prelungită. Datorită dezvoltării efectelor secundare, utilizarea glucocorticoizilor fluorurati este limitată atunci când este necesară utilizarea pe termen lung, precum și în practica pediatrică.

În ultimii ani, prin modificarea moleculei de steroid, s-au obținut glucocorticoizi locali de nouă generație care nu conțin atomi de fluor, dar se caracterizează prin eficiență ridicată și un profil bun de siguranță (de exemplu, mometazona sub formă de furoat, un steroid sintetic care a început să fie produs în 1987 în SUA, metilprednisolon aceponat, care este utilizat în practică din 1994).

Efectul terapeutic al glucocorticoizilor topici depinde și de forma de dozare utilizată. Glucocorticoizii de uz local în dermatologie sunt disponibili sub formă de unguente, creme, geluri, emulsii, loțiuni etc. Capacitatea de a pătrunde în piele (adâncimea de penetrare) scade în următoarea ordine: unguent gras > unguent > cremă > loțiune (emulsie). ). Cu pielea uscată cronică, pătrunderea glucocorticoizilor în epidermă și derm este dificilă, prin urmare, pentru dermatoze însoțite de uscăciune crescută și descuamare a pielii, lichenificare, este mai indicat să se utilizeze unguente, deoarece hidratarea stratului cornos al epidermei cu o bază de unguent crește de mai multe ori pătrunderea medicamentelor în piele. În procesele acute cu plâns pronunțat, este mai indicat să se prescrie loțiuni și emulsii.

Deoarece glucocorticoizii topici reduc rezistența pielii și a membranelor mucoase, ceea ce poate duce la dezvoltarea suprainfecției, în caz de infecție secundară este recomandabil să combinați un glucocorticoid cu un antibiotic într-o singură formă de dozare, de exemplu cremă și unguent Diprogent (betametazonă). + gentamicina), aerosoli Oxycort (hidrocortizon + oxitetraciclina) si Polcortolone TS (triamcinolon + tetraciclina), etc., sau cu un agent antibacterian si antifungic, de exemplu Akriderm GK (betametazona + clotrimazol + gentamicina).

Glucocorticoizii topici sunt utilizați în tratamentul complicațiilor insuficienței venoase cronice (CVI), cum ar fi tulburările trofice ale pielii, eczemele varicoase, hemosideroza, dermatita de contact etc. Utilizarea lor se datorează suprimării reacțiilor inflamatorii și toxic-alergice în țesuturile moi. care apar în forme severe de CVI. În unele cazuri, glucocorticoizii locali sunt utilizați pentru a suprima reacțiile vasculare care apar în timpul tratamentului flebosclerozant. Cel mai adesea, în acest scop se folosesc unguente și geluri care conțin hidrocortizon, prednisolon, betametazonă, triamcinolon, acetonidă de fluocinolon, furoat de mometazonă etc.

Utilizarea glucocorticoizilor în oftalmologie pe baza efectului lor local antiinflamator, antialergic, antipruriginos. Indicațiile pentru prescrierea glucocorticoizilor sunt bolile inflamatorii ale ochiului de etiologie neinfecțioasă, inclusiv. după leziuni și operații - irită, iridociclită, sclerită, keratită, uveită etc. În acest scop se folosesc: hidrocortizon, betametazonă, desonid, triamcinolon etc. Cel mai de preferat este să se utilizeze forme locale (picături pentru ochi sau suspensie, unguente), în cazuri severe - injecții subconjunctivale. Când se utilizează sistemic (parenteral, oral) glucocorticoizi în oftalmologie, ar trebui să ne amintim probabilitatea mare (75%) de a dezvolta cataracte steroizi cu utilizarea zilnică de prednisolon în doză mai mare de 15 mg timp de câteva luni (precum și doze echivalente de alte medicamente), iar riscul crește odată cu creșterea duratei tratamentului.

Glucocorticoizii sunt contraindicați în bolile oculare infecțioase acute. Dacă este necesar, de exemplu, pentru infecții bacteriene, se folosesc medicamente combinate care conțin antibiotice, cum ar fi picăturile pentru ochi/urechi Garazon (betametazonă + gentamicină) sau Sofradex (dexametazonă + framicetin + gramicidină) etc. Medicamentele combinate care conțin HA și antibiotice sunt utilizate pe scară largă în oftalmologie şi otorinolaringologice practică. În oftalmologie - pentru tratamentul bolilor inflamatorii și alergice ale ochiului în prezența unei infecții bacteriene concomitente sau suspectate, de exemplu, cu anumite tipuri de conjunctivită, în perioada postoperatorie. În otorinolaringologie - cu otită externă; rinită complicată de infecție secundară etc. Trebuie avut în vedere că aceeași sticlă de medicament nu este recomandată pentru tratamentul otitei, rinitei și bolilor oculare, pentru a evita răspândirea infecției.

Droguri

Droguri - 2564 ; Denumiri comerciale - 209 ; Ingrediente active - 27

Substanta activa Denumiri comerciale
Informația este absentă




















































































Efecte secundare ale sistemului de terapie cu glucocorticosteroizi

E.O. Borisova

Glucocorticosteroizii (GCS) au un efect complex și cu mai multe fațete asupra funcțiilor organismului. Ele interferează cu metabolismul carbohidraților, proteinelor, grăsimilor, apă-electroliților și joacă un rol important în reglarea activității sistemului cardiovascular, rinichilor, mușchilor scheletici, sistemului nervos și a altor organe și țesuturi. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că terapia sistemică cu GCS în doze farmacologice provoacă o varietate de reacții adverse nedorite (AE) de la multe organe și sisteme, care se dezvoltă în medie la 50% dintre pacienți.

Multe efecte secundare, precum cele terapeutice, sunt dependente de doză și se dezvoltă în intervalul de doze mici și medii. PE a terapiei GCS pot fi împărțite în 2 grupe: cele care se dezvoltă în timpul procesului de tratament (manifestări de hipercorticism exogen) și cele rezultate din retragerea rapidă a medicamentelor după terapia de lungă durată (sindrom de sevraj).

Primul grup include astfel de manifestări ale hipercorticismului exogen, cum ar fi retenția de lichide și tulburările electrolitice, hipertensiunea arterială, hiperglicemia și glucozuria, susceptibilitatea crescută la infecții (inclusiv tuberculoza). ulcer peptic, osteoporoză, miopatie, tulburări psihice, cataractă subcapsulară posterioară, glaucom, întârziere de creștere la copii, habitus cushingoid (obezitate cu redistribuire caracteristică a grăsimii

Elena Olegovna Borisova - dr.

Miere. Științe, Profesor asociat, Departamentul de Farmacologie Clinică, Universitatea Medicală de Stat din Rusia.

țesut, vergeturi, echimoză, acnee și hirsutism).

Simptomele hipercorticismului exogen în spectrul lor diferă puțin de sindromul Cushing endogen – boala Cushing (adenom hipofizar care produce hormon adrenocorticotrop – ACTH). Cu toate acestea, cu sindromul Cushing endogen, presiunea intracraniană crescută benignă, glaucom, cataractă subcapsulară posterioară, pancreatită și necroză osoasă aseptică, care sunt caracteristice utilizării pe termen lung a dozelor mari de corticosteroizi, practic nu apar. În același timp, cu boala Cushing, hipertensiunea arterială este mai des observată.

greutatea corporală, tulburările mentale, edemul și vindecarea afectată a rănilor sunt la fel de caracteristice ambelor forme de sindrom. Aceste diferențe sunt asociate cu faptul că în boala Cushing are loc o creștere a sintezei ACTH, iar în hipercorticismul iatrogen are loc o suprimare a sintezei acestui hormon (secreția de androgeni și mineralocorticoizi nu crește).

La începutul tratamentului cu GCS, apar adesea efecte adverse, cum ar fi tulburările de somn, labilitatea emoțională, creșterea apetitului și greutatea corporală. Cu utilizarea pe termen lung a dozelor mari, mulți pacienți dezvoltă modificări trofice ale pielii: uscăciune și subțierea pielii, vergeturi, acnee, modele capilare crescute pe palme. Reacție frecventă

Caracteristic pentru etapele inițiale ale tratamentului; în esență inevitabil:

Insomnie;

Labilitate emoțională;

Creșterea apetitului și/sau creșterea în greutate.

Tipic la pacienții cu factori de risc sau efecte toxice ale altor medicamente:

Hipertensiune arteriala;

Hiperglicemie (până la dezvoltarea diabetului zaharat);

Ulcerație în stomac

și duoden;

Așteptări atunci când se utilizează doze mari pentru o perioadă lungă de timp:

Aspect „cushingoid”;

Suprimarea axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal;

Tendința la boli infecțioase;

Osteonecroza;

Miopatie;

Vindecare slabă a rănilor.

Tarziu si se dezvolta treptat (probabil datorita acumularii dozei):

osteoporoza;

Cataractă;

ateroscleroza;

Întârzierea creșterii la copii;

Hepatoză grasă.

Rare și imprevizibile:

Hipertensiune intracraniană benignă (pseudotumor cerebri);

Glaucom;

lipomatoza epidurala;

Pancreatită.

Timpul și condițiile pentru dezvoltarea HE în timpul tratamentului cu GCS.

zia, formarea acneei, neregularități menstruale, hirsutism și

Efectele secundare ale terapiei sistemice GCS se dezvoltă la jumătate dintre pacienți.

virilizare la femei, impotenta la barbati, vergeturi si purpura. Crește

pentru tratamentul GCS este leucocitoza. Poate apărea hipokaliemie. Aceste modificări nu reprezintă o amenințare pentru sănătate, dar de obicei sunt greu de evitat.

Probabilitatea de PE din terapia hormonală este asociată cu mulți factori. Sunt cauzate mai des de corticosteroizii cu acțiune prelungită (triamcinolonă, betametazonă și dexametazonă) decât de medicamentele cu un timp de înjumătățire mai scurt (prednisolon, metilprednisolon, hidrocortizon). Majoritatea PE sunt dependente de doză, astfel încât administrarea chiar și a medicamentelor cu acțiune scurtă în doze mari crește semnificativ frecvența dezvoltării lor. Durata terapiei, împreună cu doza, este de o importanță decisivă în dezvoltarea PE. Terapia pe termen lung cu GCS, chiar și în doze mici, poate duce la dezvoltarea PE. Riscul de AE ​​asociat cu administrarea pe termen lung sau utilizarea de doze mari de GCS poate fi redus prin utilizarea rațională a dozelor, regimuri de dozare blânde și monitorizarea atentă a AE așteptate. Multe efecte adverse depind nu numai de doza și durata tratamentului, ci și de caracteristicile individuale ale pacientului, de predispoziția sa genetică și constituțională. Aceste PE se dezvoltă adesea la pacienții care au deja boli corespunzătoare sau sunt predispuși să le dezvolte. Unele PE sunt destul de rare, dar dezvoltarea lor poate fi dificil de prezis (Figura).

Tulburări metabolice

Hiperglicemia este asociată cu o scădere a sensibilității tisulare la insulină și cu efectul contrainsular al GCS. Deși tratamentul cu GCS poate complica controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat existent și poate provoca hiperglicemie la pacienții predispuși la aceasta, apariția glucozuriei nu împiedică continuarea utilizării GCS și nici prezența diabetului zaharat nu este o contraindicație pentru începerea terapiei cu GCS. Când

glucozuria este de obicei limitată la dietă, iar medicamentele antidiabetice orale sau insulină sunt prescrise numai dacă este necesar. Diabetul indus de steroizi se dezvoltă cel mai adesea cu utilizarea dexametazonei și betametazonei.

Efectul GCS asupra metabolismului grasimilor se manifesta printr-o redistribuire accentuata a grasimilor de la extremitati catre trunchi si fata. Se crede că adipocitele membrelor și trunchiului diferă prin sensibilitatea lor la insulină și stimulii lipolitici ai altor substanțe endogene. Adipocitele truncale răspund de preferință la niveluri crescute de insulină ca răspuns la hiperglicemia indusă de GCS. Adipocitele membrelor sunt mai puțin sensibile la insulină și, în prezența GCS, răspund în principal la stimulii lipolitici ai altor hormoni. Ca urmare a depunerii de grăsime pe spatele gâtului, zonele supraclaviculare și față și pierderea țesutului adipos la nivelul extremităților, se dezvoltă obiceiul caracteristic Cushingoid.

Tulburările în metabolismul apă-electrolitic se manifestă prin hipokaliemie, hipocalcemie, retenție de sodiu și apă. Retenția de lichide și alcaloza hipocloremică sunt rareori detectate la pacienții care primesc GCS sintetic și chiar mai rar atunci când iau GCS cu activitate mineralocorticoidă scăzută. Riscul de hipokaliemie crește atunci când luați diuretice.

Hipertensiune arteriala

O creștere a tensiunii arteriale poate fi observată la pacienții care iau GCS pentru o perioadă lungă de timp sau în doze mari. Mecanismul acțiunii hipertensive a GCS nu a fost suficient studiat. Probabil se datorează capacității GCS de a crește expresia receptorilor adrenergici în peretele vascular. Amenintare hy-

hipertensiunea arterială este posibilă în timpul terapiei cu puls. Pentru tratarea acesteia, pot fi utilizați antagoniști de calciu, diuretice care economisesc potasiu și antagoniști ai receptorilor de angiotensină II.

Efect ulcerogen

Ulcerele gastrice sau duodenale sunt rare, dar grave. Se crede (deși nu există date clare în literatură) că terapia GCS crește riscul de apariție a ulcerului de aproape 2 ori; acestea sunt mai des cauzate de prednisolon. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, acest lucru se întâmplă cu utilizarea combinată a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Formarea ulcerelor se poate manifesta prin durere în regiunea epigastrică și dispepsie, dar deseori decurge cu simptome mici sau asimptomatice, manifestându-se prin sângerare sau perforație. Mecanismul efectului ulcerogen al GCS este de a crește secreția de acid clorhidric, de a reduce sinteza mucusului și de a inhiba regenerarea epiteliului.

Pacienții cărora li se administrează corticosteroizi sistemici trebuie examinați pentru a exclude ulcerul steroizi (fibrogastroscopie, fluoroscopia stomacului). Prevenirea formării ulcerului la pacienții cu antecedente de ulcer sau cei predispuși la această boală constă în prescrierea de medicamente antisecretoare.

Miopatie

Ocazional, la pacienții care iau doze mari de corticosteroizi, este diagnosticată miopatia, caracterizată prin slăbiciune și atrofie a mușchilor scheletici ai centurii scapulare, picioarelor și mușchilor pelvieni. Mecanismul dezvoltării sale este asociat cu efectul negativ al GCS asupra metabolismului proteinelor și mineralelor. Miopatia nu este un EI specific al corticosteroizilor sintetici, deoarece poate fi observată și cu sindromul Cushing endogen. Această complicație este cauzată cel mai adesea de corticosteroizi fluorurati - triamcinolonă (mai des decât altele), dexametazonă și betametazonă.

Efectele secundare sunt cel mai adesea cauzate de corticosteroizii cu acțiune prelungită: triamcinolonă, betametazonă și dexametazonă.

Miopatia se dezvoltă la scurt timp după începerea terapiei și poate fi destul de severă, limitând mișcarea pacienților. Procesul se poate extinde și la mușchii respiratori (mușchii intercostali, diafragma), contribuind la dezvoltarea insuficienței respiratorii. Dezvoltarea miopatiei este considerată o indicație pentru întreruperea terapiei GCS. Recuperarea este lentă și poate fi incompletă. Pentru tratament se folosesc suplimente de potasiu și steroizi anabolizanți.

Probleme mentale

Tulburări mentale ușoare (nervozitate, anxietate, euforie ușoară, alte modificări ale dispoziției, tulburări de somn) sunt adesea observate la începutul tratamentului cu GCS. Frecvența lor poate varia de la 4 la 36%. Psihozele steroizi severe de tip maniaco-depresiv sau schizofrenic sunt rare. În acest caz, tendințele suicidare sunt posibile. S-a demonstrat că o predispoziție la tulburări mintale nu crește riscul dezvoltării acestor PE și, invers, absența unui istoric de tulburări mintale nu garantează apariția psihozelor în timpul terapiei GCS.

Bolile oculare

Cu tratamentul pe termen lung cu GCS, este posibilă dezvoltarea cataractei subcapsulare posterioare și a glaucomului secundar cu unghi deschis.

Cataracta este una dintre complicațiile tardive, dar binecunoscute, ale terapiei GCS și poate duce la scăderea acuității vizuale. Dezvoltarea sa poate fi facilitată de o anumită predispoziție a pacienților. Încețoșarea cristalinului este cauzată atât de utilizarea unor doze mari de corticosteroizi, cât și de durata tratamentului. La această complicație sunt deosebit de sensibili copiii, la care tulburările oftalmologice apar în 28-44% din cazuri. Încetarea terapiei nu duce întotdeauna la restabilirea transparenței cristalinului; în plus, progresia este posibilă

cataracta. Pacienții care primesc prednisolon pe termen lung în doză de 10 mg pe zi sau mai mare trebuie să fie supuși unei examinări periodice de către un oftalmolog.

Glaucomul este o complicație rară și imprevizibilă a terapiei GCS pe termen lung. Riscul acestui PE este cel mai mare dacă pacientul are antecedente familiale de glaucom cu unghi deschis. La pacienții cu antecedente familiale, o creștere a presiunii intraoculare apare în aproape 90% din cazuri, iar în absența unui astfel de istoric - în cel mult 5% din cazuri. Mecanismele fiziopatologice ale glaucomului „steroidian” nu sunt pe deplin înțelese. Deși cursul bolii poate varia, în cazuri tipice, presiunea intraoculară se normalizează după încetarea terapiei GCS.

Leziuni ale scheletului

Osteoporoza și fractura de compresie vertebrală sunt complicații severe comune ale terapiei GCS la pacienții de toate vârstele. Se estimează că 30-50% dintre toți pacienții care necesită tratament pe termen lung vor dezvolta în cele din urmă osteoporoză. (Această problemă este discutată în detaliu în articolul lui I.A. Baranova din acest număr al revistei. - Ed.)

Necroza osoasa aseptica poate complica terapia pe termen lung cu GCS, dar atunci cand sunt prescrise doze mari, acestea se pot dezvolta intr-un timp scurt. Mecanismul de dezvoltare a acestei complicații este necunoscut. Mai des decât alte oase, capul femurului este afectat. Primele simptome pot fi dureri articulare și rigiditate. Această complicație este ireversibilă; procesul progresează adesea și poate necesita transplant articular. Este necesar să se avertizeze pacienții cu privire la posibilitatea unei astfel de complicații. Dacă apare orice nouă durere în articulații (în special în șold, umăr sau genunchi), trebuie exclusă necroza avasculară a osului.

pipernicie

Prescrierea chiar și a dozelor relativ mici de GCS poate duce la

întârzierea liniară a creșterii la copii. Acest PE este cel mai pronunțat la băieți. Deși mecanismul său exact nu este cunoscut, se crede că acesta se poate datora unei scăderi a producției de hormoni sexuali și a formării osoase. Există rapoarte în literatură că sinteza colagenului și creșterea liniară pot fi restabilite prin administrarea de hormon de creștere, dar sunt necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica aceste rezultate. Întârzierea creșterii poate persista chiar și după întreruperea GCS.

Scăderea sintezei hormonilor sexuali

Tratamentul cu GCS este însoțit de o scădere a concentrației de estradiol, testosteron, hormoni luteinizanți și foliculo-stimulatori, care este asociată cu suprimarea sintezei ACTH și a hormonului gonadotrop. Eventualele reacții adverse includ nereguli menstruale la femei și impotență la bărbați. În plus, o deficiență a hormonilor sexuali cu activitate anabolică creează condițiile prealabile pentru dezvoltarea osteoporozei.

Complicații infecțioase

Efectul imunosupresor al GCS (suprimarea activității neutrofilelor și monocitelor, reacții imunologice celulare, limfopenie) duce la o susceptibilitate crescută la infecții și la riscul de reactivare a bolilor latente, cum ar fi varicela, herpes zoster, micoze, pielonefrită, osteomielita, tuberculoză. Pacienții cu tulburări imunitare subiacente sunt în special susceptibili la complicații infecțioase. De regulă, datorită efectului antiinflamator al GCS, infecțiile sunt asimptomatice și tind să se generalizeze și să dezvolte complicații.

Cel mai adesea, pacienții dezvoltă infecții bacteriene. De obicei, se manifestă sub formă de pneumonie sau septicemie. Principalii agenți patogeni sunt stafilo-

coci și bacterii gram-negative ale grupului intestinal.

Pacienții cu reacții pozitive la tuberculină sunt expuși riscului de a dezvolta tuberculoză severă, prin urmare, în timpul terapiei de lungă durată cu GCS, ar trebui să primească izoniazidă în scop profilactic.

Utilizarea GCS crește riscul de diseminare a infecțiilor virale, inclusiv cursul sever al varicelei. Pentru prevenirea infecțiilor virale se folosesc imunoglobuline specifice, care sunt prescrise în primele 48 de ore de la contactul cu un pacient contagios.

În prezența unui proces infecțios, terapia GCS poate fi efectuată numai dacă este absolut necesar sub acoperirea unor medicamente antibacteriene sau antifungice adecvate. Datorită unei astfel de prevenții, complicațiile infecțioase ale terapiei hormonale sunt acum rare.

Modificări ale sângelui

Complicațiile tromboembolice sunt cauzate de capacitatea GCS de a suprima formarea heparinei de către mastocite și, ca urmare, de a crește coagularea sângelui. Formarea cheagurilor de sânge în venele profunde este posibilă atunci când doze mari de GCS sunt prescrise pacienților cu hipovolemie și hipercoagulare. Prin urmare, la pacienții severi, în primul rând cu sindrom nefrotic, prevenirea emboliei pulmonare necesită monitorizarea constantă a volumului de sânge circulant, corectarea hipovolemiei și prescrierea de anticoagulante și agenți antitrombotici.

Leucocitoza neutrofilă este posibilă fără o schimbare a formulei leucocitelor spre stânga. Se crede că se datorează efectului stimulator al GCS asupra granulopoiezei.

Vasculita cu steroizi este cel mai adesea cauzată de corticosteroizi fluorurati (dexametazonă și triamcinolonă). Există o permeabilitate vasculară crescută, hemoragii pe antebrațe, mucoase ale dungilor,

gura, tractul gastrointestinal, conjunctiva ochilor.

Suprimarea funcției cortexului suprarenal

Un efect advers special și greu de depășit al terapiei GCS este suprimarea funcției cortexului suprarenal, care este cauzată de suprimarea secreției de ACTH de către glanda pituitară ca răspuns la circulația GCS exogenă în doze care depășesc pe cele fiziologice. La orice tratament de lungă durată cu doze mari de corticosteroizi, trebuie luată în considerare posibilitatea de a reduce reactivitatea hipo-

talamo-hipofizo-suprarenal (HPA), deși severitatea suprimării este supusă unor fluctuații individuale mari, ceea ce face dificilă determinarea riscului la un anumit pacient. La început, tulburările sunt de natură funcțională; ulterior pot apărea modificări morfologice ale cortexului suprarenal, până la atrofia acestuia. Factorii de risc obișnuiți pentru suprimarea sistemului HPA includ doze mari de corticosteroizi, tratament pe termen lung, regimuri de medicamente incorecte și utilizarea corticosteroizilor cu acțiune prelungită.

La administrarea de corticosteroizi în doze fiziologice (2,5-5 mg/zi prednisolon pentru adulți), nu apare inhibarea producției de cortizol. Cu toate acestea, doze mai mari (5-7,5 mg sau mai mult), utilizate timp de 1-2 săptămâni, sunt deja capabile să provoace inhibarea funcțională a cortexului suprarenal. Cu o terapie mai lungă (de exemplu, 4-5 luni), dezvoltarea atrofiei cortexului suprarenal ar trebui să fie așteptată la 40% dintre pacienți.

Evident, cu cât tratamentul este mai lung, cu atât este mai mare probabilitatea de supresie suprarenală. Tratamentul chiar și cu doze foarte mari de GCS pentru o perioadă scurtă de timp (1-3 zile) poate să nu aibă consecințe grave, ceea ce permite întreruperea bruscă a tratamentului fără consecințe nedorite în timpul

terapia cu puls. Restabilirea funcției suprarenale, a cărei suprimare este observată în acest caz, are loc în aproximativ 4 săptămâni. Prescrierea unor doze moderate timp de 7-14 zile este, de asemenea, considerată destul de sigură. Prin urmare, un curs scurt de tratament cu retragerea imediată a GCS este adesea utilizat, de exemplu, în timpul exacerbării astmului bronșic. Dacă terapia trebuie continuată mai mult de 2 săptămâni, atunci abolirea GCS trebuie efectuată treptat, sub controlul stării pacientului. Cu cât doza este mai mare și cu cât cursul tratamentului este mai lung, cu atât ar trebui să fie mai lentă retragerea medicamentului. La mulți pacienți, restabilirea funcției cortexului suprarenal are loc în câteva luni, în timp ce la alții durează un an sau chiar mai mult.

Cel mai mare grad de inhibare a sistemului HPA se observă la administrarea de corticosteroizi fluorurati (cu acțiune prelungită) - triamcinolonă, dexametazonă și betametazonă. Medicamentele de depozit (kenalog, diprospan) provoacă, de asemenea, un efect supresor pe termen lung.

Sindromul de retragere

Odată cu retragerea rapidă a dozelor mari de GCS, se poate dezvolta sindromul de sevraj, care se manifestă cel mai adesea ca o exacerbare a bolii de bază. Severitatea sindromului de sevraj depinde de cât de mult este păstrată funcția cortexului suprarenal.

În cazurile ușoare, sunt posibile slăbiciune, stare de rău, oboseală, pierderea poftei de mâncare, greață, dureri musculare și dureri de cap, insomnie și creșterea temperaturii corpului.

În cazurile severe, cu o suprimare semnificativă a funcției suprarenale, se poate dezvolta un tablou clinic de insuficiență suprarenală acută, însoțită de vărsături, colaps și convulsii. Această condiție amenință viața pacientului, mai ales în condiții de stres.

În cazuri rare, când GCS este întrerupt, poate apărea o creștere a presiunii intracraniene cu edem de disc.

Când durata terapiei este mai mare de 2 săptămâni, GCS se întrerupe treptat.

nervul optic, care este un simptom al pseudotumorului cerebral benign.

Regimul GCS

Cel mai mare risc de PE cu utilizarea sistemică a GCS apare atunci când GCS este administrat în doze egale pe parcursul zilei. O singură doză de GCS dimineața reduce numărul de PE. Acest lucru se explică prin faptul că dimineața și prima jumătate a zilei sensibilitatea sistemului HPA la

efectele inhibitoare ale corticosteroizilor exogeni sunt cele mai puține, iar în orele de seară - cele mai mari. Luarea a 5 mg de prednisolon seara are un efect inhibitor mai mare asupra sistemului HPA decât 20 mg dimineața. În cele mai multe cazuri, întreaga doză zilnică de GCS este prescrisă dimineața (în primul rând medicamente cu acțiune prelungită) sau 2/3-3/4 din doza zilnică dimineața, iar restul în jurul prânzului. O distribuție uniformă a dozei zilnice are sens în fazele incipiente ale celor mai agresive boli, iar apoi trebuie să se străduiască transferul pacientului la o singură doză de dimineață din întreaga doză zilnică în decurs de 1-2 săptămâni.

Un regim alternativ de medicamente ajută la reducerea efectului inhibitor al corticosteroizilor farmacologici asupra funcției cortexului suprarenal. Constă în administrarea unei doze duble zilnice de GCS la fiecare două zile dimineața la un moment dat, pornind de la presupunerea că antiinflamatorul

Efectul benefic al GCS durează mai mult decât efectul supresor asupra sintezei ACTH.Un regim cu un interval de 48 de ore între dozele de GCS vă permite să mențineți efectul lor antiinflamator și să reduceți efectul supresor asupra sistemului HPA.

Cele mai eficiente și sigure în regimul alternativ au fost medicamentele cu un timp de înjumătățire mediu (prednisolon și metilprednisolon). Corticosteroizii fluorurati (triamcinolona, ​​dexametazona si betametazona) circula mai mult timp in circulatia sistemica si inhiba intr-o mai mare masura secretia de ACTH, deci nu sunt folositi pentru terapie alternanta.

Deși utilizarea alternativă a GCS într-o anumită măsură reduce riscul de suprimare a funcției suprarenale, în multe cazuri, de exemplu, cu boli de sânge, colită ulceroasă, tumori maligne, acest regim nu este suficient de eficient. De asemenea, nu trebuie utilizat în stadiul inițial al tratamentului, atunci când starea pacientului nu a fost stabilizată sau în timpul unei exacerbări a bolii. Din păcate, la mulți pacienți, terapia alternativă este dificilă din cauza deteriorării sănătății în ziua intermediară dintre doze.

Concluzie

Deși dezvoltarea insuficienței sistemului HPA este asociată mai des cu prescrierea de doze mari și

Dacă luăm terapie de lungă durată cu GCS, este imposibil să se prezică în mod fiabil apariția acesteia fie prin doza de hormoni luate, fie după durata tratamentului, fie după nivelul de cortizol plasmatic endogen. Din păcate, astăzi trebuie să admitem că este imposibil să se evite complet dezvoltarea evenimentelor adverse în timpul terapiei sistemice cu GCS. Prin urmare, medicul trebuie să avertizeze pacientul cu privire la posibilele consecințe ale terapiei sistemice pe termen lung cu GCS. O atenție deosebită trebuie acordată inadmisibilității întreruperii singur a tratamentului sau reducerii rapide a dozei fără aviz medical adecvat.

Bibliografie

1. Zmushko E.I., Belozerov E.S. Complicații ale medicamentelor. Sankt Petersburg, 2001. P. 281.

2. Nasonov E.L. // Rus. Miere. revistă 1999. T. 8. P. 377.

3. Korovina N.A. si altele.Glucocorticosteroizi pentru bolile interne ale copilariei. M., 2002. P. 17.

4. Boumpas D.T. et al. //Ann. Int. Med. 1993. V. 119. P. 1198.

5. Bazele farmacologice ale terapeuticii / Ed. de Hardman J.G. et al. New York,

6. Piper J.M. et al. //Ann. Intern. Med. 1991. V. 114. P. 735.

7. Strachunsky L.S., Kozlov S.N. Medicamente glucocorticoide. Smolensk,

8. Nasonov E.L., Chichasova N.V. // Rus. Miere. revistă 1999. T. 8. P. 371.

9. Boulet L. et al. //Canadian Med. Asociația J. 1999. V. 161. Suppl. 11. S. 1.

10. Bereznyakov I.G. // http://provisor. kharkov.ua/archive/1998/N10/glukokor/ htm

O singură doză de GCS dimineața reduce riscul de reacții adverse.

0 ATMOSFERA

os^^h-ere Vizitați site-ul nostru!

Pe site-ul www.atmosphere-ph.ru veți găsi o versiune electronică a revistei noastre, precum și revistele „Astm și Alergie”, „Atmosferă. Cardiologie”, „Inimă uşoară”, „Atmosferă. Boli nervoase”, traduceri în limba rusă ale ghidurilor și broșurilor populare GINA (Inițiativa globală privind astmul) și GOLD (Inițiativa globală privind boala pulmonară obstructivă cronică).

Articole similare:
Categorii