În prezent, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) reprezintă pilonul de bază al terapiei pentru o serie de boli. Trebuie remarcat faptul că grupul AINS include câteva zeci de medicamente care diferă ca structură chimică, farmacocinetică, farmacodinamică, tolerabilitate și siguranță. Datorită faptului că multe AINS au o eficacitate clinică comparabilă, profilul de siguranță al medicamentului și tolerabilitatea acestuia este cel care vine astăzi în prim-plan printre cele mai semnificative caracteristici ale AINS. Această lucrare prezintă rezultatele celor mai mari studii clinice și meta-analize care au examinat efectele negative ale AINS asupra sistemului digestiv, cardiovascular și renal. O atenție deosebită este acordată mecanismului de dezvoltare a reacțiilor adverse identificate la medicamente.

Cuvinte cheie: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, siguranță, ciclooxigenază, sintetaza microzomală PGE2, gastrotoxicitate, cardiotoxicitate, oxicams, coxibs.

Pentru cotatie: Dovgan E.V. Farmacologia clinică a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: curs spre siguranță // RMZh. 2017. Nr. 13. p. 979-985

Farmacologia clinică a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: accent pe siguranță
Dovgan E.V.

Spitalul Clinic Regional Smolensk

În prezent, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) stau la baza terapiei pentru o serie de boli. Trebuie remarcat faptul că grupul AINS include o mulțime de medicamente cu structură chimică, farmacocinetică, farmacodinamică, toleranță și siguranță diferite. Datorită faptului că multe AINS au o eficacitate clinică comparabilă, profilul de siguranță al medicamentului și tolerabilitatea acestuia sunt cele mai importante dintre cele mai semnificative caracteristici ale AINS. Această lucrare prezintă rezultatele celor mai mari studii clinice și meta-analize, în care a fost studiat efectul negativ al AINS asupra sistemului digestiv, cardiovascular și renal. De asemenea, se acordă o atenție deosebită mecanismului de dezvoltare a efectelor adverse ale medicamentelor.

Cuvinte cheie: antiinflamatoare nesteroidiene, siguranță, ciclooxigenază, sintetaza microzomală PGE 2, gastrotoxicitate, cardiotoxicitate, oxicam, coxibi.
Pentru citare: Dovgan E.V. Farmacologia clinică a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: accent pe siguranță // RMJ. 2017. Nr 13. P. 979–985.

Articolul este dedicat farmacologiei clinice a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

În ciuda faptului că au trecut peste 100 de ani de la începutul utilizării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în practica clinică, reprezentanții acestui grup de medicamente sunt încă solicitați pe scară largă de către medicii de diferite specialități și sunt baza pentru tratamentul unei game largi de boli și afecțiuni patologice, cum ar fi durerea musculo-scheletică acută și cronică, durerea traumatică ușoară până la moderată, colici renale, cefalee și dismenoree.

Mecanismul de acțiune al AINS

AINS sunt un grup destul de eterogen de medicamente, care diferă prin structura chimică, activitatea antiinflamatoare și analgezică, profilul de siguranță și o serie de alte caracteristici. Cu toate acestea, în ciuda unui număr de diferențe semnificative, toate AINS au un mecanism de acțiune similar, descoperit în urmă cu mai bine de 40 de ani. S-a descoperit că AINS inhibă ciclooxigenazele (COX), care reglează formarea diferitelor prostanoide. După cum se știe, COX este reprezentat de două izoforme - COX-1 și COX-2. COX-1 este constituțională, prezentă constant în țesuturi și reglează sinteza prostanoizilor precum prostaglandinele (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostaciclina PGI2 și tromboxanul A2, care reglează homeostazia locală în organism. Trebuie remarcat faptul că efectele prostanoizilor se realizează prin acțiunea lor asupra anumitor receptori, în timp ce expunerea la același receptor situat în celule diferite duce la efecte diferite. De exemplu, efectul PGE2 asupra receptorului EP3 al celulelor epiteliale gastrice este însoțit de producția crescută de mucus și bicarbonați, în timp ce, în același timp, activarea acestui receptor situat pe celulele parietale ale stomacului duce la o scădere a producției. de acid clorhidric, care este însoțit de un efect gastroprotector. În acest sens, se crede că o parte semnificativă a reacțiilor adverse la medicamente (ADR) caracteristice AINS sunt cauzate tocmai de inhibarea COX-1.
Până de curând, COX-2 era considerată o enzimă inductibilă, care în mod normal este absentă și apare doar ca răspuns la inflamație, dar lucrările din ultimii ani indică faptul că COX-2 constituțional este prezent și în cantități mici în organism, ceea ce joacă un rol important. în dezvoltarea și funcționarea creierului, timusului, rinichilor și tractului gastrointestinal (GIT). Prin urmare, inhibarea COX-2 constituțională observată cu prescripția inhibitorilor selectivi de COX-2 (de exemplu, coxibs) poate fi însoțită de dezvoltarea unui număr de reacții adverse grave din sistemul cardiovascular (CVS) și rinichi.
Pe lângă o serie de funcții fiziologice, COX-2 joacă un rol important în dezvoltarea și menținerea inflamației, durerii și febrei. Sub influența COX-2, are loc formarea activă a PGE2 și a unui număr de alți prostanoizi, care sunt principalii mediatori ai inflamației. Formarea excesivă a PGE2, observată în timpul inflamației, este însoțită de o serie de reacții patologice. De exemplu, semnele de inflamație cum ar fi umflarea și roșeața sunt cauzate de vasodilatația locală și permeabilitatea vasculară crescută atunci când PGE2 interacționează cu receptorii EP2 și EP4; Împreună cu aceasta, efectul acestui PG asupra neuronilor senzoriali periferici duce la hiperalgezie. După cum este cunoscut, PGE2 este sintetizat din PGN2 utilizând PGE2 sintetaza 1 microzomală (m-PGE2S 1), sintetaza PGE2 citosolică (c-PGE2S) și sintetaza PGE2 microzomală 2 (m-PGE2S 2). S-a stabilit că c-PGE2S funcționează împreună cu COX-1 și, sub influența acestei enzime (dar nu sub influența COX-2), transformă PGN2 în PGE2, adică această sintetază reglează în mod normal producția de PGE2. În contrast, m-PGE2C 1 este inductibil și funcționează împreună cu COX-2 (dar nu COX-1) și transformă PGN2 în PGE2 în prezența inflamației. Astfel, m-PGE2S 1 este una dintre enzimele cheie care reglează sinteza unui mediator inflamator atât de semnificativ precum PGE2.
S-a stabilit că activitatea m-PGE2C 1 crește sub influența citokinelor proinflamatorii (de exemplu, interleukina-1b și factorul de necroză tumorală alfa), în timp ce, în același timp, studiile din ultimii ani indică faptul că reprezentanții grupul oxicam (de exemplu, meloxicam) este capabil să inhibe m-PGE2C 1 și, prin urmare, să reducă producția de PGE2 în timpul inflamației. Datele obținute indică prezența a cel puțin două mecanisme de acțiune pentru oxicami: primul mecanism, caracteristic și altor AINS, este efectul asupra COX, iar al doilea este asociat cu inhibarea m-PGE2C 1, ceea ce duce la prevenirea formarea excesivă a PGE2. Poate că prezența a două mecanisme de acțiune în oxicam explică profilul lor favorabil de siguranță și, mai presus de toate, incidența scăzută a reacțiilor adverse din sistemul cardiovascular și rinichi, menținând în același timp o eficiență antiinflamatoare ridicată.
În continuare, prezentăm rezultatele meta-analizelor și ale studiilor clinice mari care au examinat siguranța AINS.

Efectele negative ale AINS asupra tractului gastrointestinal

ADR din tractul gastrointestinal sunt cele mai frecvente și bine studiate complicații care se dezvoltă în timpul tratamentului cu AINS. Au fost descrise două mecanisme principale pentru efectele negative ale AINS asupra mucoasei gastrice: în primul rând, efecte locale datorate faptului că unele AINS sunt acizi și, atunci când intră în stomac, pot avea un efect dăunător direct asupra epiteliului gastric; în al doilea rând, efectele sistemice prin inhibarea sintezei PG prin inhibarea COX.
După cum se știe, PG-urile joacă un rol foarte important în protejarea mucoasei gastrice de efectele acidului clorhidric, cele mai semnificative PG-uri fiind PGE2 și PGI2, a căror formare este în mod normal reglată de COX-1 și COX-2. S-a constatat că aceste PG reglează producția de acid clorhidric în stomac, secreția de bicarbonați și mucus, care protejează mucoasa gastrică de efectele negative ale acidului clorhidric (Tabelul 1).
În același timp, efectul negativ al AINS (în primul rând neselectiv) asupra stomacului este asociat cu o întrerupere a producției de PGE2 din cauza inhibării COX-1, care este însoțită de creșterea producției de acid clorhidric și de o scădere a producerea de substanțe care au efect gastroprotector (bicarbonați și mucus) (Fig. 1).

Trebuie remarcat faptul că COX-2 este implicată în menținerea funcției gastrice normale, joacă un rol important în vindecarea ulcerului gastric (prin reglarea producției de PGE2, care interacționează cu receptorii EP4) și utilizarea inhibitorilor COX-2 superselectivi. poate încetini vindecarea ulcerelor gastrice, care în unele cazuri se termină cu complicații precum sângerare sau perforație. Unele studii sugerează că 1 din 600-2400 de pacienți care iau AINS sunt spitalizați cu sângerare sau perforație gastro-intestinală și 1 din 10 pacienți spitalizați moare.
Datele dintr-un studiu la scară largă realizat de oamenii de știință spanioli indică o incidență mai mare a reacțiilor adverse gastrice atunci când se utilizează AINS non-COX-2 selectiv. În comparație cu fără AINS, inhibitorii neselectivi de COX-2 cresc semnificativ riscul de complicații gastrointestinale superioare grave (risc relativ ajustat (RR) 3,7; interval de încredere (IC) 95%: 3,1–4,3). Împreună cu aceasta, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost mai puțin susceptibili de a provoca dezvoltarea unor astfel de complicații (RR 2,6; 95% CI: 1,9–3,6). De menționat că cel mai mare risc de apariție a complicațiilor grave a fost identificat la prescrierea inhibitorului selectiv de COX-2 etoricoxib (RR 12), urmat de naproxen (RR 8,1) și indometacin (RR 7,2), dimpotrivă, cele mai sigure AINS au fost ibuprofen (RR 2), rofecoxib (RR 2,3) și meloxicam (RR 2,7) (Figura 2). Riscul mai mare de leziuni gastrointestinale superioare grave cu terapia cu etoricoxib se datorează probabil că medicamentul interferează cu procesul de vindecare a ulcerului gastric prin interferarea cu producerea de PGE2 (asociată cu COX-2), care se leagă de EP4 pentru a promova vindecarea ulcerului.


Într-un studiu realizat de Melero și colab. S-a demonstrat că AINS neselectivi au o probabilitate semnificativ mai mare decât inhibitorii selectivi ai COX-2 de a provoca leziuni gastrointestinale severe. Astfel, RR a sângerării gastrointestinale a fost minim în timpul tratamentului cu aceclofenac (medicament de comparație, RR 1) și meloxicam (RR 1,3). În schimb, ketorolac a avut cel mai mare risc de sângerare (RR 14,9).
De interes sunt rezultatele unei meta-analize de rețea realizate de Yang M. și colab., care a evaluat efectul asupra tractului gastrointestinal al inhibitorilor COX-2 moderat selectivi (nabumetonă, etodolac și meloxicam) și al coxibilor (celecoxib, etoricoxib, parecoxib și lumiracoxib). Meta-analiza a inclus rezultate din 36 de studii cu un total de 112.351 de participanți, cu vârsta cuprinsă între 36 și 72 de ani (mediana 61,4 ani) și durata studiului variind de la 4 la 156 de săptămâni. (mediana 12 săptămâni). S-a constatat că probabilitatea de a dezvolta un ulcer gastric complicat în grupul coxibs a fost de 0,15% (IC 95%: 0,05–0,34), iar în grupul inhibitorilor COX-2 moderat selectivi a fost de 0,13% (IC 95%: 0,04–). 0,32), diferența este nesemnificativă statistic. S-a demonstrat, de asemenea, că șansele de ulcere gastrice simptomatice în grupul coxibs au fost de 0,18% (IC 95%: 0,01–0,74) față de 0,21% (IC 95%: 0,04–0,62).) în grupul de inhibitori moderat selectivi, diferența este nesemnificativă statistic. De asemenea, nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două grupuri de AINS în ceea ce privește probabilitatea apariției ulcerelor gastrice detectate prin gastroscopie. Trebuie remarcat faptul că frecvența evenimentelor adverse (EA) a fost comparabilă în ambele grupuri (Tabelul 2).


În rezumat, rezultatele acestei meta-analize demonstrează tolerabilitatea comparabilă și siguranța gastrointestinală a AINS și coxibs moderat selective.
Pe lângă afectarea stomacului și a intestinelor, se pot dezvolta reacții hepatotoxice la utilizarea AINS. Potrivit diverselor studii, incidența leziunilor hepatice cauzate de AINS este relativ scăzută și variază de la 1 la 9 cazuri la 100 de mii de oameni. Au fost descrise diferite tipuri de leziuni hepatice pentru aproape toate AINS, majoritatea reacțiilor fiind asimptomatice sau ușoare. Reacțiile hepatotoxice cauzate de AINS se pot manifesta în diferite moduri, de exemplu: ibuprofenul poate determina dezvoltarea hepatitei acute și a ductopeniei (dispărirea căilor biliare); În timpul tratamentului cu nimesulid, pot apărea hepatită acută și colestază; oxicamii pot duce la hepatită acută, hepatonecroză, colestază și ductopenie.
Pentru unele AINS, s-a stabilit o relație directă între durata prescripției și doză și riscul de afectare a ficatului. Astfel, în lucrarea lui Donati M. et al. Riscul de a dezvolta leziuni hepatice acute grave a fost analizat în timpul utilizării diferitelor AINS. S-a constatat că atunci când durata terapiei a fost mai mică de 15 zile, cel mai mare risc de afectare a ficatului a fost cauzat de nimesulid și paracetamol (odds ratio ajustat (OR) 1,89 și, respectiv, 2,66). Riscul de apariție a reacțiilor hepatotoxice în cazul administrării pe termen lung a AINS (mai mult de 30 de zile) a crescut pentru un număr de medicamente de peste 8 ori (Tabelul 3).

Efectele negative ale AINS asupra sistemului cardiovascular

După cum se știe, acidul acetilsalicilic (ASA) în doze mici are un efect cardioprotector, reducând incidența complicațiilor ischemice din sistemul cardiovascular și sistemul nervos și, prin urmare, este utilizat pe scară largă pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral și a decesului cardiovascular. Spre deosebire de AAS, multe AINS pot avea un efect negativ asupra sistemului cardiovascular, care se manifestă prin agravarea cursului insuficienței cardiace, destabilizarea tensiunii arteriale și complicații tromboembolice.
Aceste efecte negative se datorează efectului AINS asupra funcției trombocitelor și endoteliului. În mod normal, raportul dintre prostaciclină (PGI2) și tromboxanul A2 joacă un rol important în reglarea agregării plachetare, în timp ce PGI2 este un agent antiagregant plachetar natural, iar tromboxanul A2, dimpotrivă, stimulează agregarea trombocitară. Când sunt prescriși inhibitori selectivi de COX-2, sinteza prostaciclinei scade, în timp ce tromboxanul A2 continuă să fie sintetizat (procesul este controlat de COX-1), ceea ce duce în cele din urmă la activare și la creșterea agregării plachetare (Fig. 3).

Trebuie subliniat faptul că semnificația clinică a acestui fenomen a fost confirmată într-un număr de studii și meta-analize. Astfel, într-o revizuire sistematică și meta-analiză a 42 de studii observaționale, s-a constatat că inhibitorii selectivi ai COX-2, cum ar fi etodolac și etoricoxib, au crescut cel mai semnificativ riscul de infarct miocardic (RR 1,55 și, respectiv, 1,97). Dimpotrivă, naproxenul, celecoxibul, ibuprofenul și meloxicamul practic nu au crescut riscul de a dezvolta complicații trombotice din sistemul cardiovascular.
Date similare au fost obținute într-o meta-analiză a 19 studii publicate în 2015. În munca lor, Asghar et al. a constatat că riscul de a dezvolta complicații trombotice din inimă (codurile de boală I20-25, I46-52 conform ICD-10) practic nu a crescut în timpul tratamentului cu ibuprofen (OR 1,03; IC 95%: 0,95-1,11) , naproxen ( RR 1,10; IC 95%: 0,98-1,23) și meloxicam (RR 1,13; IC 95%: 0,98-1,32) în comparație cu niciun tratament cu AINS. În același timp, rofecoxib (RR 1,46; 95% CI: 1,10-1,93) și indometacina (RR 1,47; 95% CI: 0,90-2,4) au crescut riscul de a dezvolta astfel de complicații. Acest studiu a examinat efectul dozării medicamentului asupra riscului relativ combinat de complicații (cRR), care a fost calculat ca suma riscurilor de complicații trombotice de la inimă, vasele de sânge și rinichi. S-a dovedit că CR nu a crescut numai atunci când au fost prescrise doze mari de meloxicam (15 mg/zi) și indometacină (100-200 mg/zi), comparativ cu doze mici. Dimpotrivă, atunci când s-au prescris doze mari de rofecoxib (mai mult de 25 mg/zi), RR a crescut de peste 4 ori (de la 1,63 la 6,63). Într-o măsură mai mică, creșterea dozei a contribuit la creșterea RR cu utilizarea ibuprofenului (1,03 [≤1200 mg/zi] față de 1,72) și diclofenac (1,17 față de 1,83). Rezumând rezultatele acestei meta-analize, putem concluziona că printre inhibitorii selectivi ai COX-2, meloxicamul este unul dintre cele mai sigure medicamente.
Odată cu dezvoltarea infarctului miocardic, AINS pot duce la dezvoltarea sau agravarea evoluției insuficienței cardiace cronice (ICC). Astfel, datele dintr-o meta-analiză la scară largă au arătat că prescrierea de inhibitori selectivi ai COX-2 și doze mari de AINS „tradiționale” (cum ar fi diclofenac, ibuprofen și naproxen) a crescut probabilitatea de spitalizare din cauza deteriorării cu 1,9–2,5. ori comparativ cu placebo CHF.
Rezultatele unui studiu amplu caz-control publicat în 2016 în British Medical Journal sunt demne de remarcat. Sa constatat că utilizarea AINS în ultimele 14 zile a crescut probabilitatea de spitalizare din cauza progresiei ICC cu 19%. Cel mai mare risc de spitalizare a fost observat în timpul tratamentului cu ketorolac (RR 1,83), etoricoxib (RR 1,51), indometacin (RR 1,51), în timp ce cu utilizarea etodolac, celecoxib, meloxicam și aceclofenac, riscul de progresie a ICC a fost aproape scăzut. t crește.
Trebuie remarcat faptul că efectul negativ al AINS asupra evoluției ICC se datorează creșterii rezistenței vasculare periferice (datorită vasoconstricției), retenției de sodiu și apă (ceea ce duce la creșterea volumului sanguin circulant și la creșterea tensiunii arteriale). ).
Utilizarea unui număr de AINS, în special a celor foarte selective, este însoțită de un risc crescut de accident vascular cerebral. Astfel, o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor observaționale publicate în 2011 au demonstrat un risc crescut de accident vascular cerebral în timpul tratamentului cu rofecoxib (RR 1,64; 95% CI: 1,15-2,33) și diclofenac (RR 1,27; 95% CI: 1,08-1,48). ). Cu toate acestea, tratamentul cu naproxen, ibuprofen și celecoxib nu a avut practic niciun efect asupra riscului de accident vascular cerebral.
Într-un studiu prospectiv bazat pe populație, Haag și colab. Au participat 7636 de pacienți (vârsta medie 70,2 ani), care nu aveau semne de ischemie cerebrală la momentul includerii în studiu. Pe o perioadă de urmărire de 10 ani, 807 pacienți au suferit un accident vascular cerebral (460 ischemic, 74 hemoragic și 273 nespecificat), cu un risc mai mare de accident vascular cerebral la cei care au primit AINS neselectivi și inhibitori selectivi ai COX-2 (RR 1,72 și 2). 75, respectiv) în comparație cu pacienții cărora li s-au administrat inhibitori selectivi ai COX-1 (indometacină, piroxicam, ketoprofen, flubiprofen și apazonă). Trebuie subliniat faptul că cel mai mare risc de accident vascular cerebral în rândul AINS neselectivi a fost găsit în naproxen (RR 2,63; IC 95%: 1,47–4,72), iar dintre inhibitorii selectivi ai COX-2, rofecoxibul a fost cel mai nesigur în ceea ce privește accidentul vascular cerebral ( RR 3,38, IC 95%: 1,48–7,74) Astfel, acest studiu a constatat că utilizarea inhibitorilor selectivi de COX-2 la pacienții vârstnici este semnificativ mai probabil decât utilizarea altor AINS să conducă la dezvoltarea accidentului vascular cerebral.

Efectele negative ale AINS asupra funcției renale

Nefrotoxicitatea este una dintre cele mai frecvente reacții adverse asociate cu utilizarea AINS, 2,5 milioane de oameni din Statele Unite se confruntă anual cu insuficiență renală în timpul tratamentului cu medicamente din acest grup.
Toxicitatea renală a AINS poate include azotemie prerenală, hipoaldosteronism cu hiporenină, retenție de sodiu, hipertensiune arterială, nefrită interstițială acută și sindrom nefrotic. Principala cauză a disfuncției renale este efectul AINS asupra sintezei unui număr de PG. Unul dintre principalele PG care reglează funcția rinichilor este PGE2, care, interacționând cu receptorul EP1, inhibă reabsorbția Na+ și a apei în canalul colector, adică are un efect natriuretic. S-a stabilit că receptorul EP3 este implicat în întârzierea absorbției apei și clorurii de sodiu în rinichi, iar EP4 reglează hemodinamica în glomeruli renali. Trebuie remarcat faptul că prostaciclina dilată arteriolele rinichilor, iar tromboxanul A2, dimpotrivă, are un efect vasoconstrictor pronunțat asupra capilarelor glomerulare, ceea ce duce la scăderea ratei de filtrare glomerulară. Astfel, scăderea producției de PGE2 și prostaciclină cauzată de utilizarea AINS este însoțită de o scădere a fluxului sanguin către rinichi, ducând la retenția de sodiu și apă.
O serie de studii au constatat că atât AINS selective, cât și neselective pot provoca disfuncție renală acută; în plus, utilizarea AINS neselective este considerată una dintre cauzele dezvoltării insuficienței renale cronice (IRC). Rezultatele a 2 studii epidemiologice sugerează că RR al insuficienței renale cronice în timpul tratamentului cu AINS variază de la 2 la 8.
Un studiu retrospectiv pe scară largă efectuat în Statele Unite, care a implicat mai mult de 350 de mii de pacienți, a examinat efectul diferitelor AINS asupra dezvoltării insuficienței renale acute (determinată de o creștere a nivelului creatininei cu peste 50%). S-a constatat că utilizarea AINS a fost asociată cu un risc crescut de leziune renală acută (RR ajustat 1,82; IC 95%: 1,68-1,98) în comparație cu neutilizarea medicamentelor din acest grup. Riscul de afectare a rinichilor a variat semnificativ între AINS, toxicitatea medicamentului crescând pe măsură ce selectivitatea acestuia pentru COX-2 a scăzut. De exemplu, rofecoxib (RR 0,95), celecoxib (RR 0,96) și meloxicam (RR 1,13) nu au avut practic niciun efect negativ asupra funcției renale, în timp ce indometacina (RR 1,94), ketorolac (RR 2,07), ibuprofen (RR 2,25) și dozele mari de AAS (RR 3,64) au crescut semnificativ riscul de disfuncție renală. Astfel, acest studiu a demonstrat lipsa efectului inhibitorilor selectivi de COX-2 asupra dezvoltării disfuncției renale acute.
În acest sens, pacienții cu risc crescut de insuficiență renală ar trebui să evite prescrierea atât de AINS neselectivi în doze mari, cât și de inhibitori superselectivi ai COX-2, care pot provoca și insuficiență renală.

Concluzie

În prezent, un medic are un număr mare de diferite AINS în arsenalul său, care diferă atât în ​​​​eficacitate, cât și în spectrul reacțiilor adverse. Vorbind despre siguranța AINS, este necesar să subliniem că selectivitatea medicamentului față de izoformele COX determină în mare măsură din ce organe și sisteme apar reacții adverse. De exemplu, AINS neselectivi au efecte gastrotoxice și pot agrava funcția rinichilor; dimpotrivă, inhibitorii COX-2 extrem de selectivi mai moderni (în primul rând coxibs) provoacă mai des complicații trombotice - infarct miocardic și accident vascular cerebral. Cum poate un medic să aleagă medicamentul optim dintre atât de multe AINS? Cum să menținem un echilibru între eficacitate și siguranță? Datele din numeroase studii clinice și meta-analize arată că AINS cu un indice moderat de selectivitate pentru COX-2 (de exemplu, meloxicam) sunt în mare parte lipsite de reacții adverse asociate atât cu medicamentele neselective, cât și cu cele superselective.

Literatură

1. Conaghan P.G. Un deceniu turbulent pentru AINS: actualizare asupra conceptelor actuale de clasificare, epidemiologie, eficacitate comparativă și toxicitate // Reumatologie internațională. 2011. Vol. 32(6). P. 1491–1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Un scurt curs despre istoria AINS // Reumatologie științifică și practică. 2012. Nr. 52(3). pp. 101–116.
3. Karateev A.E., Aleynikova T.L. Eicosanoide și inflamație // Reumatologie modernă. 2016. Nr 10(4). pp. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandine si Inflamatie // Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31(5). P. 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. Studiu sistematic al expresiei ciclooxigenazei-2 constitutive: rolul căilor transcripționale NF-κB și NFAT // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Vol. 113(2). P. 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, o clasă de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și nu numai // IUBMB Life. 2014. Vol. 66(12). P. 803–811.
7. Asghar W., Jamali F. Efectul meloxicamului selectiv COX-2 asupra riscurilor miocardice, vasculare și renale: o revizuire sistematică // Inflammofarmacologie. 2015. Vol. 23. P. 1–16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. și altele.Recomandări clinice „Utilizarea rațională a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în practica clinică” // Reumatologie modernă. 2015. Nr 1(9). pp. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandine, AINS și protecția mucoasei gastrice: de ce stomacul nu se digeră singur? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88(4) P. 1547–1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Incidența comparativă a sângerării gastrointestinale superioare cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene individuale asociate // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94(1). P. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Risc de complicații gastrointestinale superioare în rândul utilizatorilor de AINS și COXIB tradiționale în populația generală // Gastroenterologie. 2007. Vol. 132. P. 498–506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. și colab. Meta-analiză de rețea care compară inhibitorii COX-2 relativ selectivi versus coxibs pentru prevenirea leziunilor gastrointestinale induse de AINS // Medicină (Baltimore). 2015. Vol. 94(40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și toxicitate hepatică: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate la pacienții cu artrită // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Studiu de cohortă al hepatotoxicității asociate cu nimesulid și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Tulburări hepatice la pacienții tratați cu inhibitori selectivi COX-2 sau AINS neselective: o analiză caz/noncaz a rapoartelor spontane Clin Ther. 2006. Vol. 28(8). P. 1123–1132.
16. Bessone F. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Care este riscul real de afectare a ficatului? // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16(45). P. 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. Riscul de leziuni hepatice acute și grave asociate cu nimesulid și alte AINS: date din studiul caz-control al leziunilor hepatice induse de medicamente în Italia // Br J Clin Pharmacol. 2016. Vol. 82(1). P. 238–248.
18. Recomandări pentru utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene selective și neselective: o carte albă a Colegiului American de Reumatologie // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59(8). P. 1058–1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Infarctul miocardic și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene individuale metaanaliză a studiilor observaționale // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22(6). P. 559–570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Efectele vasculare și gastrointestinale superioare ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: meta-analize ale datelor despre participanți individuali din studiile randomizate // Lancet. 2013. Vol. 382(9894). P. 769–779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și risc de insuficiență cardiacă în patru țări europene: studiu caz-control imbricat // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Riscul de accident vascular cerebral și AINS: o revizuire sistematică a studiilor observaționale // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Vol. 20(12). P. 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. Selectivitatea ciclooxigenază a antiinflamatoarelor nesteroidiene și riscul de accident vascular cerebral // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168(11). P. 1219–1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: efecte asupra funcției renale // J Clin Pharmacol. 1991. Vol. 31(7). P. 588–598.
25. Fisenko V. Diferite izoforme ale ciclooxigenazei, prostaglandinelor și activității rinichilor // Doctor. 2008. Nr. 12. pp. 8–11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. Efectul inhibării ciclooxigenazei-2 asupra funcției renale la persoanele în vârstă care primesc o dietă săracă în sare. Un studiu randomizat, controlat // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. P. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Antiinflamatoare nesteroidiene și insuficiență renală acută la vârstnici // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151(5). P. 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Efectele renale ale inhibării selective a ciclooxigenazei 2 la subiecții normotensivi cu depleție de sare // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Riscul de insuficiență renală asociat cu utilizarea acetaminofenului, a aspirinei și a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene // N Engl J Med. 1994. Vol. 331(25). P. 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de boală renală cronică // Ann Intern Med. 1991. Vol. 115(3). P. 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene selective și neselective și riscul de leziune renală acută // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Vol. 18(10). P. 923–931.

Medicamentele antiinflamatorii (nesteroidiene - AINS și steroidiene - GCS) ocupă unul dintre primele locuri în frecvența utilizării clinice. Acest lucru se datorează efectelor lor farmacodinamice multiple.

AINS sunt un grup de medicamente, dintre care multe pot fi achiziționate fără prescripție medicală. Peste treizeci de milioane de oameni din întreaga lume iau AINS zilnic, 40% dintre acești pacienți au peste 60 de ani. Aproximativ 20% dintre pacienții internați primesc AINS, care au un efect polisindrom.

În ultimii ani, arsenalul de AINS a fost completat cu un număr semnificativ de medicamente noi, iar căutarea este efectuată în direcția creării de medicamente care combină eficiența ridicată cu tolerabilitatea îmbunătățită.

Dacă nu există niciun efect din utilizarea AINS, este necesară utilizarea glucocorticosteroizilor. Potențialul terapeutic al GCS a condus la utilizarea lor pe scară largă. Deși beneficiile corticosteroizilor pot fi semnificative, există numeroase efecte adverse, inclusiv tulburări metabolice grave și suprimarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.

Tema studiată permite studenților să utilizeze eficient cunoștințele și abilitățile dobândite la diferite departamente clinice, să formeze gândirea clinică și să le folosească în activități practice. Elevii au ocazia de a stăpâni diverse patologii, de a dezvolta abilități în gestionarea proceselor patologice și de a înțelege corpul ca întreg.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene(medicamente/agenți antiinflamatorii nesteroidieni, AINS, AINS, AINS, AINS, AINS) - un grup de medicamente care au efecte analgezice, antipiretice și antiinflamatorii care reduc durerea, febra și inflamația. Utilizarea termenului „nesteroidian” în nume subliniază diferența lor față de glucocorticoizi, care au nu numai un efect antiinflamator, ci și alte proprietăți, uneori nedorite, ale steroizilor.

AINS sunt medicamentele de primă linie pentru tratamentul bolilor inflamatorii ale sistemului musculo-scheletic. Aceste medicamente sunt luate de fiecare al șaptelea pacient care suferă de boli reumatice și la fiecare cincime de alte afecțiuni patologice asociate cu durere, inflamație și febră. Cu toate acestea, în ciuda eficienței lor clinice neîndoielnice, medicamentele antiinflamatoare aparțin unui grup de medicamente care se caracterizează prin așa-numitele „foarfece farmacologice”, adică, pe lângă efectul lor terapeutic, au efecte secundare grave. Chiar și utilizarea pe termen scurt a acestor medicamente în doze mici în unele cazuri poate duce la dezvoltarea reacțiilor adverse, care apar în aproximativ 25% din cazuri, iar la 5% dintre pacienți poate reprezenta o amenințare gravă la adresa vieții. Riscul de reacții adverse este deosebit de mare la vârstnici, care reprezintă mai mult de 60% dintre utilizatorii de AINS. De asemenea, trebuie remarcat faptul că pentru multe boli este nevoie de utilizarea pe termen lung a AINS. Prin urmare, fiecare medic se confruntă cu problema alegerii raționale a medicamentului și a regimului de tratament adecvat, ținând cont de eficacitatea și siguranța medicamentului antiinflamator utilizat.

Clasificare

AINS sunt clasificate în funcție de severitatea activității lor antiinflamatorii și de structura chimică. Primul grup include medicamente cu efect antiinflamator pronunțat. AINS din al doilea grup, care au un efect antiinflamator slab, sunt adesea denumite „analgezice non-narcotice” sau „analgezice-antipiretice”.

Din punct de vedere practic, este important ca medicamentele aparținând aceluiași grup și chiar similare ca structură chimică să difere oarecum atât în ​​ceea ce privește puterea efectului, cât și frecvența dezvoltării și natura reacțiilor adverse. Astfel, dintre AINS din primul grup, indometacina și diclofenacul au cea mai puternică activitate antiinflamatoare, iar ibuprofenul are cea mai mică. Indometacina, care este un derivat al acidului indoleacetic, este mai gastrotoxică decât etodolac, care aparține și el acestui grup chimic. Eficacitatea clinică a medicamentului poate depinde de tipul și caracteristicile bolii la un anumit pacient, precum și de reacția sa individuală.

Clasificarea AINS după activitate și structură chimică

AINS cu activitate antiinflamatoare pronunțată
Acizi
Salicilati	A) Acetilat: Acid acetilsalicilic (Asc) - (Aspirina); Monoacetilsalicilat de lizină (Aspizol, Laspal); B) Neacetilată: salicilat de sodiu; salicilat de colină (Sachol); salicilamidă; Dolobid (Diflunisal); Disalcide;
Pirazolidine	azapropazonă (Raymox); Clofezone; Fenilbutazonă (Butadionă); Oxifenilbutazonă.
Derivați ai acidului indoleacetic	indometacin (Metindol); Sulindac (Clinoril); Etodalak (Lodin);
Derivați ai acidului fenilacetic	Diclofenac Sodiu (Ortofen, Voltaren); Diclofenac Potasiu (Voltaren – Rapid); Fentiazak (Donorest); Calciu Lonazalac (Irriten).
Oxicame	Piroxicam tenoxicam Lornoxicam Meloxicam
Derivați ai acidului propionic	Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); naproxen (Naprosyn); Naproxen sare de sodiu (Apranax); Ketoprofen (Knavon, Profenid, Oruvel); Flurbiprofen (Flugalin); Fenoprofen (Fenopron); Fenbufen (Lederlen); Acid tiaprofenic (Surgam).
Derivați neacizi
Alcanonii	Nabumethon
Derivați de sulfonamide	Nimesulid Celecoxib Rofecoxib
AINS cu activitate antiinflamatoare slabă
Derivați ai acidului antranilic	Acid mefenamic (Pomstal); Acid meclofenamic (Meclomet); Acid niflumic (Donalgin, Nifluril); Morniflumat (Nifluril); Etofenamat; Acid tolfenamic (clotam).
Pirazoloni	Metamizol (Analgin); Aminofenazonă (Amidopirină); Propifenazonă.
Derivați de para-aminofenol	Fenacetină; Paracetamol.
Derivați ai acidului heteroarilacetic	Ketorolac; Tolmetină (Tolectină).

CLASIFICAREA AINS (după durata acțiunii)

1. Acțiune scurtă (T1/2 = 2-8 ore):

ibuprofen; - ketoprofen;

indometacin; - fenoprofen;

Voltaren; - fenamat.

tolmetină;

2. Durata medie de acțiune (T1/2 = 10-20 ore):

naproxen;

Sulindak;

Diflunisal.

3. Acțiune pe termen lung (T1/2 = 24 de ore sau mai mult):

Oxicame;

Fenilbutazonă.

Clasificarea AINS după selectivitatea față de diferite forme de ciclooxigenază

Blocante selective COX-1	Doze mici de acid acetilsalicilic Aspirina, Aspecard, Aspirina cardio, Cardiomagnyl etc.
Blocante neselective ale COX-1 și COX-2	Ketoprofen, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, etc., Ketonal, Voltaren, Naklofen, Olfen, Diclobrew, Dicloberl, Solpaflex, Nurofen etc.
Blocante COX-2 predominante	Meloxicam, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesik, Aponil, Nimesulide
Blocante selective de COX-2	Celecoxib, Rofecoxib, Celebrex, Rancelex, Zycel, Revmoxib, Flogoxib, Rofica, Denebol, Rofnik.

Clasificarea AINS în funcție de efectul lor asupra proceselor de biosinteză în țesutul cartilajului.

Suprimarea inflamației și neutru la artroză - Piroxicam, diclofenac, sulindac, solpaflex;

Suprimarea inflamației și creșterea artrozei - Acid acetilsalicilic, indometacin, fenoprofen, fenilbutazonă;

Suprimarea inflamației și promovarea normalizării proceselor metabolice în țesutul cartilajului - Benoxaprofen, acid tiaprofenic (surgam), paracetamol.

FARMACODINAMICĂ

Mecanism de acțiune

În ciuda utilizării lor pe scară largă, mecanismul de acțiune al AINS a rămas neexplorat mult timp. Se credea că acidul acetilsalicilic perturbă fosforilarea oxidativă și inhibă sinteza unui număr de enzime implicate în biosinteza proteinelor. Cu toate acestea, aceste efecte s-au manifestat la concentrații de medicament mult mai mari decât cele terapeutice și nu au fost asociate cu efectele sale antiinflamatorii, analgezice și antipiretice. Cel mai important mecanism al AINS este asociat cu inhibarea sintezei ciclooxigenazei (COX) și lipoxigenazei (LOX), enzime cheie în metabolismul acidului arahidonic. Acidul arahidonic face parte din fosfolipidele membranei și este eliberat sub influența enzimei fosfolipaze A2. COX și LOX catalizează conversia ulterioară a acidului arahidonic. Produsele metabolismului lor includ endoperoxizii ciclici, prostaglandinele (PG), tromboxanul (TXA 2), leucotrienele (LT), etc. PG-urile sunt produse de multe celule și sunt printre cei mai importanți mediatori paracrini și autocrini.

PG-urile au activitate biologică versatilă:

a) sunt mediatori ai răspunsului inflamator: provoacă vasodilatație locală, edem, exsudație, migrarea leucocitelor și alte efecte (în principal PG-E 2 și PG-I 2);

b) catalizează eliberarea altor mediatori inflamatori (histamină, serotonină, bradikinină etc.). Efectele proinflamatorii ale PG sunt potențate de acțiunea radicalilor liberi formați în timpul oxidării enzimatice a acidului arahidonic. Activarea oxidării radicalilor liberi (FRO) favorizează eliberarea enzimelor lizozomale, ceea ce duce la distrugerea în continuare a membranelor celulare, sensibilizează receptorii la mediatorii durerii (histamină, bradikinină) și stresul mecanic, scăzând pragul de sensibilitate la durere;

c) crește sensibilitatea centrilor de termoreglare hipotalamici la acțiunea pirogenilor endogeni (interleukina-1 și altele) formați în organism sub influența microbilor, virușilor, toxinelor (în principal PG-E 2).

Tromboxanul este un factor de agregare a trombocitelor care îngustează vasele de sânge. Prostaciclina, formată din peretele vascular deteriorat, reduce agregarea trombocitelor și aderența, dilată vasele de sânge.

Este cunoscută existența a două izoforme principale de COX: COX-1 și COX-2.

COX-1 este o enzimă structurală, sintetizată în majoritatea celulelor unui organism sănătos (cu excepția globulelor roșii) și catalizează formarea PG fiziologice, tromboxan și prostaciclină, care ocupă un loc important în reglarea unui număr de procese fiziologice din organism, cum ar fi protejarea mucoasei gastrointestinale, asigurarea fluxului sanguin renal, reglarea tonusului vascular, coagularea sângelui, metabolismul osos, creșterea țesutului nervos, procesele de sarcină, regenerare și apoptoză.

COX-2 – este implicat în sinteza prostaglandinelor în timpul inflamației. Mai mult, COX-2 este absent în condiții normale, dar se formează sub influența anumitor factori tisulari care inițiază o reacție inflamatorie (citokine și altele). În acest sens, se presupune că efectul antiinflamator al AINS se datorează inhibării COX-2, iar reacțiile lor nedorite se datorează inhibării COX-1 (leziuni ale tractului gastrointestinal, tulburări ale fluxului sanguin renal și trombocitelor). agregare etc.). Raportul dintre activitatea AINS în ceea ce privește blocarea COX-1/COX-2 ne permite să judecăm potențiala toxicitate a acestora. Cu cât această valoare este mai mică, cu atât medicamentul este mai selectiv pentru COX-2 și, prin urmare, cu atât mai puțin toxic. De exemplu, pentru meloxicam este 0,33, diclofenac – 2,2, tenoxicam – 15, piroxicam – 33, indometacin – 107.

Se presupune și existența unei alte izoforme COX, COX-3. Putitivul COX-3 este exprimat în creier, influențează și sinteza PG și joacă un rol în dezvoltarea durerii și a febrei. Cu toate acestea, spre deosebire de alte izoforme, nu afectează dezvoltarea inflamației.

Diferiți reprezentanți ai AINS diferă nu numai prin structura lor chimică și farmacodinamică, ci și prin gradul de influență asupra diferitelor izoforme COX. De exemplu, acidul acetilsalicilic, indometacina și ibuprofenul inhibă COX-1 într-o măsură mai mare decât COX-2. Cel mai utilizat AINS, diclofenacul, inhibă ambele izoenzime în aceeași măsură. Inhibitorii selectivi sau selectivi ai COX-2 includ nimesulida, meloxicamul, nabumetona. cu toate acestea, trebuie avut în vedere că odată cu creșterea dozei selectivitatea acestora este slăbită semnificativ. Inhibitorii foarte selectivi sau specifici ai COX-2 sunt coxibii: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricocosib etc. Activitatea COX-3 este inhibată de acetaminofen (paracetamol), care are un efect slab asupra COX-1 și COX-2.

Alte mecanisme de acțiune ale AINS

Efectul antiinflamator poate fi asociat cu inhibarea peroxidării lipidelor, stabilizarea membranelor lizozomale (ambele mecanisme previn deteriorarea structurilor celulare), o scădere a formării de ATP (aportul de energie al reacției inflamatorii este redusă), inhibarea a agregării neutrofilelor (eliberarea mediatorilor inflamatori din acestea este afectată), inhibarea producției de factor reumatoid la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Efectul analgezic este într-o anumită măsură asociat cu perturbarea conducerii impulsurilor dureroase în măduva spinării (metamizol).

Unele AINS ameliorează durerea și inflamația cartilajului articular, dar în acest caz procesele metabolice din interiorul articulației sunt puternic perturbate și în cele din urmă are loc distrugerea cartilajului articular. Printre aceste medicamente ar trebui puse pe primul loc acidul acetilsalicilic și indometacina, utilizate pe scară largă în reumatologie. Aceste medicamente, din punctul de vedere al efectului lor asupra proceselor metabolice din cartilajul articular, trebuie utilizate cu moderație.

Următorul grup de medicamente sunt medicamente care sunt indiferente la procesele metabolice din cartilajul în sine, ameliorează durerea și inflamația, dar nu perturbă metabolismul cartilajului articular. Acestea sunt medicamente pe bază de piroxicam, diclofenac, precum și sulindac și ibuprofen.

Al treilea grup de medicamente care ameliorează durerea și inflamația în grade diferite, dar nu numai că nu perturbă metabolismul cartilajului articular, dar stimulează și procesele sintetice din cartilajul articular. Acestea sunt benoxaprofen, acid tiaprofenic și paracetamol.

Exemplul de mai sus ilustrează complexitatea și inconsecvența cerințelor pentru AINS moderne.

Trebuie remarcat faptul că aspectele independente de COX ale mecanismului de acțiune al AINS există în prezent și sunt studiate pe scară largă, ceea ce va extinde semnificativ gama de utilizare a acestora. Astfel, există dovezi că un număr de AINS sunt capabili, într-o anumită măsură, să stimuleze răspunsul proliferativ al limfocitelor T și sinteza interleukinei-2. Acesta din urmă este asociat cu o creștere a nivelului de calciu intracelular, inhibarea chemotaxiei, creșterea agregării neutrofilelor și formarea de radicali de acid hipocloros și de oxigen superoxid. Este cunoscută capacitatea salicilaților de a inhiba activarea factorilor de transcripție în limfocitele T.

De asemenea, se crede că AINS sunt capabile să modifice proprietățile fizico-chimice ale biomembranelor celulare. AINS, ca molecule lipofile anionice, sunt capabile să pătrundă în bistratul leucocitar și să reducă permeabilitatea biomembranelor prin întreruperea semnalizării la nivelul proteinei de legare a guanozin trifosfat, care împiedică activarea celulară a leucocitelor sub influența stimulilor chemotactici în stadiile incipiente ale inflamației. .

Există rezultate privind efectul AINS asupra mecanismelor centrale ale durerii care nu sunt asociate cu inhibarea COX. Se crede că efectul antinociceptiv al AINS se datorează în parte eliberării de peptide opioide endogene.

Efectul antiproliferativ al AINS poate fi mediat și prin diferite mecanisme: atât prin creșterea activității celulelor natural killer atunci când inhibă sinteza PG, cât și prin reglarea dependentă de COX-2 a apoptozei celulare. S-a stabilit că producerea de COX-2 precede apoptoza celulelor neuronale, prin urmare inhibitorii selectivi de COX-2 au o anumită activitate neuroprotectoare. Utilizarea lor va ajuta la optimizarea tratamentului bolii Alzheimer, deoarece una dintre trăsăturile caracteristice ale patologiei creierului în această boală este o reacție inflamatorie, caracterizată prin activarea celulelor gliale, creșterea nivelului de citokine proinflamatorii și activarea complementului. . Metaboliții COX-2 promovează, de asemenea, creșterea celulelor tumorale, astfel încât capacitatea de a inhiba COX-2 va permite utilizarea AINS în oncologie în tratamentul unui număr de cancere.

Studiul suplimentar al rolului COX în corpul uman este foarte important pentru determinarea mecanismelor patogenezei și dezvoltarea de noi abordări pentru tratamentul unui număr de boli.

CERINȚE PENTRU AINS MODERNE

Efect antiinflamator

Efect inhibitor predominant asupra COX-2

Efect analgezic

Efect condroprotector sau nici un efect asupra metabolismului cartilajului articular; îmbunătățirea compoziției lichidului sinovial

Efect de normalizare asupra metabolismului Ca 2+ în țesutul osos

Efect antispastic miotrop

Proprietăți imunomodulatoare

Efecte secundare minime

Capacitatea de a crea forme de dozare pe baza substanței (unguente, supozitoare, tablete etc.) care îndeplinesc cerințele biofarmaceutice.

Un aspect foarte important al utilizării AINS este siguranța, caracterizată prin raportul beneficiu/risc. Când luați AINS, gama de efecte secundare poate fi destul de largă.

Probabilitatea de a dezvolta reacții nedorite este determinată de dacă un anumit medicament (formă de doză) aparține unui grup cu prescripție medicală sau fără prescripție medicală.

Trebuie remarcat faptul că siguranța medicamentului este influențată semnificativ de caracteristicile formei de dozare și de tehnologia de producție a medicamentului.

EFECTE PRINCIPALE

Efect antiinflamator. AINS suprimă în primul rând faza de exudare. Cele mai puternice medicamente - indometacina, diclofenacul, fenilbutazona - acționează și asupra fazei de proliferare (reducerea sintezei de colagen și a sclerozei tisulare asociate), dar mai slab decât asupra fazei exudative. AINS nu au practic niciun efect asupra fazei de alterare. În ceea ce privește activitatea antiinflamatoare, toate AINS sunt inferioare glucocorticoizilor.

Efect analgezic. Se manifestă într-o mai mare măsură în dureri de intensitate uşoară până la moderată, care se localizează în muşchi, articulaţii, tendoane, trunchiuri nervoase, precum şi în dureri de cap sau de dinţi. Pentru durerile viscerale severe, majoritatea AINS sunt mai puțin eficiente și inferioare ca efect analgezic față de medicamentele din grupa morfinei (analgezice narcotice). În același timp, o serie de studii controlate au arătat o activitate analgezică destul de ridicată a diclofenacului, ketorolacului, ketoprofenului, metamizolului pentru colici și dureri postoperatorii. Eficacitatea AINS pentru colica renală care apare la pacienții cu urolitiază se datorează în mare măsură inhibării producției de PG-E 2 în rinichi, scăderii fluxului sanguin renal și formării de urină. Acest lucru duce la o scădere a presiunii în pelvisul renal și ureterele deasupra locului de obstrucție și oferă un efect analgezic pe termen lung. Avantajul AINS față de analgezicele narcotice este că nu deprimă centrul respirator, nu provoacă euforie și dependență de droguri, iar în caz de colici, este de asemenea important ca acestea să nu aibă efect spasmogen.

Efect antipiretic. AINS funcționează numai pentru febră. Ele nu afectează temperatura normală a corpului, care este diferită de medicamentele „hipotermice” (clorpromazină și altele).

Efect anti-agregare. Ca rezultat al inhibării COX-1 în trombocite, sinteza tromboxanului proagregant endogen este suprimată. Aspirina are cea mai puternică și de lungă durată activitate antiagregare, care suprimă ireversibil capacitatea trombocitelor de a se agrega pe întreaga durată a vieții sale (7 zile). Efectul antiagregare al altor AINS este mai slab și reversibil. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu afectează agregarea trombocitară.

Efect imunosupresor. Se exprimă moderat, se manifestă cu utilizare pe termen lung și are un caracter „secundar”: prin reducerea permeabilității capilare, AINS împiedică contactul celulelor imunocompetente cu antigenul și contactul anticorpilor cu substratul.

FARMACOCINETICĂ

Toate AINS sunt bine absorbite din tractul gastrointestinal. Aproape complet se leagă de albumina plasmatică, înlocuind unele alte medicamente, iar la nou-născuți - bilirubina, care poate duce la dezvoltarea encefalopatiei bilirubinei. Cele mai periculoase în acest sens sunt salicilații și fenilbutazona. Majoritatea AINS pătrund bine în lichidul sinovial al articulațiilor. AINS sunt metabolizate în ficat și excretate prin rinichi.

INDICAȚII DE UTILIZARE

1. Boli reumatice: reumatism (febră reumatică), artrită reumatoidă, artrită gutoasă și psoriazică, spondilită anchilozantă (spondilită anchilozantă), sindrom Reiter.

Trebuie avut în vedere că în poliartrita reumatoidă, AINS au doar un efect simptomatic și nu afectează evoluția bolii. Ele nu sunt capabile să oprească progresia procesului, să provoace remisiune și să prevină dezvoltarea deformării articulațiilor. În același timp, ușurarea pe care AINS o aduc pacienților cu poliartrită reumatoidă este atât de semnificativă încât niciunul dintre ei nu se poate lipsi de aceste medicamente. Pentru colagenoze mari (lupus eritematos sistemic, sclerodermie și altele), AINS sunt adesea ineficiente

2. Boli non-reumatice ale sistemului musculo-scheletic: osteoartrita, miozita, tendovaginita, traumatisme (domestice, sportive). Adesea, în aceste condiții, utilizarea formelor de dozare locale de AINS (unguente, creme, geluri) este eficientă.

3. Boli neurologice: nevralgie, radiculită, sciatică, lombago.

4. Colica renală, hepatică.

5. Sindrom de durere de diverse etiologii, inclusiv dureri de cap, dureri de dinți, dureri postoperatorii.

6. Febră(de obicei la temperatura corpului peste 38,5°C).

7. Prevenirea trombozei arteriale.

8. Dismenoree. AINS sunt utilizate pentru dismenoreea primară pentru a calma durerea asociată cu creșterea tonusului uterin din cauza supraproducției de PG-F 2a. Pe lângă efectul analgezic, AINS reduc cantitatea de pierdere de sânge. Mai ales când se utilizează naproxen și sarea sa de sodiu, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen. AINS sunt prescrise la prima apariție a durerii pentru o cură de 3 zile sau în ajunul menstruației. Reacțiile adverse, în cazul utilizării pe termen scurt, sunt rare.

REACTII ADVERSE

Tract gastrointestinal. Acum s-a stabilit că, în timp ce luați AINS, se pot dezvolta leziuni ale oricărei părți a tractului gastrointestinal - de la treimea inferioară a esofagului (în prezența refluxului gastroesofagian) până la părțile distale ale intestinului gros, enteropatie. Dar cele mai frecvente leziuni sunt în antrul stomacului și bulbul duodenal. Când sunt tratați cu medicamente din acest grup, 30-40% dintre pacienți prezintă tulburări dispeptice, 10-20% prezintă eroziuni și ulcere ale stomacului și duodenului, iar 2-5% prezintă sângerări și perforații.

În prezent, a fost identificat un sindrom specific - gastropatie cu AINS. Apariția sa, pe de o parte, este asociată cu efectul local dăunător al medicamentelor asupra membranei mucoase a stomacului și intestinelor, creșterea permeabilității membranelor celulare și scăderea biosintezei mucusului gastric. Pe de altă parte, este cauzată de inhibarea COX-1 și suprimarea sintezei PG-urilor fiziologice, în urma cărora sinteza acidului clorhidric nu este controlată, producția de bicarbonați este redusă și circulația sanguină a mucoasa gastrică este perturbată. Afectarea mucoasei gastrice are loc în 3 etape:

inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul mucoasei;

scăderea producției mediată de prostaglandine de mucus protector și bicarbonați;

apariția eroziunilor și ulcerelor, care se pot complica prin sângerare sau perforație.

Afectarea este cel mai adesea localizată în stomac, în principal în regiunea antrului sau prepilorică. Simptomele clinice ale gastroduodenopatiei AINS sunt absente la aproape 60% dintre pacienți, în special la vârstnici, astfel încât diagnosticul în multe cazuri se face prin fibrogastroduodenoscopie. În același timp, la mulți pacienți cu plângeri dispeptice, nu se detectează afectarea mucoasei. Absența simptomelor clinice în gastroduodenopatia AINS este asociată cu efectul analgezic al medicamentelor. Prin urmare, pacienții, în special vârstnicii, care nu prezintă evenimente adverse din tractul gastrointestinal la utilizarea pe termen lung a AINS, sunt considerați a fi cu risc crescut de a dezvolta complicații grave ale AINS-gastroduodenopatie (sângerare, anemie severă) și necesită în special monitorizare atentă, inclusiv studiu endoscopic.

Factorii de risc pentru dezvoltarea gastropatiei AINS sunt: ​​vârsta peste 60 de ani, sexul feminin, fumatul, abuzul de alcool, antecedentele de boli gastrointestinale, utilizarea concomitentă de glucocorticoizi, imunosupresoare, anticoagulante, terapia de lungă durată cu AINS, doze mari sau administrare concomitentă. a două sau mai multe medicamente din acest grup.

Dintre toate AINS, acidul acetilsalicilic, indometacina, piroxicamul, ketoprofenul și etodolacul au cel mai pronunțat efect gastrotoxic. Pentru pacienții cu antecedente de boli gastrointestinale, utilizarea acestor medicamente este strict contraindicată.

Metode de îmbunătățire a tolerabilității AINS.

Pentru a îmbunătăți tolerabilitatea și a minimiza efectul ulcerogen al AINS, se recomandă combinarea utilizării acestora cu inhibitori ai pompei de protoni, blocante H2-histaminice sau gastroprotectori; schimbarea tacticii de dozare a AINS (reducerea dozei), utilizarea formelor de dozare enterică de medicamente sau promedicamente (de exemplu, sulindac), precum și trecerea la administrarea parenterală, rectală sau locală a AINS. Cu toate acestea, deoarece gastropatia AINS nu este atât o reacție locală, cât o reacție sistemică, aceste abordări nu au devenit o soluție la problemă. Se recomandă utilizarea AINS selective care blochează selectiv COX-2 și în doze terapeutice nu au un efect semnificativ asupra COX-1. Astfel, inhibitorii COX-2 predominanți meloxicam, etodolac, nabumetona și nimesulida au un profil de gastrotoxicitate favorabil. În prezent, inhibitorii COX-2 specifici sunt utilizați pe scară largă în practica clinică, de exemplu, celecoxib, rofecoxib, care nu au practic niciun efect negativ asupra tractului gastrointestinal.

Analogul sintetic al PG-E 2, misoprostol, este extrem de eficient; luarea lui ajută la prevenirea dezvoltării ulcerelor atât la nivelul stomacului, cât și al duodenului. Sunt disponibile medicamente combinate care conțin AINS și misoprostol.

Rinichi. Nefrotoxicitatea este al doilea cel mai important grup de reacții adverse ale AINS. Au fost identificate două mecanisme principale pentru efectele negative ale AINS asupra rinichilor.

I. Prin blocarea sintezei PG-E 2 și a prostaciclinei în rinichi, AINS provoacă vasoconstricție și deteriorarea fluxului sanguin renal. Acest lucru duce la dezvoltarea unor modificări ischemice la nivelul rinichilor, o scădere a filtrării glomerulare și a volumului diurezei. Ca urmare, pot apărea tulburări ale metabolismului apei și electroliților: retenție de apă, edem, hipernatremie, hiperkaliemie, creșterea nivelului creatininei serice, creșterea tensiunii arteriale.

Indometacina și fenilbutazona au cel mai pronunțat efect asupra fluxului sanguin renal.

II. AINS pot avea un efect direct asupra parenchimului renal, provocând nefrită interstițială (așa-numita „nefropatie analgezică”). Cea mai periculoasă în acest sens este fenacetina. paracetamol. Pot apărea leziuni renale grave, inclusiv dezvoltarea insuficienței renale severe. A fost descrisă dezvoltarea insuficienței renale acute cu utilizarea AINS ca o consecință a nefritei interstițiale alergice acute.

Factorii de risc pentru nefrotoxicitate sunt vârsta peste 65 de ani, ciroza hepatică, patologia renală preexistentă, scăderea volumului sanguin circulant, guta, ateroscleroza, utilizarea pe termen lung a AINS, utilizarea concomitentă de diuretice, insuficiența cardiacă congestivă, hipertensiunea arterială.

Cele mai nefrotoxice dintre AINS sunt paracetamolul, indometacina, fenilbutazona, ibuprofenul, fenoprofenul și piroxicamul. Aceste medicamente nu sunt recomandate pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală: insuficiență renală cronică, sindrom nefrotic etc. În aceste cazuri, se poate recomanda utilizarea medicamentelor cu nefrotoxicitate moderată, de exemplu sulindac, meloxicam, nimesulid.

hepatotoxicitate. Pot fi observate modificări ale activității transaminazelor și a altor enzime. În cazuri severe - icter, hepatită.

Factorii de risc pentru hepatotoxicitatea AINS includ vârsta înaintată, afectarea funcției renale, consumul de alcool și administrarea altor medicamente hepatotoxice.

Efectele hepatotoxice sunt cel mai adesea observate atunci când se administrează diclofenac, nimesulid, fenilbutazonă, sulindac, paracetamol, indometacin, ceea ce limitează utilizarea acestor medicamente la pacienții cu antecedente de boală hepatică. Pentru acești pacienți, este rațional să se utilizeze coxibs, meloxicam și ketoprofen.

Hematotoxicitate: se manifestă prin anemie aplastică, trombocitopenie, agranulocitoză, methemoglobinemie (paracetamol). Cel mai pronunțat efect inhibitor asupra sistemului hematopoietic este paracetamolul, indometacina, acidul acetilsalicilic, metamizolul de sodiu și fenoprofenul.

Coagulopatii: se manifestă sub formă de sângerare gastrointestinală (majoritatea AINS inhibă agregarea trombocitară și au un efect anticoagulant moderat prin inhibarea formării protrombinei în ficat).

Reactii alergice hipersensibilitate: erupții cutanate, urticarie, eritem, edem Quincke, șoc anafilactic, sindroame Lyell și Stevens-Johnson, nefrită interstițială alergică, care apar cel mai adesea cu utilizarea acidului acetilsalicilic, indometacină, fenilbutazonă, clofezonă. Pacienții cu o triadă clinică care include rinită vasomotorie, polipoză nazală și astm bronșic prezintă un risc crescut de a dezvolta reacții de hipersensibilitate la AINS;

Spasm bronșic: Astmul „aspirina” (sau sindromul Widal) se dezvoltă cel mai des atunci când luați acid acetilsalicilic și derivații acestuia. Cauzele bronhospasmului pot fi formarea predominantă a leucotrienelor și a tromboxanului A2 din acidul arahidonic, precum și inhibarea sintezei bronhodilatatoarelor endogene PG-E2.

Ototoxicitate provoacă salicilați.

Prelungirea sarcinii și încetinirea travaliului. Acest efect se datorează faptului că prostaglandinele (PG-E 2 și PG-F 2a) stimulează miometrul (în principal AINS neselectivi datorită efectului lor asupra COX-1).

teratogenitate,în special, închiderea prematură a canalului arterios la făt. Toate AINS nu sunt recomandate pentru utilizare în timpul sarcinii; indometacina, salicilații și aminofenazona au cele mai mari efecte teratogene.

Retinopatie și keratopatie- ca urmare a depunerii de indometacină în retină și cornee.

Posibilă mutagenitate și carcinogenitate. AINS traversează placenta și pot provoca dezvoltarea unor modificări patologice congenitale la făt. Dacă este indicat, se recomandă utilizarea derivaților de acid propionic (ibuprofen, flurbiprofen) sau fenilacetic (diclofenac), care au un timp de înjumătățire scurt și formează metaboliți inerți.

Efectul hipertensiv al AINS cauzată de mai multe mecanisme: o scădere a natriurezei datorită suprimării filtrării și creșterea reabsorbției tubulare proximale a ionilor de sodiu; rezistență renală crescută datorită inhibării sintezei PG care asigură fluxul sanguin renal; eliberare crescută de norepinefrină din terminațiile nervoase; scăderea filtrării glomerulare și a fluxului sanguin renal, activarea sistemului renină-angiotensină, afectarea parenchimului renal („nefropatie analgezică”); secreție crescută de endotelină; activitatea mineralocorticoidă a unui număr de AINS (de exemplu, fenilbutazonă).

Dezvoltarea bolilor cardiovasculare și a tulburărilor de hemostază - Trebuie avută prudență atunci când se prescriu inhibitori specifici de COX-2 (în special rofecoxib), deoarece în ultimii ani s-a constatat că acest grup de AINS provoacă complicații cardiovasculare și cerebrovasculare. Acest lucru se datorează inhibării sintezei prostaciclinei în endoteliul vascular. Producția de tromboxan nu scade, iar în sistemul tromboxan-prostaciclină apare un dezechilibru (în favoarea tromboxanului). Reacțiile adverse cauzate de utilizarea inhibitorilor COX-2 includ hipertensiune arterială, infarct miocardic, angina pectorală, aritmii cardiace, fenomene tromboembolice, insuficiență cardiacă congestivă, sângerare cerebrovasculară și altele. Se consideră recomandabilă renunțarea la utilizarea inhibitorilor specifici de COX-2 la pacienții predispuși la tromboză, cu antecedente de infarct miocardic și accidente cerebrovasculare.

Factorii de risc pentru efectele hipertensive ale AINS sunt bătrânețea, insuficiența cardiacă congestivă, hipertensiunea renovasculară și ciroza hepatică. Piroxicam, fenilbutazonă, indometacin, rofecoxib nu trebuie utilizat la astfel de pacienți; Se recomandă utilizarea ketoprofenului, ibuprofenului și meloxicamului.

Neurologic și mental– indometacina, fenilbutazona pot provoca dureri de cap, ameteli, tulburari de atentie, tremor de maini, depresie si chiar psihoza, de aceea nu sunt recomandate persoanelor a caror profesie necesita atentie sporita si reactii rapide. Când se utilizează ibuprofen, sulindac, în special la pacienții cu lupus eritematos, se poate dezvolta meningită aseptică. Se observă că utilizarea pe termen lung a AINS poate duce la tulburări de memorie.

CONTRAINDICAȚII

AINS sunt contraindicate pentru leziunile erozive și ulcerative ale tractului gastrointestinal, în special în stadiul acut, disfuncție hepatică și renală severă, citopenii, intoleranță individuală și sarcină. Dacă este necesar, cele mai sigure (dar nu înainte de naștere!) sunt dozele mici de aspirină.

Indometacina și fenilbutazona nu trebuie prescrise în ambulatoriu persoanelor ale căror profesii necesită o atenție sporită.

AVERTIZĂRI

AINS trebuie prescrise cu prudență pacienților cu astm bronșic, precum și persoanelor care au prezentat anterior reacții adverse atunci când iau orice alte AINS. Pentru pacienții cu hipertensiune arterială sau insuficiență cardiacă, trebuie selectate acele AINS care au cel mai puțin efect asupra fluxului sanguin renal. La persoanele în vârstă, este necesar să se depună eforturi pentru a prescrie doze minime eficiente și cure scurte de AINS.

REGULI DE SCOP ȘI DOZARE

Individualizarea alegerii medicamentelor

Pentru fiecare pacient, trebuie selectat cel mai eficient medicament cu cea mai bună tolerabilitate. Mai mult, poate fi orice AINS, dar ca medicament antiinflamator este necesar să se prescrie un medicament din grupa I. Sensibilitatea pacienților la AINS chiar și a unui grup chimic poate varia foarte mult, astfel încât ineficacitatea unui medicament nu indică ineficacitatea grupului în ansamblu.

Atunci când se utilizează AINS în reumatologie, este necesar să se țină cont de faptul că dezvoltarea efectului antiinflamator rămâne în urma efectului analgezic. Acesta din urmă se observă în primele ore, în timp ce efectul antiinflamator se observă după 10-14 zile de utilizare regulată, iar când naproxenul sau oxicamurile sunt prescrise chiar mai târziu - la 2-4 săptămâni.

Dozare. Orice medicament nou pentru un anumit pacient trebuie prescris mai întâi cu cea mai mică doză. Dacă este bine tolerată, doza zilnică este crescută după 2-3 zile. Dozele terapeutice de AINS sunt într-o gamă largă, iar în ultimii ani a existat tendința de a crește dozele unice și zilnice de medicamente caracterizate prin cea mai bună toleranță (naproxen, ibuprofen), menținând în același timp restricții privind dozele maxime de aspirină, indometacin, fenilbutazonă, piroxicam. La unii pacienți, efectul terapeutic este obținut numai atunci când se utilizează doze foarte mari de AINS.

Ora primirii. Pentru prescripțiile de cursuri pe termen lung (de exemplu, în reumatologie), AINS se iau după masă. Dar pentru a obține un efect analgezic sau antipiretic rapid, este de preferat să le prescrii cu 30 de minute înainte sau 2 ore după masă, cu 1/2-1 pahar cu apă. După administrare, este indicat să nu stai culcat timp de 15 minute pentru a preveni dezvoltarea esofagitei.

Momentul luării AINS poate fi determinat și de momentul severității maxime a simptomelor bolii (durere, rigiditate în articulații), adică ținând cont de cronofarmacologia medicamentelor. În acest caz, puteți să vă abateți de la regimurile general acceptate (de 2-3 ori pe zi) și să prescrieți AINS în orice moment al zilei, ceea ce vă permite adesea să obțineți un efect terapeutic mai mare cu o doză zilnică mai mică.

În caz de rigiditate severă matinală, este indicat să luați AINS cu absorbție rapidă cât mai devreme posibil (imediat după trezire) sau să prescrieți medicamente cu acțiune prelungită noaptea. Naproxenul de sodiu, diclofenacul de potasiu și aspirina solubilă în apă („efervescentă”) au cea mai mare rată de absorbție în tractul gastrointestinal și, prin urmare, un efect mai rapid.

Monoterapia

Utilizarea simultană a două sau mai multe AINS nu este recomandată din următoarele motive:

– eficacitatea unor astfel de combinații nu a fost dovedită în mod obiectiv;

– într-un număr de cazuri similare, există o scădere a concentrației de medicamente în sânge (de exemplu, aspirina reduce concentrația de indometacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen, piroxicam), ceea ce duce la o slăbire a efectului;

– riscul de a dezvolta reacții nedorite crește. O excepție este posibilitatea utilizării paracetamolului în combinație cu orice alt AINS pentru a spori efectul analgezic.

La unii pacienți, două AINS pot fi prescrise în momente diferite ale zilei, de exemplu, unul cu absorbție rapidă dimineața și după-amiaza și unul cu acțiune prelungită seara.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTE

Adesea, pacienților care primesc AINS li se prescriu și alte medicamente. În acest caz, este necesar să se țină cont de posibilitatea interacțiunii lor unul cu celălalt. Astfel, AINS pot spori efectul anticoagulantelor indirecte și al agenților hipoglicemianți orali. În același timp, ele slăbesc efectul medicamentelor antihipertensive, cresc toxicitatea antibioticelor - aminoglicozide, digoxină și alte medicamente, care are o semnificație clinică semnificativă și implică o serie de recomandări practice. Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de AINS și diuretice, pe de o parte, slăbirea efectului diuretic și, pe de altă parte, riscul de apariție a insuficienței renale. Cea mai periculoasă este combinația de indometacin cu triamteren.

Multe medicamente prescrise concomitent cu AINS, la rândul lor, le pot afecta farmacocinetica și farmacodinamia:

– bicarbonatul de sodiu îmbunătățește absorbția AINS în tractul gastrointestinal;

– efectul antiinflamator al AINS este intensificat de glucocorticoizi și antiinflamatoarele „de bază” (de bază) (preparate cu aur, aminochinoline);

– efectul analgezic al AINS este sporit de analgezicele narcotice și sedative.

INFLUENȚA AINS ASUPRA EFECTULUI ALTOR MEDICAMENTE.

Interacțiune farmacocinetică

anticoagulante indirecte + Toate AINS, în special aspirina → Deplasarea din proteinele plasmatice, efect anticoagulant crescut→ Evitați AINS dacă este posibil sau monitorizați îndeaproape.

Medicamente hipoglicemiante orale (derivați de sulfoniluree) + Fenilbutazonă, Oxifenbutazonă → Inhibarea metabolismului la nivelul ficatului, sporind efectul hipoglicemiant. Evitați AINS dacă este posibil sau monitorizați îndeaproape nivelul glicemiei.

Medicamente hipoglicemiante orale + Toate AINS, în special aspirina → Deplasarea din proteinele plasmatice, sporind efectul hipoglicemiant.

Digoxină + Toate AINS → Inhibarea excreției renale a digoxinei în caz de afectare a funcției renale (în special la copiii mici și la vârstnici), creșterea concentrației acesteia în sânge, toxicitate crescută. Dacă funcția renală este normală, interacțiunea este mai puțin probabilă. Evitați AINS, dacă este posibil, sau monitorizați cu strictețe clearance-ul creatininei și concentrațiile sanguine de digoxină.

Antibiotice, aminoglicozide + Toate AINS→ Inhibarea excreției renale a aminoglicozidelor, crescând concentrația acestora în sânge Control strict al concentrațiilor de aminoglicozide din sânge.

Metotrexat (doze mari „nereumatologice”) + Toate AINS → Inhibarea excreției renale de metotrexat, crescând concentrația acestuia în sânge și toxicitatea(nu se remarcă nicio interacțiune cu doza „reumatologică” de metotrexat) Administrarea simultană este contraindicată. Este acceptabilă utilizarea AINS în timpul perioadelor de chimioterapie.

Preparate cu litiu + Toate AINS (într-o măsură mai mică - aspirina, sulindac) → Inhibarea excreției renale de litiu, crescând concentrația acestuia în sânge și toxicitatea Utilizați aspirină sau sulindac dacă sunt necesare AINS. Control strict al concentrației de litiu în sânge.

Preparate cu litiu + Fenitoină, Fenilbutazonă, Oxifenbutazonă → Inhibarea metabolismului, concentrație și toxicitate crescute în sânge. Evitați aceste AINS dacă este posibil sau monitorizați îndeaproape concentrațiile sanguine de fenitoină.

Interacțiune farmacodinamică

Medicamente antihipertensive – beta-blocante, diuretice, inhibitori ECA + Toate AINS - În cea mai mare măsură - indometacină, fenilbutazonă. În cel mai mic – sulindak → Slăbirea efectului hipotensiv datorită inhibării sintezei PG la nivelul rinichilor (retenția de sodiu și apă) și a vaselor de sânge (vasoconstricție). Utilizați sulindac și, dacă este posibil, evitați alte AINS pentru hipertensiune arterială. Control strict al tensiunii arteriale. Poate fi necesar un tratament antihipertensiv crescut.

Diuretice+ Toate AINS – În cea mai mare măsură – indometacină, fenilbutazonă. Cel puțin - sulindac → Slăbirea efectelor diuretice și natriuretice, agravarea stării în insuficiență cardiacă. Evitați AINS (cu excepția sulindacului) în insuficiența cardiacă, monitorizați cu strictețe starea pacientului.

anticoagulante indirecte + Toate AINS → Risc crescut de sângerare gastrointestinală datorită lezării mucoasei și inhibării agregării trombocitelor.

Combinații cu risc ridicat!

Diuretice + Toate AINS (într-o măsură mai mică – ​​sulindac) → Risc crescut de a dezvolta insuficiență renală - combinatia este contraindicata.

Triamteren+Indometacin → Risc ridicat de a dezvolta insuficiență renală acută - combinatia este contraindicata.

Toate diureticele care economisesc potasiu + Toate AINS → Risc ridicat de hiperkaliemie - evitați astfel de combinații sau monitorizați cu strictețe nivelurile de potasiu plasmatic.

Există un grup mare de boli, o legătură patogenetică importantă a cărora este efectul conținutului gastric acid asupra membranei mucoase a tractului gastrointestinal superior (GIT). Acestea sunt ulcerul gastric și ulcerul duodenal (UD); boala de reflux gastroesofagian (GERD); ulcere asociate cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS); gastrită cronică cu dispepsie non-ulceroasă; ulcere simptomatice în sindromul Zollinger-Ellison; ulcerele peptice ale gastroenteroanastomozei etc. Un dezechilibru între factorii de agresiune a conținutului gastric și factorii de protecție ai membranei mucoase a stomacului și duodenului este o idee clasică a patogenezei bolii ulcerului peptic. Problemele de farmacoterapie rațională a bolilor dependente de acid ale tractului gastrointestinal superior sunt printre cele mai presante datorită prevalenței lor pe scară largă, etiopatogeniei complexe și unui arsenal mare de medicamente. Majoritatea persoanelor în vârstă de muncă suferă de această patologie gastrointestinală, ceea ce îi plasează în categoria problemelor nu numai medicale, ci și semnificative din punct de vedere social. Cu toate acestea, mecanismele de protecție a mucoasei gastrice previn deteriorarea acesteia. Cei mai importanți factori de protecție sunt: ​​bariera mucoasă de protecție; sinteza bicarbonatului; sinteza de prostaglandine protectoare; starea fluxului sanguin regional; frână acidă antroduodenală; regenerare epitelială.

Prostaglandinele (PG) sunt de mare importanță în menținerea nivelului bazal de secreție de bicarbonat, iar participarea Helicobacter pylori a fost demonstrată în mecanismul de reducere a secreției lor. Factorii agresivi care afectează membrana mucoasă includ: hiperproducția de acid clorhidric și pepsină; infecția mucoasei cu H. pylori; efectele dăunătoare ale bilei și sucului pancreatic asociate cu motilitatea afectată a acestor organe și dezvoltarea refluxului duodenogastric. Utilizarea pe termen lung a unui număr de medicamente este un factor important de dăunătoare pentru membrana mucoasă a stomacului și a duodenului. Astfel, AINS (acid acetilsalicilic, indometacin, ketorolac, diclofenac etc.) și glucocorticosteroizii (GCS) contribuie la inhibarea factorilor de protecție: primii prin suprimarea sintezei prostaglandinelor, cei din urmă prin influențarea proceselor de microcirculație, regenerare și stimulare. a secreţiei de acid clorhidric şi pepsină. Astfel, o sarcină urgentă a farmacoterapiei raționale pentru pacienții care suferă de boli gastrointestinale este posibilitatea de stratificare a riscului de apariție a complicațiilor atunci când se utilizează împreună medicamente din clasa AINS.

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene sunt printre cele mai populare medicamente și sunt de mare importanță pentru asistența medicală practică, deoarece sunt adesea folosite în practica medicală de zi cu zi; multe dintre aceste medicamente sunt disponibile fără prescripție medicală, adică sunt disponibile pe scară largă pentru populatia.

Peste 30 de milioane de oameni din lume iau zilnic AINS, 40% dintre ei au peste 60 de ani. Se prevede că numărul acestor pacienți va crește pe măsură ce populația țărilor dezvoltate îmbătrânește și, în consecință, prevalența bolilor pentru care sunt utilizate AINS crește. În primul rând, acestea sunt boli degenerative ale sistemului musculo-scheletic și leziuni reumatice ale țesuturilor moi, care au semnificație nu numai medicală, ci și socială, deoarece duce la pierderea pe termen lung a capacității de muncă și la dizabilitate.

Farmacodinamica medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

Utilizarea pe scară largă a AINS se explică prin spectrul universal de acțiune al acestor medicamente. Au efecte antiinflamatorii, analgezice și antipiretice și aduc alinare pacienților cu simptomele corespunzătoare care se observă în multe boli. Datorită activității lor analgezice, AINS constituie un grup de analgezice non-narcotice (neopiacee). După ce au început tratamentul cu AINS, pacienții cu boli reumatice foarte rar (nu mai mult de 10% din cazuri) trec la administrarea de analgezice simple. În medicina clinică se identifică un fenomen care apare frecvent - durerea, care poate fi variată în manifestările și cauzele sale. Poate apărea ca o reacție biologică de protecție a organismului. Cu toate acestea, durerea severă, intolerabilă sau pe termen lung formează focare de excitație patologică care sporesc modificările funcționale și morfologice ale organelor și formațiunilor musculo-scheletice. Durerea acută este un simptom, dar durerea cronică poate deveni în esență o boală în sine. Experții din diferite țări sunt unanimi în opinia lor că diferențele în eficacitatea AINS atunci când sunt utilizate ca analgezice și medicamente antiinflamatoare sunt relativ mici. Recenziile a câteva zeci de studii clinice ale diferitelor medicamente din acest grup pentru osteoartrita, artrita reumatoidă și dorsopatie nu oferă motive pentru a clasifica aceste medicamente în funcție de gradul lor de eficacitate.

Actiunea analgezicelor are ca scop prevenirea si reducerea activarii aferentelor primare si suprimarea transmiterii impulsurilor dureroase la nivel segmentar si suprasegmental. O abordare preventivă pentru protejarea pacientului de efectele traumei chirurgicale este posibilă prin prescrierea de AINS înainte de intervenția chirurgicală. Mecanismul acestui efect este asociat cu prevenirea hipersensibilizării centrale a neuronilor din coarnele dorsale ale măduvei spinării, efectul AINS asupra mecanismelor periferice și centrale ale apariției și dezvoltării durerii acute, prevenind astfel modificările neuroplastice patologice în măduva spinării. Acest lucru elimină posibilitatea ca durerea fiziologică să se transforme în patologică (neuropatică). În același timp, AINS pot fi considerate agenți patogenetici, ceea ce extinde și transformă în mod semnificativ ideea de medicamente din acest grup nu numai ca mijloace de terapie simptomatică.

Domeniile de aplicare ale AINS sunt variate. Principalele boli pentru tratamentul cărora sunt utilizate medicamentele din acest grup includ următoarele:

• boli reumatice: reumatism (febră reumatică), artrită reumatoidă, artrită gutoasă și psoriazică, spondilită anchilozantă (spondilită anchilozantă), sindrom Reiter;
• boli nereumatice ale sistemului musculo-scheletic: osteoartrita, miozita, tendo-vaginita, traumatisme (domestice, sportive);
• boli neurologice (nevralgii, radiculite, sciatică, lumbago);
• colici renale, hepatice;
• prevenirea trombozei arteriale;
• dismenoree;
• febră;
• sindrom de durere de diverse etiologii.

În prezent, arsenalul de AINS este destul de larg. Medicamentele din acest grup sunt împărțite în mod tradițional în funcție de structura lor chimică, dar această clasificare nu reflectă proprietățile diferitelor grupuri de AINS. Pentru utilizarea lor corectă în practica clinică, este important să cunoaștem diferențele în mecanismul de acțiune al anumitor AINS și, în consecință, să le clasificăm în funcție de acest criteriu.

Mecanismul de acțiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene

În ultimele decenii, s-au înregistrat progrese semnificative în studiul mecanismului de acțiune al AINS. Deci, la începutul anilor 1970. J.R. Wayne și un grup de cercetători au arătat că efectele analgezice, antipiretice și antiinflamatorii ale acidului acetilsalicilic se datorează suprimării sintezei PG. De asemenea, s-a demonstrat că mecanismul de acțiune al AINS este inhibarea ciclooxigenazei (COX), datorită căreia producția de PG este redusă. Setul complex de reacții care alcătuiesc procesul inflamator implică numeroase substanțe biologic active care sunt mediatori ai inflamației. Acestea includ proteine ​​și polipeptide (kinine și kalikreine), factori leucocitari (factori de chemotaxie, interleukine, anti-keylons etc.), proteine ​​ale sistemului complement; amine biogene (histamină și serotonina) și produși ai metabolismului acidului arahidonic - eicosanoizi (PG, prostaciclină, tromboxani) și leucotriene.

AINS au un efect deprimant asupra formării și manifestării efectelor multor dintre factorii enumerați. Cu toate acestea, efectul medicamentelor asupra activității proteinelor și aminelor biogene este atribuit în principal efectelor secundare. Conform conceptelor moderne, mecanismul cheie și cel mai general al acțiunii antiinflamatoare a AINS este inhibarea biosintezei PG din acidul arahidonic. În anii 1970. a fost exprimată o versiune despre existența diferitelor tipuri de COX. Sinteza COX-1 este constitutivă, adică enzima este exprimată constant și funcționează în țesuturi și organe și este implicată în primul rând în reglarea proceselor fiziologice. Expresia COX-2 (nivelul activității sale în condiții fiziologice este foarte scăzut) este indusă de citokine în timpul leziunii sau inflamației tisulare, iar sinteza PG-urilor flogogenice este asociată cu activitatea sa.

Capacitatea AINS de a inhiba sinteza PG implicate în dezvoltarea procesului patologic determină efectele lor antiinflamatorii, analgezice și antipiretice. Efectele secundare nedorite ale AINS, cum ar fi eroziunile și leziunile ulcerative ale tractului gastrointestinal, sângerarea gastrică și disfuncția renală, se dezvoltă și datorită inhibării formării eicosanoizilor - prostaciclină (PG I2), PG E2 și tromboxan A2. Astfel, activitatea ulcerogenă a AINS este cauzată de o încălcare a funcțiilor fiziologice ale PG E2 și prostaciclinei în mucoasa gastrică. Ambii hormoni îndeplinesc o funcție de protecție, gastroprotectoare: stimulează producția de mucus, inhibă secreția de acid clorhidric și îmbunătățește nutriția țesuturilor prin dilatarea vaselor de sânge și îmbunătățirea microcirculației. Astfel, atunci când luați AINS, suprimarea sintezei PG duce la dezvoltarea eroziunilor membranei mucoase și a leziunilor sale ulcerative.

În prezent, este recomandabil să se clasifice AINS după activitatea lor inhibitoare față de izoformele COX sau după mecanismul lor de acțiune. Conform unui număr de studii, majoritatea AINS inhibă COX-1 și COX-2 în mod egal. În funcție de selectivitatea acțiunii în raport cu inhibarea ambelor izoforme COX, se disting AINS selective și neselective. Cele neselective suprimă ambele izoenzime în aceeași măsură, cele selective - predominant COX-2. O serie de autori observă că inhibitorii selectivi de COX-2 sunt mai puțin eficienți pentru durerea asociată cu leziuni inflamatorii ale articulațiilor și coloanei vertebrale decât AINS neselectivi.

Inhibarea COX-2 este considerată unul dintre mecanismele activității antiinflamatorii și analgezice a AINS, iar inhibarea COX-1 este considerată un mecanism pentru dezvoltarea reacțiilor adverse la medicamente.

Este evident că inhibitorii COX neselectivi, cum ar fi ketorolac, au cea mai mare activitate analgezică. Inhibitorii selectivi ai COX-2 asigură o analgezie comparabilă cu cea cauzată de AINS tradiționale, dar nu le depășesc în activitatea analgezică. Raportul dintre activitatea AINS în funcție de gradul de blocare a COX-1/COX-2 ne permite să judecăm potențiala toxicitate a acestora: cu cât această valoare este mai mică, cu atât medicamentul este mai selectiv pentru COX-2 și, în consecință, cu atât mai puțin toxic. . De exemplu, pentru nimesulid este 0,22; pentru meloxicam - 0,33; diclofenac - 2,2; piroxicam - 33; indometacin - 107. Studiile au arătat că, după administrarea a 100 mg de aceclofenac, activitatea COX-2 în neutrofilele umane este blocată cu mai mult de 97%, iar activitatea COX-1 cu 46%; la administrarea a 75 mg de diclofenac, acest raport a fost de 97, respectiv 82%.

Clasificarea antiinflamatoarelor nesteroidiene

Clasificarea AINS în funcție de mecanismul lor de acțiune este în general acceptată.

• Inhibitori selectivi ai COX-1:
  • acid acetilsalicilic în doze mici (0,1-0,2 g pe zi).
  • Inhibitori neselectivi ai COX-1 și COX-2:
• acid acetilsalicilic în doze mari (1,0-3,0 g pe zi sau mai mult); fenilbutazonă; ibuprofen; ketoprofen; naproxen; acid niflumic; piroxicam; lornoxicam; diclofenac; aceclofenac; indometacină și o serie de alte AINS.
  • Inhibitori selectivi ai COX-2:
• meloxicam; nimesulid.
  • Inhibitori COX-2 foarte selectivi:
• celecoxib; etoricoxib.

Inhibitori selectivi ai COX-3 (?):
• acetaminofen; Metamizol de sodiu.

În prezent, cercetările privind selectivitatea AINS sunt în desfășurare.

Farmacocinetica medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

O caracteristică importantă care afectează și farmacodinamia medicamentelor este farmacocinetica AINS.

Atunci când sunt luate pe cale orală, toate medicamentele din acest grup sunt bine absorbite (până la 80-90% sau mai mult) în intestinele superioare, dar pentru medicamentele individuale, rata de absorbție și timpul de atingere a concentrațiilor plasmatice maxime pot varia semnificativ.

Majoritatea AINS sunt derivați ai acizilor organici slabi. Datorită proprietăților lor acide, aceste medicamente (și/sau metaboliții lor) au o afinitate mare pentru proteine ​​- se leagă de proteinele plasmatice cu peste 90%. Afinitatea mare pentru proteinele plasmatice este motivul deplasării competitive a medicamentelor din alte grupe din asocierea lor cu albumina. Metabolizarea AINS are loc în principal în ficat prin glucuronidare. O serie de medicamente (diclofenac, aceclofenac, ibuprofen, piroxicam, celecoxib) sunt pre-hidroxilate cu participarea citocromului P-450 (în principal izoenzime CYP2C9). Metaboliții și cantitățile reziduale de medicament în formă nemodificată sunt excretați de rinichi cu urină și, într-o măsură mai mică, de ficat cu bilă.

T½ a medicamentului în plasmă și la locul inflamației (de exemplu, în cavitatea articulară) este, de asemenea, diferită, în special, pentru diclofenac, acestea sunt de 2-3 ore și, respectiv, 8 ore. De aceea, durata efectului antiinflamator nu se corelează întotdeauna cu eliminarea medicamentului din plasmă.

Majoritatea AINS, atât selective, cât și neselective, sunt medicamente foarte active, dar relativ sigure datorită distribuției și metabolismului lor. Ele pătrund cu ușurință și se acumulează în țesutul inflamat, dar sunt curățate rapid din compartimentul central, inclusiv din sânge, perete vascular, inimă și rinichi, ceea ce reduce posibilitatea de a dezvolta reacții adverse la medicamente (ADR).

Efecte secundare la utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

În ciuda eficacității clinice neîndoielnice, utilizarea AINS are limitările sale. Acest lucru se datorează faptului că chiar și utilizarea pe termen scurt a acestor medicamente în doze mici poate duce la dezvoltarea reacțiilor adverse, care apar în aproximativ 25% din cazuri, iar la 5% dintre pacienți pot pune viața în pericol grav. Riscul de reacții adverse adverse este deosebit de mare la persoanele în vârstă și senile, care reprezintă mai mult de 60% dintre utilizatorii de AINS.

O proporție semnificativă dintre acești pacienți prezintă una, sau mai adesea mai multe boli concomitente (hipertensiune arterială, diabet zaharat, angină pectorală etc.), ceea ce crește semnificativ riscul de complicații.

S-a demonstrat acum că până la 50% din toate răspunsurile farmacologice atipice - ineficacitatea medicamentului sau reacțiile adverse la medicamente - pot fi asociate cu caracteristicile genetice ale pacienților, și anume, cu regiuni polimorfe ale genelor pentru proteinele implicate în farmacocinetica sau farmacodinamia medicamentelor. , așa-numiții markeri polimorfi sau variante alelice. Pentru AINS, o astfel de genă candidată este CYP2C9, care codifică principala enzimă pentru biotransformarea AINS în ficat. În acest sens, în ultimii ani, s-a atras o atenție deosebită problemei utilizării în siguranță a AINS, în timp ce principala proprietate negativă a tuturor medicamentelor din acest grup este riscul ridicat de apariție a reacțiilor adverse din tractul gastrointestinal (Tabel).

30-40% dintre pacienții care primesc AINS prezintă tulburări dispeptice, 10-20% au eroziuni și ulcere ale stomacului și duodenului, iar 2-5% au sângerare și perforație.

În ciuda identificării de noi contraindicații și riscuri, AINS tradiționale și inhibitorii selectivi ai COX-2 rămân principalele tratamente pentru durere, inflamație și febră. Atunci când se evaluează siguranța AINS, trebuie amintit că factorii de risc precum hipertensiunea arterială, dislipidemia, diabetul zaharat, fumatul și excesul de greutate sunt mai periculoși în ceea ce privește dezvoltarea complicațiilor decât utilizarea medicamentelor.

Nimesulid: siguranța utilizării

Unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente din grupul AINS este nimesulida.

Nimesulida (Nise ®) este un inhibitor selectiv al COX-2, care determină efectul activ antiinflamator și analgezic al medicamentului și, în același timp, siguranța ridicată a acestuia.

Deoarece medicamentul inhibă doar puțin activitatea COX-1 și are un efect redus asupra formării PG în condiții fiziologice, riscul de reacții adverse este redus. Spre deosebire de majoritatea agenților selectivi COX-2, nimesulida are un efect antipiretic puternic. Se remarcă, de asemenea, efecte antihistaminice, antibradikinine și condroprotectoare ale nimesulidei.

Medicamentul este complet și destul de rapid absorbit din tractul gastrointestinal, concentrația maximă în plasma sanguină este atinsă la 1,5-2,5 ore după administrare. Sub rezerva efectului de primă trecere prin ficat. Legarea proteinelor plasmatice este de 95-99%. Pătrunde bine în mediul acid al locului de inflamație (concentrația este de 40% din concentrația plasmatică), lichidul sinovial (43%). Pătrunde cu ușurință în barierele histohematice. Nimesulida este metabolizată activ în ficat, principalul metabolit - 4-hidroxinimesulida (25% din doza luată) - are activitate farmacologică similară, este excretat de rinichi (65%) și de ficat cu bilă (35%). T½ este de 1,5-5 ore.

Indicațiile de utilizare a nimesulidei sunt: ​​artrita reumatoidă, artrita cu reumatism și exacerbarea gutei, artrita psoriazică, spondilita anchilozantă, osteocondroza cu sindrom radicular, radiculita, nevrita nervului sciatic, lombago, bursita, tendinita postinflamatică, tendinita post-inflamatică. țesuturile și sistemul musculo-scheletic (leziuni și rupturi de ligamente, vânătăi).

Masa. Efecte secundare observate la administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene

Organ sau sistem de organe	Efecte secundare	Frecvența apariției, %
Tract gastrointestinal	Greață, vărsături, diaree, constipație; eroziuni și ulcere peptice ale stomacului și duodenului; esofagită; stricturi	10–50
	Sângerări gastro-intestinale; eroziuni intestinale subțiri	1–5
Ficat	Leziuni hepatice toxice, hepatită, insuficiență hepatică	1–5
Sistemul cardiovascular	Creșterea tensiunii arteriale, retenția de lichide și creșterea volumului sanguin circulant	1–5
Rinichi	Nefropatie, filtrare glomerulară și funcție tubulară afectată, retenție de lichide în organism, edem, scăderea excreției de sodiu sub influența diureticelor, nefrită interstițială	1–5
Sânge	Anemie; inhibarea hematopoiezei în măduva osoasă - leucopenie și agranulocitoză; tulburare de agregare plachetar	<1
Sistemul respirator	Exacerbarea astmului bronșic la pacienții cu rinită, polipi nazali și urticarie (sindrom Vidal)	<1
sistem nervos central	Dureri de cap, confuzie, halucinații, depresie, tremor, tinitus, amețeli, ambliopie toxică	1–5
	Meningita aseptică	0,01
Sistemul imunitar	Hipersensibilitate: urticarie, erupții cutanate, mâncărime, pneumonită	<1
Alte organe	Ototoxicitate, stomatită, vasculită, infertilitate, afectarea cartilajului	<1

Nimesulida este eficientă pentru osteocondroză, osteoartroză, sindrom de durere de diverse origini, inclusiv dureri în perioada postoperatorie, leziuni, artralgii, mialgie, algodismenoree, dureri de dinți și cefalee; febră de diverse origini, inclusiv boli infecțioase și inflamatorii.

Nimesulida este prescrisă oral pentru adulți în doză de 0,1 g de 2 ori pe zi, doza maximă zilnică este de 0,2 g. Pentru uz extern, medicamentul este produs sub formă de gel, aplicat într-un strat subțire, de 3-4 ori. o zi.

Dintre reacțiile adverse, nimesulida poate provoca tulburări dispeptice, rareori - leziuni erozive și ulcerative ale mucoasei gastrointestinale, creșterea activității transaminazelor hepatice, cefalee, amețeli, trombocitopenie, leucopenie, reacții alergice. O analiză a riscului de apariție a sângerării gastrointestinale în timpul tratamentului cu AINS într-un studiu clinic și epidemiologic la scară largă a arătat că din 2813 (grupul de control a inclus 7193 de pacienți) episoade ale acestei complicații, nimesulida a fost unul dintre cele mai sigure. Riscul relativ de sângerare pentru nimesulid a fost de 3,2, diclofenac - 3,7, meloxicam - 5,7, rofecoxib - 7,2. Nimesulida a fost studiată activ în Rusia. O revizuire a studiilor clinice rusești care au determinat eficacitatea și siguranța comparativă a acestui medicament pentru perioada 1995-2009 a inclus 21 de studii (1590 de pacienți) în care nimesulida a fost prescrisă într-o doză de 200 până la 400 mg / zi pentru o perioadă de 7 zile până la 12 luni.

Medicamentul a demonstrat siguranța semnificativă: nu au fost identificate complicații gastrointestinale periculoase, cum ar fi sângerarea sau perforarea ulcerului. Ulcerele gastrice și duodenale au fost detectate la 13,3% dintre pacienții examinați, ceea ce este cu aproximativ 1/3 mai puțin decât în ​​cazul utilizării AINS neselective clasice.

O problemă importantă în utilizarea în siguranță a nimesulidei este evaluarea efectului său asupra funcției hepatice. În medie, complicațiile hepatotoxice grave, manifestate prin sindroame colestatice și citolitice pronunțate clinic sau insuficiență hepatică acută, apar în timpul utilizării regulate a AINS la aproximativ 1 din 10 mii de pacienți. În ultimii 5 ani, discuția cu privire la problema hepatotoxicității nimesulidei a fost sub control special, în special de către autoritățile europene de reglementare. În prezent, a fost luată o decizie de compromis pentru a recomanda utilizarea nimesulidei în Uniunea Europeană cu prescripție de curs pentru o perioadă medie de până la 15 zile și la o doză care nu depășește 200 mg/zi; este determinată utilizarea ulterioară a medicamentului. de către medicul curant individual. În general, avizul final al EMEA (Agenția Europeană pentru Medicamente) privind nimesulida evidențiază profilul pozitiv de siguranță al nimesulidei. Promite dezvoltarea și menținerea unui sistem de farmacovigilență în țara noastră pentru o evaluare fiabilă a tuturor reacțiilor adverse grave asociate cu utilizarea AINS, inclusiv efectul nimesulidei asupra stării funcționale a ficatului. În prezent, o analiză a datelor din literatură disponibile privind Federația Rusă arată că hepatotoxicitatea nimesulidei nu diferă de alți reprezentanți ai clasei AINS. În același timp, nimesulida are un profil farmacoeconomic pozitiv, ceea ce o face disponibilă tuturor pacienților care au nevoie.

Concluzie

Astfel, farmacoterapia rațională a pacienților cu patologie comorbidă, care suferă atât de boli gastrointestinale, cât și de patologia sistemului musculo-scheletic, terapia simptomatică a durerii și sindromului inflamator trebuie efectuată ținând cont de o abordare personalizată a pacientului și de o alegere rațională a medicamentelor.

Acest lucru se manifestă cel mai clar atunci când luați AINS, glucocorticosteroizi, benzodiazepine, antibiotice (ciprofloxacină, tetraciclină, metronidazol, nitrofurantoin), medicamente antituberculoase (izoniazidă), teofilină, digoxină, chinidină, warfarină, fenitoină, sulfat de fier etc. din clasa AINS, luând în considerare principalele lor proprietăți farmacocinetice, farmacodinamice, eficacitatea clinică și siguranța, ajută la îmbunătățirea prognosticului bolii, a calității vieții pacientului și la creșterea aderenței pacientului la terapie.

Unul dintre cele mai studiate medicamente din clasa AINS, care are un profil farmacoeconomic pozitiv cu un nivel destul de ridicat de eficacitate și siguranță, este nimesulida (Nise®). Pentru a crește eficacitatea tratamentului, se recomandă utilizarea AINS în dozele cele mai mici eficiente și, dacă este posibil, pe cel mai scurt curs. Utilizarea medicamentelor bazate pe principiile medicinei bazate pe dovezi, o evaluare cuprinzătoare a interacțiunilor medicamentoase, precum și o evaluare cuprinzătoare a factorilor de risc ADR sunt baza pentru creșterea eficacității și siguranței farmacoterapiei complexe folosind AINS.

Lista literaturii folosite

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. si etc. Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. M.: IMA-Press, 2009. 167 p.
2. Ignatov Yu.D., Kukes V.G., Mazurov V.I. Farmacologia clinică a antiinflamatoarelor nesteroidiene. M.: GEOTAR-Media, 2010. 262 p.
3. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. O reevaluare a proprietăților sale farmacodinamice și farmacocinetice și a utilizării terapeutice în managementul durerii // Medicamente. 1997. Vol. 53. Nr 1. P. 139-188.
4. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al. Efectul ibuprofenului în doze mari la pacienţii cu fibroză chistică // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. Nr 13. P. 848-854.
5. Nasonov E.L. Perspective pentru utilizarea noului medicament antiinflamator nesteroidian nimesulid // Farmacologie clinică și terapie. 1999. Nr. 8 (1). pp. 65-69.
6. Laurence D.R., Bennett P.N.. Farmacologie clinică. a 7-a ed. Edinburgh: Churcill Livingstone, 1992.
7. Noble S., Balfour J.A. Meloxicam // Medicamente. 1996. Vol. 51. Nr 3. P. 424-430.
8. Folomeeva O.M., Erdes Sh. Aspecte sociale ale bolilor reumatice în Rusia. Metode moderne de diagnostic și tratament al bolilor reumatismale. M., 2006. p. 14-20.
9. Espinosa L., Lipani J., Polonia M. et al. Perforații, ulcere și sângerări într-un studiu amplu, randomizat, multicentric cu namubetonă în comparație cu diclofenac, ibuprofen, naproxen și piroxicam // Rev. Esp. Reumatol. 1993. Nr. 20 (Supl. I). p. 324.
10. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risc de insuficiență renală asociat cu utilizarea acetaminofenului, aspirinei și a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. Nr 25. P. 1675-1679.
11. Nasonov E.L.. Inhibitori specifici ai ciclooxigenazei 2 și inflamației: perspective de utilizare a medicamentului Celebrex // Reumatologie rusă. 1999. Nr 4. P. 2-13.
12. Insel P.A. Agenți și medicamente analgezice-antipiretice și antiinflamatorii utilizate în tratamentul gutei // Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996. P. 617-657.
13. Brooks P.M., Day R.O. Antiinflamatoare nesteroidiene - diferențe și asemănări // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. Nr 24. P. 1716-1725.
14. Guslandi M. Toxicitatea gastrică a terapiei antiplachetare cu aspirină în doză mică // Medicamente. 1997. Vol. 53. Nr 1. P. 1-5.
15. Champion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al. Leziuni gastrointestinale induse de AINS Epidemiologie, risc și prevenire, cu o evaluare a rolului misoprostolului. O perspectivă și un consens Asia-Pacific // Droguri. 1997. Vol. 53. Nr 1. P. 6-19.

Fără îndoială, cel mai important mecanism de acțiune al AINS este capacitatea de a inhiba COX, o enzimă care catalizează conversia acizilor grași polinesaturați liberi (de exemplu, acidul arahidonic) în prostaglandine (PG), precum și a altor eicosanoizi - tromboxani (TrA2). ) și prostaciclină (PG-I2) (Fig. 1). S-a dovedit că prostaglandinele au diverse activități biologice:

a) sunt mediatori ai răspunsului inflamator: se acumulează la locul inflamației și provoacă vasodilatație locală, edem, exsudație, migrarea leucocitelor și alte efecte (în principal PG-E2 și PG-I2);

b) sensibilizează receptorii la mediatorii durerii (histamină, bradikinină) și efectele mecanice, scăzând pragul de sensibilitate;

V) crește sensibilitatea centrilor de termoreglare hipotalamici la acțiunea pirogenilor endogeni (interleukina-1 etc.) formați în organism sub influența microbilor, virușilor, toxinelor (în principal PG-E2);

G) joacă un rol fiziologic important în protejarea membranei mucoase a tractului gastrointestinal(creșterea secreției de mucus și alcalii; păstrarea integrității celulelor endoteliale în interiorul microvaselor mucoasei, ajutând la menținerea fluxului sanguin în mucoasă; păstrarea integrității granulocitelor și menținerea astfel integrității structurale a mucoasei);

d) afectează funcția rinichilor: provoacă vasodilatație, menține fluxul sanguin renal și rata de filtrare glomerulară, crește eliberarea de renină, excreția de sodiu și apă și participă la homeostazia potasiului.

Fig.1. „Cascada” de produse metabolice ale acidului arahidonic și principalele lor efecte.

Notă: * – LT-S 4, D 4, E 4 sunt principalele componente biologice ale substanței cu reacție lentă a anafilaxiei MRS-A (SRS-A).

În ultimii ani, s-a stabilit că există cel puțin două izoenzime ciclooxigenaze care sunt inhibate de AINS. Prima izoenzimă - COX-1 - controlează producția de PG, care reglează integritatea membranei mucoase a tractului gastrointestinal, funcția trombocitelor și fluxul sanguin renal, iar a doua izoenzimă - COX-2 - este implicată în sinteza PG. în timpul inflamației. Mai mult, COX-2 este absent în condiții normale, dar se formează sub influența anumitor factori tisulari care inițiază răspunsul inflamator (citokine și altele). În acest sens, se presupune că efectul antiinflamator al AINS se datorează inhibării COX-2, iar reacțiile lor nedorite se datorează inhibării COX-1. Raportul dintre activitatea AINS în ceea ce privește blocarea COX-1/COX-2 ne permite să judecăm potențiala toxicitate a acestora. Cu cât această valoare este mai mică, cu atât medicamentul este mai selectiv pentru COX-2 și, prin urmare, cu atât mai puțin toxic. De exemplu, pentru meloxicam este 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indometacin - 107.

Ultimele date indică faptul că AINS nu numai că inhibă metabolismul ciclooxigenazei, ci și influențează activ sinteza PG, asociată cu mobilizarea Ca în mușchii netezi. Astfel, butadiona inhibă transformarea endoperoxizilor ciclici în prostaglandine E2 și F2, iar fenamații pot bloca și recepția acestor substanțe în țesuturi.

Un rol important în efectul antiinflamator al AINS îl joacă efectul acestora asupra metabolismului și bioefectele kininelor. În doze terapeutice, indometacina, ortofenul, naproxenul, ibuprofenul și acidul acetilsalicilic (ASA) reduc formarea bradikininei cu 70-80%. Acest efect se bazează pe capacitatea AINS de a asigura inhibarea nespecifică a interacțiunii kalikreinei cu kininogenul cu greutate moleculară mare. AINS provoacă modificarea chimică a componentelor reacției de kininogeneză, în urma căreia, din cauza obstacolelor sterice, interacțiunea complementară a moleculelor proteice este întreruptă și nu are loc hidroliza eficientă a kininogenului cu greutate moleculară mare de către kalikreină. O scădere a formării bradikininei duce la inhibarea activării α-fosforilazei, ceea ce duce la o scădere a sintezei acidului arahidonic și, în consecință, la manifestarea efectelor produselor sale metabolice, prezentate în Fig. 1.

La fel de importantă este și capacitatea AINS de a bloca interacțiunea bradikininei cu receptorii tisulari, ceea ce duce la restabilirea microcirculației afectate, o scădere a supraextensiunii capilare, o scădere a randamentului părții lichide a plasmei, proteinelor acesteia, pro- factori inflamatori și elemente formate, care afectează indirect dezvoltarea altor faze ale procesului inflamator. Deoarece sistemul kalikreină-kinină joacă cel mai important rol în dezvoltarea reacțiilor inflamatorii acute, cea mai mare eficacitate a AINS este observată în stadiile incipiente ale inflamației în prezența unei componente exudative pronunțate.

De o importanță deosebită în mecanismul de acțiune antiinflamatoare a AINS sunt inhibarea eliberării histaminei și serotoninei, blocarea reacțiilor tisulare la aceste amine biogene, care joacă un rol semnificativ în procesul inflamator. Distanța intramoleculară dintre centrii de reacție din molecula de antiflogistic (compuși precum butadiona) se apropie de cele din molecula de mediatori inflamatori (histamină, serotonina). Acest lucru dă motive să presupunem posibilitatea interacțiunii competitive a AINS menționate cu receptorii sau sistemele enzimatice implicate în procesele de sinteză, eliberare și transformare a acestor substanțe.

După cum sa menționat mai sus, AINS au un efect de stabilizare a membranei. Prin legarea de proteina G din membrana celulară, antiflogisticele afectează transmiterea semnalelor membranei prin aceasta, suprimă transportul de anioni și influențează procesele biologice dependente de mobilitatea generală a lipidelor membranei. Își realizează efectul de stabilizare a membranei prin creșterea microvâscozității membranelor. Pătrunzând prin membrana citoplasmatică în celulă, AINS afectează, de asemenea, starea funcțională a membranelor structurilor celulare, în special lizozomii, și previn efectul proinflamator al hidrolazelor. Au fost obținute date despre caracteristicile cantitative și calitative ale afinității medicamentelor individuale pentru componentele proteice și lipidice ale membranelor biologice, ceea ce poate explica efectul lor membranar.

Unul dintre mecanismele de deteriorare a membranelor celulare este oxidarea radicalilor liberi. Radicalii liberi generați în timpul peroxidării lipidelor joacă un rol important în dezvoltarea inflamației. Prin urmare, inhibarea peroxidării în membrane de către AINS poate fi considerată ca o manifestare a efectului lor antiinflamator. Trebuie avut în vedere faptul că una dintre principalele surse de generare a radicalilor liberi este reacțiile metabolice ale acidului arahidonic. Metaboliții individuali ai cascadei sale provoacă acumularea de neutrofile polimorfonucleare și macrofage la locul inflamației, a căror activare este, de asemenea, însoțită de formarea de radicali liberi. AINS, prin funcționarea ca captatori ai acestor compuși, oferă posibilitatea unei noi abordări pentru prevenirea și tratarea leziunilor tisulare cauzate de radicalii liberi.

În ultimii ani, cercetările privind efectul AINS asupra mecanismelor celulare ale răspunsului inflamator au primit o dezvoltare semnificativă. AINS reduc migrarea celulelor la locul inflamației și reduc activitatea lor flogogenă, iar efectul asupra neutrofilelor polimorfonucleare se corelează cu inhibarea căii lipoxigenazei de oxidare a acidului arahidonic. Această cale alternativă de conversie a acidului arahidonic duce la formarea de leucotriene (LT) (Fig. 1), care îndeplinesc toate criteriile pentru mediatorii inflamatori. Benoxaprofenul are capacitatea de a influența 5-LOG și de a bloca sinteza LT.

Efectul AINS asupra elementelor celulare din stadiul târziu al inflamației - celulele mononucleare - a fost mai puțin studiat. Unele AINS reduc migrarea monocitelor, care produc radicali liberi și provoacă distrugerea țesuturilor. Deși rolul important al elementelor celulare în dezvoltarea răspunsului inflamator și efectul terapeutic al antiinflamatoarelor este indubitabil, mecanismul de acțiune al AINS asupra migrației și funcției acestor celule așteaptă clarificarea.

Există o presupunere cu privire la eliberarea de substanțe antiinflamatoare naturale de către AINS din complexul cu proteinele plasmatice, care provine din capacitatea acestor medicamente de a înlocui lizina din legătura sa cu albumina.

Orez. 1. Metabolismul acidului arahidonic

PG-urile au activitate biologică versatilă:

a) sunt mediatori ai răspunsului inflamator: provoacă vasodilatație locală, edem, exsudație, migrarea leucocitelor și alte efecte (în principal PG-E 2 și PG-I 2);

6) sensibilizează receptorii la mediatorii durerii (histamină, bradikinină) și efectele mecanice, scăzând pragul de sensibilitate la durere;

V) crește sensibilitatea centrilor de termoreglare hipotalamici la acțiunea pirogenilor endogeni (interleukina-1 și altele) formați în organism sub influența microbilor, virușilor, toxinelor (în principal PG-E 2).

În ultimii ani, s-a stabilit că există cel puțin două izoenzime ciclooxigenaze care sunt inhibate de AINS. Prima izoenzimă COX-1 (COX-1 în engleză) controlează producția de prostaglandine, reglând integritatea membranei mucoase a tractului gastrointestinal, funcția trombocitelor și fluxul sanguin renal, iar a doua izoenzimă COX-2 este implicată în sinteza prostaglandine în timpul inflamației. Mai mult, COX-2 este absent în condiții normale, dar se formează sub influența anumitor factori tisulari care inițiază o reacție inflamatorie (citokine și altele). În acest sens, se presupune că efectul antiinflamator al AINS se datorează inhibării COX-2, iar reacțiile lor nedorite se datorează inhibării COX; clasificarea AINS în funcție de selectivitatea pentru diferite forme de ciclooxigenază este prezentată în . Raportul dintre activitatea AINS în ceea ce privește blocarea COX-1/COX-2 ne permite să judecăm potențiala toxicitate a acestora. Cu cât această valoare este mai mică, cu atât medicamentul este mai selectiv pentru COX-2 și, prin urmare, cu atât mai puțin toxic. De exemplu, pentru meloxicam este 0,33, diclofenac 2,2, tenoxicam 15, piroxicam 33, indometacin 107.

Masa 2. Clasificarea AINS după selectivitatea față de diferite forme de ciclooxigenază
(Perspectivele terapiei medicamentoase, 2000, cu completări)

Alte mecanisme de acțiune ale AINS

Efectul antiinflamator poate fi asociat cu inhibarea peroxidării lipidelor, stabilizarea membranelor lizozomale (ambele mecanisme previn deteriorarea structurilor celulare), o scădere a formării de ATP (aportul de energie al reacției inflamatorii este redusă), inhibarea a agregării neutrofilelor (eliberarea mediatorilor inflamatori din acestea este afectată), inhibarea producției de factor reumatoid la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Efectul analgezic este într-o anumită măsură asociat cu perturbarea conducerii impulsurilor dureroase în măduva spinării ().

Efecte principale

Efect antiinflamator

AINS suprimă în primul rând faza de exudare. Cele mai puternice medicamente, , acționează și asupra fazei de proliferare (reducerea sintezei de colagen și a sclerozei tisulare asociate), dar mai slab decât în ​​faza exudativă. AINS nu au practic niciun efect asupra fazei de alterare. În ceea ce privește activitatea antiinflamatoare, toate AINS sunt inferioare glucocorticoizilor, care, prin inhibarea enzimei fosfolipazei A 2, inhibă metabolismul fosfolipidelor și perturbă formarea atât a prostaglandinelor, cât și a leucotrienelor, care sunt și cei mai importanți mediatori ai inflamației ().

Efect analgezic

Se manifestă într-o mai mare măsură în dureri de intensitate uşoară până la moderată, care se localizează în muşchi, articulaţii, tendoane, trunchiuri nervoase, precum şi în dureri de cap sau de dinţi. Pentru durerile viscerale severe, majoritatea AINS sunt mai puțin eficiente și inferioare ca efect analgezic față de medicamentele din grupa morfinei (analgezice narcotice). În același timp, o serie de studii controlate au arătat o activitate analgezică destul de mare pentru colici și dureri postoperatorii. Eficacitatea AINS pentru colica renală care apare la pacienții cu urolitiază se datorează în mare măsură inhibării producției de PG-E 2 în rinichi, scăderii fluxului sanguin renal și formării de urină. Acest lucru duce la o scădere a presiunii în pelvisul renal și ureterele deasupra locului de obstrucție și oferă un efect analgezic pe termen lung. Avantajul AINS față de analgezicele narcotice este că acestea nu deprimați centrul respirator, nu provocați euforie și dependență de droguri, iar cu colici este, de asemenea, important ca acestea nu au efect spasmogen.

Efect antipiretic

AINS funcționează numai pentru febră. Ele nu afectează temperatura normală a corpului, care este diferită de medicamentele „hipotermice” (clorpromazină și altele).

Efect anti-agregare

Ca rezultat al inhibării COX-1 în trombocite, sinteza tromboxanului proagregant endogen este suprimată. Cea mai puternică și de lungă durată activitate anti-agregare este deținută de , care suprimă ireversibil capacitatea unei trombocite de a se agrega pe toată durata de viață (7 zile). Efectul antiagregare al altor AINS este mai slab și reversibil. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu afectează agregarea trombocitară.

Efect imunosupresor

Se exprimă moderat, se manifestă cu utilizare pe termen lung și are un caracter „secundar”: prin reducerea permeabilității capilare, AINS împiedică contactul celulelor imunocompetente cu antigenul și contactul anticorpilor cu substratul.

FARMACOCINETICĂ

Toate AINS sunt bine absorbite din tractul gastrointestinal. Aproape complet se leagă de albumina plasmatică, înlocuind unele alte medicamente (vezi capitolul), iar la nou-născuți - bilirubina, care poate duce la dezvoltarea encefalopatiei bilirubinei. Cei mai periculoși în acest sens sunt salicilații și. Majoritatea AINS pătrund bine în lichidul sinovial al articulațiilor. AINS sunt metabolizate în ficat și excretate prin rinichi.

INDICAȚII DE UTILIZARE

1. Boli reumatice

Reumatism (febră reumatică), artrită reumatoidă, artrită gutoasă și psoriazică, spondilită anchilozantă (spondilită anchilozantă), sindrom Reiter.

Trebuie avut în vedere că în artrita reumatoidă, AINS oferă doar efect simptomatic fără a afecta evoluția bolii. Ele nu sunt capabile să oprească progresia procesului, să provoace remisiune și să prevină dezvoltarea deformării articulațiilor. În același timp, ușurarea pe care AINS o aduc pacienților cu poliartrită reumatoidă este atât de semnificativă încât niciunul dintre ei nu se poate lipsi de aceste medicamente. Pentru colagenozele mari (lupus eritematos sistemic, sclerodermie și altele), AINS sunt adesea ineficiente.

2. Boli nereumatice ale aparatului locomotor

Osteoartrita, miozita, tendovaginita, traumatisme (domestice, sportive). Adesea, în aceste condiții, utilizarea formelor de dozare locale de AINS (unguente, creme, geluri) este eficientă.

3. Boli neurologice. Nevralgii, radiculite, sciatică, lombago.

4. Colica renală, hepatică.

5. Sindromul durerii de diverse etiologii, inclusiv dureri de cap, dureri de dinți și dureri postoperatorii.

6. Febră(de obicei la temperatura corpului peste 38,5°C).

7. Prevenirea trombozei arteriale.

8. Dismenoree.

AINS sunt utilizate pentru dismenoreea primară pentru a calma durerea asociată cu creșterea tonusului uterin din cauza supraproducției de PG-F 2a. Pe lângă efectul analgezic, AINS reduc cantitatea de pierdere de sânge.

Un efect clinic bun a fost observat cu utilizarea și în special a sării sale de sodiu, , , . AINS sunt prescrise la prima apariție a durerii pentru o cură de 3 zile sau în ajunul menstruației. Reacțiile adverse, în cazul utilizării pe termen scurt, sunt rare.

CONTRAINDICAȚII

AINS sunt contraindicate pentru leziunile erozive și ulcerative ale tractului gastrointestinal, în special în stadiul acut, disfuncție hepatică și renală severă, citopenii, intoleranță individuală și sarcină. Dacă este necesar, cele mai sigure (dar nu înainte de naștere!) sunt dozele mici ().

În prezent, a fost identificat un sindrom specific AINS-gastroduodenopatie(). Este asociat doar parțial cu efectul local dăunător al AINS (majoritatea dintre ei sunt acizi organici) asupra membranei mucoase și se datorează în principal inhibării izoenzimei COX-1 ca urmare a acțiunii sistemice a medicamentelor. Prin urmare, gastrotoxicitatea poate apărea pe orice cale de administrare a AINS.

Afectarea mucoasei gastrice are loc în 3 etape:
1) inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul mucoasei;
2) reducerea producției mediată de prostaglandine de mucus protector și bicarbonați;
3) apariția eroziunilor și ulcerelor, care se pot complica prin sângerare sau perforație.

Afectarea este cel mai adesea localizată în stomac, în principal în regiunea antrului sau prepilorică. Simptomele clinice ale gastroduodenopatiei AINS sunt absente la aproape 60% dintre pacienți, în special la vârstnici, astfel încât diagnosticul în multe cazuri se face prin fibrogastroduodenoscopie. În același timp, la mulți pacienți cu plângeri dispeptice, nu se detectează afectarea mucoasei. Absența simptomelor clinice în gastroduodenopatia AINS este asociată cu efectul analgezic al medicamentelor. Prin urmare, pacienții, în special vârstnicii, care nu prezintă evenimente adverse din tractul gastrointestinal la utilizarea pe termen lung a AINS, sunt considerați a fi cu risc crescut de a dezvolta complicații grave ale AINS-gastroduodenopatie (sângerare, anemie severă) și necesită în special monitorizare atentă, inclusiv studiu endoscopic (1).

Factori de risc pentru gastrotoxicitate: femei, vârsta peste 60 de ani, fumat, abuz de alcool, antecedente familiale de ulcere, boli cardiovasculare severe concomitente, utilizarea concomitentă de glucocorticoizi, imunosupresoare, anticoagulante, terapie pe termen lung cu AINS, doze mari sau utilizarea concomitentă a două sau mai multe AINS. și () au cea mai mare gastrotoxicitate.

Metode de îmbunătățire a tolerabilității AINS.

I. Administrarea simultană a medicamentelor, protejând membrana mucoasă a tractului gastrointestinal.

Conform studiilor clinice controlate, analogul sintetic al misoprostolului PG-E 2 este extrem de eficient, a cărui utilizare ajută la prevenirea dezvoltării ulcerelor atât la nivelul stomacului, cât și al duodenului (). Sunt disponibile medicamente combinate care conțin AINS și misoprostol (vezi mai jos).

Tabelul 3. Efectul protector al diferitelor medicamente împotriva ulcerelor gastrointestinale induse de AINS (Conform Campionul G.D. et al., 1997 () cu completări)

+ efect preventiv
0 lipsa efectului preventiv
– efect nespecificat
* Conform celor mai recente date, famotidina este eficientă în doze mari

Inhibitorul pompei de protoni omeprazolul are aproximativ aceeași eficacitate ca misoprostolul, dar este mai bine tolerat și elimină rapid refluxul, durerea și tulburările digestive.

Blocanții H 2 pot preveni formarea ulcerelor duodenale, dar sunt în general ineficiente împotriva ulcerelor gastrice. Cu toate acestea, există dovezi că dozele mari de famotidină (40 mg de două ori pe zi) reduc incidența atât a ulcerului gastric, cât și a celui duodenal.

Orez. 2. Algoritm pentru prevenirea și tratamentul gastroduodenopatiei AINS.
De Loeb D.S. et al., 1992 () cu completări.

Medicamentul citoprotector sucralfatul nu reduce riscul de apariție a ulcerului gastric; efectul său asupra ulcerului duodenal nu a fost pe deplin determinat.

II. Schimbarea tacticii de utilizare a AINS, care implică (a) reducerea dozei; (b) trecerea la administrare parenterală, rectală sau locală; (c) luarea de forme de dozare enterică; (d) utilizarea de promedicamente (de exemplu, sulindac). Cu toate acestea, datorită faptului că gastroduodenopatia AINS nu este atât o reacție locală, cât o reacție sistemică, aceste abordări nu rezolvă problema.

III. Utilizarea de AINS selective.

După cum s-a menționat mai sus, există două izoenzime ciclooxigenaze care sunt blocate de AINS: COX-2, care este responsabil pentru producerea de prostaglandine în timpul inflamației și COX-1, care controlează producția de prostaglandine care mențin integritatea mucoasei gastrointestinale, fluxul sanguin renal și funcția trombocitelor. Prin urmare, inhibitorii selectivi ai COX-2 ar trebui să provoace mai puține reacții adverse. Primele astfel de medicamente sunt și. Studiile controlate efectuate la pacientii cu artrita reumatoida si osteoartrita au aratat ca acestea sunt mai bine tolerate decat,, si, fara a fi inferioare lor ca eficacitate ().

Dezvoltarea unui ulcer gastric la un pacient necesită întreruperea tratamentului cu AINS și utilizarea medicamentelor antiulceroase. Utilizarea continuă a AINS, de exemplu, pentru artrita reumatoidă, este posibilă numai pe fondul administrării paralele de misoprostol și monitorizării endoscopice regulate.

II. AINS pot avea un efect direct asupra parenchimului renal, provocând nefrită interstițială(așa-numita „nefropatie analgezică”). Cea mai periculoasă în acest sens este fenacetina. Pot apărea leziuni renale grave, inclusiv dezvoltarea insuficienței renale severe. Dezvoltarea insuficienței renale acute cu utilizarea AINS ca o consecință a nefrită interstițială strict alergică.

Factori de risc pentru nefrotoxicitate: vârsta peste 65 de ani, ciroză hepatică, patologie renală anterioară, scăderea volumului sanguin circulant, utilizarea pe termen lung a AINS, utilizarea concomitentă de diuretice.

Hematotoxicitate

Cel mai tipic pentru pirazolidine și pirazolone. Cele mai grave complicații la utilizarea lor anemie aplastică și agranulocitoză.

Coagulopatie

AINS inhibă agregarea plachetară și au un efect anticoagulant moderat prin inhibarea formării protrombinei în ficat. Ca urmare, se poate dezvolta sângerare, cel mai adesea din tractul gastrointestinal.

hepatotoxicitate

Pot fi observate modificări ale activității transaminazelor și a altor enzime. În cazuri severe icter, hepatită.

Reacții de hipersensibilitate (alergie)

Erupții cutanate, edem Quincke, șoc anafilactic, sindroame Lyell și Stevens-Johnson, nefrită interstițială alergică. Manifestările cutanate sunt mai frecvente cu utilizarea pirazolonelor și pirazolidinelor.

Spasm bronșic

De regulă, se dezvoltă la pacienții cu astm bronșic și, mai des, atunci când iau aspirină. Cauzele sale pot fi mecanisme alergice, precum și inhibarea sintezei PG-E 2, care este un bronhodilatator endogen.

Prelungirea sarcinii și încetinirea travaliului

Acest efect se datorează faptului că prostaglandinele (PG-E 2 și PG-F 2a) stimulează miometrul.

MĂSURI DE CONTROL PENTRU UTILIZARE PE TERMEN LUNG

Tract gastrointestinal

Pacienții trebuie avertizați cu privire la simptomele leziunilor gastro-intestinale. La fiecare 1-3 luni, trebuie efectuat un test de scaun pentru sânge ocult (). Dacă este posibil, efectuați periodic fibrogastroduodenoscopie.

Se recomandă utilizarea supozitoarelor rectale cu AINS la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală la nivelul tractului gastrointestinal superior și la pacienții care primesc simultan mai multe medicamente. Ele nu trebuie utilizate pentru inflamația rectului sau a anusului sau după sângerări ano-rectale recente.

Tabelul 4. Monitorizarea de laborator în timpul administrării pe termen lung a AINS

Rinichi

Este necesar să se monitorizeze apariția edemului și să se măsoare tensiunea arterială, în special la pacienții cu hipertensiune arterială. Se efectuează un test clinic de urină o dată la 3 săptămâni. La fiecare 1-3 luni este necesar să se determine nivelul creatininei serice și să se calculeze clearance-ul acestuia.

Ficat

În cazul administrării pe termen lung a AINS, este necesar să se identifice cu promptitudine semnele clinice de afectare a ficatului. La fiecare 1-3 luni, trebuie monitorizată funcția hepatică și trebuie determinată activitatea transaminazelor.

Hematopoieza

Împreună cu observația clinică, un test clinic de sânge trebuie efectuat o dată la 2-3 săptămâni. Este necesar un control special atunci când se prescriu pirazolonă și derivați de pirazolidină ().

REGULI DE SCOP ȘI DOZARE

Individualizarea alegerii medicamentelor

Pentru fiecare pacient, trebuie selectat cel mai eficient medicament cu cea mai bună tolerabilitate. Mai mult, asta ar putea fi orice AINS, dar ca medicament antiinflamator este necesar să se prescrie un medicament din grupa I. Sensibilitatea pacienților la AINS chiar și a unui grup chimic poate varia foarte mult, astfel încât ineficacitatea unui medicament nu indică ineficacitatea grupului în ansamblu.

Atunci când se utilizează AINS în reumatologie, în special la înlocuirea unui medicament cu altul, trebuie să se țină cont de faptul că dezvoltarea efectului antiinflamator rămâne în urma efectului analgezic. Acesta din urmă se notează în primele ore, în timp ce antiinflamator după 10-14 zile de utilizare regulată, iar la prescrierea oxicamilor chiar mai târziu la 2-4 săptămâni.

Dozare

Orice medicament nou pentru un anumit pacient trebuie prescris mai întâi. în cea mai mică doză. Dacă este bine tolerată, doza zilnică este crescută după 2-3 zile. Dozele terapeutice de AINS sunt într-o gamă largă, iar în ultimii ani a existat tendința de a crește dozele unice și zilnice de medicamente care sunt cel mai bine tolerate (,), menținând în același timp restricții privind dozele maxime,,,,. La unii pacienți, efectul terapeutic este obținut numai atunci când se utilizează doze foarte mari de AINS.

Ora primirii

Pentru prescripțiile de cursuri pe termen lung (de exemplu, în reumatologie), AINS se iau după masă. Dar pentru a obține un efect analgezic sau antipiretic rapid, este de preferat să le prescrii cu 30 de minute înainte sau 2 ore după masă, cu 1/2-1 pahar cu apă. După administrare, este indicat să nu stai culcat timp de 15 minute pentru a preveni dezvoltarea esofagitei.

Momentul luării AINS poate fi determinat și de momentul severității maxime a simptomelor bolii (durere, rigiditate în articulații), adică ținând cont de cronofarmacologia medicamentelor. În acest caz, puteți să vă abateți de la regimurile general acceptate (de 2-3 ori pe zi) și să prescrieți AINS în orice moment al zilei, ceea ce vă permite adesea să obțineți un efect terapeutic mai mare cu o doză zilnică mai mică.

În caz de rigiditate severă matinală, este indicat să luați AINS cu absorbție rapidă cât mai devreme posibil (imediat după trezire) sau să prescrieți medicamente cu acțiune prelungită noaptea. Cea mai rapidă absorbție în tractul gastrointestinal și, prin urmare, debutul mai rapid al efectului se găsesc în solubile în apă ("efervescent").

Monoterapia

Utilizarea simultană a două sau mai multe AINS nu este recomandată din următoarele motive:
eficacitatea unor astfel de combinații nu a fost dovedită în mod obiectiv;
într-un număr de cazuri similare, există o scădere a concentrației de medicamente în sânge (de exemplu, reduce concentrația de , , , , ), ceea ce duce la o slăbire a efectului;
riscul de a dezvolta reacții nedorite crește. Excepția este posibilitatea utilizării în combinație cu orice alt AINS pentru a spori efectul analgezic.

La unii pacienți, două AINS pot fi prescrise în momente diferite ale zilei, de exemplu, unul cu absorbție rapidă dimineața și după-amiaza și unul cu acțiune prelungită seara.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTE

Destul de des, pacienților cărora li se administrează AINS li se prescriu și alte medicamente. În acest caz, este necesar să se țină cont de posibilitatea interacțiunii lor unul cu celălalt. Asa de, AINS pot crește efectul anticoagulantelor indirecte și al agenților hipoglicemianți orali. În același timp, ele slăbesc efectul medicamentelor antihipertensive, cresc toxicitatea antibioticelor aminoglicozide, digoxineiși alte medicamente, care au o semnificație clinică semnificativă și implică o serie de recomandări practice (). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de AINS și diuretice, datorită, pe de o parte, slăbirii efectului diuretic și, pe de altă parte, riscului de apariție a insuficienței renale. Cea mai periculoasă este combinația cu triamterenul.

Multe medicamente prescrise concomitent cu AINS, la rândul lor, le pot afecta farmacocinetica și farmacodinamia:
– antiacide care conțin aluminiu(Almagel, Maalox și alții) și colestiramina reduce absorbția AINSîn tractul gastrointestinal. Prin urmare, administrarea concomitentă a unor astfel de antiacide poate necesita o creștere a dozei de AINS, iar între dozele de colestiramină și AINS sunt necesare intervale de cel puțin 4 ore;
– bicarbonatul de sodiu îmbunătățește absorbția AINSîn tractul gastrointestinal;
– Efectul antiinflamator al AINS este îmbunătățit de glucocorticoizi și de medicamentele antiinflamatoare cu „acțiune lentă” (de bază)(preparate cu aur, aminochinoline);
– efectul analgezic al AINS este sporit de analgezicele narcotice și sedative.

UTILIZARE OTC A AINS

Pentru utilizare fără rețetă, , , , și combinațiile lor au fost utilizate pe scară largă în practica mondială de mulți ani. În ultimii ani, , , și au fost aprobate pentru utilizare fără prescripție medicală.

Tabelul 5. Efectul AINS asupra efectului altor medicamente.
De Brooks P.M., Day R.O. 1991 () cu completări

Un drog AINS Acțiune Recomandări Interacțiune farmacocinetică Anticoagulante indirecte Oxifenbutazonă Inhibarea metabolismului la nivelul ficatului, sporind efectul anticoagulant Evitați aceste AINS dacă este posibil sau monitorizați îndeaproape Totul, mai ales Deplasarea din proteinele plasmatice, sporind efectul anticoagulant Evitați AINS dacă este posibil sau monitorizați îndeaproape Medicamente hipoglicemiante orale (sulfoniluree) Oxifenbutazonă Inhibarea metabolismului în ficat, efect hipoglicemic crescut Evitați AINS dacă este posibil sau monitorizați îndeaproape nivelul glicemiei Totul, mai ales Deplasarea din proteinele plasmatice, sporind efectul hipoglicemiant Digoxină Toate Inhibarea excreției renale a digoxinei în caz de afectare a funcției renale (în special la copiii mici și la vârstnici), creșterea concentrației acesteia în sânge, creșterea toxicității. Dacă funcția renală este normală, interacțiunea este mai puțin probabilă Evitați AINS dacă este posibil sau monitorizați cu strictețe clearance-ul creatininei și concentrațiile sanguine de digoxină Antibiotice aminoglicozide Toate Inhibarea excreției renale a aminoglicozidelor, crescând concentrația acestora în sânge Control strict al concentrațiilor de aminoglicozide din sânge Metotrexat (doze mari „non-reumatologice”) Toate Inhibarea excreției renale de metotrexat, creșterea concentrației acestuia în sânge și toxicitate (nu se observă interacțiunea cu doza „reumatologică” de metotrexat) Administrarea simultană este contraindicată. Este acceptabilă utilizarea AINS în timpul perioadelor de chimioterapie Preparate cu litiu Toate (într-o măsură mai mică, ) Inhibarea excreției renale a litiului, crescând concentrația acestuia în sânge și toxicitatea Utilizați aspirină sau sulindac dacă sunt necesare AINS. Control strict al concentrației de litiu în sânge Fenitoină Oxifenbutazonă Inhibarea metabolismului, creșterea concentrației sanguine și toxicitate Evitați aceste AINS dacă este posibil sau monitorizați îndeaproape concentrațiile sanguine de fenitoină Interacțiune farmacodinamică Medicamente antihipertensive Beta-blocante Diuretice inhibitori ECA* Slăbirea efectului hipotensiv datorită inhibării sintezei PG în rinichi (retenție de sodiu și apă) și vasele de sânge (vasoconstricție) Utilizați sulindac și, dacă este posibil, evitați alte AINS pentru hipertensiune arterială. Control strict al tensiunii arteriale. Poate fi necesar un tratament antihipertensiv crescut Diuretice În cea mai mare măsură , . În cel mai mic Slăbirea efectelor diuretice și natriuretice, agravarea insuficienței cardiace Evitați AINS (cu excepția sulindacului) în insuficiența cardiacă, monitorizați cu strictețe starea pacientului Anticoagulante indirecte Toate Risc crescut de sângerare gastrointestinală din cauza leziunilor mucoasei și inhibării agregării trombocitelor Evitați AINS dacă este posibil Combinații cu risc mai mare Diuretice Toate Toate (într-o măsură mai mică) Risc crescut de a dezvolta insuficiență renală Combinația este contraindicată Triamteren Risc ridicat de a dezvolta insuficiență renală acută Combinația este contraindicată Toate economisind potasiu Toate Risc ridicat de a dezvolta hiperkaliemie Evitați astfel de combinații sau monitorizați cu strictețe nivelurile de potasiu plasmatic

Indicatii: pentru a oferi efecte analgezice și antipiretice pentru răceli, dureri de cap și dinți, dureri musculare și articulare, dureri de spate, dismenoree.

Este necesar să se avertizeze pacienții că AINS au doar un efect simptomatic și nu au nici activitate antibacteriană, nici antivirală. Prin urmare, dacă febra, durerea sau deteriorarea stării generale persistă, ar trebui să consulte un medic.

CARACTERISTICI ALE MEDICAMENTELOR INDIVIDUALE

AINS CU ACTIVITATE PUTERNICĂ ANTIINFLAMATORIE

AINS aparținând acestui grup au un efect antiinflamator semnificativ clinic, prin urmare se găsesc aplicare largăîn primul rând ca agenți antiinflamatori, inclusiv pentru bolile reumatologice la adulți și copii. Multe dintre medicamente sunt, de asemenea, utilizate ca analgeziceȘi antipiretice.

ACID ACETILSALICILIC
(Aspirina, Aspro, Colfarit)

Acidul acetilsalicilic este cel mai vechi AINS. În studiile clinice, servește de obicei ca standard față de care sunt comparate alte AINS pentru eficacitate și tolerabilitate.

Aspirina este denumirea comercială a acidului acetilsalicilic, propusă de Bayer (Germania). De-a lungul timpului, a devenit atât de identificat cu acest medicament încât este acum utilizat ca generic în majoritatea țărilor lumii.

Farmacodinamica

Farmacodinamica aspirinei depinde de doza zilnica:

doze mici de 30-325 mg provoacă inhibarea agregării trombocitelor;
dozele medii de 1,5-2 g au efect analgezic și antipiretic;
dozele mari de 4-6 g au efect antiinflamator.

La o doză mai mare de 4 g, aspirina crește excreția acidului uric (efect uricozuric); atunci când este prescrisă în doze mai mici, excreția sa este întârziată.

Farmacocinetica

Bine absorbit din tractul gastrointestinal. Absorbția aspirinei este îmbunătățită prin zdrobirea comprimatului și luarea lui cu apă caldă, precum și prin utilizarea tabletelor „efervescente” care se dizolvă în apă înainte de a lua. Aspirina are un timp de înjumătățire de doar 15 minute. Sub influența esterazelor din mucoasa gastrică, ficat și sânge, salicilatul este scindat din aspirină, care are principala activitate farmacologică. Concentrația maximă de salicilat din sânge se dezvoltă la 2 ore după administrarea aspirinei, timpul său de înjumătățire este de 4-6 ore. Metabolizat în ficat, excretat prin urină, iar atunci când pH-ul urinei crește (de exemplu, în cazul antiacidelor), excreția crește. Când se utilizează doze mari de aspirină, este posibilă saturarea enzimelor metabolizante și creșterea timpului de înjumătățire al salicilatului la 15-30 de ore.

Interacțiuni

Glucocorticoizii accelerează metabolismul și excreția aspirinei.

Absorbția aspirinei în tractul gastrointestinal este îmbunătățită de cofeină și metoclopramidă.

Aspirina inhibă alcool-dehidrogenaza gastrică, ceea ce duce la o creștere a nivelului de etanol din organism, chiar și cu un consum moderat (0,15 g/kg).

Reactii adverse

Gastrotoxicitate Chiar și atunci când este utilizată în doze mici de 75-300 mg/zi (ca agent antiagregant plachetar) aspirina poate provoca leziuni ale mucoasei gastrice și poate duce la dezvoltarea de eroziuni și/sau ulcere, care sunt adesea complicate de sângerare. Riscul de sângerare este dependent de doză: atunci când este prescris la o doză de 75 mg/zi, este cu 40% mai mic decât la o doză de 300 mg și cu 30% mai mic decât la o doză de 150 mg (). Eroziunile și ulcerele chiar și ușor, dar sângerând constant, pot duce la pierderea sistematică a sângelui în fecale (2-5 ml/zi) și dezvoltarea anemiei feriprive.

Formele de dozare cu acoperire enterică au o gastrotoxicitate ceva mai mică. Unii pacienți care iau aspirină se pot adapta la efectele sale gastrotoxice. Se bazează pe o creștere locală a activității mitotice, o scădere a infiltrației neutrofile și o îmbunătățire a fluxului sanguin ().

Sângerare crescută datorită agregării trombocitelor afectate și inhibării sintezei protrombinei în ficat (acesta din urmă cu o doză de aspirină mai mare de 5 g/zi), prin urmare utilizarea aspirinei în combinație cu anticoagulante este periculoasă.

Reacții de hipersensibilitate: erupții cutanate, bronhospasm. Se distinge o formă nosologică specială: sindromul Fernand-Vidal („triada aspirinei”): o combinație de polipoză a sinusurilor nazale și/sau paranazale, astm bronșic și intoleranță completă la aspirină. Prin urmare, aspirina și alte AINS sunt recomandate a fi utilizate cu mare precauție la pacienții cu astm bronșic.

sindromul Reye se dezvoltă atunci când aspirina este prescrisă copiilor cu infecții virale (gripă, varicela). Se manifestă prin encefalopatie severă, edem cerebral și afectare hepatică, care apare fără icter, dar cu niveluri ridicate de colesterol și enzime hepatice. Oferă o rată de mortalitate foarte mare (până la 80%). Prin urmare, aspirina nu trebuie utilizată pentru infecțiile virale respiratorii acute la copiii sub primii 12 ani de viață.

Supradozaj sau otrăvireîn cazuri ușoare, se manifestă ca simptome de „salicilicism”: tinitus (un semn de „saturație” cu salicilat), stupoare, pierderea auzului, cefalee, tulburări de vedere, uneori greață și vărsături. În intoxicația severă se dezvoltă tulburări ale sistemului nervos central și metabolismul hidro-electroliților. Dificultăți de respirație (ca urmare a stimulării centrului respirator), tulburări în starea acido-bazică (prima alcaloză respiratorie din cauza pierderii de dioxid de carbon, apoi acidoză metabolică din cauza inhibării metabolismului tisular), poliurie, hipertermie și deshidratare sunt notate. Consumul de oxigen de către miocard crește, se pot dezvolta insuficiență cardiacă și edem pulmonar. Cei mai sensibili la efectele toxice ale salicilatului sunt copiii sub 5 ani, la care, la fel ca la adulti, se manifesta prin tulburari severe ale starii acido-bazice si simptome neurologice. Severitatea intoxicației depinde de doza de aspirină luată ().

Toxicitatea ușoară până la moderată apare la 150-300 mg/kg, 300-500 mg/kg duce la otrăvire severă, iar dozele de peste 500 mg/kg sunt potențial letale. Măsuri de ajutor arătat în .

Tabelul 6. Simptomele intoxicației acute cu aspirină la copii. (Terapeutică aplicată, 1996)

Tabelul 7. Măsuri pentru a ajuta la intoxicația cu aspirină.

• Lavaj gastric
• Introducerea cărbunelui activ de până la 15 g
• Bea multe lichide (lapte, suc) pana la 50-100 ml/kg/zi
• Administrare intravenoasă de soluții hipotonice poliionice (1 parte 0,9% clorură de sodiu și 2 părți 10% glucoză)
• Pentru colaps administrarea intravenoasă de soluții coloidale
• Pentru acidoză administrarea intravenoasă de bicarbonat de sodiu. Nu se recomandă administrarea înainte de determinarea pH-ului sângelui, mai ales la copiii cu anurie
• Administrarea intravenoasă de clorură de potasiu
• Răcire fizică cu apă, dar nu cu alcool!
• Hemosorbția
• Schimb de transfuzie de sânge
• Pentru hemodializa insuficienței renale

Indicatii

Aspirina este unul dintre medicamentele de elecție pentru tratamentul artritei reumatoide, inclusiv al artritei juvenile. Conform recomandărilor celor mai recente ghiduri de reumatologie, terapia antiinflamatoare pentru artrita reumatoidă ar trebui să înceapă cu aspirina. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că efectul său antiinflamator apare atunci când se iau doze mari, care pot fi slab tolerate de mulți pacienți.

Foarte des, aspirina este folosită ca analgezic și antipiretic. Studiile clinice controlate au arătat că aspirina poate fi eficientă pentru multe afecțiuni dureroase, inclusiv durerea canceroasă (). Caracteristicile comparative ale efectului analgezic al aspirinei și ale altor AINS sunt prezentate în

În ciuda faptului că majoritatea AINS in vitro au capacitatea de a inhiba agregarea plachetară, aspirina este utilizată pe scară largă în clinică ca agent antiagregant plachetar, deoarece studiile clinice controlate și-au dovedit eficacitatea în angina pectorală, infarctul miocardic, accidentele cerebrovasculare tranzitorii și altele. boli. Aspirina se prescrie imediat dacă se suspectează infarct miocardic sau accident vascular cerebral ischemic. În același timp, aspirina are un efect redus asupra formării trombilor în vene, așa că nu trebuie utilizată pentru prevenirea trombozei postoperatorii în intervenții chirurgicale, unde heparina este medicamentul de elecție.

S-a stabilit că prin utilizarea sistematică pe termen lung (mulți ani) în doze mici (325 mg/zi), aspirina reduce incidența cancerului colorectal. În primul rând, utilizarea profilactică a aspirinei este indicată persoanelor cu risc de cancer colorectal: antecedente familiale (cancer colorectal, adenom, polipoză adenomatoasă); boli inflamatorii ale intestinului gros; cancer mamar, ovarian, endometrial; cancer de colon sau adenom ().

Tabelul 8. Caracteristici comparative ale efectului analgezic al aspirinei și altor AINS.
Droguri de alegere din scrisoarea medicală, 1995

Un drog O singura doza Interval Doza zilnică maximă Notă Interior 500-1000 mg 4-6 ore 4000 mg Durata de acțiune după o singură doză: 4 ore Interior 500-1000 mg 4-6 ore 4000 mg Echivalent ca eficacitate cu aspirina; 1000 mg este de obicei mai eficient decât 650 mg; durata de acțiune este de 4 ore. Oral prima doză 1000 mg, apoi 500 mg 8-12 ore 1500 mg 500 mg diflunisal > 650 mg aspirină sau paracetamol, aproximativ egal cu combinația paracetamol/codeină; actioneaza incet dar dureaza Interior 50 mg ora 8 150 mg Comparați cu aspirina, acțiune mai lungă Interior 200-400 mg 6-8 ore 1200 mg 200 mg este aproximativ egal cu 650 mg aspirină, 400 mg > 650 mg aspirină Interior 200 mg 4-6 ore 1200 mg Comparați cu aspirina Interior 50-100 mg 6-8 ore 300 mg 50 mg > 650 mg aspirină; 100 mg > Interior 200-400 mg 4-8 ore 2400 mg 200 mg = 650 mg aspirină sau paracetamol; 400 mg = combinații paracetamol/codeină Interior 25-75 mg 4-8 ore 300 mg 25 mg = 400 mg ibuprofen și > 650 mg aspirină; 50 mg > combinații paracetamol/codeină Intramuscular 30-60 mg 6 ore 120 mg Comparați cu 12 mg de morfină, acțiune mai lungă, curs nu mai mult de 5 zile Oral prima doză 500 mg, apoi 250 mg 6 ore 1250 mg Comparabil cu aspirina, dar mai eficient pentru dismenoree, desigur nu mai mult de 7 zile Interior Prima doză 500 mg, apoi 250 mg 6-12 ore 1250 mg 250 mg este aproximativ egal cu 650 mg aspirină, cu acțiune mai lentă, dar mai lungă; 500 mg > 650 mg aspirină, viteza de efect este aceeași cu aspirina Interior Prima doză 550 mg, apoi 275 mg 6-12 ore 1375 mg 275 mg este aproximativ egal cu 650 mg aspirină, cu acțiune mai lentă, dar mai lungă; 550 mg > 650 mg aspirină, viteza de efect este aceeași cu aspirina

Dozare

Adulti: boli non-reumatice 0,5 g de 3-4 ori pe zi; boli reumatice doza inițială de 0,5 g de 4 ori pe zi, apoi se crește cu 0,25-0,5 g pe zi în fiecare săptămână;
ca agent antiagregant plachetar 100-325 mg/zi într-o singură doză.

Copii: boli nereumatice sub 1 an 10 mg/kg de 4 ori pe zi, peste un an 10-15 mg/kg de 4 ori pe zi;
boli reumatismale cu greutate corporala pana la 25 kg 80-100 mg/kg/zi, cu greutate corporala peste 25 kg 60-80 mg/kg/zi.

Formulare de eliberare:

comprimate de 100, 250, 300 și 500 mg;
"tablete efervescente" ASPRO-500. Inclus în combinații de medicamente alka-seltzer, aspirina S, aspro-S forte, citramon P si altii.

SALICILAT DE LISINĂ MONOACETIL
(Aspizol, Laspal)

Reactii adverse

Utilizarea pe scară largă a fenilbutazonei este limitată de reacțiile sale adverse frecvente și grave, care apar la 45% dintre pacienți. Cel mai periculos efect depresiv al medicamentului asupra măduvei osoase, care are ca rezultat reacții hematotoxice anemie aplastică și agranulocitoză, provocând adesea moartea. Riscul de anemie aplastică este mai mare la femei, la persoanele cu vârsta peste 40 de ani și la utilizare pe termen lung. Cu toate acestea, chiar și cu utilizarea pe termen scurt de către tineri, se poate dezvolta anemie aplastică fatală. Se remarcă, de asemenea, leucopenie, trombocitopenie, pancitopenie și anemie hemolitică.

În plus, există reacții nedorite din tractul gastrointestinal (leziuni erozive și ulcerative, sângerări, diaree), retenție de lichide în organism cu apariția edemului, erupții cutanate, stomatită ulceroasă, mărirea glandelor salivare, tulburări ale sistemului nervos central ( letargie, agitație, tremor), hematurie, proteinurie, afectare hepatică.

Fenilbutazona are cardiotoxicitate (la pacientii cu insuficienta cardiaca este posibila exacerbarea ei) si poate determina sindrom pulmonar acut, manifestat prin dificultati de respiratie si febra. Un număr de pacienți prezintă reacții de hipersensibilitate sub formă de bronhospasm, limfadenopatie generalizată, erupții cutanate, sindroame Lyell și Stevens-Johnson. Fenilbutazona și în special metabolitul său oxifenbutazona pot duce la exacerbarea porfiriei.

Indicatii

Fenilbutazona trebuie utilizată ca rezervați AINS dacă alte medicamente sunt ineficiente, pentru un curs scurt. Cel mai mare efect se observă în cazurile de spondilită anchilozantă și gută.

Avertizări

Nu utilizați fenilbutazonă și preparate combinate care o conțin ( reopirită, pirabutol) ca analgezice sau antipiretice în practica clinică pe scară largă.

Având în vedere posibilitatea de a dezvolta complicații hematologice care pun viața în pericol, este necesar să se avertizeze pacienții cu privire la manifestările lor precoce și să se respecte cu strictețe regulile de prescriere a pirazolonilor și pirazolidinelor ().

Tabelul 9. Reguli de utilizare a fenilbutazonei și a altor derivați de pirazolidină și pirazolonă

1. Se prescrie numai după o anamneză amănunțită, examen clinic și de laborator cu determinarea globulelor roșii, leucocitelor și trombocitelor. Aceste studii trebuie repetate la cea mai mică suspiciune de hematotoxicitate.
2. Pacienții trebuie avertizați să întrerupă imediat tratamentul și să consulte imediat un medic dacă apar următoarele simptome:
   • febră, frisoane, dureri în gât, stomatită (simptome de agranulocitoză);
   • dispepsie, durere epigastrică, sângerări și vânătăi neobișnuite, scaune gudronate (simptome de anemie);
   • erupție cutanată, mâncărime;
   • creștere semnificativă în greutate, edem.
3. Un curs de o săptămână este suficient pentru a evalua eficacitatea. Dacă nu există efect, medicamentul trebuie întrerupt. La pacienţii cu vârsta peste 60 de ani, fenilbutazona nu trebuie utilizată mai mult de 1 săptămână.

Fenilbutazona este contraindicată la pacienții cu tulburări hematopoietice, leziuni erozive și ulcerative ale tractului gastrointestinal (inclusiv un istoric al acestora), boli cardiovasculare, patologie tiroidiană, tulburări ale funcției hepatice și renale și alergii la aspirină și alte AINS. Poate agrava starea pacienților cu lupus eritematos sistemic.

Dozare

Adulti: doza initiala: 450-600 mg/zi in 3-4 prize. După obținerea unui efect terapeutic, se folosesc doze de întreținere de 150-300 mg/zi în 1-2 prize.
La copii nu se aplică celor sub 14 ani.

Formulare de eliberare:

tablete 150 mg;
unguent, 5%.

CLOFEZONE ( Percuţie)

Un compus echimolar de fenilbutazonă și clofexamidă. Clofexamida are un efect predominant analgezic și mai puțin antiinflamator, completând efectul fenilbutazonei. Tolerabilitatea clofezonei este puțin mai bună decât. Reacțiile adverse apar mai puțin frecvent, dar trebuie luate măsuri de precauție ().

Indicatii de utilizare

Indicațiile de utilizare sunt aceleași ca

Dozare

Adulti: 200-400 mg de 2-3 ori pe zi oral sau rectal.
Copii cu greutate corporală mai mare de 20 kg: 10-15 mg/kg/zi.

Formulare de eliberare:

capsule 200 mg;
supozitoare 400 mg;
unguent (1 g conține 50 mg clofezonă și 30 mg clofexamidă).

INDOMETACINA
(Indocid, Indoben, Metindol, Elmetacin)

Indometacina este unul dintre cele mai puternice AINS.

Farmacocinetica

Concentrația maximă în sânge se dezvoltă la 1-2 ore după administrarea orală a formelor de dozare obișnuite și la 2-4 ore după administrarea formelor de dozare prelungite („retardate”). Mâncatul încetinește absorbția. Când este administrat pe cale rectală, se absoarbe ceva mai puțin bine și concentrația maximă în sânge se dezvoltă mai lent. Timpul de înjumătățire este de 4-5 ore.

Interacțiuni

Este mai probabil ca indometacina să afecteze fluxul sanguin renal decât alte AINS și, prin urmare, poate reduce semnificativ efectul diureticelor și agenților antihipertensivi. Combinația de indometacin cu triamterenul diuretic care economisește potasiu este foarte periculoasă, deoarece provoacă dezvoltarea insuficienței renale acute.

Reactii adverse

Principalul dezavantaj al indometacinei este dezvoltarea frecventă a reacțiilor adverse (la 35-50% dintre pacienți), iar frecvența și severitatea acestora depind de doza zilnică. În 20% din cazuri, medicamentul este întrerupt din cauza reacțiilor adverse.

Cel mai caracteristic reactii neurotoxice: cefalee (cauzată de edem cerebral), amețeli, stupoare, inhibarea activității reflexe; gastrotoxicitate(mai mare decât aspirina); nefrotoxicitate(nu trebuie utilizat în caz de insuficiență renală sau cardiacă); reacții de hipersensibilitate(posibilă alergie încrucișată cu).

Indicatii

Indometacina este eficientă în special pentru spondilita anchilozantă și atacurile acute de gută. Folosit pe scară largă pentru artrita reumatoidă și reumatismul activ. Pentru artrita reumatoidă juvenilă este un medicament de rezervă. Există o experiență vastă cu utilizarea indometacinei pentru osteoartrita articulațiilor șoldului și genunchiului. Cu toate acestea, recent s-a demonstrat că accelerează distrugerea cartilajului articular la pacienții cu osteoartrită. Un domeniu special de utilizare a indometacinei este neonatologia (a se vedea mai jos).

Avertizări

Datorită efectului său antiinflamator puternic, indometacina poate masca simptomele clinice ale infecțiilor; prin urmare, utilizarea sa la pacienții cu infecții nu este recomandată.

Dozare

Adulti: doza initiala 25 mg de 3 ori pe zi, maxim 150 mg/zi. Doza este crescută treptat. Comprimatele retardante și supozitoarele rectale sunt prescrise de 1-2 ori pe zi. Uneori se folosesc doar noaptea, iar un alt AINS este prescris dimineața și după-amiaza. Aplicați unguent extern.
Copii: 2-3 mg/kg/zi in 3 prize.

Formulare de eliberare:

comprimate acoperite enteric, 25 mg; tablete retard 75 mg; supozitoare 100 mg; unguent, 5 și 10%.

Utilizarea indometacinei în neonatologie

Indometacina este utilizată la nou-născuții prematuri pentru a închide farmacologic canalul arterial permeabil. În plus, în 75-80% din cazuri, medicamentul face posibilă închiderea completă a canalului arterial și evitarea intervenției chirurgicale. Efectul indometacinei se datorează inhibării sintezei PG-E 1, care menține canalul arterios în stare deschisă. Cele mai bune rezultate se observă la copiii cu gradele III-IV de prematuritate.

Indicații pentru utilizarea indometacinei pentru închiderea canalului arterial:

1. Greutatea corporală la naștere până la 1750 g.
2. Tulburări hemodinamice severe dificultăți de respirație, tahicardie, cardiomegalie.
3. Ineficacitatea terapiei tradiționale efectuată în 48 de ore (restricție de lichide, diuretice, glicozide cardiace).

Contraindicatii: infecții, traumatisme la naștere, coagulopatii, patologie renală, enterocolită necrozantă.

Reactii adverse:în principal de la rinichi înrăutățirea fluxului sanguin, creșterea creatininei și ureei sanguine, scăderea filtrării glomerulare, diureză.

Dozare

Oral 0,2-0,3 mg/kg de 2-3 ori la fiecare 12-24 ore. Dacă nu există niciun efect, utilizarea ulterioară a indometacinei este contraindicată.

SULINDAK ( Clinoril)

Farmacocinetica

Este un „promedicament” și este transformat într-un metabolit activ în ficat. Concentrația maximă a metabolitului activ al sulindacului în sânge este observată la 3-4 ore după administrarea orală. Timpul de înjumătățire al sulindacului este de 7-8 ore, iar metabolitul activ este de 16-18 ore, ceea ce asigură un efect de lungă durată și posibilitatea de a lua de 1-2 ori pe zi.

Reactii adverse

Dozare

Adulti: oral, rectal și intramuscular 20 mg/zi într-o singură doză (introducere).
Copii: dozele nu au fost stabilite.

Formulare de eliberare:

tablete 20 mg;
capsule 20 mg;
supozitoare 20 mg.

LORNOXICAM ( Xefocam)

AINS din grupul oxicamului clortenoxicam. În ceea ce privește inhibarea COX, acesta este superior altor oxicami, și blochează COX-1 și COX-2 aproximativ în aceeași măsură, ocupând o poziție intermediară în clasificarea AINS, pe principiul selectivității. Are un efect analgezic și antiinflamator pronunțat.

Efectul analgezic al lornoxicamului constă într-o întrerupere a generării impulsurilor dureroase și o slăbire a percepției durerii (în special în durerea cronică). Atunci când este administrat intravenos, medicamentul este capabil să crească nivelul de opioide endogene, activând astfel sistemul fiziologic antinociceptiv al organismului.

Farmacocinetica

Bine absorbit din tractul gastrointestinal, alimentele reduc ușor biodisponibilitatea. Concentrațiile plasmatice maxime se observă după 1-2 ore.La administrare intramusculară, nivelul plasmatic maxim se observă după 15 minute. Pătrunde bine în lichidul sinovial, unde concentrația sa atinge 50% din concentrațiile plasmatice și rămâne în el pentru o perioadă lungă de timp (până la 10-12 ore). Metabolizat în ficat, excretat prin intestine (în principal) și rinichi. Timp de înjumătățire 3-5 ore.

Reactii adverse

Lornoxicamul este mai puțin gastrotoxic decât oxicamurile de „prima generație” (piroxicam, tenoxicam). Acest lucru se datorează parțial timpului de înjumătățire scurt, care creează oportunități pentru restabilirea nivelului de protecție al PG în mucoasa gastrointestinală. În studii controlate, s-a constatat că lornoxicamul este superior ca tolerabilitate față de indometacină și practic nu este inferior diclofenacului.

Indicatii

Sindrom de durere (durere acută și cronică, inclusiv cancer).
Atunci când este administrat intravenos, lornoxicamul în doză de 8 mg nu este inferioară ca severitate efectului analgezic al meperidinei (aproape de promedolul domestic). Atunci când este administrat oral la pacienții cu durere postoperatorie, 8 mg lornoxicam este aproximativ echivalent cu 10 mg ketorolac, 400 mg ibuprofen și 650 mg aspirină. Pentru sindromul de durere severă, lornoxicamul poate fi utilizat în combinație cu analgezice opioide, ceea ce permite reducerea dozei acestora din urmă.
Boli reumatice (artrita reumatoida, artrita psoriazica, osteoartrita).

Dozare

Adulti:
pentru durere pe cale orală 8 mg x 2 ori pe zi; este posibil să luați o doză de încărcare de 16 mg; IM sau IV 8-16 mg (1-2 doze cu un interval de 8-12 ore); în reumatologie pe cale orală 4-8 mg x 2 ori pe zi.
Doze pentru copii nu sunt stabilite vârsta sub 18 ani.

Formulare de eliberare:

comprimate de 4 și 8 mg;
Flacoane de 8 mg (pentru prepararea soluției injectabile).

MELOXICAM ( Movalis)

Este un reprezentant al unei noi generații de AINS - inhibitori selectivi ai COX-2. Datorită acestei proprietăți, meloxicam inhibă selectiv formarea prostaglandinelor implicate în formarea inflamației. În același timp, inhibă COX-1 mult mai slab, prin urmare are un efect mai mic asupra sintezei prostaglandinelor care reglează fluxul sanguin renal, producerea de mucus protector în stomac și agregarea trombocitelor.

Studiile controlate efectuate la pacienţii cu poliartrită reumatoidă au arătat că Meloxicamul nu este inferior ca activitate antiinflamatoare față de meloxicam, dar provoacă reacții adverse semnificativ mai puține din tractul gastrointestinal și rinichi. ().

Farmacocinetica

Biodisponibilitatea atunci când este administrată pe cale orală este de 89% și nu depinde de aportul alimentar. Concentrația maximă în sânge se dezvoltă după 5-6 ore. Concentrația de echilibru se creează după 3-5 zile. Timpul de înjumătățire este de 20 de ore, ceea ce permite ca medicamentul să fie administrat o dată pe zi.

Indicatii

Artrita reumatoida, osteoartrita.

Dozare

Adulti: oral și intramuscular 7,5-15 mg o dată pe zi.
La copii Eficacitatea și siguranța medicamentului nu au fost studiate.

Formulare de eliberare:

comprimate de 7,5 și 15 mg;
fiole de 15 mg.

NABUMETON ( Relafen)

Dozare

Adulti: 400-600 mg de 3-4 ori pe zi, retard preparatele 600-1200 mg de 2 ori pe zi.
Copii: 20-40 mg/kg/zi în 2-3 prize divizate.
Din 1995, ibuprofenul a fost aprobat în Statele Unite pentru utilizare fără prescripție medicală la copiii cu vârsta peste 2 ani pentru febră și durere la 7,5 mg/kg de până la 4 ori pe zi, cu un maxim de 30 mg/kg/ zi.

Formulare de eliberare:

comprimate de 200, 400 și 600 mg;
comprimate „retardate” de 600, 800 și 1200 mg;
crema, 5%.

NAPROXEN ( Naprosin)

Unul dintre cele mai frecvent utilizate AINS. Este superioară ca activitate antiinflamatoare. Efectul antiinflamator se dezvoltă lent, cu maxim după 2-4 săptămâni. Are un puternic efect analgezic și antipiretic. Efectul antiagregare apare numai atunci când sunt prescrise doze mari de medicament. Nu are efect uricozuric.

Farmacocinetica

Se absoarbe bine atunci când este administrat oral și rectal. Concentrația maximă în sânge se observă la 2-4 ore după ingestie. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 15 ore, ceea ce îi permite să fie administrat de 1-2 ori pe zi.

Reactii adverse

Gastrotoxicitatea este mai mică decât cea a și. Nefrotoxicitatea se observă, de regulă, numai la pacienții cu patologie renală și insuficiență cardiacă. Sunt posibile reacții alergice, cazuri de alergie încrucișată cu.

Indicatii

Folosit pe scară largă pentru reumatism, spondilită anchilozantă, artrită reumatoidă la adulți și copii. La pacienții cu osteoartrită, inhibă activitatea enzimei proteoglicanază, prevenind modificările degenerative ale cartilajului articular, care se compară favorabil cu. Folosit pe scară largă ca analgezic, inclusiv pentru durerile postoperatorii și postpartum și pentru procedurile ginecologice. S-a observat o eficacitate ridicată pentru dismenoree și febră paraneoplazică.

Dozare

Adulti: 500-1000 mg/zi în 1-2 prize oral sau rectal. Doza zilnică poate fi crescută la 1500 mg pentru o perioadă limitată (până la 2 săptămâni). Pentru sindromul de durere acută (bursită, tendovaginită, dismenoree) prima doză 500 mg, apoi 250 mg la 6-8 ore.
Copii: 10-20 mg/kg/zi în 2 prize. Ca antipiretic 15 mg/kg per doză.

Formulare de eliberare:

tablete de 250 și 500 mg;
supozitoare de 250 și 500 mg;
suspensie care contine 250 mg/5 ml;
gel, 10%.

NAPROXEN SODIU ( Aliv, Apranax)

Indicatii

Aplicabil ca analgezicȘi antipiretic. Pentru a oferi un efect rapid, se administrează parenteral.

Dozare

Adulti: oral 0,5-1 g de 3-4 ori pe zi, intramuscular sau intravenos 2-5 ml soluție 50% de 2-4 ori pe zi.
Copii: 5-10 mg/kg de 3-4 ori pe zi. Pentru hipertermie, intravenos sau intramuscular sub forma de solutie 50%: pana la 1 an 0,01 ml/kg, peste 1 an 0,1 ml/an de viata per administrare.

Formulare de eliberare:

tablete de 100 și 500 mg;
fiole de 1 ml soluție 25%, 1 și 2 ml soluție 50%;
picături, sirop, lumânări.

AMINOFENAZONĂ ( Amidopirină)

Folosit de mulți ani ca analgezic și antipiretic. Mai toxic decât . Cel mai adesea provoacă reacții alergice cutanate severe, mai ales atunci când sunt combinate cu sulfonamide. În prezent aminofenazonă interzis pentru utilizare și întrerupt, deoarece atunci când interacționează cu nitriții alimentari poate duce la formarea de compuși cancerigeni.

În ciuda acestui fapt, medicamentele care conțin aminofenazonă continuă să fie furnizate lanțului de farmacii ( omazol, anapirină, pentalgin, pirabutol, pyranal, pirkofen, reopirină, teofedrina N).

PROPIFENAZONA

Are un efect analgezic și antipiretic pronunțat. Absorbit rapid din tractul gastrointestinal, concentrația maximă în sânge se dezvoltă la 30 de minute după administrarea orală.

În comparație cu alți derivați de pirazolonă, este cel mai sigur. Odată cu utilizarea sa, nu a fost observată nicio dezvoltare a agranulocitozei. În cazuri rare, se observă o scădere a numărului de trombocite și celule albe din sânge.

Nu este utilizat ca un singur medicament, face parte din combinații de medicamente saridonȘi plivalgină.

FENACETINĂ

Farmacocinetica

Bine absorbit din tractul gastrointestinal. Metabolizat în ficat, transformat parțial într-un metabolit activ. Alți metaboliți ai fenacetinei sunt toxici. Timpul de înjumătățire este de 2-3 ore.

Reactii adverse

Fenacetina este foarte nefrotoxică. Poate provoca nefrită tubulointerstițială cauzată de modificări ischemice ale rinichilor, care se manifestă prin dureri lombare, disurie, hematurie, proteinurie, cilindrurie („nefropatie analgezică”, „rinichi fenacetinic”). A fost descrisă dezvoltarea insuficienței renale severe. Efectele nefrotoxice sunt mai pronunțate la utilizarea pe termen lung în combinație cu alte analgezice și sunt mai des observate la femei.

Metaboliții fenacetinei pot provoca formarea de methemoglobină și hemoliză. De asemenea, s-a descoperit că medicamentul are proprietăți cancerigene: poate duce la dezvoltarea cancerului de vezică urinară.

În multe țări, utilizarea fenacetinei este interzisă.

Dozare

Adulti: 250-500 mg de 2-3 ori pe zi.
La copii nu se aplica.

Formulare de eliberare:

Inclus în diferite combinații de medicamente: tablete pircofen, sedalgin, teofedrină N, lumânări cefekon.

PARACETAMOL
(Calpol, Lekadol, Meksalen, Panadol, Efferalgan)

Paracetamol (în unele țări are un nume generic acetaminofen) metabolit activ. În comparație cu fenacetina, este mai puțin toxică.

Inhibă sinteza prostaglandinelor în sistemul nervos central mai mult decât în ​​țesuturile periferice. Prin urmare, are un efect analgezic și antipiretic predominant „central” și are o activitate antiinflamatoare „periferică” foarte slabă. Acesta din urmă se poate manifesta numai atunci când conținutul de compuși peroxid din țesuturi este scăzut, de exemplu, cu osteoartrita, cu leziuni acute ale țesuturilor moi, dar nu și cu boli reumatice.

Farmacocinetica

Paracetamolul este bine absorbit atunci când este administrat oral și rectal. Concentrația maximă în sânge se dezvoltă la 0,5-2 ore după administrare. La vegetarieni, absorbția paracetamolului în tractul gastrointestinal este slăbită semnificativ. Medicamentul este metabolizat în ficat în 2 etape: în primul rând, sub acțiunea sistemelor enzimatice ale citocromului P-450, se formează metaboliți hepatotoxici intermediari, care sunt apoi descompuși cu participarea glutationului. Mai puțin de 5% din paracetamolul administrat este excretat nemodificat de către rinichi. Timp de înjumătățire 2-2,5 ore. Durata de acțiune: 3-4 ore.

Reactii adverse

Paracetamolul este considerat unul dintre cele mai sigure AINS. Deci, spre deosebire de aceasta, nu provoacă sindromul Reye, nu are gastrotoxicitate și nu afectează agregarea trombocitelor. Spre deosebire de și nu provoacă agranulocitoză și anemie aplastică. Reacțiile alergice la paracetamol sunt rare.

Recent, au fost obținute dovezi că utilizarea pe termen lung a paracetamolului, mai mult de 1 comprimat pe zi (1000 sau mai multe comprimate pe viață), dublează riscul de a dezvolta nefropatie analgezică severă, ducând la insuficiență renală în stadiu terminal (). Se bazează pe efectul nefrotoxic al metaboliților paracetamolului, în special al para-aminofenolului, care se acumulează în papilele renale și se leagă de grupările SH, provocând tulburări severe ale funcției și structurii celulelor, inclusiv moartea acestora. În același timp, utilizarea sistematică a aspirinei nu este asociată cu un astfel de risc. Astfel, paracetamolul este mai nefrotoxic decât aspirina și nu trebuie considerat un medicament „complet sigur”.

Ar trebui să vă amintiți și despre hepatotoxicitate paracetamol atunci când este luat în doze foarte mari (!). O singură doză mai mare de 10 g la adulți sau mai mare de 140 mg/kg la copii duce la otrăvire, însoțită de leziuni hepatice severe. Motiv: epuizarea rezervelor de glutation și acumularea de produși intermediari ai metabolismului paracetamolului, care au efect hepatotoxic. Simptomele otrăvirii sunt împărțite în 4 etape ().

Tabelul 10. Simptomele intoxicației cu paracetamol. (Din manualul Merck, 1992)

Etapă Termen Clinica eu Primul 12-24 ore Simptome ușoare de iritație gastrointestinală. Pacientul nu se simte rău. II 2-3 zile Simptome gastrointestinale, în special greață și vărsături; creșterea AST, ALT, bilirubină, timp de protrombină. III 3-5 zile Vărsături incontrolabile; valori ridicate ale AST, ALT, bilirubină, timp de protrombină; semne de insuficiență hepatică. IV Mai tarziu 5 zile Recuperarea funcției hepatice sau moartea din cauza insuficienței hepatice.

O imagine similară poate fi observată atunci când se administrează doze regulate de medicament în cazul utilizării concomitente a inductorilor enzimelor citocromului P-450, precum și la alcoolici (a se vedea mai jos).

Măsuri de ajutor pentru intoxicația cu paracetamol sunt prezentate în. Trebuie avut în vedere faptul că diureza forțată în caz de intoxicație cu paracetamol este ineficientă și chiar periculoasă; dializa peritoneală și hemodializa sunt ineficiente. În niciun caz nu trebuie să utilizați antihistaminice, glucocorticoizi, fenobarbital și acid etacrinic., care poate avea un efect inductor asupra sistemelor enzimatice ale citocromului P-450 și poate spori formarea metaboliților hepatotoxici.

Interacțiuni

Absorbția paracetamolului în tractul gastrointestinal este îmbunătățită de metoclopramidă și cafeină.

Inductorii enzimelor hepatice (barbiturice, rifampicină, difenină și altele) accelerează descompunerea paracetamolului în metaboliți hepatotoxici și cresc riscul de afectare a ficatului.

Tabelul 11. Măsuri pentru a ajuta la intoxicația cu paracetamol

• Lavaj gastric.
• Cărbune activ în interior.
• Inducerea vărsăturilor.
• Acetilcisteină (este un donor de glutation) soluție 20% pe cale orală.
• Glucoză intravenos.
• Vitamina K 1 (fitomenadionă) 1-10 mg intramuscular, plasmă nativă, factori de coagulare a sângelui (cu o creștere de 3 ori a timpului de protrombină).

Efecte similare pot fi observate la persoanele care consumă în mod regulat alcool. La acestea, hepatotoxicitatea paracetamolului se observă chiar și atunci când este utilizat în doze terapeutice (2,5-4 g/zi), mai ales dacă este luată o perioadă scurtă de timp după alcool ().

Indicatii

În prezent, paracetamolul este considerat ca analgezic și antipiretic eficient pentru utilizare largă. Se recomandă în primul rând în prezența contraindicațiilor altor AINS: la pacienții cu astm bronșic, la persoanele cu antecedente de ulcer peptic, la copiii cu infecții virale. Din punct de vedere al activității analgezice și antipiretice, paracetamolul este aproape de.

Avertizări

Paracetamolul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică și renală, precum și la cei care iau medicamente care afectează funcția hepatică.

Dozare

Adulti: 500-1000 mg de 4-6 ori pe zi.
Copii: 10-15 mg/kg de 4-6 ori pe zi.

Formulare de eliberare:

tablete de 200 și 500 mg;
sirop 120 mg/5 ml si 200 mg/5 ml;
supozitoare de 125, 250, 500 și 1000 mg;
comprimate „efervescente” de 330 și 500 mg. Inclus în combinații de medicamente soridon, solpadeină, tomapirină, citramon P si altii.

KETOROLAC ( Toradol, Ketrodol)

Valoarea clinică principală a medicamentului este efectul analgezic puternic, gradul în care depășește multe alte AINS.

S-a stabilit că 30 mg de ketorolac administrat intramuscular este aproximativ echivalent cu 12 mg de morfină. În același timp, reacțiile nedorite caracteristice morfinei și altor analgezice narcotice (greață, vărsături, depresie respiratorie, constipație, retenție urinară) sunt observate mult mai rar. Utilizarea ketorolac nu duce la dezvoltarea dependenței de droguri.

Ketorolac are, de asemenea, efecte antipiretice și antiagregare.

Farmacocinetica

Aproape complet și rapid absorbit din tractul gastrointestinal, biodisponibilitatea atunci când este administrată oral este de 80-100%. Concentrația maximă în sânge se dezvoltă la 35 de minute după administrarea orală și la 50 de minute după administrarea intramusculară. Excretat prin rinichi. Timpul de înjumătățire este de 5-6 ore.

Reactii adverse

Cel mai des notat gastrotoxicitateȘi sângerare crescută, datorită efectului antiagregare.

Interacţiune

Atunci când sunt combinate cu analgezice opioide, efectul analgezic este sporit, ceea ce face posibilă utilizarea lor în doze mai mici.

Administrarea intravenoasă sau intraarticulară de ketorolac în combinație cu anestezice locale (lidocaină, bupivacaină) asigură o ameliorare mai bună a durerii decât utilizarea unuia dintre medicamente după artroscopie și intervenție chirurgicală la nivelul extremităților superioare.

Indicatii

Se folosește pentru ameliorarea durerilor de diferite localizări: colici renale, dureri datorate leziunilor, boli neurologice, la bolnavii de cancer (în special cu metastaze în oase), în perioada postoperatorie și postpartum.

Au apărut date cu privire la posibilitatea utilizării ketorolacului înainte de intervenția chirurgicală în combinație cu morfină sau fentanil. Acest lucru face posibilă reducerea dozei de analgezice opioide cu 25-50% în primele 1-2 zile ale perioadei postoperatorii, care este însoțită de restabilirea mai rapidă a funcției gastro-intestinale, mai puține greață și vărsături și scurtează durata șederii pacienților. in spital ().

De asemenea, este utilizat pentru ameliorarea durerii în stomatologia operativă și în procedurile de tratament ortopedic.

Avertizări

Ketorolac nu trebuie utilizat înainte de operații de lungă durată cu risc crescut de sângerare, precum și pentru anestezie de întreținere în timpul operațiilor, pentru ameliorarea durerii în timpul nașterii și pentru ameliorarea durerii în timpul infarctului miocardic.

Cursul de utilizare a ketorolac nu trebuie să depășească 7 zile, iar la persoanele cu vârsta peste 65 de ani medicamentul trebuie prescris cu prudență.

Dozare

Adulti: oral 10 mg la fiecare 4-6 ore; cea mai mare doză zilnică 40 mg; durata de utilizare nu este mai mare de 7 zile. Intramuscular și intravenos 10-30 mg; cea mai mare doză zilnică 90 mg; durata de utilizare nu este mai mare de 2 zile.
Copii: intravenos prima doză 0,5-1 mg/kg, apoi 0,25-0,5 mg/kg la 6 ore.

Formulare de eliberare:

tablete 10 mg;
fiole de 1 ml.

MEDICAMENTE COMBINATE

Sunt produse o serie de combinații de medicamente care conțin, pe lângă AINS, alte medicamente care, datorită proprietăților lor specifice, pot spori efectul analgezic al AINS, pot crește biodisponibilitatea acestora și pot reduce riscul de reacții adverse.

SARIDON

Constă din și cofeină. Raportul analgezicelor din medicament este de 5:3, la care acestea acționează ca sinergiști, deoarece paracetamolul în acest caz crește biodisponibilitatea propifenazonei de o dată și jumătate. Cofeina normalizează tonusul vascular cerebral, accelerează fluxul sanguin, fără a stimula sistemul nervos central în doza utilizată, deci sporește efectul analgezicelor pentru durerile de cap. În plus, îmbunătățește absorbția paracetamolului. Saridon, în general, se caracterizează prin biodisponibilitate ridicată și dezvoltarea rapidă a efectului analgezic.

Indicatii

Sindrom de durere de diferite localizări (dureri de cap, dureri de dinți, dureri în boli reumatice, dismenoree, febră).

Dozare

1-2 comprimate de 1-3 ori pe zi.

Formular de eliberare:

comprimate care conțin 250 mg paracetamol, 150 mg propifenazonă și 50 mg cofeină.

ALKA-SELTZER

Ingrediente: acid citric, bicarbonat de sodiu. Este o formă de dozare solubilă foarte absorbabilă de aspirină, cu proprietăți organoleptice îmbunătățite. Bicarbonatul de sodiu neutralizează acidul clorhidric liber din stomac, reducând efectul ulcerogen al aspirinei. În plus, poate crește absorbția aspirinei.

Este folosit în principal pentru durerile de cap, în special la persoanele cu aciditate ridicată în stomac.

Dozare

Formular de eliberare:

Comprimate „efervescente” care conțin 324 mg de aspirină, 965 mg de acid citric și 1625 mg de bicarbonat de sodiu.

FORTALGIN C

Medicamentul este o tabletă „efervescentă”, fiecare dintre ele conține 400 mg și 240 mg de acid ascorbic. Folosit ca analgezic și antipiretic.

Dozare

1-2 comprimate de până la patru ori pe zi.

PLIVALGIN

Disponibil sub formă de tablete, fiecare conținând 210 mg și 50 mg de cofeină, 25 mg de fenobarbital și 10 mg de codeină fosfat. Efectul analgezic al medicamentului este îmbunătățit datorită prezenței codeinei analgezice narcotice și fenobarbitalului, care au un efect sedativ. Rolul cofeinei este discutat mai sus.

Indicatii

Dureri de diferite localizări (cefalee, dentare, musculare, articulare, nevralgii, dismenoree), febră.

Avertizări

Cu utilizarea frecventă, în special în doze mari, vă puteți simți obosit și somnolent. Se poate dezvolta dependența de droguri.

Dozare

1-2 comprimate de 3-4 ori pe zi.

REOPIRINA (Pirabutol)

Compoziția include ( amidopirină) Și ( butadionă). Timp de mulți ani a fost utilizat pe scară largă ca analgezic. Cu toate acestea, el nu are avantaj de eficiență comparativ cu AINS moderne și le depășește semnificativ în severitatea reacțiilor adverse. In mod deosebit risc crescut de a dezvolta complicații hematologice Prin urmare, este necesar să respectați toate precauțiile de mai sus () și să vă străduiți să utilizați alte analgezice. Atunci când este administrată intramuscular, fenilbutazona se leagă de țesuturile de la locul injectării și este slab absorbită, ceea ce, în primul rând, întârzie dezvoltarea efectului și, în al doilea rând, determină dezvoltarea frecventă a infiltratelor, abceselor și leziunilor nervului sciatic.

În prezent, utilizarea medicamentelor combinate constând din fenilbutazonă și aminofenazonă este interzisă în majoritatea țărilor.

Dozare

Adulti: 1-2 comprimate oral de 3-4 ori pe zi, intramuscular 2-3 ml de 1-2 ori pe zi.
La copii nu se aplica.

Formulare de eliberare:

tablete care conțin 125 mg de fenilbutazonă și aminofenazonă;
Fiole de 5 ml care conțin 750 mg de fenilbutazonă și aminofenazonă.

BARALGIN

Este o combinație ( analgină) cu două antispastice, dintre care unul, pitofenona, are efect miotrop, iar celălalt, fenpiverinium, are un efect asemănător atropinei. Este utilizat pentru ameliorarea durerilor cauzate de spasmul mușchilor netezi (colici renale, colici hepatice și altele). Ca și alte medicamente cu activitate asemănătoare atropinei, este contraindicată în glaucom și adenom de prostată.

Dozare

Oral, 1-2 comprimate de 3-4 ori pe zi, intramuscular sau intravenos, 3-5 ml de 2-3 ori pe zi. Se administrează intravenos cu o viteză de 1-1,5 ml pe minut.

Formulare de eliberare:

comprimate care conțin 500 mg metamizol, 10 mg pitofenonă și 0,1 mg fenpiverinium;
Fiole de 5 ml care conțin 2,5 g metamizol, 10 mg pitofenonă și 0,1 mg fenpiverinium.

ARTHROTEK

De asemenea, constă din misoprostol (un analog sintetic al PG-E 1), a cărui includere are ca scop reducerea frecvenței și severității reacțiilor adverse caracteristice diclofenacului, în special gastrotoxicitatea. Arthrotec este echivalent ca eficacitate pentru artrita reumatoida si osteoartrita cu diclofenac, iar dezvoltarea eroziunilor si ulcerelor gastrice cu utilizarea sa este observata mult mai rar.

Dozare

Adulti: 1 comprimat de 2-3 ori pe zi.

Formular de eliberare:

comprimate care conțin 50 mg diclofenac și 200 mg misoprostol.

BIBLIOGRAFIE

1. Champion G.D., Feng P.H. Azuma T. et al. Leziuni gastrointestinale induse de AINS // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Laurence D.R., Bennett P.N. Farmacologie clinică. a 7-a ed. Churcill Livingstone. 1992.
3. Insel P.A. Agenți și medicamente analgezice-antipiretice și antiinflamatoare utilizate în tratamentul gutei. În: Goodman & Gilman's, The pharmacological basis of therapeutics, ed. a 9-a, McGraw-Hill, 1996, 617-657.
4. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. (Articol editorial) // Klin. Pharmacol. şi Pharmakoter., 1994, 3, 6-7.
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Managementul gastroduodenopatiei asociate cu utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene // Mayo Clin. Proc., 1992, 67: 354-364.
6. Espinosa L., Lipani J., Polonia M., Wallin B. Perforații, ulcere și sângerări într-un studiu mare, randomizat, multicentric al namubetonei în comparație cu diclofenac, ibuprofen, naproxen și piroxicam // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (suppl. I): 324.
7. Brooks P.M., Day R.O. Diferențele și asemănările antiinflamatoare nesteroidiene // N. Engl. J Med 1991, 324: 1716-1725.
8. Lieber C.S. Medical de tulburări de alcoolism // N. Engl. J Med 1995, 333: 1058-1065.
9. Guslandi M. Toxicitatea gastrică a terapiei antiplachetare cu aspirină în doză mică // Drugs, 1997, 53: 1-5.
10. Terapeutică aplicată: utilizarea clinică a medicamentelor. a 6-a ed. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Eds). Vancouver. 1995.
11. Medicamente la alegere din Scrisoarea medicală. New York. Ed. revizuită. 1995.
12. Marcus A.L. Aspirina ca profilaxie împotriva cancerului colorectal // N. Engl.J. Med., 1995, 333: 656-658
13. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L., Davis P.B. Efectul dozei mari de ibuprofen la pacientii cu fibroza chistica // N. Engl. J Med 1995, 332:848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag MJ. Risc de insuficiență renală asociat cu utilizarea acetaminofenului, aspirinei și a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene // N. Engl. J Med 1994, 331: 1675-1712.
16. Manualul Merck de Diagnostic și Terapie. a 16-a ed. Berkow R. (Ed.). Merck & Co Inc., 1992.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. O reevaluare a proprietăților sale farmacodinamice și farmacocinetice și a utilizării terapeutice în managementul durerii // Drugs, 1997, 53: 139-188.

2000-2009 NIIAKh SGMA