Ghid privind medicamentele derivate din plasmă

• Încorporarea în textul principal al Ghidului privind evaluarea riscului de transmitere virală - noul capitol 6 al Ghidului privind produsele medicamentoase derivate din plasmă ( CPMP/BWP/5180/03);
• Legătură către îndrumări privind înlocuirea testului de pirogenitate la iepure cu o alternativă pentru medicamentele derivate din plasmă ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), test.

1. Introducere (informații de fundal)

Plasma umană conține multe proteine ​​care, odată izolate, purificate și încorporate în medicamente, joacă un rol major în medicină. Produsele derivate din plasmă sunt o terapie care salvează vieți, dar cantitatea de plasmă disponibilă pentru fracționare este limitată de numărul de donatori. Prin urmare, pentru a asigura cea mai bună utilizare a sângelui/plasmei donate, este posibil schimbul de produse intermediare între producători sau utilizarea unui proces de producție variantă (vezi mai jos).

Deși utilizarea terapeutică a transfuziei de sânge datează de la începutul secolului al XX-lea, utilizarea pe scară largă a medicamentelor izolate din plasma umană a început abia în anii 1940. în urma introducerii tehnologiei de fracţionare a plasmei inventată de Cohn şi colegii.

Îmbunătățirile în tehnologia de purificare a proteinelor și de separare moleculară au făcut posibilă obținerea unei game largi de medicamente, a căror utilizare medicală acoperă o arie largă; valoarea lor terapeutică este fără îndoială. Cu toate acestea, potențialul de transmitere virală este bine cunoscut și, datorită numărului mare de donații care sunt reunite, un lot contaminat de produs derivat din plasmă, contaminarea căruia se poate datora unei singure donații, poate transmite boala virală unui număr mare. a destinatarilor. Înființată la mijlocul anilor 1980. Descoperirea că medicamentele derivate din plasmă, în special concentratele de factor de coagulare, au fost implicate în transmiterea pe scară largă a virusului imunodeficienței umane (HIV) și a hepatitei C (numită anterior hepatită non-A, non-B) a condus la schimbări majore în procesele de fabricație, cu introducerea unor etape speciale de inactivare sau eliminare a acestor și a altor virusuri transmise prin sânge. În anii 1990 și începutul anilor 2000. În anumite medicamente derivate din plasmă au fost detectate viruși infecțioși neîncapsulați. Prin urmare, îmbunătățirile recente ale procesului au vizat reducerea în continuare a virusurilor neîncapsulate, cum ar fi hepatita A (HAV) și parvovirusul B19 (B19V).

Măsurile luate pentru prevenirea infecției includ selecția donatorilor, screening-ul donațiilor individuale și a pool-urilor de plasmă pentru markeri infecțioși ai virusurilor cunoscute și validarea procesului de fabricație pentru inactivarea și eliminarea virusului. Din anii 1990. Măsurile de minimizare a contaminării sursei de plasmă au fost îmbunătățite prin îmbunătățirea truselor de testare serologică și prin utilizarea tehnologiei de amplificare a acidului nucleic (NAT) pentru a detecta ADN și ARN viral, reducând astfel fereastra seronegativă în timpul căreia donațiile infectate nu sunt detectate.

Cazurile recente de variantă iatrogenă confirmată a bolii Creutzfeldt-Jakob (vCJD) din cauza transfuziei de sânge la oameni în Regatul Unit oferă dovezi puternice că vCJD se transmite prin transfuzie de sânge. De la identificarea primelor cazuri de vCJD în 1998, CMLP a introdus măsuri de precauție pentru a minimiza riscul de transmitere a infecțiozității prin medicamentele derivate din plasmă, care sunt revizuite și actualizate în mod continuu după caz.

În UE, baza legală pentru standardele minime de calitate și siguranță pentru materia primă a medicamentelor derivate din plasmă a fost creată în paralel cu legislația farmaceutică, prin urmare au fost stabilite norme speciale în legislația farmaceutică. Această legislație prevedea posibilitatea certificării centralizate a dosarului master plasma.

În 2003, Parlamentul European și Consiliul au adoptat un cadru „Stabilirea standardelor de calitate și siguranță pentru colectarea, testarea, prelucrarea, depozitarea și distribuirea sângelui uman și a componentelor sanguine...”, cunoscut și sub denumirea de . Astfel, începând cu 8 februarie 2005, modificarea a introdus cerințe pentru recoltarea și testarea sângelui uman și a componentelor sanguine, indiferent de scopul utilizării acestora. Ca urmare, această Comisie a adoptat Directivele tehnice 2005/61/CE și 2005/62/CE. În plus, Consiliul Europei a elaborat „Orientări pentru prepararea, utilizarea și asigurarea calității componentelor sanguine”, care conține un set de măsuri menite să asigure siguranța, eficacitatea și calitatea componentelor sanguine.

Acest manual se aplică pentru:

medicamente care conțin proteine ​​derivate din plasmă ca ingrediente active;

medicamente experimentale care conțin proteine ​​derivate din plasmă ca ingrediente active;

proteine ​​derivate din plasmă utilizate ca excipienți în medicamente, inclusiv medicamente experimentale;

proteine ​​derivate din plasmă utilizate ca substanțe suplimentare în dispozitivele medicale.

2. Domeniul de aplicare

Medicamentele obținute din sânge și plasmă umană se încadrează în definiția paragrafului 10 al articolului 1: „Medicamente pe bază de componente sanguine, preparate industrial de organizații publice sau private, astfel de medicamente includ, în special, albumina, factorii de coagulare și imunoglobulinele umane. origine." În plus, legislația farmaceutică se aplică și plasmei preparate printr-o metodă care implică un proces industrial (articolul 2 alineatul (1)). Un exemplu din ultima categorie este plasma tratată cu solvent cu detergent.

Multe părți ale acestui ghid se pot aplica și substanțelor active izolate din componentele celulare, cum ar fi hemoglobina.

În conformitate cu alineatele 1, 2 și 6 ale articolului 3, domeniul de aplicare nu include sângele și componentele sanguine. Mai mult decât atât, nu acoperă medicamentele preparate la scară neindustrială pentru pacienți individuali, în conformitate cu o indicație medicală, oricât de multe părți cuprinse în acest document le pot fi aplicabile.Directiva 2001/83/CE, împreună cu Comisia relevantă Directivele 2005/61/CE și 2005/62/CE, în esență, ar trebui să asigure punerea în aplicare a standardelor minime pentru calitatea și siguranța sângelui și a componentelor sanguine în statele membre ale UE. Aceste cerințe se aplică și, acolo unde este cazul, medicamentelor din sânge/plasmă și din plasmă importate din țări terțe.

În plus, este o cerință legală ca producătorul să confirme consistența calității loturilor de medicamente derivate din plasmă înainte de a le introduce pe piață. În plus, este necesar, în măsura în care starea actuală a tehnologiei permite, să se confirme absența anumitor contaminanți virali.

Standardele Farmacopeei Europene pentru medicamentele derivate din plasmă sunt prezentate în articolul „Plamă umană pentru fracționare” și articolele specifice pentru medicamentele derivate din plasmă (Anexele II și III).

Întrucât libera circulație a mărfurilor se aplică tuturor medicamentelor, statele membre sunt libere să aplice cerințe mai stricte medicamentelor derivate din plasmă. Tratatul privind funcționarea UE (articolul 168 alineatul (4) litera (a), secțiunea XIV) prevede că dreptul lor de a menține sau de a introduce măsuri de protecție mai stricte în ceea ce privește standardele de calitate și siguranță pentru sânge și derivate din sânge nu poate fi restricționat. .

Organismul autorizat are dreptul de a solicita DRU să prezinte mostre din fiecare medicament în vrac sau din fiecare lot de medicament în scopul testării de către laboratorul de stat înainte de a-l elibera pe piață (articolul 114 prin e-mail cu cererea.

Ce metode de plată sunt disponibile în afară de cardul de credit?

Acceptăm diverse metode de plată, inclusiv transfer bancar, PayPal și numerar către curier.

În ce format sunt furnizate manualele?

La comanda, primești acces instantaneu și nelimitat la documentele achiziționate în contul tău personal printr-o interfață specială. Vă rugăm să rețineți că pentru a cumpăra un pachet complet de documente PharmAdvisor, trebuie să ne contactați.

52 I.";;:,1 IpemeDuum

MANAGEMENT

E.B. ZHIBURT, Doctor în Științe Medicale, Profesor, S.R. MADZAEV, Ph.D.

Centrul Național Medical și Chirurgical FSBI numit după. N.I. Pirogov” de la Ministerul Sănătății al Rusiei

Referitor la noua monografie farmacopeică

„PLASMA UMANĂ PENTRU FRACȚIONARE”

Plasma sanguină umană conține multe proteine ​​care sunt izolate, purificate și încorporate în medicamente de mare importanță clinică. Produsele derivate din plasmă salvează vieți, dar cantitatea de plasmă disponibilă pentru fracționare este limitată de numărul de donatori. La 1 ianuarie 2016 a intrat în vigoare articolul de farmacopee „Plamă umană pentru fracţionare”. Este interesant să se evalueze conformitatea acestui articol de farmacopee (PM) cu practica serviciului rus de sânge, precum și să o compare cu o monografie similară a Farmacopeei Europene.

O analiză critică a noii monografii farmacopee a relevat o serie de deficiențe. Există o mulțime de cuvinte de balast în FS domestic. De exemplu, în secțiunea „Donatori”, fraza lungă „Pentru producerea de plasmă sanguină umană, plasma donatorilor sănătoși selectată pe baza rezultatelor unui examen medical, a examinării istoricului medical și a analizelor de sânge de laborator în conformitate cu cerințele reglementările actuale pot fi utilizate” poate fi scurtat fără durere la propoziția: „Plama sanguină umană este obținută de la donatori selectați în conformitate cu cerințele reglementărilor actuale”. Termenul „unitate de plasmă” folosit în FS este o traducere nereușită a termenului englez „unitate de plasmă”. În rusă se spune mai frecvent „doză de plasmă”. Este o greșeală gravă limitarea listei de metode de screening a markerilor serologici ai infecțiilor la un singur test imunosorbant legat de enzime. În Rusia, utilizarea a încă 3 metode imunologice este reglementată în acest scop: analiza imunochimiluminiscenței, hemaglutinarea pasivă și precipitarea. Dacă o abordăm formal, atunci nici măcar laboratorul Rosplasma nu va putea examina donatorii folosind echipamente achiziționate în cadrul proiectului național „Sănătate”.

Cuvinte cheie:

plasma, donator, fractionare, examinare, infectii

Cuvinte cheie: plasmă, donor, fracționare, examinare, infecție

Articolul evaluează conformitatea dintre noul articol de farmacopee „Plamă umană pentru fracționare” și funcțiile Serviciului Rus de Sânge; există o comparație cu monografia corespunzătoare a Farmacopeei Europene. Autorii concluzionează că în noul articol de farmacopee ar trebui făcute următoarele modificări: anulare: restricții privind metodele de screening pentru markeri de infecție, cerința pentru carantină plasmatică obligatorie, teste specifice speciei, test pentru activitatea specifică în producția de imunoglobuline normale. E.B. ZHIBURT, MD, Prof., S.R. MADZAEV, MD, Centrul Național Medical și Chirurgical numit după N.I. Pirogov, MH RF. DESPRE NOUL ARTICOL FARMACOPEIAN „PLASMA UMANĂ PENTRU FRACȚIONARE”.

examinarea după expirarea perioadei stabilite de depozitare în carantină a plasmei proaspete congelate, plasma proaspătă congelată poate fi utilizată pentru producerea de produse sanguine sau transfuzii către un primitor, cu condiția ca agenții biologici patogeni să fie inactivați.”

Cerința de a respinge donatorii cu „markeri specifici și nespecifici de infecție” este neclară. Ce este un „marker nespecific de infecție”? Markerii specifici ai infecției includ anticorpi de protecție, cum ar fi anti-HBs. Prezența lor este un beneficiu și o condiție pentru obținerea imunoglobulinei. De ce să distrugi o astfel de plasmă? Carantina forțată este rea, deoarece ne reduce competitivitatea. Expresia este misterioasă: „Înainte de a forma un grup de producție (încărcare), unitățile individuale de plasmă sunt combinate pentru testarea performanței”. O altă greșeală este limitarea tehnologiilor de amplificare a acidului nucleic patogen la o singură metodă de reacție în lanț a polimerazei. De exemplu, metoda de amplificare mediată de transcripție utilizată în Rusia a demonstrat o sensibilitate mai mare într-un număr de teste.

Este derutant faptul că în cele două propoziții învecinate culoarea plasmei este diferită: galben și verde. Evaluarea prescrisă a autenticității plasmei pentru fracționarea folosind seruri împotriva proteinelor serice umane, bovine, ecvine și porcine este surprinzătoare. Nu există o astfel de cerință în Farmacopeea Europeană.

DESPRE ARTICOLUL FARMACOPEIAN „PLASMA UMANĂ PENTRU FRACȚIONARE”

Organizațiile rusești de servicii de sânge lucrează numai cu oameni și asigură trasabilitatea fiecărei doze. Trebuie să aveți un fel de imaginație pentru a vă imagina vite, cai și porci în sălile de donatori ale stațiilor noastre de transfuzie de sânge.

În secțiunea „Activitate specifică”, pare absolut inutil să se solicite producția de preparate normale de imunoglobuline umane pentru a indica conținutul cantitativ al anticorpilor antibacterieni (cel puțin împotriva unui agent patogen) și anticorpilor antivirali (cel puțin împotriva unui agent patogen). Acestea sunt studii iraționale (fără sens) împovărătoare (de ce să ne uităm la anticorpi împotriva unor (orice!) bacterii și virusuri?). Acest paragraf ar trebui eliminat complet. În opinia noastră, secțiunea „Siguranța virușilor” ar trebui, de asemenea, eliminată (este amuzant să includeți sifilisul în această secțiune), care dublează în mod direct cerințele enumerate în secțiunea „Unitate individuală de plasmă”. Este cu siguranță necesar să se formuleze că obiectul studiului este sângele donatorului, selectat în timpul procesului de donare, și nu un recipient cu plasmă depozitată.

Cerințele pentru etichetarea cu plasmă trebuie aduse în conformitate cu standardele naționale.

Inscripția „Anticorpii împotriva HIV-1, HIV-2, virusul hepatitei C și antigenul de suprafață al virusului hepatitei B lipsesc” plasată atât pe plasmă, cât și pe produsele sanguine finite este rușinea noastră. Se pare că pot exista viruși, dar au făcut doar o examinare banală, complet absurdă (fără antigen p24, fără NAT). Spre deosebire de Farmacopeea Europeană, monografia farmacopeei interne nu definește nivelurile de sensibilitate ale metodelor biologice moleculare și nu implică determinarea inhibitorilor naturali ai acizilor nucleici.

O analiză a noului articol din farmacopee a arătat că are nevoie de o editare serioasă.

Și anume: este necesar să se efectueze următoarele modificări la noua monografie de farmacopee - să se anuleze restricțiile privind metodele de screening pentru markerii de infecție, cerința de carantină obligatorie a plasmei, testarea specifică speciei și studiul activității specifice în producerea de substanțe normale. imunoglobulinei. ^

SURSE

1. Ordinul Ministerului Sănătății al Rusiei nr. 768 din 21 noiembrie 2014 „Cu privire la aprobarea monografiilor farmacopeei generale și a monografiilor farmacopeei”.

2. Plasmă umană pentru fracţionare. 07/2008:0853. Farmacopeea Europeană 7.0: 2181-2182 (http://180.l68.103.34:7947/zl/EP7/0853E.PDF accesat 11/02/2015).

3. Decretul Guvernului Federației Ruse din 31 decembrie 2010 nr. 1230 „Cu privire la aprobarea regulilor și metodelor de cercetare și a regulilor pentru selectarea probelor de sânge de la donator necesare pentru aplicarea și implementarea reglementărilor tehnice privind cerințele de siguranță a sângelui, a produselor acestuia, a soluțiilor de substituție a sângelui și a mijloacelor tehnice utilizate în terapia transfuzională-perfuzie”.

4. Laborator de screening serologic al plasmei donatoare, Kirov/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (din data de 26.10.2015).

5. Decretul Guvernului Federației Ruse din 26 ianuarie 2010 nr. 29 „Cu privire la aprobarea reglementărilor tehnice privind cerințele de siguranță ale sângelui, produselor acestuia, soluțiilor de înlocuire a sângelui și mijloacelor tehnice utilizate în terapia transfuzie și perfuzie.”

6. Standard național al Federației Ruse GOST R 52938-2008 „Sânge donator și componentele sale. Recipiente cu sânge conservat sau componente ale acestuia. Marcare".

7. Zhiburt E.B. Manipularea componentelor sanguine și a produselor. Remediu, 2004, 11: 56-57.

8. Zhiburt E.B. Îmbunătățirea siguranței virale a produselor din sânge. Întrebare Virology, 2004, 49(4): 46-48.

In afara de asta...

Serviciul Federal de Taxe va implementa etichetarea electronică a medicamentelor în Rusia

Prim-viceprim-ministrul Federației Ruse Igor Șuvalov a instruit Serviciul Fiscal Federal (FTS) să implementeze un sistem electronic de etichetare a medicamentelor, precum și a produselor industriale ușoare și a produselor alimentare pentru a le identifica și a combate mărfurile contrafăcute. El a subliniat că nu este vorba despre un regim de testare, ci despre o implementare cât mai largă a noului sistem de etichetare în raport cu cele mai sensibile categorii de mărfuri în condițiile actuale. Proiectul de introducere a unui sistem de stat de monitorizare a circulației medicamentelor, care prevede etichetarea individuală a pachetelor de medicamente, a fost elaborat de Ministerul Sănătății vara trecută. O astfel de măsură va simplifica procedurile vamale atunci când transporturile de droguri trec granițele Federației Ruse și, de asemenea, va complica introducerea produselor contrafăcute și falsificate pe piața internă.

Ministerul Sănătății se pregătește să permită vânzarea de medicamente în supermarketuri

Ministerul Sănătății a început să elaboreze un proiect de lege privind vânzarea unei liste limitate de medicamente în lanțurile alimentare cu amănuntul. Notificarea începerii lucrărilor la document este postată pe portalul unificat al proiectelor de acte normative de reglementare. Ministerul propune să facă o serie de modificări la legile federale „Cu privire la circulația medicamentelor” nr. 61-FZ și „Cu privire la autorizarea anumitor tipuri de activități” nr. 99-FZ. Pașaportul proiectului de lege indică faptul că elaborarea sa a fost începută în numele prim-viceprim-ministrului Igor Shuvalov. Problema posibilității de a vinde anumite categorii de medicamente fără prescripție medicală în magazinele alimentare a fost discutată în mod repetat în guvern în ultimii ani. Ministerul Sănătății, precum și reprezentanți ai asociațiilor lanțurilor de farmacii s-au opus acestei inițiative.

5. În cazul în care persoana sau persoanele responsabile specificate la paragraful 3 de mai sus sunt înlocuite cu caracter permanent sau temporar, instituția de recoltare/testare a sângelui trebuie să notifice imediat organismului autorizat numele noii persoane responsabile și data numirii acesteia.

Plasmă pentru fracţionare(plasmă pentru fracţionare): porţiunea lichidă din sânge donat care rămâne după separarea celulelor sanguine, colectată într-un recipient cu un anticoagulant sau care rămâne după separare prin filtrare continuă sau centrifugare a sângelui cu un anticoagulant în timpul unei proceduri de afereză. Este destinat producerii de medicamente obținute din plasmă, care sunt descrise în Farmacopeea de stat a Federației Ruse, în special albumină, factori de coagulare a sângelui și imunoglobulina umană.

Produse din sânge(produse din sânge): medicamente terapeutice obținute din sânge sau plasmă donată.

Program de fracționare a contractelor pentru țări terțe(program de fracționare prin contract de țări terțe): fracționare prin contract la o întreprindere pentru fracționarea sau producerea de medicamente din plasmă donată, care este situată în Federația Rusă, folosind materii prime din alte țări; În plus, produsele fabricate nu sunt destinate utilizării în Federația Rusă.

Persoană autorizată(Persoană calificată): Aceasta este o persoană desemnată de producătorul de medicamente care confirmă conformitatea medicamentelor cu cerințele stabilite în timpul înregistrării lor de stat și garantează că medicamentele sunt fabricate în conformitate cu cerințele prezentelor Reguli. Responsabilitățile persoanei autorizate sunt descrise în detaliu în Secțiunea 2 a Părții I și în Anexa 16 a prezentelor Reguli.

Unitate de recoltare/testare a sângelui unitate de sânge: o unitate care este responsabilă pentru orice aspect al colectării și testării sângelui donat sau a componentelor sanguine, indiferent de scopul lor, precum și pentru procesarea, depozitarea și livrarea acestora atunci când sunt destinate transfuziei. Acest termen nu se aplică băncilor de sânge din spitale, dar se aplică unităților care efectuează plasmafereză.

Fracționare, instalație de fracționare(fracționare, instalație de fracționare): Fracționarea este un proces tehnologic într-o întreprindere (instalație de fracționare) în timpul căruia componentele plasmei sunt separate/purificate folosind diferite metode fizice și chimice, de exemplu, precipitarea, cromatografia.

1 domeniu de utilizare

1.1. Prevederile acestei anexe se aplică medicamentelor obținute din sânge sau plasmă de la donator fracționat în Federația Rusă sau importate în Federația Rusă. Anexa se aplică și materiilor prime pentru astfel de medicamente (de exemplu, plasmă donatoare). Aceste cerințe se aplică și fracțiunilor stabile de sânge sau plasmă donată (de exemplu, albumină) care sunt incluse în dispozitivele medicale.

1.2. Prezenta Anexă stabilește cerințe speciale ale prezentelor Reguli privind producerea, depozitarea și transportul plasmei donatoare utilizate pentru fracționare și pentru producerea de medicamente obținute din sânge sau plasmă donată.

1.3. Prezenta anexă prevede prevederi speciale în cazurile în care materii prime sunt importate din țări terțe și în cazul programelor de fracționare a contractelor pentru țări terțe.

1.4. Prezenta anexă nu se aplică componentelor sanguine destinate transfuziei.

2. Principiu

2.1. Medicamentele obținute din sânge sau plasmă de la donator (precum și substanțele lor active (farmaceutice) utilizate ca materii prime) trebuie să respecte cerințele prezentelor Reguli, precum și dosarul de înregistrare al medicamentului. Sunt considerate produse medicinale biologice și materii prime care conțin substanțe biologice, cum ar fi celulele sau fluidele umane (inclusiv sânge sau plasmă). Datorită naturii biologice a surselor de materii prime, acestea din urmă prezintă anumite trăsături caracteristice. De exemplu, materiile prime pot fi contaminate cu agenți infecțioși, în special cu viruși. Prin urmare, calitatea și siguranța unor astfel de medicamente depind de controlul materiilor prime și al sursei lor de origine, precum și de proceduri tehnologice ulterioare, inclusiv testarea markerilor infecțioși, îndepărtarea și inactivarea virusurilor.

2.2. Toate substanțele active (farmaceutice) utilizate ca materii prime pentru medicamente trebuie să îndeplinească cerințele prezentelor Reguli (a se vedea paragraful 2.1 din prezentul apendice). În ceea ce privește colectarea și testarea materiilor prime obținute din sânge sau plasmă donată, trebuie respectate următoarele cerințe stabilite. Colectarea și inspecția trebuie efectuate în conformitate cu un sistem de calitate adecvat, cu standarde și specificații relevante. În plus, trebuie îndeplinite cerințele actuale privind trasabilitatea de la donator la primitor și notificarea reacțiilor adverse și a reacțiilor adverse. În plus, ar trebui să fie ghidat de Farmacopeea de stat a Federației Ruse.

2.3. Materiile prime importate din țări terțe pentru producția de medicamente obținute din sânge sau plasmă donată, dacă aceste medicamente sunt destinate utilizării sau distribuției în Federația Rusă, trebuie să îndeplinească standarde echivalente cu cele în vigoare în Federația Rusă privind sistemele de calitate. a instituțiilor de recoltare/testare a sângelui . Trebuie îndeplinite, de asemenea, cerințele stabilite pentru trasabilitatea de la donator la primitor și pentru notificarea reacțiilor adverse și a reacțiilor adverse, precum și conformitatea cu cerințele actuale pentru sânge și componente sanguine.

2.4. Atunci când se desfășoară programe de fracționare sub contract cu țări terțe, materia primă importată din alte țări trebuie să respecte cerințele în vigoare în Federația Rusă. Lucrările efectuate în Federația Rusă trebuie să respecte pe deplin aceste Reguli. Trebuie îndeplinite cerințele în vigoare în Federația Rusă privind sistemele de calitate ale instituțiilor de colectare/testare a sângelui. Trebuie îndeplinite, de asemenea, cerințele stabilite pentru trasabilitatea de la donator la primitor și pentru notificarea reacțiilor adverse și a reacțiilor adverse, precum și conformitatea cu cerințele actuale pentru sânge și componente sanguine.

2.5. Aceste Reguli se aplică tuturor etapelor după recoltarea și testarea sângelui (de exemplu, procesare (inclusiv separare), congelare, depozitare și transport la producător). De regulă, aceste activități ar trebui să fie responsabilitatea unei persoane autorizate a întreprinderii care este licenţiat pentru fabricarea medicamentelor.fonduri. Dacă etapele specifice de procesare pentru fracţionarea plasmei sunt efectuate într-o unitate de recoltare/testare a sângelui, o persoană desemnată poate fi desemnată acolo, dar prezenţa şi responsabilităţile pot să nu fie aceleaşi cu cele ale persoanei responsabile. Pentru a rezolva această situație specifică și pentru a se asigura că responsabilitățile legale ale persoanei autorizate sunt îndeplinite în mod corespunzător, fracționatorul (producătorul de medicamente) trebuie să aibă un acord cu unitatea de colectare/prelucrare a sângelui. Contractul trebuie să îndeplinească cerințele descrise în Secțiunea 7 din Partea I a prezentelor Reguli și să stabilească responsabilitățile relevante și cerințele detaliate pentru asigurarea calității. La pregătirea unui astfel de acord trebuie să participe responsabilul unității de recoltare/testare a sângelui și persoana autorizată a firmei de fracționare (producător de medicamente). Pentru a confirma faptul că unitatea de recoltare/testare a sângelui respectă termenii unui astfel de acord, persoana autorizată trebuie să se asigure că sunt efectuate audituri adecvate.

2.6. Cerințele speciale de documentare și alte aranjamente pentru materiile prime pentru medicamentele derivate din plasmă sunt indicate în dosarul principal cu plasmă.

3. Managementul calității

3.1. Managementul calității ar trebui să acopere toate etapele de la selecția donatorilor până la livrarea produselor finite. Cerințele aplicabile de trasabilitate ar trebui îndeplinite înainte de livrarea plasmei către instalația de fracționare și în timpul livrării propriu-zise, ​​precum și în toate etapele asociate cu colectarea și testarea sângelui donat sau a plasmei destinate producției de medicamente.

3.2. Colectarea sângelui sau a plasmei care este folosită ca materie primă pentru producerea de medicamente ar trebui să fie efectuată în unități de recoltare/testare a sângelui, iar testarea ar trebui să fie efectuată în laboratoare care implementează sisteme de calitate care îndeplinesc cerințele actuale, să aibă aprobarea corespunzătoare. eliberate de un organism autorizat si sunt supuse inspectiei periodice in conformitate cu legislatia in vigoare. În cazul în care producătorul are programe de fracţionare în baza unor contracte pentru ţări terţe, el este obligat să informeze organismul autorizat despre acest lucru.

3.3. Dacă plasmă este importată din țări terțe, aceasta ar trebui să fie furnizată numai de furnizori aprobați (de exemplu, unități de recoltare/testare a sângelui, inclusiv depozite externe). Acești furnizori trebuie să fie specificați în specificațiile materiei prime stabilite de unitatea de fracționare/producție și aprobați de autoritatea competentă (de exemplu, după inspecție), precum și de către persoana autorizată a unității de fracționare din Federația Rusă. Secțiunea 6.8 din prezenta anexă descrie evaluarea și autorizarea plasmei (plasmă de fracționare) ca materie primă.

3.4. Fracționatorul/producătorul de produs finit trebuie să califice furnizorii, inclusiv auditându-i, în conformitate cu procedurile scrise. Furnizorii ar trebui să fie recalificați în mod regulat folosind o abordare bazată pe risc.

3.5. Producătorul de fracționare/produs finit trebuie să încheie acorduri scrise cu unitățile de recoltare/testare a sângelui care sunt furnizori.

Fiecare astfel de acord trebuie să reflecte, cel puțin, următoarele aspecte:

Definirea atributiilor si responsabilitatilor;

Cerințe pentru sistemul calității și documentație;

Criterii de selecție și testare a donatorilor;

Cerințe pentru separarea sângelui în componente sanguine și plasmă;

Înghețarea cu plasmă;

Depozitarea și transportul plasmei;

Trasabilitate și informații după donarea/recoltarea sângelui (inclusiv efecte secundare).

Fracționatorul/producătorul de medicamente trebuie să aibă la dispoziție rezultatele testelor pentru toate unitățile de materie primă furnizate de unitatea de colectare/testare a sângelui. În plus, orice etapă efectuată în cadrul subcontractului trebuie să fie prevăzută într-un contract scris.

3.6. Trebuie stabilit un sistem adecvat de control al schimbărilor pentru a planifica, evalua și documenta toate modificările care pot avea un impact asupra calității, siguranței sau trasabilității produsului. Trebuie evaluat impactul potențial al modificărilor propuse. Trebuie determinată necesitatea unor teste sau validări suplimentare, în special în timpul etapelor de inactivare și eliminare a virusului.

3.7. Pentru a minimiza riscurile asociate agenților infecțioși și noilor agenți infecțioși, trebuie implementate măsuri de securitate adecvate. Un astfel de sistem ar trebui să includă o evaluare a riscurilor pentru:

Determinați timpul de păstrare pentru stocul de producție (timpul intern de carantină) înainte de prelucrarea plasmei pentru a elimina dozele care sunt în dubiu (dozele luate în perioada specificată de lege înainte de a se determina că dozele luate de la donatori cu risc ridicat ar fi trebuit excluse de la procesare, de exemplu din cauza unui rezultat pozitiv al testului);

Luați în considerare toate aspectele legate de reducerea virusului și/sau testarea agenților infecțioși sau analogii acestora;

Determinați oportunitățile de reducere a virușilor, dimensiunile loturilor de materie primă și alte aspecte semnificative ale procesului de fabricație.

4. Ptrasabilitateși activitățile după recoltarea sângelui

4.1. Ar trebui să existe un sistem care să permită trasabilitatea de la donator până la doza colectată la unitatea de recoltare/testare a sângelui și mai departe până la lotul de medicament și invers.

4.2. Trebuie definită responsabilitatea pentru trasabilitatea produsului (absența oricărei etape nu este permisă):

De la donator și doza luată la unitatea de recoltare/testare a sângelui până la unitatea de fracționare (aceasta este responsabilitatea responsabilului de la unitatea de recoltare/testare a sângelui);

De la fracționator până la producătorul medicamentului și orice subcontractant, indiferent dacă este producătorul medicamentului sau al dispozitivului medical (aceasta este responsabilitatea persoanei autorizate).

4.3. Datele necesare pentru trasabilitatea deplină trebuie să fie stocate cel puțin 30 de ani, dacă legea nu prevede altfel.

4.4. Acordurile specificate la punctul 3.5 din prezenta anexă între unitățile de recoltare/testare a sângelui (inclusiv laboratoarele de referință) și fracționator/producător trebuie să asigure că activitățile de trasabilitate și post-colectare acoperă întregul lanț de la colectarea plasmei până la toți producătorii responsabili cu eliberarea permisului de producere. produse terminate.

4.5. Unitățile de recoltare/testare a sângelui trebuie să notifice fracționatorul/producătorul cu privire la orice incident care poate afecta calitatea sau siguranța produsului, precum și alte informații importante obținute după acceptarea unui donator sau autorizarea eliberării plasmei, cum ar fi informații de feedback (informații obținute). după recoltarea sângelui). Dacă fracționatorul/producătorul este situat într-o altă țară, informațiile ar trebui raportate producătorului din Federația Rusă responsabil cu eliberarea autorizației pentru medicament. În ambele cazuri, astfel de informații, dacă sunt relevante pentru calitatea și siguranța produsului finit, trebuie aduse la cunoștința organismului autorizat responsabil cu fracționatorul/producătorul de medicamente.

4.6. În cazul în care rezultatul inspecției de către organismul autorizat al unității de recoltare/testare a sângelui este anularea licenței/certificatului/permisului existent, notificarea trebuie făcută, de asemenea, conform paragrafului 4.5 din prezentul apendice.

4.7. Procedurile de operare standard ar trebui să descrie gestionarea informațiilor obținute după recoltarea sângelui și ar trebui să țină seama de cerințele de licențiere și de procedurile de raportare către autoritățile competente. Este necesar să se ia măsuri corespunzătoare după recoltarea sângelui, care sunt stabilite prin cerințele legale.

5. Spații și echipamente

5.1. Pentru a minimiza contaminarea microbiană sau introducerea de materiale străine în lotul de plasmă, dezghețarea și punerea în comun a unităților de plasmă ar trebui efectuate în zone care îndeplinesc cerințele minime de curățenie din clasa D stabilite în apendicele 1 la prezentul regulament. Îmbrăcăminte adecvată, inclusiv măști de față. și mănuși, trebuie purtate. Toate celelalte operațiuni cu produse deschise în timpul procesului tehnologic trebuie efectuate în condiții care îndeplinesc cerințele relevante din apendicele 1 la prezentele reguli.

5.2. În conformitate cu cerințele din Anexa 1 la prezentele Regulamente, trebuie efectuată o monitorizare regulată a mediului de producție, în special în timpul deschiderii recipientelor cu plasmă, precum și în timpul proceselor de decongelare și combinare. Trebuie stabilite criterii de acceptare.

5.3. Atunci când se fabrică medicamente derivate din plasmă donată, trebuie utilizate metode adecvate de inactivare sau îndepărtare a virusurilor și trebuie luate măsuri adecvate pentru a preveni contaminarea produselor procesate cu produse neprelucrate. Pentru etapele procesului care au loc după inactivarea virală, trebuie folosite încăperi și echipamente separate dedicate.

5.4. Pentru a evita introducerea riscurilor de contaminare a producției în curs de desfășurare cu viruși utilizați în timpul testelor de validare, validarea metodelor de reducere a virusului nu ar trebui efectuată folosind tehnologia de producție. Validarea în acest caz trebuie efectuată în conformitate cu reglementările relevante.

6. Productie

Materiile prime

6.1. Materiile prime inițiale trebuie să respecte cerințele Farmacopeei de Stat a Federației Ruse, precum și să îndeplinească condițiile cuprinse în dosarul de înregistrare relevant, inclusiv dosarul principal de plasmă. Aceste cerințe trebuie să fie stabilite într-un acord scris (a se vedea punctul 3.5 din prezentul apendice) între unitatea de recoltare/testare a sângelui și fracționator/producător. Acestea ar trebui controlate printr-un sistem de calitate.

6.2. Materiile prime pentru programele de fracționare sub contract pentru țări terțe trebuie să îndeplinească cerințele specificate la punctul 2.4 din prezentul apendice.

6.3. În funcție de tipul de recoltare (de exemplu, recoltare de sânge integral sau afereză automată), pot fi necesari diferiți pași de procesare. Toate etapele de prelucrare (de exemplu, centrifugare și/sau separare, prelevare de probe, etichetare, congelare) trebuie specificate în instrucțiuni scrise.

6.4. Orice amestec de unități și specimene trebuie evitată, în special în timpul etichetării, precum și orice contaminare, cum ar fi atunci când tăiați segmentele de tuburi/capsularea recipientelor.

6.5. Congelarea este o etapă critică în eliberarea proteinelor care sunt labile în plasmă, cum ar fi factorii de coagulare. Prin urmare, congelarea trebuie efectuată folosind metode validate cât mai curând posibil după recoltarea sângelui. În acest caz, este necesar să se respecte cerințele Farmacopeei de stat a Federației Ruse.

6.6. Condițiile de depozitare și transport a sângelui sau a plasmei către unitatea de fracționare trebuie definite și documentate în toate etapele lanțului de aprovizionare. Orice abateri de la temperatura specificată trebuie notificate unității de fracționare. Trebuie utilizate echipamente care au fost calificate și proceduri care au fost validate.

Evaluarea/autorizarea pentru eliberarea plasmei de fracționare utilizată ca materie primă

6.7. Autorizarea eliberării plasmei pentru fracţionare (din carantină) se poate face numai prin sisteme şi proceduri care asigură calitatea necesară producerii produsului finit. Plasma poate fi furnizată fracționatorului/producătorului numai după documentația de către persoana responsabilă (sau, în cazul recoltării sângelui/plasmei în țări terțe, o persoană cu responsabilități și calificări echivalente) că plasma care urmează să fie fracționată respectă cerințele și specificațiile stabilite în contractele scrise relevante și, de asemenea, că toate etapele au fost efectuate în conformitate cu prezentele Reguli.

6.8. Utilizarea tuturor recipientelor cu plasmă pentru fracţionare la intrarea în instalaţia de fracţionare trebuie să fie autorizată de o persoană autorizată. Persoana autorizată trebuie să confirme că plasma respectă toate cerințele monografiilor farmacopeei ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse și, de asemenea, îndeplinește condițiile dosarului de înregistrare relevant, inclusiv dosarul principal al plasmei sau, în cazul în care de utilizare a plasmei pentru programele de fracționare în cadrul unui contract pentru țări terțe, toate cerințele, specificate la punctul 2.4 din prezentul apendice.

Procesarea cu plasmă pentru fracţionare

6.9. Etapele procesului de fracționare variază în funcție de produs și producător. Ele implică de obicei diverse etape de fracţionare/purificare, iar unele dintre acestea pot ajuta la inactivarea şi/sau îndepărtarea posibilei contaminări.

6.10. Trebuie stabilite și respectate cu strictețe cerințele pentru procesele de punere în comun, de prelevare de plasmă în comun, de fracționare/purificare și de inactivare/eliminare a virusului.

6.11. Metodele utilizate în procesul de inactivare virală ar trebui să fie efectuate cu respectarea strictă a procedurilor validate. Aceste metode ar trebui să fie în concordanță cu metodele care au fost utilizate pentru a valida procedurile de inactivare virală. Ar trebui efectuată o investigație amănunțită a tuturor procedurilor de inactivare virală eșuate. Respectarea unui proces validat este deosebit de importantă în procedurile de reducere a virușilor, deoarece orice abatere poate prezenta riscuri de siguranță pentru produsul finit. Trebuie să existe proceduri pentru a aborda aceste riscuri.

6.12. Orice reprocesare sau reprocesare poate fi efectuată numai după ce măsurile de management al riscului de calitate au fost efectuate și numai în anumite etape ale procesului, așa cum se specifică în dosarul de înregistrare relevant.

6.13. Ar trebui să existe un sistem de separare/distingere clară între medicamentele sau intermediarii care au suferit proceduri de inactivare/eliminare a virusului și cele care nu au suferit.

6.14. În funcție de rezultatul unui proces amănunțit de gestionare a riscurilor (luând în considerare posibilele diferențe între datele epidemiologice), producția pe baza ciclului de producție poate fi permisă în cazul în care plasmă/intermediari de origine diferită sunt procesate în aceeași unitate, inclusiv procedurile clare de segregare necesare. și disponibilitatea procedurilor de curățare validate stabilite. Cerințele pentru astfel de activități ar trebui să se bazeze pe reglementările relevante. Procesul de gestionare a riscurilor ar trebui să decidă dacă este necesar să se utilizeze echipamente speciale în cazul programelor de fracționare contractate cu țări terțe.

6.15. Pentru intermediarii destinati depozitarii, ar trebui stabilit un termen de valabilitate pe baza datelor de stabilitate.

6.16. Trebuie stabilite și documentate cerințele pentru depozitarea și transportul medicamentelor intermediare și finite în toate etapele lanțului de aprovizionare. Trebuie utilizate echipamente care au fost calificate și proceduri care au fost validate.

7. Controlul calității

7.1. Cerințele pentru testarea virușilor sau a altor agenți infecțioși ar trebui stabilite ținând cont de noile cunoștințe despre agenții infecțioși și de disponibilitatea metodelor de testare validate.

7.2. Primul bazin omogen de plasmă (de exemplu, după separarea crioprecipitatului de cel de plasmă) trebuie monitorizat folosind metode validate cu sensibilitate și specificitate corespunzătoare, în conformitate cu monografiile farmacopeei relevante ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse.

8. Eliberarea permisului de eliberare intermediar

și produse finite

8.1. Eliberarea numai a loturilor produse din pool-uri de plasmă care s-au dovedit a fi negative pentru markeri de virus/anticorpi ca urmare a controlului și, de asemenea, s-au dovedit a fi conforme cu cerințele articolelor din farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse (inclusiv orice limite speciale care limitează conținutul de viruși) și specificațiile aprobate (de exemplu dosarul principal al plasmei).

8.2. Eliberarea autorizației pentru eliberarea produselor intermediare destinate prelucrării ulterioare în cadrul întreprinderii sau a livrării către o altă întreprindere, precum și eliberarea autorizației pentru eliberarea produselor medicamentoase finite trebuie efectuate de o persoană autorizată în conformitate cu cerințele. a dosarului de înregistrare aprobat.

8.3. Persoana autorizată trebuie să elibereze o autorizație de eliberare a produselor intermediare sau finite utilizate pentru programele de fracționare sub contract pentru țări terțe, pe baza standardelor convenite cu clientul, precum și în conformitate cu cerințele prezentelor Reguli. Dacă astfel de medicamente nu sunt destinate utilizării în Federația Rusă, cerințele articolelor din farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse pot să nu se aplice acestora.

9. Depozitarea probelor bazinului de plasmă

9.1. Un bazin de plasmă poate fi utilizat pentru producerea mai multor loturi și/sau medicamente. Probele de control din fiecare grup de plasmă și înregistrările asociate trebuie păstrate pentru mai puțin de un an după data de expirare a medicamentului obținut din acel grup cu cea mai lungă perioadă de valabilitate dintre toate medicamentele obținute din acel grup de plasmă.

10. Eliminarea deșeurilor

10.1. Ar trebui să existe proceduri scrise pentru depozitarea și eliminarea în siguranță a deșeurilor, a materialelor de unică folosință și aruncate (de exemplu, articole contaminate, articole de la donatori infectați și sânge, plasmă, produse intermediare sau produse medicamentoase finite expirate), care ar trebui să fie documentate.

Anexa 15

CALIFICAREA SI VALIDAREA

Principiu

1. Prezenta anexă descrie principiile de calificare și validare aplicabile fabricării de medicamente. Prezentul regulament impune producătorilor să determine ce lucrări de validare sunt necesare pentru a demonstra controlul aspectelor critice ale operațiunilor lor specifice. Modificările semnificative aduse spațiilor, echipamentelor și proceselor care pot afecta calitatea produsului trebuie validate. Ar trebui utilizată o abordare bazată pe risc pentru a determina sfera și sfera validării.

Planificarea validării

2. Toate activitățile de validare ar trebui să fie planificate. Elementele cheie ale programului de validare ar trebui să fie clar definite și documentate în planul principal de validare sau în documentele echivalente.

3. Planul general de validare ar trebui să fie un document rezumat scris într-o manieră concisă, precisă și clară.

4. Planul general de validare ar trebui să conțină, cel puțin, următoarele informații:

a) scopul validării;

b) o organigramă pentru activitățile de validare;

c) o listă a tuturor instalațiilor, sistemelor, echipamentelor și proceselor care urmează să fie validate;

d) formular de documentare: formularul care se va utiliza pentru procesele-verbale și rapoarte;

5. Pentru proiectele mari, poate fi necesar să se elaboreze planuri principale de validare separate.

Documentație

6. Ar trebui elaborat un protocol scris care să specifice modul în care vor fi efectuate calificarea și validarea. Un astfel de protocol trebuie revizuit și aprobat. Protocolul ar trebui să specifice pașii critici și criteriile de acceptare.

7. Trebuie întocmit un raport, cu referințe încrucișate la protocolul de calificare și/sau validare, care rezumă rezultatele obținute, comentând orice abateri observate și concluzii, inclusiv modificările recomandate necesare pentru corectarea abaterilor. Orice modificare adusă planului, care este menționată în protocol, trebuie documentată cu o justificare adecvată.

8. După finalizarea cu succes a calificării, trebuie eliberată aprobare formală scrisă pentru a trece la următoarea etapă de calificare și validare.

Calificare

Calificarea proiectului

9. Primul element al validării noilor spații, sisteme sau echipamente este calificarea proiectării.

10. Este necesar să se demonstreze și să documenteze conformitatea proiectului cu cerințele prezentelor Reguli.

Calificarea montajului

11. Calificările de instalare trebuie efectuate pentru instalațiile, sistemele și echipamentele noi sau modificate.

12. Calificarea instalării trebuie să includă (dar fără a se limita la) următoarele elemente:

a) verificarea instalării echipamentelor, conductelor, sistemelor auxiliare și instrumentelor pentru conformitatea cu desenele și specificațiile tehnice aplicabile;

b) evaluarea completității și a colaționării instrucțiunilor de operare și operare ale furnizorului și a cerințelor de întreținere;

c) evaluarea cerinţelor de calibrare;

d) verificarea materialelor utilizate în structuri.

Calificarea operațională

13. Calificarea funcțională trebuie să urmeze calificarea instalației.

14. Calificarea performanței ar trebui să includă (dar fără a se limita la) următoarele elemente:

a) teste bazate pe cunoașterea proceselor, sistemelor și echipamentelor;

b) testarea funcționării echipamentului la parametrii de funcționare egali cu limitele superioare și inferioare admisibile, adică în condiții de „cel mai rău caz”.

15. Finalizarea cu succes a calificării de performanță ar trebui să faciliteze finalizarea instrucțiunilor de calibrare, operare și curățare, instruirea operatorilor și cerințele de întreținere preventivă. Acest lucru va permite acceptarea formală a spațiilor, sistemelor și echipamentelor.

Calificarea de performanță

16. Calificarea performanței se efectuează după finalizarea cu succes a calificării instalării și a operațiunii.

17. Calificările de performanță ar trebui să includă (dar fără a se limita la) următoarele elemente:

a) încercări folosind materii prime efective și materiale utilizate în producție, înlocuitori selectați cu proprietăți similare sau un simulator, elaborate pe baza cunoștințelor procesului și a mijloacelor, sistemelor sau echipamentelor tehnice;

b) încercări la parametrii de funcționare egali cu limitele superioare și inferioare admise.

18. Deși calificarea performanței este considerată o etapă separată a muncii, în unele cazuri este recomandabil să o desfășoare împreună cu calificarea performanței.

Calificarea mijloacelor tehnice, spațiilor și echipamentelor instalate (utilizate).

19. Este necesar să existe date care să justifice și să confirme conformitatea parametrilor critici de funcționare cu cerințele specificate. În plus, instrucțiunile pentru calibrare, curățare, întreținere preventivă și exploatare, precum și instruirea și raportarea operatorilor trebuie să fie documentate.

Validarea procesului

Cerințe generale

20. Cerințele și principiile rezumate în prezenta anexă se aplică producerii formelor de dozare. Acestea acoperă validarea inițială a noilor procese, validarea ulterioară a proceselor modificate și revalidarea.

21. Validarea procesului trebuie, în general, finalizată înainte ca medicamentul să fie comercializat și vândut (validare prospectivă). În cazuri excepționale în care o astfel de validare nu este posibilă, poate fi necesar să se efectueze validarea procesului în timpul producției în curs (validare concomitentă). Procesele care sunt deja în vigoare de ceva timp sunt, de asemenea, supuse validării (validare retrospectivă).

22. Instalațiile, sistemele și echipamentele utilizate trebuie să fie calificate și trebuie validate procedurile de testare analitică. Personalul implicat în validare trebuie să fie instruit corespunzător.

23. Trebuie efectuate evaluări periodice ale spațiilor, sistemelor, echipamentelor și proceselor pentru a se asigura că funcționează în conformitate cu cerințele specificate.

Validare prospectivă

24. Validarea prospectivă ar trebui să includă (dar fără a se limita la) următoarele elemente:

a) o scurtă descriere a procesului;

b) o listă a etapelor critice ale procesului care trebuie examinate;

c) o listă a incintelor/echipamentelor utilizate (inclusiv a echipamentelor de măsurare/control/înregistrare) cu informații privind calibrarea acestora;

d) specificații pentru produsele finite la eliberare;

e) dacă este necesar, o listă a procedurilor analitice;

f) punctele de control ale procesului de producție propuse și criteriile de acceptare;

g) dacă este necesar, încercări suplimentare de efectuat, împreună cu criteriile de acceptare și validarea metodelor analitice;

h) planul de prelevare;

i) metode de înregistrare și evaluare a rezultatelor;

j) roluri și responsabilități;

k) programul de lucru preconizat.

25. Utilizând un proces stabilit (folosind componente care îndeplinesc specificațiile), se pot produce în condiții normale o serie de loturi de produse finite. În teorie, numărul de execuții de producție efectuate și de observații efectuate ar trebui să fie suficient pentru a permite stabilirea gradului normal de variabilitate și tendințe și obținerea cantității necesare de date pentru evaluare. Pentru validarea unui proces, se consideră suficientă efectuarea a trei serii/cicluri consecutive în care parametrii sunt în limitele specificate.

26. Mărimea lotului pentru validare ar trebui să fie egală cu dimensiunea lotului pentru producția industrială.

27. Dacă se intenționează vânzarea sau furnizarea de loturi produse în timpul validării, atunci condițiile producției acestora trebuie să respecte în totalitate dosarul de înregistrare și cerințele prezentelor Reguli, inclusiv un rezultat satisfăcător al validării.

Validare aferentă

28. În cazuri excepționale, este permisă începerea producției de masă înainte de finalizarea programului de validare.

29. Decizia de a efectua validarea însoțitoare trebuie să fie justificată, documentată și aprobată de persoanele îndreptățite să facă acest lucru.

30. Cerințele de documentare pentru validarea concomitentă sunt aceleași cu cele specificate pentru validarea prospectivă.

Validare retrospectivă

31. Validarea retrospectivă poate fi efectuată numai pentru procese bine stabilite. Nu este permis dacă s-au făcut recent modificări în compoziția produsului, procesului tehnologic sau echipamentului.

32. Validarea retrospectivă a unor astfel de procese se bazează pe date istorice. Acest lucru necesită pregătirea unui protocol și raport special și o revizuire a datelor operaționale anterioare cu emiterea unei concluzii și recomandări.

33. Sursele de date pentru o astfel de validare ar trebui să includă, dar nu se limitează la: înregistrări de producție și ambalare a loturilor, diagrame de control al producției, jurnale de întreținere, date despre modificarea personalului, studii de capacitate de proces, date despre produse finite, inclusiv o hartă a tendințelor, precum și rezultatele studierii stabilității acestuia în timpul depozitării.

37. (6.6) Condițiile de depozitare și transport a sângelui sau a plasmei la instalația de fracționare ar trebui definite și documentate în toate etapele lanțului de aprovizionare. Instalația de fracționare trebuie să fie informată cu privire la orice abateri de la temperatura specificată. Trebuie utilizate echipamente care au fost calificate și proceduri care au fost validate.

Evaluare și autorizare pentru eliberarea de plasmă pentru fracționare utilizată ca materie primă

38. (6.7) Autorizarea pentru eliberarea plasmei pentru fracţionare (din carantină) se poate face numai prin sisteme şi proceduri care asigură calitatea necesară producerii produsului finit. Plasma poate fi furnizată unui fracționator sau producător numai după ce a fost documentat de către persoana responsabilă (sau, în cazul recoltării de sânge sau plasmă în țări terțe, o persoană cu responsabilități și calificări similare) că plasma care urmează să fie fracţionată respectă prevederile cerințele și specificațiile stabilite în contractele relevante și, de asemenea, că toate etapele au fost efectuate în conformitate cu prezentele Reguli.

39. (6.8) Utilizarea tuturor recipientelor cu plasmă pentru fracţionare la intrarea în instalaţia de fracţionare trebuie să fie autorizată de o persoană autorizată. Persoana autorizată trebuie să confirme că plasma îndeplinește toate cerințele monografiilor farmacopeei ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse și, de asemenea, îndeplinește condițiile dosarului de înregistrare relevant, inclusiv dosarul principal de plasmă sau, în cazul utilizării plasmei pentru programe de fracționare în cadrul unui contract pentru țări terțe, toate cerințele prevăzute la punctul 9 din prezentul apendice.

Procesarea cu plasmă pentru fracţionare

40. (6.9) Etapele procesului de fracţionare variază în funcţie de produs şi producător. Ele implică de obicei diferiți pași de fracționare, iar unii dintre aceștia pot ajuta la inactivarea sau eliminarea posibilei contaminări.

41. (6.10) Trebuie stabilite și trebuie respectate cerințele pentru reunirea, prelevarea de plasmă, fracționarea și procesele de inactivare sau îndepărtare a virusului.

42. (6.11) Metodele utilizate în procesul de inactivare virală trebuie aplicate în strictă conformitate cu procedurile validate. Astfel de metode ar trebui să fie în concordanță cu metodele care au fost utilizate pentru a valida procedurile de inactivare virală. Toate procedurile eșuate de inactivare virală ar trebui investigate amănunțit. Respectarea unui proces validat este deosebit de importantă în procedurile de reducere a virușilor, deoarece orice abatere poate prezenta riscuri de siguranță pentru produsul finit. Trebuie să existe proceduri care să abordeze aceste riscuri.

43. (6.12) Orice reprocesare sau reprocesare poate fi efectuată numai după ce măsurile de management al riscului de calitate au fost efectuate și numai în anumite etape ale procesului, așa cum se specifică în reglementările industriale relevante.

44. (6.13) Ar trebui să existe un sistem care să separe și/sau să diferențieze în mod clar medicamentele sau intermediarii care au și nu au suferit suprimarea încărcăturii virale.

45. (6.14) În funcție de rezultatul unui proces de gestionare a riscurilor desfășurat cu atenție (ținând cont de posibilele diferențe ale datelor epidemiologice), producția pe bază de ciclu de producție poate fi permisă în cazul în care plasmă sau intermediari de origine diferită sunt procesate în același loc de producție , inclusiv procedurile necesare separare clară și proceduri de curățare validate stabilite. Cerințele pentru astfel de evenimente ar trebui să se bazeze pe actele juridice de reglementare relevante ale Federației Ruse. Procesul de gestionare a riscurilor ar trebui să abordeze nevoia de echipamente speciale în cazul programelor de fracționare în baza unui contract cu țări terțe.

46. ​​​​(6.15) Perioada de valabilitate pentru produsele intermediare destinate depozitării ar trebui să se bazeze pe date de stabilitate.

47. (6.16) Trebuie stabilite și documentate cerințele pentru depozitarea și transportul medicamentelor intermediare și finite în toate etapele lanțului de aprovizionare. Trebuie utilizate echipamente care au fost calificate și proceduri care au fost validate.

VIII.CONTROLUL CALITĂȚII (7)

48. (7.1) Cerințele pentru testarea virușilor sau a altor agenți infecțioși ar trebui stabilite luând în considerare noile cunoștințe despre agenții infecțioși și disponibilitatea metodelor de testare validate.

49. (7.2) Primul bazin omogen de plasmă (de exemplu, după separarea crioprecipitatului de plasmă) trebuie monitorizat folosind metode validate cu sensibilitate și specificitate corespunzătoare, în conformitate cu monografiile farmacopeei relevante ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse.

IX. EMITEREA PERMISIUNILOR DE EMISIUNE

INTERMEDIARSI PRODUSE FINITE (8)

50. (8.1) Eliberarea numai a acelor loturi care sunt produse din bazine de plasmă recunoscute ca urmare a controlului ca fiind negative în raport cu markerii infecțiilor virale transmise prin sânge și, de asemenea, îndeplinesc cerințele articolelor farmacopee din Farmacopeea de stat a Federația Rusă (inclusiv orice limite speciale de virus) și specificațiile aprobate (în special dosarul principal de plasmă).

51. (8.2) Eliberarea autorizaţiei de eliberare a produselor intermediare destinate prelucrării ulterioare în cadrul locului de producţie sau a livrării în alt loc de producţie, precum şi eliberarea autorizaţiei de eliberare a medicamentelor finite trebuie efectuate de către un persoana autorizata in conformitate cu cerintele stabilite.

52. (8.3) Persoana autorizată trebuie să elibereze autorizaţie pentru eliberarea produselor intermediare sau finite utilizate pentru programele de fracţionare în baza unui contract pentru ţări terţe, pe baza standardelor convenite cu clientul, precum şi în conformitate cu cerinţele prezentelor. Reguli. Dacă astfel de medicamente nu sunt destinate utilizării în Federația Rusă, cerințele articolelor din farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse pot să nu se aplice acestora.

X. DEPOZITAREA PROBELOR DE PISCINA DE PLASMA (9)

53. (9.1) Un bazin de plasmă poate fi utilizat pentru producerea mai multor serii și (sau) medicamente. Probele de control din fiecare grup de plasmă, precum și înregistrările corespunzătoare, trebuie păstrate timp de cel puțin un an de la expirarea medicamentului obținut din acel pool cu ​​cea mai lungă perioadă de valabilitate dintre toate medicamentele obținute din acel pool de plasmă.

XI.ELIMINAREA DEșeURILOR (10)

54. (10.1) Trebuie stabilite și documentate proceduri pentru depozitarea și eliminarea în siguranță a deșeurilor, a materialelor de unică folosință și aruncate (de exemplu, articole contaminate, articole de la donatori infectați și sânge, plasmă, medicamente intermediare sau finite expirate).

Anexa nr. 15

la Regulile de organizare a producţiei

și controlul calității medicamentelor

CALIFICAREA SI VALIDAREA

I. PRINCIPIUL

1. Prezenta anexă stabilește cerințele de calificare și validare aplicabile fabricării de medicamente. Pentru a demonstra că parametrii proceselor critice (echipamente) îndeplinesc cerințele specificate, producătorii trebuie să valideze procesele și echipamentele utilizate în producția de medicamente. Validarea se efectuează și atunci când apar modificări semnificative ale sediilor, echipamentelor și proceselor care pot afecta calitatea produsului. Ar trebui utilizată o abordare bazată pe risc pentru a determina compoziția și domeniul de aplicare a activității de validare.

II. PLANIFICARE PENTRU VALIDARE

2. Toate activitățile de validare trebuie să fie planificate. Elementele cheie ale programului de validare ar trebui să fie clar definite și documentate în planul general de validare sau în documente similare.

3. Planul general de validare ar trebui să fie un document rezumat scris într-o manieră concisă, precisă și clară.

(4) Planul general de validare conține, în special, următoarele informații:

(a) scopul validării;

(b) o organigramă pentru activitățile de validare;

(c) o listă a tuturor instalațiilor, sistemelor, echipamentelor și proceselor care trebuie validate;

(d) forma documentației care trebuie utilizată pentru procesele-verbale și rapoarte;

(e) planificarea și programarea lucrărilor;

5. Pentru proiectele mari, poate fi necesar să se elaboreze planuri principale de validare separate.

III.DOCUMENTAȚIE

6. Ar trebui elaborat un protocol scris care să specifice modul în care vor fi efectuate calificarea și validarea. Un astfel de protocol trebuie revizuit și aprobat. Protocolul ar trebui să specifice pașii critici și criteriile de acceptare.

7. Trebuie întocmit un raport, cu referințe încrucișate la protocolul de calificare și/sau validare, care rezumă rezultatele obținute, comentând orice abateri observate și concluzii, inclusiv modificările recomandate necesare pentru corectarea abaterilor. Orice modificare adusă planului, care este dată în protocol, trebuie documentată cu o justificare corespunzătoare.

8. După finalizarea cu succes a calificării, trebuie eliberată aprobare formală scrisă pentru a trece la următoarea etapă de calificare și validare.

IV.CALIFICARE

Calificarea proiectului

9. Primul element al validării noilor spații, sisteme sau echipamente este calificarea proiectării.

10. Este necesar să se demonstreze și să documenteze conformitatea proiectului cu cerințele prezentelor Reguli.

Calificarea montajului

11. Calificările de instalare trebuie efectuate pentru instalațiile, sistemele și echipamentele noi sau modificate.

12. Calificarea instalării trebuie să includă (dar fără a se limita la) următoarele elemente:

(a) verificarea instalării echipamentelor, conductelor, sistemelor auxiliare și instrumentelor pentru conformitatea cu proiectul aprobat, inclusiv documentația tehnică, desenele și specificațiile;

(b) evaluarea caracterului complet și a colecționării instrucțiunilor de operare și operare ale furnizorului și a cerințelor de întreținere;

(c) evaluarea cerințelor de calibrare;

(d) verificarea materialelor utilizate în structuri.

Calificarea operațională

13. Calificarea funcțională trebuie să urmeze calificarea instalației.

14. Calificarea performanței ar trebui să includă (dar fără a se limita la) următoarele elemente:

(a) teste bazate pe cunoștințele despre procese, sisteme și echipamente;

(b) testarea performanței echipamentului la parametrii de funcționare egali cu limitele superioare și inferioare admisibile, adică în condiții de „cel mai rău caz”.

15. Finalizarea cu succes a calificării de performanță ar trebui să faciliteze finalizarea instrucțiunilor de calibrare, operare și curățare, instruirea operatorilor și cerințele de întreținere preventivă. Numai după aceasta clientul poate accepta spații, sisteme și echipamente.

Calificarea operațiunii

16. Calificarea operațională se efectuează după finalizarea cu succes a calificării instalării și a calificării în exploatare.

17. Calificarea operațională trebuie să includă (dar fără a se limita la) următoarele elemente:

(a) teste care utilizează materiale utilizate în producție, înlocuitori selectați cu proprietăți similare sau un simulator, dezvoltate pe baza cunoștințelor procesului și a instalațiilor, sistemelor sau echipamentelor;

(b) încercări în condiții de funcționare egale cu limitele superioare și inferioare admise.

18. În ciuda faptului că calificarea exploatării este considerată ca o etapă separată a muncii, în unele cazuri este recomandabil să se realizeze împreună cu calificarea exploatării.

Calificarea instalat (utilizat)

mijloace tehnice, spații și echipamente

19. Este necesar să existe date care să justifice și să confirme conformitatea parametrilor critici de funcționare cu cerințele specificate. Instrucțiunile pentru calibrare, curățare, întreținere preventivă și exploatare, precum și instruirea operatorului și păstrarea înregistrărilor, trebuie să fie documentate.

V.VALIDAREA PROCESULUI

Cerințe generale

20. Cerințele și principiile stabilite în prezenta anexă se aplică producerii formelor de dozare. Acestea acoperă validarea inițială a noilor procese, validarea ulterioară a proceselor modificate și revalidarea.

21. Validarea procesului trebuie, în general, finalizată înainte ca medicamentul să fie comercializat și vândut (validare prospectivă). În cazuri excepționale în care o astfel de validare nu este posibilă, poate fi necesar să se efectueze validarea procesului în timpul producției în curs (validare concomitentă). Procesele care sunt deja în vigoare de ceva timp sunt, de asemenea, supuse validării (validare retrospectivă).

22. Instalațiile, sistemele și echipamentele utilizate trebuie să fie calificate și trebuie validate procedurile de testare analitică. Personalul implicat în validare trebuie să fie instruit corespunzător.

23. Instalațiile, sistemele, echipamentele și procesele ar trebui să fie evaluate periodic pentru a se asigura că funcționează în conformitate cu cerințele specificate.

Validare prospectivă

24. Validarea prospectivă ar trebui să includă (dar fără a se limita la) următoarele elemente:

(a) o scurtă descriere a procesului;

(b) o listă a etapelor critice ale procesului care trebuie examinate;

(c) o listă a spațiilor și echipamentelor utilizate (inclusiv echipamente de măsurare, control, înregistrare) care indică informații despre calibrarea acestora;

(d) specificațiile pentru produsele finite la eliberare;

(e) dacă este necesar, o listă a procedurilor analitice;

(f) punctele de control în curs de proces propuse și criteriile de acceptare;

(g) dacă este necesar, teste suplimentare care trebuie efectuate, împreună cu criteriile de acceptare și validarea metodelor analitice;

(h) planul de eșantionare;

(i) metode de înregistrare și evaluare a rezultatelor;

(j) roluri și responsabilități;

(k) programul preconizat pentru finalizarea lucrărilor.

25. Utilizând un proces stabilit (folosind componente care îndeplinesc specificațiile), se pot produce în condiții normale o serie de loturi de produse finite. În teorie, numărul de execuții de producție efectuate și de observații efectuate ar trebui să fie suficient pentru a permite stabilirea gradului normal de variabilitate și tendințe și pentru a furniza cantitatea necesară de date pentru evaluare. Pentru validarea unui proces, se consideră suficientă efectuarea a trei serii sau cicluri consecutive în care parametrii se află în limitele specificate.

26. Mărimea lotului pentru validare ar trebui să fie egală cu dimensiunea lotului pentru producția industrială.

27. Dacă se intenționează vânzarea sau furnizarea de loturi produse în timpul validării, atunci condițiile producției acestora trebuie să respecte în totalitate dosarul de înregistrare și cerințele prezentelor Reguli, inclusiv un rezultat satisfăcător al validării.

Validare aferentă

28. În cazuri excepționale, este permisă începerea producției de masă înainte de finalizarea programului de validare.

29. Decizia de a efectua validarea asociată trebuie să fie justificată, documentată și aprobată de persoane cu autoritatea corespunzătoare.

30. Cerințele de documentare pentru validarea concomitentă sunt aceleași cu cele specificate pentru validarea prospectivă.

Validare retrospectivă

31. Validarea retrospectivă poate fi efectuată numai pentru procese bine stabilite. Validarea retrospectivă nu este permisă dacă au fost aduse recent modificări produsului, procesului sau echipamentului.

32. Validarea retrospectivă a acestor procese se bazează pe date istorice. Acest lucru necesită pregătirea unui protocol și raport special, precum și o revizuire a datelor operaționale anterioare cu emiterea unei concluzii și recomandări.

33. Sursele de date pentru o astfel de validare ar trebui să includă, dar fără a se limita la, înregistrările de producție și ambalare a loturilor, diagrame de control al producției, jurnalele de întreținere, date despre modificarea personalului, studii de capacitate de proces, date despre produse finite, inclusiv hărți de tendințe, precum și rezultatele de studierea stabilităţii acestuia în timpul depozitării.

34. Loturile de produse selectate pentru validarea retroactivă ar trebui să fie un eșantion reprezentativ din toate loturile produse în perioada de revizuire, inclusiv toate loturile care nu au îndeplinit specificațiile. Numărul de loturi de producție trebuie să fie suficient pentru a demonstra stabilitatea procesului. Atunci când se efectuează validarea retrospectivă a procesului, poate fi necesară testarea suplimentară a probelor istorice pentru a obține cantitatea sau tipul de date necesare.

35. Pentru a evalua stabilitatea procesului la efectuarea validării retrospective, este necesară analizarea datelor pe 10-30 de loturi produse secvenţial, însă, dacă există o justificare adecvată, numărul de loturi studiate poate fi redus.

VI. VALIDAREA CURAȚIEI

36. Validarea curățării trebuie efectuată pentru a confirma eficacitatea procedurii de curățare. Rațiunea pentru limitele selectate pentru reziduurile de produse transportate, detergenți și contaminarea microbiană ar trebui să se bazeze pe proprietățile materialelor utilizate. Aceste valori limită trebuie să fie realizabile și verificabile în mod realist.

37. Trebuie utilizate tehnici analitice validate pentru a detecta reziduurile sau contaminanții. Limita de detecție pentru fiecare procedură analitică trebuie să fie suficientă pentru a detecta nivelul acceptabil specificat al reziduului sau al contaminantului.

38. În general, trebuie validate numai procedurile de curățare pentru suprafețele de contact cu produsul ale echipamentelor. Cu toate acestea, este necesar să se acorde atenție părților echipamentului care nu intră în contact cu produsul. Trebuie validat intervalul de timp dintre sfârșitul unui proces și curățare și între curățare și începerea următorului proces. Trebuie specificate metodele de curățare și intervalele de timp dintre curățare.

39. Pentru procedurile de curățare care implică produse și procese foarte similare, este acceptabil să se selecteze o gamă reprezentativă de produse și procese similare. În astfel de cazuri, un singur studiu de validare poate fi efectuat folosind o abordare „cel mai rău caz”, în care toți factorii critici sunt luați în considerare.

40. Finalizarea cu succes a trei cicluri de curățare consecutive este suficientă pentru a valida o procedură de curățare.

41. Metoda „test până la curățare” nu înlocuiește validarea procedurii de curățare.

42. În cazul în care substanțele care urmează a fi îndepărtate sunt toxice sau periculoase, atunci, prin excepție, pot fi utilizate în schimb medicamente care simulează proprietățile fizico-chimice ale unor astfel de substanțe.

VII.SCHIMBA CONTROLUL

43. Producătorul trebuie să stabilească proceduri care să descrie acțiunile care trebuie întreprinse dacă urmează să se producă o modificare a materiilor prime, componentelor produsului, echipamentelor de procesare, condițiilor de mediu ale producției (sau amplasamentului), metodei de producție sau metodei de control sau oricare alte modificări care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului. Procedurile de control al modificării trebuie să asigure obținerea unor date suficiente pentru a demonstra că procesul modificat produce un produs de calitatea cerută și este conform cu specificațiile aprobate.

44. Toate modificările care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului trebuie să fie transmise sistemului de calitate farmaceutic. Astfel de modificări trebuie să fie documentate și aprobate. Trebuie evaluat impactul potențial al schimbărilor asupra spațiilor, sistemelor și echipamentelor asupra produsului, inclusiv o analiză a riscurilor. Trebuie stabilite necesitatea și amploarea recalificării și revalidării.

VIII.RE-VALIDAREA

45. Instalațiile, sistemele, echipamentele și procesele, inclusiv procedurile de curățare, ar trebui să fie evaluate periodic pentru a se asigura că îndeplinesc cerințele specificate. Dacă nu există modificări semnificative, atunci în loc de revalidare, este suficient să se întocmească un raport care să indice că spațiile, sistemele, echipamentele și procesele îndeplinesc cerințele specificate.

IX.TERMENI ȘI DEFINIȚII

În sensul prezentului apendice, pe lângă termenii și definițiile prevăzuți în capitolul II din prezentele reguli, se mai folosesc următoarele concepte de bază:

analiza de risc– o metodă de evaluare și descriere a parametrilor critici în timpul funcționării echipamentelor, sistemelor sau unui proces în legătură cu un pericol identificat;

validarea curățării– dovezi documentate că procedura de curățare aprobată asigură că echipamentul este atât de curat cât este necesar pentru producerea medicamentelor;

validarea procesului– dovezi documentate că procesul, desfășurat în parametri stabiliți, se desfășoară în mod eficient, reproductibil și are ca rezultat producerea unui medicament care îndeplinește specificații prestabilite și caracteristici de calitate;

calificarea instalatiei– confirmarea documentată că instalarea spațiilor, sistemelor și echipamentelor (instalate sau modificate) a fost efectuată în conformitate cu proiectul aprobat și cu recomandările producătorului acestora;

calificarea proiectului– confirmarea documentată că proiectarea propusă a spațiilor de producție, echipamentelor sau sistemelor este adecvată pentru utilizarea prevăzută;

calificare de performanta– dovezi documentate că spațiile, sistemele și echipamentele (instalate sau modificate) funcționează în conformitate cu cerințele specificate în toate modurile de funcționare prevăzute;

calificare operațională– dovezi documentate că instalațiile, sistemele și echipamentele, atunci când sunt utilizate împreună, funcționează eficient și reproductibil în conformitate cu cerințele și caracteristicile procesului aprobate;

schimba controlul– un proces documentat prin care reprezentanți calificați din diverse discipline analizează modificările propuse sau reale care pot afecta starea validată a spațiilor, echipamentelor, sistemelor sau proceselor. Scopul unui astfel de control este de a determina necesitatea unor măsuri care să asigure și să documenteze menținerea sistemului într-o stare validată;

medicament modelant– un material care este similar în ceea ce privește caracteristicile fizice și, dacă este posibil, chimice (de exemplu, vâscozitate, dimensiunea particulelor, pH) cu produsul care este validat. În multe cazuri, un lot de medicament placebo (un produs care nu conține o substanță farmaceutică) poate avea aceste caracteristici;

cel mai rău caz- Condiții sau set de condiții definite de procedurile standard de operare care se referă la limitele superioare și inferioare ale parametrilor de funcționare a procesului și factorii asociați care fac ca o defecțiune a procesului sau un defect al produsului să apară mai probabil decât condițiile ideale. Astfel de condiții nu au ca rezultat neapărat defecțiuni ale procesului sau defecte ale produsului;

validare prospectiva– validarea efectuată înainte de începerea producției în masă a produselor destinate vânzării;

revalidare– repetarea validării procesului pentru a se asigura că modificările aduse procesului și/sau echipamentului efectuate în conformitate cu procedura de control al modificărilor nu afectează performanța procesului și calitatea produsului;

validare retrospectivă– validarea procesului de producție în serie a produsului comercializat, pe baza datelor culese privind producția și controlul loturilor de produse;

validarea însoțitoare– validarea efectuată în timpul producției curente (de serie) a produselor destinate vânzării.

-- [Pagina 4] --

Plasma umană destinată fracționării este împărțită în 3 categorii. Plasma din categoriile 1 și 2 este utilizată pentru producerea de factor VIII și factor IX, plasma de categoria 3 este utilizată pentru albumină și imunoglobuline (Tabelul 3). Aceste categorii de plasmă diferă prin caracteristicile de obținere a plasmei și perioada de congelare după donarea sângelui de către donatori, prin temperatura de congelare și depozitare aplicată, prin termenul de valabilitate și termenul de valabilitate al acesteia și prin timpul de livrare a plasmei pentru prelucrare. Plasma din a 3-a categorie poate include nu numai plasmă separată de sânge integral, ci și plasmă, în timpul depozitării și transportului, a cărei încălcare a regimului de temperatură a fost. Prin urmare, se numește plasmă recuperată și este potrivită numai pentru producerea de componente proteice stabile - imunoglobuline și albumină.

Calitatea, standardul și siguranța plasmei pentru producerea medicamentelor este determinată de standardul farmacopeei. Majoritatea țărilor europene au farmacopee naționale. Farmacopeea Europeană are scopul de a crea un spațiu farmacopeic unic pentru țările de pe continent care doresc integrarea reciprocă a economiei, asistenței medicale și industriei în Uniunea Europeană. În 2002, a fost publicat pentru prima dată articolul 42-0091-02 din Farmacopee internă „Plasma pentru fracționare”, care este un standard național obligatoriu pentru toți producătorii ruși de produse cu plasmă. O comparație între articolul corespunzător din farmacopee (FS 42-0091-02) „Plasma pentru fracționare” cu Farmacopeea europeană a arătat că este recomandabil să se introducă ajustări la documentul în cauză.

În primul rând, metodele de obținere a plasmei sunt limitate în mod nerezonabil. Trebuie avut în vedere că în Serviciul de Sânge o parte semnificativă din plasmă (aproximativ 10%) este eliberată după sedimentarea celulară spontană. În plus, volumele de plasmă rămase după eliberarea crioprecipitatului sunt foarte semnificative. Este esențial important să se respecte cerința de înghețare imediată a plasmei după separarea din sângele integral obținut prin plasmafereză, în urma separării crioprecipitatului. Modul de congelare și depozitare a plasmei trebuie indicat în secțiuni separate ale FS, deoarece acestea depind de scopul plasmei - obținerea de fracții plasmatice stabile sau labile.

O condiție importantă este de a indica faptul că plasma trebuie furnizată pentru fracționare numai într-un recipient primar individual de sticlă sau plastic de la un donator, care ar trebui verificat pentru integritate și prezența unei etichete. Identificarea fiecărui recipient cu plasmă individual este posibilă numai pe baza etichetei și a documentului de însoțire, executate corespunzător și semnate de persoana responsabilă legal de certificarea plasmei. Datele indicate pe etichetă trebuie să fie suficiente pentru a permite procesarea plasmei înainte de producție sau trimisă la instituțiile medicale.

Calitatea și standardul plasmei colectate se determină prin efectuarea unui set adecvat de studii, cu toate acestea, setul de studii prevăzut de FS 42-0091-02 nu este recomandabil să se efectueze integral în raport cu fiecare porțiune de plasmă, nu doar din punct de vedere tehnic, dar nu este foarte rațional din punct de vedere economic, întrucât necesită investiții economice nerezonabile și semnificative. O serie de studii (teste pentru transparență, culoare, pH, proteine) pot fi efectuate după combinarea plasmei într-o încărcătură (pool), mai ales că testele pentru siguranța virală ar trebui efectuate numai după reunirea plasmei. Acest lucru duce, de asemenea, la o reducere a timpului de cercetare, deoarece în producția de preparate cu plasmă de înaltă calitate este necesar să se minimizeze timpul de la momentul decongelarii plasmei până la începerea procesului tehnologic.

Perioada de valabilitate a plasmei congelate în țara noastră este de 1 an, de 2 ori mai mică decât în ​​străinătate, unde perioada de păstrare a plasmei este de 2 ani. Creșterea termenului de valabilitate a plasmei duce la o reducere a costului de producere a produselor cu plasmă.

Standardul european și alte documente internaționale indică faptul că temperatura la care ar trebui depozitată plasma este cu 10 grade mai mică și este de –20 ° C sau mai mică. Acest lucru implică nevoia de a cumpăra echipamente mai scumpe și de a consuma mai multă energie electrică. Prin urmare, creșterea temperaturii de depozitare cu 10 grade. va contribui, de asemenea, la reducerea costurilor de procurare și depozitare a plasmei proaspete congelate și la reducerea costurilor produselor derivate din plasmă.

Datele obținute și recomandările enumerate au făcut posibilă elaborarea unor forme de scrisoare de informare, contract, caietul de sarcini și documente de aplicare care fac parte din contract, care este un document legal care definește responsabilitatea furnizorului pentru calitatea și siguranța plasmei și destinatarul pentru producerea de medicamente de înaltă calitate.

Capitolul șase„Asigurarea siguranței virale a plasmei donatoare” a relevat rolul desfășurării activităților care vizează dezinfectarea plasmei proaspete congelate. Produsele sanguine transfuzate pacienților pot transmite o varietate de infecții care pun viața în pericol, dintre care cele mai grave sunt infecția cu HIV, hepatita cauzată de virusul hepatitei B (VHB), virusul hepatitei C (VHC) și virusul hepatitei A.

Pentru a asigura siguranța virală a sângelui donatorului, componentelor și preparatelor acestuia, au fost elaborate propuneri care au inclus un set de măsuri pentru examinarea donatorilor și a sângelui cuprinse în Ordinul Departamentului de Sănătate din Moscova nr. 513 din 29 noiembrie 2007. „Cu privire la consolidarea măsurilor care vizează reducerea riscului de apariție a complicațiilor infecțioase post-transfuzie”, care este obligatoriu atunci când se lucrează cu donatorii în stațiile de transfuzie de sânge.

În ciuda faptului că, la colectarea plasmei, o condiție obligatorie este examinarea donatorului și a materialului colectat, nu există o încredere completă în siguranța virală, prin urmare, o condiție prealabilă pentru utilizarea ulterioară a plasmei colectate pentru fracționare este depozitarea acesteia cel puțin. 3 luni. la o temperatură de –30°C, ceea ce face posibilă îndepărtarea probelor de plasmă la primirea informațiilor despre boala donatorilor care se aflau în perioada seronegativă a infecției virale la momentul donării.

Cu toate acestea, donatorii chemați pentru reexaminare nu vin întotdeauna pentru reexaminare. Datele obținute indică faptul că anual, din cauza neprezentării donatorilor la reexaminare, se distrug în medie 1.605 litri de plasmă, obținută de la o medie de 3.500 - 3.600 de donatori și aflați în carantină. Având în vedere că acest număr de litri echivalează cu 12.485 doze de plasmă, atunci, cu condiția ca 1 pacient să aibă nevoie în medie de 3-5 doze de plasmă, aproximativ 2.497 - 4.162 de pacienți nu primesc plasma și preparatele acesteia de care au nevoie în scop terapeutic.

Congelarea plasmei colectate și depozitarea acesteia necesită costuri semnificative. Având în vedere această împrejurare, este recomandabil și justificat trimiterea plasmei în carantină de la donatorii care nu au venit la reexaminare pentru inactivarea și îndepărtarea virusurilor prin oricare dintre metodele aprobate. În prezent, sunt cunoscute destul de multe metode de inactivare a virușilor, dar doar câteva dintre ele sunt aprobate pentru utilizare. În aceste scopuri se utilizează tratamentul termic, tratarea cu solvenți și detergenți și metoda fotochimică. Cea mai potrivită metodă de inactivare a plasmei proaspete congelate este metoda S/D (tratarea plasmei cu solvent-detergent). Există o vastă experiență practică în utilizarea sa pentru prelucrarea cantităților mari de plasmă și date fiabile privind eficacitatea efectului asupra infecției cu HIV și a virusurilor hepatitei B și C. Necesitatea inactivării plasmei pentru transfuzii este evidentă, deoarece plasma proaspătă congelată continuă să ocupă un loc important în practica medicală.

Trebuie amintit că inactivarea virușilor este o procedură responsabilă, a cărei eficacitate și inofensivă pentru plasmă trebuie dovedite în mod convingător. Eficacitatea eliminării sau inactivării virușilor are limitările sale și, în orice caz, aceste proceduri reprezintă un compromis între capacitatea de a distruge virusul și necesitatea de a evita consecințele negative. Prin urmare, toate aceste metode completează procesul de selecție și screening a donatorilor, dar nu le înlocuiesc.

Calitatea, standardul și siguranța plasmei donatoare pot fi atinse prin respectarea necondiționată a documentelor de reglementare în timpul achiziționării acesteia de la un donator și al depozitării.

ÎN al șaptelea capitol„Conceptul de reformare a producției interne de preparate cu plasmă” a reflectat aspecte precum abordări structurale și manageriale de organizare a producției de preparate din plasmă proaspătă congelată, optimizarea algoritmului de achiziție de plasmă proaspătă congelată pentru fracționare și justificarea economică a producția modernă de preparate cu plasmă.

O analiză a materialelor publicate arată că producția de produse sanguine de la donator în țara noastră rămâne semnificativ în urma nivelului mondial, producția de produse sanguine este ineficientă din punct de vedere tehnologic și economic. Plasma sanguină a donatorului este utilizată pentru procesarea a 30-40% din capacitățile sale terapeutice din cauza lipsei de tehnologii și echipamente moderne la întreprinderi. Pe de o parte, pentru fiecare litru de plasmă procesată, se pierd aproximativ 6.000 de ruble din cauza utilizării incomplete și a produselor pierdute. calculate la prețuri mondiale, iar pe de altă parte, țara cheltuiește anual sute de milioane de dolari pentru importul de produse sanguine vitale, care nu sunt suficiente pentru un tratament eficient.

În Federația Rusă există în prezent instituții mici, cu o capacitate de procesare a plasmei de 200 de litri sau mai mult. până la 30.000 l. în an. Ele fac parte din stațiile de transfuzie de sânge sau funcționează ca întreprinderi independente. Funcționarea lor necesită fonduri semnificative. În același timp, obținerea rentabilității unei astfel de producții este imposibilă, deoarece aceștia nu pot furniza procesului tehnologic cu echipamente și echipamente standard și nu au tehnologie modernă sau personal calificat.

Peste tot în lume, există o concentrare a producției de medicamente, ceea ce face posibilă obținerea unei eficiențe economice ridicate cu pierderi tehnologice minime și de înaltă calitate și siguranță virală a produselor. Pentru fundamentarea stiintifica a investitiilor si organizarea unei intreprinderi de capacitate corespunzatoare a fost necesara efectuarea unui studiu care sa demonstreze ca pentru ca tara sa fie autosuficienta in plasma si produse sanguine, sa se atinga nivelul cerut de calitate, eficienta ridicata. a prelucrării industriale a plasmei și a rentabilității producției și vânzării de produse medicale, este necesar să se creeze întreprinderi mari de producție cu tehnologie modernă de fracționare a proteinelor plasmatice.

Cercetarea disertației a folosit „Metodologia pentru evaluarea comercială a proiectelor de investiții” a UNIDO (UNIDO - Organizația Națiunilor Unite pentru Dezvoltare Industrială - o agenție specializată a ONU al cărei scop este promovarea dezvoltării industriale în țările în curs de dezvoltare). Această metodologie a devenit prima din Rusia care a prezentat în mod sistematic conceptele și instrumentele de evaluare a proiectelor de investiții care s-au dezvoltat în practica mondială, precum și problemele cheie ale aplicării lor în situația macroeconomică rusă.

Pentru a lua o decizie asupra unei investiții (investiții) de capital pe termen lung, este necesar să existe informații care, într-o măsură sau alta, confirmă două ipoteze fundamentale:

• fondurile investite trebuie rambursate integral;
• profitul trebuie să fie suficient de mare pentru a compensa refuzul temporar de a folosi fonduri, precum și riscul care decurge din incertitudinea rezultatului final.

Pentru a lua o decizie cu privire la investiții, ar trebui să evaluați planul de desfășurare așteptată a evenimentelor din punctul de vedere al cât de bine corespund conținutului proiectului și consecințele probabile ale implementării acestuia cu rezultatul așteptat.

Conform metodologiei, eficacitatea investițiilor a fost evaluată după următoarele criterii:

• atractivitatea investițională a proiectului,
• metode simple de evaluare a eficacității,
• metode de reducere,
• valoarea actuală netă a proiectului,
• rata interna de returnare,
• contabilizarea incertitudinii și a evaluării riscurilor

Studiul de fezabilitate al investițiilor a făcut posibilă stabilirea nevoilor de asistență medicală ale Federației Ruse și Moscovei pentru medicamente și determinarea volumului de prelucrare a plasmei pentru obținerea acestora. S-a stabilit că este necesară construirea a 4-5 întreprinderi moderne de producție cu o capacitate de cel puțin 200.000 litri de fracționare a plasmei pe an fiecare (Tabelul 4).

Rezultatele obținute în timpul elaborării planului de afaceri indică faptul că costurile creării capitalului de lucru inițial pot fi acoperite prin finanțare bugetară pe bază nerambursabilă. În general, valoarea totală a sprijinului guvernamental pentru proiect va fi de 62% din costul total al proiectului.

Tabelul 4. Cererea de preparate cu plasmă a locuitorilor din Moscova, regiunea Moscovei și Federația Rusă și randamentul așteptat al produselor finite la procesarea a 200.000 de litri. plasmă pe an

Nevoie	Produse cu plasmă proaspătă congelată
	Albumină	Imunoglobulina	Factorul VIII		Factorul IX
			max	min	max		min
	kg	kg	milioane UI		milioane UI
pentru Moscova, 10 milioane de locuitori	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
pentru regiunea Moscovei 7 milioane de locuitori	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
pentru Federația Rusă fără Moscova și regiunea Moscova, 126 milioane de locuitori	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Cerință totală pentru Federația Rusă	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Randamentul produsului finit la procesarea a 200.000 de plasmă pe an	5 500	740	40			60