Генетическое отклонение человека синдром гоша. Болезнь Гоше — симптомы и клинические рекомендации

03.03.2020

Содержание

Эту наследственную патологию вызывают мутантные гены, которые есть одновременно у отца и матери. Первым ее описал французский доктор Гоше. Другое название – еврейская болезнь – связано с генетическими изменениями при браках близких родственников. Это характерно для евреев группы ашкенази – от патологии страдают 6% населения. В организме возникает дефицит фермента, расщепляющего липиды. Жирные вещества переполняют макрофаги – клетки иммунитета, что вызывает их мутацию. Это приводит к нарушению функций печени, селезенки, других органов.

Типы болезни

Реакция Гоше возникает в одном из трех вариантов:

I тип. Самый частый вид недуга (1 из 50 тыс. новорожденных). Результаты анализов показывают изменения в крови, поражения нервной системы нет. Возможные осложнения – переломы костей, частые инфекции.
II тип. Острый вид болезни (реакции) Гоше (частота – 1 случай на 100 тыс.). Стремительно прогрессирует у детей в возрасте до года. У ребенка идет отставание в развитии, малыши редко доживают до двух лет.
III тип. Подострый синдром Гоше встречается у детей и взрослых (1 больной на 100 тыс. новорожденных), отличается быстрым развитием. У больных наблюдают расстройство координации движений, задержку полового развития.

Симптомы

При болезни Гоше, которая по МКБ-10 имеет код Е 75.2, изменяются клетки крови. Нарушается ее свертываемость, появляются гематомы, часто бывают кровотечения из носа. Общие симптомы заболевания:

бледность кожных покровов;
быстрая утомляемость и слабость;
часты переломы;
большие размеры живота;
увеличение лимфатических узлов;
низкий рост у ребенка;
отеки, болезненность суставов;
коричневые пятна на коже у взрослых;
повышение артериального давления;
трудности дыхания из-за поражения легких;
высокий тонус мышц;
судороги, параличи.

Увеличение селезенки и печени

Первые проявления болезни связаны с разрастанием измененных клеток Гоше в селезенке. Орган может увеличиться в 25 раз, вызвать нарушения в системе производства крови.

Есть риск разрыва селезенки.

Возникает цитопенический синдром, при котором снижается количество кровяных клеток – тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. Болезнь Ашкенази при поражении органа имеет следующие симптомы:

частые кровотечения из носа;
гематомы на теле;
обильные менструации;
головокружение, вялость, слабость из-за анемии;
отсутствие аппетита.

Разрастание клеток Гоше в печени может увеличить ее размер в 10 раз. В органе накапливается жир, образуются рубцы.

Нарушение кровотока вызывает цирроз печени.

Симптомы расстройства функций органа:

тошнота и изжога;
пожелтение кожи, склер глаз;
бессонница, депрессия.

Неврологические осложнения

Синдром Гоше приводит к поражению центральной нервной системы у ребенка и взрослого. У пациентов снижается интеллект, нарушается речь, возникают психозы. При тяжелой форме болезни возможна смерть больного. Неврологические осложнения реакции Гоше:

высокий тонус мышц, судороги и спазмы;
сложности глотания и дыхания;
частые припадки;
параличи;
всплески эмоций;
задержка развития у ребенка;
косоглазие и нарушение зрения;
изменение обоняния и вкуса;
тремор конечностей;
слабоумие.

Костные заболевания

Нарушение расщепления жира вызывает накопление клеток Гоше в костном мозге. Это приводит к остеопорозу, ослаблению суставов и костей. В результате возникают:

разрушения позвонков;
частые переломы без травм;
скелетные деформации;
сильные боли;
искривления ног;
неподвижность стопы и голени.

Повреждение головного мозга

При синдроме Гоше нередко происходит расстройство функций мозга. Нарушение сопровождают следующие симптомы:

отставание умственного развития ребенка;
расстройство памяти у взрослых;
нарушение координации движений;
гримасы лица и спазмы мышц глаз, гортани;
снижение концентрации внимания;
остановка дыхания и сложности с глотанием;
изменения вкуса и обоняния;
депрессия.

Диагностика

Врач осматривает больного, определяет изменение костей, увеличение селезенки или печени. Для диагностики болезни исключают недуги с похожими на реакцию Гоше симптомами:

туберкулез костей, остеомиелит;
гепатит;
онкологию крови.

Методы исследований, которые помогают определить синдром Гоше:

Общий и биохимический анализы крови. Они выявляют снижение активности фермента, падение количества лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов.
Исследование костного мозга – определяет клетки Гоше.
Анализ ДНК – обнаруживает изменения хромосомы. Результат устанавливает носительство болезни, дефицит фермента.
Биопсия тканей, гистология – устанавливают клеточные изменения.

При подозрении на генетические болезни евреев применяют инструментальные исследования:

Рентгенографию или КТ – отмечают нарушение структуры, плотности костей.
УЗИ, МРТ – обнаруживают изменения печени, селезенки, определяют их размеры.

Лечение болезни Гоше

Пациенты с таким диагнозом состоят на диспансерном учете у гематолога. В России работает программа по обеспечению больных с реакцией Гоше бесплатными лекарствами. Полностью вылечить болезнь невозможно. Главные задачи терапии:

Восполнить недостаток фермента в организме.
Облегчить симптомы, улучшить качество жизни пациентов.

Тактика лечения зависит от типа болезни, состояния больного, включает мероприятия:

На ранней стадии – введение препаратов с ферментами, которые останавливают изменения в органах.
Переливание крови при анемии.
Применение лекарств, которые устраняют симптомы заболевания.
Ортопедические операции по восстановлению сломанных костей.
При тяжелом состоянии – удаление селезенки, редко – печени, пересадка костного мозга.
Замена пораженных суставов искусственными имплантатами.
Контроль состояния пациента у травматолога, ортопеда, чтобы не допустить осложнений.

Специфическое

Важный метод терапии – введение лекарств, восполняющих дефицит фермента. Лечение пациента проводят всю жизнь, используют препараты Цередаза или Церезим . Их действие:

предотвращают изменение структуры костных тканей;
направленно влияют на клетки пораженных органов;
не дают разрастаться печени, селезенке;
останавливают действие клеток Гоше на мозг и нервную систему;
тормозят развитие болезни.

Другой вариант – субстрат-редуцирующая терапия.

Ее применяют для лечения взрослых с первым типом болезни. Препарат Завеска снижает выработку липидов. Это тормозит изменения органов, улучшает качество жизни больных.

Симптоматическое

Врачи облегчают состояние пациентов с болезнью Гоше. Устраняют симптомы недуга:

препараты, которые снимают боль и воспаление при поражениях суставов;
ноотропы для улучшения работы головного мозга;
диету, богатую кальцием (при частых переломах);
лекарства, которые устраняют судороги, спазмы мышц;
антибиотики при развитии инфекции;
средства для повышения прочности костей.

Нашли в тексте ошибку?
Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

Болезнь Гоше – генетическое заболевание, при котором жирные вещества (липиды) накапливаются в клетках и на некоторых органах. Болезнь Гоше является наиболее распространенной из лизосомных болезней накопления. Она является одной из форм sphingolipidosis (подгруппы лизосомных болезней накопления), так как проявляется в дисфункциональности метаболизма сфинголипидов.

Расстройство характеризуется усталостью, анемией, низким уровнем тромбоцитов в крови, увеличением размеров печени и селезенки. Это обусловлено наследственным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы, который действует на глюкозилцерамид жирных кислот. Когда фермент поврежден, глюкозилцерамид накапливается, в частности, в лейкоцитах, чаще всего в макрофагах (мононуклеарных лейкоцитах). Глюкозилцерамид может накапливаться в селезенке, печени, почках, легких, мозге и костном мозге.

Проявлениями болезни Гоше могут быть увеличение селезенки и печени, тяжелые неврологические осложнения, отек лимфатических узлов и прилегающих суставов, вздутие живота, коричневатый цвет кожи, анемия, низкий уровень тромбоцитов в крови и склеры.

Заболевание вызывается рецессивной мутацией в гене, расположенном на хромосоме 1, и влияет как на мужчин, так и на женщин. Примерно 1 из 100 человек в мире является носителем болезни Гоше. Болезнь названа в честь французского врача Филиппа Гоше, который первоначально описал ее в 1882 году.

Типы болезни Гоше

Болезнь Гоше имеет три общих клинических подтипа: тип I, тип II и тип III.

Тип I является наиболее распространенной формой заболевания, встречающейся с частотой 1 на 50000 новорожденных. Симптомы болезни Гоше этого типа могут проявляться в раннем возрасте или в зрелом возрасте и включают в себя:

Увеличение печени и в значительной степени увеличение селезенки;
Слабость скелетных костей;
Анемия, тромбоцитопения и лейкопения;
Поражение почек;
Усталость.

Тип II обычно начинает проявляться на протяжении первых шести месяцев со дня рождения и встречается с частотой примерно 1 на 100000 новорожденных. Симптомы болезни Гоше этого типа включают в себя:

Увеличение печени и селезенки;
Обширные и прогрессивные повреждения головного мозга;
Нарушения движения глаз, спастичность, судороги и ригидность конечностей;
Слабая способность сосать и глотать.

Пострадавшие дети обычно умирают в возрасте 2 лет.

Тип III (хроническая нейропатическая форма) может начаться в любое время, в детстве или даже в зрелом возрасте, и встречается с частотой 1 на 100000 новорожденных. Основные симптомы включают увеличение селезенки или печени, судороги, нарушение координации, проблемы с дыханием, скелетные нарушения, нарушения движения глаз, заболевания крови, включая анемию.

Симптомы болезни Гоше

Общими симптомами болезни Гоше являются:

Безболезненная гепатомегалия и спленомегалия – размеры селезенки могут быть от 1500 до 3000 мл, в отличие от нормального размера в 50-200 мл. Спленомегалия может уменьшать аппетит, оказывая давление на живот, а расширение селезенки увеличивает риск разрыва селезенки;
Гиперспленизм и панцитопения – быстрое и преждевременное разрушение клеток крови, что приводит к анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении (с повышенным риском инфекций и кровотечений);
Цирроз печени;
Сильная боль в суставах и костях, зачастую в тазобедренных и коленных суставах;
Неврологические симптомы;
Тип II: серьезные судороги, гипертония, умственная отсталость, апноэ;
Тип III: подергивание мышц, судороги, деменция, апраксия глазных мышц;
Остеопороз;
Желтовато-коричневая пигментация кожи.

Лечение болезни Гоше

Лечение болезни Гоше подтипа 1 и 3 может начинаться с внутривенной замены фермента рекомбинантной глюкоцереброзидазы, что может значительно уменьшить размеры печени и селезенки, скелетные аномалии и обратить вспять другие проявления. Эта процедура стоит около 200000$ для одного пациента и должна повторяться ежегодно на протяжении всей жизни больного. Также лечение болезни Гоше осуществляется при помощи медикамента Velaglucerase Alfa, который был одобрен в качестве альтернативного лечения с февраля 2010 года.

Также лечением болезни Гоше может быть успешная трансплантация костного мозга, которая лечит не неврологические проявления болезни, так как во время процедуры вводятся моноциты с активной бета-глюкозидазой. Однако эта процедура несет значительный риск и редко рекомендуется при болезни Гоше.

Хирургическая операция по удалению селезенки (спленэктомия) требуется в редких случаях, если у пациента анемия или когда увеличенный орган влияет на здоровье больного. Переливание крови может иметь место для больных с симптомами анемии. Также в некоторых случаях требуется хирургическая замена суставов для улучшения мобильности и качества жизни.

Другие методы лечения болезни Гоше включают прием антибиотиков от инфекций, противоэпилептиков, бисфосфонатов для костных поражений, а также трансплантацию печени.

Болезнь Гоше также лечится при помощи перорального приема препаратов, которые действуют на молекулярном уровне. Миглустат является одним из этих препаратов и был одобрен для лечения болезни Гоше в 2003 году.

Видео с YouTube по теме статьи:

– это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением липидного обмена, недостаточностью лизосомальных ферментов, накоплением гликолипидов в клеточных структурах. Симптомы определяются типом патологии. Общими признаками являются увеличение печени, селезенки, снижение свертываемости крови. При I типе выявляются нарушения со стороны костной системы: остеопороз, частые переломы, инфекции костей. При II и III типе доминирует неврологическая симптоматика: судороги, паралич, косоглазие, задержка умственного развития. Диагностика основана на биохимическом анализе дефицитарного фермента. Лечение включает ферментозаместительную, субстратредуцирующую и симптоматическую терапию.

МКБ-10

E75.2 Другие сфинголипидозы

Общие сведения

Заболевание получило свое название по фамилии французского врача Филиппа Гоше. В 1882 году он описал симптомы и патанатомические особенности строения селезенки пациентки, которая умерла от сепсиса . Спустя несколько десятилетий при аналогичном клиническом случае Гоше определил накопление в селезенке глюкоцереброзида и недостаточность фермента глюкоцереброзидазы. Болезнь Гоше (сфинголипидоз, глюкозилцерамидный липидоз) относится к группе лизосомальных болезней накопления – наследственных патологий, при которых изменены функции клеточных органелл лизосом. Частота заболевания составляет от 1:40 тыс. до 1:70 тыс. Распространенность наиболее велика в сообществах, где допустимы браки между близкими родственниками, например, у евреев ашкенази. Носительство мутационного гена определяется примерно у 1 человека из 400.

Причины

Глюкозилцерамидный сфинголипидоз является наиболее частой формой наследственных ферментопатий. Причиной его развития считается дефект гена GBA, который кодирует фермент лизосом бета-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственную за расщепление липидов. Наследование болезни происходит аутосомно-рецессивным способом, для формирования ферментопатии необходимо присутствие пары измененных генов: один – от матери, другой – от отца. В супружеской паре, где оба родителя – носители мутации, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Риск передачи одного дефектного гена, то есть риск носительства без развития болезни в таких семьях равен 50%. При наличии в генотипе двух мутантных аллелей функция глюкоцереброзидазы снижается на 15-30% от нормального уровня.

Патогенез

Патогенетической основой болезни является снижение каталитической активности бета-глюкозидазы. В результате нарушается процесс расщепления гликосфинголипидов (сложных соединений липидов и углеводов) до глюкозы и церамида. Аномально прогрессивное накопление макромолекул происходит в клетках, которые характеризуются повышенной скоростью их обновления – в макрофагах. Негидролизованные липиды концентрируются в лизосомах, образуются особые клетки накопления – клетки Гоше. Первичный метаболический сбой провоцирует вторичные расстройства биохимических процессов и клеточных функций. Из-за патологии жирового обмена развивается синдром активации макрофагов. Стимулируется моноцитопоэз, увеличивается содержание макрофагов в печени, селезенке, костном мозге. Это становится причиной спленомегалии, гепатомегалии, инфильтрации костного мозга. Расстройство регуляторной функции макрофагов является провоцирующим фактором цитопении, поражения костей и суставов.

Симптомы болезни Гоше

По возрасту дебюта и особенностям клинической картины выделяют три типа болезни. Первый тип наиболее распространен, имеет хронический характер течения. Симптомы чаще проявляются к 30-40 годам, реже болезнь манифестирует в детском возрасте. Увеличение размеров печени и селезенки начинается сразу после рождения, но клинически проявляется позже. Первыми признаками патологии становятся анемия, повышенная кровоточивость. Угнетение системы кроветворения сопровождается снижением уровня гемоглобина и тромбоцитов. Изменения со стороны опорно-двигательного аппарата представлены болями в костях и суставах, частыми переломами, деформациями (как правило, изменяется бедренная кость). У взрослых заметна гиперпигментация на лице и ногах: кожа темнеет, приобретает оттенок от желтоватого до желто-коричневого. Возможно появление плоских красных пятен с типичной локализацией в области вокруг глаз. Рост пациентов ниже среднего.

Второй тип болезни (острый инфантильный или острый нейропатический) встречается очень редко, развивается в промежутке от рождения до полутора лет, чаще всего симптомы дебютируют в первые три месяца жизни. Характеризуется стремительным течением, плохим откликом на лечение. На первый план выходят неврологические расстройства, спровоцированные скоплением клеток Гоше в центральной нервной системе. Дети слабо кричат, вяло сосут. Нарушен глотательный рефлекс, нередко отмечаются сбои цикла дыхания. Наблюдается заметная задержка психического и физического развития. На начальной стадии заболевания мышечный тонус снижен, через 9-12 месяцев после дебюта возникает гипертонус, особенно в мышцах шеи и конечностях. Развиваются судороги, косоглазие , спастический паралич. Печень и селезенка увеличены. Дети часто болеют тяжелой пневмонией .

Третий тип – ювенильный или подострый нейропатический. Первые признаки – увеличение селезенки и печени – возникают в 2-3 года. Полная симптоматика разворачивается в период с 6 до 15 лет. Клинические проявления поражения ЦНС включают гипертонус мышц, паралич спастического типа, косоглазие, непроизвольные спазмы, судороги, затрудненный цикл дыхания с трудностью вдоха, проблемы при глотании. Имеются расстройства психического развития: снижение интеллектуальных функций, несформированность речи и письма, эмоциональная неустойчивость, психозы. Дети отстают в половом развитии. Течение болезни неуклонно прогрессирующее.

Осложнения

Наиболее тяжелые осложнения выявляются при втором и третьем типе болезни. Поражение спинного и головного мозга приводит к нарушению дыхательного цикла, развиваются внезапные остановки дыхания, возрастает риск спазма гортани и смерти от удушья. Сниженный уровень тромбоцитов способен стать причиной обширных внутренних кровотечений . У больных с патологией первого типа распространенным осложнением является разрушение костей, их повышенная ломкость и инфекционные поражения. Ограничивается подвижность, пациенты не могут передвигаться самостоятельно, нуждаются в постороннем уходе.

Диагностика

Сбор анамнеза и физикальное обследование выполняется врачом-эндокринологом и неврологом, дополнительно назначаются консультации генетика , гематолога, офтальмолога, педиатра, психиатра. Анамнестические данные включают наличие болезни Гоше у родственников. При осмотре выявляются типичные признаки: низкий рост, патологии костей, неврологические симптомы (косоглазие, атаксия , паралич), геморрагический синдром, гиперпигментация кожи. Иногда подозрение на заболевание возникает после случайного выявления увеличенной селезенки на снимках УЗИ, угнетении кроветворной системы по данным общего анализа крови. Для подтверждения диагноза, исключения других метаболических наследственных патологий, остеомиелита , костного туберкулеза , вирусного гепатита и онкологических поражений крови проводится специфическая диагностика:

Клиническое, биохимическое исследование крови. У большинства больных определяется тромбоцитопения, лейкопения, анемия, которая у детей обычно имеет железодефицитное происхождение. В результатах биохимического анализа обнаруживается сниженная активность глюкоцереброзидазы.
Ферментный анализ клеток. При болезни Гоше в образцах сухой крови и в фибробластах кожи выявляется недостаточная активность глюкозидазы. Степень дефицитарности фермента не имеет прямой корреляции с выраженностью симптомов. Дополнительный биохимический маркер – хитотриозидаза. Этот фермент синтезируется активированными макрофагами, характерно повышение его активности в 6-10 раз.
Морфологическое изучение костного мозга. Подтверждается наличие специфических для данного заболевания структур – клеток Гоше. Результат позволяет исключить гемобластоз и лимфопролиферативное заболевание.
Исследование структуры костной ткани. С целью оценки тяжести поражения костно-суставной системы выполняется денситометрия , рентгенография и/или МРТ костей скелета. Возможен диффузный остеопороз , могут визуализироваться колбы Эрленмейера, очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза. На ранних стадиях болезни отмечается остеопения, инфильтрация костного мозга.
Визуализирующее исследование селезенки, печени. Проводится УЗИ и МРТ внутренних органов. По результатам устанавливается наличие или отсутствие очаговых поражений, измеряется объем увеличенного органа. Исходные показатели в последующем позволяют контролировать эффективность терапии.
Молекулярно-генетические исследования. ДНК-диагностика является необязательной процедурой. Подтверждение мутации в гене GBA бывает необходимо при неоднозначности биохимических исследований, а также в рамках пренатальных и преимплантационных обследований.

Лечение болезни Гоше

Специализированная помощь больным с первым и третьим типом болезни направлена на устранение симптомов и компенсацию первичного генетического дефекта – увеличение количества недостающего фермента, усиление катаболизма гликосфинголипидов. При 2 типе патологии терапевтические мероприятия оказываются недостаточно эффективными, усилия врачей сводятся к облегчению клинических проявлений – болей, судорог, дыхательных расстройств. Общая схема включает следующие направления:

Ферментозаместительная терапия. Основным методом лечения является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) с применением рекомбинантной глюкоцереброзидазы. Эффективность достаточно высока – симптомы полностью купируются, качество жизни больных повышается. ФЗТ целесообразна при третьем и первом типе заболевания. Препараты вводятся внутривенно. Частые инфузии иногда становятся причиной воспалительных заболеваний вен (флебитов).
Субстрат-редуцирующая терапия. Данное направление является новым в лечении болезни Гоше, относительно широко распространено в США и странах Европы. Нацелено на снижение скорости производства субстрата гликосфинголипидов и ускорение катаболизма накапливающихся макромолекул. В качестве препаратов выступают специфические ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы. Метод показан при заболевании 1 типа с легкими и умеренными симптомами.
Симптоматическая терапия. При явлениях остеопороза назначается комплексная терапия, включающая прием кальцийсодержащих препаратов, витамина D и соблюдение диеты, обогащенной кальцием. Эти меры позволяют замедлить потерю костной массы, повысить прочность костей, предотвратить переломы. При скелетных осложнениях применяются анальгезирующие средства (НПВС), антибактериальная терапия. Симптомы неврологических нарушений купируются противоэпилептическими препаратами, ноотропами, миорелаксантами.

Прогноз и профилактика

Благоприятный исход наиболее вероятен у пациентов с 1 типом заболевания – комплексный терапевтический подход позволяет нормализовать функциональность глюкоцереброзидазы, предупредить развитие осложнений, избежать инвалидизации. При 3 типе прогноз зависит от характера течения болезни, индивидуальной реакции организма на лечебные мероприятия. 2 тип имеет крайне тяжелые проявления и завершается гибелью больного. Профилактика проводится во время планирования беременности и на ее начальных сроках. Медико-генетическое консультирование рекомендуется семьям, имеющим близких родственников с данной патологией. При высоком риске передачи мутации будущему ребенку в первом триместре выполняется исследование уровня фермента в амниотической жидкости, решается вопрос о

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2016

Другие сфинголипидозы (E75.2)

Орфанные заболевания

Общая информация

Краткое описание

Одобрено
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан
от «29» сентября 2016 года
Протокол №11

Болезнь Гоше (БГ) - лизосомальная болезнь накопления, полисистемное заболевание, в его основе лежит дефицит фермента глюкоцереброзидазы, приводящее к прогрессирующему увеличению паренхиматозных органов, постепенной инфильтрации костного мозга макрофагами, нагруженными липидами, глубокими нарушениями гемопоэза, и у небольшой части больных поражение центральной нервной системы .

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

Дата разработки протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, онкогематологи.

Шкала уровня доказательности:

A	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
B	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
C	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Классификация

Классификация

В соответствии с наличием и особенностями клинического течения и вовлечения центральной нервной системы (ЦНС) выделяют три типа болезни Гоше :

· Ненейропатический (тип I) .

− I тип - б олезн и Гоше является наиболее частой формой заболевания, при которой центральная нервная система не поражается (поэтому этот тип также называется ненейропатическим).
Симптоматика крайне разнообразная - от бессимптомных форм до тяжелого поражения органов и костей. В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренным увеличением селезенки и почти нормальным составом крови, с наличием или без поражения костей. Несмотря на то, что заболевание этого типа иногда называется болезнью Гоше взрослых, ею могут страдать люди любого возраста. Чем раньше проявляются клинические проявления, тем тяжелее протекает болезнь.

· Нейронопатический (тип II и III ).

− II тип - острый нейронопатический. Болезнь Гоше 2-го типа — очень редкое, быстро прогрессирующее заболевание, отличается тяжелым поражением головного мозга, а также практически всех органов и систем.
Ранее называемое болезнью Гоше новорожденных, заболевание 2-го типа характеризуется тяжелыми неврологическими нарушениями в первый год жизни ребенка, имеют место epi- приступы, косоглазие, гипертонус мышц, отставание в психическом и физическом развитии. Нередко эта форма БГ сочетается с врожденным ихтиозом. Заболевание развивается менее чем 1: 100 000 новорожденных. Прогрессирующая психомоторная дегенерация заканчивается смертью, как правило, связанной с дыхательной недостаточностью.

− III тип (хронический нейронопатический). Ранее называемое болезнью Гоше ювенильного типа, заболевание 3-го типа характеризуется медленно прогрессирующим поражением головного мозга, а также тяжелыми симптомами со стороны других органов. Болезнь этого типа также встречается очень редко. Признаки и симптомы болезни Гоше 3-го типа развиваются в раннем детстве и соответствуют таковым для 1-го типа заболевания, за исключением признаков поражения центральной нервной системы. Постановка точного диагноза возможна только при прогрессировании симптомов нейропатии, подтвержденных клиническими исследованиями. Пациенты с болезнью Гоше 3-го типа, достигшие совершеннолетия, могут прожить более 30 лет.

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
· слабость, повышенная утомляемость;
· повышенная восприимчивость к инфекциям (респираторные инфекций, бактериальные);
· проявления геморрагического синдрома (подкожные гематомы, кровоточивости слизистых оболочек), и/или длительные кровотечения при малых оперативных вмешательствах;
· выраженный болевой синдром в костях и суставах (характер и локализация болей, наличие в анамнезе переломов костей);
· задержка физического и полового развития;
·проявления неврологической симптоматики (глазодвигательная апраксия или сходящееся косоглазие, атаксия, потеря интеллекта, нарушения чувствительности и др.);
· семейный анамнез (наличие спленэктомии или перечисленных выше симптомов у родных братьев и сестер, родителей).
· Увеличение объема живота

Физикальное обследование:
· Общий осмотр;
· Измерение роста, массы тела, температуры тела;
· Оценка состояния костно-суставной системы;
· Выявление признаков геморрагического синдрома;
· Выявление гепатоспленомегалии, лимфаденопатии;
· Оценка кожных покровов в области коленных и локтевых суставов (наличие/отсутствие гиперпигментации).

Клинические симптомы и признаки болезни Гоше в зависимости от возраста

Система	Симптом	Новорожденные	Дети до года	Дети	Подростки
ЦНС	Задержка и регресс психомоторных навыков	-	+++	++	±
ЦНС	судороги	-	+++	++	±
Кожные	Коллодиевая кожа (отек тыла стоп и кистей)	+++	-	-	-
ЖКТ	Гепатоспленомегалия	++	+++	+++	+++
ЖКТ	Цирроз печени	-	-	-	-
Офтальмологические	Аномальные движения глазных яблок	-	+++	++	±
Гематологические	анемия	-	+	+++	++
	Пенистые клетки	++	+++	+++	+++
	панцитопения	-	+	+	+
	тромбоцитопения	-	+	+++	+++
Скелетные	Боли в костях	-	-	+	+++
	кифоз	-	-	±	++
	остеопороз	-	-	±	++
	Патологические переломы	-	-	±	+
Респираторные	Рестриктивная болезнь легких, легочная гипертензия	-	++	++	+
Другие	Ранняя смерть	+++	+++	±	-
Специфические лабораторные тесты	β-D-глюкозидаза	↓↓↓	↓↓	↓↓	↓↓
Специфические лабораторные тесты	Хитотриозидаза

Лабораторные исследования :
· Анализ крови развернутый: тромбоцитопения, лейкопения, анемия;
· БАК: повышение уровня в крови ферментов - АЛТ, АСТ, обследование на обмен железа (сывоточное железо, ОЖСС, ферритин, трансферин) поможет в дифференциальном диагнозе между анемией хронического заболевания и железодефицитным состоянием, требующем стандартного лечения;
· Определение активности фермента глюкоцереброзидазы и хитотриазидазы в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии - для подтверждения диагноза;
· Молекулярно-генетическое исследование для подтверждения диагноза - выявление гена глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
· Морфологическое исследование костного мозга способствует выявлению характерных диагностических элементов - клеток Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии.

Инструментальные исследования

Диагностический алгоритм

Алгоритм диагностики болезни Гоше у детей на городском, областном уровне

Алгоритм диагностики болезни Гоше у детей на Республиканском уровне

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА А СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии: .

Диагностический алгоритм

Перечень основных диагностических мероприятий (УД - В)
· анализ крови развернутый
· биохимический анализ крови
· определение активности фермента глюкоцереброзидазы и хитотриазидазы
· молекулярно-генетическое исследование
· УЗИ печени, селезенки
· МРТ бедренных костей
· ЭКГ
· Рентгенография костей скелета

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· Миелограмма - исследование костного мозга способствует выявлению характерных диагностических элементов - клеток Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии.
· КТ легких - для исключения патологии легочной системы при длительной нейтропении.
· МРТ головного мозга - для дифференциальной диагностики с онкологическими заболеваниями, исключения поражения ЦНС при длительном цитопеническом синдроме (риск ОНМК по геморрагическому типу).
· МРТ печени, селезенки - при наличии гепатоспленомегалии высокий риск инфаркта печени, селезенки за счет инфильтрации органов и тканей клетками Гоше.
· ЭхоКГ - при выраженной тахикардии, на фоне симптомов дыхательной недостаточности при длительном цитопеническом синдроме имеется риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (экссудативные перикардиты, кардиты, вегетативные дисфункции).
· Коагулограмма - при наличии цитопенического с-ма, присоединении бактериальной, вирусной инфекции возможен риск реализации геморрагического с-ма, септического состояния, ДВС синдрома.
· Доплерография сосудов портальной системы - для исключения портальной гипертензии.

Инфекционные осложнения на фоне длительного цитопенического синдрома, являются показанием для дополнительных лабораторных исследований:
· бактериологическое исследование биологических жидкостей,
· серологические (вирусологические) исследования на CMV, Гепатиты B,C, (D), ВИЧ, ЭБВ,
· определение С-реактивного белка (количественное),
· при нарастании показателей трансаминаз: провести серологические (вирусологические) исследования для исключения вирусных гепатитов: CMV, A, B, C, ЭБВ, при положительных результатах ПЦР
· коагулограмма - исследование гемостаза при риске реализации септических осложнений, профузного геморрагического синдрома
· Рентгенография костей скелета - для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы (диффузный остеопороз, характерная колбообразная деформация дистальных отделов бедренных и проксимальных отделов большеберцовых костей (колбы Эрленмейера), очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза, патологическими переломы);
· Денситометрия и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются более чувствительными методами - позволяют диагностировать поражение костей (остеопению, инфильтрацию костного мозга) на ранних стадиях, не доступных визуализации рентгенографией;
· УЗИ и МРТ печени и селезенки позволяют выявить их очаговые поражения и определить исходный объем органов, что необходимо для последующего контроля эффективности заместительной ферментной терапии;
· Допплер-эхокардиография — у спленэктомированных больных;
эзофагогастродуоденоскопия — при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз

Болезнь Гоше следует дифференцировать со всеми заболеваниями, протекающими с гепатоспленомегалией, цитопенией, кровоточивостью и поражением костей.

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Гемобластозы и лимфомы	Геморрагический с-м, боли в костях, гепатоспленомегалия,	2.миелограмма,
Приобретенные апластические анемии	Геморрагический с-м, (+/_) боли в костях, панцитопения	1. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, 2.миелограмма, 3.молекулярно-генетическое исследование крови	1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); 2.не выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31); 3.не выявлены клетки Гоше при подсчете клеток в миелограмме
Хронические холестатические заболевания печени, цирроз печени в исходе хронических вирусных и невирусных гепатитов	Гепатоспленомегалия, повышение уровня трансаминаз, билирубина, цитопенический с-м, геморрагический с-м, болевой с-м	1.Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, 2.миелограмма, 3.молекулярно-генетическое исследование крови 4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы 5.Б/х анализ крови 6.УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости	1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); 2.не выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
Хронический остеомиелит, костный туберкулез	Оссалгии, ограничение подвижности конечности	2.миелограмма, 3.молекулярно-генетическое исследование крови 4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы 5.Б/х анализ крови	1.Отсутствие признаков цитопении (снижение показателей гемоглобина, тромбоцитов, лейкопения), 2.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); 3.не выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31); 4.отсутствие геморраги-ческого с-ма, 5.рентгенологически не определяются характер-ные булавовидные или колбовидные вздутия большеберцовой кости (“Колбы Эрленмайера”). 5.Нет гепатоспленомегалии
Другие наследственные ферментопатии (болезнь Ниманна—Пика	Раннее начало развития болезни (3-5 месяцев), увеличение объема живота, задержка психомоторного развития, судороги, др. неврологическая симптоматика, боли в животе, кровоточивость, эмоциональная нестабильность	1..Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, 2.миелограмма, 3.молекулярно-генетическое исследование крови, (определение мутации гена SMPD1, NPC1 и NPC2, гена глюкоцере-брозидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31). 4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы, сфингомиелиназы 5.Б/х анализ крови 6.УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости 7.Рентгенологическое исследование костной ткани (R, МРТ, КТ) 8.Осмотр невролога	1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии);
Гистиоцитоз	Оссалгии, ограничение подвижности конечности, панцитопения, геморрагический с-м, гепатоспленомегалия, пневмония, склонность к инфекциям	1. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, 2.миелограмма, иммунофенотипирование костного мозга 3.молекулярно-генетическое исследование крови 4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы 5. Б/х анализ крови 6.УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости 7.Рентгенологическое исследование костной ткани (R, МРТ, КТ)	1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); 2.не выявляется ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31); 3. .рентгенологически не определяются характер-ные булавовидные или колбовидные вздутия большеберцовой кости (“Колбы Эрленмайера”).

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азитромицин (Azithromycin)
Альфакальцидол (Alfakaltsidol)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Ацикловир (Acyclovir)
Ванкомицин (Vancomycin)
Вориконазол (Voriconazole)
Гентамицин (Gentamicin)
Диклофенак (Diclofenac)
Ибупрофен (Ibuprofen)
Имиглюцераза (Imiglucerase)
Иммуноглобулин G (Immunoglobulin G)
Йодиксанол (Iodixanol)
Каспофунгин (Caspofungin)
Клиндамицин (Clindamycin)
Колекальциферол (Kolekaltsiferol)
Лактулоза (Lactulose)
Лорноксикам (Lornoxicam)
Меропенем (Meropenem)
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Оссеин-гидроксиапатитный комплекс
Парацетамол (Paracetamol)
Трамадол (Tramadol)
Флуконазол (Fluconazole)
Цефотаксим (Cefotaxime)
Цефтазидим (Ceftazidime)
Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Лечение (амбулатория)

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения

Пациенты со всеми типами (I,II,III) болезни Гоше получают лечение амбулаторно.

Немедикаментозное лечение:
· Режим - лечебно-охранительный в период цитопенического с-ма, геморрагических, костных осложнений;
· Профилактика травматизма, санация хронических очагов инфекции;
· Психологическая коррекция - психотерапия, психологическая адаптация.

Медикаментозное лечение

Современное лечение БГ заключается в назначении пожизненной ферментной заместительной терапии (ФЗТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой, которая купирует основные клинические проявления заболевания, улучшая качество жизни больных с БГ и не оказывая выраженных побочных эффектов. Каждому пациенту, имеющему клинические проявления БГ (БГ тип 1, БГ тип 3) должна быть назначена ФЗТ. Доза препарата должна подбираться индивидуально в соответствии с клиническими и лабораторными показателями. В связи с развитием лабораторной диагностики при обследовании сиблингов (братьев и сестер пробанда) могут быть выявлены дети с БГ, не имеющие клинических проявлений. Такие пациенты нуждаются в наблюдении, но начинать их лечение необходимо только при появлении симптомов болезни.

ФЗТ направлена на обеспечение достаточного количества фермента, которое позволит расщеплять отложения ненужного вещества. Таким образом, ферментная заместительная терапия действует путем дополнительного введения или замены у пациентов с болезнью Гоше отсутствующего или дефектного фермента.

Перечень основных лекарственных средств

· Имиглюцераза
Патогенетическое лечение болезни Гоше заключается в пожизненном назначении заместительной ферментной терапии рекомбинантной глюкоцереброзидазой. Начальная доза имиглюцеразы на одно введение при БГ I типа 30-40ед/кг без поражения скелета и 60ед/кг при наличии поражения костей. При III типе у детей доза может достигать до 100-120ед/кг. Препарат вводится внутривенно капельно с интервалом 1 раз в 2 нед. (2 раза в месяц).
Ступенчатое уменьшение дозы на 10-20 ед/кг возможно при выраженной положительной динамике через 1 год лечения БГ 1 типа без поражения костей и через 3-4 года при исходном поражении скелета. Поддерживающая терапия 15-60 ед/кг в/в капельно 3 часа каждые 2 недели, пожизненно.

Протокол ферментозаместительной терапии Имиглюцеразой

Перечень дополнительных лекарственных средств
· Парацетамол
· Лорнаксикам
· Диклофенак
· Трамадол
· Альфакальцидол
· Флуканазол
· Кальций Дз
· Остеогенон
· Ацикловир
· Лактулоза
· Цефотаксим
· Цефтазидим
· Цефтриаксон
· Азитромицин
· Гентамицин
· Йодиксанол
· Меропенем

Нестероидные противовоспалительные препараты :
· Парацетамол - таблетки 200 мг, 500мг; свечи. Взрослые по 500 мг 3-4 раза в сутки, в течение 3-7 дней. Дети из расчета 60 мг/кг/сут в 3-4 приема, 3-7 дней;
· Ибупрофен таблетки 200 мг, 400 мг; Дети - ибупрофен 30-40 мг/кг/сут.,
· Лорнаксикам - таблетки, покрытые оболочкой 4 мг, 8 мг. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, внутрь, 2 недели; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 8 мг. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, в/м, 10 дней;
· Диклофенак- раствор для инъекций 2,5% в ампулах 3 мл, таблетки по 0,05 г., таблетки ретард по 0,025; 0,05 и 0,1 г.; драже по 0,025 г. Свечи ректальные по 0,05 и 0,1 г. Гель, крем, эмульгель (1 г - 0,01 г ортофена) в тубах. Дети по 2-3 мг/кг/сут, в/м, в течение 1-3-5 дней. Взрослые по 7мг 2 раза в сутки, в/м, 1-3-5 дней.
· Трамадол- раствор для инъекций 50мг/мл, ректальные свечи 0,1г, капли -2,5мг/кап, капсулы 50мг. Внутрь, обычная начальная доза взрослым и детям старше 14 лет — 50 мг (повторно, при отсутствии эффекта — через 30-60 мин). Парентерально (в/в, в/м, п/к) — 50-100 мг, ректально — 100 мг (повторное введение свечей возможно через 4-8 ч). Максимальная суточная доза — 400 мг (в исключительных случаях может быть увеличена до 600 мг). Детям в возрасте от 1 года до 14 лет внутрь (капли) или парентерально — разовая доза 1-2 мг/кг, максимальная суточная доза — 4-8 мг/кг.

Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани:
· Альфакальцидол, капсулы 0,5мкг. Суточная доза для взрослых варьирует от 0.07 мкг до 20 мкг, для детей 0.01-0.08 мкг/кг., Суточная доза для детей 0.01-0.08 мкг/кг.
· Кальций Д3 - жевательные таблетки, содержащие (активные компоненты): карбонат кальция - 1250 мг (соответствует 500 мг элементарного кальция); холекальциферол - 200 МЕ (международных единиц). Взрослым и детям старше 12 лет - по 2 таблетки в день, преимущественно во время еды.
· Остеогенон - таблетки оссеин-гидроксиапатитного комплекса - 830мг; по 2-4 таб х 2раза в день.

Алгоритм действия при неотложных ситуациях

Хирургическое вмешательство: нет.

Другие виды лечения:

· психосоциальная реабилитация: психотерапию, психологическая адаптация, терапию средой;
· социальная адаптация и улучшение качества жизни.

Показания для консультации специалистов :

Специалист	Показание
травматолог - ортопед	Исключение наличия у ребенка скелетной патологии
Невропатолог, психо-невролог	оценка неврологического статуса, нервно-психического статуса, определение типа заболевания
физиотерапевт	определение методов физиотерапевтического лечения
врач ЛФК	подбор индивидуальной программы лечебной физкультуры
генетик	подтверждение диагноза, генотипирование
При необходимости возможна консультация других специалистов в зависимости от клинического случая.

Профилактические мероприятия:
· ранняя диагностика клинических проявлений болезни Гоше для предотвращения осложнений;
· медико-генетическое консультирование с целью разъяснения генетического риска.
· профилактика инфекционных осложнений на фоне длительного цитопенического синдрома, являются в некоторых случаях основной причиной в некоторых случаях даже летального исхода пациента.
· уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами, предназначенные для обработки слизистой ротовой полости. Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами.
При появлении признаков стоматита - к базовой терапии необходимо добавить:
· Флюконазол - расчетная доза 4-5 мг/кг в день, капсулы 50 мг, 100мг, 150 мг, растворы для инфузий 2мг/мл, гель для обработки рта р,о в/в,
· Ацикловир - расчетная доза 250 мг/м 2 х 3 раза в день, таблетки 200 мг, раствор для инъекций 250мг, мазь для наружного применения.
· При появлении дефектов слизистой полости рта: исключить использование зубных щёток
2) при развитии распространённого некротического стоматита показана системная противогрибковая и антибактериальная терапия:
· Цефотаксим, флакон 1 г для приготовления раствора. Взрослым 1-2г, 2-3 раза в сутки, в/в, в/м, 7-10 дней. Детям 50-100 мг/кг массы тела/сут, 2-4 раза в сутки, в/м, в/в, 7-10 дней;
· Цефтазидим, флакон 250мг, 500мг, 1г, 2г для приготовления раствора. Взрослым: 1-6 г/сут в 2 или 3 приема в/в или в/м. Детям старше 2 мес: 30-100 мг/кг/сут в 2-3 приема, с пониженным иммунитетом— до 150 мг/кг/сут (6 г/сут максимально) в 3 приема. Новорожденным и грудным детям до 2 мес: 25-60 мг/кг/сут в 2 приема.
· Цефтриаксон, флакон 500мг, 1г для приготовления раствора. Детям 50-80мг/кг/сутки в/в кап 1 час 7-10 дней;
· Йодиксанол, раствор для инъекций, 100 мг/2 мл и 500 мг/2 мл. Взрослым и детям с 12 лет назначают в/м, в/в (струйно, в течение 2 минут или капельно) по 5 мг/кг каждые 8 часов или по 7,5 мг/кг каждые 12 часов в течение 7-10 дней.
· Гентамицин, раствор для инъекций, ампулы 40мг/мл. взрослым 3- 5 мг/кг (максимальная суточная доза) в 3-4 приема, 7-10 дней. Детям раннего возраста назначают только по жизненным показаниям при тяжелых инфекциях. Максимальная суточная доза для детей всех возрастов — 5 мг/кг.
· Азитромицин, капсулы 250, 500мг. Детям с массой тела более 10 кг из расчета: в 1 -и день - 10 мг/кг массы тела; в последующие 4 дня - по 5 мг/кг. Возможен 3-дневный курс лечения; в этом случае разовая доза составляет 10 мг/кг. (Курсовая доза 30 мг/кг массы тела). Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, инфекциях кожи и мягких тканей назначают по 0,5 г в 1-й день, затем по 0,25 г со 2-го по 5-й день или по 0,5 г ежедневно в течение 3-х дней (курсовая доза 1,5 г).
· Меропенем, порошок для приготовления раствора для в/в введения 0,5 и 1,0гр. Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов, в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогена и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозу для взрослых.
3) Деконтаминация кишечника проводится по выбору стационара, возможен отказ от деконтаминации. Деконтаминация (превентивная терапия) рекомендуется при инициальных поражениях кишечника. Для селективной деконтаминации кишечника:
Ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг в сутки, 100мг во флаконе, 250мг, 500мг в таблетках, глазные капли, ушные капли;
4) Обязательно соблюдать личную гигиену всем, ухаживающим за больным - родителям и посетителям, постоянное мытье рук.

Тактика заместительной терапи и согласно Приказа № 666 «Об утверждении Номенклатуры, Правил заготовки, переработки, хранения, реализация крови, а также Правил хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов крови от «6» марта 2011 года, Приложение к приказу №417 Приказ от 29.05.2015 года.

Мониторинг состояния пациента :
· пожизненная ФЗТ;
· динамический контроль:1 год - 1 раз в 3 месяца, в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев:
· социальная адаптация;
· наблюдение генетиком семьи больного БГ.

Индикаторы эффективности лечения :
· улучшение/стабилизация гематологических показателей (купирование цитопенического синдрома, отсутствие зависимости от гемотрансфузий);
· восстановление уровня глюкоцереброзидазы, снижение показателя хитотриозидазы;

· устранение болевого с-ма;
· восстановление костной ткани;
· улучшение/стабилизация функции экстраабдоминальных органов (сердце, легкие, глаза);
· снижения частоты респираторных инфекций;
· уменьшение скорости прогрессирования заболевания;

улучшение качества жизни пациента (восстановление умственного, духовного, физического развития).

Лечение (скорая помощь)

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ, ПРОВОДИМЫЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия:
· сбор анамнеза;
· физикальный осмотр;
· определение сердечной патологии (пульсоксиметрия, АД, ЧСС, ЭКГ).

Медикаментозное лечение
· сердечно-легочная реанимация по показаниям;
· синдромально-симптоматическая терапия по показаниям;
· оксигенотерапия;
· профилактика аспирации;
· обезболивающая противовоспалительная терапия

Лечение (стационар)

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения :смотреть амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение: смотреть амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение проводится в соответствии с Клиническими протоколами резвившихся осложнений.
Медикаментозная терапия усиливается при возникновении осложнений на фоне длительно сохраняющемся цитопеническом синдроме, наслоении вирусной/бактериальной инфекции, прогрессировании основного заболевания. Наиболее серьезными осложнениями, угрожаемыми для жизни являются инфекционные осложнения. Наличие лихорадки у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение температуры тела > 37,9 0 С длительностью более часа или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 38 0 С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода инфекции лихорадку у пациента с нейтропенией, расценивают как наличие инфекции, что диктует немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии и проведение обследования с целью уточнения характера инфекции. Предложено много инициальных антибактериальных режимов, эффективность которых в целом идентична.

Общие положения:
· при выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать: результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность
· наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные: артериальная гипотензия, нестабильная гемодинамика являются показанием к немедленному назначению комбинации антибиотиков: карбопенемы (меропенем (или имипенем/циластатин)) +аминогликозид (амикацин) +ванкомицин.
· длительно стоящий ЦВК и лихорадка после его промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы ®Ванкомицин уже в стартовой комбинации;
· клиника энтероколита с диареей: к инициальной комбинации - ванкомицин рer оs 20 мг/кг в сутки. Возможно назначение Метронидазола (рer оs и/или в/в)
· тяжелый стоматит с воспалительными изменениями дёсен ® пенициллин, клиндамицин в сочетании с бета-лактамом или Меропенем/
· характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии®
· Амфотерицин В - лиофилизат для приготовления раствора. Стартовая доза - 0,5 мг/кг в 1-ый день, на следующий день - полная терапевтическая доза - 1 мг/кг в день однократно. При применении Амфотерицина В необходимо контролировать функцию почек и делать биохимический анализ крови (электролиты, креатинин). Необходима постоянная коррекция калия до нормальных величин. Во время инфузии Амфотерицина В, а также в течение примерно 3-4 часов после инфузии могут наблюдаться реакции на введение препарата в виде лихорадки, потрясающего озноба, тахикардии, которые купируются анальгетиками. При нарушении функции почек необходимо применять вориконазол, кансидас, липидные формы амфоторецина В.
· Вориконазол - таблетка 50мг, лиофилизат для приготовления раствора 200мг/флакон.СД 4-6 мг/кг.
· Каспофунгин - лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг
· Микофунгин - лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг

Смена антибиотиков с учетом чувствительности выделенной флоры. Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивать через 72 часа, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов. Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении и полного разрешения всех инфекционных очагов.
При глубокой аплазии, риске развития септических осложнений пассивная иммунизация Иммуноглобулинами G - 0,1-0,2г/кг/сутки в/в кап.

Перечень основных лекарственных средств:
· Имиглюцераза 30-60ЕД/кг в/в кап 3 часа

Перечень дополнительных лекарственных средств:
· Парацетамол
· Лорнаксикам
· Диклофенак
· Трамадол
· Альфакальцидол
· Флуканазол
· Кальций Дз
· Остеогенон
· Ацикловир
· Лактулоза
· Цефотаксим
· Цефтазидим
· Цефтриаксон
· Азитромицин
· Гентамицин
· Йодиксанол
· Меропенем
· Иммуноглобулин G
· Амфотерицин В
· Вориконазол
· Каспофунгин
· Микофунгин
· Ванкомицин
· Метронидазол
· Клиндамицин

Хирургическое вмешательство:
· коррекция патологических переломов костной ткани, контрактур в суставе.

Другие виды лечения:
· физическая реабилитация: физиотерапия, лечебная гимнастика, массаж;
· психосоциальная реабилитация: психотерапию, психологическая адаптация, терапию средой.

Показания для консультации узких специалистов: смотреть амбулаторный уровень.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
· декомпенсированное состояние пациента;
· генерализованность процесса с развитием осложнений требующих интенсивного наблюдения и терапии;
· послеоперационный период;
· развитие осложнений на фоне интенсивной химиотерапии, требующее интенсивного лечения и наблюдения.

Индикаторы эффективности лечения:
· восстановление умственного, духовного, физического развития;
· восстановление подвижности, работоспособности;
· устранение болевого синдрома в течение первых 2 лет терапии;
· предотвращение костных кризов;
· предотвращение развития остеонекрозов и субхондральных коллапсов;
· улучшение показателя минеральной плотности костей;
· увеличение минеральной плотности костной ткани в течение 3-х лет терапии;
· достижение нормальных показателей роста согласно популяционным стандартам в течение 3-х лет терапии;
· достижение нормального возраста наступления пубертата.
· нормализация показателей крови в течение первых 3 лет терапии;
· уменьшение гепатоспленомегалии;
· улучшение состояния экстраабдоминальных органов (сердце, легкие, глаза).

Дальнейшее ведение:
При стабилизации состояния, восстановлении гематологических показателей, купировании болевого с-ма, интоксикационного, геморрагического с-мов, ребенок выписывается на амбулаторное лечение под наблюдение педиатра, гематолога по месту жительства для продолжения ферментозаместительной терапии под контролем анализов. Дальнейший мониторинг за состоянием больного смотреть амбулаторный уровень.

Госпитализация

Показания к плановой госпитализации
Плановая госпитализация в стационар показана для верификации диагноза и для коррекции дозы ферментозаместительной терапии.

Показания к экстренной госпитализации
· Цитопенический синдром;
· Выраженный болевой синдром («костный криз»);
· Патологический перелом костей скелета;
· Дыхательная недостаточность.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
1. 1) Зуб Н. В. « Болезнь Гоше: распространенность, семиотика, качество жизни и клинико-экономическое обоснование ферментозаместительной терапии» автореферат к.м.н. Москва 2010г. 2) Лукина Е.А. «Болезнь Гоше: современное состояние вопроса» Российские Медицинские Вести 2008, Том XIII, № 2 с. 51-56. 3) Белогурова М.Б. «Патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение болезни Гоше». Педиатрия и детская хирургия. №3 2010г, стр.43-48. 4) Aerts J.M., van Weely S., Broot R., et al. Pathogenesis of lysosomal storage disorders as illustrated by Gaucher disease // J. Inher. Metab. Dis. – 1993. – Vol. 16. № 2. – P.288-291. 5) Beutler E., Grabowski G.A., Scriver C.R., et al. The metabolic and molecular bases of inherited disease //McGraw-Hill, New York, 2001. – P.3635-3668. 6) de Frost M., vom Dahl S., Weverling G.J., et al. Increased incidence of cancer in adults Gaucher disease in Western Europe // Blood Cells Mol. Dis. – 2006. – Vol. 36.– P.53-58. 7) Taddei T.H., Kacena K.A., Yang M., et al. The underrecognized progressive nature of N370S Gaucher disease and assessment of cancer risk in 403 patients // Am. J. Hematol. – 2009. – Vol. 84. № 4. – P.208-214. 8) Niederau C. Gaucher disease. Bremen:UNI-MED; 2006. 84 p. 9) Zimran A., Kay A., Beutler E. et al. Gaucher disease: clinical, laboratory, radiologic and genetic features of 53 patients. Medicine 1992; 71: 337–53. 10) Weinreb N. J. Type I Gaucher disease in elderly patients. Gaucher Clin. Persp. 1999; 7(2): 1–8. 11) Воробьев А. И. (ред.) Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. М.: Литтера, 2009, 563–6. 12) А.В. Давыдова «Лизосомальные болезни накопления: болезнь Гоше» Сибирский медицинский журнал, 2009, №5. С.9-14. 13) Mikosch P., Reed M., Baker R., et al. Changes of bone metabolism in seven patients with Gaucher disease treated consecutively with imiglucerase and miglustat // Calcif. Tissue Int. – 2008. – Vol. 83, № 1. – P.43-54. 14) vom Dahl S., Poll L., Di Rocco M., et al. Evidencebased recommendations for monitoring bone disease and the response to enzyme replacement therapy in Gaucher patients // Current Med. Research and Opinion. – 2006. –Vol. 22. № 6. – P.1045-1064. 15) Wenstrup R.J., Roca-Espiau M., Weinreb N.J., et al. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review // Br. J. Radiol.– 2002. – Vol. 75. – P.2-12. 16) Cox TM, Schofield JP.Gaucher"s disease:clinical features and natural history. Bailliere"s Clinical Haematology. 1997;10(4): 657-689. 17) Grabowski G. Gaucher disease:Enzymology, genetics, and treatment.In:Harris H, Hirshchorn K, eds. Advances in Human Genetics. New York, NY:Plenum Press; 1993;21: 377-441. 18) Воробьев А. И. (ред.) Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. М.: Литтера, 2009, 563–6. 19) NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease.Gaucher disease:current issues in diagnosis and treatment.JAMA. 1996;275:548-553. NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease.Gaucher disease:current issues in diagnosis and treatment.JAMA. 1996;275:548-553. 20) Grabowski G. A. Phenotype, diagnosis,and treatmentof Gausher,s disease //Lancet.-2008.- Vol. 372.№9645.-Р. 1263-1271. 21) Абдилова Г.К., Боранбаева Р.З, Омарова К.О.и соавт. «Современная диагностика и лечение болезни Гоше у детей в Казахстане» методические рекомендации, Алматы 2015г стр. 26-27. 22). Physician’s guide to the diagnosis, treatment and follow-up of inherited metabolic diseases под ред. N.Blau, M.Duran, K.M. Gibson, C. Dionisi-Vici. 2014 г.) 23) «Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с болезнью Гоше» Москва, 2015г

Информация

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ПРОТОКОЛЕ :
АЛТ - аланиновая аминотрансфераза
АСТ - аспарагиновая аотоколаминотрансфераза
БГ - болезнь Гоше
МРТ - магниторезонансная томография
ОАК - общий анализ крови
ОАМ - общий анализ мочи
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФЗТ - ферментозаместительная терапия
ЭКГ - электрокардиограмма
ЭхоКГ - эхокардиография
ЛБН - лизосомальные болезни накопления
ЦНС - центральная нервная система
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ГС - геморрагический синдром
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
КТ -компьютерная томография

СПИСОК РАЗРАБОТЧИКОВ ПРОТОКОЛА:
1) Боранбаева Риза Зулкарнаевна - доктор медицинских наук, директор РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
2) Абдилова Гульнара Калденовна - кандидат медицинских наук, заместитель директора РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» по педиатрии.
3) Омарова Кулян Омаровна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
4) Манжуова Лязат Нурбапаевна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогематологии для детей старшего возраста РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
5) Сатбаева Эльмира Маратовна - кандидат медицинских наук, РГП на ПХВ "Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова", заведующая кафедрой фармакологии.

УКАЗАНИЕ НА ОТСУТСТВИЕ КОНФЛИКТА ИНТЕРЕСОВ: отсутствуют.

РЕЦЕНЗЕНТЫ:
1. Курманбекова Сауле Каспаковна - профессор кафедры интернатуры и резидентуры по педиатрии №2 Казахского Национального медицинского университета им. С.Д.Асфендиярова.

УКАЗАНИЕ УСЛОВИЙ ПЕРЕСМОТРА ПРОТОКОЛА: пересмотр протокола через 3 года после его вступления в действие и/или при появлении новых методов диагностики/лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Природы, успешность лечения которого зависит не только от своевременной диагностики, но также от адекватной терапии.

Общая информация

Болезнь Гоше характеризуется нарушением липидного обмена в организме. Она впервые была описана в 1882 году французским врачом. Считается, что в первую очередь заболевание поражает селезенку и печень, а затем распространяется на другие органы.

Наследование патологии происходит по так называемому аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что она проявляется только в том случае, если и отец, и мать являются «носителями» ранее мутировавшего гена. Согласно имеющимся сведениям, на группу из 400 человек приходится всего один носитель такого гена. Однако ежегодно наблюдается увеличение количества пациентов с диагнозом "болезнь Гоше".

МКБ-10 (код по международной классификации болезней): Е75.2.

Механизм развития заболевания

За основу патологии принимается недостаточность лизосомальных ферментов, что обусловлено генетически. Как следствие, такие органеллы попросту не справляются со своей первоочередной задачей, а некоторые вещества начинают последовательно накапливаться.

Патология Гоше характеризуется недостаточной функциональной активностью глюкоцереброзидазы. Именно этот фермент несет ответственность за трансформацию глюкоцереброзидов. Они представляют собой обычный компонент всех клеточных мембран, а по химическому составу относятся к категории липидов.

Клеточные мембраны не являются статическими элементами. Они постоянно меняются, что влечет за собой регулярную перестройку. Именно такие процессы и приводят к последовательному накоплению компонентов. Обычная здоровая клетка очень быстро их перерабатывает, разделяя на молекулы.

При развитии заболевания дефицит фермента приводит к накоплению в избыточных количествах глюкоцереброзидов. Заметим, чем выше активность клетки с функциональной точки зрения, тем больше степень накопления. По словам специалистов, наиболее подвержены такому превышению концентрации липидов следующие органы: селезенка, печень, почки, легкие.

Основные причины

Как уже было отмечено выше, болезнь Гоше развивается вследствие мутации определенного гена. На территории Восточной Европы данная проблема диагностируется крайне редко. Более того, она внесена в перечень орфанных заболеваний.

Риск рождения ребенка с данной патологией у абсолютно здоровых родителей с клинической точки зрения возможен, когда отец и мать являются «носителями» пораженного гена. Основная трудность состоит в том, что у родителей, как правило, не наблюдается каких-либо симптомов заболевания. Как следствие, они попросту не задумываются о проведении генной экспертизы.

Как проявляется болезнь Гоше? Симптомы

Клиническая картина данной патологии неоднозначна. Ее диагностирование, как правило, затруднено в связи с нечетко выраженными признаками. С другой стороны, если симптомы все же явно дают о себе знать, точный диагноз бывает также нелегко установить в связи с недостаточной осведомленностью. Сегодня специалисты выделяют следующие признаки, которые могут свидетельствовать о наличии патологии:

Увеличение в размерах печени и селезенки. У пациентов появляется болезненный дискомфорт в области живота, ложное чувство насыщения после приема пищи. Проблемы с работой селезенки чаще всего проявляются в виде слабости, повышенной утомляемости, бледности кожных покровов.
Болезнь Гоше у детей проявляется нарушением роста.
Возможны патологические переломы, не являющиеся следствием травм.
Снижение количества тромбоцитов. Данная проблема влечет за собой появление кровотечений из носа и десен, причем без видимых на это причин.

Заболевание условно разделяется на несколько типов. Для каждого из них характерен свой набор симптомов. Ниже более детально рассмотрим этот вопрос.

I тип заболевания

Иначе данный вариант патологии именуется нейронопатическим типом. Первичные симптомы могут появиться как у маленьких детей, так и у взрослых. В этом случае все зависит исключительно от недостаточности фермента.

Как проявляется болезнь Гоше? Симптомы для первого типа заболевания могут быть следующими:

Увеличение размеров печени.
Увеличение селезенки, что нередко заканчивается ее разрывом.
Анемия.
Подкожные кровоизлияния.
Патологические переломы.

Пациентов с данным диагнозом очень часто беспокоит усталость, они плохо переносят нагрузки. Отставание на уровне физического/психического развития становится заметно уже ко второму году жизни. Некоторые пациенты даже не догадываются о наличии такого недуга.

II тип заболевания

Болезнь Гоше (фото пациентов можно посмотреть в специализированных медицинских справочниках) начинает проявляться уже к шести месяцам. Патология характеризуется патологическим поражением структур головного/спинного отделов ЦНС. У маленьких пациентов отмечаются судорожные припадки, проблемы с дыханием, а также выраженное снижение уровня интеллекта.

У таких детей плохой аппетит и постоянная сонливость. Продолжительность жизни пациентов чаще всего не превышает двух лет. В качестве главных причин летального исхода специалисты называют остановку дыхания вследствие спазма гортани и прогрессирующую деградацию ЦНС.

Терапия в данном случае оказывается практически неэффективна. Лекарственные препараты назначаются исключительно для уменьшения проявления симптоматики.

III тип заболевания

В данном случае клинические признаки также связаны с поражением ЦНС, однако на первый план выходит уже дезорганизация работы некоторых черепно-мозговых нервов. Как следствие, первичные признаки болезни проявляются в виде косоглазия и спонтанного нистагма.

Через некоторое время возникают другие симптомы неврологического характера. У пациентов появляется сильная мышечная слабость, прогрессирует слабоумие.

Диагностика

Для подтверждения заболевания требуется осмотр педиатра, офтальмолога, невролога и консультации генетика. В настоящее время выделяет три метода диагностики заболевания.

Каким должно быть лечение?

До недавнего времени терапия заболевания основывалась исключительно на подавлении симптомов. В 1991 году был разработан способ заместительной ферментотерапии с использованием модифицированной формы фермента глюкоцереброзидазы. Он подразумевает под собой введение инъекций препарата пациентам с тяжелыми симптомами. Такой подход позволяет уменьшить проявление недуга или вовсе побороть болезнь Гоше.

Лечение посредством искусственного фермента позволяет купировать деятельность натурального фермента и восполнить его недостаток в организме. Такой подход используется преимущественно для лечения болезни I типа. И чем раньше начата терапия, тем больше шансов на успешный прогноз.

В некоторых случаях пациентам рекомендуется трансплантация костного мозга и хирургическая операция по удалению непосредственно самой селезенки.

Другие методы лечения включают прием антибиотиков, противоэпилептиков, бисфосфонатов.

Заключение

В данной статье мы подробно рассказали, что представляет собой болезнь Гоше. Фото пациентов с таким диагнозом можно посмотреть в специализированных медицинских справочниках. Единственным методом профилактики патологии считается медико-генетическое консультирование.

Похожие статьи: