Цитостатики растительного происхождения. Цитостатические средства

23.04.2019

Книга приведена с некоторыми сокращениями

Цитостатические средства замедляют развитие тканей путем угнетения митотической активности клеток. Наибольшее воздействие цитостатические средства оказывают на интенсивно делящиеся клетки злокачественных образований, при ретикулезах, а также на ускоренно растущие эпителиальные клетки в псориатических очагах.
Наряду со снижением митотической активности отмечается иммунодепрессивное действие этих препаратов.
Если для больных ретикулезами, гемодермиями и злокачественными опухолями цитостатические препараты в большинстве случаев необходимы, то для больных псориазом, пузырными и другими дерматозами - в некоторых случаях по индивидуальным показаниям, так как при лечении этих заболеваний имеются другие эффективные и менее токсичные препараты.
Встречаются заболевания псориазом, пузырчаткой, красным плоским лишаем и др., резистентные к проводимой терапии. В таких случаях иногда оправданы назначения цитостатических препаратов в небольших дозах.
Вследствие назначения этих препаратов в меньших дозах, чем они используются для лечения онкологических заболеваний, уменьшается, но не устраняется полностью вероятность возникновения побочных явлений.
В результате угнетения цитостатическими препаратами роста быстро пролиферирующих тканей костного мозга, лимфоидной системы, эпителия пищеварительного тракта иногда развиваются прогрессирующая цитопения, геморрагический диатез, стоматит, обостряются язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки, обнаруживается токсическое поражение печени вплоть до развития цирроза и др. Цитостатические препараты, оказывая иммунодепрессивиое действие, способствуют активизации патогенной микрофлоры. В итоге обостряется процесс в очагах хронической инфекции (туберкулезных, пиококковых и др.) и снижается сопротивляемость организма различным патогенным воздействиям. Предполагается также, что в результате подавления цитостатическими препаратами клеточной защитной реакции создаются условия для малигнизации клеток.
МЕТОТРЕКСАТ - Methotrexatum (Б). Являясь антагонистом фолиевой кислоты, ингибирует редуктазу, пол влиянием которой фолиевая кислота превращается в тетрагидрофталевую кислоту. Последняя участвует в синтезе пуринов, пиримидиновой и нуклеиновых кислот. Ингибиторы биосинтеза нуклеиновых кислот препятствуют нормальному митозу.
Метотрексат показан для лечения больных различными дерматозами, сопровождающимися интенсивной пролиферацией ткани.
Метотрексат наиболее эффективен у больных прогрессирующей формой псориаза с наклонностью к эритродермии, менее эффективен у них в стационарной стадии, и обычно лечение метотрексатом безрезультатно у больных с крупными псориатическими бляшками и значительной инфильтрацией кожи в очагах.
Рекомендуется ограничивать назначение метотрексата больным артропатическими формами псориаза. Больным с плохо поддающимися лечению распространенными формами экссудативного и пустулезного псориаза также иногда необходимы цитостатические препараты. Больным пузырчаткой, у которых кортикостероидная терапия недостаточно эффективна, многие дерматологи рекомендуют дополнительно принимать метотрексат. В результате заметно улучшается состояние больных и можно уменьшить дозы кортикостероидов. Однако метотрексат и другие цитостатические средства имеют вспомогательное значение.
Значительный терапевтический эффект метотрексата отмечен у больных ретикулезом, некоторыми гемодермиями, грибовидным микозом, пустулезным бактеридом Эндрюса, акродерматитом Галлопо.
Больным ретикулезом кожи без быстрого прогрессирования некоторые дерматологи предпочитают не назначать метотрексат и другие цитостатические препараты, так как, по их мнению, временное улучшение сопровождается повышением резистентности к проводимой терапии при дальнейшем развитии процесса.
Форма выпуска: в таблетках по 0,0025 г.
Единой схемы приема метотрексата пока не выработано. Для лечения больных псориазом и некоторыми другими дерматозами предложены и получили положительные оценки следующие методы приема метотрексата.
1. Внутрь по 2,5-5 мг 2 раза в день в течение 7-10 дней. Перерыв 5-10 дней. Курсовая доза 25-50 мг.
2. Внутрь по 5 мг 3 раза через 12 часов. Такой двухдневный цикл проводится 1 раз в неделю.
3. Внутрь по 2,5 мг 4 раза через 8 часов 1 раз в неделю.
Последние два метода основаны на разнице во времени деления клеток базального слоя эпидермиса нормальной кожи и пораженной псориазом. В результате цитостатический эффект метотрексата наиболее проявляется в очагах псориаза и в меньшей степени - в видимо здоровой коже.
У больных пузырчаткой более тяжелое общее состояние, чем у больных псориазом. Поэтому желательно начинать лечение с меньших доз метотрексата, например, с 1,25-2,5 мг в день. Затем при хорошей переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до 5 мг в сутки. На курс 50-100 мг. Или же назначить по 2,5 мг метотрексата 2 раза в день в течение 5 дней, затем сделать 3-дневный перерыв.
Обычно лечение метотрексатом этих больных ведется на фоне действия кортикостероидов. Метотрексат противопоказан детям, беременным, больным с поражениями печени, почек, анемией, цитопенией, кахексией, хроническими инфекционными заболеваниями.
ДИПИН - Dipinum (А). Тормозит пролиферацию ткани, в том числе и злокачественных опухолей.
Показан для лечения больных хроническим лимфолейкозом, а также, вместе с кортикостероидами, больных ретикулезами кожи. Благодаря такому комплексному лечению отмечается значительное улучшение в состоянии больных, иногда полностью рассасываются очаги, однако не предупреждаются рецидивы заболевания.
Форма выпуска: стерильные таблетки по 0,02 и 0,04 г дипина в герметически укупоренных флаконах.
Вводится внутривенно и внутримышечно. Перед употреблением стерильно готовится 0,5% раствор препарата в воде для инъекций. Инъецируется по 1 мл раствора (5 мг препарата) ежедневно или по 2 мл (10 мг) через день. Если дипин хорошо переносится, дозу можно увеличить до 15 мг или же, в зависимости от картины крови, по 5 мг вводить через 3-5 дней. Курсовая доза зависит от терапевтической эффективности препарата и его влияния на кроветворную систему.
Во время лечения необходимо следить за содержанием лейкоцитов и тромбоцитов каждые 2-3 дня и проводить общий анализ крови еженедельно. После отмены дипина уменьшение количества форменных элементов крови иногда отмечается еще 3-4 недели. Поэтому его введение следует прекратить сразу, как только установлена наклонность к снижению количества лейкоцитов и тромбоцитов. При лечении дипином иногда появляется тошнота, ухудшается самочувствие, а также развиваются лейкопения, тромбоцитопения и анемия. В случае значительных изменений состава крови необходимо провести комплекс мер для стимуляции системы кроветворения (переливания крови, лейкоцитарной массы, введение стимуляторов лейкопоэза, витаминов).
Противопоказания: лейкопенические и сублейкопенические формы лимфолейкоза (лейкоцитов меньше 75000 в 1 мм3 крови), хронический лимфолейкоз без опухолевидных разрастаний, лимфоцитопения, анемия, тяжелые заболевания печени и почек.
ПРОСПИДИН - Prospidinurn (Б). Обладает цитостатической и противовоспалительной активностью. Показан больным ангиоретикулезом Капоши, ретикулосаркоматозом, первичным ретикулезом кожи, грибовидным микозом.
Форма выпуска: во флаконах по 0,1 и 0,2 г.
Препарат вводят внутривенно или непосредственно в опухоль. Дозы при обоих способах введения одинаковые, Раствор готовится ex tempore путем растворения препарата в изотоническом растворе натрия хлорида (по 1 мл на каждые 10-20 мг). Вначале инъецируется 3-4 мл раствора (30-40 мг препарата), затем дозу ежедневна увеличивают на 19-20 мг, до 75-100 мг в день. На курс лечения больной получает от 1500 до 2500-3000 мг проспидина.
В некоторых случаях лечение проспидином сопровождается снижением аппетита, тошнотой, головной болью, головокружением, а также появлением парестезии, повышением чувствительности к холоду. Противопоказания: тяжелые заболевания печени и почек.
ЦИКЛОФОСФАН - Cyclophosphanum (А). Является алкилирующим цитостатическим препаратом. Показан в сочетании с кортикостероидами для лечения больных гемодермиями и ретикулезами.
Формы выпуска: в ампулах по 0,2 г и в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,05 г.
Назначается внутрь, внутривенно и внутримышечно: внутрь как иммунодепрессивное средство - по 0,05-0,1 г 1-2 раза в день, при злокачественных заболеваниях внутривенно и внутримышечно - по 0,2 г ежедневно или по 0,4 г через день. Водные растворы для инъекций (2%) готовят ex tempore.
Высшие дозы внутривенно и внутримышечно: разовая - 0,3 г, суточная - 0,6 г. Если не отмечается терапевтического эффекта после приема препарата в суммарной дозе 3-5 г, лечение прекращается.
Лечение циклофосфаном в некоторых случаях сопровождается осложнениями, свойственными большинству цитостатических препаратов: диспепсией, симптомами угнетения кроветворения (анемии, лейкопении, тромбоцитопении), выпадением волос, головокружением, ухудшением зрения, дизурическими явлениями.
Противопоказан препарат при тяжелых заболеваниях печени и почек, лейкопении (лейкоцитов менее 3500 в 1 мм3 крови), тромбоцитопении (тромбоцитов менее 120000 в 1 мм3 крови), анемии, кахексии.
МЕРКАПТОПУРИН - Mercaptopurinum (А). Ингибирует синтез нуклеиновых кислот, особенно в пролиферирующих тканях опухолей и у больных лейкозами. Иммунодепрессивное действие меркаптопурина используется для лечения аутоиммунных заболеваний.
Показан для лечения больных ретикулезами, гемодермиями, а также тяжелыми и распространенными формами псориаза, резистентного к другим методам терапии. Форма выпуска: в таблетках по 0,05 г.
Назначается по 0,05 г 2-3 раза в день 10-дневными циклами (2-4) с интервалом в 3 дня.
Препарат иногда вызывает диспептические явления, лейкопению, тромбоцитопению, токсический гепатит и другие осложнения, свойственные цитостатическим препаратам. Поэтому во время лечения необходимо регулярно проводить клинические и гематологические исследования. Противопоказания общие для группы цитостатических препаратов.
АЗАТИОПРИН - Azathioprinum (А) [Имуран, Imural]. По химическому строению и фармакологическим свойствам близок к меркаптопурину, но является более сильным иммунодепрессором с относительно меньшей цитотоксической активностью. Показан для лечения аутоиммунных заболеваний: системной красной волчанки, ревматоидного полиартрита и др.
Форма выпуска: в таблетках по 0,05 г.
Назначается по 0,05 г 2-3 раза в день.
Во время длительного приема азатиоприна иногда развиваются осложнения, свойственные препаратам этой группы. Противопоказания такие же, как и у предыдущих препаратов.

Виды цитостатических препаратов, свойства, механизм действия

Что это за препараты? Существует большая группа цитостатиков разных по составу, фармакокинетическим, фармакодинамическим параметрам. Каждый из них действует по-своему и эффективен в отношении определенных форм злокачественных образований. Все препараты, наделенные цитостатическими свойствами, по происхождению, механизму воздействия на организм условно делят на несколько видов. Подобная классификация позволяет выбрать лекарственное средство, необходимое в каждом конкретном случае. Назначение делает квалифицированный врач после проведения обследования и постановки окончательного диагноза. Основные виды цитостатиков:

Алкилирующие вещества – изменяют структуру ДНК, препятствуют процессу деления клетки путем присоединения алкильной группы к гуаниновому основанию матричной цепи молекулы ДНК. Эффективны в борьбе со злокачественными опухолями, но действуют и на здоровые клетки, обладают канцерогенными свойствами, способны вызывать наследственные изменения мутации, нарушать эмбриональное развитие. В эту группу входят: азотистые аналоги иприта, азотосодержащие гетероциклические соединения, нитрозилированные производные мочевины, алкилсульфонаты.
Антиметаболиты – благодаря структурному сходству замещают природные метаболиты (продукты обмена веществ) в определенных, критически необходимых для протекания патологического процесса, биохимических реакциях, блокируя их. Характеризуются избирательностью действия – являются циклоспецифичными препаратами, действующими на разных этапах биосинтеза нуклеиновых кислот. К таким относятся: антагонисты пиримидинов, пуринов, фолиевой кислоты.
Антибиотики – подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Проявляют кардиотоксические свойства, угнетают функцию костного мозга и лимфоидной ткани. Образуют устойчивые комплексы с ДНК ядра клетки, отвечающей за точное копирование делящейся клетки, препятствуя расплетению цепей, что нарушает ДНК-зависимый синтез. Создают кислородные радикалы, обладающие токсическим действием, повреждающие клетки. Вызывают разрыв цепи ДНК в период репликации. Антибиотики способны воздействовать на определенные типы опухолей. Группа включает следующие препараты микробиологического происхождения: антрациклины, актиномицины, флеомицины, брунеомицин.
Алкалоиды природного происхождения, преимущественно растительного типа – связываясь с тубулином, изменяют природные свойства этого основного белка микротрубочек, выполняющих роль рельсов для транспортировки частиц. В результате снижается подвижность нейтрофилов и спадает воспалительный процесс. Полусинтетические препараты, синтезируемые из природного алкалоида, ингибируют топоизомеразы, облегчающие расплетение цепей ДНК, что приводит к блокированию процессов репликации и транскрипции, остановке роста злокачественных опухолей. Помимо противоопухолевого эффекта, оказывают различные побочные действия, в т.ч. неврологические нарушения. Классифицируют их исходя из источников получения, это: выделенные из многолетней травы Барвинок винкаалкалоиды, подофиллотоксины – из корней ноголиста, колхициновые алкалоиды, таксаны – из тиса, камптотецины – из листьев китайского дерева камптотека.
Гормональные и антигормональные препараты различной структуры – нормализуют естественный баланс гормонов в организме, блокируют андрогеновые и эстрогеновые рецепторы, непосредственно взаимодействующие с ядерной ДНК, нейтрализуя их стимулирующее влияние и задерживая деление перерожденных клеток. При развитии гормонозависимого рака уменьшают выброс половых гормонов – андрогенов и эстрогенов, за счет обеспечения их стабильной концентрации и снижения количества вырабатываемых эндокринными железами гонадотропных гормонов. К препаратам такого действия относят: гормональные средства, синтетические аналоги гормонов, антагонисты половых гормонов, антиандрогены, антиэстрогены нестероидные и стероидной структуры, аналоги гонадотропина, летрозол (ингибитор ароматазы – фермента, синтезирующего эстроген).
Прочие цитостатические средства, отличные от перечисленных препаратов по структуре и механизму действия. Например, фермент L-аспарагиназа – расщепляет аспарагин, блокирует белковый синтез, вызывая гибель опухолевых клеток.

Все цитостатики обладают высокой биологической активностью. Наряду с угнетением митотического деления клеток, выполняют иммунодепрессивную функцию.

Показания к назначению

Основное предназначение цитостатиков – химиотерапия злокачественных опухолей и замедление размножения нормальных клеток костного мозга. Именно быстро делящиеся клетки наиболее чувствительны к цитостатическому воздействию. Клетки слизистых оболочек, кожных покровов, волос, эпителиальных тканей ЖКТ, делящиеся с нормальной скоростью, реагируют в меньшей степени. Обычно назначают комплекс препаратов, т.к. новообразования содержат разные клетки, устойчивые к некоторым видам медикаментов. Совместное действие нескольких цитостатиков способно воспрепятствовать рецидивам опухоли, не позволит болезни активно прогрессировать. Они эффективны в отношении злокачественных образований разных видов, сложности и частей тела. Показанием являются:

ранние стадии рака;
неопластическое заболевание кроветворной системы – лейкемия;
лимфомы разной степени злокачественности, хорионэпителиома матки, саркомы;
множественная миелома, амилоидоз, плазмоцитома, болезнь Франклина;
аутоиммунные заболевания, поражающие суставы – ревматоидный артрит, ревматизм, системная склеродермия, реактивный и псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит;
поражение суставов при красной волчанке;
системные васкулиты;
тяжелые аллергические заболевания, отторжение после трансплантации;
рак органов пищеварения, молочной железы, опухоли яичников, простаты.

Правила приема цитостатиков

Высокая токсичность, низкая избирательность, небольшая широта терапевтического действия цитостатиков требуют от лечащего врача специальных знаний в области цитостатической химиотерапии, умения предусмотреть баланс терапевтического эффекта и ожидаемых побочных реакций.

Только высококвалифицированный специалист может назначить нужный вид препарата, точную дозировку и продолжительность курса приема. Дозы и продолжительность курса индивидуализируют исходя из разновидности патологии, стадии болезни, эффективности терапии и переносимости. Самолечение или неправильное назначение крайне опасно.

Выпускают цитостатики в нескольких формах:

таблетки, капсулы – могут приниматься до, после и вместе с приемом пищи. Не разжевывая, следует запивать кипяченой водой в количестве не менее половины стакана;
порошок – предназначен для растворения в кипяченой воде и раннего утреннего приема;
раствор для внутривенных, внутримышечных инъекций, интралюмбального введения – внутрь спинномозгового канала.

Большие разовые и суммарные дозы повышают цитостатический эффект, но чреваты повреждением тканей почек, печени, ЖКТ, необратимым угнетением кроветворения. При назначении врач следует принципу минимально эффективных доз. Комбинированные схемы терапии требуют редуцирования. В соответствии с разными схемами, применяется следующая дозировка, рассчитанная на единицу площади поверхности тела:

Низкие дозы – 100 мг/м2 и менее.
Средние – до 1000 мг/м2.
Высокие – свыше 1000 мг/м2.

Обычно назначается недельная доза препаратов, предназначенных для перорального введения. Принимают по схеме: суммарную недельную дозу разделяется на 3 приема каждые 12 часов, затем недельный перерыв или ежедневный прием небольших доз. Продолжительность терапии – 2-4 нед., в случае необходимости через 6-9 недель – повторный прием. При последующих курсах важно учитывать переносимость назначенных препаратов, степень проявления нежелательных эффектов – при выявлении выраженных побочных реакций необходимо произвести корректировку дозы. В тяжелых случаях назначают цитостатики для парентерального введения – 1-3 р./нед., с интервалом в 7 дней, курсом 10-20 инъекций. Для подавления болезненных симптомов васкулитов, прочих аутоиммунных патологий разрешено использовать высокие дозы препарата в виде капельницы внутривенного вливания.

Противопоказания к применению

лекарственной гиперчувствительности, склонности к аллергическим проявлениям;
иммунодефицита, невосприимчивости организма к цитостатическому воздействию, крайнего истощения;
нарушения кроветворной функции костного мозга, анемии, нехватки в крови лейкоцитов, тромбоцитов;
инфекции, заболевания вирусной природы – ветрянка, опоясывающий лишай;
дисфункции печени, почек, сердца, сосудистой системы, почечнокаменной болезни;
рак мочевого пузыря, болезни обмена веществе – подагра, сахарный диабет, геморрагические изменения;
язвы ЖКТ, полости рта;
беременности или ее планирования, грудного вскармливания.

Побочные действия

Лечение цитостатиками обычно многокурсовое и многоцикловое, затрагивает практически все органы и системы. Первой под удар попадает печень, при стремительном поражении токсинами вплоть до появления цирроза печени. Выраженность и частота возникновения нежелательных реакций зависит от разновидности цитостатического средства, грамотно подобранной дозировки, методики и длительности лечения. Накопленный клинический опыт онкологов и ревматологов показывает, что умеренные дозы переносятся хорошо больными, не отягощенными тяжелым общим состоянием. Многие зарегистрированные неблагоприятные побочные реакции относятся к категории редких явлений. Для большинства цитостатиков характерны следующие побочные действия:

понижение, по сравнению с нормой, содержания в крови клеток определенного вида, воспаление слизистой оболочки рта, язвы ЖКТ, кровотечения;
повышение активности патогенной и условно патогенной микрофлоры, понижение сопротивляемости организма, обострение хронических заболеваний, неоплазия;
рвота, отсутствие аппетита, жидкий стул, сильное истощение;
боль в спине, области желудка, судороги, остеопороз;
быстрая утомляемость, слабость, мигрени, снижение жизненного тонуса, нарушение сна;
значительная потеря волосяного покрова головы и тела, расстройство менструального цикла, снижение половой функции у мужчин, вероятности забеременеть у женщин;
воспаление мочевого пузыря, поджелудочной железы, появление в моче эритроцитов, белка, нефропатия, застой желчи;
сердечная недостаточность, сосудистая дистония;
аллергические, кожные высыпания, лихорадочное состояние, зябкость, воспаление легких, повреждение почек.

Часто назначаемые цитостатики

Все препараты, обладающие цитостатическим действием, являются сильнодействующими, отпускаются только по рецепту врача. Чаще всего назначают:

Азатиоприн – обладает мощным иммунодепрессивным, небольшим противоопухолевым действием, включается в метаболические реакции. Эффективен при системных болезнях, пересадке тканей и органов, ревматоидном артрите, псориазе. Представлен в виде таблеток, цена: 50 шт. – 270 руб.
Метотрексат – представитель нового поколения цитостатиков, входит в группу антиметаболитов, антагонист фолиевой кислоты. При выраженном иммунодепрессивном эффекте оказывает щадящее воздействие на нормальные структуры, заметной гематологической токсичностью не обладает. Наиболее активен, даже в низких дозах, в отношении быстро делящихся клеток. Выпускается в форме: таблеток, 50 шт. – 530 руб., концентрата для приготовления р-ра для инфузий, 500 мг – 770 руб., наполненного шприца с иглой, 10 мг – 740 руб.
Проспидин – цитостатик алкилирующего типа воздействия, обладает также противовоспалительными свойствами. Малотоксичен для нормальных клеток, характеризуется широким терапевтическим действием, показан для усиления противоопухолевой лучевой терапии. Эффективен в лечении рака глотки, гортани любой стадии и формы, опухоли сетчатки глаза, рака и меланомы кожи. Производят в виде лиофилизированного порошка, помещенного в ампулы. Цена за 10 шт. 0,1 г – от 5000 руб.
Циклофосфан – современный противоопухолевый препарат, входит в группу алкилирующих, действующее вещество Циклофосфамид. Обладает выраженной противоопухолевой и иммунодепрессивной активностью, подавляет B-субпопуляции лимфоцитов. Влияет на систему кроветворения. Широко применяется в ходе химиотерапии различных видов опухолей и в лечение аутоиммунных заболеваний. Выпускается в форме порошка, предназначенного для капельного внутривенного вливания. Можно заказать в интернет аптеке производства Германии, где он продается под названием Эндоксан, по цене 195 руб. за 200 мг флакон.
Хлорбутин – производное азотистого иприта, является алкилирующим агентом. Хорошо переносится, эффективен в борьбе со злокачественными заболеваниями лимфоидной ткани, раком яичников, молочной железы. Используется в лечении ревматоидного артрита. Вызывает риск развития необратимой миелосупрессии. Выпускается в виде таблеток, цена за банку, 100 шт. – от 4000 руб.
- Не употреблять спиртосодержащих напитков.
- Ежемесячно сдавать кровь и мочу на лабораторное обследование. Делать почечные, печеночные пробы. Следить за уровнем кислотности мочи.
- В период лечения и в течение полугода после использовать контрацептивы, надежно предохраняющие от беременности.
- Не проходить вакцинацию, не принимать метотрексат одновременно с другими препаратами без предварительного согласования с врачом. Сообщать врачу о приеме цитостатика перед любым планируемым хирургическим вмешательством, в т.ч. при посещении стоматологического кабинета.
- В период лечения оградиться от контакта с инфицированными людьми. Не пользоваться солярием. Сократить время нахождения на солнцепеке, пользоваться защитными мазями. Не допускать случайных порезов, травм.
- Чтобы обезопасить мочевой пузырь, выпивать в сутки не меньше 2 литров чистой воды, небольшими порциями. Часто и полностью опорожнять мочевой пузырь.
- Повышать уровень гемоглобина в крови – обеспечить нормальное питание, побольше железо и витамин содержащих продуктов. Принимать дополнительно витамины группы В в рекомендуемой врачом дозе, обычно назначают фолиевую кислоту в дозировке 1 мг/сут. Принимать ее отдельно (с разницей не менее 4 ч) от сульфасалазина .
- Во избежание образования осадка, не смешивать разные цитостатики в одном шприце, доксорубицин с гепарином. С осторожность принимать их одновременно с аминогликозидами, противоязвенными, противосудорожными, антибактериальными, мочегонными препаратами, действующими в клубочковых капиллярах.
Прежде чем приступить к медикаментозному лечению цитостатиками, рекомендуется изучить их свойства, механизм действия, взвесить риск возможных побочных явлений. Важно помнить, что только квалифицированный специалист может подобрать наиболее действенный и безопасный препарат.

Все противоопухолевые препараты по механизму действия, химическому строению и источнику получения могут быть разделены на алкилирующие соединения, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики , препараты растительного происхождения, ферменты и группа разных препаратов (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Классификация противоопухолевых препаратов (ВОЗ).

Алкилирующие препараты

В основе биологического действия всей группы (табл. 9.6) лежит реакция - связывание алкильной (метильной) группы цитостатика с нуклеофильными группами ДНК и белков с последующими разрывами полинуклеотидных цепей.

Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям их функций в процессах, репликации и транскрипции и, в конечном итоге, - к несбалансированному росту и гибели опухолевых клеток. Все без исключения алкилирующие средства являются общими ядами для клетки, с преимущественно фазонеслецифическим действием.

Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местно-раздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличается между собой по спектру влияния на опухоли, а также побочным эффектам, хотя все они угнетают кроветворение, а в отдаленные сроки и при длительном применении многие из них могут вызывать вторичные опухоли.

К алкилирующим соединениям относят также проспидин, который уменьшает ионную проницаемость плазматических мембран и изменяет активность мембраносвязанных ферментов. Считается, что избирательность его действия определяется различиями в структуре и функциях плазматических мембран опухолевых и нормальных клеток.

Препараты группы нитрозомочевины также являются алкилирующими агентами, которые связывают основания и фосфаты ДНК, приводя к разрывам и сшивкам ее молекулы в опухолевых и нормальных клетках. За счет высокой растворимости в липидах производные нитрозомочевины проникают через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает их широкое применение в лечении первичных и метастатических злокачественных опухолей головного мозга.

Препараты имеют довольно широкий спектр действия, но и высокую токсичность. Среди производных III поколения получены новые высокоактивные, но менее токсичные, соединения. Среди них наибольший интерес представляет фотемустин (мюстофоран), обладающий высокой скоростью проникновения в клетку и через гематоэнцефалический барьер.

Фотемустин наиболее эффективен при диссеминированной меланоме и, в частности, при метастазах ее в мозг, при первичных опухолях головного мозга (глиомах) и их рецидивах после операции и/или лучевой терапии.

Антиметаболиты являются структурными аналогами «натуральных» компонентов (метаболитов) нуклеиновых кислот (пуриновые И пиримидиновые аналоги). Вступая в конкурентные отношения с нормальными метаболитами, они нарушают синтез ДНК и РНК. Многие метаболиты обладают S-фазовой специфичностью и либо ингибируют ферменты синтеза нуклеиновых кислот, либо нарушают структуру ДНК при встраивании аналога.

Из пиримидиновых антиметаболитов наиболее широко используется аналог тимина 5-фторурацил (5ФУ) . Другой препарат этой группы - фторафур рассматривается как транспортная форма 5ФУ. В отличие от 5ФУ, фторафур дольше находится в организме, менее токсичен, лучше растворим в липидах. поэтому проникает через гематоэнцефалический барьер и используется при опухолях головного мозга.

Пиримидиновые антиметаболиты широко применяются при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта и молочной железы. Среди пиримидиновых антиферментных аналогов наиболее известен цитарабин (цитозар) Ферментом-мишенью для него является ДНК-полимераза и поэтому чувствительность клеток к цитарабину максимальна в S-фазе (блокирует переход из G1 в фазу S и вызывает острую S-фазную гибель клеток).

При небольших дозах цитарабин вызывает лишь временный блок синтеза ДНК в S-фазных клетках, что позволяет использовать его в таких дозах для «синхронизации» опухолевых клеток и повышения их чувствительности к другим циклозависимым препаратам.

Вероятно, именно при небольших повреждениях ДНК реализуется способность цитарабина стимулировать апоптоз в злокачественных клетках. Среди пиримидиновых антиметаболитов наиболее перспективным считается гемцитабин (гемзар), который эффективнее других подавляет синтез ДНК.

К пуриновым антиметаболитам относится 6-меркаптопурин. Он отличается от естественных метаболитов тем, что атом кислорода в нем замещен серой. Этот препарат тормозит синтеза пуринов de novo в опухолях, а также включаются в нуклеиновые кислоты и нарушает их функцию, что ведет к гибели опухолевых клеток.

Главный недостаток этого антиметаболита - способность вызывать развитие лекарственной резистентности опухолевых клеток при повторных курсах лечения. Из группы пуриноеых антиметаболитов в клиническую практику введены три новых препарата: флударабин, кладрибин и пентостатин. Флударабин ингибирует синтез ДНК и в первую очередь повреждает клетки, находящиеся между G1 и G-фазой.

Кладрибин является аденозиновым антиметаболитом, включается в ДНК, приводя к разрывам ее нитей. В основном погибают клетки, находящиеся в S-фазе, но повреждаются и неделящиеся клетки. Пентостатин приводит к накоплению в клетке аденозиновых метаболитов, которые подавляют синтез ДНК. Оба эти препарата показали высокую активность при неходжкинских лимфомах, лейкозах.

К активным препаратам с антиметаболитным механизмом действия относится гидроксимочевина (гидреа) - мощный ингибитор синтеза ДНК. Быстрая обратимость действия этого препарата обуславливает его сравнительно малую токсичность и делает хорошим синхронизатором клеточных делений, что позволяет использовать гидроксимочевину в качестве радиосенсибилизатора при ряде солидных опухолях.

Для нормального роста клетки необходима фолиевая кислота, принимающая участие в синтезе пуринов и пиримидинов и, в конечном счете, - нуклеиновых кислот. Среди антагонистов фолиевой кислоты наиболее широко применяется метотрексат, который угнетает синтез фолиевой кислоты, что нарушает образование пуринов и тимидина и тем самым препятствует синтезу ДНК.

Метотрексат, как антагонист фолиевой кислоты, является типичным антиметаболитом. Из новых антифолатов могут быть названы эдатрексат, триметрексат и пиритрексим.

В классе антиметаболитов появился новый ингибитор пуринов и тимидина - ралтитрексид (томудекс) Томудекс в отличие от 5ФУ и метотрексата. быстро выводится через почки и желудочно-кишечный тракт и не обладает кумулятивным действием.

Томудекс по терапевтической активности близок в этом отношении к комбинации 5ФУ с его биохимическим модулятором лейковорином, но обладает меньшей токсичностью. Препарат оказался эффективным у больных с распространенным копоректальным раком. В связи с этим он может быть отнесен к препаратам первой линии при этой локализации.

Алкалоиды растительного происхождения

В практику лечения опухолевых заболеваний уже давно вошли препараты растительного происхождения. Наиболее известны винкаалкалоиды, содержащиеся в растении барвинок розовый. Винкаалкапоиды (винбластин, винкристин) имеют небольшие различия в химической структуре, сходный механизм действия, но различаются спектром противоопухолевого действия и особенно побочными эффектами.

Механизм их действия сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек веретена митотического деления, что приводит к остановке клеточного цикла в митозе (митотические яды). К новым винкаалкалоидам с действием тубулинового ингибитора относится навельбин (винорельбин). Лимитирующей токсичностью препарата является нейтропения. В то же время он менее нейротоксичен, чем другие винкаалкалоиды, что позволяет вводить его более длительно и в более высоких дозах.

К препаратам растительного происхождения относят также подофиплин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного), который ранее применялся местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используются полусинтетические производные подофиллина - этопозид (VP-16, вепезид) и тенипозид (вумон, VM-26).

Подофиллотоксины действуют на клеточное деление посредством ингибирования ядерного фермента топоизомеразы II, ответственного за изменение формы («раскручивание» и «скручивание») спирали ДНК в процессе репликации. Вследствие этого происходит блокирование клеточного цикла в G2 и торможение вступления опухолевых клеток в митоз.

В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды (паклитаксел, доцетаксел). Пакпитаксеп (таксой) был выделен в 60-е годы в США из коры тихоокеанского тиса, а доцетаксел (таксотер) был получен в 80-е годы из иголок европейского тиса.

Препараты имеют уникальный механизм действия, отличный от известных цитотоксичоских растительных алкалоидов. Мишенью таксоидов является система тубулиновых микроканальцев опухолевой клетки. Однако они, не разрушая микротубулярный аппарат, вызывают образование дефектных микротрубочек и необратимую остановку клеточного деления. Различия в клинической активности этих двух таксоидов не велики. Основная дозолимитирующая токсичность обеих - нейтропения.

Противоопухолевые антибиотики

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют продукты жизнедеятельности грибов, из которых наибольшее практическое применение нашли антрацикпиновые антибиотики. Среди них широким спектром противоопухолевого действия обладают доксорубицин (адриамицин, доксолем), эпирубицин (фарморубицин), рубомицин (даунорубицин).

Антибиотики путем интеркаляции (образования вставок между парами оснований) индуцируют однонитевые разрывы ДНК, запускают механизм свободнорадикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур.

Нарушение структуры ДНК ведет к ингибированию репликации и транскрипции в опухолевых клетках. Препараты высокоэффективны при различных солидных опухолях, но обладают выраженной кардиотоксичностью, требующей специальной медикаментозной профилактики.

Из антибиотиков группы блеомицинов наиболее широко используется блеомицин, который избирательно подавляет синтез ДНК, вызывая образование одиночных ее разрывов. В отличие от других противоопухолевых антибиотиков блеомецин не обладает миело- и иммунодепрессивным действием, но может индуцировать пульмонофиброз.

Антрацендионовый антибиотик митоксантрон относится к ингибиторам толоизомеразы II. Эффективен при лейкозах в комбинации с цитарабином, а также при ряде солидных опухолей. В последние годы обнаружен выраженный противоболевой эффект комбинации митоксантрона и небольших доз преднизолона при множественных метастазах рака предстательной железы в кости.

Другие цитостатики

Механизмы противоопухолевого действия цитостатиков, не включенных в вышеописанные группы, весьма различны.

Производные платины

Близко к алкилирующим соединениям стоят производные платины (карбоплатин), для которых ДНК является основной мишенью. Установлено, что они взаимодействуют с ДНК с образованием меж- и внутримолекулярных сшивок ДНК-белок и ДНК-ДНК.

Препараты платины являются базисными в самых различных программах комбинированной химиотерапии многих солидных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефротоксическими (цисплатин) агентами.

В современных препаратах (карбоплатин, оксалиплатин) нефротоксичность резко ослаблена, но присутствуют миелодепрессия (карбоплатин) и нейротоксичность (оксалиплатин).

Производные камптотецина

Начало 80-х годов ознаменовалось внедрением в клинику принципиально новых противоопухолевых соединений. К ним относятся ингибиторы толоизомеразы I и II. Толоизомеразы в норме отвечают за топологию ДНК и ее трехмерную структуру, участвуют в репликации ДНК и транскрипции РНК, а также в репарации ДНК и в геномной перестройке в клетках. Ингибиторы толоизомеразы I вызывают обратимые нарушения отдельных тяжей в рамках транскрипции.

Препараты, подавляющие активность толоизомеразы II, приводят к обратимым нарушениям двойных тяжей при транскрипции, репликации и репарационных процессах. Ингибиторы толоизомераз также стабилизируют ДНК-толоизомеразный комплекс, делая клетку неспособной к синтезу ДНК.

Ингибиторы толоизомеразы I-иринотекан (КАМПТО) и толотекан (хикамптин) блокируют репликацию ДНК, стабилизируя комплекс ДНК-толоизомераза I.

Препараты S-фазоспецифичны

КАМПТО используется в терапии многих солидных раков, но считается одним из наиболее эффективных цитостатиков в лечении распространенного колоректального рака, особенно при комбинации с лейковорином и 5-фторураципом. Побочные эффекты КАМПТО, среди которых наиболее часто наблюдается диарея, вполне обратимы.

Толотекан структурно схож с КАМПТО, но имеет другой спектр клинической активности (рак яичников, резистентных к цисплатину, мелкоклеточный рак легкого, лейкемии и саркомы у детей). Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и обладает терапевтическим эффектом при метастазах в мозг различных солидных опухолей.

L-аспарагиназа

Многие опухоли неспособны синтезировать аспарагиновую кислоту и зависят от ее поставок с кровью, извлекая оттуда данный метаболит. Именно на обнаруженных различиях в биохимии опухолевой и нормальной клетки целенаправленно реализовано применение L-аспарагиназы.

Фермент разрушает в организме аспарагин и, соответственно, снижает его содержание в экстрацеллюлярной жидкости. Рост опухолей, не способных, в отличие от нормальных тканей синтезировать аспарагин, в условиях подобного аминокислотного «голода» избирательно подавляется. Указанное действие отчетливо проявляется при лечении препаратом острого лейкоза и неходжкинских лимфом .

При характеристике групп химиопрепаратов названия противоопухолевых препаратов, как правило, нами приведены по международной номенклатуре. Вместе с тем, разнообразие наименований на фармацевтическом рынке, во избежание ошибок, заставляет перечислить основные синонимы упомянутых цитостатиков. полностью соответствующих один другому по международным стандартам.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Похожие статьи: