Гексаметилентетрамин описание. Гексаметилентетрамин
328. Hexamethylentetraminum
Гексаметилентетрамин
Urotropinum Уротропин Methenaminum *
C 6 H 12 N 4 M. в. 140,19
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический поро-шок, без запаха, жгучего и сладкого, а затем горьковатого вкуса. При нагревании улетучивается, не плавясь.
Растворимость. Легко растворим в воде и спирте, растворим в хлоро-форме, очень мало растворим в эфире.
Подлинность. 2 мл раствора препарата (1: 10) нагревают с 2 мл раз-веденной серной кислоты; появляется запах формальдегида. Затем при-бавляют 2 мл 30% раствора едкого натра и снова нагревают; появляет-ся запах аммиака.
Кислотность или щелочность. Раствор 4 г препарата в 10 мл воды должен быть щелочным по лакмусу и не давать щелочной реакции по фенолфталеину.
Соли аммония и параформ. К 10 мл свежеприготовленного раствора препарата (1: 20) прибавляют 5 капель реактива Несслера и нагревают «а водяной бане при 50° в течение 5 минут. Не должно появляться жел-тое окрашивание и помутнение раствора.
Примечание. Для приготовления раствора препарата (1:20) дистиллированную воду, отвечающую требованиям Государствен-ной фармакопеи, дополнительно кипятят (примерно до 1 / 3 объема) до получения отрицательной реакции с реактивом Несслера. Испы-тание проводят следующим образом: 10 мл воды нагревают с 5 кап-лями реактива Несслера на водяной бане при 50° в течение 10 ми-нут. Не должно появляться желтое окрашивание и помутнение.
Реактив Несслера применяют со сроком хранения не более од-ного месяца. Органические примеси. В пробирку, предварительно сполоснутую концентрированной серной кислотой, наливают 2 мл концентрирован-ной серной кислоты, постепенно всыпают 0,1 г препарата и встряхи-вают. Раствор не должен окрашиваться.
Хлориды. 1,5 г препарата растворяют в 30 мл воды. 10 мл полученно-го раствора должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).
Сульфаты. 10 мл того же раствора должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).
Тяжелые металлы. Раствор 2 г препарата в 10 мл воды должен выдер-живать испытание на тяжелые металлы (не более 0,00025% в пре-парате).
Сульфатная зола. 0.5 г препарата помещают во взвешенный тигель и осторожно сжигают. После охлаждения тигля остаток смачивают 0,5 мл концентрированной серной кислоты, нагревают и прокаливают до постоянного веса. Сульфатная зола должна быть невесомой.
Количественное определение. Около 0,12 г препарата (точная навеска) растворяют в конической колбе в 10 мл воды, приливают 50 мл 0,1 н. раствора серной кислоты, смесь кипятят на небольшом огне в течение 30 минут и охлаждают. К охлажденной жидкости прибавляют 2 капли раствора метилового красного и избыток серной кислоты оттитровывают 0,1 н. раствором едкого натра до желтого окрашивания.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 н. раствора серной кислоты соответствует 0,003505 г C 6 H 12 N 4 , которого в препарате должно быть не менее 99,0%.
Хранение. В хорошо укупоренной таре.
Антисептическое средство, применяется внутрь и внутривенно.
Примечание. Гексаметилентетрамин для инъекций дополни-тельно должен выдерживать следующие испытания.
Амины. 2 г препарата растворяют в 5 мл воды, прибавляют 0,5 мл ацетона и 10 капель свежеприготовленного нитропруссида натрия; не должно появляться через 10 минут розово-фиолетовое окрашивание.
Соли аммония и параформ. Раствор 2 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание на соли аммония и параформ.
C6H12N4 Мол. м. 140,19
Свойства. Бесцветный кристаллический порошок сначала жгуче-сладкого, а затем горьковатого вкуса, без запаха. Хорошо растворяется в воде и слабых кислотах. В эфире растворим мало; растворим в спирте (1:10) и в хлороформе (0,8:10). При нагревании до 263 °С улетучивается, не плавясь.
Технические требования. Содержание C6H12N4 в продукте не менее 99,5%; количество остатка после прокаливания не более 0,03%, влаги не более 0,5%.
Применение. Дезинфицирующее средство при заболевании мочевых путей.
Определение гексаметилентетрамина по ГФХ
В основе определения лежит реакция кислотного гидролиза.
По количеству кислоты, затраченной на образование аммонийной соли, рассчитывают содержание гексаметилентетрамина.
Ход анализа. Точную навеску препарата (около 0,12 г) растворяют в конической колбе в 10 мл воды, добавляют 50 мл 0,1 н. раствора серной кислоты, смесь медленно кипятят в течение 30 мин и охлаждают. К охлажденной жидкости прибавляют 2 капли раствора метилового красного и избыток серной кислоты оттитровывают 0,1 н. раствором едкого натра до желтого окрашивания. Параллельно проводят контрольный опыт. Процентное содержание гексаметилентетрамина (X) вычисляют по формуле:
где V1 - количество едкого натра, пошедшее на титрование в контрольном опыте, мл; V2- количество едкого натра, пошедшее на титрование в основном опыте, мл; 0,003505 - количество C6H12N4, соответствующее 1 мл 0,1 н. раствора серной кислоты, г; а - навеска, г.
Идентификация гексаметилентетрамина
При нагревании водных растворов гексаметилентетрамина он гидролизуется с образованием формальдегида и аммиака.
В кислой среде гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида. При добавлении к реакционной смеси раствора щелочи ощущается запах аммиака.
Эта реакция приводится в ГФ как реакция подлинности на.гексаметилентетрамин.
При нагревании с салициловой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты образуется фиолетово-красное окрашивание.
Реакция основана на выделении формальдегида, который с салициловой кислотой в присутствии серной образует ауриновый краситель
Гексаметилентетрамин является однокислотным основанием, третичный азот придает ему основные свойства, поэтому с кислотами он образует двойные соли, например гидрохлорид гексаметилентетрамина. Наличие третичного азота, как у алкалоидов, обусловливает также образование пикратов (желтый осадок), тетрайодидов и других продуктов реакций. Гексаметилентетрамин обладает способностью давать комплексные соединения с солями серебра, кальция и фосгеном.
В отношении доброкачественности препарата ГФ требует отсутствия органических примесей и примесей солей аммония (не должно появляться желтого окрашивания от добавления к раствору препарата при нагревании реактива Несслера), примесей параформа (помутнение раствора от добавления реактива Несслера при нагревании). Допускаются примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов в пределах соответствующих эталонов.
Количественное определение гексаметилентетрамина
Количественное содержание препарата можно определить методом нейтрализации. Навеску препарата нагревают с определенным количеством титрованного раствора серной кислоты, после охлаждения смеси избыток кислоты оттитровывают щелочью по метиловому красному. Параллельно в тех же условиях проводят контрольный опыт (фармакопейный метод).
Гексаметилентетрамин как основание может титроваться кислотой по смешанному индикатору (метиленовая синь и метиловый оранжевый) до перехода окраски из зеленой в сине-фиолетовую.
Этот метод менее точен, чем первый, но в экспресс-анализе лекарственных смесей им довольно широко пользуются.
Применение гексаметилентетрамина
Гексаметилентетрамин применяется как дезинфицирующее средство. Его действие основано на образовании формальдегида в кислой среде, который и оказывает дезинфицирующее действие. Применяется при заболевании мочевых путей. Следует учитывать при этом, что, если моча не имеет кислой реакции, препарат неэффективен, так как расщепления его на формальдегид не произойдет. Наряду с антисептическим действием гексаметилентетрамин проявляет в некоторой степени и противо-подагрическое действие, поэтому его применяют также при ревматизме.
Гексаметилентетрамин находит широкое применение и в качестве противогриппозного средства. Препарат назначают внутрь в порошках и таблетках и внутривенно в виде 40% раствора.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г, а также в ампулах по 5-10 мл 40% раствора. Хранить следует в хорошо закупоренных банках.
Гексаметилентетрамин синтезирован А.М.Бутлеровым из параформальдегида и аммиака в 1860 г., но медицинское применение нашел только в 1895 г. Он представляет собой продукт конденсации формальдегида и аммиака. По химическому строению гексаметилентетрамин может быть отнесен к гетероциклическим соединениям, производным 1,3,5-триазина. Способы его испытаний и фармакологическое действие основаны на реакциях гидролиза, сопровождающихся образованием формальдегида. Поэтому гексаметилентетрамин рассматривают вместе с другими альдегидами. В современной номенклатуре лекарственных веществ он известен как метенамин.
Источником получения метенамина (гексаметилентетрамина) служит раствор формальдегида. Его смешивают с избытком 25%-ного раствора аммиака и упаривают в вакууме при 40–50°С:
6 + 4NH 3 ¾® (CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O
Синтез метенамина состоит из двух стадий. Вначале происходит конденсация трех молекул формальдегида и трех молекул аммиака с образованием трииминопроизводного (гидрированного 1,3,5-триазина). Последнее затем конденсируется с тремя молекулами формальдегида и одной молекулой аммиака:
Для освобождения от примесей метенамина, применяемого в медицине (табл.22.2), его подвергают дополнительной очистке активированным углем, кристаллизуют, выпаривая из водного раствора, и перекристаллизовывают из этанола.
22.2. Свойства метенамина (гексаметилентетрамина)
Метенамин легко растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе, но очень мало растворим в эфире. Характерное его свойство - способность возгоняться без плавления. Он горюч и используется как «сухой спирт».
Для подтверждения подлинности сравнивают ИК-спектры поглощения испытуемого метенамина в области 4000-400 см –1 с прилагаемым к ФС рисунком спектра.
Подобно большинству гетероциклических азотсодержащих соединений, метенамин из растворов осаждается пикриновой кислотой (желтый осадок); раствором иода в растворе иодида калия (красно-бурый осадок); бромной водой (оранжево-желтый осадок). Эти реакции используют для его идентификации. Метенамин осаждает из растворов ионы железа (III), алюминия, хрома (III), титана (IV).
Метенамин устойчив к действию щелочей, а его растворы в воде довольно легко (особенно при нагревании) гидролизуются с образованием исходных продуктов синтеза:
(CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O ⇄ + 4NH 3
Реакция гидролиза ускоряется в кислой среде. Образующийся формальдегид можно обнаружить различными реактивами (например, салициловой кислотой, хромотроповой кислотой и т.д.). Реакцию гидролиза в кислой среде ФС рекомендует для испытания на подлинность:
(CH 2) 6 N 4 + 2H 2 SO 4 + 6H 2 O ¾® + 2(NH 4) 2 SO 4
Идентифицируют метенамин по запаху выделяющегося формальдегида при нагревании с разведенной серной кислотой. Если затем добавить избыток щелочи и вновь нагреть, то появляется запах аммиака:
(NH 4) 2 SO 4 + 2NaOH ¾® 2NH 3 + Na 2 SO 4 + 2H 2 O
Процесс гидролиза в кислой среде протекает количественно, поэтому данная реакция рекомендована ФС для определения метенамина. С этой целью навеску метенамина кипятят с избытком 0,1 М раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают 0,1 М раствором щелочи (индикатор метиловый красный).
Метенамин ввиду наличия в его молекуле четырех атомов азота имеет в водных растворах щелочную реакцию. Поэтому количественное определение можно также выполнить методом кислотно-основного титрования, без реакции гидролиза. Образуются малоустойчивые соли:
(CH 2) 6 N 4 + HCl ¾® (CH 2) 6 N 4 × HCl
В качестве индикатора используют смесь метилового оранжевого и метиленового синего.
Метенамин может быть количественно определен иодометрическим методом, поскольку образует с иодом малорастворимый полииодид (CH 2) 6 N 4 ×2I 2 . Однако он частично растворяется в растворе иодида калия. Это ограничивает применение данного метода, так как требует приготовления титранта с меньшим содержанием иодидов.
Более широко применим иодхлорометрический метод, основанный на образовании нерастворимого в воде комплексного соединения метенамина с иодмонохлоридом:
(CH 2) 6 N 4 + 2ICl ¾® (CH 2) 6 N 4 × 2ICl¯
Определение выполняют обратным иодхлорометрическим методом. После отфильтровывания образовавшегося комплекса избыток иодмонохлорида титруют в присутствии иодида калия:
ICl + KI ¾® I 2 + KCl
I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 ¾® 2NaI + Na 2 S 4 O 6
Метенамин хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 20°C, учитывая его способность возгоняться. Поскольку он в растворах легко гидролизуется, их нельзя стерилизовать.
Применяют метенамин как антисептическое средство внутрь по 0,5–1,0 г и внутривенно по 5–10 мл 40%-ного раствора.
Метенамин (гексаметилентетрамин) Метенамин
Formalinum
Solutio Formaldehydi
Раствор формальдегида Раствор Формальдегида
Общая характеристика группы
Лекция № 17
Тема «Альдегиды и их производные»
1) Общая характеристика группы
2) Раствор формальдегида
3) Метенамин (гексаметилентетрамин)
Альдегиды представляют собой производные углеводородов с общей формулой R ─С ═O
Н Физические свойства альдегидов зависят от химического строения. Низкомолекулярные альдегиды – газообразные вещества, хорошо растворимы в воде, спирте, эфире. Имеют резкий запах. Увеличение числа углеродных атомов приводит к образованию альдегидов, которые представляют собой жидкости или твердые вещества. Имеют приятный цветочный запах.
Поляризованная двойная связь в альдегидной группе обуславливает активные восстановительные свойства, поэтому для альдегидов характерны реакции окисления, которые проводят с аммиачным раствором серебра нитрата, жидкостью Фелинга, с раствором йода и другими окислителями. Для альдегидов характерны реакции присоединения, конденсации, полимеризации.
В медицинской практике применяют раствор формальдегида, метенамин.
Получение . При окислении метанола.
CH 3 OH + O 2 → HCOH + 2 H 2 O
Описание. Прозрачная бесцветная жидкость со своеобразным острым запахом. Легко растворим в воде, спирте.
Реакции подлинности
1.Реакции окисления 1.1.Реакция серебряного зеркала(с реактивом Толленса- аммиачный раствор серебра нитрата)
2AgNO 3 +2 NH 4 OH→Ag 2 O +2 NH 4 NO 3 + H 2 O
HCOH + Ag 2 O →2Ag + HCOOH
1.2 Реакция с реактивом Нейслера – черный осадок
HCOH +K 2 [ HgJ 4 ] + 3KOH→ Hg +4 KJ +3 H 2 O + HCOOK
2. Реакция конденсации и окисления - образования ауринового красителя. Реакцию проводят с салициловой кислотой в присутствии концентрированной. серной при слабом нагревании, появляется красное окрашивание.
Количественное определение.
Метод йодометрии обратное титрование.
Метод основан на реакции окислении формальдегида стандартным раствором йода в щелочной среде. Избыток йода оттитровывают стандартным раствором натрия тиосульфата. Индикатор раствор крахмала.
HCOH + J 2 +3 NaOH→ HCOONa +2NaJ+ 2H 2 O
J 2 +2Na 2 S 2 O 3 → 2NaJ + Na 2 S 4 O 6
Применение . Обладает в слабых растворах антисептическим свойством.
Раствор формальдегида 37% свертывает белок.
Хранение . Хранят при температуре не ниже + 9 градусов. При более низкой температуре формальдегид переходит в параформ- вещество белого цвета,
не обладает свойствами формальдегида
(CH 2) 6 N 4
Получение. К раствору формальдегида прибавляют 25% раствор аммиака, смесь перемешивают и поддерживают температуру в пределах 40-50 0 С.
К смеси добавляют активированный уголь, фильтруют ее, фильтрат выпаривают в вакууме до кашицеобразной массы. При охлаждении выкристаллизовываются кристаллы метенамина.
6HCOH+ 4NH 3 → (CH 2) 6 N 4 +6H 2 O
Описание .
Белый кристаллический порошок, гигроскопичен. без запаха, жгучего вкуса, вначале сладкий,затем горьковатый. Растворим в воде, спирте, хлороформе. Водные растворы обладают слабо- щелочной реакции.
Реакции подлинности
1.Водные растворы особенно при нагревании легко гидролизуются с образованием формальдегида и аммиака.
(CH 2) 6 N 4 +6 H 2 O → 4NH 3 + 6HCOH
2. Реакция кислотного гидролиза. При нагревании с раствором серной кислоты появляется запах формальдегида.
При добавлении к полученной смеси раствора гидроксида натрия 30% и при дальнейшем нагревании выделяется аммиак.
(NH 4) 2 SO 4 + 2NaOH→2NH 3 + Na 2 SO 4 + 2H 2 O
3.На наличия третичного азота.
А) С раствором йода в кислой среде формальдегид образует тетрайод- бурого цвета.
(CH 2) 6 N 4 + 2I 2 → (CH 2) 6 N 4 ∙I 4 ↓
Б) С раствором серебра нитрата образует комплексную соль в виде белого осадка.
2(CH 2) 6 N 4 + 3AgNO 3 →2(CH 2) 6 N 4 ∙ 3AgNO 3 ↓
В) С раствором кальция хлорида образует комплексную соль в виде белого осадка.
(CH 2) 6 N 4 +CaCI 2 →(CH 2) 6 N 4 ∙CaCI 2 ↓
Количественное определение.
1.Метод нейтрализации обратное титрование.
Навеску препарата нагревают с определенным объемом стандартного раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают стандартным раствором NaOH с индикатором метиловым красным.
(CH 2) 6 N 4 +2H 2 SO 4 + 6H 2 O →6 HCOH +2(NH 4) 2 SO 4
H 2 SO 4 +2NaOH→Na 2 SO 4 +2H 2 O
2. Метод ацидиметрии. Гексаметилентетрамин(метенамин) ввиду наличия в его молекуле третичного атома азота имеет щелочную реакцию, поэтому его можно титровать как одноосновное основание стандартным раствором кислоты хлористоводородной. В качестве индикатора применяют смесь метилового оранжевого и метиленовую синь. Титрование ведут от зеленого окрашивания до фиолетового.
(CH 2) 6 N 4 + HCI → (CH 2) 6 N 4 ∙ HCI
Применение . Применяют как антисептическое средство, при заболеваниях мочевых путей. Его действие основано на образовании формальдегида в кислой среде, назначают внутрь по 0,5-1,0 и внутривенно 5-10мл 40% раствора. Назначают при подагре и ревматизме.
Хранение . Хранят в хорошо укупоренной таре, учитывая его способность возгоняться и гидролизоваться во влажной атмосфере.
Контрольные вопросы для закрепления:
1.Какая функциональная группа характерна для молекулы альдегидов?
2.Какими свойствами в химическом отношении обладают альдегиды?
3. Можно ли стерилизовать растворы метенамина?
Обязательная:
1. Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. М.: Академия, 2004.- 384 с. с. 178-182
2. Государственная фармакопея Российской Федерации/ Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.-704с.:ил.
Дополнительная:
1. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 1-М: Медицина, 1987. - 336 с.
2. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 2-М: Медицина, 1989. - 400 с.
3. Беликов В. Г.Фармацевтическая химия. – 3-е изд., М., МЕДпресс-информ- 2009. 616 с: ил.
Электронные ресурсы:
1. Фармацевтическая библиотека [Электронный ресурс].
URL:http://pharmchemlib.ucoz.ru/load/farmacevticheskaja_biblioteka/farmacevticheskaja_tekhnologija/9
2. Фармацевтические рефератики - Фармацевтический образовательный портал [Электронный ресурс]. URL: http://pharm-eferatiki.ru/pharmtechnology/
3. Компьютерное сопровождение лекции. Диск 1СD-RW.