Мао что к ним относится. Ингибиторы мао список лекарств торговые названия

Каким же образом ингибиторы МАО могут помочь Вам одержать победу в борьбе с хроническим алкоголизмом и депрессией?

Синаптической щелью называется операция, где 1 нейрон поглощает нейромедиаторы, которые выделяет второй нейрон. В свою очередь ингибиторы моноаминоксидазы помогают с повышением концентрации разных моноаминов в синаптической щели.

Когда нейромедиаторы находятся посередине от 1 и 2 нейрона, наш с вами организм выбирает излишки нейромедиаторов. Почему? Просто он знает какое количество должно находиться в синаптиеской щели. А чтобы у Вас не было чрезмерного спокойствия или перевозбужденности – за этим наблюдает фермент моноаминоксидаза.

Формы ИМАО

Сегодня существуют две формы МАО:

• Тип А. Предполагает процесс удаления таких веществ, как: норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин, тирамин и затем направляет их излишки из синоптической щели опять в тот нейрон, откуда они выделялись.
• Тип Б. Удаляет фенилэтиламин и некоторые другие амины.

Ещё ингибиторы МАО делят на:

• селективные;
• неселективные;
• обратимые;
• необратимые ИМАО — как антидепрессант.

Фармакологические свойства

Некоторое отличие отражается на терапевтических и фармакологических свойствах разных ингибиторов МАО. Неселективные лекарственные средства блокируют МАО типа А, а обратимые селективные ингибиторы МАО оказывают на нее избирательное и обратимое влияние.

В совокупности с наотропами ингибиторы МАО могут вызвать настолько сильную выразительность нейромедиаторов, что вполне сравнима с самыми сильными психостимулирующими наркотиками.

Селективный обратимый ингибитор МАО применятся при депрессии. Необратимые селективные ингибиторы МАО, как селегилин и разагилин применяются для лечения болезни Паркинсона.

Противопоказания перед употреблением данных антидепрессантов

Как говорилось ранее, ингибиторы МАО применяются для лечения депрессии и некоторых других тревожны расстройств. И, как и при приеме многих лекарств, у ИМАО есть свои несовместимые продукты питания, которые могут вызвать непредсказуемое усиление действия препарата, плоть до угрозы жизни человека.

Во время употребления данного психотропного средства особую угрозу представляет употребление продуктов питания, содержащих тирамин, тирозин и триптофан.

Вот список конкретных продуктов, употребления которых стоит воздержаться во время приёма ИМАО:

• молочные/кисломолочные продукты;
• алкоголь;
• мясные жаренные блюда, продукты из несвежего мяса;
• рыба (все, кроме свежей);
• пивные дрожжи;
• бобовые;
• квашеная капуста;
• белковые добавки;
• перезрелые фрукты;
• пряности;
• печенье (все виды);
• соевый соус;
• шоколад и кофеин.

Было доказано, что дети, у которых малоактивен фермент МАО, в будущем чаще становятся преступниками или ведут асоциальную жизнь. А если активность фермента МАО увеличена, то это означает, что в будущем человеку грозит частое пребывание в депрессивном состоянии, т. к. при депрессии активность фермента МАО увеличивается.

Таким образом можно сделать вывод, что ингибиторы моноаминоксидазы – это то вещество, которое определяет наш тип характера и даже образ жизни.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО, MAOI) - биологически активные вещества, способные ингибировать фермент моноаминоксидазу, содержащийся в нервных окончаниях, препятствуя разрушению этим ферментом различных моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина, триптаминов, октопамина) и тем самым способствуя повышению их концентрации в синаптической щели.

К ингибиторам моноаминоксидазы относят некоторые антидепрессанты, а также ряд природных веществ.

Классификация ИМАО

По своим фармакологическим свойствам ингибиторы моноаминоксидазы делятся на обратимые и необратимые, селективные и неселективные.

Селективные ИМАО ингибируют главным образом какой-либо один из типов МАО, неселективные - оба типа (МАО-А и МАО-Б).

Необратимые ИМАО взаимодействуют с моноаминоксидазой, образуя с ней химические связи. Фермент после этого оказывается неспособным выполнять свои функции и метаболизируется, а вместо него организмом синтезируется новый, на что обычно уходит около двух недель.

Обратимые ИМАО, связываясь с активным центром фермента, образуют с ним относительно стабильный комплекс. Этот комплекс постепенно диссоциирует, высвобождая ИМАО, который далее поступает в кровь и выводится из организма, оставляя фермент неповреждённым.

Неселективные необратимые ИМАО

• Ипрониазид
• Ниаламид
• Изокарбоксазид
• Фенелзин
• Транилципромин

Строго говоря, относить транилципромин к этой группе не совсем корректно, так как он является обратимым ингибитором, однако на диссоциацию его комплекса с ферментом и полное его выведение из организма может понадобиться до 30 дней. Кроме того, он проявляет некоторую селективность по отношению к МАО-А.

В настоящее время неселективные ингибиторы МАО используются редко. Это связано с их высокой токсичностью. В отличие от большинства других неселективных ИМАО, совсем не используется ипрониазид, в настоящее время повсеместно снятый с производства из-за высокой гепатотоксичности; во многих странах по той же причине также снят с производства изокарбоксазид.

Клинически значимой активностью обладает также изониазид - противотуберкулёзный препарат, исторически первый ИМАО: именно эйфоризирующий эффект изониазида, наблюдавшийся у туберкулёзных больных, привёл к открытию ингибиторов моноаминоксидазы. По причине своей значительной гепатотоксичности и способности вызывать пиридоксиндефицитные полинейропатии изониазид перестал применяться в качестве ИМАО, за исключением его применения офф-лейбл в высоких дозах в комбинации с высокими дозами витамина В6 в странах, где недоступны другие гидразиновые ИМАО.

Обратимые селективные ингибиторы МАО-А

• Моклобемид
• Пирлиндол (пиразидол)
• Бефол
• Метралиндол
• Гармалин
• Производные бета-карболинов

Необратимые селективные ингибиторы МАО-Б

• Селегилин
• Разагилин
• Паргилин

Деление на ИМАО-А и ИМАО-Б отчасти условно, поскольку в высоких дозах ИМАО-Б утрачивают селективность и начинают блокировать также МАО-А, а ИМАО-А в высоких дозах (превышающих максимальные рекомендованные в инструкции дозы) значимо блокируют также МАО-Б. Деление на необратимые и обратимые МАО тоже в какой-то мере условно: полностью необратимыми ИМАО являются лишь гидразиновые производные - ниаламид, фенелзин, изокарбоксазид, ипрониазид. Транилципромин и селегилин являются отчасти обратимыми: после прекращения их приёма моноаминоксидаза восстанавливается не через 2 недели, как после прекращения приема гидразиновых ИМАО, а спустя 5-7 суток.

Селегилин и разагилин официально зарегистрированы в России лишь для лечения болезни Паркинсона. Антидепрессивный эффект селегилина при монотерапии наблюдается только в высоких дозах, когда он утрачивает селективное действие. Однако в качестве потенцирующих средств селегилин и разагилин могут применяться в селективных МАО-Б дозировках, в которых они действуют как дофаминергические средства.

Транилципромин и селегилин в организме в незначительной мере метаболизируются в амфетамин, с чем отчасти связана их сильная стимулирующая активность.

Терапевтическое действие

ИМАО, блокируя разрушение моноаминов моноаминоксидазой, повышают содержание одного или нескольких медиаторных моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина, фенилэтиламина и др.) в синаптической щели и усиливают моноаминергическую (опосредуемую моноаминами) передачу нервных импульсов (нейротрансмиссию). По этой причине в медицинских целях данные вещества используются в основном в качестве антидепрессантов. ИМАО-Б используются также при лечении паркинсонизма и нарколепсии.

Побочные эффекты

Неселективные ингибиторы

Основным нежелательным эффектом является ортостатическая гипотензия, которая наблюдается почти у всех пациентов, принимающих эти препараты, тогда как гипертензивная реакция в результате взаимодействия ингибиторов МАО с продуктами или лекарственными средствами, способными спровоцировать гипертензивный криз, встречается редко.

Неселективные ингибиторы МАО обладают большим числом побочных действий. К ним относят головокружение, головную боль, задержку мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечёткое зрение, кожные сыпи, анорексию, парестезии, отёки ног, судорожные эпилептиформные припадки, гепатит. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина - бред, галлюцинации и другие психические нарушения. Возможно развитие корсаковского синдрома. Приём неселективных ингибиторов МАО часто приводит к сексуальным побочным эффектам, таким как снижение либидо, эректильная дисфункция, задержка оргазма или его отсутствие, задержанная эякуляция или её отсутствие.

Как и другие антидепрессанты, ИМАО могут спровоцировать маниакальный эпизод у пациентов, имеющих соответствующую предрасположенность. ИМАО чаще вызывают маниакальные эпизоды, чем некоторые другие антидепрессанты, и по этой причине они не являются препаратами выбора при лечении депрессивных эпизодов с наличием предшествующих маниакальных.

Ипрониазид обладает выраженным гепатотоксическим действием, что предопределяет его непригодность для широкого использования в психиатрии. Фенелзин менее токсичен для печени по сравнению с ипрониазидом, но его частыми побочными эффектами являются гипотензия и нарушения сна, а изокарбоксазид может использоваться в случаях, когда пациенты хорошо поддаются лечением фенелзином, но страдают от этих побочных действий.

Транилципромин отличается от других ИМАО сочетанием способности ингибировать МАО и амфетаминоподобного стимулирующего действия; этот препарат частично метаболизируется в амфетамин. Некоторые пациенты становятся зависимыми от стимулирующего эффекта транилципромина. По сравнению с фенелзином он чаще может провоцировать гипертонические кризы, но меньше поражает печень. По данным причинам транилципромин следует назначать с большой осторожностью.

Селективные ингибиторы

Применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты. К возможным побочным действиям относятся нерезко выраженные сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспептические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук. Могут возникать также кожные аллергические реакции.

Взаимодействия

Сочетание ингибиторов моноаминоксидазы с веществами, влияющими на обмен моноаминов, может привести к непредсказуемому усилению их действия и быть опасным для жизни.

Продукты питания, несовместимые с ИМАО

Значительную опасность при использовании ИМАО, особенно неселективных необратимых ИМАО , представляет употребление продуктов питания, содержащих различные моноамины и их метаболические предшественники. В первую очередь это тирамин и его метаболический предшественник аминокислота тирозин, а также триптофан. Тирамин, подобно амфетаминовым психостимуляторам, вызывает высвобождение катехоламинов из нервных окончаний. Его совместный с ИМАО приём чреват гипертоническим кризом (см. тираминовый синдром).

Триптофан используется организмом для выработки серотонина, и употребление продуктов, содержащих большое его количество, может повлечь за собой серотониновый синдром.

Продукты питания, которых следует избегать:

• Все сыры, кроме свежего домашнего сыра (творога), особенно острые и выдержанные; молоко, сливки, сметана, кефир
• Мороженое с сиропом
• Красное вино, пиво, содержащее дрожжи (неочищенное), эль, ликёры, виски
• Копчёности, салями, куриная и говяжья печень, куриный паштет, мясные бульоны, маринады, любые продукты из несвежего мяса, жареная домашняя птица и жареная дичь
• Икра, копчёная рыба, сельдь (сушёная либо солёная), вяленая рыба, паштет из креветок, маринованная рыба (свежая рыба относительно безопасна)
• Экстракты дрожжей и пивные дрожжи (обычные пекарские дрожжи безопасны)
• Белковые добавки
• Бобовые (бобы, чечевица, фасоль, соя), соевый сок
• Квашеная капуста
• Перезрелые фрукты, консервированный инжир, бананы, авокадо, изюм
• Пряности
• Все виды печенья

Продукты, к которым следует относиться с осторожностью:

• Белое вино, портвейн
• Крепкие алкогольные напитки (опасность угнетения дыхательного центра)
• Некоторые фрукты, такие как инжир, чернослив, малина, ананас, кокосовый орех
• Кисломолочные продукты (простокваша, йогурт и др.)
• Шоколад
• Соевый соус
• Арахис
• Кофеин, теобромин, теофиллин (кофе, чай, мате, кока-кола)
• Шпинат

Необратимые неселективные ИМАО требуют отказа от этих продуктов и упомянутых ниже лекарственных и наркотических средств во время их приёма и в течение двух недель после окончания приёма. В случае обратимых ИМАО ограничения диеты обычно бывают менее строгими и распространяются на время, пока вещество сохраняется в организме (не более суток). От употребления совместно с обратимыми ИМАО лекарств и ПАВ, перечисленных в списке, тоже следует воздержаться до полного их выведения.

Взаимодействие с лекарственными и наркотическими средствами

Для предотвращения тираминового синдрома и серотонинового синдрома необходимо избегать применения во время терапии ИМАО следующих средств:

• Психостимуляторы амфетаминовой группы и родственные им - повышающие уровни катехоламинов в синаптической щели (амфетамин, метамфетамин, сиднокарб и др.)
• Любые эмпатогены (энтактогены)
• Средства от простуды, содержащие симпатомиметики (эфедрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, фенилэфрин, хлорфенирамин, оксиметазолин и др.): колдрекс, терафлю, ринза и т. п., спреи и капли для носа (нафтизин и т.п.)
• Средства для похудения
• Пероральные гипогликемические средства
• Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов:
  • Кокаин
  • Циклические антидепрессанты, в том числе кломипрамин, имипрамин
  • Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), например пароксетин, циталопрам, флуоксетин
  • Венлафаксин
  • Тразодон, нефазодон
• Растительные антидепрессивные средства, содержащие зверобой
• 5-гидрокситриптофан, триптофан
• Препараты лития
• Декстрометорфан (ДХМ)
• Метаболические предшественники моноаминов: леводопа, метилдопа, 5-гидрокситриптофан
• Гипотензивные препараты (гуанетидин, резерпин, паргилин)
• Адреналин и местные анестетики, содержащие адреналин (лидокаин и новокаин безвредны)
• Противоастматические препараты
• Диуретики
• Бета-блокаторы
• Антигистамины
• Барбитураты
• Антихолинергические препараты
• Наркотические анальгетики.
• Алкоголь.

После отмены флуоксетина перед назначением необратимого ИМАО необходимо выдерживать промежуток не менее пяти недель для предотвращения серотонинового синдрома. У пожилых пациентов этот промежуток должен составлять не менее восьми недель. После отмены СИОЗС короткого действия перед назначением ИМАО должен быть перерыв как минимум две недели.

При переводе с необратимых ИМАО на СИОЗС следует выдерживать перерыв четыре недели; при переводе с моклобемида на СИОЗС достаточно 24 часов.

Вероятность развития серотонинового синдрома при взаимодействии СИОЗС с селегилином или моклобемидом значительно ниже по сравнению с риском его возникновения при сочетании СИОЗС с неселективными необратимыми ИМАО, но всё же взаимодействие такого рода не исключено. Серотониновый синдром отмечался и при монотерапии моклобемидом.

Необратимые ИМАО нежелательно сочетать с гипотензивными препаратами из-за риска возникновения тяжёлой ортостатической гипотензии, либо же следует снизить дозу гипотензивного препарата.

ИМАО усиливают действие алкоголя, седативных и анксиолитических средств, а также обезболивающих, иногда выводя действие этих препаратов за черту безопасности.

ИМАО могут осложнить проведение процедур, связанных с анестезией или анальгезией, так как они взаимодействуют с наркотическими веществами, вызывая синдром, проявляющийся ажитацией, лихорадкой, головными болями, судорогами, комой с возможностью смертельного исхода. Они могут явиться причиной угнетения дыхания. Летальные исходы отмечались при применении меперидина. Пациентам, которым предстоит операция, следует заблаговременно снизить дозу ингибиторов МАО, чтобы исключить нежелательные реакции на медикаменты.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин, может наступить более резкое снижение уровня сахара. В этом случае дозу инсулина можно уменьшить.

Ограничения к применению

Наличие у необратимых ИМАО гипотензивного эффекта и способности провоцировать ортостатическую гипотензию затрудняет их применение у пациентов с исходной гипотензией и склонностью к обморокам, у пожилых пациентов с выраженным церебральным атеросклерозом, при выраженной артериальной гипертензии, когда опасно резкое снижение артериального давления.

Меры предосторожности

При внезапной перемене положения тела может возникнуть чувство неустойчивости. Этого можно избежать, если подниматься из горизонтального положения медленно. Если таблетки принимаются во время еды, этот и другие побочные явления выражены гораздо слабее.

Следует соблюдать осторожность при обслуживании механизмов и при управлении машиной, поскольку многие пациенты в начальном периоде лечения ИМАО склонны к повышенной сонливости.

Немедицинское использование

Есть ряд сообщений о злоупотреблениях ингибиторами МАО. Механизм злоупотребления может быть обусловлен сходством химической структуры ИМАО с химической структурой амфетамина; однако механизм действия ИМАО и амфетамина существенно различаются. Лица, злоупотребляющие ИМАО, могут быть особенно склонны к развитию гипертонических кризов, так как они используют высокие дозы ИМАО и/или могут не знать о рекомендуемой диете.

Взаимодействие с фенилэтиламиновыми и триптаминовыми психоделиками

Большинство триптаминов являются хорошими субстратами для МАО-А. DMT и 5-MeO-DMT при пероральном приёме метаболизируются ею уже в ЖКТ и печени, не успевая попасть в кровь, поэтому они неактивны при пероральном приёме. 4-гидрокси-ДМТ (псилоцин) менее подвержен деградации посредством МАО, так как его гидроксильная группа в 4-м положении затрудняет его связывание с активным центром фермента, вследствие чего он оказывается перорально активным. Алкильные заместители на аминогруппе, более объёмные, чем метил (этил, пропил, циклопропил, изопропил, аллил и т. п.), тоже затрудняют метаболизм триптаминов с такими заместителями посредством МАО, поэтому все подобные триптамины активны при пероральном употреблении. Альфа-метил в молекулах триптаминов, подобных AMT и 5-MeO-AMT, значительно затрудняет их метаболизм посредством МАО и превращает их де-факто из субстратов в слабые ингибиторы этого фермента.

Ингибирование периферической МАО-А в ЖКТ и печени сильными ИМАО позволяет сделать такие триптамины, как ДМТ и 5-МеО-ДМТ, перорально активными, а кроме того, усилить и продлить действие других триптаминов, таких как псилоцин и DET. С другой стороны, длительный прием ИМАО в качестве антидепрессантов значительно ослабляет действие психоделиков. Происходит это, очевидно, вследствие изменений в моноаминергических системах мозга, вызванных повышенным уровнем моноаминов. Природа этого феномена в настоящее время остаётся неясной и не объясняется простой потерей чувствительности серотониновых рецепторов, с которыми взаимодействуют психоделики.

Таким образом, прием ИМАО совместно с триптаминами или непосредственно перед употреблением триптаминов пролонгирует и в некоторых случаях усиливает действие последних, а кроме того, даёт возможность использовать перорально такие триптамины, как ДМТ. На этом основан принцип действия айяуаски и подобных ей смесей, в том числе и так называемой фармахоаски, в которой вместо растительных компонентов используется чистый ДМТ, а в качестве ИМАО могут использоваться и традиционная Banisteriopsis Caapi, и семена Peganum Harmala, или их экстракты, или даже моклобемид (аурорикс). Однако приём необратимых ИМАО за несколько дней до приёма психоделика ослабит его действие. То же самое произойдет и при длительном использовании и необратимых, и обратимых ИМАО перед тем, как будет принят психоделик.

Употребление 5-MeO-DMT совместно с ИМАО небезопасно. Многие отмечают сильные и неприятные побочные эффекты такой комбинации, вплоть до серотонинового синдрома. Кроме того, этот опыт для многих людей оказывается психологически крайне трудным и может быть связан с серьёзной опасностью для психического здоровья.

Триптамины, значительно повышающие уровни моноаминов в синаптической щели (AMT, 5-MeO-AMT, AET и др.), могут быть смертельно опасными в сочетании с ИМАО. Определенные подозрения вызывает безопасность использования ИМАО с таким триптамином, как DPT.

Метаболизм LSD в настоящее время ещё недостаточно хорошо изучен, но МАО, по-видимому, не принимает в нём никакого участия. Тем не менее, по мнению некоторых авторов, при использовании совместно с гармалой его эффекты усиливаются и продлеваются. То же самое касается и других эрголинов.

МАО играет второстепенную роль либо даже практически не участвует в метаболизме фенилэтиламиновых психоделиков. Поэтому приём ИМАО совместно с ними лишен практического смысла. Хотя, по сообщениям некоторых пользователей, и гармала, и моклобемид усиливают действие некоторых ФЭА, таких как 2C-B.

В большинстве случаев приём ИМАО с фенилэтиламиновыми психоделиками не несет в себе серьёзной опасности для здоровья. Однако следует воздержаться от использования ИМАО совместно с фенилэтиламинами, содержащими серу, такими как 2C-T-7 и Aleph-7, вследствие их неоднозначного и малоисследованного действия на уровни моноаминов в мозге и высокой токсичности. Небезопасными могут также оказаться комбинации ИМАО с TMA-6 и TMA-2.

Передозировка

Антидепрессанты ИМАО чрезвычайно токсичны при передозировке, причём симптомы интоксикации не обязательно проявляются немедленно. При остром отравлении большими дозами ИМАО наблюдаются общая слабость, головокружение, атаксия, смазанная речь, клонические подёргивания мышц; вслед за этим развиваются коматозные состояния или судорожные припадки (типа генерализованных эпилептиформных припадков) с последующей комой. После выхода из комы некоторое время может сохраняться состояние оглушения. В некоторых случаях кома не наступает, при этом начальные симптомы передозировки сменяются делириозным синдромом. Нарушения сознания при передозировке ИМАО отмечаются не всегда; в тех случаях, когда они отсутствуют, депрессия, ставшая причиной назначения ИМАО, очень быстро, приступообразно сменяется эйфорией.

Проявлениями передозировки также могут быть тревога, спутанность, гипертонический криз, нарушения сердечного ритма, рабдомиолиз, коагулопатии.

По причине высокой токсичности ИМАО пациентам с суицидальными наклонностями их следует выписывать в количествах, достаточных только на несколько дней приёма.

Большинства клеток, и в том числе - в нервных окончаниях. Она в небольшой степени участвует в элиминации катехоламинов крови, но выполняет важную функцию по регулированию содержания катехоламинов в симпатических окончаниях.

Моноаминоксидаза (МАО) - оксидоредуктаза, дезаминирующая моноамины. Она обнаружена во многих тканях, но в наибольших концентрациях - в печени , желудке , почках .

Описаны по крайней мере два изофермента МАО: МАО-А нервной ткани, дезаминирующая серотонин, адреналин и норадреналин, и МАО-В других (не нервных) тканей, наиболее активная в отношении 2- фенилэтиламина и бензиламина. Дофамин и тирамин метаболизируются обеими формами. Интенсивно исследуется вопрос о связи между аффективными расстройствами и повышением или понижением активности этих изоферментов. Ингибиторы МАО нашли применение при лечении гипертонии и депрессии, однако способность этих соединений вступать в опасные для организма реакции с содержащимися в пище и лекарственных препаратах симпатомиметическими аминами снижает их ценность.

О-Метоксилированные производные подвергаются дальнейшей модификации путем образования коньюгатов с глюкуроновой или серной кислотой.

Моноаминоксидаза играет центральную роль в регуляции метаболизма биогенных аминов, многие из которых выполняют нейромедиаторные функции в живых организмах. Изучение свойств моноаминоксидазы на протяжении более 60 лет приве- ло к созданию антидепрессивных лекарственных средств - "ингибиторов моноаминоксидазы", третье поколение которых находит широкое приме- нение в медицине.

Первые сведения о существовании в ткани печени цианид- резистентного фермента, катализирующего окисление тирамина, были получены М.Хэйр в 1928 г. Классические опыты М.Хэйр получили неза- висимое подтверждение и дальнейшее развитие" помимо "тираминоксида- зы" были открыты "адреналиноксидаза", "гистаминаза", "дезаминаза алифатических аминов". В 1938 г. Е. Целлер обобщил опыт изучения аминоксидаз и сформулировал понятие о "моноаминоксидазе" (катали- зирует окислительное дезаминирование тирамина, адреналина, алифати- ческих моноаминов) и "диаминоксидазе" (катализирует окислительное дезаминирование гистамина и алифатических диаминов).

В начале 50-х годов Е.Целлер открывает специфические ингибиторы моноаминоксидазы, а в начале 60-х годов В.З.Горкин и независимо от него И.Кнолл обращают внимание на то, что некоторые ингибиторы мо- ноаминоксидазы обладают свойством избирательно блокировать окисли- тельное дезаминирование определенных моноаминов. В 1968 г. Т.Джон- стон сформулировал представление о двух типах моноаминоксидаз, различающихся по чувствительности к действию низких (порядка 0,1 мкМ) концентраций хлоргилина. К типу А относят моноаминоксидазы, блокируемые низкими концентрациями хлоргилина. Резистентные к инги- бирующему действию низких концентраций хлоргилина моноаминоксидазы относят к типу Б. Несколько лет спустя И.Кнолл синтезировал селек- тивный ингибитор моноаминоксидазы типа Б, депренил. В это же время были описаны различия в субстратной специфичности обоих типов моно- аминоксидаз.

Фармакологическая классификация моноаминоксидаз на типы A и Б породила множество идей и гипотез о природе ферментов" представляют ли часто присутствующие в одном и том же органе моноаминоксидазы А и Б два разных белка или же различия в субстратной специфичности и ингибиторной селективности обусловлены наличием двух активных цен- тров на одной белковой молекуле и/или различными компонентами (фос- фо)липидного окружения одного фермента?

В середине 70-х годов В.З.Горкин и его коллеги обнаружили, что частичное окисление сульфгидрильных групп моноаминоксидазы типа А (но не Б) сопровождается изменением субстратной специфичности ("трансформацией" каталитических свойств) и появлением качественно новых реакций дезаминирования азотсодержащих соединений, которые обычно являются субстратами диаминоксидаз, и даже азотсодержащих соединений, вообще не принадлежащих к числу субстратов аминоксидаз (глюкозамин, гамма-аминомасляная кислота и др.).

В 80-е годы были получены моноклональные антитела для моноами- ноксидаз типа А и Б, высокоспецифичные для каждого типа фермента. Пептидные карты, полученные из продуктов протеиназного расщепления очищенных моноаминоксидаз типа А и Б, свидетельствовали о различной аминокислотной последовательности ферментов.

К началу 90-х годов удалось получить кДНК, соответствующие мо- ноаминоксидазам типа А и Б из печени человека, на основании которых была установлена первичная структура этих различных белков. Было показано, что биосинтез моноаминоксидаз типов А и Б кодируется близкими, но не тождественными генами, имеющими различную промотор- ную организацию. У человека эти гены локализованы на Х-хромосоме.

Моноаминоксидаза - интегральный белок внешней мембраны митохон дрий - катализирует реакцию окислительного дезаминирования"

R-СH -NH + O + H O L R-CHO + NH + H O где R - ароматические или алифатические радикалы. Вторичные и тре- тичные амины, содержащие в качестве заместителей метильные группы, также являются субстратами моноаминоксидазы. Оптимум рН 7,0-7,4. Кинетический механизм может быть описан двумя полуреакциями. Внача- ле окисление амина ведет к образованию альдегида, NH и восстанов- ленной формы фермента"

E + R-CH -NH + H O L EH + R-CHO + NH В этой парциальной реакции в качестве промежуточного продукта обра- зуется имин, который затем реагирует с водой с образованием аммиака и альдегида"

R-CH -NH L R-CH=NH + (2H)

R-СH=NH + H O L RCHO + NH Восстановленный фермент затем окисляется с образованием перекиси водорода"

EH + O L E + H O Эта полуреакция является скорость-лимитирующей.

Кинетические исследования, проведенные главным образом на моно- аминоксидазах типа Б, показали, что в опытах с фенилэтиламином в качестве субстрата реакция протекает по механизму "пинг-понг", при этом кислород реагирует со свободной восстановленной формой фермен- та. Если же субстратом является бензиламин, то происходит образова- ние тройного комплекса восстановленный фермент - продукт реакции (аммиак) - кислород.

Молекулы моноаминоксидаз как типа А, так и типа Б представляют собой димеры, построенные из двух идентичных суб`единиц, число ами- нокислотных остатков и молек. масса которых имеют незначительные видовые различия. Суб`единица моноаминоксидазы типа А из печени че- ловека и крысы состоит из 527 аминокислотных остатков и имеет мо- лек. массу 59,7 кДа. Суб`единица молекулы моноаминоксидазы типа Б печени человека или крысы состоит из 520 аминокислотных остатков и имеет молек. массу 58,8 кДа. Молек. масса суб`единицы моноаминокси- дазы типа А плаценты человека равна 65 кДа, а моноаминоксидазы типа Б из печени быка - 57 кДа.

Каждая из суб`единиц моноаминоксидазы типа А или Б, по данным Т.Сингера, содержит ковалентно связанный FAD (8-альфа-цистеи- нил-FAD), причем аминокислотная последовательность флавинсвязываю- щих участков идентична для обоих ферментов и включает пентапептид Ser-Gly-GlyCys-Tyr (рис. 1.25). Домен, содержащий остаток цистеина, с которым осуществляется ковалентная связь, расположен в области C-конца. У моноаминоксидаз типа А остаток цистеина, участвующий в образовании тиоэфирной связи, занимает положение 406, а у моноами- ноксидаз типа Б - 397. Эта область, непосредственно участвующая во взаимодействии апофермента с флавином, имеется в молекулах всех исследованных до сих пор (вне зависимости от органа, из которого выделяли очищенные ферментные препараты, и от их видовых особеннос- тей) моноаминоксидаз. В этой области гомология аминокислотных ос- татков достигает 90%, тогда как гомология последовательсти амино- кислотных остатков не только указанного домена, а всей полипептид- ной цепи для моноаминоксидаз типов А и Б одного вида составляет 70%.

В молекуле моноаминоксидаз имеется 3 домена, в пределах которых гомология последовательности аминокислотных остатков достигает 90%, один домен участвует во взаимодействии с флавиновым компонентом, другой локализован в области N-конца полипептидной цепи и включает область ADP. Этот домен был обнаружен и в молекулах других изучен- ныхфлавиновых ферментов. Исследование моноаминоксидаз типа А пока- зывает, что эта область локализована между аминокислотными остатка- ми от 15 до 45. Наконец, третий домен занимает область от 187 до 230 аминокислотных остатков.

Биосинтез моноаминоксидаз осуществляется во фракции свободных (не связанных с мембранами) полисом клеток, например печени. Синте- зированные во фракции цитоплазматических полисом молекулы не под- вергаются процессингу, связанному с действием протеиназ, а транс- портируются энергозависимым путем в наружные мембраны митохондрий. По данным Р.Маккаули (рис. 1.26) для встраивания моноаминоксидаз типов А и Б в мембрану необходимо присутствие полипептида убиквити- на (UB), состоящего из 76 аминокислотных остатков, а также АТР. Для моноаминоксидазы типа Б показано, что 29 С-концевых аминокислотных остатков выполняют функцию сигнального пептида при встраивании в мембрану. Каталитически полноценная конформация мембраносвязанной формы моноаминоксидаз формируется во время связывания с мембраной, причем этот процесс предшествует АТР и UB-зависимому включению фер- мента в мембрану (см. рис. 1.26). Следует отметить, что синтез ву тщмщ моноаминоксидаз типа А и Б, оцениваемый методом количественной радиоавтографии, в периферических органах и тканях происходит быст- рее, чем в мозге; время их полужизни составляет соответственно 4,5 и 13 дней.

На функционирование моноаминоксидаз в митохондриях значительное влияние оказывают особенности мембранного микроокружения. При этом важное значение придают содержанию остатков сиаловых кислот в гли- колипидах мембран, а также состоянию и составу фосфолипидов. Обра- ботка митохондрий нейраминидазой или фосфолипазами снижает актив- ность мембраносвязанных моноаминоксидаз. Инкубация митохондрий пе- чени с липоксигеназой приводит к быстрому инактивированию моноами- ноксидаз типа Б и, в особенности, типа А при одновременном появле- нии отсутствовавшей в контроле диаминоксидазной активности. Трактуя это явление как следствие модифицирования свойств митохондриальных моноаминоксидаз, было высказано предположение, что оно может быть обусловлено изменениями фосфолипидного окружения моноаминоксидаз в мембранах.

Важное биологическое значение для функционирования моноаминок- сидаз в клетке имеют посттрансляционные модификации каталитических свойств их молекул. Так, достаточно контакта (20 час, 5) очищенно- го препарата моноаминоксидазы типа Б из тромбоцитов крови человека с очищенными препаратами моноаминоксидазы типа А из плаценты чело- века, чтобы индуцировать в молекулах моноаминоксидаз изменения кон- формации каталитических центров, в результате чего меняются суб- стратная специфичность и чувствительность к ингибирующему действию хлоргилина и депренила в направлении приближения их значений к ха- рактеристикам, свойственным моноаминоксидазам типа А. При этом им- мунохимическая характеристика фермента из тромбоцитов не изменя- лась.

Моноаминоксидазы широко распространены в природе. Они обнаруже- ны практически во всех органах человека и животных. Для получения препаратов моноаминоксидаз типа А обычно используют плаценту чело- века; источником препаратов моноаминоксидаз типа Б часто служат тромбоциты человека. Принято считать, что плацента и тромбоциты че- ловека содержат только один тип фермента (А или Б). При помощи 3Н-паргилина, специфически блокирующего каталитические центры моно- аминоксидаз, показано, что содержание моноаминоксидаз типа А в пла- центе человека равно 3,9 пмоль/мг, а типа Б в тромбоцитарных мем- бранах человека - 5,7 пмоль/мг белка, суммарное содержание моноами- ноксидаз обоих типов в коре и хвостатом ядре головного мозга чело- века не превышает 1,6-2 пмоль/мг белка. Иммунохимическими методами показано, что в тромбоцитах циркулирующей крови содержится 0,33 мкг моноаминоксидазы типа Б на 10 тромбоцитов, что соответствует 16500 молекул фермента на 1 тромбоцит.

Проблема физиологической регуляции моноаминоксидаз привлекает внимание исследователей, главным образом в связи с вовлечением этих ферментов в поддержание нормального функционального состояния цен- тральной нервной системы. Индуцирующий дельта-сон пептид при парен- теральном введении стимулирует активность моноаминоксидаз головного мозга крыс. Пептид головного мозга крыс нейрокатин избирательно тормозит активность моноаминоксидаз типа А. Важным регулятором ак- тивности моноаминоксидаз является трибулин (название фракции эндо- генных ингибиторов фермента, существенное увеличение которой в тка- нях и биологических жидкостях человека и животных обнаруживается при различных видах стресса); количественно преобладающий компонент этой фракции изатин (2,3-диоксоиндол) избирательно ингибирует ак- тивность моноаминоксидазы типа Б.

Биологическая функция моноаминоксидаз традиционно сводилась к защите организма от токсических воздействий экзогенных или образу- ющихся в органах и тканях биогенных аминов путем их инактивации. Моноаминоксидазы участвуют в регуляции интранейрональной концентра- ции биогенных аминов и, опосредованно, в регуляции биосинтеза мела- тонина и активности аденилатциклазы. Однако наряду с выполнением этих функций моноаминоксидазы катализируют также образование ве- ществ, обладающих собственной биологической активностью. Так, моно- аминоксидаза типа Б осуществляет окислительную биоактивацию 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина до нейротоксина 1-метил-4-фенилпиридиния, избирательно поражающего дофаминергичес- кие нейроны и вызывающего явления паркинсонизма у приматов и чело- века. Катализируемое моноаминоксидазами мозга деалкилирование 2-н- пентилацетамида (милацетамида) приводит к образованию пентоевой кислоты, перекиси водорода и глицинамида; последний распадается на аммиак и тормозной нейромедиатор глицин. Моноаминоксидаза входит в число основных внутриклеточных генераторов перекиси водорода и участвует в регуляции зависимого от последней выхода ионов Ca2+ из митохондрий мозга. Полагают, что моноаминоксидазы щитовидной железы обеспечивают образование перекиси водорода, необходимой для иодиро- вания молекул тирозина и, в конечном итоге, для биосинтеза иодтиро- нинов.

При патологических состояниях возможны следующие основные изме- нения свойств моноаминоксидаз: 1) частичное или (значительно реже) полное ингибирование каталитической активности; 2) стимуляция ката- литической активности; 3) частичная солюбилизация мембраносвязанных и/или нарушение встраивания растворимых моноаминоксидаз; 4) качест- венное изменение субстратной специфичности ("трансформация" катали- тических свойств) моноаминоксидаз типа А; 5) сочетание этих явле- ний.

Для лечения ряда нейропсихических заболеваний применяют избира- тельные ингибиторы моноаминоксидаз. Ингибиторы моноаминоксидазы ти- па А - антидепрессанты - используют для лечения депрессивных со- стояний, а ингибиторы моноаминоксидазы типа Б (главным образом де- пренил) - в терапии паркинсонизма.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) – это биологичесие вещества, которое, снижая скорость химических реакций фермента моноаминоксидазы, препятствуют разрушению различных моноаминов (в эту группу входит серотонин, норадреналин, дофамин, фенилэтиламин, триптамин и октамин). Это усиливает концентрацию активного элемента среди двух нейронов или среди нейрона и эффекторной молекулы (частичка, связывающаяся с белками для повышения биологической активности).

В медицинских целях ИМАО используются в качестве антидепрессантов, а иногда для лечения болезни Паркинсона и приступов нарколепсии – патологическое состояние нервной системы, которое вызывает сонливость и внезапную «атаку» сна.

По своим фармакологическим свойствам ИМАО делятся на:

• неселективные необратимые;
• обратимые селективные;
• необратимые селективные.

Итак, рассмотрим кратко каждую группу и узнаем о действующих веществах, свойствах и торговых названиях.

Неселективные необратимые ИМАО – ингибируют МАО-А и МАО-Б

Таблица 1

Обратимые селективные ингибиторы МАО-А

Таблица 2

Необратимые селективные МАО-В

Таблица 3

Наверняка каждый из нас подвергался . Благодаря резким жизненным переменам, человеческий организм как бы вырабатывает «психический иммунитет», тем самым увеличивая свои регенеративные способности. Таким образом, прежде, чем воспользоваться психотропными препаратами (ингибиторами моноаминоксидазы), следует выяснить: действительно ли они крайне необходимы, чтобы пережить депрессию или стрессовое состояние.

Всем, кто следит за своим здоровьем, интересуется новостями медицины, хорошо знакомо такое выражение, как ингибиторы МАО. Что это такое, далеко не каждый сможет объяснить. А между тем, все не так и сложно. Так называют психотропные препараты. Другими словами, антидепрессанты. Эти средства способны устранять отрицательные эмоции, чувство тоски или безнадежности. Особенно ценным является тот факт, что некоторые представители группы антидепрессантов могут вызывать не только психостимулирующий, но и седативный (успокаивающий) эффект. Это их выгодно отличает от стимуляторов. Поэтому ингибиторы МАО часто используются в психиатрии.

Что такое ингибитор МАО?

Давайте разберемся, что же означает данное словосочетание, определимся с составляющими его словами. Ингибитор - это такое вещество, которое замедляет или предотвращает течение какой бы то ни было химической реакции. МАО (полное название - моноаминоксидаза) - фермент, вырабатываемый желудочно-кишечным трактом. Он помогает расщеплять буквально все вещества, которые попадают вместе с пищей в человеческий организм. Таким образом, ингибиторы МАО - это биологически активные вещества, блокирующие фермент моноаминоксидазы. Попадая в организм, они тормозят реакции, связанные с разложением некоторых веществ. Например, серотонина (так называемого гормона радости), мелатонина, допамина. Тем самым смягчаются симптомы депрессии.

Растительные ингибиторы МАО

Надо сказать, что к этой группе относятся не только медикаментозные препараты, но и некоторые растения. Так, например, индейские племена в качестве ингибитора МАО использовали лиану Banisteriopsis caapi. В современной медицине применяются семена сибирской руты. Она содержит гармин и гармалин. При приеме в большом количестве эти алколоиды способны вызывать рвоту, тошноту, галлюцинации, судороги.

Классификация ингибиторов МАО по фармакологическим свойствам

Все существующие ингибиторы делятся на 3 категории.

1. Неселективные необратимые ингибиторы. Их отличительной особенностью можно назвать то, что они не только борются с депрессией, но и способны уменьшать приступы стенокардии. К ним можно отнести "Ниаламид", "Фенелзин" и другие препараты.
2. Селективные обратимые ингибиторы. Оказывают психоэнергизирующее действие. Отличные антидепрессанты, так как повышают серотонин и норадреналин. Например, "Бефол" или "Пирлиндол".
3. Селективные необратимые ингибиторы. Незаменимы при лечении болезни Паркинсона. Типичным представителем этой группы является "Селегилин".

Применение в медицине

На сегодняшний день ингибиторы МАО назначаются достаточно редко. Это связано с большим количеством побочных эффектов, которые они могут вызывать. Их применение обосновано только в тех случаях, когда перепробованы другие, более щадящие средства. Чаще всего для лечения используются синтетические ингибиторы. Это объясняется тем, что они имеют более долгий срок действия по сравнению с растительными аналогами.

Так, например, тот же гармалин может действовать в течение 1-3 суток после приема внутрь, в то время как эффект от синтетического ингибитора способен сохраняться до двух недель.

Противопоказания

Принимать данные психотропные средства следует с особой осторожностью, так как они имеют множество противопоказаний:

• Неселективные необратимые ингибиторы не назначаются при сердечной или почечной недостаточности, а также в тех случаях, когда у больного имеется нарушение мозгового кровообращения.
• Селективные обратимые противопоказаны при острых воспалительных заболеваниях, в период беременности или кормления грудью, в младенческом возрасте, а также при алкогольной абстиненции.
• Селективные необратимые ингибиторы МАО ни в коем случае нельзя сочетать с другими антидепрессантами. Кроме того, они не применяются при треморе и хорее Гентингтона (заболевании, которое характеризуется психическими и двигательными расстройствами). Надо с осторожностью назначать их при психозе, стенокардии, тахикардии.

Меры предосторожности

Прием ингибиторов сопряжен со множеством побочных эффектов, поэтому надо соблюдать все необходимые правила приема. Обязательно сообщайте лечащему врачу о своих хронических заболеваниях, беременности или намерении забеременеть, аллергии на любые препараты. Лучше посоветоваться с доктором, если вы собираетесь принимать другие лекарственные средства. И, конечно же, надо строго соблюдать диету.

Особенности питания во время приема ингибиторов МАО

Прием ингибиторов может стать чрезвычайно опасным для вашего здоровья, если употреблять в пищу некоторые продукты. Связано это вот с чем: блокировка фермента МАО способствует накоплению такой аминокислоты, как тирамин. В обычном состоянии ее уровень успешно регулируется самим организмом. Но, принимая ингибиторы МАО, вы способствуете увеличению этого вещества в крови. Поэтому надо исключить из рациона все продукты, содержащие тирамин. К ним относятся:

1. Зрелые сыры. Например, в сыре чеддер на кусочек весом в 30 г приходится 40 мг тирамина. Скорее всего, такое высокое содержание этой аминокислоты обусловлено процессами брожения. В творожных и плавленых сырках тирамина мало, их можно есть без ущерба для здоровья.
2. Алкоголь. В эле, кьянти, живом пиве - 11 мг этого вещества на 100 г продукта. Поэтому их нельзя употреблять. Допускается красное вино и бутылочное пиво, но надо соблюдать меру.
3. Мясные и рыбные продукты, подвергшиеся переработке. Запрещено употребление копченостей, сухих колбас, маринованной рыбы. Содержание тирамина в них может доходить до 86 мг на одну порцию. Такой высокий показатель объясняется выдержкой и наличием консервантов.
4. Приправы. Здесь очень сложно выделить что-либо одно, так как тирамин часто входит в состав смешанных продуктов. Например, блюда азиатской кухни невозможно представить без соевого соуса. А он содержит огромное количество опасной аминокислоты. Поэтому лучше отдавать предпочтение простым в приготовлении блюдам.

Запрещенные лекарственные средства

Как уже говорилось, надо с осторожностью сочетать ингибиторы с другими медикаментозными препаратами и всегда ставить в известность лечащего врача. Ни в коем случае не допускается применение ингибиторов с такими лекарствами, как:

• Средства от простуды или синуситов.
• Ингаляторы при астме.
• Препараты, употребление которых направлено на снижение аппетита или потерю веса.
• Стимуляторы.

Побочные эффекты

У многих больных прием ингибиторов не вызывает побочных эффектов. Однако несоблюдение рекомендаций врача может привести к печальным последствиям:

Хочется сказать еще вот о чем: прием ингибиторов не следует бросать на середине курса лечения. Зачастую эти средства действуют не сразу. В некоторых случаях эффект появляется только через 4 недели после приема лекарства. Но зато ваше терпение будет вознаграждено улучшением самочувствия. А это значит, что вы одержали победу над болезнью.