שינויים משניים במח העצם. האם תסמונת מיאלודיספלסטית הופכת לסרטן? מהי תסמונת מיאלודיספלסטית

כאשר מתבצעת אבחנה של תסמונת מיאלודיספלסטית, אנו תמיד זוכרים שישנן מחלות רבות אחרות שעלולות להחמיר את הדם ולשנות את מח העצם: אלו הן זיהומים כרוניים (שחפת, טוקסופלזמה...), מחלות אוטואימוניות (זאבת אדמנתית מערכתית, ראומטואיד). דלקת פרקים...), גידולים שונים. לכן יש צורך בבדיקה מקיפה של החולה, ו-MDS הוא, אדרבא, אבחנה של הדרה, כלומר, היא נעשית כאשר כל שאר הגורמים לשינויים בדם אינם נכללים. MDS היא מחלה של קשישים, הגיל הממוצע של החולים הוא 70 שנים.

כל תאי הדם האנושיים מקורם מתא גזע. עם התבגרות צאצאיו, צצים 3 ענפים עיקריים, או שושלות: השושלת האדומה (אריתרואיד), השושלת הלבנה (לויקוציט) ושושלת הטסיות (טסיות). ולמרות שיש רק שלושה נבטים, כל התהליך של hematopoiesis הוא מאוד מורכב ורב פנים. רביית דם היא כמו "תזמורת", אשר לאורך חייו של אדם, מתאימה לצרכי הגוף, בכל זאת מנגנת לפי תווים מאוד מדויקים ומורכבים.

התנאי " מיאלודיספלסטי" מורכב משלושה חלקים: "מיאלו-" היא קידומת יוונית המציינת קשר עם מח העצם, "דיס-" היא קידומת המציינת "הפרעה", ו-"-plasia" היא החלק האחרון של מילים מורכבות המציינות "התפתחות" . המונח "תסמונת" מתייחס לאוסף של תסמינים הקשורים זה בזה. לפיכך, מהשם עצמו עולה כי בגוף התרחש איזשהו התמוטטות, שהובילה לשיבוש הבשלה (התפתחות) של תאי מח עצם. המדענים טרם גילו את הסיבות, אך עקב הפרה בשלבים מסוימים של התבגרות התאים, הדם מתחיל להשתנות. בתחילה, שושלת דם אחת מושפעת, לרוב שושלת אריתרואידים. רמת ההמוגלובין של אדם יורדת בהדרגה בדם, החולה מתחיל להרגיש חולשה, חולשה גוברת, העבודה הרגילה היא מעבר לכוחו, והמנוחה אינה מביאה להקלה. זה קורה מכיוון שכאשר כמות ההמוגלובין (נושא החמצן העיקרי) בדם יורדת והחמצן הנשאף מהאוויר אינו מגיע לאיברים ולרקמות, הם מתחילים לסבול מרעב בחמצן. המטופל מרגיש חלש.

אִבחוּן תסמונת מיאלודיספלסטית"(MDS) די קשה לספק. כאן, הרופא המטפל, יותר מתמיד, זקוק לעזרת רופאי מעבדה: ציטולוג וציטוגנטיקאי עם מעבדה טובה. ציטולוג, מסתכל דרך מיקרוסקופ, מנתח בקפידה את מח העצם, טיפה ממנו מונחת על כוס קטנה מיוחדת, ומסיק אם יש סימנים חיצוניים לתפקוד לקוי של מח העצם. שיטה זו היא אחת הפשוטות ביותר מבחינה טכנית, אבל יש מעט מאוד ציטולוגים בעיר שיכולים לזהות ולהעריך תאים "לא נכונים". ציטוגנטיקאי משתמש בציוד מתוחכם כדי לנתח תאי מח עצם מתחלקים ולחפש שינויים אופייניים בגנים שחשובים מאוד לאבחון, לפרוגנוזה, לבחירת הטיפול ולמעקב אחריו.

כשהם מאבחנים MDS, הם תמיד זוכרים שיש עוד הרבה מחלות שיכולות להחמיר את הדם ולשנות את מח העצם: אלו זיהומים כרוניים (שחפת, טוקסופלזמה...), מחלות אוטואימוניות (זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת מפרקים שגרונית). ...), גידולים שונים. לכן יש צורך בבדיקה מקיפה של החולה, ו-MDS הוא, אדרבא, אבחנה של הדרה, כלומר, היא נעשית כאשר כל שאר הגורמים לשינויים בדם אינם נכללים. MDS היא מחלה של קשישים, הגיל הממוצע של החולים הוא 70 שנים.

מה מסוכן בתסמונת מיאלודיספלסטית, מלבד המוגלובין נמוך? אחת ההשלכות הלא נעימות והמסוכנות ביותר היא הצטברות הדרגתית של התמוטטות בהמטופואזה, שכן ההתמוטטות הראשונה בתאים בוגרים "מושכת" התמוטטויות אחרות בתאים צעירים יותר. עם הזמן, יותר ויותר תאים פעילים חולים, ומתרחשת מחלה " לוקמיה חריפה" על ידי התבוננות בחולים וניתוח תמונת מחלתם, הרופאים למדו לחזות באופן גס את התרחשותה. הסיכון למעבר מ-MDS ללוקמיה חריפה נרשם באמצעות מדדים פרוגנוסטיים מיוחדים (IPSS, WPSS ואחרים), המצוינים בדרך כלל באבחנה.

תסמונת מיאלודיספלסטיתקיים במספר סוגים:

הסטטיסטיקה העולמית מוכיחה כי, בהתאם לגורמים שונים, חולים עם MDS חיים בין חודש לחודשיים למספר שנים.

ציטופניה עמידה עם דיספלזיה חד-לינארית (אנמיה עמידה, נויטרופניה עמידה, טרומבוציטופניה עמידה)

מילה" ציטופניה"בשפה רפואית פירושו ירידה בהמוגלובין, לויקוציטים או טסיות דם בדם, ו" עַקשָׁן", או יציב, אומר ששום ויטמינים, תוספי ברזל או תזונה לא יכולים לתקן את המצב. המילה "unilinear" מציינת כי חלה הפרעה בהבשלה של נבט דם אחד.

ציטופניה עקשןעם דיספלזיה חד קווית (RSOD) היא אחד מסוגי התסמונת המיאלודיספלסטית, שבה ההבשלה של תאים של שושלת דם אחת נפגעת. אם התאים של הנבט האריתרואיד (אדום) אינם מבשילים כראוי, כמות ההמוגלובין יורדת. אם שושלת הלויקוציטים (הלבנים) השתנתה, אזי מספר הנויטרופילים יורד. אם התהליך בחיידק הטסיות מופרע, אז אין מספיק טסיות בדם.

RCOD היא מחלה של אנשים מבוגרים, שגילם הממוצע הוא 65-70 שנים. תרומבוציטופניה עמידה ונויטרופניה עמידה הן נדירות ביותר. לרוב, אנשים מבוגרים מפתחים אנמיה עקשנית, המהווה 10-20% מכלל המקרים של תסמונת מיאלודיספלסטית. זה יידון בהמשך. אבחנה של אנמיה עמידה אינה קלה, ובדרך כלל לפני שמטופל כזה מקבל תור להמטולוג, הוא מטופל לאורך זמן על ידי מטפל עם אבחנות של "אנמיה אידיופטית", "אנמיה ממקור מעורב" כמו.

אִבחוּן

אִבחוּן אנמיה עקשן» ניתן אם למטופל אין סיבה אחרת לשינויים בדם ויש שינויים אופייניים במח העצם. המטופל נבדק ביסודיות: ציטולוגי, ציטוגנטיו היסטולוגיבדיקת מח עצם, בדיקות מיוחדות אחרות. אנמיה עקשנית היא אבחנה של הדרה, במילים אחרות, היא נעשית כאשר כל שאר הגורמים לירידה בהמוגלובין אינם נכללים.

יַחַס

אם ההמוגלובין של המטופל מופחת מעט והוא מרגיש בדרך כלל תקין, אזי הטיפול יכול להתעכב. כאשר ההמוגלובין יורד מתחת לסף (וה"סף" שונה עבור כל אדם ותלוי באופן שבו המטופל תופס המוגלובין נמוך), הרופא מתחיל בטיפול. כיום, הטיפול העיקרי באנמיה עקשנית הוא עירויי דם רגילים. לפעמים חולים עם אנמיה עמידה נהנים ממתן שיטתי של תכשירי אריתרופויאטין. אריתרופויאטין הוא חומר שהופך תאים אדומים בריאים וללא מחלות לפעילים יותר, מה שעוזר לשמור על ההמוגלובין ברמה מקובלת ולהפחית את הצורך בעירויי דם. אם המחלה מתקדמת בסופו של דבר ל לוקמיה חריפה(יש כ-2% מחולים כאלה), ואז הרופא מבצע טיפול לפי משטרי לוקמיה חריפה. בדרך כלל, חולים עם אנמיה עקשנית, אם ניתנים להם עירוי דם בזמן, חיים במשך שנים ובדרך כלל מרגישים טוב.

ציטופניה עקשנית עם דיספלזיה מרובה שושלת

משמעות המילה "ציטופניה" בשפה הרפואית היא ירידה בהמוגלובין, לויקוציטים או טסיות בדם, ו"עמידה" או יציבה פירושה שאף ויטמינים, תוספי ברזל או תזונה לא יכולים לתקן את המצב. להמטופואזה יש 3 ענפים עיקריים, או שושלות: השושלת האדומה (אריתרואיד), השושלת הלבנה (לויקוציט), ושושלת הטסיות (טסיות). המילה "רב-לווית" מציינת כי חלה הפרעה בהבשלה של שניים או כל שלושת נבטי הדם.

ציטופניה עקשנית עם דיספלזיה מרובה שושלת (RCMD)– אחד מסוגי התסמונת המיאלודיספלסטית, שבה, עקב הפרעה בהבשלה של נבטי דם, למטופל יש ירידה בשניים או בכל שלושת המרכיבים העיקריים של הדם: המוגלובין, לויקוציטים וטסיות דם. RCMD הוא אחד הסוגים הנפוצים ביותר של תסמונת מיאלודיספלסטית. כ-30% מכלל החולים ב-MDS הם חולים במחלה זו. לרוב אנשים בגילאי 70-79 חולים.

אִבחוּן:

אִבחוּן ציטופניה עקשנית עם דיספלזיה מרובה שושלת"הוא ממוקם אם למטופל אין סיבות אחרות להידרדרות בהרכב הדם ומתגלים שינויים אופייניים במח העצם. יכולות להיות סיבות רבות לשינויים בבדיקות הדם, ולכן RCMD היא אבחנה של הרחקה, כלומר, היא נעשית כאשר כל שאר הגורמים לשינויים לא חיוביים כאלה בדם אינם נכללים. כדי לבצע אבחנה של RCMD, החולה נבדק ביסודיות: בדיקה ציטולוגית, ציטוגנטית והיסטולוגית של מח העצם ובדיקות מיוחדות נוספות. מחלה זו מסוכנת מכיוון שהיא עלולה להפוך (להפוך) בהדרגה ללוקמיה חריפה, ולכן נדרשת גם בדיקה יסודית על מנת להבין באיזו מהירות תתרחש השינוי הזה ומהן אפשרויות הטיפול הנוכחיות לחולה זה.

יַחַס

אם הדם של אדם שמתייעץ עם רופא שונה מעט והמטופל מרגיש בדרך כלל נורמלי, אזי הטיפול יכול להתעכב. לאחר מכן, במידת הצורך, ניתנים עירויים של דם או מרכיביו. אם לאורך זמן לחולה יש סימנים למעבר של RCMD ללוקמיה חריפה, הטיפול מתבצע על פי המשטריים הבאים. אם המחלה כבר התקדמה ל לוקמיה חריפה(כ-10% מחולים כאלה), אז החולה מטופל בלוקמיה חריפה. חולים צעירים יכולים להירפא לחלוטין עם השתלת תאי דם גזע (אם). לפי הסטטיסטיקה העולמית, חולים ציטופניה עקשנית עם דיספלזיה מרובה שושלתלחיות בממוצע כשלוש שנים לאחר גילוי המחלה והתחלת הטיפול.

אנמיה עקשנית עם סידרובלסטים טבעתיים

משמעות המילה "אנמיה" בשפה הרפואית היא ירידה בהמוגלובין או אנמיה, ו"עמידה" או יציבה פירושה ששום ויטמינים, תוספי ברזל או תזונה לא יכולים לתקן את המצב ולהעלות את ההמוגלובין. תקיעות הם תאי הדם הצעירים ביותר, וסידרובלסטים הם תקיעות עם חילוף חומרים פנימי של ברזל, הנצפה כטבעת מיוחדת סביב גרעין התא.

אנמיה עקשנית עם סידרובלסטים טבעתיים(RACS) היא סוג של תסמונת מיאלודיספלסטית שבה, עקב הפרעה בהבשלה של תאי דם אדומים, ההמוגלובין של החולה יורד ומופיעים סידרובלסטים במח העצם. RACS משפיע על 3-11% מכלל החולים עם תסמונת מיאלודיספלסטית. הגיל המקובל של החולים הוא בין 60 ל-73 שנים.

אִבחוּן

אִבחוּן אנמיה עקשנית עם סידרובלסטים בצורת טבעת"מונח אם לא נמצאו אצל המטופל סיבות אחרות לשינויים בהרכב הדם ובמקביל מתגלים שינויים אופייניים במח העצם (קודם כל רואים סידרובלסטים בצורת טבעת). המטופל נבדק ביסודיות: ציטולוגי, ציטוגנטיה ו בדיקה היסטולוגיתמח עצם, בדיקות מיוחדות אחרות כדי להבין באיזו מהירות יתרחש המעבר מאנמיה ללוקמיה חריפה ומהן אפשרויות הטיפול הנוכחיות לחולה זה. RACS היא אבחנה של הדרה, כלומר, היא נעשית כאשר כל שאר הגורמים לירידה בהמוגלובין ובשינויים במח עצם אינם נכללים.

יַחַס

אם הדם של המטופל משתנה מעט והוא מרגיש בדרך כלל נורמלי, אז הטיפול יכול להתעכב. לאחר מכן, במידת הצורך, ניתן עירוי של דם או מרכיביו. אם לאורך זמן לחולה יש סימנים למעבר של אנמיה ללוקמיה חריפה, הטיפול מתבצע על פי התוכניות הבאות: אנמיה עקשנית עם עודף תקיעות. אם המחלה הפכה ללוקמיה חריפה, אז היא כבר מטופלת לוקמיה חריפה. ניתן לרפא חולים צעירים באמצעות השתלת תאי דם גזע (אם). הסטטיסטיקה העולמית מראה שבממוצע, חולים חיים עד תשע שנים מרגע האבחון. זה תלוי בגורמים שונים.

תסמונת 5q- (תסמונת חמש קו מינוס, מילה נרדפת: תסמונת מיאלודיספלסטית עם מחיקה של הזרוע הארוכה של כרומוזום 5)

תסמונת 5q– מדובר במין נדיר למדי שיש בו אנמיה עקשנית (יציבה) ומתגלה פירוק גנטי אופייני (אופייני). אין חריגות אחרות מהרכב הדם התקין. משמעות המילה "אנמיה" בשפה הרפואית היא ירידה בהמוגלובין, או אנמיה, ו"עמידה", או יציבה, מעידה על כך ששום ויטמינים, תוספי ברזל או תזונה לא יכולים לתקן את המצב ולהעלות את ההמוגלובין. 5 תסמונת qנשים נפגעות לעתים קרובות יותר; הגיל הממוצע של החולים הוא 67 שנים.

אִבחוּן

כדי לקבוע את המחלה, החולה נבדק ביסודיות: בדיקה ציטולוגית, ציטוגנטית והיסטולוגית של מח העצם ובדיקות מיוחדות נוספות. האבחנה של "תסמונת 5q" נעשית אם למטופל אין סיבה אחרת לירידה בהמוגלובין, ישנם שינויים אופייניים במח העצם, ומחקר ציטוגנטי מגלה אובדן של שבר אחד (זרוע ארוכה) של הכרומוזום החמישי.

יַחַס

אם ההמוגלובין מופחת מעט והמטופל מרגיש נורמלי בדרך כלל, ניתן לדחות את הטיפול. כשההמוגלובין יורד מתחת לסף (וה"סף" שונה אצל כל אחד, תלוי איך החולה סובל את הירידה בהמוגלובין), אזי השיטה העיקרית לטיפול באנמיה היא כיום עירויי דם רגילים. לפעמים חולים עם אנמיה עמידה נהנים ממתן שיטתי של תכשירי אריתרופויאטין. חומר זה גורם לתאים אדומים בריאים וללא מחלות בגוף לעבוד טוב יותר. בדרך כלל, אנשים עם אנמיה עקשנית חיים במשך שנים, ולמעט הצורך בעירויי דם קבועים, מרגישים טוב בדרך כלל. אם לאורך זמן יש לחולה סימנים למעבר של RCMD ללוקמיה חריפה, אזי הטיפול מתבצע על פי דפוסים של אנמיה עקשנית עם עודף תקיעות, ואם המחלה כבר התקדמה לוקמיה חריפה(יש פחות מ-10% מחולים כאלה), ואז הטיפול מתבצע על פי משטרי לוקמיה חריפה. בשנים האחרונות, הטיפול במין נדיר זה תסמונת מיאלודיספלסטיתנעשה שימוש בתרופה lenalidomide. הוא מסוגל "להיצמד" לשבירה בכרומוזום, לשחזר לחלוטין את תמונת הדם, להפחית את הסיכון להתקדמות המחלה ללוקמיה ולהגדיל משמעותית את תוחלת החיים.

תסמונת מיאלודיספלסטית, לא מסווגת (תסמונת מיאלודיספלסטית, לא מוגדרת)

תסמונת מיאלודיספלסטית (MDS)- הפרה של הבשלה (התבגרות) של תאי מח עצם, מה שמוביל לציטופניה עקשן.

משמעות המילה "ציטופניה" בשפה הרפואית היא ירידה בהמוגלובין, לויקוציטים או טסיות בדם, ו"עמידה" או יציבה פירושה שאף ויטמינים, תוספי ברזל או תזונה לא יכולים לתקן את המצב.

MDSקיים בכמה צורות, עליהן דנו בסעיפים הקודמים. אם למטופל יש כמה סימנים מכל סוג או נזק גנטי טיפוסי שלא מאפשר לאבחן סוג מסוים של MDS, אלא רק מאשר את הנוכחות של תסמונת מיאלודיספלסטית בפני עצמה, אזי מתבצעת אבחנה של "תסמונת מיאלודיספלסטית לא מסווגת".

אִבחוּן

ביצוע אבחנה של תסמונת מיאלודיספלסטית לא מסווגת היא די קשה. כדי לעשות זאת אתה צריך לעשות בדיקה ציטולוגית, ציטוגנטית, היסטולוגיתמח עצם, דם ובדיקות מיוחדות אחרות. חולים עם אבחנה זו זקוקים למעקב ובדיקות מעקב קבועות על מנת להבחין מיד במעבר של המחלה ללוקמיה חריפה או סוג מסוים של תסמונת מיאלודיספלסטית.

אנמיה עקשן עם עודף תקיעות

משמעות המילה "אנמיה" בשפה הרפואית היא ירידה בהמוגלובין, או אנמיה, ו"עמידה" או יציבה פירושה ששום ויטמינים, תוספי ברזל או תזונה לא יכולים לתקן את המצב ולהעלות את ההמוגלובין. תקיעות הם תאי הדם הצעירים ביותר. יש מעט מאוד מהם, אבל אם מספרם עולה על הנורמה, זה אומר שהופיעו המבשרים הראשונים של גידול בדם.

אנמיה עקשןעם עודף תקיעות (RAEB) הוא אחד הסוגים הנפוצים ביותר של תסמונת מיאלודיספלסטית, שבה, עקב הפרעות בהבשלת הדם, ההמוגלובין יורד ומופיעים סימנים ללוקמיה חריפה מהירה. אנמיה זו משפיעה על כ-40% מכלל החולים עם תסמונת מיאלודיספלסטית. לרוב אנשים מעל גיל חמישים חולים.

מאיפה RAEB מגיע? הכל, כולל מחלות אנושיות, מתפתח. אם, למשל, העששת לא נרפאת בזמן, אז יהיו חלולות, כאבים וגבשושיות. RAEB הוא שלב ביניים בין אנמיה עקשנית ללוקמיה חריפה, וזו הסיבה שקודם לכן מחלה זו אף כונתה "פרלוקמיה". ככלל, הרגע שבו מופיעים יותר מדי פיצוצים חולף ללא תשומת לב למטופל. התסמין העיקרי נותר חולשה עקב ירידה בהמוגלובין.

אִבחוּן

האבחנה של "אנמיה עקשנית עם עודף תקיעות (RAEB)" נעשית אם לא נמצאות סיבות אחרות לשינויי דם במטופל ובמקביל רואים שינויים אופייניים במח העצם. המטופל נבדק ביסודיות: ציטולוגי, בדיקה ציטוגנטית והיסטולוגית של מח עצם, בדיקות מיוחדות אחרות כדי להבין באיזו מהירות המחלה תתקדם ללוקמיה חריפה ומהן אפשרויות הטיפול הנוכחיות לחולה זה.

יַחַס

המטרה העיקרית בטיפול ב-RAEB היא להאט ככל האפשר את המעבר של המחלה ללוקמיה חריפה. לשם כך, כימותרפיה מתבצעת על פי תוכניות שונות. סבילות הטיפול תלויה במצבו הכללי של המטופל. אם הוא היה בריא בדרך כלל לפני מחלת הדם, אז הטיפול ב-RAEB בדרך כלל נסבל היטב: המטופל יכול להמשיך לעבוד, נמצא עם משפחתו וחי חיים מלאים. עם זאת, למרות העובדה שיש אפשרויות טיפול, המעבר המהיר של המחלה ל לוקמיה חריפהמגביל את ההישרדות של החולים. ניתוח סטטיסטי מראה שזמן ההישרדות הממוצע של חולים (ללא השתלת תאי גזע בדם) מרגע האבחון נע בין 1-2 חודשים לשנה וחצי. זה תלוי בגורמים שונים. אם החולה צעיר, אז כבר בשלב של RAEB, ללא המתנה ללוקמיה חריפה, ניתן להשתיל תאי דם גזע (אם) ולרפא את האדם לחלוטין.

החומרים מובאים מתוך ספר הלימוד של RUDN

אֲנֶמִיָה. מרפאה, אבחון וטיפול / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Medical Information Agency LLC, 2013. – 264 עמ'.

העתקה ושכפול של חומרים ללא ציון הכותבים אסורה והינה ענישה על פי חוק.

תסמונת מיאלודיספלסטית (MDS) משלבת קבוצה של מחלות נרכשות של המערכת ההמטופואטית, שבהן התהליך הפתולוגי מתחיל ברמה של תא גזע פלוריפוטנטי ומתבטא כהפרה של התפשטות והתמיינות של תאים של אחד, שניים או שלושה המטופואטיים. שושלות עם מותם שלאחר מכן במח העצם (אריתרופואיזיס לא יעיל).

שלא כמו AA, תאי גזע נמצאים במח העצם של חולי MDS, למרות שהם פגומים מבחינה תפקודית. מח עצם ב-MDS הוא לרוב היפר-תאי, נורמו-תאי ולעיתים פחות היפו-תאי, בעוד שבדם ההיקפי נמצא אנמיה עמידה ולעתים קרובות לויקו ו/או טרומבוציטופניה.

הפתולוגיה התפקודית של תאי גזע פלוריפוטנטיים מבוססת על שינויים כרומוזומליים שנמצאים ברוב החולים עם MDS. הם בטבעם שבטי, בדומה לשינויים ציטוגנטיים בלוקמיה. שינויים כרומוזומליים ב-MDS מגוונים וכוללים טרנסלוקציה, היפוך ומחיקה של כרומוזומים. האופייניים ביותר כוללים: טריזומיה 8, מונוזומיה 5, מונוזומיה 7, מחיקה של כרומוזום Y, מחיקה של הזרוע הארוכה 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), כמו כמו גם טרנסלוקציות t (1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), היפוך של כרומוזום 3. ל-20% מהחולים יש הפרעות מרובות. מחיקה של הזרוע הארוכה של כרומוזום 5 שכיחה (ב-30% מהחולים). יתרה מכך, הוכח שעם זרוע זו של כרומוזום 5, גנים האחראים לסינתזה של גורמי נבט רבים אובדים, כולל גרנולוציטים-מקרופאג, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 ועוד רבים אחרים מבחינה ביולוגית. חומרים פעילים המווסתים את ההמטופואזה.

טופס עם פתולוגיה כרומוזומלית דומה אפילו בודד בקרב חולים עם MDS תוך 5 שנים.ש תסמונת, השכיחה יותר בנשים, מאופיינת באנמיה מגלובלסטית עקשנית ולעיתים רחוקות הופכת ללוקמיה חריפה (פחות מ-5% מהחולים).

הגורמים לפתולוגיה כרומוזומלית אינם ברורים. במקרים מסוימים, ההנחה היא פעולתם של גורמים מוטגנים כגון קרינה מייננת, גורמים כימיים ומרפאים.

פתולוגיה ציטוגנטית המתעוררת במח העצם בתא גזע פלוריפוטנטי אחד, הגורמת להתפתחות נוספת של MDS, מסוגלת להתרבות בצאצאי תא הגזע שעבר מוטציה, ובכך ליצור שיבוט פתולוגי, שתאיו אינם מסוגלים לתקינה. התפשטות והתמיינות, המתבטאת חיצונית בדיספלזיה המורפולוגית שלהם ובמוות מח העצם לאחר מכן (אריתרופואיזיס לא יעיל). הוכח כי ל-75% ממח העצם ב-MDS יש CD 95, סמן של מוות תאי מתוכנת - אפופטוזיס. זה גורם לסוגים שונים של ציטופניות בדם ההיקפי של חולים עם MDS.

שכיחות MDS היא 3-15 מקרים לכל 100,000 אוכלוסייה ושכיחותה עולה ל-30 מקרים באנשים מעל גיל 70 ו-70 מקרים באנשים מעל גיל 80. הגיל הממוצע של החולים הוא 60-65 שנים; MDS נדיר ביותר בילדים.

מרפאה

לתמונה הקלינית של MDS אין מאפיינים ספציפיים. התסמינים העיקריים תלויים בעומק ובשילוב של הנזק לחיידקים המטופואטיים. התסמין העיקרי של המחלה הוא תסמונת אנמית עקשנית, המתבטאת בחולשה גוברת, עייפות מוגברת ותסמינים נוספים האופייניים לאנמיה. חולים עם MDS עם לויקופניה חווים לעיתים קרובות סיבוכים זיהומיים (ברונכיטיס, דלקת ריאות וכו'). תסמונת דימום עקב טרומבוציטופניה נצפית ב-10-30% מהחולים, ומתבטאת בשטפי דם בעור ובריריות הנראות לעין, חניכיים מדממות ודימומים מהאף.

אין פתולוגיה אופיינית של איברים ב-MDS: בלוטות לימפה היקפיות, כבד וטחול אינם מוגדלים.

נתוני מעבדה.

אֲנֶמִיָהדרגות חומרה שונות נצפות כמעט בכל החולים עם MDS והיא לעתים קרובות יותר מקרוציטיאופי. היפוכרומיה של אריתרוציטים נצפתה לעתים רחוקות מאוד. לרוב קיימים אליפטוציטים, סטומטוציטים ואקנתוציטים, כמו גם puncta basophilic ו-Jolly bodies באריתרוציטים. תאים אדומים בעלי גרעין עשויים להיות נוכחים בדם. מספר הרטיקולוציטים מופחת לעתים קרובות.

לעתים קרובות יש לחולים מתמשכים נויטרופניה, וגרנולוציטים מאופיינים בנוכחות אנומליה פסאודו פלגר(לויקוציטים עם גרעינים דו-שכבתיים ודגרנולציה של הציטופלזמה).

טרומבוציטופניה מתרחשת במחצית מהחולים עם MDS. בין טסיות הדם יש צורות ענק ומפוררות.

בחלק מהחולים עם MDS, בדיקות דם עשויות להראות תאי פיצוץ.

מח עצםב-MDS הוא בדרך כלל היפר-תאי, אבל יכול להיות נורמו-תאי, ובמקרים נדירים אף היפו-תאי. עם זאת, תמיד יש תכונות dyserythropoiesis: megaloblastoid, erythroblasts multi-nucleated, נוכחות מיטוזות, חלוקות פתולוגיות ואנומליות גרעיניות, גשרים ביניהם, פיסוק בזופילי ו-vacuolization של הציטופלזמה. בחלק מהחולים, במח העצם יש תכולה מוגברת של סידרובלסטים עם סידור טבעת של גרגירי ברזל סביב גרעין התא.

התמיינות לקויה של מבשרי אריתרוציטים ב-MDS מתבטאת בתוכן מוגבר של HbF (רמתם תקינה באריתרוציטים בוגרים) ונוכחות של פרוקסידאז ופוספטאז אלקליין באריתרובלסטים, האופיינית לנויטרופילים.

Dysgranulocytopoiesis במח העצם מתבטא בעיכוב בהבשלה של גרנולוציטים ברמה של מיאלוציטים, שיבוש תהליך הגרנולציה הציטופלזמית וירידה בפעילות של פוספטאז אלקליין, המעיד על נחיתות תפקודית שלהם; תת או היפר-פילוח של נויטרופילים לעתים קרובות נמצא גרעינים.

Dysmegakaryocytopoiesis מאופיין על ידי דומיננטיות של מיקרו צורות ושחרור לקוי של טסיות דם.

בצורות מסוימות של MDS, מתגלה תכולה מוגברת של תאי פיצוץ במח העצם (מ-5 עד 20%).

בדיקה היסטולוגית של מח עצם המתקבלת בטרפנוביפסיה מגלה היווצרות מוגברת של סיבי רטיקולין במספר חולים, ומיאלופיברוזיס בולטת נצפית ב-10-15% מחולי MDS. גרסה זו של MDS, המאופיינת בהיפרפלזיה ודיספלסיה בולטת יותר של תאי שושלת מגה-קריוציטים, עם כמעט 100% נוכחות של הפרעות כרומוזומליות, מאופיינת באנמיה חמורה יותר, טרומבוציטופניה ותוחלת חיים קצרה יחסית של חולים (חציון הישרדות 9 - 10 חודשים) .

אבחון של MDSמבוסס על נוכחות של אנמיה עקשנית עמידה לטיפול בוויטמין B 12 , חומצה פולית, ברזל והמאטיקים אחרים, המשולבים לעתים קרובות עם נויטרו וטרומבוציטופניה ונוכחות במח העצם של ניקור סימנים מורפולוגיים של דיסמטופואזה (התבגרות לקויה של תאים hematopoietic).

סיווג MDS:

נכון לעכשיו, שני סיווגים משמשים בפרקטיקה הקלינית: הקבוצה הצרפתית-אמריקאית-בריטית ( F.A.B. ) 1982 וארגון הבריאות העולמי (WHO) 2008.

אבחנה מבדלת

לרוב יש להבדיל בין RA לבין ויטמין B 12 - ואנמיה מחוסר חומצה פולית, שבה יש גם hematopoiesis megaloblastic וסימנים מורפולוגיים של דיספלזיה של תאים אדומים, המעידים על אריתרופואיזיס לא יעיל. תגובות קליניות והמטולוגיות מהירות לטיפול בוויטמין B 12 או חומצה פולית מצביעים על קשר סיבתי בין אנמיה למחסור בויטמינים אלו.

יש להבדיל בין RACS לבין אנמיה סידרובלסטית נרכשת הנגרמת על ידי שיכרון עופרת כרוני. RCMD, שבו קיימת pancytopenia בדם ההיקפי, דומה לאנמיה אפלסטית. הנוכחות של תאי מוח עצם תקינים עם סימנים מורפולוגיים של דיסמיאלופואזה מאפשרת לאמת נכון את האבחנה.

סיווג של MDS (WHO, 2008)

צורה נוזולוגית של MDS	שינויים בדם	שינויים במח העצם
אנמיה עקשנית (RA)	אֲנֶמִיָה פיצוצים< 1% מונוציטים< 1 х 10 9 / л	- דיספלזיה hematopoietic < 10% в одном ростке кроветворения פיצוצים< 5% - טבעת סידרובלסטים < 15%
נויטרופניה עקשנית (RN)	נויטרופניה פיצוצים< 1% מונוציטים< 1 х 10 9 / л
טרומבוציטופניה עקשן (RT)	- טרומבוציטופניה פיצוצים< 1% מונוציטים< 1 х 10 9 / л
אנמיה עקשן עם טבעת סידרובלסטים (RACS)	אֲנֶמִיָה פיצוצים< 1% מונוציטים< 1 х 10 9 / л	- דיספלזיה hematopoietic. פיצוצים< 5% - טבעת סידרובלסטים > 15%
ציטופניה עקשנית עם דיספלזיה מרובה שושלת (RCMD)	- ציטופניה ב-2-3 שושלות פיצוצים< 1% - מונוציטים< 1 х 10 9 /л	- דיספלזיה hematopoietic < 10% в двух и более ростках кроветворения פיצוצים< 5% - טבעת סידרובלסטים (כל מספר)
אנמיה עקשן עם עודף תקיעות I (RAIB-1)	כל ציטופניה פיצוצים< 5% - מונוציטים< 1 х 10 9 /л	פיצוצים 5 - 9%
אנמיה עקשן עם עודף תקיעות II (RAIB-2)	כל ציטופניה פיצוצים 5 - 19% - מונוציטים< 1 х 10 9 /л	- דיספלזיה מרובה בכל השושלות ההמטופואטיות פיצוצים 10 - 19% מוטות אור ±
MDS לא מסווג (MDS-N)	כל ציטופניה פיצוצים<1%	- דיספלזיה hematopoietic < 10% в одном или несколь- כמה חיידקים של hematopoiesis פיצוצים< 5%
תסמונת 5q-	אֲנֶמִיָה פיצוצים< 1% - טסיות דם תקינות או גדל	- מספר נורמלי או מוגבר של מגה-קריוציטים עם גרעינים מפוצלים - מחיקת 5q מבודדת פיצוצים< 5%

הרבה יותר קשה להבחין בין הגרסה ההיפופלסטית של MDS לבין AA. היפופלזיה ב-MDS נתמכת על ידי נוכחות של פתולוגיה כרומוזומלית, אשר נעדרת ב-AA, והתכולה הגבוהה של חלבונים פרואפופטוטיים על תאים המטופואטיים ( CD 95) ורמה נמוכה של פוספטאז אלקליין בגרנולוציטים ב-MDS, בניגוד לרמה הנורמלית של אנזים זה ב-AA. MDS עם עודף של בלסטים שונה מלוקמיה חריפה בתכולה הכמותית של תאי הבלסט במח העצם: בכל המקרים. עם יותר מ-20% בלסטוזיס נחשבים ללוקמיה חריפה.

יַחַס

טיפול סימפטומטי

המקום המוביל בטיפול ב-MDS תופס על ידי טיפול תחזוקה, בעיקר עירוי תאי דם אדומים, המלווה במתן דספרל או דפראזירוקס להסרת עודפי ברזל. עירוי תאי דם אדומים מסומן כאשר הרמות יורדותחֲצִי פֶּנסיוֹן עד 80 גרם/ליטר ומטה, ותדירותו תלויה בדינמיקה של פרמטרים של דם אדום. כדי להילחם בדיאתזה דימומית, נעשה שימוש במתן תרומבורכז, האינדיקציות זהות לטיפול ב-AA. עבור סיבוכים זיהומיים הנגרמים על ידי גרנולוציטופניה, מתן אנטיביוטיקה מצוין.

טיפול פתוגנטיתלוי במספר התקיעות במח העצם. עם בלסטוזיס חמור (> 10%), יש צורך לבצע דקירות עצם החזה באופן קבוע כדי למנוע את ההפיכה של MDS ללוקמיה חריפה (לוקמיה חריפה, AL ). אם התקיעות גדלה ביותר מ-20%, הטיפול מתבצע על פי תוכניות טיפולא.ל.

אלגוריתם טיפול עבור MDS (Savchenko V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N.)

תאי מח עצם
מח עצם היפו-תאי		נומו/ מח עצם היפר-תאי
< 5% бластов	5 - 20% תקיעות	< 5% бластов	5 - 20% תקיעות
SuA	SuA	rhEPO	דציטבין, אזיצידין
ATG	ATG	כריתת טחול	דגל, 7 + 3
כריתת טחול	דציטבין, אזיצידין	אינטרפרון-α	MDC – 14 ימים
rhEPO	MDC – 14 ימים, 6 – MP, melphalan	דציטבין, אזיצידין	6 - MP

במקרים בהם מספר התקיעות במח העצם הוא בהתמדה מתחת ל-20%, על מנת לקבל החלטה על טקטיקת טיפול, יש צורך בביופסיית טרפין, המאפשרת לקבוע את התאיות של מח העצם. לאחריו ניתן לכוון טיפול ב-MDS לגירוי המטופואזה בהיפופלזיה של מח העצם (אריטרופואטין אנושי רקומביננטי - rh-EPO), דיכוי חיסוני להפעלת תאי גזע (ATG, CyA ), הפחתת המוליזה וסגירת תאי דם (כריתת טחול). עבור וריאנטים היפר-תאיים או צורות של MDS עם בלסטוזיס של יותר מ-5%, הטיפול צריך לכלול דיכוי של צמיחת הגידול (כימותרפיה). ברוסיה, האלגוריתם המתאים ביותר לבחירת טיפול ב-MDS, שתוכניתו מצוינת בטבלה, גובש על ידי מומחים של מרכז המחקר ההמטולוגי: Savchenko V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N. ב 2012.

בשנים האחרונות, כדי להמריץ אריתרופואיזיס בחולים עם MDS, לעיתים בהצלחה, נעשה שימוש ב-rhEPO: רקורמון, אריטרוסטים, אפרקס, אראנספ וכו', אשר יעיל במיוחד בריכוז נמוך של EPO מקורי בדם (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

בלמעלה משליש מהחולים עם MDS, ניתן להפחית באופן זמני את חומרת הטרומבוציטופניה על ידי מתן אינטרפרון-α, כך נמנע אלואימוניזציה הנגרמת על ידי מתן תרומבקוננטראט. עוצמת התסמונת הדימומית.

בחולים עם MDS עם שלב היפופלסטי של המחלה, כמו ב-AA, טיפול חיסוני מדכא (IuT), אשר לא רק חוסם את פעולתם של תאי T מדכאים, אלא גם מעכב אפופטוזיס של התא, הוכח כיעיל. ציקלוספורין A נקבע במינון של 5 מ"ג/ק"ג וגורם לשיפור המטולוגי ב-60 חולים בקבוצה זו (הפוגות שלמות מתפתחות בתדירות נמוכה יותר, שיפור חלקי לעתים קרובות יותר).

לטיפול בצורות של MDS RA, RACS, RCMD, כריתת טחול עם ביופסיית כבד נמצאת כיום בשימוש נרחב כשיטת טיפול ראשונית בחולים קשישים (מעל גיל 60) עם היפופלזיה המטופואטית או עמידות לציקלוספורין. יחד עם האפקט הטיפולי, גישה זו מאפשרת לנו לשלול גורמים אחרים לדיספלזיה המטופואטית. ככלל, כריתת הטחול מאפשרת הפסקות ארוכות בעירוי הדם ומשפרת את איכות החיים של החולים.

השימוש בתרופות ציטוטוקסיות עבור וריאנט RAEB של MDS נחשב כיום לטיפול היעיל ביותר. עד לאחרונה, בעיקר מינונים קטנים של ציטוסר ומלפאלן שימשו כטיפול פתוגנטי. משטר הטיפול במינונים קטנים של Cytosar הוא כדלקמן. ניתן תת עורי במינון של 10 מ"ג/מ"ר 2 פעמים ביום למשך 14, 21 או 28 ימים, בהתאם למספר התקיעות ותאי מוח העצם. Melphalan משמש במינונים של 5 - 10 מ"ג/מ"ר למשך 5 ימיםאגב . קורסים כאלה נערכים פעם בחודש, בדרך כלל משישה חודשים עד 3 שנים, עם הערכה של ההשפעה הטיפולית כל חודשיים עד 4 חודשים. הטיפול נחשב יעיל כאשר יש נורמליזציה או נורמליזציה יחסית של פרמטרים של דם היקפי ומח עצם, בהיעדר או ירידה חדה בתלות בעירוי דם. השימוש במשטרי טיפול אלו מוביל להתפתחות של הפוגה חלקית ב-56% מהחולים. עם זאת, טיפול כזה אינו משפיע באופן משמעותי על הישרדותם של החולים.

במצב קשה של חולים וחוסר אפשרות של טיפול הולם עבור MDS-RAIB-1 ו-2, ניתן לרשום 6-מרקפטופורין 60 מ"ג/מ"ר ליוםאשכרה ל-3 שנים.

נכון להיום, נעשים ניסיונות להשתמש בתלידומיד ולנלידומיד האנלוגי שלו, החסר פעילות נויטרוטוקסית אך הוא מעכב פרוטאז חזק, בטיפול ב-MDS. השימוש בלנאלידומיד גרם לירידה בתלות בעירוי ב-67% מהחולים, כאשר 58% הגיעו לעצמאות מלאה מטיפול בעירוי. ראוי לציין כי תרופה זו יעילה במיוחד בגיל 5ש -וריאנט של MDS, כאשר היעילות שלו היא 91%, בעוד שבהפרעות קריוטיפ אחרות היא רק 19%.

בחולים צעירים מתחת לגיל 60, תקני הטיפול עבור MDS-RAIB-2 כוללים פוליכימותרפיה. הם משתמשים בקורסים המשמשים לטיפול בלוקמיה מיאלובלסטית חריפה: "7 + 3" ו- "דֶגֶל " "7 + 3": טפטוף cytarabine 100 מ"ג/מ"ר IV כל 12 שעות בימים 1-7 של הקורס וטפטוף אידרוביצין 12 מ"ג/מ"ר IV בימים 1-3 של הקורס. "דֶגֶל ": Fludarabine 25 mg/m2 IV טפטוף ימים 1 - 5 של הקורס, Cytarabine 2 g/m2 IV טפטוף 1 - 5 ימים מהקורס + G-CSF (גורם מגרה מושבה גרנולוציטים) 5 מק"ג/ק"ג SC מדי יום עד ציטופניה מתגלה.

בין שאר התרופות המפותחות באופן פעיל בתרגול המטולוגי, ארסן טריאוקסיד, bevacizumab (Avastin) וכו' ראויים לתשומת לב.

לאחרונה, מעכבי תרופות ציטוסטטיות מודרניות של מתיל-טרנספראזות DNA הוכנסו לפרקטיקה הקלינית. מנגנון פעולתם קשור לעיכוב תהליך המתילציה של ה-DNA בתאי שיבוט הגידול, מה שמוביל לעלייה בפעילות הגנים המווסתים את מחזור התא ולנורמליזציה של תהליכי ההתמיינות של תאי מח העצם. שני חומרים עיקריים רשומים ברוסיה בשמות decitabine (Dacogen) ו-azacitidine (Vedaza). על פי נתונים שפורסמו ממחקרים בינלאומיים גדולים, יעילות השימוש בתרופות אלו בטיפול ב-MDS הייתה 50-70%. Decitabine ניתנת במינון של 20 מ"ג/מ"ר לווריד בימים 1-5 פעם בחודש. קורסים כאלה נערכים4, ואז ההשפעה מוערכת. אם ההערכה חיובית, הטיפול נמשך זמן רב עד שמתפתחים סיבוכים; אם אין השפעה, משתמשים בתרופות אחרות. Azazitidine ניתנת תת עורית 75 מ"ג/מ"ר בימים 1-7 פעם בחודש. ההשפעה מוערכת לאחר שישה חודשים, ואז או להמשיך בטיפול במשך זמן רב או לשנות תרופות.

אתה צריך לדעת שהסיבוך החמור ביותר של כימותרפיה, שלעתים מצריך הפסקת טיפול, הוא ציטופניה. ציטופניה, ככלל, מתבטאת בירידה בכל פרמטרי הדם (חֲצִי פֶּנסיוֹן , לויקוציטים וטסיות דם). מצבים חמורים של סכנת חיים נחשבים לאנמיה של פחות מ-70 גרם/ליטר, טרומבוציטופניה פחות מ-20 x 10 9/ליטר, לויקופניה פחות מ-1 x 10 9/ליטר או נויטרופניה פחות מ-0.5 x 10 9/ליטר. מצבים כאלה דורשים טיפול חובה בבית חולים, עירוי וטיפול אנטיבקטריאלי.

הטיפול הרדיקלי היחיד ב-MDS יכול להיות השתלת מח עצם אלוגני, אולם השימוש בשיטה זו מוגבל לחולים קשישים, רובם הגדול מעל גיל 60.

תַחֲזִיתעם MDS נשאר לא חיובי ותלוי בגרסה של MDS. ב-RA, התמרה ללוקמיה חריפה נצפית ב-15% מהחולים, וההישרדות החציונית היא 50 חודשים. עם RACS, נתונים אלה הם 8% ו-51 חודשים, בהתאמה; עם RAEB – 44% ו-11 חודשים.

1455 0

המונח "מיאלודיספלסיה" משמש לתיאור חריגות מורפולוגיות, או דיספלזיה של שושלת מיאלואידית אחת או יותר של המטופואזה, שהיא תכונה אופיינית תסמונת מיאלודיספלסטית (MDS).

על פי סיווג ה-WHO (2008) של גידולים של רקמות המטופואטיות ולימפואידיות, MDS מוגדרת כמחלה משובטית של תאי גזע המטופואטיים, המאופיינת בציטופניה, מיאלודיספלזיה, המטופואזה לא יעילה וסיכון מוגבר להתקדמות ל- לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML).

הבדלים קליניים בין MDS ל-AML שניוני מבוססים אך ורק על בדיקה ציטומורפולוגית, מאחר שלחולים עם MDS יש hematopoiesis דיספלסטי וספירת מיאלובלסטים של פחות מ-20%, בעוד שחולים עם ספירת מיאלובלסט של יותר מ-20% מסווגים כ-AML.

עם זאת, נתונים מהמחקר של פולימורפיזם נוקלאוטיד פשוט וריצוף של גנים בודדים הובילו למסקנה שאוכלוסיית התאים המשובטים בתסמונות מיאלודיספלסטיות עשויה להיות גבוהה מ-20%. הגנום ב-MDS ובלוקמיה מיאלואידית חריפה משנית מורכב משבט עיקרי של תאים, המוגדר כאשכול מוטנטי בעל מסה גבוהה יותר של האלל המוטנטי.

בעת בחינת תאי מח עצם מ-MDS, רוב התאים היו משובטים ולא ניתן להבחין בתאי מח עצם מ-AML משני, אפילו עם ספירת מיאלובלסט נמוכה מ-5%. זה מצביע על כך שמספר המיאלובלסטים אינו קובע את נפח האוכלוסייה המשובטת ב-MDS והמטופואזה המשובטת תופסת דריסת רגל משמעותית במח העצם בשלבים המוקדמים של MDS.

שיטות מודרניות לאבחון MDS כוללות לימוד המורפולוגיה של תאי דם היקפיים כדי לא לכלול חריגות של תאי דם ותאי אבות המטופואטיים, ביופסיה של מח עצם לקביעת התאיות, נוכחות של פיברוזיס, מחקרים גנטיים ציטוגנטיים ומולקולריים לזיהוי הפרעות כרומוזומליות.

חריגות מורפולוגיות במיאלודיספלסיה מוצגות באיור. 24.

אורז. 24. דוגמאות להפרעות מורפולוגיות במיאלודיספלסיה

מיאלודיספלסיה יכולה להימצא גם בניאופלזמות מיאלואידיות אחרות המפורטות בסיווג WHO (2008) וניתנות בטבלה. 28. (סיווג גידולים של רקמות המטופואטיות ולימפואידיות, Swerdlow S.H. et al., (2008).

טבלה 28. סיווג של ניאופלזמות מיאלואידיות (WHO, 2008)

למרות שלתת-סוגים שונים של ניאופלזמה מיאלואידית יש מאפיינים שונים, ייתכן שיש להם חריגות מורפולוגיות דומות. דוגמה לכך היא אנמיה עקשנית עם טבעת סידרובלסטים (RACS), הקשורה לטרומבוציטוזיס חמור (RACS-T), שיש לה גם אופי מיאלודיספלסטי וגם מאפיינים מיאלופרוליפרטיביים של טרומבוציטמיה חיונית. ייתכן שהממצאים המיאלודיספלסטיים של ניאופלזמות מיאלואידיות שונות עשויים לשקף נגעים גנטיים נפוצים.

השכיחות של תסמונות מיאלודיספלסטיות היא 4-5 מקרים לכל 100,000 אוכלוסייה בשנה. זהו הניאופלזמה המיאלואידית השכיחה ביותר בקרב אנשים מעל גיל 80. גורמי הסיכון היחסיים כוללים עישון, חשיפה לממסים אורגניים, קרינה מייננת, מין זכר וטיפול קודם בחומרים אלקילטיביים ומעכבי טופואיזומראז II.

הפתוגנזה של MDS מאופיינת בפעילות שגשוגית מוגברת של תאים המטופואטיים והאפופטוזיס המוגבר שלהם. הוכח כי קולטני מוות (Fas, TNF-α ו-TRAIL) ותחום המוות הקשור ל-Fas (FADD) עשויים להתבטא יתר על המידה ב-MDS. המסלול האפופטוטי המהותי ממלא תפקיד מרכזי באפופטוזיס של תאים ב-MDS.

בני משפחת Bcl-2 פרו-אפופטוטיים מפגינים ירידה בוויסות בקבוצת הסיכון הנמוך, מה שמוביל לאיתות אפופטוטי מוגבר. הפרעות קיימות במיטוכונדריה עקב שקיעת ברזל בהן מובילות לשחרור ציטוכרום c מהן, המפעיל את הקספסות ומגביר את האפופטוזיס.

מוטציות DNA מיטוכונדריאליות זוהו ביותר ממחצית מהחולים עם MDS. בנוסף, לימפוציטים מסוג CD8+ T אוטולוגיים יכולים לדכא את הצמיחה של אבות אריתרואידים וגרנולוציטים ב-MDS. הופעת סימני דיספלזיה של תאים המטופואטיים משמשת כהשתקפות מורפולוגית של חוסר היעילות של המטופואזה בתסמונות מיאלודיספלסטיות, והטבע של דיספלזיה זו (אחת, שתיים ושלוש ליניאריות) קובעת את הווריאציה של MDS.

בשנת 2008, ארגון הבריאות העולמי פיתח סיווג של MDS, המופיע להלן בטבלה. 29.

טבלה 29. סיווג של תסמונת מיאלודיספלסטית (WHO, 2008)

ציטופניה היא ירידה ברמת ההמוגלובין מתחת ל-100 גרם/ליטר, רמת הטסיות מתחת ל-100.0x10 9/l, ספירת גרנולוציטים מוחלטת מתחת ל-1.8x10 9/l. חולים עם חשד ל-MDS, אך עמידה לא מלאה בקריטריונים מודרניים, עם משך ציטופניה של יותר מ-6 חודשים. ובהיעדר סיבות אחרות, ניתן לסווג אותן כציטופניה אידיופטית ממקור לא מוגדר.

חולים כאלה דורשים התבוננות עם דקירות חוזרות ונשנות של עצם החזה. כדי לאבחן, לסווג ולחזות MDS, יש צורך ללמוד את המורפולוגיה של תאי דם היקפיים (אריתרוציטים, טסיות ולויקוציטים) ומח עצם (מידת ההבשלה של גרנולוציטים, מגהקריוציטים ותאי אבות אריתרואידים) על מנת לזהות דיספלזיה.

שינויים דיספלסטיים חייבים להיות נוכחים בלפחות 10% מהתאים מהשושלת המקבילה (מיאלואיד, אריתרואיד או מגהקריוציט). יש לבצע צביעת ברזל בכל אספירציות מח העצם כדי לזהות סידרובלסטים, אשר אמורים להוות כ-15% מכלל האריתרובלסטים ב-RACS או RCMD-CS.

בדיקה של ה-trepanate נחוצה כדי להבהיר את התאיות ומידת הפיברוזיס, נוכחות רטיקולין, זיהוי מח עצם היפו-תאי וחפיפה של תסמונות מיאדיספלסטיות/מיאלופרוליפרטיביות. במח עצם היפו-תאי, האבחנה של MDS מאושרת על ידי דיספלזיה של שושלת המיאלואיד ו/או המגה-קריוציטים, שכן דיספלסיה אריתרואידית מתרחשת לעיתים קרובות עם אנמיה אפלסטית.

ציטומטריית זרימה אינה חובה לאבחון של תסמונות מיאלודיספלסטיות עקב היעדר נתונים אימונופנוטיפיים ספציפיים. זיהוי של חריגות ציטומטריות מרובות יכול לאשר את האבחנה של MDS עם פרשנות של הקשר לממצאים מורפולוגיים וציטוגנטיים.

הממצאים השכיחים ביותר הם ביטוי חריג של אנטיגנים של מיאלואיד, שושלת מיאלואידית, מונוציטואידית ואריתרואידית מתבגרת, ירידה במספר האבות של לימפוציטים B ועלייה במספר תאי CD34+, אם כי במקרים רבים הביטוי של אנטיגנים הוא לֹא מְהֵימָן.

ציון פרוגנוסטי בינלאומי לתסמונות מיאלודיספלסטיות

על מנת לחזות את מהלך ה-MDS בהתבסס על ניתוח הקריוטיפ, מספר התקיעות במח העצם וחומרת הציטופניה, פותחה ה-International Prognostic Scoring System (IPSS).

בהתבסס על זה, נוצרו שלוש קבוצות של חולים עם MDS, שונות בהישרדות ובסיכון לשינוי ל-AML. בהתבסס על הקריוטיפ, קבוצת ה-IPSS חולקה לקבוצה של פרוגנוזה חיובית, בינונית ולא חיובית.

לאחר מכן, בקשר להרחבת סטיות כרומוזומליות שהתגלו, פותח סולם קריוטיפ פרוגנוסטי חדש - R-IPSS, המכיל חמישה גרסאות קריוטיפ עצמאיות, התואמות את ההישרדות החציונית של חולים עם MDS.
סיווג זה ניתן להלן (טבלה 30).

טבלה 30. ציון פרוגנוסטי בינלאומי MDS - R-IPSS

לדברי S.V. Gritsaeva וחב', תוך התחשבות בקריטריונים של R-IPSS, בקרב חולים עם תסמונות מיאלודיספלסטיות הקבוצה עם פרוגנוזה טובה מאוד הייתה 3%, עם פרוגנוזה טובה - 48.2%, עם פרוגנוזה בינונית - 25.9%, סיכון גבוה - 3.6 %, סיכון גבוה מאוד - 19.3%.

יחד עם זאת, על פי קריטריוני IPSS, קבוצת הפרוגנוזה החיובית הייתה 46.2%, בינונית - 26.4%, לא חיובית - 27.4%. בשילוב גרסאות ה-R-IPSS של תת-הקבוצות הטובות והטובות מאוד (51.3%), כמו גם קבוצות הסיכון הגבוהות והגבוהות מאוד (22.9%), לא נמצאו הבדלים משמעותיים בהתפלגות החולים לפי גרסאות הקריוטיפ הפרוגנוסטיות. מבין שני הסולמות. עם זאת, היתרונות של סיווג R-IPSS הם כדלקמן.

הוא מציג 10 סטיות נוספות ויוצר חמש אפשרויות קריוטיפ עצמאיות. שימוש בקריטריונים שלה מאפשר לרבד 84% מהחולים עם MDS. הקריטריונים לסולם הפרוגנוסטי, על פי קריטריוני R-IPSS, ניתנים בטבלה. 31.

טבלה 31. קריטריונים לסולם הפרוגנוסטי של R-IPSS עבור MDS

בהתאם למספר הנקודות בסולם הפרוגנוסטי בהתאם לקריטריונים של R-IPSS, זוהו קטגוריות סיכון תוך התחשבות בהישרדות ובהתפתחות ל-AML.

עם זאת, R-IPSS אינה מערכת דינמית ויכולה לחזות רק את התוצאה באבחון עבור כל מטופל.

שינויים קריוטיפ ב-MDS

המרכיב העיקרי של MDS, כפי שהוגדר על ידי ארגון הבריאות העולמי, הוא האופי המשובט של המיאלודיספלסטית. למרות שניתן להשתמש בטכניקות שונות כדי לאשר את קיומה של אוכלוסייה משובטית של תאי גזע המטופואטיים, המשמעותית שבהן היא קביעת הפרעות כרומוזומליות או סידורי גנים נפרדים עם נוכחותם של סמנים אלו באוכלוסייה המבודדת של תאים המטופואטיים.

הודות לטכניקות אלו, נמצאו סטיות כרומוזומליות בתאי אבות מיאלואידים מחויבים בכמעט 50% מהחולים עם MDS; במקרה זה, תאים המטופואטיים עם נגעים גנטיים מסוגלים להתמיין לשלב של תאים מיאלואידים בוגרים.

במקרה של ציטופניה מתמשכת ממקור לא מוגדר ובהיעדר קריטריונים מורפולוגיים מוחלטים ל-MDS, ההפרעות הכרומוזומליות הבאות נחשבות כראיה משוערת לנוכחות MDS:

חריגות לא מאוזנות: -7 או del(7q); -5 או del(5q); i(17q) או t(17p); -13 או del(13q); del(11q); del(12p) או t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
- אנומליות מאוזנות: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
- קריוטיפ מורכב (נוכחות של 3 הפרעות כרומוזומליות או יותר) בתוספת ההפרעות הנ"ל.

הנוכחות של +8 ו- Y, del(20q) בבידוד ללא קריטריונים מורפולוגיים אינה עדות לנוכחות MDS. כמו כן, נוכחות של חריגות אחרות במקרים של ציטופניות מתמשכות ללא סימנים מורפולוגיים ברורים של דיספלזיה מצביעה על אבחנה אפשרית של MDS. ב-MDS שניוני, אנומליות לא מאוזנות שכיחות ביותר: -7q/del(7q) ו-5/del(5q) - ב-50% ו-40%, בהתאמה (M.A. Pimenova et al. 2013).

כמה חריגות ציטוגנטיות שזוהו ב-MDS מתגלות גם בלוקמיה מיאלואידית חריפה, מה שמרמז על מקור נפוץ של חלק משתי המחלות הללו. הפרעות ציטוגנטיות מאוזנות, כולל טרנסלוקציות הדדיות, שכיחות הרבה פחות ב-MDS (הפרעות כרומוזומליות לא מאוזנות, המשקפות תוספת או אובדן של חומר כרומוזומלי, שכיחות יותר) מאשר ב-AML.

קביעה של מוטציות מובילות עיקריות ותת-שבטיות יכולה לשפר את הפרוגנוזה של MDS ולשנות גישות קליניות לטיפול. ראשית, זיהוי הגנים המוטנטים האחראים ליצירת השיבוט המקורי קובע את התוצאה הקלינית. שנית, זיהוי של מוטציות נהג תת-שבטי הקשורות לשבט מוטנטי קטן קובע זיהוי מוקדם של התקדמות המחלה, כולל אבולוציה ל-AML.

שלישית, מספר מוטציות הנהג בכל חולה מייצג גורם פרוגנוסטי משמעותי להישרדות חציונית ללא מחלה. בנוסף, המאפיינים של הגנום של המטופל קובעים את תוכנית הטיפול. מוטציות TET2 קשורות לתגובה טובה לתרופות היפו-מתילציות, בעוד מוטציות U2AF1 הן מנבא בלתי תלוי לתוצאה גרועה בעת ביצוע השתלת תאי גזע המטופואטיים אלוגניים (allo-HSCT).

טיפול ממוקד

הפוטנציאל הטיפולי של טיפול ממוקד אפיגנטי ב-AML עשוי להיות ישים ל-MDS. זיהוי של מסלולים ביולוגיים המופעלים על ידי מוטציות עשוי לשמש להתאמה אישית של טיפול בחולים עם MDS. מאפייני הגנום של המטופל לפני ואחרי הטיפול הם קריטריון להשפעה.

בעת ריצוף הגנום (M.J. Walter et al., 2012), הוכח כי מוטציות סומטיות זהות זוהו בתאי מח עצם ב-AML שהתפתחו מ-MDS, ובתאי מח עצם מאותם חולים במהלך דגימה קודמת בשלב ה-MDS. . שיבוטות זוהתה ב-85-90% מתאי מח עצם לא מחולקים מחולים אלו, הן בשלב ה-MDS והן בשלב לוקמיה מיאלואידית חריפה, ללא קשר למספר התקיעות.

רצף הגנום גילה שמספר תאי הגידול במח עצם לא היה שונה בין MDS ל-AML משני; לכן, MDS יכול להיחשב כמשובט כמו AML משני, אפילו עם אפס מיאלובלסטים. השיבוט המוטנטי המקורי של MDS קיים קיים גם ב-AML משני, אם כי במקרים מסוימים הוא מתווסף על ידי תת-שיבוטי בת.

עקב רכישת מוטציות חדשות במהלך האבולוציה, תת-שיבוטים מכילים מספר מוגבר של מוטציות. נתונים אלו מצביעים על כך שתאי שושלת מיאלואיד (תאי אבות לא בשלים של תאי דם אדומים, גרנולוציטים, מונוציטים, מגהקריוציטים) הם משובטים בחולים עם MDS בכל שלב, לא רק לאחר טרנספורמציה ל-AML.

על פי המודל המודרני של מושג הפתופיזיולוגיה של מיאלודיספלזיה (M. Cazzola et al, 2013), הופעתן של המוטציות המובילות העיקריות בתאים המטופואטיים לא בשלים מובילה להחלמה עצמית מוגברת שלהם. מוטציות, המערבות בדרך כלל שחבור RNA או גנים מתילציית DNA, מספקות לתאים יתרון סלקטיבי וקובעות התפשטות משובטית מקומית.

עם יתרון משובטי, תאי גזע המטופואטיים שעברו מוטציה נודדים באופן פעיל ומאוכלסים בהדרגה אזורים אחרים במח העצם, ורוכשים דומיננטיות משובטית מלאה בגוף. תאים שיבוטים רוכשים לאחר מכן מוטציות מרכזיות ונלוות רבות המגבירות את התפשטות המשובטים.

בסופו של דבר, לתאי מח העצם שמקורם בשיבוט יש את המוטציות המניעות המקוריות בתוספת מוטציות נוספות. מוטציות נלוות עשויות להיות קשורות או לא קשורות להתפתחות הקלינית של המחלה, אך הן הגורם להתמיינות/הבשלה לא תקינה של אבות ומבשרים המטופואטיים משובטים.

הפרעה בשגשוג ו/או הבשלה לקויה ו/או אפופטוזיס מוגזמת מובילים לעתים קרובות יותר לדיספלזיה, להמטופואזה לא יעילה וציטופניה בדם ההיקפי; עם זאת, כאשר חלק מהגנים המובילים עוברים מוטציה, ליקוציטוזיס או טרומבוציטוזיס עלולים להתרחש.

רכישת מוטציות מובילים תת-שבטיים על ידי תאים שיבוטים כרוכה בדרך כלל בשינוי כרומטין, וויסות שעתוק או גנים להעברת אותות, הגורמים להיווצרות תת-שיבוטים של תאי גזע המטופואטיים עם פגיעה נוספת ביכולת ההתמיינות והבשלה.

כתוצאה מכך, מספר התקיעות גדל בהדרגה, מה שמוביל להתפתחות של AML. במקרה זה, אין מונוקלונליות במובן המחמיר של המילה, אך נוכחות של פסיפס שיבוט/גנום מאפיינת קבוצות שונות של מוטציות סומטיות (המושג הטרוגניות תוך שבטי או תוך גידול). המחברים בחנו את התוקף של שילוב של זוגות של גנים מוטנטים עם פחות מארבע מוטציות עם קבוצה פרוגנוסטית בחולים עם MDS. נתונים בטבלה. 32.

טבלה 32. שילוב של זוגות של גנים מוטנטים וקבוצות פרוגנוסטיות ל-MDS

התרשים שלהלן (איור 25) מציג את השילוב של גנים מוטנטיים בודדים וקבוצות גנים ב-MDS. מוצגים הגנים המובילים, קבוצות הגנים ומשמעות המוטציות שלהם בקביעת קבוצות סיכון ציטוגנטיות (טובות, בינוניות, לא חיוביות).

אורז. 25. קשר בין גנים מוטנטים וקבוצות פרוגנוסטיות ב-MDS

ארכיטקטורה משובטת

הארכיטקטורה המשובטת של MDS נחקרה על ידי זיהוי מוטציה בגן TET2. תאי CD34+ מחולי MDS חולקו לאבות CD34+CD38- ו-CD34+CD38- בוגרים לא בשלים. מוטציות גן TET2 נמצאו רק בחלק קטן מתאי CD34+CD38-, אך הן היו נוכחות במספרים גדולים בתאי אבות בוגרים יותר.

לפי זה, מוטציות סומטיות ראשוניות של הגן TET2 נצפו בתאי CD34+CD38- ועברו לאחר מכן לתאי אבות CD34+CD38+.

ב-MDS המושרה על ידי טיפול, מוטציות של הגן TP53 שכיחות ביותר (24-46%), לרוב בקשר עם חריגות של כרומוזום 5. מוטציות של הגן AML1 נצפות ב-13-38% מסוג זה של MDS, לרוב. בשילוב עם del(7q) או -7 .

מחיקה אינטרסטיציאלית של הזרוע הארוכה של כרומוזום 5 del(5q) היא ההפרעה השכיחה ביותר, מבודדת (במחצית מהמקרים) או בשילוב עם מומים גנטיים אחרים והיא נצפית בכ-30% מהחולים.

בסדר יורד של תדירות, -7/del(7q) נצפה ב-21% מהקריוטיפ החריג, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6) %), -Y (5%), -17/17p- iso(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). מחיקות של כרומוזומים 18/18q, 5, 13/13q ו-21 מבודדות לעתים רחוקות מאוד. מחקרים של גנים שאינם מקודדים באזור 5q31-5q35 הראו ירידה בביטוי של miRNA-145 ו-miRNA-146a בתאי מח עצם מחולי del(5q). דלדול של שני ה-miRNAs הללו מביא לדרגות שונות של נויטרופניה, טרומבוציטוזיס, תת-סגמנטציה של גרעיני מגה-קריוציטים וירידה בפעילות המיטוטית במח העצם.

נוכחות של מוטציות גנים

נוכחותן של מוטציות גנים ותדירות התרחשותן ב-MDS בקבוצות פרוגנוסטיות שונות משתקפת בטבלה. 33.

טבלה 33. שכיחות מוטציות גנים בקבוצות פרוגנוסטיות שונות ב-MDS

נוכחותן של מוטציות סומטיות בתאי גזע המטופואטיים לא בשלים המספקות הישרדות מוגברת, יתרונות צמיחה וירידה באפופטוזיס מובילה להיווצרות שיבוט מוטנטי מקומי. כדי שהשיבוט הזה ישלוט בגוף, תאי הגזע שעברו מוטציה חייבים לקבל יתרונות נוספים. המנגנון שבאמצעותו תאי גזע המטופואטיים ניאופלסטיים עוזבים את האתר של המוטציה הראשונית ונודדים לאתרי מח עצם אחרים עדיין לא ברור.

בסופו של דבר, תאי הגזע ההמטופואטיים שעברו מוטציה שולטים לחלוטין במח העצם, ורוב התאים הבוגרים במחזור נגזרים משיבוט דומיננטי זה. ביטויים קליניים תלויים באיזה שיבוט דומיננטי במח העצם; מוטציות של הגן TET2 קובעות את הקיום ארוך הטווח של המטופואזה המשובטת ללא ביטויים קליניים, בהתאם לעובדה ששיתוף פעולה של גנים מוטנטיים עשוי להידרש לביטוי פנוטיפי.

המטופואזיס ב-MDS מאופיינת באפופטוזיס מוגזם של תאי אבות המטופואטיים, מה שמוביל להתפתחות מחלה עם סיכון נמוך להתקדמות ללוקמיה מיאלואידית חריפה. hematopoiesis לא יעיל, כלומר מוות של אריתרובלסטים, גרנולוציטים לא בשלים, מונוציטים ומגהקריוציטים במח העצם, אחראי לייצור לקוי של תאי דם בוגרים וציטופניה בדם ההיקפי. מוטציות סומטיות גורמות לעלייה במספר תאי הגזע עם אובדן תפקודם ברמה של תאי אבות המטופואטיים.

בהיסטוריה הטבעית של MDS, חולים נמצאים בסיכון גבוה להתקדמות ל-AML. הסיבה הסבירה ביותר לכך היא רכישת מוטציות סומטיות נוספות המובילות להיווצרות תת-שיבוטים של תאים המטופואטיים עם פגיעה נוספת ביכולת ההתמיינות ו/או הבשלה.

מספר התקיעות עולה בהדרגה ובסופו של דבר מתפתח AML. נתוני מחקר מראים כי התפתחות הגידול עוברת ברציפות מאשכול עם מוטציה של תא אחד לצביר עם 1-5 מוטציות, כאשר כל שיבוט חדש צובר מוטציות פתוגניות ולא פתוגניות.

באופן כללי, מספר המוטציות הספציפיות ב-AML שניוני עם התקדמות מהירה הוא תמיד נמוך יותר מאשר בלוקמיה מיאלואידית חריפה משנית עם התקדמות איטית. AML משני הנובע מ-MDS אינו חד-שבטי אלא מורכב מפסיפס של שיבוטים/גנומים מרובים עם מספר משתנה של מוטציות סומטיות, התומכים במושג הטרוגניות תוך-שבטי או תוך-גידולי.

U. Germing et al. בוצע ניתוח רב-משתני של פרמטרים פרוגנוסטיים שונים כדי לקבוע הישרדות והתפתחות ל-AML. פרמטרים פרוגנוסטיים לא חיוביים שהשפיעו על מערכת ההפעלה היו הבאים: קריוטיפ מורכב, תקיעות מח עצם >5%, רמת LDH >750 U/ml, גיל >70 שנים, המוגלובין
אותם מחברים זיהו גורמים פרוגנוסטיים שליליים לאבולוציה ל-AML: תקיעות במח העצם מעל 5%, קריוטיפ מורכב, מין זכר, רמה לקטט דהידרוגנאז (LDH)> 750 U/ml, המוגלובין
לאבחון וזיהוי של קבוצות פרוגנוסטיות ב-MDS, לקביעת נוכחותם של הפרעות כרומוזומליות חוזרות, המתגלות בכ-50% מהחולים עם MDS, תפקיד משמעותי ביותר. לרוב מדובר בהפרעות ציטוגנטיות בודדות: del(5q), טריזומיה 8, del(20q), מונוזומיה 7 או del(7q).

בדרך כלל שינויים גנטיים אלו הם משניים, למעט del(5q), המאופיין בתסמונת 5q-. זיהוי של סטיות ציטוגנטיות בחולים עם ציטופניה בדם ההיקפי ודיספלסיה במח העצם הוא סימן חשוב לשגשוג משובטים. לעומת זאת, האבחנה של MDS עשויה להיות קשה בחולים עם קריוטיפ תקין או ממצאים ציטוגנטיים לא אינפורמטיביים.

המשמעות של מוטציות שחבורות בשגשוג המשובט. שחבור Pre-mRNA מזורז על ידי Splicingosomes, שהם מקרומולקולות המורכבות מ-5 RNA גרעיניים קטנים הקשורים לחלבונים בצורה של חלקיקים - ריבונוקלאוטידים גרעיניים קטנים.

רצף גנום ואקסום בלתי מוטה של ​​דגימות שהתקבלו מחולים עם MDS זוהו מוטציות בגנים המקודדים למרכיבים העיקריים של שחבור RNA, כולל הגנים SF3B1, SRSF2, U2AF1 ו-ZRSR2. מוטציות בכיוון זה שכיחות מאוד בגידולים ממאירים מיאלואידים ונוטים להיות שכיחות יותר במחלות המאופיינות בדיספלזיה מורפולוגית, כגון MDS, לוקמיה מיאלומונוציטית כרונית (CMML), לוקמיה הקשורה לטיפול ו-AML עם שינויים הקשורים למיאלודיספלסיה.

מצד שני, מוטציות שחבור שכיחות פחות במחלות מיאלואידיות ללא דיספלזיה, כולל לוקמיה מיאלואידית חריפה ראשונית וניאופלזמות מיאלופרוליפרטיביות. ליותר מ-50% מהחולים עם MDS יש מוטציות סומטיות בשחבור גנים מקודדי חלבון; מוטציות מתגלות לעתים רחוקות בילדות, בהתאם לעובדה שהן נרכשות בדרך כלל, מכיוון שהן מתגלות לעתים קרובות יותר בחולים מבוגרים.

מוטציות אלו מובילות להצטברות של חריגות תאי לא ספציפיות ולא להתפתחות של שגשוג משובטים. מוטציות שחבור שונות קשורות לפנוטיפים שונים ולתוצאות קליניות שונות. מוטציות סומטיות של SF3B1 מתגלות באופן בלעדי בחולים עם RACS ללא או עם טרומבוציטוזיס וקשורות לתוצאה קלינית טובה ולנטייה נמוכה להתמיר ל-AML.

מוטציות SRSF2 נמצאות בעיקר בחולים עם דיספלסיה מרובה שושלת ו/או עם עודף בלסטים וקשורות לסיכון גבוה לתוצאה ב-AML ולהישרדות נמוכה. מוטציות אלו מתגלות ב-20% מהמקרים של לוקמיה מיאלואידית חריפה משנית כתוצאה משינוי MPN ולעיתים קרובות קשורות למוטציות TET2.

הנוכחות של מוטציות סומטיות שחוזרות על עצמן בתדירות גבוהה בגנים רבים של שחבור-סומליים מרמזת על כך ששיבוש של שחבור RNA עשוי לתווך את הדומיננטיות המשובטת של ממאירות מיאלואידית. מוטציות Splicingosome מוגבלות בעיקר לחלבונים המעורבים בזיהוי שחבור ותפקוד יחידת ריבונוקלאופרוטאין גרעינית קטנה של U2.

זה מצביע על כך שהפרעה של זיהוי שחבור עלולה לשבש את השחבור ברצף על ידי השפעה על השימוש באקסון או הפעלה של אתרי שחבור חלופיים. תפקוד לא תקין של splicingosomes יכול לתרום להופעתם של איזופורמים חלבוניים חדשים עם תפקוד שונה, לגרום לביטוי חוץ רחמי של איזופורמים חלבוניים שאינם רגילים עבור רקמה נתונה או לגרום לשינויים כמותיים בביטוי הגנים באמצעות הרס הכולל מוטציות שטויות.

מחקרים ראשוניים לא זיהו דוגמאות ברורות של חריגות שחבור הקשורות למוטציות, מה שהעלה את האפשרות שמוטציות אלו עלולות לשבש תפקודים לא מזוהים של שחבור. בנוסף לתיווך הבשלת mRNA מבשר, הוכח שחלבוני שחבור משפיעים על טרנספורמציות היסטונים באמצעות אינטראקציות עם חלבונים מקבוצת Polycomb, מפעילים שעתוק באמצעות השפעות ישירות או עקיפות על התארכות RNA פולימראז, ומתאם היבטים של התגובה התאית לנזק ב-DNA.

הבלעדיות המקבילה של מוטציות שחבור מצביעה על כך שנגעים אלה הם מיותרים מבחינה תפקודית או, חשוב מכך, שההפרעה של פעילות שחבור חובה או פקולטטיבית אינה נסבלת על ידי התא.

מוטציות סומטיות של גנים המקודדים לוויסות אפיגנטי. דיפרנציאציה לקויה ב-MDS קשורה לעתים קרובות למוטציות סומטיות בגנים השולטים במתילציה של DNA (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) או מווסתות שינוי כרומטין (ASXL1 ו-EZH2).

בשנת 2009 זוהתה מוטציה של הגן TET2 באבות מוקדמים מאוד או בתאי גזע המטופואטיים, שכן נמצאו מוטציות בתאי CD34+ ו-CD3+ T. TET2 הוא אנזים הממיר 5-methylcytosine ל-5-hydroxymethylcytosine, ומוטציה זו קשורה לשינוי בפעילות קטליטית בניאופלזמות מיאלואידיות.

מוטציות TET2 מתגלות ב-20-50% מהחולים עם MDS, לעיתים קרובות יותר בנשים מבוגרות, לרוב בנוכחות שיבוט המטולוגי ללא ביטוי של פנוטיפ המטולוגי. מחקרים חשפו את העובדה שמוטציות TET2 מובילות לחידוש עצמי מוגבר של תאי גזע המטופואטיים ולהתרבות מיאלואידית משובטית, ועשויות גם לקבוע את התגובה לשימוש בתרופות היפו-מתילציות.

מוטציות אלו מתגלות לעיתים קרובות בחולים עם קריוטיפ תקין ולכן מהוות סמן ברור לשיבוט. הקשר שלהם לקיצור הישרדות בחולים מקבוצת הפרוגנוזה הבינונית עם AML הוא משמעותי.

מוטציות סומטיות של DNMT3A מתגלות ב-10-15% מהחולים עם סוגים שונים של MDS, בדרך כלל קשורות לתוצאה קלינית לא חיובית ולהתקדמות מהירה יותר ל-AML בחולים עם DCMD ו-RAEB, אך לא בחולים עם RACD, אולי בגלל השילוב עם מוטציות SF3B1 מנטרלות השפעה שלילית של מוטציית DNMT3A. באופן כללי, היפר-מתילציה של כל גנים מדכאי גידול קשורה לירידה בהישרדות הכוללת ולסיכון מוגבר להתמרה לויקמית. מוטציות של אובדן תפקוד ב-DNMT3A מובילות לירידה במתילציה של DNA והיפומתילציה כללית.

מוטציות IDH1 ו-IDH2 זוהו ב-MDS, כאשר מוטציות IDH1-R132 הן הנפוצות ביותר. הוכח שמוטציות IDH1 נצפות בקבוצת הפרוגנוזה הירודה של MDS ועשויות למלא תפקיד פתוגני בהתפתחות המחלה. מוטציות IDH1 ו-IDH2 משולבות לעתים קרובות עם מוטציות TET2; מעניין שה-2-hydroxyglutarate המיוצר על ידי החלבון IDH המוטנטי מפריע להמרת TET2 של 5-methylcytosine ל-5-hydroxymethylcytosine.

לפיכך, מוטציות IDH1/IDH2 מצטלבות עם היפר-מתילציה בתאים מוטנטיים של TET2, וביטוי של דלדול מוטנטי IDH1/IDH2 או TET2 פוגע בהתמיינות ההמטופואטית ומגביר את הביטוי של סמני גזע ותאי אבות, שהוא מנגנון נפוץ של לוקמיה. מוטציות חוזרות של הגנים IDH1/IDH2 נמצאו בחולים עם AML ו-MDS. אם ב-AML השילוב של מוטציית NPM1 ומוטציה IDH1 או IDH2 קשור לתוצאה קלינית טובה, אז ב-MDS מוטציות IDH1 קשורות להישרדות קצרה ללא הישנות.

המנגנון של שיפוץ כרומטין הוא מורכב ודינמי, הכולל אינטראקציות בין גורמי שעתוק, RNA לא מקודדים, DNA ואנזימים משנים היסטונים.

שיפוץ כרומטין מתרחש בשתי דרכים:

1. שינוי פוסט-תרגום של חלקים מחלבוני היסטון עם שינויים במבנה הפיזי של הכרומטין. שינוי זה יכול לדחוס את ה-DNA סביב היסטונים, ולגרום לכרומטין להיסגר ולדיכוי השעתוק (האצטילציה H3K27, H3K9, H3/H4), או לפתוח כרומטין לפעילות תעתיק (אצטילציה H3K4, H3K3b, H3/H4).

2. מתילציה של DNA להמרת ציטוזין ל-5-methylcytosine, בדרך כלל באיי CpG באמצעות מתילטרנספראזות של DNA (DNMTs). איי CpG מתילated פועלים כמקדמים, ומפחיתים את פעילות התעתיק.

בתסמונות מיאלודיספלסטיות ו-AML משני, מתילציה חריגה של DNA מערבת אזורים כרומוזומליים ספציפיים וגנים מרובים. תדירות המוטציות הספציפיות משתנה בין המחקרים ותלויה בתת-קבוצת MDS.

ב-MDS, שני גנים המעורבים בשינוי וויסות הכרומטין עוברים מוטציה: ASXL1, אשר יוצר אינטראקציה עם קומפלקס דיכוי פוליקומב 1 ו-2 (PRC1 ו-PRC2) ו-EZH2, אשר יוצר אינטראקציה עם PRC2. מוטציות ASXL1 גורמות לטרנספורמציה מיאלואידית מוגברת עקב אובדן דיכוי גנים בתיווך PRC2 ונמצאות במגוון של ניאופלזמות מיאלואידיות, כולל MDS. ASXL1 יכול לפעול כקומפלקס הדחקה או הפעלה, והוא קשור לקומפלקס ההיסטון H2A deubiquitinase.

מוטציות ASXL1 שכיחות לא רק בתסמונות מיאלודיספלסטיות, אלא גם ב-CMML ובמיאלופיברוזיס ראשונית, וקשורות בדרך כלל לתוצאה קלינית גרועה בכל הניאופלזמות המיאלואידיות; הנוכחות שלהם היא גורם פרוגנוסטי שלילי.

בניגוד לפרוגנוזה החיובית הקשורה ל-del(5q מבודד), לחולים עם del(7q) או מונוזומיה 7 יש פרוגנוזה גרועה, למרות שהם מגיבים היטב לתרופות לדה-מתילציה. לרוב, מוטציות (מחיקות) מתגלות באזור הגן EZH2 בתסמונות מיאלודיספלסטיות, MDS/MPN או MPN והן סימן פרוגנוסטי עצמאי.

באופן כללי, EZH2 מתפקד כהיסטון H3K27 methyltransferase והוא קשור לדיכוי תעתיק. מבחינה פיזית, EZH2 מקיים אינטראקציה עם שלושה סוגים של DNMTs והמוטציות שלו מובילות לירידה בטרימתילציה של H3K27 (ואולי מתילציה של DNA) והפעלה של קומפלקס של גנים פתוגניים.

מוטציות EZH2 קשורות באופן משמעותי להישרדות כוללת קצרה בקבוצת MDS בסיכון נמוך. דה-אצטילציה של היסטונים מובילה לירידה בפעילות התעתיק. לכן, חלק מהחולים הללו מגיבים לטיפול אפיגנטי, כולל תרופות היפו-מתילציות (5-אזציטידין ודציטאבין) ומעכבי HDAC.

להלן המוטציות השכיחות ביותר של גנים מובילים בתסמונות מיאלודיספלסטיות (טבלה 34).

טבלה 34. שכיחות מוטציות של גנים מובילים בתסמונות מיאלודיספלסטיות

E.V. Zukhovitskaya, A.T. פיאסיה

שיטות עיקריות טיפול עבור(MDS) הם טיפול ציטוסטטי ותסמיני (אנטיביוטיקה, עירויים של רכיבי דם). במקרים מסוימים, ניתן להשתמש ב-TCM או HSCT. טקטיקות הטיפול תלויות בסוג המחלה ובמדד הפרוגנוסטי הבינלאומי (קבוצת סיכון).

טיפול בחולים עם סיכון נמוך וסיכון בינוני-1

כללי כְּלָלהוא התחלת טיפול בנוכחות תסמינים קליניים (אוסלגיה, חום, ירידה במשקל, הזעות כבדות, תסמונת דימומית, סיבוכים זיהומיים חוזרים וחמורים).

מטופלים מתחת לגיל 55, אם קיים תורם תואם HLA BMT או איסוף של תאי גזע בדם היקפיים אוטולוגיים מסומנים עבור HSCT שלאחר מכן עם התקדמות המחלה.

חוֹלֶה מעל גיל 60או בהיעדר תורם מח עצם, יש לציין כימותרפיה במינונים קטנים של תרופות ציטוסטטיות (ציטוסר - 10 מ"ג/מ"ר תת עורית בקורסים של 10-12 ימים עם מרווח של 21 יום), תרופות המעכבות אפופטוזיס (ATRA, vesanoid במינון של 30-250 מ"ג/(מ"ר יום) למשך 4-12 שבועות), גורמי גדילה (אריתרופואטין, במקרים מסוימים בשילוב עם G-CSF ואינטרפרון-a).

בְּ טרנספורמציה ללוקמיה חריפהלחולים מתחת לגיל 65 מומלץ לעבור ASCT, לחולים מתחת לגיל 40 מומלץ לעבור AlBMT/HSCT מתורם שאינו קשור להיסטו תואם. אנשים מעל גיל 65 מטופלים במינונים נמוכים של ציטוסר ונגזרות של חומצה רטינואית.

IN שלב סופני של המחלהו/או אם מתפתחים סיבוכים, מבוצע טיפול סימפטומטי (עירוי דם, אנטיביוטיקה, גליקוזידים לבביים, תרופות הלחות וכו').

טיפול בחולים עם סיכון בינוני-2 וסיכון גבוה

U חוליםקבוצה זו מטופלת מרגע אבחון המחלה. שיטת הבחירה לחולים מתחת לגיל 55 היא AlBMT/HSCT; בהיעדר תורם היסטו-תואם קשור, חולים מתחת לגיל 40 שנים מסומנים ל-BMT/HSCT אלוגני מתורם שאינו קשור ל-HLA.

אם זה לא אפשרי ביצוע TCM/TSKKבחולים מתחת לגיל 60, יש לציין כימותרפיה אינטנסיבית על פי התוכניות הבאות: 1) "7+3"; 2) TAD-9; 3) FLAG (fludarabine 30 mg/m2 בימים 1-4, מינונים גבוהים של cytosar - 2000 mg/m2 בימים 1-4, גורם מגרה מושבה גרנולוציטים עד לעלייה של רמת הלויקוציטים ביותר מ-1,109/l); 4) FLAG-IDA (זהה + idarubicin 12 מ"ג/מ"ר ליום בימים 2 ו-4). טיפול במינונים גבוהים של cytosar ואחריו HSCT אוטולוגי אפשרי.

חוֹלֶה מעל גיל 60עם מצב סומטי כללי טוב, טיפול ציטוסטטי מתבצע על פי אחד הפרוטוקולים המפורטים. במקרה של מחלות נלוות קשות ובשלב הסופני של המחלה, מתבצע טיפול סימפטומטי.

טיפולים חדשים לתסמונת מיאלודיספלסטית (MDS)

עקב תוצאות לא משביעות רצון (MDS), במיוחד בקבוצות בסיכון גבוה, הוכנסו בשנים האחרונות שיטות טיפול חדשות, אשר לרוב נותנות תוצאות מעודדות (אך עדיין אינן טיפול סטנדרטי).

מעכבי מתילציה. בפתוגנזה של תסמונת מיאלודיספלסטית (MDS), ישנה חשיבות רבה להיפרמתילציה של DNA על ידי מתילטרנספראז, המדכאת שעתוק של גנים מדכאים, בפרט הגן p15. פותחו תרופות המעכבות את ה-DNA מתילטרנספראז (5-אזציטידין, דציטאבין) ועוזרות בשיקום ביטוי תקין של גנים מדכאי גידול.

אמיפוסטין. תרופה מקבוצת aminothiol מסייעת להפחית את חומרת הציטופניה בדם היקפי ובלסטוזיס של מח העצם. אמיפוסטין בשילוב עם תרופות אנטי-אפופטוטיות (פנטוקספילין, ציפרלקס, דקסמתזון) מאפשר במקרים מסוימים להשיג הפוגה בתסמונת המיאלודיספלסטית (MDS).

ארסן טריאוקסיד (טריזנוקס). לתרופה מנגנון פעולה רב-גוני (אינדוקציה של התמיינות תאי גידול ואפופטוזיס, עיכוב אנגיוגנזה) ומסייעת בשיפור פרמטרים המטולוגיים ללא קשר לקבוצת הסיכון לתסמונת מיאלודיספלסטית (MDS).

מעכבי פרנסילטרנספראז (Zarnestra)בעלי השפעות אנטי-פרוליפרטיביות, אנטי-אנגיוגניות ואנטי-אפופטוטיות ומשפרים את תוצאות הטיפול בחולים עם תסמונת מיאלודיספלסטית עם פרוגנוזה גרועה.

מעכבי אנגיוגנזה(תלידומיד והאנלוגים שלו) מעכבים גורמים אנגיוגניים (גורם כלי דם VEGF והקולטנים שלו במח העצם, TNF-a) ומסייעים להפחית את התלות בעירוי תאי דם אדומים.

טיפול אימונוסופרסיבי. לצד ציקלוספורין A, המשמש מספר מחברים לטיפול בתסמונת מיאלודיספלסטית (MDS) עם היפופלזיה המטופואטית, נחקרה בשנים האחרונות היעילות של גלובולין אנטי-תימוציטים (ATG), המשמש בדרך כלל בחולים עם אנמיה אפלסטית. מתן ATG מסייע בהפחתת מספר לימפוציטים CD8+ ובמקרים מסוימים מוביל להפוגה בחולים עם תסמונת מיאלודיספלסטית בסיכון נמוך (MDS).

ל טיפול בתסמונת מיאלודיספלסטית(MDS), משתמשים גם בתרופות אחרות (Velcade, Valproic acid וכו'), אך חווית השימוש בהן היא חסרת משמעות ביותר.

תסמונת מיאלודיספלסטית (MDS) - קבוצה של מחלות המטולוגיות הנגרמות על ידי הפרעה של מח העצם להתרבות סוג אחד או יותר של תאי דם: טסיות דם, לויקוציטים, אריתרוציטים. אצל אנשים הסובלים מ-MDS, מח העצם, המפצה על התהליך הטבעי של הרס תאי הדם על ידי הטחול, אינו מסוגל לשחזר אותם בכמות הנדרשת. זה מוביל לסיכון מוגבר לזיהום, דימום ואנמיה, מה שגורם גם לעייפות, קוצר נשימה או אי ספיקת לב. התפתחות MDS יכולה להיות ספונטנית (ללא סיבה נראית לעין) או להיגרם על ידי שימוש בכימותרפיה והקרנות. הסוג האחרון של MDS נקרא לעתים קרובות "משני", ולמרות שהוא הרבה פחות נפוץ, הוא פחות בר טיפול. הרוב המכריע של המקרים של MDS "ראשוני" מתפתח אצל אנשים מעל גיל 60; המחלה נדירה בילדות.

תמונה קלינית של MDS

רובם המכריע של החולים פונים לעזרה בתלונות על עייפות, עייפות, קוצר נשימה בזמן פעילות גופנית, סחרחורת - תסמינים הקשורים להתפתחות אנמיה. בחולים אחרים האבחנה נעשית במקרה, באמצעות בדיקות מעבדה של בדיקות דם שנעשו מסיבות אחרות. פחות שכיח, האבחנה נעשית במהלך טיפול בזיהום, תסמונת דימומית או פקקת. סימנים כגון ירידה במשקל, חום בלתי מוסבר וכאב יכולים להיות גם ביטוי של MDS.

אבחון של MDS

אבחון MDS מבוסס בעיקר על נתוני מעבדה, הכוללים:

• בדיקת דם קלינית מלאה;
• בדיקה ציטולוגית והיסטולוגית של מח עצם;
• ניתוח ציטוגנטי של דם היקפי או מח עצם לאיתור שינויים כרומוזומליים.

אמצעי אבחון חובה עבור MDS

הרשימה החובה של אמצעי אבחון כוללת:

1. כל חולה צריך לעבור בדיקה מורפולוגית של אספיראט שנלקח ממח העצם. הדבר נדרש, עם זאת, אינו הכרחי בחולים קשישים בהם האבחנה של MDS אינה משנה את טקטיקת הטיפול או שחומרת המצב אינה מאפשרת בדיקה. אי אפשר לבצע אבחנה של MDS על בסיס בדיקה מורפולוגית בלבד - קריטריוני האבחון המינימליים לא תמיד ברורים. קשיים מתעוררים מכיוון שהפרעות תגובתיות רבות קשורות לדיספלזיה המטופואטית, ושינויים דיספלסטיים קלים נצפים לעתים קרובות אצל אנשים בריאים עם דם תקין.
2. כל חולה צריך לעבור ביופסיה של מח עצם. היסטולוגיה של מח העצם משלימה את המידע המורפולוגי שכבר הושג; לכן יש לבצע ביופסיה בכל המקרים של חשד ל-MDS.
3. יש לבצע אנליזה ציטוגנטית בכל החולים.

הפרעות כרומוזומליות מאשרות נוכחות של שיבוט פתולוגי והן מכריעות בהחלטה על נוכחות MDS או שינויים תגובתיים.

הסיווג של MDS מבוסס על מספר וסוג תאי הפיצוץ, כמו גם נוכחות של שינויים כרומוזומליים, וסוג ה-MDS בחולה עשוי להשתנות לקראת התקדמות עם התפתחות המחלה, עד להתפתחות לוקמיה מיאלואידית חריפה ב 10% מהחולים. זוהי מערכת הסיווג המשמשת את ארגון הבריאות העולמי.

אולי מערכת הסיווג הקליני השימושית ביותר עבור MDS היא מערכת הפרוגנוסטיקה הבינלאומית (IPSS). מודל זה פותח כדי להעריך משתנים קטגוריים כמו גיל, סוג תא פיצוץ ושינויים גנטיים. בהתבסס על קריטריונים אלו, זוהו 4 קבוצות סיכון - נמוך, בינוני 1, בינוני 2 וסיכון גבוה.

המלצות הטיפול מבוססות ספציפית על יחס המטופל לכל אחת מקבוצות הסיכון. אז חולה בסיכון נמוך עשוי לחיות שנים רבות לפני שהוא יזדקק לטיפול ב-MDS, בעוד שאדם עם סיכון בינוני או גבוה בדרך כלל זקוק לטיפול מיידי.

סיווג של MDS

ארגון הבריאות העולמי (WHO), בהתבסס על רמות ראיות, פרסם הצעות לסיווג חדש של MDS.

1. אנמיה עקשנית (RA)
2. ציטופניה עקשנית עם דיספלזיה מרובה שושלת (RCMD)
3. תסמונת מיאלודיספלסטית עם דל מבודד (5q)
4. תסמונת מיאלודיספלסטית, בלתי ניתנת לסיווג (MDS-U)
5. אנמיה עקשנית עם סידרובלסטים טבעתיים (RAS)
6. ציטופניה עקשנית עם דיספלזיה מרובה שושלת וסידרובלסטים טבעתיים (RCMD-CS)
7. אנמיה עקשנית עם עודף blasts-1 (RAEB-1)
8. אנמיה עקשנית עם עודף Blasts-2 (RAEB-2)

אוֹפְּצִיָה	שינויים בדם היקפי	שינויים במח העצם
אנמיה עקשנית (RA)	אנמיה, חוסר תקיעות	דיספלזיה של שושלת RBC, פחות מ-5% תקיעות, פחות מ-15% סידרובלסטים טבעתיים
ציטופניה עקשנית עם דיספלזיה מרובה שושלת (RCMD)	ציטופניה דו-קווית או פנציטופניה, היעדר תקיעות ומוטות אור, פחות מ-1x10 9 מונוציטים	דיספלזיה של יותר מ-10% מהתאים בשתי שושלות המטופואטיות או יותר, פחות מ-5% מהתקיעות, היעדר מוטות אור, פחות מ-15% מהסידרובלסטים הטבעתיים.
תסמונת מיאלודיספלסטית עם דל מבודד (5q)	אנמיה, פחות מ-5% מפיצות, ספירת טסיות תקינה	פחות מ-5% תקיעות, היעדר מוטות אור, דל מבודד (5q)
תסמונת מיאלודיספלסטית, בלתי ניתנת לסיווג (MDS-U)	ציטופניה, היעדר תקיעות, היעדר מוטות אור	דיספלזיה של שושלת בודדת של שושלות גרנולוציטיות או מגהקריוציטיות, פחות מ-5% תקיעות, היעדר מוטות אור
אנמיה עקשנית עם סידרובלסטים טבעתיים (RAS)	אנמיה, חוסר תקיעות	דיספלזיה של שושלת אריתרואידים מבודדת, פחות מ-5% תקיעות, יותר מ-15% סידרובלסטים טבעתיים
ציטופניה עקשנית עם דיספלזיה מרובה שושלת וסידרובלסטים טבעתיים (RCMD-CS)	ציטופניה (ביציטופניה או פנסיטופניה), היעדר תקיעות ומוטות אור, פחות מ-1x10 9 מונוציטים	דיספלזיה של יותר מ-10% מהתאים בשתי שושלות המטופואטיות או יותר, פחות מ-5% מהתקיעות, היעדר מוטות אור, יותר מ-15% מהסידרובלסטים הטבעתיים.
אנמיה עקשנית עם עודף blasts-1 (RAEB-1)	ציטופניה, פחות מ-5% תקיעות, היעדר מוטות אור, פחות מ-1x10 9 מונוציטים	דיספלזיה של שושלת המטופואטית אחת או יותר, 5-9% תאי בלסט
אנמיה עקשנית עם עודף Blasts-2 (RAEB-2)	ציטופניה, 5-19% תקיעות, נוכחות אפשרית של מוטות אור, פחות מ-1x10 9 מונוציטים	דיספלזיה של שושלת המטופואטית אחת או יותר, 10-19% תקיעות, מוטות אור

טיפול ב-MDS

אין כיום טיפול סופי ל-MDS מלבד השתלת מח עצם, למרות שמשטרים רבים זמינים לשליטה בתסמינים, סיבוכים ושיפור איכות החיים.

• טיפול בעצימות גבוהה מצריך טיפול בבית חולים וכולל כימותרפיה אינטנסיבית והשתלת תאי גזע.
• טיפול בעצימות נמוכה כולל שיטות שאינן מצריכות טיפול אשפוז ממושך, המתבצע באישפוז או באשפוז יום - כימותרפיה במינון נמוך, טיפול מדכא חיסון וטיפול חלופי.
• מטופלים מתחת לגיל 61 עם תסמינים מינימליים ובסיכון בינוני 2 או סיכון גבוה (הישרדות צפויה 0.3-1.8 שנים) זקוקים לטיפול אינטנסיבי ביותר.
• חולים בקטגוריה נמוכה או בינונית 1 (הישרדות צפויה 5-12 שנים) מטופלים בטיפול בעצימות נמוכה.
• חולים מתחת לגיל 60 עם מצב ביצועים טוב והישרדות צפויה של בין 0.4 ל-5 שנים מטופלים בדרך כלל במשטרים בעצימות נמוכה, אם כי הם עשויים להיחשב כמועמדים לטיפול בעצימות גבוהה, כולל השתלה.
• למטופלים עם תוחלת חיים מוגבלת, מומלצים טיפולים תומכים ותסמינים ו/או טיפולים בעצימות נמוכה.

טיפול בעצימות נמוכה

טיפול אחזקה הוא חלק חשוב בטיפול, ובדרך כלל לוקח בחשבון את הגיל המבוגר של המטופלים, הוא כולל טיפול סימפטומטי שמטרתו לשמור על רמת הלויקוציטים, טסיות הדם ותאי הדם האדומים. טיפול זה נועד לשפר את איכות החיים ולהאריך את משך הזמן.

• עירוי של תאי דם אדומים הכרחי כדי להקל על תסמונת אנמית. אם יש צורך בעירויים חוזרים ומסיביים, קיים סיכון לעומס ברזל, המצריך שימוש בטיפול קלציה.
• עירוי טסיות נדרש כדי למנוע או לשלוט בדימום, וככלל אינו מוביל לסיבוכים ארוכי טווח.
• גורמי גדילה המטופואטיים הם חלבונים המקדמים את הצמיחה וההתפתחות של תאי דם; השימוש בהם יכול להפחית את הצורך בעירויים חלופיים. עם זאת, חולים רבים עם MDS אינם מגיבים לגורמי גדילה. גורם מגרה מושבות גרנולוציטים (G-CSF) או גורם מגרה מושבה גרנולוציטים (GM-CSF) עשויים להגביר את ספירת הנויטרופילים, אך טיפול עם אחד מהם לבד אינו מומלץ. אריתרופואטין רקומביננטי (EPO, Procrit ® , Epogen ® ) מגביר את ספירת תאי הדם האדומים ומפחית את התלות בעירוי בכ-20% מהחולים עם MDS.

כימותרפיה משולבת באמצעות G-CSF יחד עם EPO עשויה להיות יעילה יותר מאשר שימוש ב-EPO בלבד, במיוחד בקרב אנשים בסיכון נמוך עם רמות EPO מופחתות בסרום.

תרופות מדכאות חיסון יכולות להיות יעילות בחולים עם hematopoiesis hypoplastic. חלק מהחולים הללו, במיוחד צעירים יותר עם מחלה והיפופלזיה בשלבים מוקדמים, מגיבים לטיפולים מדכאים חיסוניים המונעים את ההתקפה החיסונית על מח העצם. השימוש בטיפול מדכא חיסוני עשוי לאפשר ל-50-60% מהמטופלים עם סוג רקמה HLA DR2 להפסיק טיפול חלופי.

משטרי טיפול מדכא חיסון כוללים גלובולין אנטי-תימוציטים (ATG) וציקלוספורין. ATG משמש בדרך כלל כעירוי תוך ורידי פעם ביום למשך 4 ימים, בעוד שציקלוספורין ניתנת בדרך כלל דרך הפה (כגלולה) לטווח ארוך עד שמתפתחים סיבוכים חמורים או MDS מתקדם עם הטיפול. הסיבוך השכיח ביותר של טיפול ב-ATG הוא מחלת סרום, שניתן לטפל בה באמצעות הורמונים סטרואידים.

נגזרות של תלידומיד, תרופה הממריצה את המערכת החיסונית, והאנלוגים שלה (Revlimid ®, lenalidomide) משמשות בהצלחה בטיפול בגידולים המטולוגיים אחרים (לימפומות, מיאלומה נפוצה).

Lenalidomide יעיל במיוחד בחולים אנמיים ב-MDS נמוך או בינוני בקבוצה 1 עם נזק לכרומוזום 5 (תסמונת 5q מינוס).

כימותרפיה

ציטוסטטטיקה במינון נמוך בלבד עשויה להיות מומלצת לאנשים בסיכון בינוני או גבוה שאינם מועמדים לטיפול במינון גבוה מסיבות שונות.

• Cytarabine היא התרופה הנחקרת ביותר, אם כי שיעור ההפוגה המלאה שלה הוא מתחת ל-20%.
• Decitabine (Dacogen ®) היא תרופה מודרנית, יעילה ביותר, שהשימוש בה קשור לסיכון גבוה לסיבוכים.

טיפול MDS בעוצמה גבוהה

חולים עם MDS בסיכון בינוני או גבוה צריכים להיות מטופלים עם משטרי כימותרפיה דומים לאלה המשמשים לטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה AML. עם זאת, טיפול זה מומלץ לאנשים צעירים יחסית (<60 שנים), בעלי מצב חיוני טוב ובהיעדר תורם זהה ל-HLA. סוג זה של טיפול מומלץ לא להשתמש באנשים מעל גיל 60, כמו גם באלה עם מצב חיוני נמוך או מספר רב של הפרעות ציטוגנטיות, מכיוון שהוא קשור לסיבוכים חמורים.

בחלק מהחולים, טיפול תחזוקה עשוי לספק את אותן תוצאות כמו כימותרפיה, אך עם סיכון נמוך יותר לסיבוכים או רעילות. לחלק מהחולים יש הצלחה רבה יותר עם טיפול סימפטומטי בלבד לסיבוכים של MDS (אנמיה, זיהום, דימום) מבלי לנסות לרפא את המחלה עצמה.

כאמור, השתלת תאי גזע היא הטיפול היחיד שיכול להוביל להפוגה ארוכת טווח. עם זאת, סיבוכים של הטיפול עשויים לעלות על ההשפעה האפשרית. בעבר, מטופלים מעל גיל 50 לא נחשבו כמועמדים לטיפול זה. ההישגים של חמש עשרה השנים האחרונות אפשרו להרחיק את הגבלת הגיל לגיל 60 ומעלה. עם זאת, כ-75% מהחולים עם MDS הם מעל גיל 60 באבחון, כך שניתן להציע השתלה קונבנציונלית רק לחלק קטן מהחולים.

ההשתלה מומלצת לאנשים בסיכון בינוני 1, בינוני 2 וגבוה שהם מתחת לגיל 60 ויש להם תורם זהה, אך לא לחולים בסיכון נמוך. למרות שקיים סיכוי משמעותי להפוגה בחולים בסיכון (60%), מקרי מוות ושיעורי הישנות הקשורים להשתלה בתוך 5 שנים גבוהים מאוד (יותר מ-40%). ניתן להיעזר בתורמים שאינם קשורים, אך במצב זה גיל המטופל מהווה גורם חשוב בהצלחת הטיפול.

השימוש במשטרים בעצימות מופחתת בהשתלה מרחיב את קטגוריות המטופלים שיכולים לקבל טיפול זה, אך יש להעריך תוצאות ארוכות טווח. עד כה יש רושם של שיעור הישנות מוגבר בהשוואה להכנה סטנדרטית להשתלה.

בחולים עם MDS, תוחלת החיים הממוצעת תלויה בקטגוריית הסיכון ובגיל. קיימת שונות משמעותית במהלך המחלה מחולה לחולה, במיוחד בקבוצת הסיכון הנמוך.

ראש מחלקת המטולוגיה
המרכז הרפואי של בנק רוסיה,
מועמד למדעי הרפואה
קולגנוב אלכסנדר ויקטורוביץ'