להצעת מחיר:נסונוב א.ל. תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות // סרטן השד. 1999. מס' 8. עמ' 9

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) הן מחלקה של חומרים תרופתיים שפעילותם הטיפולית קשורה במניעת התפתחות או הפחתת עוצמת הדלקת. נכון לעכשיו, ישנן יותר מ-50 צורות מינון שונות במבנה הכימי, המסווגות כ-NSAIDs, אשר בתורן מחולקות למספר תת קבוצות עיקריות (טבלה 1).

נ תרופות נוגדות דלקת סטרואידיות (NSAIDs) הן סוג של חומרים תרופתיים שפעילותם הטיפולית קשורה במניעת התפתחות או הפחתת עוצמת הדלקת. נכון לעכשיו, יש יותר מ-50 צורות מינון שונות במבנה הכימי, המסווגות כ-NSAIDs, אשר בתורן מחולקות למספר תת-סיווגים עיקריים ( ).
טבלה 1. סיווג NSAIDs

I. נגזרות חומצה
1. חומצות אריל-קרבוקסיליות
חומצה סליצילית: . אַספִּירִין . דיפלוניזלי . טריסליצילאט . benorylate . נתרן סליצילט		חומצה אנתרנילית (פנמטים) . חומצה פלופנמית . חומצה מפנאמית . חומצה מקלופנמית
2. חומצות אריאללקנואיות
חומצה ארילאצטית . דיקלופנק . fenclofenac . אלקלופנק .פנטיאזק חומצה הטרוארילאצטית . טולמטין . זומפיראק . cloperac . ketorolac trimethamine חומצות אצטית אינדול/אינדן . אינדומתצין . sulindak . etodolac . acemetacin		חומצה אריאלפרופיונית . איבופרופן . פלורביפרופן . קטופרופן . נפרוקסן . אוקספרוזין . פנופרופן . fenbufen . סופרופן . אינדופרופן . חומצה טיפרופנית . בנוקספרופן . פירפרופן
3. חומצה אנולית
פיראזולידינדיונים . פנילבוטזון . אוקסיפנילבוטזון . אזאפרופזון . feprazone		מצלמות חמצן . פירוקסיקאם . איזוקסיקאם . סודוקסיקאם . meloxicam
II. נגזרות לא חומציות
. פרוקוואזון . תיארמיד . bufexamak . אפיראזול . נבומתון		. flurproquazon . פלופיזון . טינורידין . קולכיצין
III. תרופות משולבות
. ארתרוטק (דיקלופנק + מיסופרוסטול)

NSAIDs הם אחת התרופות הנפוצות ביותר בפרקטיקה הקלינית. הם נרשמים לכ-20% מהמטופלים המאושפזים הסובלים ממחלות שונות של האיברים הפנימיים.

מנגנון פעולה

למעט נבומטון (פרו-תרופה בצורת בסיס), NSAIDs הם חומצות אורגניות בעלות pH נמוך יחסית. בשל כך, הם נקשרים באופן פעיל לחלבוני פלזמה ומצטברים באתר הדלקת, שבו, בניגוד לרקמה לא דלקתית, נצפית עליה בחדירות כלי הדם ו-pH נמוך יחסית. NSAIDs דומים בתכונות הפרמקולוגיות, בפעילות הביולוגית ובמנגנוני הפעולה.
בשנת 1971, J. Vane גילה לראשונה כי חומצה אצטילסליצילית ואינדומטצין בריכוזים נמוכים מציגים את השפעותיהם האנטי-דלקתיות המשככות כאבים והורדת חום עקב דיכוי פעילות אנזים COX, לוקח חלק בביוסינתזה של PG. מאז, הדעה שההשפעות האנטי דלקתיות ואחרות של תרופות NSAID נובעות בעיקר מ דיכוי של סינתזת PG, מקובל בדרך כלל. ואכן, כמעט כל ה-NSAIDs המסונתזים כיום חוסמים COX במבחנה כחלק מתסביך PG-endoperoxide synthetase, מבלי להשפיע במידה פחותה על הפעילות של אנזימים אחרים המעורבים בחילוף החומרים של חומצה ארכידונית (פוספוליפאז A 2). , ליפוקסיגנאז, איזומראז). ההנחה היא גם שדיכוי סינתזת PG, בתורו, יכול להוביל למגוון של השפעות פרמקולוגיות משניות המתגלות בחולים המטופלים ב-NSAIDs, כולל אלו הקשורים לשינויים בתפקוד נויטרופילים, לימפוציטים מסוג T ו-B, סינתזה של LT. ועוד. בנוסף, אנטי פרוסטגלנדין פעילותם של NSAIDs מסבירה חלק מהשפעותיהם על כלי הדם (הפחתת עוצמת בצקת ואריתמה הנגרמת על ידי PG), השפעה משככת כאבים והגורמים להתפתחות תגובות שליליות עיקריות (כיב פפטי, תפקוד לקוי של טסיות דם, ברונכוספזם). , יתר לחץ דם, סינון גלומרולרי לקוי).
נקודות יישום אפשריות של פעילות פרמקולוגית של NVPs
סינתזה של .PG
סינתזה .LT
.היווצרות רדיקלים סופראוקסיד
שחרור אנזימים ליזוזומליים
.הפעלת ממברנות התא:
-אנזימים
- חמצון NAPDH
-פוספוליפאז
-הובלה טרנסממברנית של אניונים
- לכידת מבשרי גזי חממה
אגרגציה והידבקות של נויטרופילים
.פונקציית לימפוציטים
סינתזת .RF
סינתזת ציטוקינים
מטבוליזם של סחוס

עם זאת, בשנים האחרונות, הרעיונות לגבי נקודות היישום של NSAIDs בוויסות סינתזת PG התרחבו באופן משמעותי ושוכללו. בעבר, האמינו כי COX הוא האנזים היחיד שעיכוב שלו מפחית את הסינתזה של PGs המעורבים בהתפתחות דלקת ו-PGs "נורמליים" המווסתים את תפקוד הקיבה, הכליות ואיברים אחרים. אך לאחרונה התגלו שני איזופורמים של COX (COX-1 ו-COX-2), הממלאים תפקידים שונים בוויסות סינתזת PG. כפי שכבר צוין, COX-2 הוא זה שמווסת את הסינתזה של PGs המושרה על ידי גירויים פרו-דלקתיים שונים, בעוד שהפעילות של COX-1 קובעת את הייצור של PGs המשתתפים בתגובות תאיות פיזיולוגיות תקינות שאינן קשורות להתפתחות דלקת. תוצאות ראשוניות, שהתקבלו עד כה רק מניסויים במבחנה, הראו שחלק מה-NSAIDs מעכבים את COX-1 ו-COX-2 באופן שווה, בעוד שאחרים היו חזקים פי 10 עד 30 בעיכוב COX-1 מאשר COX-2.
תוצאות אלו, אם כי ראשוניות, חשובות מאוד, שכן הן עוזרות להסביר את מאפייני הפעילות הפרמקולוגית של NSAIDs ואת הסיבות להתפתחות של כמה תופעות לוואי האופייניות ביותר למעכבי COX חזקים. אכן, ידוע היטב ש-PGE 2 ו-PGI 2 יש השפעה מגנה על רירית הקיבה, אשר קשורה ליכולתם להפחית את הפרשת הקיבה של חומצה הידרוכלורית ולהגביר את הסינתזה של חומרים cytoprotective. ההנחה היא שסיבוכים במערכת העיכול של NSAIDs קשורים לדיכוי COX-1. מוצר נוסף של cyclooxygenase הוא טרומבוקסן א 2 , עיכוב הסינתזה שלו על ידי NSAIDs משבש את הצטברות הטסיות ומעודד דימום. בנוסף, ל-PGs תפקיד חשוב בוויסות הסינון הגלומרולרי, הפרשת רנין ושמירה על איזון המים והאלקטרוליטים. ברור שעיכוב PG יכול להוביל למגוון של הפרעות בתפקוד הכליות, במיוחד בחולים עם פתולוגיה כלייתית במקביל. מאמינים כי היכולת של GCs לעכב באופן סלקטיבי COX-2 היא שקובעת את השכיחות הנמוכה משמעותית של כיבי קיבה במהלך הטיפול בתרופות אלו בהשוואה ל-NSAIDs, ואת היעדר ההשפעה על קרישת הדם ותפקוד הכליות. לבסוף, עיכוב פעילות cyclooxygenase עשוי לקדם מעבר בחילוף החומרים של חומצה ארכידונית.חומצות על מסלול lipoxygenase, הגורמות לייצור יתר של LT. זה מסביר את התפתחות הסימפונות ותגובות רגישות יתר מיידיות אחרות אצל חלק מהחולים המקבלים NSAIDs. מאמינים שייצור יתר של LTV4 בקיבה עשוי להיות אחת הסיבות להתפתחות המרכיב הדלקתי של כלי הדם של נגעים כיביים של מערכת העיכול. ידוע כי LTV4 גורם להפעלה והפרשת יתר של מולקולת ההדבקה של לויקוציטים CD11b/CD18. במקביל, נוגדנים ל-CD11b/CD18 מסוגלים למנוע התפתחות של כיב קיבה המושרה על ידי NSAID. מתוך עמדות אלה, אנו יכולים להסביר היטב את ההשפעה המניעתית החזקה של PGs סינתטיים מסדרת E1 עבור גסטרופתיה הנגרמת על ידי NSAID. ידוע של-PGE1 יש את היכולת לדכא את ההפעלה של נויטרופילים, למנוע הידבקות של נויטרופילים ל-ECs מגורה על ידי NSAIDs, ולעכב את הסינתזה של LTV4 על ידי נויטרופילים.
ככלל, כל התוצאות הללו יוצרות בסיס תיאורטי לפיתוח ממוקד של תרכובות כימיות חדשות המסוגלות לעכב את COX-2 באופן סלקטיבי, מה שיאפשר לנו לגשת ליצירת תרופות בעלות פעילות אנטי דלקתית גבוהה יותר ורעילות נמוכה.
טבלה 2. מינונים מומלצים של NSAIDs למחלות ראומטיות

סם	טווח מינון (מ"ג ליום)	תדירות מתן במהלך היום
חומצה אצטילסליצילית:
אַספִּירִין	1000 - 6000	2 - 4
כולין מגנזיום סליצילט	1500 - 4000	2 - 4
סלסלאט	1500 - 5000	2 - 4
דיפלוניזלי	500 - 1500
נתרן מקלופנמט	200 - 400
חומצה אריללקנואית:
איבופרופן	1200 - 3200	3 - 6
פנופרופן	1200 - 3200	3 - 4
קטופרופן	100 - 400	3 - 4
דיקלופנק	75 - 150	2 - 3
פלורביפרופן	100 - 300	2 - 3
נפרוקסן	250 - 1500
חומצה אינדול/אינדנאצטית:
אינדומתצין	50 - 200	2 - 4
sulindak	300 - 400
etodolac	600 - 120	3 - 4
חומצה הטרוארילאצטית:
טולמטין	800 - 1600	4 - 6
קטורולק	15 - 150
חומצה אנולית:
פנילבוטזון	200 - 800	1 - 4
פירוקסיקאם	20 - 40
נפתיללקנונים:
נבומתון	1000 - 2000	1 - 2
חומצה אוקסאזולפרופיונית:
אוקספרוזין	600 - 1200

אחד ה-NSAIDs הראשונים שיש להם סלקטיביות גבוהה יותר עבור COX-2 הוא nimesulide (מזוליד). כמעט כל מעכבי COX-2 סלקטיביים חדשים המפותחים כיום (NS-398, CGP-28238 או flusulid, FK-3311, L-745337, MK-966 ו-T-614) הם אנלוגים כימיים של nimesulide. ל-Nimesulide פעילות גבוהה יותר של פי 1.3 - 2.512 כנגד COX-2 מאשר COX-1. לתרופה זו יש יכולת לעכב את פעילות COX-2 באופן תלוי זמן ליצירת קומפלקס מעכבי אנזים משני, מתנתק באיטיות ("משני"), בעוד עבור COX-1 היא מציגה פעילות תחרותית, הפיכה של מעכבי COX. תכונה ייחודית זו של נימסוליד היא בסופו של דבר גורם חשוב הקובע את הסלקטיביות הגבוהה יותר של התרופה ל-COX-2 מאשר ל-COX-1.
המינון האופטימלי של התרופה בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית, כמו גם נזק לרקמות הרכות, הוא 100 מ"ג 2 פעמים ביום, יעיל כמו פירוקסיקאם (20 מ"ג ליום), נפרוקסן (500 - 10). 00 מ"ג ליום), דיקלופנק (150 מ"ג ליום), אטודולק (600 מ"ג ליום).
שכיחות תופעות הלוואי של nimesulide היא 8.87%, בעוד שבמטופלים המקבלים NSAIDs אחרים היא מגיעה ל-16.7%.
לפיכך, בניתוח של 22,939 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית שטופלו בנימסוליד במינון של 100 - 400 מ"ג ליום למשך 5 - 21 ימים (ממוצע 12 ימים), נצפתה השכיחות הכוללת של תופעות לוואי, בעיקר ממערכת העיכול, ב רק 8.2% מהמקרים. יחד עם זאת, התפתחות תופעות הלוואי היוותה בסיס להפסקת הטיפול ב-0.2% בלבד, ולא נרשמו תגובות אנפילקטיות חמורות או סיבוכים ממערכת העיכול (כיבים, דימומים). ראוי לציין כי תדירות תופעות הלוואי בחולים מעל גיל 60 לא הייתה שונה מזו שבאוכלוסיית החולים הכללית. בניתוח של תוצאות 151 ניסויים קליניים של nimesulide, שכיחות תופעות הלוואי הייתה 7.1% ולא הייתה שונה מזו בקבוצת הפלצבו. התרופה גורמת לעיתים רחוקות מאוד לעווית הסימפונות בחולים המקבלים תרופות אנטי-אסמטיות. באופן כללי, נימסוליד נסבל היטב על ידי חולים עם אסתמה של הסימפונות ורגישות יתר לאספירין או NSAIDs אחרים.
טבלה 3. זמן מחצית חיים ממוצע של NSAIDs שונים

סם	מחצית חיים, ח
קצר מועד:
אַספִּירִין	0,25 (0,03)
דיקלופנק	1,1 (0,2)
etodolac	3,0; 6,5 (0,3)*
פנופרופן	2,5 (0,5)
חומצה פלופנמית	1,4; 9,0
פלורביפרופן	3,8 (1,2)
איבופרופן	2,1 (0,3)
אינדומתצין	4,6 (0,7)
קטופרופן	1,8 (0,4)
פירפרופן	3,8; 6,8
חומצה טיפרופנית	3,0 (0,2)
טולמטין	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
חי הרבה:
אזפרופסון	15 (4)
דיפלוניסל	13 (2)
פנבופן	11,0
נבומתון	26 (5)
נפרוקסן	14 (2)
אוקספרוזין	58 (10)
פנילבוטזון	68 (25)
Piroxicam	57 (22)
סולינדק	14 (8)
Tenoxicam	60 (11)
סליצילטים	2 - 15**
הערה. סטיית התקן ניתנת בסוגריים; כוכבית אחת - חיסול דו-פאזי; שני כוכבים - החיסול תלוי במינון.

בשנים האחרונות, התברר כי השערת הפרוסטגלנדין מתאימה באופן משביע רצון להשפעות הטיפוליות של מינונים נמוכים בלבד של NSAIDs, אך היא אינה יכולה להסביר באופן מלא את מנגנוני הפעולה של מינונים גבוהים של תרופות. התברר כי הפעילות האנטי דלקתית והמשככת כאבים של NSAIDs לרוב אינה מתאמת עם יכולתם לדכא סינתזת PG. לדוגמא, המינון ה"אנטי דלקתי" של אספירין גבוה בהרבה מזה הנדרש לדיכוי סינתזת PG, ונתרן סליצילאט וסליצילטים אחרים שאינם אצטילטים, המדכאים באופן חלש מאוד את פעילות COX, אינם נחותים בפעילות נוגדת דלקת לעומת NSAIDs. , המהווים מעכבים חזקים של סינתזת PG (קבוצת מחקר להשוואה של ריבוי גידולים salicilateaspirin, 1989). מאמינים שמאפיינים אלו קובעים את הרעילות הנמוכה יותר של סליצילטים שאינם אצטילטים ביחס למערכת העיכול, חוסר ההשפעה על טסיות הדם והסבילות הטובה של תרופות אלו גם בחולים עם רגישות יתר לאספירין. כמה תגובות רעילות, כגון הפטיטיס, הפרעות נוירולוגיות (טיניטוס, דיכאון, דלקת קרום המוח, בלבול), דלקת כליות אינטרסטיציאלית, גם כנראה אינן קשורות למנגנוני הפעולה התלויים ב-PG של NSAIDs.
ההשפעות של NSAIDs שלא מאמינים כי הן קשורות ישירות לפעילות האנטי-פרוסטגלנדין שלהם כוללות את הדברים הבאים:
1) דיכוי של סינתזת פרוסטאוגליקן על ידי תאי סחוס מפרקי;
2) דיכוי דלקת היקפית עקב מנגנונים מרכזיים;
3) הגברת התפשטות תאי T וסינתזה של IL-2 על ידי לימפוציטים;
4) דיכוי הפעלת נויטרופילים;
5) פגיעה בתכונות ההדבקה של נויטרופילים בתיווך CD11b/CD 18.
בפרט, הוכח כי חומצה אצטילסליצילית ונתרן סליצילי (אך לא אינדומתצין) מדכאים התפתחות של בצקת דלקתית של הגפיים כאשר התרופות ניתנות לחדר הרוחבי של המוח. זה לא נובע מהשפעות נוגדות פרוסטגלנדין מערכתיות, שכן למינונים דומים של סליצילטים ואינדומטצין בזרם הדם לא הייתה השפעה אנטי דלקתית. נתונים אלה מצביעים על כך שסליצילטים עשויים לדכא מנגנונים נוירוגניים (מרכזיים) של התפתחות דלקת היקפית. לפי ק.ק. וו וחב'. (1991), סליצילטים מדכאים ביטוי גנים COX המושרה על ידי IL-1 בתרבות EC. בנוסף, בתנאים ניסויים מסוימים, לחלק מה-NSAIDs יש את היכולת להגביר את פעילות השגשוג של לימפוציטים T ואת הסינתזה של IL-2, המשולבת עם עלייה ברמת הסידן התוך תאי, וגם לדכא את הכימותקסיס וההצטברות. של נויטרופילים, יצירת רדיקלים היפו-כלוריים וסופראוקסיד על ידי לויקוציטים, ומדכאים את הפעילות של סינתזה של פוספוליפאז C ו-IL-1 על ידי מונוציטים. במקביל, המיסופרוסטול האנלוגי PGE1 היציב מגביר את ההשפעה המעכבת של NSAIDs על הפעלת נויטרופילים.
המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס ההשפעות הפרמקולוגיות הללו של NSAIDs אינם ברורים לחלוטין. ההנחה היא כי בהיותו אניוני מולקולות ליפופיליות, NSAIDs יכולים לחדור לדו-שכבת הפוספוליפידים ולשנות את צמיגות הביו-ממברנות. זה בתורו משבש אינטראקציות נורמליות בין חלבוני ממברנה ופוספוליפידים ומונע הפעלה תאית של לויקוציטיםבשלבים הראשונים של הדלקת. השפעה זו יכולה להתממש בשל הפרעה בהעברת אותות הפעלה ברמת חלבון קושר גואנוזין טריפוספט(חלבון G). ידוע שחלבון G ממלא תפקיד חשוב בוויסות ההפעלה של לויקוציטים בהשפעת אנפילוטוקסין (C5a) והפפטיד הכימוקטי פורמיל-מתיונין-לאוצין-פנילאלנין (FMLP). הקישור של ליגנדים אלה לקולטני ממברנה ספציפיים של לויקוציטים מוביל לשינוי בקונפורמציה שלהם. הסידור מחדש הקונפורמטיבי מועבר דרך הממברנה לחלבון G, וכתוצאה מכך הוא רוכש את היכולת לקשור גואנוזין טריפוספט תוך תאי. זה מוביל לשינויים בקונפורמציה של חלבון G המעוררים הפעלה של פוספוליפאז A 2 ו-C ויצירת שליחים משניים (דיאצילגליצרול, חומצה ארכידונית, אינוזיטול טריפוספט) הנחוצים ליישום הפעילות התפקודית של לויקוציטים. מחקרים ניסיוניים הראו ש-NSAIDs מסוגלים לחסום את הקישור של גואנוזין טריפוספט לחלבון G, מה שמוביל לביטול ההשפעות הכימוטקטיות של C5a ו-FMLP ולדיכוי ההפעלה הסלולרית. בתורה, חומצה ארכידונית, המשתחררת מפוספוליפידים של הממברנה במהלך ההפעלה התאית, משפרת את הקישור של גואנוזין טריפוספט לחלבון G, כלומר, היא נותנת השפעה הפוכה לפעולת NSAIDs.
לפיכך, בהתחשב בנתונים שהוצגו לעיל, ניתן להניח שהאפקט האנטי דלקתי של NSAIDs מתווך על ידי שני מנגנונים בלתי תלויים: ריכוזים נמוכים של NSAIDs, אינטראקציה עם קומפלקס archidonate-COX, מונעים היווצרות PGs יציבים, ובריכוזים גבוהים (אנטי דלקתיים) הם חוסמים את הקשר של ארכידונט עם חלבון G ובכך מדכאים את ההפעלה התאית.
לאחרונה, E. Kopp and S. Ghosh (1994) גילו מנגנון פעולה מולקולרי חדש של NSAIDs, שעשוי להיות החשוב ביותר ביישום הפעילות האנטי דלקתית והאימונומודולטורית של תרופות אלו. התברר כי חומצה סליצילית ואספירין בריכוזים טיפוליים לדכא את הפעלת גורם השעתוק(NF-kB) בלימפוציטים מסוג T. ידוע ש-NF-kB הוא גורם שעתוק מושרה הקיים בציטופלזמה של תאים אוקריוטיים, המופעל בהשפעת גירויים פרו-דלקתיים שונים (ליפופוליסכריד חיידקי, IL-1, TNF וכו'). אותות הפעלה אלו מובילים לטרנסלוקציה של NF-kB מהציטופלזמה לגרעין, כאשר NF-kB נקשר ל-DNA ומווסת את השעתוק של מספר גנים, שרובם מקודדים לסינתזה של מולקולות המעורבות בהתפתחות דלקת ותגובות חיסון. ; ציטוקינים (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) ומולקולות הידבקות תאים (מולקולת הידבקות בין-תאית 1 (ICAM-1), מולקולת הידבקות אנדותל-לויקוציטים-1, מולקולת הידבקות כלי דם-1 (VCAM-1) ראוי לציין של-GC ו-CsA יש מנגנוני פעולה דומים, מה שמאפשר לנו להעריך מחדש את האפשרויות הטיפוליות של שימוש ב-NSAIDs.
כמעט לכל NSAIDs יש את היכולת להפחית כאב בריכוזים הנמוכים מהנדרש כדי לדכא דלקת. בעבר האמינו,שמכיוון ש-PGs מגבירים את תגובת הכאב המושרה על ידי ברדיקינין, עיכוב הסינתזה שלהם הוא אחד המנגנונים העיקריים של ההשפעות המשככות כאבים של NSAIDs. מצד שני, קיימות עדויות להשפעה של NSAIDs על מנגנונים מרכזיים של כאב שאינם קשורים עם עיכוב של סינתזת PG. לדוגמה, לאצטומנופן פעילות משככת כאבים גבוהה מאוד, למרות היעדר יכולת לעכב את פעילות COX.
NSAIDs מדכאים ביעילות חום בבני אדם ובחיות ניסוי. ידוע שציטוקינים רבים, כולל IL-1 a/b, TNF-א/ב , IL-6, חלבון דלקתי מקרופאג 1 ו-IF-יש פעילות פירוגנית אנדוגנית, ו-IL-2 ו-IF-g יכולים לגרום לחום על ידי הגברת הסינתזה של אחד או יותר מהציטוקינים לעיל. מכיוון שהתפתחות חום קשורה לסינתזת PG המושרה על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים, ההנחה היא ש ההשפעה האנטי-פירטית של NSAIDs נובעת מפעילות האנטי-ציטוקינים והאנטי-פרוסטגלנדין שלהם.
בהשפעת אספירין ובמידה פחותה הרבה יותר של NSAIDs אחרים, נחלשת תגובת צבירת הטסיות לגירויים תרומבוגניים שונים, כולל קולגן, נוראדרנלין, ADP וארכידונט. זה נובע מהעובדה שבטסיות אספירין חוסם את הסינתזה של תרומבוקסן A 2 , בעל פעילות מכווצת כלי דם ומקדם צבירת טסיות דם. מנגנון הפעולה של אספירין על הסינתזה של תרומבוקסן A 2 נקבע על ידי אצטילציה בלתי הפיכה של שאריות סרין (Ser 529) ודיכוי הפעילות של COX והידרופרוקסיד, הנחוצים לסינתזה של תרומבוקסן A 2 . מאמינים כי בנוסף להשפעה האנטי-אגרגטיבית, לאספירין עשויות להיות נקודות יישום נוספות במנגנוני קרישת הדם: דיכוי הסינתזה של גורמי קרישה תלויי ויטמין K, גירוי פיברינוליזה ודיכוי מסלול הליפוקסיגנאז של חילוף החומרים הארכידוני ב. טסיות דם וליקוציטים. הוכח כי טסיות הדם רגישות במיוחד לאספירין: מנה בודדת של 100 מ"ג אספירין מביאה לירידה בריכוז הסרום של תרומבוקסן B2 (תוצר הידרוליזה של תרומבוקסן A). 2)ב-98% תוך שעה, ורק 30 מ"ג ליום מעכבים ביעילות את סינתזת הטרומבוקסן. יחד עם זאת, ההשפעה האנטי-תרומבוגנית של אספירין מוגבלת ביכולת לדכא את ייצור הפרוסטציקלין (PGI2), בעל השפעה על טונוס כלי הדם ומצב הטסיות הפוכה לזה של טרומבוקסן A. 2 . עם זאת, בניגוד לטסיות הדם, הסינתזה של EC prostacyclin לאחר נטילת אספירין משוחזרת מהר מאוד. כל זה ביחד יצר את התנאים המוקדמים לשימוש באספירין למניעת הפרעות פקקת במחלות שונות.

יישום קליני

בראומטולוגיה, NSAIDs משמשים לרוב מהסיבות הבאות: אינדיקציות:

בנוסף, NSAIDs משמשים לעתים קרובות כדי להפחית את חומרת כאבי המחזור; הם תורמים לסגירה מהירה יותר של ductus arteriosus; NSAIDs מצאו שימוש במחלות עיניים דלקתיות, הלם, דלקת חניכיים, פציעות ספורט וטיפול בסיבוכים של כימותרפיה עבור ניאופלזמות ממאירות. ישנם דיווחים על ההשפעה האנטי-פרוליפרטיבית של אספירין ו-NSAIDs על רירית המעי, מה שאפשר לדון באפשרות הפוטנציאלית של השימוש בהם בחולים עם ניאופלזמות ממאירות של המעי הגס. לפי פ.מ. Giardello et al. (1993), sulindac מדכא התפתחות של פוליפוזיס אדנומטי במעי. לאחרונה התגלתה היעילות הקלינית של אינדומתצין במחלת אלצהיימר. NSAIDs נמצאים בשימוש נרחב במיוחד בטיפול במיגרנה. הם מאמינים כי הם הטיפול המועדף בחולים עם התקפי מיגרנה בינוניים או חמורים. לדוגמה, במחקר כפול סמיות ומבוקר, הוכח שנפרוקסן מפחית משמעותית את חומרת ומשך כאבי הראש והפוטופוביה וכי הוא יעיל יותר בהקשר זה מארגוטמין. לאספירין ולתרופות NSAIDs אחרות יש השפעה דומה. כדי להשיג השפעה בולטת יותר נגד בחילות והקאות, מומלץ לשלב NSAIDs עם metoclopramide, מה שמאיץ את ספיגת התרופות. להקלה מהירה על התקפי מיגרנה, מומלץ להשתמש בקטורולק, הניתן למתן פרנטרלי. ההנחה היא שהיעילות של NSAIDs למיגרנה קשורה ליכולתם, על ידי דיכוי הסינתזה של PG, להפחית את עוצמת הדלקת הנוירוגנית או, על ידי הפרעה לסרוטונין, להפחית את חומרת העווית של כלי הדם.
למרות הדמיון בתכונות הכימיות ובהשפעות הפרמקולוגיות הבסיסיות של NSAIDs שונים, שינויים משמעותיים ב"תגובה" לתרופה מסוימת נצפים בחולים בודדים עם אותה מחלה (לדוגמה, RA) או עם מחלות ראומטיות שונות. אכן, ברמת האוכלוסיה, לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין אספירין לבין NSAIDs אחרים ב-RA, אבל הםהופכים ברורים כאשר מנתחים את היעילות של NSAIDs שונים בחולים בודדים. זה מכתיב את הצורך בחירה אישית NSAIDs לכל חולה.
הבחירה ב-NSAID היא בדרך כלל אמפירית ומתבססת במידה רבה על הניסיון האישי של הרופא וניסיון העבר של המטופל. ישנה נקודת מבט לגבי כדאיות השימוש בתרופות הפחות רעילות בתחילת הטיפול, הכוללות בעיקר נגזרות של חומצה פרופיונית. זה נחוץ בהדרגה מינון טיטרט NSAIDs עד ליעילות, אך לא חורגים מהמקסימום המותר, למשך 1-2 שבועות ואם אין השפעה, נסה להשתמש בתרופה אחרת או אחרת. רישום משככי כאבים פשוטים (אקמול) יכול להפחית את הצורך ב-NSAIDs. המינונים המומלצים של ה-NSAIDs הנפוצים ביותר בפרקטיקה הקלינית מוצגים ב .
ההבדלים בין NSAIDs ברורים במיוחד כאשר משווים את היעילות הקלינית שלהם בחולים עם מחלות ראומטיות שונות. לדוגמה, עבור גאוט, כל ה-NSAIDs יעילים יותר מטולמטין, ועבור אנקילוזינג ספונדיליטיס, אינדומתצין ו-NSAIDs אחרים יעילים יותר מאשר אספריין.
הסיבות האפשריות ליעילות הקלינית המשתנה של NSAIDs ולספקטרום התגובות הרעילות בחולים בודדים עם מחלות ראומטיות שונות, כמו גם המלצות מעשיות לשימוש ב-NSAIDs, סוכמו לאחרונה בסקירות של D.E. Furst (1994) ו-P.M. ברוקס (1993).
מאפיין חשוב של NSAIDs הוא זמן מחצית חיים בפלזמה ( ).
בהתאם למחצית החיים שלהם, NSAIDs מחולקים לשתי קטגוריות עיקריות: קצרי חיים, עם זמן מחצית חיים של לא יותר מ-4 שעות, ואורך חיים ארוך, עם זמן מחצית חיים של 12 שעות או יותר. עם זאת, יש לזכור כי הפרמטרים הקינטיים של NSAIDs בנוזל הסינוביאלי וברקמה עשויים להיות שונים באופן משמעותי מאלה בנסיוב, ובמקרה זה ההבדלים בין NSAIDs בזמן מחצית החיים בסינוביום הופכים פחות משמעותיים מאשר בזרם הדם. במקרה זה, הריכוז הסינוביאלי של תרופות ארוכות טווח נמצא בקורלציה לרמת הסרום, וכאשר נוטלים תרופות קצרות טווח הוא נמוך בתחילה, אך לאחר מכן עולה משמעותית ויכול לעלות על ריכוז הסרום. זה עוזר להסביר את היעילות הקלינית ארוכת הטווח של תרופות קצרות מועד. לדוגמה, יש עדויות לכך שב-RA, איבופרופן פעמיים ביום יעיל כמו איבופרופן 4 פעמים ביום, למרות זמן מחצית החיים הקצר מאוד של איבופרופן בפלזמה.
נתונים שהתקבלו על תכונות פרמקולוגיות שונות של איזומרים סיבוביים (S) ו-Dextrorotary (R) של NSAIDs. לדוגמא, איבופרופן הוא תערובת רצמית של איזומרים שמאליים וימניים, כאשר איזומר R קובע בעיקר את פוטנציאל הכאבים של התרופה. צורת ה-S של פלורביפרופן מציגה פעילות משככת כאבים חזקה, אך מדכאת באופן חלש את סינתזת PG, ולאיזומר R, להיפך, יש פעילות אנטי דלקתית גבוהה יותר. נתונים אלו עשויים לעורר התפתחות של NSAIDs חזקים וסלקטיביים יותר בעתיד, אך נכון לעכשיו המשמעות הקלינית של קיומם של צורות אננטיומריות שונות של NSAIDs אינה ברורה.
זה משנה יותר יכולת קשירת חלבון NSAIDs. ידוע שכל ה-NSAIDs (למעט פירוקסיקאם וסליצילטים) קשורים ביותר מ-98% לאלבומין. המשמעות הקלינית של תכונה זו של NSAIDs היא שהתפתחות היפואלבומינמיה, אי ספיקת כבד או כליות מכתיבה את הצורך לרשום מינונים קטנים יותר של תרופות.
במהלך תהליך הטיפול יש צורך לקחת בחשבון תנודות יומיותחומרת התסמינים הקליניים והפעילות הדלקתית של המחלה. לדוגמה, עם RA, העוצמה המקסימלית של נוקשות, כאבי מפרקים וירידה בכוח אחיזת היד נצפתה בבוקר, בעוד עם דלקת מפרקים ניוונית, התסמינים מתגברים בערב. ישנן עדויות לכך שב-RA, נטילת פלורביפרופן בלילה נותנת אפקט משכך כאבים חזק יותר מאשר בבוקר, אחר הצהריים או אחר הצהריים וערב. לחולים עם דלקת מפרקים ניוונית, בהם חומרת הכאב היא מקסימלית בשעות הערב והמוקדמות בבוקר, עדיף לרשום אינדומתצין ארוכת טווח לפני השינה. ראוי לציין כי קצב מתן זה הוביל להפחתה משמעותית בשכיחות תופעות הלוואי. לפיכך, סנכרון של מרשם NSAIDs עם קצב הפעילות הקלינית יכול להגביר את יעילות הטיפול, במיוחד עם תרופות בעלות זמן מחצית חיים קצר.

דלקת היא תהליך פתולוגי המתרחש בתגובה לפעולת גורמים מזיקים הממריצים את היווצרותם ושחרורם של מתווכים דלקתיים - איקוסנואידים (פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים, טרומבוקסנים), ברדיקינין, היסטמין, סרוטונין. תרופות אנטי דלקתיות מחולקות ל-2 קבוצות:

תרופות אנטי דלקתיות סטרואידיות - GCS;

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) הן משככי כאבים לא נרקוטיים.

תרופות אנטי דלקתיות סטרואידיות - הורמוני יותרת הכליה, GCS. יש להם השפעה אנטי דלקתית בולטת. GCS כוללים קורטיזון, הידרוקורטיזון, פרדניזולון, טריאמצינולון, אזורי דקסה-מטרה (ראה פרק 12).

מנגנון הפעולה האנטי דלקתית של GCS:

דיכוי האנזים פוספוליפאז A2, שבשלב מסוים לוקח חלק ביצירת פרוסטגלנדינים - מתווכים של דלקת;

עיכוב היווצרות חומרים מתווכים אחרים - ברדיקינין, לויקוטריאנים, היסטמין, סרוטונין;

רגישות מופחתת של קולטני רקמות למתווכים דלקתיים;

החלשת השלבים היצרניים והחלופיים של הדלקת. אינדיקציות לשימוש:צורות חמורות של שיגרון, דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים ועוד.

מנגנון הפעולה האנטי דלקתית של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות:

דיכוי האנזים cyclooxygenase ושיבוש סינתזת פרוסטגלנדינים;

דיכוי הפעילות של מתווכים דלקתיים אחרים (היסטמין, סרוטונין וכו');

אספקת אנרגיה מופחתת באזור הדלקת;

עיכוב של מרכזי כאב תת-קורטיקליים.

סיווג של NSAIDs

נגזרות אינדול	נגזרות חומצה		חומרי חמצון		נגזרות פירזולון
אינדומטצין (מתינדול)	נתרן דיקלופנק (וולטארן, אורטופן, veral, נקלופן, דיקלק, דיקלוברל, אולפן, רפטב) Ketorolac (ketanov, Ketolong) Etodolac איבופרופן (brufen, nurofen, Ibuprom, Ibutard, imet, Irfen, edea) קטופרופן (קטונל, פאסטום		Piroxicam (tilcotyl) Meloxicam (יער דיבור, Meloxicam, Meloxam) Tenoxncam (רבודינה,		Analgin (metamizole) Butadione (פנילבוטזון)
		Naproxen (nalgesin, PROMAX)		tilcotyl)
		חומצה אצטילסליצילית
		(אַספִּירִין)

אינדיקציות לשימוש:מיאלגיה "דלקת פרקים, רדיקוליטיס, בורסיטיס, שיגרון, כאבים עקב פציעות טראומטיות וכו' (ראה פרק 5),

אינדומטצין(inteban, metnndol) - NSAIDs, שיש להם גם השפעות משככות כאבים, נוגדות חום ואנטי ראומטיות.

אינדיקציות לשימוש:דלקת מפרקים שגרונית, שיגרון, דלקת פרקים, דלקת ונפיחות בזמן שברים, נקעים, חבורות, לאחר עקירת שיניים, דלקת עצבים, סיאטיקה, דלקת מפרקים ניוונית, גאוט, בורסיטיס, סינוביטיס, דלקת גידים וכדומה.

תופעות לוואי:כאבי ראש, סחרחורת, הזיות, הפרעות עיכול, שינויים בקרנית וברשתית.

התוויות נגד:כיב פפטי, הפרעות נפשיות, אפילפסיה, פרקינסוניזם, יתר לחץ דם עורקי, גיל עד 10 שנים.

דיקלופנק(Voltaren, Veral, Ortofen, Naklofen, Feloran) - NSAIDs בעלי השפעה אנטי דלקתית בולטת, יש גם השפעה אנטי-דלקתית בינונית ומשכך כאבים. בטיפול ארוך טווח, הוא חודר באינטנסיביות לתוך חלל המפרק. מפחית כאבים במנוחה ובתנועה, נוקשות ונפיחות במפרקים בבוקר. אפקט מתמשך מתפתח לאחר 1-2 שבועות. יַחַס.

אינדיקציות לשימוש:דלקת מפרקים ניוונית, דלקת מפרקים שגרונית ומחלות דלקתיות אחרות של המפרקים ועמוד השדרה, חבורות ודלקות של רקמות רכות וכדומה.

תופעות לוואי:בחילות, אנורקסיה, כאבי בטן, גזים, עצירות, נגעים שחוקים וכיבים של הקרום הרירי של מערכת העיכול עם סימני דימום, כאבי ראש, נמנום, דיכאון, השפעות רעילות על הכליות והמטופואזה, תגובות אלרגיות.

קטורולק(ketanov) - NSAIDs עם אפקט משכך כאבים בולט. הפעולה מתרחשת לאחר 30 דקות, מקסימום לאחר שעה, משך הפעולה הוא 4-6 שעות.

לתרופה יש גם תכונות נוגדות טסיות (מפחיתה את צמיגות הדם).

אינדיקציות לשימוש:כאב בתקופה שלאחר הניתוח, עם נקעים, שברים, נזק לרקמות רכות, סרטן; קוליק כבד וכליות, כאבי שיניים וכדומה.

תופעות לוואי:יובש בפה, נמנום, כאב ראש, סחרחורת, טינטון, נפיחות, סטומטיטיס, שלשולים, הפרעות בתפקוד הכבד, עלייה במשקל, תגובות אלרגיות.

התוויות נגד:כיב פפטי, דימום, גיל עד 16 שנים, הריון ולידה.

בטיחות תרופתית: לא ניתן לשלב חומצה אצטיסיצילית עם NSAIDs אחרים, מכיוון שהדבר יגביר את האפקט התילצרוגני (היווצרות כיבי קיבה)

- Butadione אינו תואם ל-GCS;

- מתן תוך שרירי של analgin כואב;

- אין להשתמש ב-Ketorolac (ketanov) במשך זמן רב (בעל פה - לא יותר מ-5 ימים, פרנטרלית - לא יותר מיומיים) ולהקלה על כאבים במיילדות;

- יש ליטול אינדומטצין עם חלב במהלך הארוחות. אם יש לך היסטוריה של אלרגיות, עדיף לא להשתמש בה.

טיפול ממריץ לא ספציפי ותרופות אנטי דלקתיות

שם התרופה	טופס שחרור			אופן היישום			מינונים גבוהים יותר ותנאי אחסון
חומרים ממריצים ביוגנים
נוזל תמצית אלוורה (אקסטר. Aloes fluidum)	תמיסה באמפולות של 1 מ"ל			תת עורית 1 מ"ל			בתנאים רגילים
אפילאק (אפילקום)	טבליות 0.001 גרם			תת לשוני טבליה אחת 3 פעמים ביום למשך 10 ימים			במקום יבש וחשוך בטמפרטורה שאינה עולה על 20 מעלות צלזיוס
PhiBS (FIBS)	תמיסה באמפולות			תת עורית 1 מ"ל פעם אחת ברכבת למשך 30 יום			במקום חשוך
פלזמול (פלסמולום)	תמיסה באמפולות של 1 מ"ל			תת עורית 1 מ"ל פעם ביום או כל יומיים, סה"כ 10 זריקות
תכשירי אנזימים
לידזה (לידסה)	אמפולות, בקבוקי 5 מ"ל המכילים אבקת 64 UO			ממיסים ב-1 מ"ל תמיסת נתרן כלוריד פיזיולוגית או נובוקאין, 1 מ"ל לשריר			במקום חשוך בטמפרטורה שאינה עולה על 15 מעלות צלזיוס
גָבִישׁ (Tgurvipit קריסטליזה			אמפולות של 0.01 גרם אבקה			ממיסים ב-1 מ"ל של תמיסה פיזיולוגית של נתרן כלורי או נובוקאין, עמוק תוך שרירית, תוך פלאוראלית, שאיפה; לשימוש חיצוני			במקום יבש וחשוך בטמפרטורה שאינה עולה על 10 מעלות צלזיוס
תרופות המשפיעות על תהליכים חיסוניים
פרודיגיוסן (Prodihyosapit)			תמיסה של 0.005% באמפולות של 1 מ"ל (0.05 מ"ג/מ"ל)			0.5-0.6 מ"ל לשריר פעם אחת כל 4-6 ימים			במקום חשוך בטמפרטורה של 4-8 "C
פירוגנל (פירוגנאלום)			אמפולות של 1 מ"ל המכילות 0.001, 0.025, 0.05 ו-0.1 אבקה			תוך שרירית פעם אחת ביום במינון ראשוני של 25-50 MTD			VRD-1,000 MTD במקום חשוך בטמפרטורה של 2-10 מעלות צלזיוס
טימלין (תימלינום)						הזרקה עמוקה תוך שרירית 0.005-0.02 גרם ליום			במקום יבש וחשוך בטמפרטורה שאינה עולה על 20 מעלות צלזיוס
אזתיופרין (אסתיופרינום)			טבליות 0.05 גרם			0.005 גרם/ק"ג 2-3 פעמים ביום למשך 1-2 חודשים.			במקום חשוך
תרופות אנטי אלרגיות
דיפנהידרמין (Dimedrolum)			אבקה, טבליות של 0.005, 0.01, 0.02, 0.03 ו-0.05 גרם, נרות של 0.005 ו-0.0 גרם, תמיסה של 1% באמפולות של 1 מ"ל (10 מ"ג/מ"ל)			דרך הפה 0.03-0.05 גרם 1-3 פעמים ביום; פי הטבעת 1-2 פעמים ביום לאחר חוקן ניקוי; תוך שרירית 1-5 מ"ל תוך ורידי לטפטף 1 מ"ל ב-100 מ"ל תמיסת נתרן כלוריד פיזיולוגית			דרך הפה: VRD-0.1, VDC-0.25 גרם לשריר: VRD 0.05 גרם (5 מ"ל של תמיסה 1%), VDD 0.15 (15 מ"ל) רשימה B בכלי אטום במקום חשוך
סופרסטין (סופרסטינום)			טבליות של 0.025 גרם תמיסה של 2% באמפולות של 1 מ"ל (20 מ"ג/מ"ל)			דרך הפה, טבליה אחת 3 פעמים ביום; תוך שרירית, תוך ורידי 1-2 מ"ל
דיאזולין (דיאזולינום)			אבקה, דראג'י i), 05.0.1g			דרך הפה 0.05-0.2 גרם לאחר ארוחות 1-3 פעמים ביום			VRD-0.3 גרם, VDD-0.6 גרם רשימה ב Vמקום יבש חשוך
לורטדין (Loratadinum)		טבליות 0.01 גרם סירופ 100 מ"ל			דרך הפה 1 טבליה או 2 כפיות סירופ פעם אחת ביום			בתנאים רגילים
פקסופנדין (Fexofenadi		טבליות של 0.03, 0.12 ו-0.18 גרם			דרך הפה 0.12-0.18 גרם פעם אחת ביום			בתנאים רגילים
נתרן קרומולין (Sgotoiupit Sodium)		כמוסות 0.02 גרם			שאיפה: כמוסה אחת 3-8 פעמים ביום			בתנאים רגילים
תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות
אינדומטצין (Jndometaci-pit)		כמוסות של 0.025 ו-0.05 גרם נרות של ED g 10% משחה 40 גרם			דרך הפה 0.025 גרם 2-3 פעמים ביום בזמן אכילה עם חלב דרך פי הטבעת, פתיל אחד לפני השינה; על אזורים מושפעים של העור
דיקלופנק (דיקלופנק)		טבליות 0.025 ו-0.05 גרם כמוסות 0.025 גרם תמיסה 2.5% באמפולות 3 מ"ל (25 מ"ג/מ"ל); נרות 0.05 ו-0.1 גרם, 1% ג'ל 30, 50 ו-100 גרם, 2% משחה 30 גרם			דרך הפה 0.025-0.05 גרם 2-3 פעמים ביום במהלך או לאחר ארוחות תוך שרירי, תוך ורידי 3 מ"ל פי הטבעת 0.1-0.05 גרם מקומי לאזורים הפגועים בעור			VDD-1.5 גרם רשימה ב
קטורולק (קטורולק)		טבליות 0.01 גרם, תמיסה 3% באמפולות ובמזרק חד פעמי 1 מ"ל (30 מ"ג/מ"ל)			דרך הפה, טבליה אחת 3 פעמים ביום; עמוק פנימה לאט 0.01-0.06 גרם			רשימה ב' במקום יבש וחשוך בטמפרטורת החדר

צורות השחרור של תרופות אחרות מתוארות בסעיפים הרלוונטיים.

שלח את העבודה הטובה שלך במאגר הידע הוא פשוט. השתמש בטופס למטה

סטודנטים, סטודנטים לתארים מתקדמים, מדענים צעירים המשתמשים בבסיס הידע בלימודיהם ובעבודתם יהיו אסירי תודה לכם מאוד.

פורסם ב- http://www.allbest.ru/

מבוא

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) הן קבוצה של תרופות שנמצאות בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית, שרבות מהן ניתנות לרכישה ללא מרשם. יותר משלושים מיליון אנשים ברחבי העולם נוטלים NSAIDs מדי יום, כאשר 40% מהחולים הללו מעל גיל 60 (1). כ-20% מהמאושפזים מקבלים NSAIDs.

ה"פופולריות" הגדולה של NSAIDs מוסברת בעובדה שיש להם השפעות אנטי דלקתיות, משככות כאב והורדות חום ומביאות הקלה לחולים עם תסמינים מתאימים (דלקת, כאב, חום), הנצפים במחלות רבות.

במהלך 30 השנים האחרונות, מספר ה-NSAIDs גדל באופן משמעותי וכיום קבוצה זו כוללת מספר רב של תרופות השונות במאפייני הפעולה והשימוש שלהן.

NSAIDs מסווגים בהתאם לחומרת הפעילות האנטי דלקתית שלהם ולמבנה הכימי שלהם. הקבוצה הראשונה כוללת תרופות בעלות השפעה אנטי דלקתית בולטת. NSAIDs מהקבוצה השנייה, בעלי השפעה אנטי דלקתית חלשה, מכונים לעתים קרובות "משככי כאבים שאינם נרקוטיים" או "משככי כאבים-משככי חום".

מנקודת מבט מעשית, חשוב שתרופות השייכות לאותה קבוצה ואף דומות במבנה הכימי שלהן שונות במקצת הן בעוצמת ההשפעה והן בתדירות ההתפתחות ואופי התגובות השליליות. לפיכך, בקרב NSAIDs של הקבוצה הראשונה, אינדומתצין ודיקלופנק הם בעלי הפעילות האנטי דלקתית החזקה ביותר, ולאיבופרופן יש את הפעילות הנמוכה ביותר. Indomethacin, שהיא נגזרת של חומצה אינדולאצטית, הוא גסטרוטוקסי יותר מאטודולאק, שגם הוא שייך לקבוצה כימית זו. היעילות הקלינית של התרופה עשויה להיות תלויה בסוג ובמאפייני המחלה בחולה מסוים, כמו גם בתגובתו האישית.

השימוש ב-NSAIDs לטיפול בבני אדם מתוארך לכמה אלפי שנים.

סלסוס (המאה הראשונה לפני הספירה) תיאר 4 סימנים קלאסיים של דלקת:

היפרמיה, חום, כאב, נפיחות

והשתמשו בתמצית קליפת ערבה כדי להקל על התסמינים הללו.

בשנת 1827 בודד הגליקוזיד סליצין מקליפת הערבה.

בשנת 1869, עובד חברה « באייר » (גרמניה) פליקס הופמן סינתז חומצה אצטילסליצילית (לבקשת אביו, שסבל משגרון חמור) בטעם מקובל יותר מהתמצית המרירה ביותר של קליפת הערבה.

בשנת 1899 החברה באייר» החל בייצור מסחרי של אספירין.

יש כיום יותר מ-80 תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

התרופות קיבלו שם נפוץ תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות,מכיוון שהם שונים מגלוקוקורטיקואידים נוגדי דלקת סטרואידיים בתכונות הכימיות ובמנגנון הפעולה.

מדי שנה, יותר מ-300 מיליון אנשים ברחבי העולם נוטלים תרופות מסוג NSAID, מתוכם 200 מיליון רוכשים את התרופות ללא מרשם.

30 מיליון אנשים נאלצים לקחת אותם ללא הרף.

1 . מִיוּן

א)סיווג NSAIDs לפי פעילות ומבנה כימי:

NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית בולטת

חומצות

סליצילטים

חומצה אצטילסליצילית (אספירין)

דיפלוניסל

ליזין מונואצטילסליצילאט

פירזולידינים

פנילבוטזון

נגזרות של חומצה אינדולאצטית

אינדומטצין

סולינדק

אטודולק

נגזרות של חומצה פנילאצטית

דיקלופנק

מצלמות חמצן

Piroxicam

Tenoxicam

לורנוקסיקם

Meloxicam

נגזרות של חומצה פרופיונית

איבופרופן

נפרוקסן

פלורביפרופן

קטופרופן

חומצה טיאפרופנית

נגזרות לא חומציות

אלקנון

נבומתון

נגזרות של סולפונאמיד

נימסוליד

סלקוקסיב

Rofecoxib

NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית חלשה

נגזרות של חומצה אנתרנית

חומצה מפנאמית

אטופנאמט

פירזולונים

מטמיזול

אמינופנזון

פרופיפנזון

נגזרות פארא-אמינופנול

פנאצטין

פרצטמול

נגזרות של חומצה הטרוארילאצטית

קטורולק

ב) סיווג לפי מנגנון פעולה:

אני. מעכבי COX-1 סלקטיביים

חומצה אצטילסליצילית במינונים נמוכים (0.1-0.2 ליום)

II. מעכבים לא סלקטיביים של COX-1 ו-COX-2

חומצה אצטילסליצילית במינונים גבוהים (1.0-3.0 ליום או יותר)

פנילבוטזון

איבופרופן

קטופרופן

נפרוקסן

חומצה ניפלומית

Piroxicam

לורנוקסיקם

דיקלופנק

Indomethacin ומספר NSAIDs אחרים

III. מעכבי COX-2 סלקטיביים

Meloxicam

נימסוליד

נבומתון

IV. מעכבי COX-2 סלקטיביים ביותר

סלקוקסיב

פארקוקסיב

V. מעכבי COX-3 סלקטיביים

פרצטמול

מטמיזול

מעכבים לא סלקטיביים של COX-1 ו-COX-2, הפועלים בעיקר במערכת העצבים המרכזית

פרצטמול

2. פרמקודינמיקה

מנגנון פעולה

המרכיב העיקרי והכללי של מנגנון הפעולה של NSAIDs הוא עיכוב הסינתזה של פרוסטגלנדינים (PG) מחומצה ארכידונית על ידי עיכוב האנזים cyclooxygenase (PG synthetase) (איור 1).

אורז. 1. חילוף חומרים של חומצה ארכידונית

ל-PGs יש פעילות ביולוגית מגוונת:

א) הם מתווכים של התגובה הדלקתית:לגרום להרחבת כלי דם מקומית, בצקת, הפרשה, נדידה של לויקוציטים והשפעות אחרות (בעיקר PG-E 2 ו-PG-I 2);

6) לעשות רגישות לקולטניםלמתווכים כאב (היסטמין, ברדיקינין) והשפעות מכניות, מורידות את סף הרגישות לכאב;

V) להגביר את הרגישות של מרכזי ויסות תרמי ההיפותלמוסלפעולה של פירוגנים אנדוגניים (אינטרלוקין-1 ואחרים) הנוצרים בגוף בהשפעת חיידקים, וירוסים, רעלים (בעיקר PG-E 2).

בשנים האחרונות הוכח כי ישנם לפחות שני איזואנזימים מסוג cyclooxygenase המעוכבים על ידי NSAIDs. האיזואנזים הראשון - COX-1 (COX-1 - אנגלית) - שולט בייצור פרוסטגלנדינים, מווסת את שלמות הקרום הרירי של מערכת העיכול, תפקוד הטסיות וזרימת הדם הכלייתית, והאיזואנזים השני - COX-2 - הוא מעורב בסינתזה של פרוסטגלנדינים במהלך דלקת. יתרה מכך, COX-2 נעדר בתנאים נורמליים, אך נוצר בהשפעת גורמי רקמה מסוימים הגורמים לתגובה דלקתית (ציטוקינים ואחרים). בהקשר זה, ההנחה היא שהאפקט האנטי דלקתי של NSAIDs נובע מעיכוב של COX-2, והתגובות הלא רצויות שלהם נובעות מעיכוב של COX. הסיווג של NSAIDs לפי סלקטיביות לצורות שונות של cyclooxygenase מוצג ב- טבלה 2. היחס בין הפעילות של NSAIDs במונחים של חסימת COX-1/COX-2 מאפשר לנו לשפוט את הרעילות הפוטנציאלית שלהם. ככל שערך זה נמוך יותר, התרופה סלקטיבית יותר עבור COX-2, ולכן, פחות רעילה. לדוגמה, עבור meloxicam זה 0.33, diclofenac - 2.2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

סיווג של NSAIDs לפי סלקטיביות לצורות שונות של cyclooxygenase ( סמים תֶרַפּיָה נקודות מבט, 2000, עם תוספות)

מנגנוני פעולה אחרים של NSAIDs

ההשפעה האנטי דלקתית עשויה להיות קשורה לעיכוב של חמצון שומנים, ייצוב של ממברנות ליזוזומליות (שני המנגנונים הללו מונעים נזק למבנים תאיים), ירידה ביצירת ATP (אספקת האנרגיה של התגובה הדלקתית מופחתת), עיכוב של צבירה נויטרופילים (שחרור מתווכים דלקתיים מהם נפגע), עיכוב ייצור של גורם שגרוני בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית. ההשפעה משכך כאבים קשורה במידה מסוימת להפרעה בהולכה של דחפי כאב בחוט השדרה (מטמיזול).

מנגנון הפעולה העיקרי של NSAIDs פוענח ב-1971 G . וויין, סמית.

בבסיס- השפעה מעכבת על הביוסינתזה של פרוסטגלנדינים.

NSAID גורם

חסום או

עיכוב המעבר של cyclooxygenase לאנזים הפעיל.

כתוצאהההשכלה בירידה חדה PGs פרו דלקתיים סוגים E וו.

דַלֶקֶת.

1) מרכיבים עיקריים של דלקת

שינוי,

היפרמיה,

דִיוּת

שִׂגשׂוּג.

השילוב של התופעות הללו עומד בבסיס שלטים מקומיים דַלֶקֶת:

אוֹדֶם,

עליית טמפרטורה,

תפקוד לקוי.

כתוצאה מהכללת התהליך, יחד עם שינויים מקומיים,נפוצים

הַרעָלָה,

חום,

לויקוציטוזיס,

תגובה של מערכת החיסון.

2) על פי אופי הקורס, דלקת יכולה להיותחַד ו כְּרוֹנִי .

דלקת חריפה נמשך בין מספר ימים למספר שבועות.

הוא מאופיין ב:

סימנים חיים של דלקת ו

הדומיננטיות של שינויים או תופעות של כלי דם-אקסודטיביות.

דלקת כרונית - זהו תהליך איטי יותר, ארוך טווח.

לִגבּוֹר:

דיסטרופי ו

תופעות שגשוג.

במהלך דלקת בהשפעת גורמים מזיקים שונים

(מיקרובים, הרעלים שלהם, אנזימים ליזוזומים, הורמונים)

מדליק "מפל" של חומצה ארכידונית

(במהלך דלקת, חומצה ארכידונית משתחררת מפוספוליפידים קרומיים).

1) פוספוליפאז A מופעל 2 ,

המשחררת חומצה ארכידונית מפוספוליפידים של קרום התא.

חומצה ארכידונית היא מבשר של פרוסטגלנדינים (PGs) - מתווכים של דלקת.

2 ) פבלוטות גדילה

באתר של דלקת לקחת חלק בהתפתחות

הרחבת כלי דם,

היפרמיה,

חום.

3 ) אחומצה רכידונית מעורבת בתהליך המטבולי:

cyclooxygenase וליפoxygenase.

בהשתתפות cyclooxygenaseחומצה ארכידונית הופכת למתווכים דלקתיים

אנדופרוקסידים מחזוריים 1

פרוסטגלנדינים 2

פרוסטציקלינים

טרומבוקסנים 3

בהשתתפות lipoxygenase

חומצה ארכידונית הופכת ללוקוטריאנים - מתווכים של תגובות אלרגיות מיידיות ומתווכים של דלקת.

ציקלואוקסיגנאז(COX) הוא אנזים מפתח במטבוליזם של חומצה ארכידונית.

אנזים זה מזרז שתי תגובות בלתי תלויות:

1) cyclooxygenase הוספת מולקולת חמצן למולקולת חומצה ארכידונית ליצירת PGG2

2) פרוקסידאז- מוביל להמרה של PGG2 ל-PGN2 היציב יותר

הסינתזה של אנדופרוקסידים, פרוסטגלנדינים ולוקוטריאנים מלווה ב

הופעת רדיקלים חופשיים של חמצן, קידום

התפתחות התהליך הדלקתי,

נזק לתאים

נזק למבנים תת-תאיים

התרחשות של תגובות כאב

הפרוסטגלנדינים עצמם(E 1, I 2) המתווכים הפעילים ביותר של דלקת:

להגביר את הפעילות של מתווכים של דלקת וכאב (היסטמין, סרוטונין, ברדיקינין)

להרחיב את העורקים

מגביר את חדירות הנימים

להשתתף בהתפתחות בצקת והיפרמיה

להשתתף בהפרעות מיקרו-סירקולציה

להשתתף ביצירת תחושות כאב

פרוסטגלנדיניםו 2 וטרומבוקסן A 2

גורם להיצרות ורידים

Thromboxane A 2

מקדם היווצרות של קרישי דם, מחמיר הפרעות מיקרו-סירקולציה

קולטני פרוסטגלנדין ממוקם

-נוממברנות תאים ברקמות היקפיות

-נוהקצוות של עצבים תחושתיים

-VCNS

רוב הקולטנים לפרוסטגלנדין מבצעים פונקציה מפעילה.

היווצרות מוגברת של פרוסטגלנדינים במערכת העצבים המרכזית (מקומי) מקל על הולכה של דחפי כאב, מוביל להיפראלגזיסועלייה בטמפרטורת הגוף.

3. פרמקוקינטיקה

כל NSAIDs נספגים היטב ממערכת העיכול. נקשרים כמעט לחלוטין לאלבומין בפלזמה, מחליפים כמה תרופות אחרות (ראה פרק "אינטראקציות בין תרופתיות"), ואצל יילודים - בילירובין, שעלול להוביל להתפתחות של אנצפלופתיה בילירובין. המסוכנים ביותר בהקשר זה הם סליצילטים ופנילבוטזון. רוב ה-NSAIDs חודרים היטב לתוך הנוזל הסינוביאלי של המפרקים. NSAIDs עוברים חילוף חומרים בכבד ומופרשים דרך הכליות.

הפרמקוקינטיקה של NSAIDs היא מאפיין חשוב מאוד שלהם, שכן היא משפיעה גם על הפרמקודינמיקה של התרופות. תרופות בקבוצה זו ניתנות בדרכים שונות והן זמינות במגוון צורות מינון. תרופות רבות משמשות באופן פי הטבעת (בנורות) או מקומית (בג'לים ומשחות). לא ניתן לתת את כל ה-NSAIDs בזריקה, אך חלק גדול מהם זמינים בצורת תמיסות למתן תוך שרירי, וכן מספר תרופות זמינות למתן תוך ורידי (חומצה אצטילסליצילית, אקמול, קטורולק, קטופרופן, לורנוקסיקם). אבל דרך המתן השכיחה והפשוטה ביותר, המקובלת בדרך כלל על המטופל, היא מתן דרך הפה. ניתן להשתמש בכל ה-NSAIDs בצורה אנטרלית - בקפסולות, כדורים או טבליות. בנטילה דרך הפה, כל התרופות בקבוצה זו נספגות היטב (עד 80-90% ומעלה) במעי העליון, אולם קצב הספיגה והזמן להגיע לריכוזי פלזמה מקסימליים עשויים להשתנות באופן משמעותי עבור תרופות בודדות. רוב ה-NSAIDs הם נגזרות של חומצות אורגניות חלשות. בשל תכונותיהן החומציות, לתרופות אלו (ו/או למטבוליטים שלהן) זיקה גבוהה לחלבונים (הן נקשרות לחלבוני פלזמה ביותר מ-90%), מצטברות בצורה פעילה יותר ברקמה דלקתית, ברירית הקיבה ובלומן שלה, בכבד, ובכליות הקורטקס, בדם ובמח העצם, אך יוצרים ריכוזים נמוכים במערכת העצבים המרכזית (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). אופי זה של פרמקוקינטיקה ממלא תפקיד חשוב בביטוי לא רק של תופעות לוואי אנטי דלקתיות, אלא גם לא רצויות של NSAIDs. זיקה גבוהה לחלבוני פלזמה היא הסיבה לעקירה התחרותית של תרופות מקבוצות אחרות מקשירה לאלבומין (ראה סעיף "אינטראקציה של NSAIDs עם תרופות אחרות"). כאשר רמת האלבומין בדם יורדת, החלק החופשי (הלא קשור) של NSAIDs עולה, מה שעלול להוביל להשפעות מוגברות של NSAIDs, אפילו רעילים. נגזרות לא חומציות, תרופות ניטרליות (אקמול, celecoxib) או אלקליות חלשות (פירזולונים - metamizole) מופצות באופן שווה למדי בגוף, למעט לומן של מערכת העיכול, הכליות והכבד, שם הן יכולות להצטבר; בניגוד לחומצות, הן אינן מצטברות ברקמה דלקתית, אלא יוצרות ריכוז גבוה למדי במערכת העצבים המרכזית, והן אינן גורמות לתופעות לוואי במערכת העיכול או גורמות להן לעיתים רחוקות ביותר (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., 1980; Hinz B, Renner B, Brune K, 2007). פירזולונים יוצרים ריכוזים גבוהים יחסית במח העצם, בעור וברירית הפה. הזמן להשגת ריכוזי יציבות של תרופות ממשפחת NSAIDs בשימוש כרוני הוא בדרך כלל 3-5 מחצית חיים.

NSAIDs עוברים מטבוליזם פעיל בגוף, רק כמויות קטנות של תרופות מופרשות ללא שינוי. מטבוליזם של NSAIDs מתרחש בעיקר בכבד באמצעות גלוקורונידציה. מספר תרופות - דיקלופנק, אצקלופנק, איבופרופן, פירוקסיקם, סלקוקסיב - עוברות הידרוקסילציה מראש בהשתתפות ציטוכרום פ-450 (בעיקר איזואנזימים ממשפחת CYP 2C). מטבוליטים וכמויות שיוריות של התרופה ללא שינוי מופרשים על ידי הכליות עם שתן, ובמידה פחותה, על ידי הכבד עם מרה (Vengerovsky A.I., 2006). זמן מחצית החיים (T 50) של NSAIDs שונים יכול להשתנות באופן משמעותי, בין 1-2 שעות עבור איבופרופן ל-35-45 שעות עבור piroxicam. זמן מחצית החיים של התרופה בפלזמה ובאתר הדלקת (לדוגמה, בחלל המפרק) יכול להיות שונה, בפרט, עבור דיקלופנק הם 2-3 שעות ו-8 שעות, בהתאמה. לכן, משך ההשפעה האנטי דלקתית לא תמיד מתאם לפינוי התרופה מפלזמה.

מספר NSAIDs הם תרופות ללא מרשם לא רק ברוסיה, אלא גם בחו"ל. השחרור החופשי של תרופות כאלה מבוסס על הפרמקודינמיקה (עיכוב דומיננטי, אך לא סלקטיבי של COX-2) וחשוב מכך, המאפיינים הפרמקוקינטיים שהופכים אותן לתרופות הבטוחות ביותר אם הן משמשות במינונים נמוכים ובזמן מוגבל (מספר ימים). ) קורס ניהול . NSAIDs, כגון דיקלופנק ואיבופרופן, הן פעילות מאוד, אך יחד עם זאת תרופות בטוחות יחסית בשל מאפייני התפוצה וחילוף החומרים שלהן. מאפיינים אלו מורכבים מהצטברות ונוכחות ארוכת טווח של תרופות ברקמה הדלקתית (תא יעיל) ובמקביל, פינוי מהיר שלהן מהתא המרכזי, כולל הדם, דופן כלי הדם, הלב והכליות, כלומר, מתוך תא תופעות הלוואי האפשריות. לכן, תרופות כאלה מתאימות יותר לשימוש ללא מרשם מאשר תרופות NSAID אחרות (Brune K., 2007).

כדי להפחית את הסיכון לתופעות לוואי מערכתיות, תרופות NSAIDs רבות זמינות בצורה של ג'לים או משחות לשימוש חיצוני (אינדומטצין, דיקלופנק, קטופרופן, איבופרופן וכו'). הזמינות הביולוגית וריכוזי הפלזמה של NSAIDs בשימוש מקומי נעים בין 5 ל-15% מהערכים שהושגו במתן סיסטמי (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), אך במקום היישום (באזור של דלקת) ריכוז גבוה למדי. מספר מחקרים מאשרים את היעילות הגבוהה של NSAIDs בשימוש חיצוני הן במודלים ניסיוניים של כאב בבני אדם והן במסגרות קליניות (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000; Steen KH, Wegner H, Meller ST. 2001; Moore RA, et al., 1998; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). עם זאת, כאשר NSAIDs ניתנים באופן מקומי, נוצרים ריכוזי תרופות גבוהים יחסית בדרמיס, בעוד בשריר ריכוזים אלו שווים לרמות המושגות במתן מערכתית (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). במריחה על העור באזור המפרק, NSAIDs מגיעים לנוזל הסינוביאלי, אך עדיין לא ברור האם מדובר בהשפעה של חדירה מקומית של התרופה או כתוצאה מכניסתה למחזור הדם. (Vaile JH, Davis P, 1998) עבור דלקת מפרקים ניוונית ודלקת מפרקים שגרונית, שימוש מקומי ב-NSAIDs מייצר משתנה מאוד (היעילות נעה בין 18 ל-92%, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), אך בדרך כלל די מתונה השפעה. פיזור זה עשוי להיות מוסבר בתנודות גדולות ברמת הספיגה בעור, וכן בהשפעת הפלצבו המובהקת של תרופות במחלות ראומטיות.

אינדיקציות לשימוש

1. מחלות ראומטיות

שיגרון (קדחת שגרונית), דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים שיגדונית ופסוריאטית, דלקת מפרקים ספונדיליטיס (אנקילוזינג ספונדיליטיס), תסמונת רייטר.

יש לזכור כי בדלקת מפרקים שגרונית, NSAIDs מספקים רק השפעה סימפטומטיתמבלי להשפיע על מהלך המחלה. הם אינם מסוגלים לעצור את התקדמות התהליך, לגרום להפוגה ולמנוע התפתחות של דפורמציה במפרקים. יחד עם זאת, ההקלה שמביאים תרופות NSAID לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית היא כה משמעותית שאף אחד מהם לא יכול בלי תרופות אלו. עבור קולגנוזות גדולות (זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה ואחרות), NSAIDs לרוב אינם יעילים.

2. מחלות לא ראומטיות של מערכת השרירים והשלד

דלקת מפרקים ניוונית, מיוסיטיס, דלקת גידים, טראומה (ביתית, ספורט). לעתים קרובות, בתנאים אלה, השימוש בצורות מינון מקומיות של NSAIDs (משחות, קרמים, ג'לים) יעיל.

3. מחלות נוירולוגיות.נוירלגיה, רדיקוליטיס, סיאטיקה, לומבגו.

4. קוליק כליות, כבדי.

5. תסמונת כאבשל אטיולוגיות שונות, כולל כאבי ראש, כאבי שיניים וכאבים לאחר ניתוח.

6. חום(בדרך כלל בטמפרטורת גוף מעל 38.5 מעלות צלזיוס).

7. מניעת פקקת עורקים.

8. דיסמנוריאה.

NSAIDs משמשים לדיסמנוריאה ראשונית כדי להקל על כאב הקשור לגוון רחם מוגבר עקב ייצור יתר של PG-F 2a. בנוסף לאפקט משכך כאבים, NSAIDs מפחיתים את כמות איבוד הדם.

השפעה קלינית טובה נצפתה בעת השימוש נפרוקסן, ובמיוחד מלח הנתרן שלו, דיקלופנק, איבופרופן, קטופרופן. NSAIDs נרשמים בהופעה הראשונה של כאב לקורס בן 3 ימים או ערב הווסת. תגובות שליליות, בהינתן שימוש לטווח קצר, הן נדירות.

4.2. התוויות נגד

NSAIDs הם התווית נגד נגעים שחיקה וכיבית של מערכת העיכול, במיוחד בשלב החריף, הפרעות חמורות בתפקוד הכבד והכליות, ציטופניות, אי סבילות אינדיבידואלית והריון. במידת הצורך, הבטוחות ביותר (אך לא לפני הלידה!) הן מנות קטנות של אספירין (3).

אין לרשום אינדומטצין ופנילבוטזון על בסיס אשפוז לאנשים שמקצועם דורש תשומת לב מוגברת.

4.3. אזהרות

NSAIDs יש לרשום בזהירות לחולים עם אסתמה הסימפונות, כמו גם לאנשים שחוו בעבר תגובות שליליות בעת נטילת כל NSAID אחר.

עבור חולים עם יתר לחץ דם או אי ספיקת לב, יש לבחור את ה-NSAIDs המשפיעים הכי פחות על זרימת הדם הכלייתית.

אצל קשישים, יש צורך לשאוף לרשום את המינונים היעילים המינימליים וקורסים קצרים של NSAIDs.

4. תגובות שליליות

מערכת עיכול:

המאפיין השלילי העיקרי של כל NSAIDs הוא הסיכון הגבוה לפתח תגובות שליליות ממערכת העיכול. 30-40% מהחולים המקבלים NSAID חווים הפרעות דיספפטיות, ל-10-20% יש שחיקות וכיבים בקיבה ובתריסריון, ול-2-5% יש דימום ונקב (4).

נכון לעכשיו, זוהתה תסמונת ספציפית - NSAID-gastroduodenopathy(5). זה קשור רק בחלקו להשפעה המזיקה המקומית של NSAIDs (רובם חומצות אורגניות) על הממברנה הרירית, והוא נובע בעיקר מעיכוב של האיזואנזים COX-1 כתוצאה מהפעולה המערכתית של התרופות. לכן, רעילות גסטרו יכולה להתרחש בכל דרך של מתן NSAIDs.

נזק לרירית הקיבה מתרחש בשלושה שלבים:

1) עיכוב סינתזת פרוסטגלנדינים ברירית;

2) הפחתת ייצור בתיווך פרוסטגלנדין של ריר מגן וביקרבונטים;

3) הופעת שחיקות וכיבים, שעלולים להיות מסובכים על ידי דימום או ניקוב.

הנזק הוא לרוב מקומי בקיבה, בעיקר באזור האנטרום או הקדם-פילורי. תסמינים קליניים של NSAID gastroduodenopathy נעדרים בכמעט 60% מהחולים, במיוחד בקשישים, ולכן האבחנה במקרים רבים נעשית על ידי פיברוגסטרודואודנוסקופיה. יחד עם זאת, בחולים רבים עם תלונות דיספפטיות, לא מתגלה פגיעה ברירית. היעדר תסמינים קליניים ב-NSAID gastroduodenopathy קשור להשפעה משכך כאבים של התרופות. לכן, חולים, במיוחד קשישים, שאינם חווים תופעות לוואי ממערכת העיכול בשימוש ממושך ב-NSAIDs, נחשבים בסיכון מוגבר לפתח סיבוכים חמורים של NSAID gastroduodenopathy (דימום, אנמיה חמורה) ודורשים זהירות במיוחד. ניטור, כולל מחקר אנדוסקופי (1).

גורמי סיכון לרעילות גסטרו:נשים, גיל מעל 60 שנים, עישון, שימוש לרעה באלכוהול, היסטוריה משפחתית של כיבים, מחלות לב וכלי דם קשות נלוות, שימוש מקביל בגלוקוקורטיקואידים, תרופות מדכאות חיסוניות, נוגדי קרישה, טיפול ארוך טווח עם NSAIDs, מינונים גדולים או שימוש בו-זמני של שניים או יותר NSAIDs. לאספירין, אינדומתצין ופירוקסיקאם יש את הרעילות הגבוהה ביותר לגסטרו (1).

שיטות לשיפור הסבילות של NSAIDs.

I. מתן סימולטני של תרופות, הגנה על הקרום הרירי של מערכת העיכול.

על פי מחקרים קליניים מבוקרים, האנלוג הסינטטי של PG-E 2, misoprostol, יעיל ביותר, שהשימוש בו מסייע במניעת התפתחות כיבים הן בקיבה והן בתריסריון (טבלה 3). זמינות תרופות משולבות המכילות NSAIDs ומיזופרוסטול (ראה להלן).

ההשפעה המגנה של תרופות שונות נגד כיבים במערכת העיכול הנגרמת על ידי NSAID (על פי Champion G.D. et al., 1997 ( 1 ) עם תוספות)

+ השפעה מונעת

0 חוסר השפעה מונעת

האפקט לא מצוין

* על פי הנתונים העדכניים ביותר, פמוטידין יעיל במינונים גבוהים

מעכב משאבת הפרוטונים אומפרזול הוא בעל יעילות בערך כמו מיסופרוסטול, אך הוא נסבל טוב יותר ומבטל במהירות ריפלוקס, כאבים והפרעות עיכול.

חוסמי H 2 יכולים למנוע היווצרות כיבים בתריסריון, אך בדרך כלל אינם יעילים כנגד כיבי קיבה. עם זאת, ישנן עדויות לכך שמינונים גבוהים של פמוטידין (40 מ"ג פעמיים ביום) מפחיתים את השכיחות של כיבי קיבה ותריסריון כאחד.

אלגוריתם למניעה וטיפול ב-NSAID gastroduodenopathy.

לפי Loeb D.S. et al., 1992 (5) עם תוספות.

תרופת ה-cytoprotective sucralfate אינה מפחיתה את הסיכון לפתח כיבי קיבה; השפעתה על כיבים בתריסריון לא נקבעה במלואה.

II. שינוי הטקטיקה של שימוש ב-NSAIDs, הכרוך ב(א) הפחתת מינון; (ב) מעבר למתן פרנטרלי, רקטלי או מקומי; (ג) נטילת צורות מינון אנטריות; (ד) שימוש בתרופות פרו (למשל, sulindac). עם זאת, בשל העובדה ש-NSAID gastroduodenopathy היא לא כל כך מקומית אלא תגובה מערכתית, גישות אלו אינן פותרות את הבעיה.

III. שימוש בתרופות NSAID סלקטיביות.

כפי שצוין לעיל, ישנם שני איזואנזימים cyclooxygenase אשר נחסמים על ידי NSAIDs: COX-2, האחראי על ייצור פרוסטגלנדינים בזמן דלקת, ו-COX-1, השולט בייצור פרוסטגלנדינים השומרים על שלמות רירית מערכת העיכול, זרימת הדם הכלייתית ותפקוד הטסיות. לכן, מעכבי COX-2 סלקטיביים צריכים לגרום לפחות תגובות לוואי. התרופות הראשונות כאלה הן meloxicamו נבומתון. מחקרים מבוקרים שנערכו בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית ודלקת מפרקים ניוונית הראו כי הם נסבלים טוב יותר מ-diclofenac, piroxicam, ibuprofen ו-naproxen, אך אינם נחותים ביעילותם (6).

התפתחות כיב קיבה בחולה מחייבת הפסקת תרופות NSAID ושימוש בתרופות נגד כיב. המשך השימוש ב-NSAIDs, למשל, עבור דלקת מפרקים שגרונית, אפשרי רק על רקע מתן מקביל של מיסופרוסטול וניטור אנדוסקופי קבוע.

באיור. 2 מציג אלגוריתם למניעה וטיפול ב-NSAID gastroduodenopathy.

כליות

נפרוטוקסיות היא הקבוצה השנייה בחשיבותה של תגובות לוואי של NSAIDs. זוהו שני מנגנונים עיקריים להשפעות השליליות של NSAIDs על הכליות.

אני. על ידי חסימת הסינתזה של PG-E 2 ושל פרוסטציקלין בכליות, NSAIDs גורמים לכיווץ כלי דם ולהידרדרות בזרימת הדם הכלייתית. זה מוביל להתפתחות של שינויים איסכמיים בכליות, ירידה בסינון גלומרולרי ובנפח משתן. כתוצאה מכך עלולות להופיע הפרעות במטבוליזם המים והאלקטרוליטים: אצירת מים, בצקת, היפרנתרמיה, היפרקלמיה, עלייה ברמות הקראטינין בסרום, עלייה בלחץ הדם.

Indomethacin ו- phenylbutazone הם בעלי ההשפעה הבולטת ביותר על זרימת הדם הכלייתית.

II. ל-NSAIDs עשויה להיות השפעה ישירה על הפרנכימה הכלייתית, ולגרום לדלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית (מה שמכונה "נפרופתיה משככת כאבים"). המסוכן ביותר בהקשר זה הוא phenacetin. נזק חמור לכליות עלול להתרחש, כולל התפתחות של אי ספיקת כליות חמורה. תוארה התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה עם שימוש ב-NSAIDs כתוצאה מדלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית אלרגית חריפה.

גורמי סיכון לרעילות נפרוטית: גיל מעל 65 שנים, שחמת כבד, פתולוגיה כלייתית קודמת, ירידה בנפח הדם במחזור, שימוש ארוך טווח ב-NSAIDs, שימוש מקביל במשתנים.

רעילות דם

אופייני ביותר לפירזולידינים ופירזולונים. הסיבוכים החמורים ביותר בעת השימוש בהם הם אנמיה אפלסטית ואגרנולוציטוזיס.

קרישה

NSAIDs מעכבים את הצטברות הטסיות ויש להם השפעה נוגדת קרישה מתונה על ידי עיכוב היווצרות של פרוטרומבין בכבד. כתוצאה מכך עלול להתפתח דימום, לרוב ממערכת העיכול.

רעילות בכבד

ניתן להבחין בשינויים בפעילות של טרנסמינאזות ואנזימים אחרים. במקרים חמורים - צהבת, הפטיטיס.

תגובות רגישות יתר (אלרגיה)

פריחה, בצקת קווינקה, הלם אנפילקטי, תסמונות ליאל וסטיבנס-ג'ונסון, דלקת כליות אינטרסטיציאלית אלרגית. ביטויי עור שכיחים יותר בשימוש בפיראזולונים ופירזולידינים.

ברונכוספזם

ככלל, זה מתפתח בחולים עם אסתמה הסימפונות, ולעתים קרובות יותר, כאשר נוטלים אספירין. הגורמים לה עשויים להיות מנגנונים אלרגיים, כמו גם עיכוב של סינתזה של PG-E 2, שהוא מרחיב סימפונות אנדוגני.

הארכת הריון והאטת הלידה

השפעה זו נובעת מהעובדה שהפרוסטגלנדינים (PG-E 2 ו-PG-F 2a) מעוררים את השריר.

5 . פכללי מינון וכללי מרשם

אינדיבידואליזציה של בחירת התרופה.

עבור כל מטופל, יש לבחור את התרופה היעילה ביותר עם הסבילות הטובה ביותר. יתר על כן, זה יכול להיות כל NSAID, אך כתרופה אנטי דלקתית יש צורך לרשום תרופה מקבוצה I. הרגישות של חולים ל-NSAIDs אפילו של קבוצה כימית אחת יכולה להשתנות במידה רבה, כך שחוסר היעילות של תרופה אחת לא מעיד על חוסר היעילות של הקבוצה כולה.

כאשר משתמשים ב-NSAIDs בראומטולוגיה, במיוחד כאשר מחליפים תרופה אחת באחרת, יש לקחת בחשבון כי התפתחות האפקט האנטי דלקתי מפגרת אחרי האפקט משכך כאבים. זה האחרון מצוין בשעות הראשונות, בעוד ההשפעה האנטי דלקתית נצפית לאחר 10-14 ימים של שימוש קבוע, וכאשר נרשמים נפרוקסן או אוקסיקמים אפילו מאוחר יותר - לאחר 2-4 שבועות.

מִנוּן.

יש לרשום תחילה כל תרופה חדשה לחולה נתון. V המינון הנמוך ביותר. אם נסבל היטב, המינון היומי גדל לאחר 2-3 ימים. המינונים הטיפוליים של NSAIDs הינם בטווח רחב, ובשנים האחרונות ישנה נטייה להעלות מינונים בודדים ויומיים של תרופות המאופיינות בסבילות הטובה ביותר (נפרוקסן, איבופרופן), תוך שמירה על הגבלות על המינונים המרביים של אספירין, אינדומתצין, פנילבוטזון, פירוקסיקאם. בחלק מהחולים, ההשפעה הטיפולית מושגת רק כאשר משתמשים במינונים גבוהים מאוד של NSAIDs.

זמן קבלה.

עבור מרשמים לקורס ארוך טווח (לדוגמה, בראומטולוגיה), נוטלים תרופות NSAID לאחר הארוחות. אבל כדי להשיג אפקט משכך כאבים או נוגד חום מהיר, עדיף לרשום אותם 30 דקות לפני או שעתיים אחרי הארוחה, עם 1/2-1 כוס מים. לאחר נטילתו, רצוי לא לשכב במשך 15 דקות על מנת למנוע התפתחות של דלקת הוושט.

ניתן לקבוע את רגע נטילת NSAIDs גם לפי זמן החומרה המרבית של תסמיני המחלה (כאב, נוקשות במפרקים), כלומר תוך התחשבות בכרונפרמקולוגיה של התרופות. במקרה זה, אתה יכול לסטות מהמשטרים המקובלים (2-3 פעמים ביום) ולרשום NSAIDs בכל שעה של היום, אשר לעתים קרובות מאפשר לך להשיג אפקט טיפולי גדול יותר עם מינון יומי נמוך יותר.

במקרה של נוקשות בוקר חמורה, רצוי ליטול NSAIDs הנספגים במהירות מוקדם ככל האפשר (מיד לאחר היקיצה) או לרשום תרופות ארוכות טווח בלילה. נתרן נפרוקסן, אשלגן דיקלופנק, אספירין מסיס במים ("מבעבע") וקטופרופן הם בעלי קצב הספיגה הגבוה ביותר במערכת העיכול, ולכן, תחילתה מהירה יותר של השפעה.

מונותרפיה.

השימוש בו-זמני של שניים או יותר NSAIDs אינו מומלץ מהסיבות הבאות:

היעילות של שילובים כאלה לא הוכחה באופן אובייקטיבי;

במספר מקרים כאלה חלה ירידה בריכוז התרופות בדם (למשל, אספירין מפחית את ריכוז אינדומתצין, דיקלופנק, איבופרופן, נפרוקסן, פירוקסיקם), מה שמוביל להיחלשות ההשפעה;

הסיכון לפתח תגובות לא רצויות עולה. יוצא דופן הוא האפשרות להשתמש באקמול בשילוב עם כל NSAID אחר כדי להגביר את האפקט משכך הכאבים.

בחלק מהחולים ניתן לרשום שני NSAIDs בזמנים שונים של היום, למשל, אחד נספג במהירות בבוקר ואחר הצהריים, ואחד ארוך טווח בערב.

סיכום

תרופות אנטי דלקתיותהן תרופות המונעות התפתחות של מנגנונים פתופיזיולוגיים של דלקת ומבטלות את הסימנים שלה, אך אינן משפיעות על הגורם לתגובה הדלקתית. הם מיוצגים על ידי תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) ותרופות אנטי דלקתיות סטרואידליות. NSAIDs הם הנפוצים ביותר בשימוש. ברוסיה, 3.5 מיליון אנשים נוטלים NSAIDs במשך זמן רב.

ל-NSAIDs יש גם מגוון רחב של התוויות וגם לא פחות מתופעות לוואי והתוויות נגד, שעל הרופא לזכור בעת מתן המרשם והאחות בעת מעקב אחר המטופל. וגם תפקיד גדול בהתנהלות של טיפול תרופתי עם תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות ניתן לאחות, שצריכה:

1 פעל לפי הוראות הרופא.

2 בדוק עם המטופל את היסטוריית האלרגיה, מכיוון שתגובות אלרגיות ל-NSAIDs אינן נדירות.

3 עבור נשים צעירות, לבדוק את האפשרות של הריון, כי NSAIDs עלולים להשפיע לרעה על העובר.

4 למד את המטופל את הכללים לנטילת NSAIDs (לקחת לאחר ארוחות עם מספיק מים), עקוב אחר הציות.

5 אם המטופל נמצא בבית החולים, יש לעקוב מדי יום אחר רווחתו, מצב רוחו, מצב העור והריריות של המטופל, נוכחות בצקת, לחץ דם, צבע השתן, אופי הצואה, ואם מתרחשים שינויים יש ליידע את הרופא מיד. !

6 במסגרת חוץ, על האחות ללמד את המטופל לעקוב אחר תופעות לוואי אפשריות.

7. הפנה את המטופל בזמן למחקרים שנקבעו על ידי הרופא.

8. הסבירו למטופל את הסכנות שבטיפול עצמי.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

מינון של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

2) http://www.antibiotic.ru

3) חרקביץ' ד.א. "פרמקולוגיה" 2005

פורסם ב- Allbest.ru

...

מסמכים דומים

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. מאפייני הפעולה. אינדיקציות. התוויות נגד. תופעות לוואי. מִיוּן. בעיות של ייעוץ תרופתי ברכישת תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות.

עבודה בקורס, נוסף 16/09/2017


אינדיקציות עיקריות ונתונים תרופתיים לשימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. מקרים של איסור שימוש בהם. מאפיינים של הנציגים העיקריים של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות.

תקציר, נוסף 23/03/2011


סיווג של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות בעלות פעילות אנטי דלקתית בולטת. לימוד הכללים למרשם, מינון והתוויות נגד. השפעה על מערכת החיסון. סקירה של סוגי פעילות ביולוגית של פרוסטגלנדינים.

מצגת, נוספה 21/10/2013


מאפיינים ומנגנון הפעולה של משככי כאבים שאינם נרקוטיים. סיווג ומינוח של משככי כאבים-משככי חום, תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. מאפיינים פרמקולוגיים של אנלגין, אקמול, ברלגין, חומצה אצטילסליצילית.

הרצאה, נוספה 14/01/2013


היסטוריה של הופעת תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. תיאור סחורה כללי של מאפייני הצרכן של NSAIDs. סיווג, מבחר, רוחב קו המוצרים. תכונות של תקינה והסמכה. בקרת איכות עם הקבלה.

עבודה בקורס, נוסף 01/10/2010


פוטנציאל טיפולי של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. חומרת הפעילות האנטי דלקתית והמבנה הכימי. עיכוב סינתזה של פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית על ידי עיכוב האנזים cyclooxygenase.

מצגת, נוספה 26/10/2014


תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, סיווג ומאפיינים פרמקוקינטיים. אספירין ותרופות דמויות אספירין. אפקט משכך כאבים של תרופות. פרמקודינמיקה של אספירין. היתרון של NSAIDs על פני משככי כאבים נרקוטיים.

הרצאה, נוספה 28/04/2012


היסטוריה של הופעתן והתפתחותן של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), המאפיינים שלהן. פרמקודינמיקה והשפעות פרמקולוגיות של NSAIDs. מאפיינים ומינון של NSAIDs. בעיות בטיחות של NSAIDs. בחירה רציונלית של NSAIDs ברפואת שיניים.

מצגת, נוספה 15/12/2016


תכונות של תרופות נוגדות דלקת סטרואידיות ולא סטרואידיות, סיווגן והשימוש בהן ברפואת שיניים. סימנים קליניים של דלקת. מנגנון של פעולה אנטי דלקתית. סיבוכים של טיפול תרופתי אנטי דלקתי.

מצגת, נוספה 21/08/2015


מנגנון הפעולה של תרופות כימותרפיות אנטי-הרפטיות, אנטי-ציטו-מגלווירוס, אנטי-שפעת, ספקטרום הפעילות והפרמקוקינטיקה שלהן. תגובות לוואי מקומיות ומערכתיות, אינדיקציות לשימוש. אזהרות, אינטראקציות בין תרופות.

התהליך הדלקתי כמעט בכל המקרים מלווה בפתולוגיה ראומטית, ומפחית באופן משמעותי את איכות החיים של המטופל. לכן אחד מתחומי הטיפול המובילים במחלות מפרקים הוא טיפול אנטי דלקתי. למספר קבוצות של תרופות יש השפעה זו: תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), גלוקוקורטיקואידים לשימוש מערכתי ומקומי, וחלקית, רק כחלק מטיפול מורכב, כונדרופוטקטורים.

במאמר זה נבחן את קבוצת התרופות הרשומה תחילה - NSAIDs.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs)

מדובר בקבוצת תרופות שהשפעותיהן נוגדות דלקת, נוגדות חום ומשכך כאבים. חומרת כל אחד מהם משתנה מתרופה לתרופה. תרופות אלו נקראות לא סטרואידיות מכיוון שהן שונות במבנהן מתרופות הורמונליות, גלוקוקורטיקואידים. לאלו האחרונים יש גם השפעה אנטי דלקתית רבת עוצמה, אך במקביל יש להם את התכונות השליליות של הורמונים סטרואידים.

מנגנון הפעולה של NSAIDs

מנגנון הפעולה של NSAIDs הוא עיכוב (עיכוב) לא סלקטיבי או סלקטיבי שלהם של זנים של האנזים COX - cyclooxygenase. COX נמצא ברקמות רבות בגופנו ואחראי לייצור חומרים פעילים ביולוגית שונים: פרוסטגלנדינים, פרוסטציקלינים, טרומבוקסן ואחרים. פרוסטגלנדינים, בתורם, הם מתווכים של דלקת, וככל שהם יותר, כך התהליך הדלקתי בולט יותר. NSAIDs, על ידי עיכוב COX, מפחיתים את רמת הפרוסטגלנדינים ברקמות, והתהליך הדלקתי נסוג.

משטר מרשם NSAID

לחלק מה-NSAIDs יש מספר תופעות לוואי חמורות למדי, בעוד שתרופות אחרות בקבוצה זו אינן מאופיינות ככאלה. זה נובע מהמוזרויות של מנגנון הפעולה: השפעת התרופות על סוגים שונים של cyclooxygenase - COX-1, COX-2 ו-COX-3.

באדם בריא, COX-1 נמצא כמעט בכל האיברים והרקמות, בפרט במערכת העיכול והכליות, שם הוא מבצע את תפקידיו החשובים ביותר. לדוגמה, פרוסטגלנדינים המסונתזים על ידי COX מעורבים באופן פעיל בשמירה על שלמות רירית הקיבה והמעי, שמירה על זרימת דם נאותה בה, הפחתת הפרשת חומצה הידרוכלורית, הגברת ה-pH, הפרשת פוספוליפידים וליחה, גירוי שגשוג תאים (רבייה) . תרופות המעכבות COX-1 גורמות לירידה ברמת הפרוסטגלנדינים לא רק במקום הדלקת, אלא בכל הגוף, מה שעלול להוביל להשלכות שליליות, עליהן נדון בהמשך.

COX-2, ככלל, נעדר ברקמות בריאות או נמצא, אבל בכמויות לא משמעותיות. רמתו עולה ישירות במהלך הדלקת ומעצם המקור שלה. תרופות המעכבות באופן סלקטיבי את COX-2, למרות שנלקחות לעתים קרובות באופן מערכתי, פועלות באופן ספציפי על הנגע, ומפחיתות את התהליך הדלקתי בו.

COX-3 מעורב גם בהתפתחות כאבים וחום, אך אין לו שום קשר לדלקת. חלק מה-NSAIDs פועלים ספציפית על סוג זה של אנזים ויש להם השפעה מועטה על COX-1 ו-2. עם זאת, חלק מהכותבים מאמינים ש-COX-3, כאיזופורמה עצמאית של האנזים, אינו קיים, והוא גרסה של COX- 1: שאלות אלו דורשות עריכת מחקר נוסף.

סיווג של NSAIDs

קיים סיווג כימי של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות המבוסס על התכונות המבניות של מולקולת החומר הפעיל. עם זאת, מונחים ביוכימיים ופרמקולוגיים כנראה מעניינים מעט מגוון רחב של קוראים, אז אנו מציעים לך סיווג נוסף, המבוסס על הסלקטיביות של עיכוב COX. לפי זה, כל NSAIDs מחולקים ל:
1. לא סלקטיבי (משפיע על כל סוגי COX, אבל בעיקר COX-1):

• אינדומטצין;
• קטופרופן;
• Piroxicam;
• אַספִּירִין;
• דיקלופנק;
• אציקלופנק;
• נפרוקסן;
• איבופרופן.

2. לא סלקטיבי, משפיע באופן שווה על COX-1 ו-COX-2:

• לורנוקסיקם.

3. סלקטיבי (מעכב COX-2):

• Meloxicam;
• נימסוליד;
• אטודולק;
• Rofecoxib;
• סלקוקסיב.

לחלק מהתרופות המפורטות לעיל אין למעשה השפעה אנטי דלקתית, אלא יש השפעה משכך כאבים (Ketorolac) או אנטי חום (אספירין, איבופרופן), ולכן לא נדבר על תרופות אלו במאמר זה. בואו נדבר על אותם NSAIDs שהאפקט האנטי דלקתי שלהם בולט ביותר.

בקצרה על פרמקוקינטיקה

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות משמשות דרך הפה או תוך שרירית.
בנטילתם דרך הפה הם נספגים היטב במערכת העיכול, הזמינות הביולוגית שלהם היא כ-70-100%. הם נספגים טוב יותר בסביבה חומצית, ושינוי ב-pH בקיבה לצד הבסיסי מאט את הספיגה. הריכוז המרבי של החומר הפעיל בדם נקבע 1-2 שעות לאחר נטילת התרופה.

כאשר ניתנת תוך שרירית, התרופה נקשרת לחלבוני הדם ב-90-99%, ויוצרת קומפלקסים פעילים פונקציונלית.

הם חודרים היטב לאיברים ורקמות, במיוחד למקור הדלקת ולנוזל הסינוביאלי (הנמצא בחלל המפרק). NSAIDs מופרשים מהגוף בשתן. זמן מחצית החיים משתנה מאוד בהתאם לתרופה.

התוויות נגד לשימוש ב-NSAIDs

לא רצוי להשתמש בתרופות בקבוצה זו בתנאים הבאים:

• רגישות יתר אינדיבידואלית לרכיבים;
• , כמו גם נגעים כיבים אחרים של מערכת העיכול;
• לוקו וטרומבופניה;
• כבד ו;
• הֵרָיוֹן.

תופעות הלוואי העיקריות של NSAIDs

אלו הם:

• אפקט ulcerogenic (היכולת של תרופות בקבוצה זו לעורר את התפתחות מערכת העיכול);
• הפרעות דיספפטיות (אי נוחות בבטן וכו');
• ברונכוספזם;
• השפעות רעילות על הכליות (פגיעה בתפקוד הכליות, לחץ דם מוגבר, נפרופתיה);
• השפעות רעילות על הכבד (פעילות מוגברת של טרנסמינאזות בכבד בדם);
• השפעות רעילות על הדם (הפחתה במספר האלמנטים שנוצרו עד אנמיה אפלסטית, באה לידי ביטוי);
• הארכת הריון;
• (פריחות בעור, אנפילקסיס).

מספר הדיווחים על תופעות לוואי של תרופות NSAID שהתקבלו בשנים 2011-2013

תכונות של טיפול ב-NSAID

מאחר שלתרופות מקבוצה זו, במידה רבה או פחותה, השפעה מזיקה על רירית הקיבה, יש ליטול את רובן לאחר הארוחות, בכמות מספקת של מים, ורצוי, בשימוש מקביל בתרופות לשמירה. מערכת העיכול. ככלל, מעכבי משאבת פרוטון ממלאים תפקיד זה: Omeprazole, Rabeprazole ואחרים.

הטיפול ב-NSAIDs צריך להתבצע במשך הזמן המינימלי המותר ובמינונים היעילים המינימליים.

אנשים עם תפקוד כליות לקוי, כמו גם חולים מבוגרים, מקבלים בדרך כלל מינון נמוך מהמינון הטיפולי הממוצע, שכן התהליכים בקטגוריות אלו של חולים מואטים: החומר הפעיל גם משפיע וגם מסולק לאורך תקופה ארוכה יותר .
הבה נבחן תרופות בודדות מקבוצת NSAID ביתר פירוט.

Indomethacin (Indomethacin, Methindol)

טופס שחרור: טבליות, כמוסות.

יש לו אפקט אנטי דלקתי, משכך כאבים וחום בולט. מעכב את הצטברות (היצמדות זו לזו) של טסיות דם. הריכוז המרבי בדם נקבע שעתיים לאחר מתן, זמן מחצית החיים הוא 4-11 שעות.

נקבע, ככלל, 25-50 מ"ג דרך הפה 2-3 פעמים ביום.

תופעות הלוואי המפורטות לעיל בולטות למדי עבור תרופה זו, ולכן כיום היא משמשת לעתים רחוקות יחסית, ומפנה מקום לתרופות אחרות בטוחות יותר בהקשר זה.

דיקלופנק (אלמירל, וולטרן, דיקלק, דיקלוברל, נקלופן, אולפן ואחרים)

צורת שחרור: טבליות, כמוסות, תמיסת הזרקה, נרות, ג'ל.

יש לו אפקט אנטי דלקתי, משכך כאבים וחום בולט. נספג במהירות ובשלמות ממערכת העיכול. הריכוז המרבי של החומר הפעיל בדם מושג לאחר 20-60 דקות. כמעט 100% נספג מחלבוני הדם ומועבר בכל הגוף. הריכוז המרבי של התרופה בנוזל הסינוביאלי נקבע לאחר 3-4 שעות, מחצית החיים שלה ממנה הוא 3-6 שעות, מפלסמת הדם - 1-2 שעות. מופרש בשתן, מרה וצואה.

ככלל, המינון המומלץ של דיקלופנק למבוגרים הוא 50-75 מ"ג 2-3 פעמים ביום דרך הפה. המינון היומי המרבי הוא 300 מ"ג. הצורה המאוחרת, שווה ל-100 גרם של התרופה בטבליה אחת (קפסולה), נלקחת פעם ביום. במתן תוך שרירי, המינון היחיד הוא 75 מ"ג, תדירות המתן היא 1-2 פעמים ביום. התרופה בצורת ג'ל מוחלת בשכבה דקה על העור באזור הדלקת, תדירות היישום היא 2-3 פעמים ביום.

אטודולק (מבצר אטול)

טופס שחרור: כמוסות 400 מ"ג.

התכונות האנטי דלקתיות, נוגדות חום ומשכך כאבים של תרופה זו גם בולטות למדי. יש לו סלקטיביות מתונה - הוא פועל בעיקר על COX-2 באתר הדלקת.

נספג במהירות ממערכת העיכול כאשר נלקח דרך הפה. הזמינות הביולוגית אינה תלויה בצריכת מזון ובתרופות נוגדות חומצה. הריכוז המרבי של החומר הפעיל בדם נקבע לאחר 60 דקות. 95% נקשר לחלבוני הדם. זמן מחצית החיים מפלסמת הדם הוא 7 שעות. הוא מופרש מהגוף בעיקר בשתן.

הוא משמש לטיפול חירום או ארוך טווח בפתולוגיה ראומטולוגית: כמו גם במקרה של תסמונת כאב של כל אטיולוגיה.
מומלץ ליטול את התרופה 400 מ"ג 1-3 פעמים ביום לאחר הארוחות. אם יש צורך בטיפול ארוך טווח, יש להתאים את מינון התרופה אחת ל-2-3 שבועות.

התוויות נגד הן סטנדרטיות. תופעות הלוואי דומות לאלו של NSAIDs אחרים, אולם בשל הסלקטיביות היחסית של התרופה, הן מופיעות בתדירות נמוכה יותר והן פחות בולטות.
מפחית את ההשפעה של כמה תרופות להורדת לחץ דם, במיוחד מעכבי ACE.

Aceclofenac (Aertal, Diclotol, Zerodol)

זמין בצורה של טבליות של 100 מ"ג.

אנלוגי ראוי של דיקלופנק עם אפקט אנטי דלקתי ומשכך כאבים דומה.
לאחר מתן דרך הפה, הוא נספג במהירות ובכמעט 100% ברירית הקיבה. כשאוכלים במקביל, קצב הספיגה מואט, אך דרגתו נשארת זהה. הוא נקשר לחלבוני פלזמה כמעט לחלוטין, ומתפשט בכל הגוף בצורה זו. ריכוז התרופה בנוזל הסינוביאלי גבוה למדי: הוא מגיע ל-60% מריכוזו בדם. זמן מחצית החיים הממוצע הוא 4-4.5 שעות. הוא מופרש בעיקר על ידי הכליות.

בין תופעות הלוואי, יש לציין דיספפסיה, פעילות מוגברת של טרנסמינאזות בכבד, סחרחורת: תסמינים אלה מתרחשים לעתים קרובות למדי, ב-1-10 מקרים מתוך 100. תגובות שליליות אחרות נצפות בתדירות נמוכה בהרבה, בפרט, בפחות ממטופל אחד. לכל 10,000.

ניתן להפחית את הסבירות לתופעות לוואי על ידי רישום למטופל את המינון היעיל המינימלי בזמן הקצר ביותר האפשרי.

לא מומלץ ליטול אצקלופנק במהלך ההריון וההנקה.
מפחית את ההשפעה נגד יתר לחץ דם של תרופות נגד יתר לחץ דם.

Piroxicam (Piroxicam, Fedin-20)

טופס שחרור: טבליות 10 מ"ג.

בנוסף להשפעות אנטי דלקתיות, משככות כאבים ומורדות חום, יש לה גם השפעה נוגדת טסיות.

נספג היטב ממערכת העיכול. צריכת מזון בו זמנית מאטה את קצב הספיגה, אך אינה משפיעה על מידת השפעתו. הריכוז המרבי בדם נצפה לאחר 3-5 שעות. הריכוז בדם גבוה בהרבה כאשר התרופה ניתנת תוך שרירית מאשר לאחר נטילתה דרך הפה. חודר 40-50% לנוזל הסינוביאלי ונמצא בחלב אם. עובר מספר שינויים בכבד. מופרש בשתן ובצואה. זמן מחצית החיים הוא 24-50 שעות.

האפקט משכך כאבים מופיע תוך חצי שעה לאחר נטילת הטבליה ונמשך לאורך כל היום.

מינוני התרופה משתנים בהתאם למחלה ונעים בין 10 ל-40 מ"ג ליום במנה אחת או יותר.

התוויות נגד ותופעות לוואי הן סטנדרטיות.

Tenoxicam (Texamen-L)

צורת שחרור: אבקה להכנת תמיסה להזרקה.

יש למרוח תוך שרירית ב-2 מ"ל (20 מ"ג של התרופה) ליום. במקרים חריפים - 40 מ"ג פעם ביום במשך 5 ימים ברציפות בו זמנית.

משפר את ההשפעות של נוגדי קרישה עקיפים.

לורנוקסיקם (Xefocam, Larfix, Lorakam)

טופס שחרור: טבליות של 4 ו-8 מ"ג, אבקה להכנת תמיסה להזרקה המכילה 8 מ"ג של התרופה.

המינון המומלץ למתן דרך הפה הוא 8-16 מ"ג ליום 2-3 פעמים. יש ליטול את הטבליה לפני הארוחות עם הרבה מים.

8 מ"ג ניתנים תוך שרירי או תוך ורידי בכל פעם. תדירות המנות ביום: 1-2 פעמים. יש להכין את תמיסת ההזרקה מיד לפני השימוש. המינון היומי המרבי הוא 16 מ"ג.
חולים קשישים אינם צריכים להפחית את המינון של לורנוקסיקם; עם זאת, בשל הסבירות לתגובות שליליות ממערכת העיכול, אנשים עם פתולוגיה גסטרואנטרולוגית כלשהי צריכים לקחת זאת בזהירות.

Meloxicam (Movalis, Melbek, Revmoxicam, Recoxa, Melox ואחרים)

צורת שחרור: טבליות של 7.5 ו-15 מ"ג, תמיסת הזרקה של 2 מ"ל באמפולה המכילה 15 מ"ג של חומר פעיל, נרות רקטליות המכילות גם 7.5 ו-15 מ"ג של Meloxicam.

מעכב COX-2 סלקטיבי. פחות שכיח מתרופות אחרות בקבוצת ה-NSAID, הוא גורם לתופעות לוואי כגון נזק לכליות וגסטרופתיה.

ככלל, התרופה ניתנת באופן פרנטרלי בימים הראשונים של הטיפול. 1-2 מ"ל של תמיסה מוזרקת עמוק לתוך השריר. כאשר התהליך הדלקתי החריף שוכך מעט, החולה מועבר לצורת טבליות של meloxicam. זה נלקח דרך הפה, ללא קשר לצריכת מזון, 7.5 מ"ג 1-2 פעמים ביום.

Celecoxib (Celebrex, Revmoxib, Zycel, Flogoxib)

טופס שחרור: כמוסות של 100 ו-200 מ"ג של התרופה.

מעכב ספציפי של COX-2, בעל אפקט אנטי דלקתי ומשכך כאבים בולט. בשימוש במינונים טיפוליים, אין לו כמעט השפעה שלילית על הקרום הרירי של מערכת העיכול, מכיוון שיש לו דרגת זיקה נמוכה מאוד ל-COX-1, לכן, הוא אינו גורם להפרעה בסינתזה של פרוסטגלנדינים חוקתיים.

ככלל, celecoxib נלקח במינון של 100-200 מ"ג ליום ב-1-2 מנות. המינון היומי המרבי הוא 400 מ"ג.

תופעות לוואי נדירות. במקרה של שימוש ארוך טווח בתרופה במינון גבוה, יתכן כיב של הקרום הרירי של מערכת העיכול, דימום במערכת העיכול, אגרנולוציטוזיס וכו'.

Rofecoxib (Denebol)

טופס שחרור: תמיסה להזרקה באמפולות 1 מ"ל המכילות 25 מ"ג של חומר פעיל, טבליות.

מעכב COX-2 סלקטיבי ביותר עם תכונות אנטי דלקתיות, משככות כאבים והורדות חום בולטות. אין לו כמעט השפעה על הממברנה הרירית של מערכת העיכול ורקמת הכליה.

נקבע בזהירות לנשים בשליש הראשון והשני של ההריון, במהלך הנקה, לאנשים הסובלים או קשים.

הסיכון לפתח תופעות לוואי ממערכת העיכול עולה בעת נטילת מינונים גבוהים של התרופה לאורך זמן, וכן בחולים מבוגרים.

Etoricoxib (Arcoxia, Exinef)

צורת שחרור: טבליות של 60 מ"ג, 90 מ"ג ו-120 מ"ג.

מעכב COX-2 סלקטיבי. זה אינו משפיע על הסינתזה של פרוסטגלנדינים בקיבה ואין לו השפעה על תפקוד הטסיות.

התרופה נלקחת דרך הפה ללא קשר לצריכת המזון. המינון המומלץ תלוי ישירות בחומרת המחלה ומשתנה בין 30-120 מ"ג ליום במנה אחת. מטופלים מבוגרים אינם צריכים להתאים את המינון.

תופעות הלוואי הן נדירות ביותר. ככלל, הם מצוינים על ידי חולים הנוטלים etoricoxib במשך שנה או יותר (עבור מחלות ראומטיות חמורות). מגוון התגובות הלא רצויות המתעוררות במקרה זה רחב ביותר.

נימסוליד (Nimegesic, Nimesil, Nimid, Aponil, Nimesin, Remesulide ואחרים)

טופס שחרור - טבליות של 100 מ"ג, גרגירים להכנת תרחיף למתן דרך הפה בשקיות המכילות מנה אחת של התרופה - 100 מ"ג כל אחת, ג'ל בשפופרת.

מעכב COX-2 סלקטיבי ביותר עם השפעות אנטי דלקתיות, משככות כאבים ומורדות חום בולטות.

קח את התרופה דרך הפה, 100 מ"ג פעמיים ביום, לאחר הארוחות. משך הטיפול נקבע בנפרד. הג'ל נמרח על האזור הפגוע, משפשף קלות לתוך העור. תדירות היישום - 3-4 פעמים ביום.

כאשר רושמים Nimesulide לחולים מבוגרים, אין צורך בהתאמת מינון. יש להפחית את המינון במקרה של פגיעה חמורה בתפקודי הכבד והכליות של המטופל. עשויה להיות השפעה רעלת הכבד, עיכוב תפקודי כבד.

במהלך ההריון, במיוחד בשליש השלישי, נטילת nimesulide אינה מומלצת בהחלט. התרופה היא גם התווית נגד במהלך הנקה.

נבומתון (סינמטון)

טופס שחרור: טבליות של 500 ו-750 מ"ג.

מעכב COX לא סלקטיבי.

מנה בודדת לחולה מבוגר היא 500-750-1000 מ"ג במהלך או לאחר הארוחות. במקרים חמורים במיוחד ניתן להעלות את המינון ל-2 גרם ליום.

תופעות הלוואי והתוויות נגד דומות לאלו של NSAIDs לא סלקטיביים אחרים.
לא מומלץ ליטול במהלך ההריון וההנקה.

תרופות אנטי דלקתיות לא סטרואידיות משולבות

ישנן תרופות המכילות שניים או יותר חומרים פעילים מקבוצת ה-NSAID, או NSAIDs בשילוב עם ויטמינים או תרופות אחרות. העיקריים שבהם מפורטים להלן.

• דולרן. מכיל 50 מ"ג נתרן דיקלופנק ו-500 מ"ג אקמול. בתרופה זו, ההשפעה האנטי דלקתית המובהקת של דיקלופנק משולבת עם ההשפעה המשכך כאבים החזקה של אקמול. קח את התרופה דרך הפה, טבליה 1 2-3 פעמים ביום לאחר הארוחות. המינון היומי המרבי הוא 3 טבליות.
• נוירודיקלוביט. כמוסות המכילות 50 מ"ג דיקלופנק, ויטמין B1 ו-B6, וכן 0.25 מ"ג ויטמין B12. כאן, ההשפעה משככת כאבים ואנטי דלקתית של דיקלופנק מועצמת על ידי ויטמיני B, המשפרים את חילוף החומרים ברקמת העצבים. המינון המומלץ של התרופה הוא 1-3 כמוסות ליום ב-1-3 מנות. קח את התרופה לאחר הארוחות עם כמות מספקת של נוזל.
• אולפן-75, המיוצר בצורת תמיסת הזרקה, בנוסף לדיקלופנק בכמות של 75 מ"ג, מכיל גם 20 מ"ג לידוקאין: עקב נוכחותו של האחרון בתמיסה, זריקות התרופה הופכות פחות כואבות עבור המטופל.
• פאניגן. הרכבו דומה לזה של דולרן: 50 מ"ג נתרן דיקלופנק ו-500 מ"ג אקמול. מומלץ ליטול טבליה אחת 2-3 פעמים ביום.
• פלמידז. תרופה מאוד מעניינת, שונה מאחרות. בנוסף ל-50 מ"ג דיקלופנק ו-500 מ"ג אקמול, הוא מכיל גם 15 מ"ג של serratiopeptidase, שהוא אנזים פרוטאוליטי ובעל השפעות פיברינוליטיות, אנטי דלקתיות ומונעות גודש. זמין בצורה של טבליות וג'ל לשימוש מקומי. הטבליה נלקחת דרך הפה, לאחר הארוחות, עם כוס מים. ככלל, טבליה 1 נקבעת 1-2 פעמים ביום. המינון היומי המרבי הוא 3 טבליות. הג'ל משמש חיצונית, מורחים אותו על האזור הפגוע של העור 3-4 פעמים ביום.
• Maxigesik. תרופה דומה בהרכבה ובפעולה לפלמידז, שתוארה לעיל. ההבדל טמון בחברה היצרנית.
• דיפלו-פ-פארמקס. הרכב הטבליות הללו דומה לזה של דולרן. המינונים זהים.
• דוֹלָר אותו הדבר.
• דולקס. אותו הדבר.
• אוקסלגין-DP. אותו הדבר.
• סינפר. אותו הדבר.
• דילוקאין. כמו Olfen-75, הוא מכיל נתרן דיקלופנק ולידוקאין, אך שני החומרים הפעילים נמצאים בחצי מהמינון. בהתאם, הוא חלש יותר בפעולה.
• ג'ל דולרן. מכיל נתרן דיקלופנק, מנטול, שמן פשתן ומתיל סליצילט. לכל הרכיבים הללו, במידה זו או אחרת, יש השפעה אנטי דלקתית ומעצימים זה את ההשפעות של זה. הג'ל נמרח על האזורים הפגועים של העור 3-4 פעמים במהלך היום.
• נימיד פורטה. טבליות המכילות 100 מ"ג נימזוליד ו-2 מ"ג טיזאנידין. תרופה זו משלבת בהצלחה את ההשפעות האנטי דלקתיות והמשככות כאבים של nimesulide עם השפעת מרפי השרירים (מרפיית השרירים) של טיזאנידין. הוא משמש לכאב חריף הנגרם על ידי עווית של שרירי השלד (באופן עממי - כאשר השורשים צבועים). קח את התרופה דרך הפה לאחר הארוחות עם הרבה נוזלים. המינון המומלץ הוא 2 טבליות ליום ב-2 מנות מחולקות. משך הטיפול המרבי הוא שבועיים.
• ניזאליד. כמו נימיד פורטה, הוא מכיל נימסוליד וטיזאנידין במינונים דומים. המינונים המומלצים זהים.
• עלית. טבליות מסיסות המכילות 100 מ"ג נימסוליד ו-20 מ"ג דיציקלוברין, שהוא מרגיע שרירים. קח דרך הפה לאחר הארוחות עם כוס נוזל. מומלץ ליטול טבליה אחת פעמיים ביום למשך לא יותר מ-5 ימים.
• ננוגן. ההרכב של תרופה זו והמינונים המומלצים דומים לאלה של התרופה Alit שתוארה לעיל.
• חַמצָן. אותו הדבר.

תרופות אנטי דלקתיות (לא סטרואידליות - NSAID וסטרואידיות - GCS) תופסות את אחד המקומות הראשונים בתדירות השימוש הקליני. זאת בשל ההשפעות הפרמקודינמיות הרב-גוניות שלהם.

NSAIDs הם קבוצה של תרופות, שרבות מהן ניתנות לרכישה ללא מרשם. יותר משלושים מיליון אנשים ברחבי העולם נוטלים NSAIDs מדי יום, כאשר 40% מהחולים הללו מעל גיל 60. כ-20% מהמאושפזים מקבלים תרופות ממשפחת ה-NSAID, בעלות אפקט פולסינדרום.

בשנים האחרונות התחדש ארסנל ה-NSAIDs במספר לא מבוטל של תרופות חדשות, והחיפוש מתבצע בכיוון של יצירת תרופות המשלבות יעילות גבוהה עם שיפור סבילות.

אם אין השפעה משימוש בתרופות NSAID, יש צורך להשתמש בגלוקוקורטיקוסטרואידים. הפוטנציאל הטיפולי של GCS הוביל לשימוש נרחב בהם. למרות שהיתרונות של קורטיקוסטרואידים יכולים להיות משמעותיים, ישנן תופעות לוואי רבות, כולל הפרעות מטבוליות חמורות ודיכוי ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל.

הנושא הנלמד מאפשר לסטודנטים להשתמש ביעילות בידע ובמיומנויות שנרכשו במחלקות הקליניות השונות, לגבש חשיבה קלינית ולהשתמש בהם בפעילויות מעשיות. התלמידים מקבלים הזדמנות לשלוט בפתולוגיות מגוונות, לפתח מיומנויות בניהול תהליכים פתולוגיים ולהבין את הגוף בכללותו.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות(תרופות/תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, NSAIDs, NSAIDs, NSAIDs, NSAIDs, NSAIDs) - קבוצת תרופות בעלות השפעות משככות כאבים, נוגדות חום ואנטי דלקתיות המפחיתות כאב, חום ודלקת. השימוש במונח "לא סטרואידלי" בשם מדגיש את ההבדל שלהם מגלוקוקורטיקואידים, שיש להם לא רק השפעה אנטי דלקתית, אלא גם תכונות אחרות, לפעמים לא רצויות, של סטרואידים.

NSAIDs הם תרופות הקו הראשון לטיפול במחלות דלקתיות של מערכת השרירים והשלד. תרופות אלו נלקחות על ידי כל חולה שביעי הסובל ממחלות ראומטיות, וכל חמישי על ידי מצבים פתולוגיים אחרים הקשורים לכאב, דלקת וחום. עם זאת, למרות יעילותן הקלינית ללא ספק, תרופות אנטי דלקתיות שייכות לקבוצת תרופות המתאפיינות במה שמכונה "מספריים תרופתיים", כלומר, בנוסף להשפעה הטיפולית שלהן, יש להן תופעות לוואי חמורות. גם שימוש קצר מועד בתרופות אלו במינונים קטנים במקרים מסוימים עלול להוביל להתפתחות תופעות לוואי, המתרחשות בכ-25% מהמקרים, וב-5% מהחולים עלולות להוות איום חמור על החיים. הסיכון לתופעות לוואי גבוה במיוחד בקרב קשישים, המהווים יותר מ-60% מהמשתמשים ב-NSAID. כמו כן יש לציין כי עבור מחלות רבות יש צורך בשימוש ארוך טווח ב-NSAIDs. לכן, כל רופא מתמודד עם הבעיה של בחירה רציונלית של תרופה ומשטר טיפול הולם, תוך התחשבות ביעילות ובבטיחות של התרופה האנטי דלקתית שבה נעשה שימוש.

מִיוּן

NSAIDs מסווגים בהתאם לחומרת הפעילות האנטי דלקתית שלהם ולמבנה הכימי שלהם. הקבוצה הראשונה כוללת תרופות בעלות השפעה אנטי דלקתית בולטת. NSAIDs מהקבוצה השנייה, בעלי השפעה אנטי דלקתית חלשה, מכונים לעתים קרובות "משככי כאבים שאינם נרקוטיים" או "משככי כאבים-משככי חום".

מנקודת מבט מעשית, חשוב שתרופות השייכות לאותה קבוצה ואף דומות במבנה הכימי שלהן שונות במקצת הן בעוצמת ההשפעה והן בתדירות ההתפתחות ואופי התגובות השליליות. לפיכך, בקרב NSAIDs של הקבוצה הראשונה, אינדומתצין ודיקלופנק הם בעלי הפעילות האנטי דלקתית החזקה ביותר, ולאיבופרופן יש את הפעילות הנמוכה ביותר. Indomethacin, שהיא נגזרת של חומצה אינדולאצטית, הוא גסטרוטוקסי יותר מאטודולאק, שגם הוא שייך לקבוצה כימית זו. היעילות הקלינית של התרופה עשויה להיות תלויה בסוג ובמאפייני המחלה בחולה מסוים, כמו גם בתגובתו האישית.

סיווג NSAIDs לפי פעילות ומבנה כימי

NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית בולטת
חומצות
סליצילטים	א) אצטילציה: חומצה אצטילסליצילית (Asc) - (אספירין); ליזין monoacetylsalicylate (Aspizol, Laspal); ב) ללא אצטילציה: נתרן סליצילט; כולין סליצילט (Sachol); סליצילאמיד; Dolobid (Diflunisal); Disalcide;
פירזולידינים	אזאפרופזון (ריימוקס); Clofezone; פנילבוטזון (Butadione); אוקסיפנילבוטזון.
נגזרות של חומצה אינדולאצטית	אינדומטצין (מטינדול); Sulindac (קלינוריל); אטודלק (לודין);
נגזרות של חומצה פנילאצטית	נתרן דיקלופנק (אורטופן, וולטרן); אשלגן דיקלופנק (וולטארן - רפיד); פנטיאזק (תורם); סידן לונזלאק (איריטן).
מצלמות חמצן	Piroxicam Tenoxicam לורנוקסיקם Meloxicam
נגזרות של חומצה פרופיונית	איבופרופן (ברופן, נורופן, סולפאפלקס); Naproxen (Naprosyn); Naproxen Sodium Salt (Apranax); קטופרופן (כנבון, פרופניד, אורובל); פלורביפרופן (פלוגלין); פנופרופן (Fenopron); פנבופן (לדרלן); חומצה טיפרופן (Surgam).
נגזרות לא חומציות
אלקנון	נבומתון
נגזרות של סולפונאמיד	נימסוליד סלקוקסיב Rofecoxib
NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית חלשה
נגזרות של חומצה אנתרנית	חומצה מפנאמית (פומסטל); חומצה מקלופנמית (Meclomet); Niflumic Acid (Donalgin, Nifluril); מורניפלומאט (ניפלוריל); אטופנאמט; חומצה טולפנמית (קלוטאם).
פירזולונים	Metamizole (Analgin); Aminophenazone (Amidopyrine); פרופיפנזון.
נגזרות פארא-אמינופנול	Phenacetin; פרצטמול.
נגזרות של חומצה הטרוארילאצטית	קטורולק; טולמטין (טולקטין).

סיווג NSAIDs (לפי משך הפעולה)

1. משחק קצר (T1/2 = 2-8 שעות):

איבופרופן; - קטופרופן;

אינדומטצין; - פנופרופן;

וולטרן; - fenamates.

טולמטין;

2. משך הפעולה הממוצע (T1/2 = 10-20 שעות):

נפרוקסן;

Sulindak;

דיפלוניסל.

3. פעולה לטווח ארוך (T1/2 = 24 שעות או יותר):

מצלמות חמצן;

פנילבוטזון.

סיווג NSAIDs לפי סלקטיביות כלפי צורות שונות של cyclooxygenase

חוסמי COX-1 סלקטיביים	מינונים נמוכים של חומצה אצטילסליצילית אספירין, אספכרד, אספירין קרדיו, קרדיומגניל וכו'.
חוסמים לא סלקטיביים של COX-1 ו-COX-2	קטופרופן, דיקלופנק, איבופרופן, אינדומטצין וכו', קטונל, וולטרן, נקלופן, אולפן, דיקלוברו, דיקלוברל, סולפאפלקס, נורופן וכו'.
חוסמי COX-2 דומיננטיים	Meloxicam, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesik, Aponil, Nimesulide
חוסמי COX-2 סלקטיביים	Celecoxib, Rofecoxib, Celebrex, Rancelex, Zycel, Revmoxib, Flogoxib, Rofica, Denebol, Rofnik.

סיווג NSAIDs לפי השפעתם על תהליכי ביוסינתזה ברקמת סחוס.

דיכוי דלקת וניטראלי ל- arthrosis - Piroxicam, diclofenac, sulindac, solpaflex;

דיכוי דלקת והגברת ארתרוזיס - חומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, פנופרופן, פנילבוטזון;

דיכוי דלקת וקידום נורמליזציה של תהליכים מטבוליים ברקמת הסחוס - בנוקספרופן, חומצה טיפרופן (סורגם), אקמול.

פרמקודינמיקה

מנגנון פעולה

למרות השימוש הנרחב בהם, מנגנון הפעולה של NSAIDs נותר בלתי נחקר במשך זמן רב. האמינו כי חומצה אצטילסליצילית משבשת זרחון חמצוני ומעכבת את הסינתזה של מספר אנזימים המעורבים בביוסינתזה של חלבון. עם זאת, השפעות אלו באו לידי ביטוי בריכוזי תרופה גבוהים בהרבה מהטיפולים ולא היו קשורים להשפעות האנטי דלקתיות, משככות הכאב והורדת החום שלה. המנגנון החשוב ביותר של NSAIDs קשור לעיכוב הסינתזה של cyclooxygenase (COX) וליפoxygenase (LOX), אנזימים מרכזיים במטבוליזם של חומצה ארכידונית. חומצה ארכידונית היא חלק מהפוספוליפידים הממברניים ומשתחררת בהשפעת האנזים פוספוליפאז A 2. COX ו-LOX מזרזים המרה נוספת של חומצה ארכידונית. תוצרי חילוף החומרים שלהם כוללים אנדופרוקסידים מחזוריים, פרוסטגלנדינים (PG), תרומבוקסן (TXA 2), לויקוטריאנים (LT) וכו'. PGs מיוצרים על ידי תאים רבים והם בין המתווכים הפראקריניים והאוטוקריניים החשובים ביותר.

ל-PGs יש פעילות ביולוגית מגוונת:

א) הם מתווכים של התגובה הדלקתית: גורמים להרחבת כלי דם מקומית, בצקת, הפרשה, נדידת לויקוציטים והשפעות אחרות (בעיקר PG-E 2 ו-PG-I 2);

ב) לזרז שחרור של מתווכים דלקתיים אחרים (היסטמין, סרוטונין, ברדיקינין וכו'). ההשפעות הפרו-דלקתיות של PG מועצמות על ידי פעולתם של רדיקלים חופשיים הנוצרים במהלך החמצון האנזימטי של חומצה ארכידונית. הפעלת חמצון רדיקלים חופשיים (FRO) מקדמת שחרור של אנזימים ליזוזומליים, מה שמוביל להרס נוסף של ממברנות התא, גורם לרגישות לקולטנים למתווכים כאב (היסטמין, ברדיקינין) ולמתח מכני, המוריד את סף הרגישות לכאב;

ג) להגביר את הרגישות של מרכזי ויסות התרמו של ההיפותלמוס לפעולה של פירוגנים אנדוגניים (אינטרלויקין-1 ואחרים) הנוצרים בגוף בהשפעת חיידקים, וירוסים, רעלים (בעיקר PG-E 2).

Thromboxane הוא גורם צבירה של טסיות דם שמכווץ את כלי הדם. פרוסטציקלין, הנוצר מדופן כלי הדם הפגוע, מפחית את הצטברות טסיות הדם והיצמדות, מרחיב את כלי הדם.

ידוע על קיומם של שני איזופורמים עיקריים של COX: COX-1 ו-COX-2.

COX-1 הוא אנזים מבני, המסונתז ברוב תאי הגוף הבריא (למעט כדוריות דם אדומות) ומזרז יצירת PGs פיזיולוגיים, תרומבוקסן ופרוסטציקלין, אשר תופסים מקום חשוב בוויסות של מספר תהליכים פיזיולוגיים בגוף. גוף, כגון הגנה על רירית מערכת העיכול, הבטחת זרימת דם כלייתית, ויסות טונוס כלי דם, קרישת דם, חילוף חומרים של העצם, צמיחה של רקמת עצב, הריון, התחדשות ותהליכי אפופטוזיס.

COX-2 - מעורב בסינתזה של פרוסטגלנדינים במהלך דלקת. יתרה מכך, COX-2 נעדר בתנאים נורמליים, אך נוצר בהשפעת גורמי רקמה מסוימים הגורמים לתגובה דלקתית (ציטוקינים ואחרים). בהקשר זה, ההנחה היא שההשפעה האנטי דלקתית של NSAIDs נובעת מעיכוב של COX-2, והתגובות הלא רצויות שלהם נובעות מעיכוב של COX-1 (פגיעה במערכת העיכול, הפרעות בזרימת הדם הכלייתית וטסיות הדם. צבירה וכו'). היחס בין הפעילות של NSAIDs במונחים של חסימת COX-1/COX-2 מאפשר לנו לשפוט את הרעילות הפוטנציאלית שלהם. ככל שערך זה נמוך יותר, התרופה סלקטיבית יותר עבור COX-2, ולכן, פחות רעילה. לדוגמה, עבור meloxicam זה 0.33, diclofenac - 2.2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

מניחים גם את קיומו של איזופורם COX אחר, COX-3. COX-3 המשוער מתבטא במוח, משפיע גם על סינתזת PG וממלא תפקיד בהתפתחות כאב וחום. עם זאת, בניגוד לאיזופורמים אחרים, זה לא משפיע על התפתחות הדלקת.

נציגים שונים של NSAIDs נבדלים לא רק במבנה הכימי ובפרמקודינמיקה שלהם, אלא גם במידת ההשפעה על איזופורמים שונים של COX. לדוגמה, חומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין ואיבופרופן מעכבות COX-1 במידה רבה יותר מאשר COX-2. ה-NSAID הנפוץ ביותר, דיקלופנק, מעכב את שני האיזואנזימים באותה מידה. מעכבי COX-2 סלקטיביים או סלקטיביים כוללים nimesulide, meloxicam, nabumetone. עם זאת, יש לקחת בחשבון שעם הגדלת המינון הסלקטיביות שלהם נחלשת באופן משמעותי. מעכבים מאוד סלקטיביים או ספציפיים של COX-2 הם coxibs: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricocosib וכו'. הפעילות של COX-3 מעוכבת על ידי פרצטמול (אקמול), בעל השפעה חלשה על COX-1 ו COX-2.

מנגנוני פעולה אחרים של NSAIDs

ההשפעה האנטי דלקתית עשויה להיות קשורה לעיכוב של חמצון שומנים, ייצוב של ממברנות ליזוזומליות (שני המנגנונים הללו מונעים נזק למבנים תאיים), ירידה ביצירת ATP (אספקת האנרגיה של התגובה הדלקתית מופחתת), עיכוב של צבירה נויטרופילים (שחרור מתווכים דלקתיים מהם נפגע), עיכוב ייצור של גורם שגרוני בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית. ההשפעה משכך כאבים קשורה במידה מסוימת להפרעה בהולכה של דחפי כאב בחוט השדרה (מטמיזול).

חלק מתרופות ממשפחת ה-NSAIDs מקלות על כאבים ודלקות בסחוס המפרק, אך במקרה זה התהליכים המטבוליים בתוך המפרק מופרעים באופן גס, ובסופו של דבר מתרחשת הרס הסחוס המפרקי. בין התרופות הללו, יש לשים במקום הראשון חומצה אצטילסליצילית ואינדומתצין, בשימוש נרחב בראומטולוגיה. יש להשתמש בתרופות אלו, מנקודת מבט של השפעתן על תהליכים מטבוליים בסחוס המפרקי, במשורה.

קבוצת התרופות הבאה הן תרופות אדישות לתהליכים המטבוליים בסחוס עצמו, מקלות על כאבים ודלקות, אך אינן משבשות את חילוף החומרים של הסחוס המפרקי. מדובר בתרופות המבוססות על piroxicam, diclofenac, וכן sulindac ואיבופרופן.

הקבוצה השלישית של תרופות המקלות על כאבים ודלקות בדרגות שונות, אך לא רק שאינן משבשות את חילוף החומרים של הסחוס המפרקי, אלא גם ממריצות תהליכים סינתטיים בסחוס המפרקי. אלה בנוקספרופן, חומצה טיפרופנית ואקמול.

הדוגמה לעיל ממחישה את המורכבות וחוסר העקביות של הדרישות עבור NSAIDs מודרניים.

יש לציין כי היבטים בלתי תלויים ב-COX של מנגנון הפעולה של NSAIDs קיימים כיום ונחקרים בהרחבה, מה שירחיב משמעותית את טווח השימוש בהם. לפיכך, ישנן עדויות לכך שמספר NSAIDs מסוגלים, במידה מסוימת, לעורר את התגובה השגשוגית של לימפוציטים מסוג T ואת הסינתזה של אינטרלוקין-2. האחרון קשור לעלייה ברמת הסידן התוך תאי, עיכוב של כימוטקסיס, צבירה מוגברת של נויטרופילים ויצירת רדיקלי חמצן היפו-כלורי וסופראוקסיד. ידועה יכולתם של הסליצילטים לעכב את ההפעלה של גורמי שעתוק בלימפוציטים מסוג T.

כמו כן, מאמינים ש-NSAIDs מסוגלים לשנות את התכונות הפיזיקוכימיות של הביו-ממברנות הסלולריות. NSAIDs, כמולקולות ליפופיליות אניוניות, מסוגלות לחדור לדו-שכבת הלויקוציטים ולהפחית את החדירות של הביו-ממברנות על ידי הפסקת איתות ברמה של חלבון קושר גואנוזין טריפוספט, המונע הפעלה תאית של לויקוציטים בהשפעת גירויים כימוקטיים בשלבים המוקדמים של הדלקת. .

קיימות תוצאות על השפעת NSAIDs על מנגנוני הכאב המרכזיים שאינם קשורים לעיכוב COX. ההשפעה האנטי-ציספטיבית של NSAIDs נובעת בחלקה משחרור של פפטידים אופיואידים אנדוגניים.

ההשפעה האנטי-פרוליפרטיבית של NSAIDs יכולה להיות מתווך גם על ידי מנגנונים שונים: הן באמצעות פעילות מוגברת של תאי הורגים טבעיים בעת עיכוב סינתזת PG, והן בוויסות תלוי COX-2 של אפופטוזיס התא. הוכח שייצור COX-2 קודם לאפופטוזיס של תאים עצביים, לכן למעכבי COX-2 סלקטיביים יש פעילות נוירו-פרוטקטיבית מסוימת. השימוש בהם יסייע לייעל את הטיפול במחלת אלצהיימר, שכן אחד המאפיינים האופייניים לפתולוגיה של המוח במחלה זו הוא תגובה דלקתית, המאופיינת בהפעלת תאי גליה, עליה ברמת הציטוקינים הפרו-דלקתיים והפעלת המשלים. . מטבוליטים של COX-2 גם מעודדים את הצמיחה של תאי גידול, ולכן היכולת לעכב COX-2 תאפשר שימוש ב-NSAIDs באונקולוגיה בטיפול במספר סוגי סרטן.

מחקר נוסף של התפקיד של COX בגוף האדם חשוב מאוד לקביעת מנגנוני הפתוגנזה ופיתוח גישות חדשות לטיפול במספר מחלות.

דרישות עבור NSAIDs מודרניים

השפעה אנטי דלקתית

השפעה מעכבת דומיננטית על COX-2

אפקט משכך כאבים

השפעה כונדרופית או ללא השפעה על חילוף החומרים של סחוס מפרקי; שיפור הרכב הנוזל הסינוביאלי

השפעה מנרמלת על חילוף החומרים Ca 2+ ברקמת העצם

השפעה נוגדת עוויתות מיוטרופית

תכונות אימונומודולטוריות

תופעות לוואי מינימליות

היכולת ליצור צורות מינון על בסיס החומר (משחות, נרות, טבליות וכו') העומדות בדרישות הביו-פרמצבטיות.

היבט חשוב מאוד בשימוש ב-NSAIDs הוא בטיחות, המאופיין ביחס התועלת/סיכון. כאשר נוטלים NSAIDs, מגוון תופעות הלוואי יכול להיות רחב למדי.

הסבירות להתפתחות תופעות לא רצויות נקבעת על פי האם תרופה מסוימת (צורת מנה) שייכת לקבוצה עם מרשם או ללא מרשם.

יש לציין כי בטיחות התרופה מושפעת באופן משמעותי מהמאפיינים של צורת המינון ומהטכנולוגיה של ייצור התרופה.

ההשפעות העיקריות

השפעה אנטי דלקתית. NSAIDs מדכאים בעיקר את שלב ההפרשה. התרופות החזקות ביותר - אינדומתצין, דיקלופנק, פנילבוטזון - פועלות גם על שלב ההתפשטות (הפחתת סינתזת קולגן וטרשת רקמות קשורה), אך חלשות יותר מאשר בשלב האקסודטיבי. ל-NSAIDs אין כמעט השפעה על שלב השינוי. מבחינת פעילות אנטי דלקתית, כל NSAIDs נחותים מגלוקוקורטיקואידים.

אפקט משכך כאבים.זה מתבטא במידה רבה יותר בכאבים בעוצמה קלה עד בינונית, הממוקמים בשרירים, במפרקים, בגידים, בגזעי העצבים, וכן בכאבי ראש או שיניים. עבור כאבים קשים בקרביים, רוב ה-NSAIDs פחות יעילים ונחותים בהשפעה משכך כאבים לעומת תרופות מקבוצת המורפיום (משככי כאבים נרקוטיים). במקביל, מספר מחקרים מבוקרים הראו פעילות משככת כאבים גבוהה למדי של דיקלופנק, קטורולק, קטופרופן, מטמיזול נגד קוליק וכאבים לאחר ניתוח. היעילות של NSAIDs עבור קוליק כליות המופיע בחולים עם אורוליתיאזיס נובעת בעיקר מעיכוב ייצור PG-E 2 בכליות, ירידה בזרימת הדם הכלייתית ויצירת שתן. זה מוביל לירידה בלחץ באגן הכליה והשופכנים מעל אתר החסימה ומספק אפקט משכך כאבים לטווח ארוך. היתרון של NSAIDs על פני משככי כאבים נרקוטיים הוא שהם אינם מדכאים את מרכז הנשימה, אינם גורמים לאופוריה ותלות בסמים, ובמקרה של קוליק, חשוב גם שלא תהיה להם השפעה ספסמוגנית.

השפעה אנטי-פירטית. NSAIDs פועלים רק נגד חום. הם אינם משפיעים על טמפרטורת הגוף הרגילה, השונה מתרופות "היפותרמיות" (כלורפרומאזין ואחרות).

אפקט אנטי צבירה.כתוצאה מעיכוב של COX-1 בטסיות הדם, מדוכאת הסינתזה של ה-proaggregant האנדוגני Thromboxane. לאספירין יש את הפעילות האנטי-אגרגטיבית החזקה והארוכה ביותר, אשר מדכאת באופן בלתי הפיך את יכולת הצטברות הטסיות למשך כל חייה (7 ימים). ההשפעה האנטי-אגרגטיבית של NSAIDs אחרים חלשה יותר והפיכה. מעכבי COX-2 סלקטיביים אינם משפיעים על צבירת טסיות הדם.

השפעה מדכאת חיסון.הוא מתבטא בצורה מתונה, מתבטא בשימוש ארוך טווח ובעל אופי "משני": על ידי הפחתת חדירות נימיים, NSAIDs פוגעים במגע של תאים בעלי יכולת חיסונית עם האנטיגן ומגע של נוגדנים עם המצע.

פרמקוקיינטיקה

כל NSAIDs נספגים היטב ממערכת העיכול. נקשרים כמעט לחלוטין לאלבומין בפלזמה, מחליפים כמה תרופות אחרות, ואצל יילודים - בילירובין, מה שעלול להוביל להתפתחות של אנצפלופתיה בילירובין. המסוכנים ביותר בהקשר זה הם סליצילטים ופנילבוטזון. רוב ה-NSAIDs חודרים היטב לתוך הנוזל הסינוביאלי של המפרקים. NSAIDs עוברים חילוף חומרים בכבד ומופרשים דרך הכליות.

אינדיקציות לשימוש

1. מחלות ראומטיות:שיגרון (קדחת שגרונית), דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים שיגדונית ופסוריאטית, דלקת מפרקים אנקילוזית (אנקילוזינג ספונדיליטיס), תסמונת רייטר.

יש לזכור כי בדלקת מפרקים שגרונית, ל-NSAIDs יש השפעה סימפטומטית בלבד ואינם משפיעים על מהלך המחלה. הם אינם מסוגלים לעצור את התקדמות התהליך, לגרום להפוגה ולמנוע התפתחות של דפורמציה במפרקים. יחד עם זאת, ההקלה שמביאים תרופות NSAID לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית היא כה משמעותית שאף אחד מהם לא יכול בלי תרופות אלו. עבור קולגנוזות גדולות (זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה ואחרות), NSAIDs לרוב אינם יעילים

2. מחלות לא ראומטיות של מערכת השרירים והשלד:דלקת מפרקים ניוונית, מיוסיטיס, דלקת גידים, טראומה (בבית, ספורט). לעתים קרובות, בתנאים אלה, השימוש בצורות מינון מקומיות של NSAIDs (משחות, קרמים, ג'לים) יעיל.

3. מחלות נוירולוגיות: neuralgia, radiculitis, sciatica, lumbago.

4. קוליק כליות, כבדי.

5. תסמונת כאב של אטיולוגיות שונות,כולל כאבי ראש, כאבי שיניים, כאבים לאחר ניתוח.

6. חום(בדרך כלל בטמפרטורת גוף מעל 38.5 מעלות צלזיוס).

7. מניעת פקקת עורקים.

8. דיסמנוריאה. NSAIDs משמשים לדיסמנוריאה ראשונית כדי להקל על כאב הקשור לגוון רחם מוגבר עקב ייצור יתר של PG-F 2a. בנוסף לאפקט משכך כאבים, NSAIDs מפחיתים את כמות איבוד הדם. במיוחד כאשר משתמשים בנפרוקסן ובמלח הנתרן שלו, דיקלופנק, איבופרופן, קטופרופן. NSAIDs נרשמים בהופעה הראשונה של כאב לקורס בן 3 ימים או ערב הווסת. תגובות שליליות, בהינתן שימוש לטווח קצר, הן נדירות.

תגובות שליליות

מערכת עיכול.כעת הוכח כי בזמן נטילת NSAIDs, עלולים להתפתח נגעים בכל חלק של מערכת העיכול - מהשליש התחתון של הוושט (בנוכחות ריפלוקס גסטרווושטי) ועד לחלקים הרחוקים של המעי הגס, אנטרופתיה. אבל הנגעים השכיחים ביותר הם באנטרום של הקיבה ובפקעת התריסריון. כאשר מטופלים בתרופות מקבוצה זו, 30-40% מהחולים חווים הפרעות דיספפטיות, 10-20% חווים שחיקות וכיבים בקיבה ובתריסריון, ו-2-5% חווים דימום ונקב.

נכון לעכשיו, זוהתה תסמונת ספציפית - גסטרופתיה של NSAID.המראה שלו, מצד אחד, קשור להשפעה המזיקה המקומית של תרופות על הקרום הרירי של הקיבה והמעיים, חדירות מוגברת של קרומי התאים וירידה ביוסינתזה של ריר הקיבה. מצד שני, היא נגרמת מעיכוב של COX-1 ודיכוי סינתזה של PGs פיזיולוגיים, כתוצאה מכך סינתזה של חומצה הידרוכלורית אינה מבוקרת, ייצור הביקרבונטים מופחת ומחזור הדם של רירית הקיבה מופרעת. נזק לרירית הקיבה מתרחש בשלושה שלבים:

עיכוב של סינתזת פרוסטגלנדינים ברירית;

ירידה בייצור בתיווך פרוסטגלנדין של ריר מגן וביקרבונטים;

הופעת שחיקות וכיבים, שעלולים להיות מסובכים על ידי דימום או ניקוב.

הנזק הוא לרוב מקומי בקיבה, בעיקר באזור האנטרום או הקדם-פילורי. תסמינים קליניים של NSAID gastroduodenopathy נעדרים בכמעט 60% מהחולים, במיוחד בקשישים, ולכן האבחנה במקרים רבים נעשית על ידי פיברוגסטרודואודנוסקופיה. יחד עם זאת, בחולים רבים עם תלונות דיספפטיות, לא מתגלה פגיעה ברירית. היעדר תסמינים קליניים ב-NSAID gastroduodenopathy קשור להשפעה משכך כאבים של התרופות. לכן, חולים, במיוחד קשישים, שאינם חווים תופעות לוואי ממערכת העיכול בשימוש ממושך ב-NSAIDs, נחשבים בסיכון מוגבר לפתח סיבוכים חמורים של NSAID gastroduodenopathy (דימום, אנמיה חמורה) ודורשים זהירות במיוחד. ניטור, כולל מחקר אנדוסקופי.

גורמי סיכון להתפתחות גסטרופתיה של NSAID הם: גיל מעל 60 שנים, מין נקבה, עישון, שימוש לרעה באלכוהול, היסטוריה של מחלות מערכת העיכול, שימוש במקביל בגלוקוקורטיקואידים, תרופות מדכאות חיסוניות, נוגדי קרישה, טיפול ארוך טווח עם NSAIDs, מינונים גבוהים או שימוש סימולטני. של שתי תרופות או יותר מקבוצה זו.

בין כל ה-NSAIDs, חומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, פירוקסיקאם, קטופרופן ואטודולאק הם בעלי ההשפעה הגסטרוטוקסית הבולטת ביותר. עבור חולים עם היסטוריה של מחלות מערכת העיכול, השימוש בתרופות אלה אסור בהחלט.

שיטות לשיפור הסבילות של NSAIDs.

על מנת לשפר את הסבילות ולמזער את ההשפעה האולצרוגנית של NSAIDs, מומלץ לשלב את השימוש בהם עם מעכבי משאבת פרוטון, חוסמי H2-Histamine או מגיני גסטרו; שינוי טקטיקות מינון NSAID (הפחתת מינון), שימוש בצורות מינון אנטריות של תרופות או פרו-תרופות (לדוגמה, sulindac), כמו גם מעבר למתן פרנטרלי, פי הטבעת או מקומי של NSAIDs. עם זאת, מכיוון שגסטרופתיה של NSAID אינה כל כך מקומית אלא תגובה מערכתית, גישות אלו לא הפכו לפתרון לבעיה. מומלץ להשתמש ב-NSAID סלקטיבי החוסם באופן סלקטיבי את COX-2 ובמינונים טיפוליים אין להם השפעה משמעותית על COX-1. לפיכך, למעכבי COX-2 השולטים meloxicam, etodolac, nabumetone and nimesulide יש פרופיל רעילות גסטרו חיובי. נכון לעכשיו, מעכבי COX-2 ספציפיים נמצאים בשימוש נרחב בפרקטיקה קלינית, למשל, celecoxib, rofecoxib, אשר כמעט ואין להם השפעה שלילית על מערכת העיכול.

האנלוג הסינטטי של PG-E 2, misoprostol, יעיל ביותר; נטילתו מסייעת במניעת התפתחות כיבים הן בקיבה והן בתריסריון. זמינות תרופות משולבות המכילות NSAIDs ומיזופרוסטול.

כליות.נפרוטוקסיות היא הקבוצה השנייה בחשיבותה של תגובות לוואי של NSAIDs. זוהו שני מנגנונים עיקריים להשפעות השליליות של NSAIDs על הכליות.

I. על ידי חסימת הסינתזה של PG-E 2 ושל פרוסטציקלין בכליות, תרופות NSAID גורמים לכיווץ כלי דם ולהידרדרות בזרימת הדם הכלייתית. זה מוביל להתפתחות של שינויים איסכמיים בכליות, ירידה בסינון גלומרולרי ובנפח משתן. כתוצאה מכך עלולות להופיע הפרעות במטבוליזם המים והאלקטרוליטים: אצירת מים, בצקת, היפרנתרמיה, היפרקלמיה, עלייה ברמות הקראטינין בסרום, עלייה בלחץ הדם.

Indomethacin ו- phenylbutazone הם בעלי ההשפעה הבולטת ביותר על זרימת הדם הכלייתית.

II. ל-NSAIDs עשויה להיות השפעה ישירה על הפרנכימה הכלייתית, ולגרום לדלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית (מה שמכונה "נפרופתיה משככת כאבים"). המסוכן ביותר בהקשר זה הוא phenacetin. פרצטמול. נזק חמור לכליות עלול להתרחש, כולל התפתחות של אי ספיקת כליות חמורה. תוארה התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה עם שימוש ב-NSAIDs כתוצאה מדלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית אלרגית חריפה.

גורמי סיכון לרעילות נפרוטית הם גיל מעל 65 שנים, שחמת כבד, פתולוגיה כלייתית קיימת, ירידה בנפח הדם במחזור הדם, גאוט, טרשת עורקים, שימוש ארוך טווח ב-NSAIDs, שימוש במקביל בתרופות משתנות, אי ספיקת לב, יתר לחץ דם עורקי.

הנפרוטוקסיים ביותר בין NSAIDs הם אקמול, אינדומתצין, פנילבוטזון, איבופרופן, פנופרופן ופירוקסיקאם. תרופות אלו אינן מומלצות לשימוש בחולים עם תפקוד כליות לקוי: אי ספיקת כליות כרונית, תסמונת נפרוטית ועוד. במקרים אלו ניתן להמליץ ​​על שימוש בתרופות בעלות רעילות נפרו בינונית, למשל סולינדק, מלוקסיקם, נימסוליד.

רעילות בכבד.ניתן להבחין בשינויים בפעילות של טרנסמינאזות ואנזימים אחרים. במקרים חמורים - צהבת, הפטיטיס.

גורמי הסיכון לרעילות כבד של NSAID כוללים זקנה, תפקוד כליות לקוי, צריכת אלכוהול ונטילת תרופות רעילות אחרות לכבד.

השפעות הפטוטוקסיות נצפות לרוב בעת נטילת דיקלופנק, נימסוליד, פנילבוטזון, סולינדק, אקמול, אינדומתצין, מה שמגביל את השימוש בתרופות אלו בחולים עם היסטוריה של מחלת כבד. עבור מטופלים אלה, זה רציונלי להשתמש ב- coxibs, meloxicam ו-ketoprofen.

רעילות דם: מתבטאת באנמיה אפלסטית, טרומבוציטופניה, אגרנולוציטוזיס, מתמוגלובינמיה (אקמול). ההשפעה המעכבת הבולטת ביותר על המערכת ההמטופואטית היא אקמול, אינדומתצין, חומצה אצטילסליצילית, נתרן מטמיזול ופנופרופן.

קרישה:מתבטא בצורה של דימום במערכת העיכול (רוב ה-NSAIDs מעכבים את הצטברות הטסיות ובעלי השפעה נוגדת קרישה מתונה על ידי עיכוב היווצרות פרוטרומבין בכבד).

תגובות אלרגיותרגישות יתר: פריחה, אורטיקריה, אריתמה, בצקת Quincke, הלם אנפילקטי, תסמונות ליאל וסטיבנס-ג'ונסון, דלקת כליות אינטרסטיציאלית אלרגית, המתרחשת לרוב עם שימוש בחומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, פנילבוטזון, קלופזון. חולים עם טריאד קליני הכולל נזלת כלי דם, פוליפוזיס באף ואסטמה של הסימפונות נמצאים בסיכון גבוה לפתח תגובות רגישות יתר ל-NSAIDs;

ברונכוספזם:אסתמה "אספירין" (או תסמונת וידאל) מתפתחת לרוב בעת נטילת חומצה אצטילסליצילית ונגזרותיה. הסיבות לעווית הסימפונות עשויות להיות היווצרות דומיננטית של לויקוטריאנים וטרומבוקסן A 2 מחומצה ארכידונית, כמו גם עיכוב של הסינתזה של מרחיבי סימפונות אנדוגניים PG-E 2.

אוטוטוקסיותלגרום לסליצילטים.

הארכת הריון והאטת הלידה.השפעה זו נובעת מהעובדה שהפרוסטגלנדינים (PG-E 2 ו-PG-F 2a) מעוררים את המיומטריום (בעיקר NSAIDs לא סלקטיביים בשל השפעתם על COX-1).

טרטוגניות,בפרט, סגירה מוקדמת של ה-ductus arteriosus בעובר. כל ה-NSAIDs אינם מומלצים לשימוש במהלך ההריון; אינדומתצין, סליצילטים ואמינופנזון הם בעלי ההשפעות הטרטוגניות הגדולות ביותר.

רטינופתיה וקרטופתיה- כתוצאה משקע אינדומתצין ברשתית ובקרנית.

מוטגניות אפשרית וסרטן. NSAIDs חוצים את השליה ויכולים לגרום להתפתחות של שינויים פתולוגיים מולדים בעובר. אם יש לציין, מומלץ להשתמש בנגזרות של חומצה פרופיונית (איבופרופן, פלורביפרופן) או פנילאצטית (דיקלופנק), בעלות זמן מחצית חיים קצר ויוצרות מטבוליטים אינרטיים.

השפעה יתר לחץ דם של NSAIDsנגרמת על ידי מספר מנגנונים: ירידה ב-natriuresis עקב דיכוי סינון וספיגה חוזרת פרוקסימלית צינורית מוגברת של יוני נתרן; התנגדות כלייתית מוגברת עקב עיכוב סינתזה של PGs המספקים זרימת דם כלייתית; שחרור מוגבר של נוראדרנלין מקצות העצבים; ירידה בסינון הגלומרולרי ובזרימת הדם הכלייתית, הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין, פגיעה בפרנכימה הכלייתית ("נפרופתיה משככת כאבים"); הפרשה מוגברת של אנדותלין; פעילות mineralocorticoid של מספר NSAIDs (לדוגמה, phenylbutazone).

התפתחות מחלות לב וכלי דם והפרעות דימום –יש לנקוט משנה זהירות כאשר רושמים מעכבי COX-2 ספציפיים (במיוחד rofecoxib), שכן בשנים האחרונות נמצא שקבוצה זו של NSAIDs גורמת סיבוכים קרדיווסקולריים וכלי דם במוח.זה נובע מעיכוב של סינתזת פרוסטציקלין באנדותל כלי הדם. ייצור הטרומבוקסן אינו פוחת, ומתרחש חוסר איזון במערכת הטרומבוקסן-פרוסטציקלין (לטובת הטרומבוקסן). תגובות שליליות הנגרמות על ידי שימוש במעכבי COX-2 כוללות יתר לחץ דם עורקי, אוטם שריר הלב, אנגינה פקטוריס, הפרעות קצב לב, תופעות תרומבואמבוליות, אי ספיקת לב, דימום מוחי ועוד. זה נחשב שמומלץ לנטוש את השימוש במעכבי COX-2 ספציפיים בחולים הנוטים לפקקת, עם היסטוריה של אוטם שריר הלב ותאונות מוחיות.

גורמי הסיכון להשפעות יתר לחץ הדם של NSAIDs הם גיל מבוגר, אי ספיקת לב, יתר לחץ דם renovascular ושחמת כבד. אין להשתמש ב-Piroxicam, phenylbutazone, indomethacin, rofecoxib בחולים כאלה; מומלץ להשתמש בקטופרופן, איבופרופן ומלוקסיקם.

נוירולוגי ונפשי– אינדומתצין, פנילבוטזון עלולים לגרום לכאבי ראש, סחרחורת, הפרעות קשב, רעד בידיים, דיכאון ואפילו פסיכוזה, ולכן הם אינם מומלצים לאנשים שמקצועם דורש תשומת לב מוגברת ותגובות מהירות. בעת שימוש באיבופרופן, סולינדק, במיוחד בחולים עם לופוס אריתמטוזוס, עלולה להתפתח דלקת קרום המוח אספטית. יצוין כי שימוש ארוך טווח ב-NSAIDs עלול להוביל לפגיעה בזיכרון.

התוויות נגד

NSAIDs הם התווית נגד נגעים שחיקה וכיבית של מערכת העיכול, במיוחד בשלב החריף, הפרעות חמורות בתפקוד הכבד והכליות, ציטופניות, אי סבילות אינדיבידואלית והריון. במידת הצורך, הבטוחות ביותר (אך לא לפני הלידה!) הן מנות קטנות של אספירין.

אין לרשום אינדומטצין ופנילבוטזון על בסיס אשפוז לאנשים שמקצועם דורש תשומת לב מוגברת.

אזהרות

NSAIDs יש לרשום בזהירות לחולים עם אסתמה הסימפונות, כמו גם לאנשים שחוו בעבר תגובות שליליות בעת נטילת כל NSAID אחר. עבור חולים עם יתר לחץ דם או אי ספיקת לב, יש לבחור את ה-NSAIDs המשפיעים הכי פחות על זרימת הדם הכלייתית. אצל קשישים, יש צורך לשאוף לרשום את המינונים היעילים המינימליים וקורסים קצרים של NSAIDs.

כללי מטרה ומינון

אינדיבידואליזציה של בחירת התרופה

עבור כל מטופל, יש לבחור את התרופה היעילה ביותר עם הסבילות הטובה ביותר. יתר על כן, זה יכול להיות כל NSAID, אבל כתרופה אנטי דלקתית יש צורך לרשום תרופה מקבוצה I. הרגישות של חולים ל-NSAIDs אפילו של קבוצה כימית אחת יכולה להשתנות במידה רבה, כך שחוסר היעילות של תרופה אחת לא מעיד על חוסר היעילות של הקבוצה כולה.

כאשר משתמשים ב-NSAIDs בראומטולוגיה, יש צורך לקחת בחשבון שהתפתחות ההשפעה האנטי דלקתית מפגרת אחרי האפקט משכך כאבים. זה האחרון מצוין בשעות הראשונות, בעוד ההשפעה האנטי דלקתית נצפית לאחר 10-14 ימים של שימוש קבוע, וכאשר נרשמים נפרוקסן או אוקסיקמים אפילו מאוחר יותר - לאחר 2-4 שבועות.

מִנוּן.יש לרשום תחילה כל תרופה חדשה לחולה נתון במינון הנמוך ביותר. אם נסבל היטב, המינון היומי גדל לאחר 2-3 ימים. המינונים הטיפוליים של NSAIDs הינם בטווח רחב, ובשנים האחרונות ישנה נטייה להעלות מינונים בודדים ויומיים של תרופות המאופיינות בסבילות הטובה ביותר (נפרוקסן, איבופרופן), תוך שמירה על הגבלות על המינונים המרביים של אספירין, אינדומתצין, פנילבוטזון, פירוקסיקאם. בחלק מהחולים, ההשפעה הטיפולית מושגת רק כאשר משתמשים במינונים גבוהים מאוד של NSAIDs.

זמן קבלה.עבור מרשמים לקורס ארוך טווח (לדוגמה, בראומטולוגיה), נוטלים תרופות NSAID לאחר הארוחות. אבל כדי להשיג אפקט משכך כאבים או נוגד חום מהיר, עדיף לרשום אותם 30 דקות לפני או שעתיים אחרי הארוחה, עם 1/2-1 כוס מים. לאחר נטילתו, רצוי לא לשכב במשך 15 דקות על מנת למנוע התפתחות של דלקת הוושט.

ניתן לקבוע את רגע נטילת NSAIDs גם לפי זמן החומרה המרבית של תסמיני המחלה (כאב, נוקשות במפרקים), כלומר תוך התחשבות בכרונפרמקולוגיה של התרופות. במקרה זה, אתה יכול לסטות מהמשטרים המקובלים (2-3 פעמים ביום) ולרשום NSAIDs בכל שעה של היום, אשר לעתים קרובות מאפשר לך להשיג אפקט טיפולי גדול יותר עם מינון יומי נמוך יותר.

במקרה של נוקשות בוקר חמורה, רצוי ליטול NSAIDs הנספגים במהירות מוקדם ככל האפשר (מיד לאחר היקיצה) או לרשום תרופות ארוכות טווח בלילה. נתרן נפרוקסן, אשלגן דיקלופנק ואספירין מסיס במים ("מבעבע") הם בעלי קצב הספיגה הגבוה ביותר במערכת העיכול, ולכן, הופעת השפעה מהירה יותר.

מונותרפיה

השימוש בו-זמני של שניים או יותר NSAIDs אינו מומלץ מהסיבות הבאות:

- היעילות של שילובים כאלה לא הוכחה אובייקטיבית;

- במספר מקרים דומים יש ירידה בריכוז התרופות בדם (לדוגמה, אספירין מפחית את ריכוז אינדומתצין, דיקלופנק, איבופרופן, נפרוקסן, פירוקסיקאם), מה שמוביל להיחלשות ההשפעה;

- הסיכון לפתח תגובות לא רצויות עולה. יוצא דופן הוא האפשרות להשתמש באקמול בשילוב עם כל NSAID אחר כדי להגביר את האפקט משכך הכאבים.

בחלק מהחולים ניתן לרשום שני NSAIDs בזמנים שונים של היום, למשל, אחד נספג במהירות בבוקר ואחר הצהריים, ואחד ארוך טווח בערב.

אינטראקציות בין תרופות

לעתים קרובות, לחולים המקבלים NSAIDs רושמים גם תרופות אחרות. במקרה זה, יש צורך לקחת בחשבון את האפשרות של האינטראקציה שלהם זה עם זה. לפיכך, NSAIDs יכולים לשפר את ההשפעה של נוגדי קרישה עקיפים ותרופות היפוגליקמיות דרך הפה. במקביל, הם מחלישים את השפעתן של תרופות להורדת לחץ דם, מגבירים את הרעילות של אנטיביוטיקה - אמינוגליקוזידים, דיגוקסין ועוד כמה תרופות, שיש לה משמעות קלינית משמעותית וטומנת בחובה מספר המלצות מעשיות. במידת האפשר, יש להימנע ממתן בו-זמני של NSAID ומשתנים, מחד, החלשת האפקט המשתן ומאידך, הסיכון להתפתחות אי ספיקת כליות. המסוכן ביותר הוא השילוב של indomethacin עם triamterene.

תרופות רבות שנרשמו במקביל ל-NSAIDs, בתורן, יכולות להשפיע על הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה שלהן:

- סודיום ביקרבונט משפר את הספיגה של NSAIDs במערכת העיכול;

- ההשפעה האנטי דלקתית של NSAIDs מועצמת על ידי גלוקוקורטיקואידים ותרופות אנטי דלקתיות "איטות" (בסיסיות) (תכשירי זהב, אמינוקינולינים);

- ההשפעה המשככת כאב של NSAIDs מועצמת על ידי משככי כאבים נרקוטיים ומשככי הרגעה.

השפעת NSAIDS על השפעת סמים אחרים.

אינטראקציה פרמקוקינטית

נוגדי קרישה עקיפים +כל ה-NSAIDs, במיוחד אספירין → עקירה מחלבוני פלזמה, השפעה נוגדת קרישה מוגברת← הימנעו מתרופות ממשפחת NSAIDs במידת האפשר או עקבו מקרוב.

תרופות היפוגליקמיות דרך הפה (נגזרות סולפונילאוריאה) + Phenylbutazone, Oxyphenbutazone → עיכוב חילוף החומרים בכבד, שיפור ההשפעה ההיפוגליקמית. הימנעו מתרופות ממשפחת NSAIDs במידת האפשר או עקבו מקרוב אחר רמות הגלוקוז בדם.

תרופות היפוגליקמיות דרך הפה + כל ה-NSAIDs, במיוחד אספירין → עקירה מחלבוני פלזמה, מגבירים את ההשפעה ההיפוגליקמית.

דיגוקסין +כל ה-NSAIDs ← עיכוב הפרשת דיגוקסין בכליות במקרה של תפקוד כליות לקוי (במיוחד בילדים צעירים וקשישים), הגדלת ריכוזו בדם, רעילות מוגברת.אם תפקוד הכליות תקין, סבירות נמוכה יותר לאינטראקציה. הימנע מ-NSAIDs במידת האפשר, או מעקב קפדני אחר פינוי קריאטינין וריכוז דיגוקסין בדם.

אנטיביוטיקה, אמינוגליקוזידים +כל NSAIDs → עיכוב הפרשת כליית האמינוגליקוזידים, הגדלת ריכוזם בדםשליטה קפדנית על ריכוזי האמינוגליקוזידים בדם.

מתוטרקסט (מינונים "לא ראומטולוגיים" גבוהים) +כל ה-NSAIDs ← עיכוב הפרשת הכליה של מתוטרקסט, הגברת הריכוז שלו בדם והרעילות(אין אינטראקציה עם המינון ה"ראומטולוגי" של methotrexate) מתן סימולטני הוא התווית נגד. מקובל להשתמש ב-NSAIDs בתקופות של כימותרפיה.

תכשירי ליתיום +כל ה-NSAIDs (במידה פחותה - אספירין, סולינדק) ← עיכוב הפרשת ליתיום בכליות, הגברת הריכוז שלו בדם והרעילותהשתמש באספירין או בסולינדק אם יש צורך בתרופות NSAID. שליטה קפדנית על ריכוז הליתיום בדם.

תכשירי ליתיום +פניטואין, פנילבוטזון, אוקסיפנבוטזון → עיכוב חילוף החומרים, עלייה בריכוז וברעילות בדם.הימנע מתרופות ממשפחת ה-NSAIDs במידת האפשר או עקוב מקרוב אחר ריכוזי הפניטואין בדם.

אינטראקציה פרמקודינמית

תרופות להורדת לחץ דם – חוסמי בטא, משתנים, מעכבי ACE+כל ה-NSAIDs - במידה רבה ביותר - אינדומתצין, פנילבוטזון. בקטן ביותר – sulindak → החלשת השפעת לחץ הדםעקב עיכוב סינתזת PG בכליות (אצירת נתרן ומים) ובכלי דם (כיווץ כלי דם). השתמש בסולינדק ובמידת האפשר הימנע מתרופות NSAIDs אחרות ליתר לחץ דם. בקרת לחץ דם קפדנית. טיפול מוגבר נגד יתר לחץ דם עשוי להידרש.

משתנים+ כל ה-NSAIDs - במידה הרבה ביותר - אינדומטצין, פנילבוטזון. לכל הפחות - sulindac → היחלשות ההשפעות המשתנות והנטריאורטיות, החמרה במצב באי ספיקת לב. הימנע מ-NSAIDs (למעט sulindac) באי ספיקת לב, מעקב קפדני אחר מצבו של המטופל.

נוגדי קרישה עקיפים +כל NSAIDs → סיכון מוגבר לדימום במערכת העיכולעקב פגיעה ברירית ועיכוב הצטברות הטסיות.

שילובים בסיכון גבוה!

משתנים +כל NSAIDs (במידה פחותה - Sulindac) → סיכון מוגבר לפתח אי ספיקת כליות -השילוב הוא התווית נגד.

Triamterene+Indomethacin → סיכון גבוה לפתח אי ספיקת כליות חריפה -השילוב הוא התווית נגד.

כל המשתנים חוסכי אשלגן +כל ה-NSAIDs → סיכון גבוה להיפרקלמיה - הימנעו משילובים כאלה או מעקב קפדני אחר רמות האשלגן בפלזמה.