מדכאי גידולים. גנים מדכאי גידול: תפקיד במקור הקרצינומות

הגנום מכיל גנים המעכבים את התפשטות התאים ובעלי השפעה אנטי-אונקוגנית. אובדן של גנים כאלה על ידי תא יכול להוביל להתפתחות סרטן. האנטיקוגנים הנחקרים ביותר הם p53 ו-Rb.

הגן Rb יכול ללכת לאיבוד ברטינובלסטומה (תדירות הרטינובלסטומה היא מקרה אחד לכל 20 אלף ילדים). 60% מהרטינובלסטומות מתפתחות באופן ספורדי, ו-40% מסווגים כגידולים תורשתיים עם סוג תורשה אוטוזומלי דומיננטי. עם פגם Rb תורשתי, האלל השני תקין, ולכן התפתחות הגידול אפשרית רק עם פגיעה בו זמנית בגן Rb השני (הרגיל). ברטינובלסטומה שהתפתחה באופן ספונטני, אובדן Rb משפיע על שני האללים בבת אחת.

הגן מדכא p53 נקרא מולקולה בשנת 1995. ישנן צורות "פראיות" (ללא שינוי) ומוטציות של האנטיוקוגן p53. בתאי גידול מסוגים רבים של סרטן, נמצא הצטברות של אחת מצורות אלה של p53 בכמויות עודפות, מה שמשבש את הוויסות של מחזור התא והתא רוכש את היכולת להאיץ את ההתרבות.

ויסות פעילות שגשוג תאים באמצעות ע 53 מתרחשת באמצעות שיפור או היחלשות של אפופטוזיס. הַפעָלָה ע 53 על רקע הפעלה של אונקוגנים תאיים ג-פוסו ג-mycגורם למוות של תאי גידול, אשר נצפה כאשר הגידול נחשף לכימותרפיה והקרנות. מוטציות ע 53 או ביטולו באמצעים אחרים על רקע ביטוי מוגבר ג-פוס, ג-mycו bcl 2, להיפך, להוביל לשגשוג מוגבר של תאים ולטרנספורמציה ממאירה.

סמני גידול

מחקרים מורפולוגיים מסורתיים, ככלל, מאפשרים לאבחן במדויק גידולים מובחנים וגרורות שלהם. עבור גידולים ממאירים מובחנים בצורה גרועה ובלתי מובחנים, נעשה שימוש בשיטות מחקר המאפשרות לאבחן שינויים ברמה הגנטית האולטרה-סטרוקטורלית והמולקולרית. לשם כך, נעשה שימוש בשיטות ביולוגיות ומורפולוגיות מולקולריות שונות (PCR, הכלאה באתרו, ניתוח כתם וציטוגנטי, שיטות אימונוהיסטוכימיות, מיקרוסקופ אלקטרונים), המאפשר לזהות סמנים ביומולקולריים של גידולים.

סמני גידול הם סידורים כרומוזומליים, גנים ואפיגנומיים בתאי הגידול, המאפשרים לאבחן גידולים, לקבוע את מידת הסיכון ולחזות את מהלך ותוצאת המחלה. סמני גידול ביומולקולריים הם מושג צר יותר המאחד רק סמנים בעלי אופי חלבוני.

בין הסמנים הביו-מולקולריים, ישנם סמנים של התמיינות תאים (היסטו-וציטוגנטית) וסמנים של התקדמות הגידול (שגשוג, אפופטוזיס, גדילה פולשנית וגרורות).

סמנים של התמיינות תאים. לסוגי תאים שונים יש סטים שונים של אנטיגנים התמיינות, או פנוטיפים אימונולוגיים. הביטוי של אנטיגנים התמיינות רבים תלוי במידת הבשלות (התמיינות) של תא הגידול. לפיכך, סמני התמיינות תאים מאפשרים להעריך לא רק את ההיסטוגנזה והציטוגנזה של הגידול, אלא גם את רמת ההתמיינות שלו ואת הפעילות התפקודית של תאי הגידול. רוב סמני ההתמיינות הידועים שייכים לחלבונים מבניים (חלבונים ציטו-שלד), אנזימים, תוצרי הפרשה (הורמונים, אימונוגלובולינים, מוצינים), אנטיגנים משטח התא ורכיבים של המטריצה ​​הבין-תאית. ידועים גם סמני גידול חלבונים המסונתזים רק על ידי רקמה עוברית (α-fetoprotein) ואנטיגנים ספציפיים לגידול (לדוגמה, אנטיגנים מלנומה).

סמנים של התקדמות הגידול. סמני התפשטות תאים נמצאים בשימוש נרחב לאבחון, פרוגנוזה וטיפול בגידולים. ישנן שיטות מורפולוגיות רבות המאפשרות לזהות תאים בשלבים שונים של המחזור המיטוטי.

◊ ספירת מספר המיטוזות באמצעות מיקרוסקופ אור באמצעות ציטו- והיסטופוטומטריה של DNA, וכן פוטומטריית זרימה - קביעת אחוז התאים בשלב המיטוטי (אינדקס מיטוטי M).

◊ שימוש בתווית רדיואקטיבית (תימידין, ברומוקסיאורידין) - זיהוי תאים בשלבי S, G 2, M.

◊ לאחרונה נעשה שימוש באיתור אימונוהיסטוכימי של אנטיגנים ממחזור מיטוטי: Ki-67 (OMIM *176 741, אנטיגן תאים מתרבים MKI67, נקבע על ידי נוגדנים חד שבטיים מסחריים KIA), PCNA (OMIM *176 740, אנטיגן גרעיני מתרבים תאים PCNA ידוע גם, כפולימראזות נוספות של חלבון d DNA), ע 105, CDK-2, cdE. ל-PCNA יש את הטווח הגדול ביותר, המאפשר זיהוי של תאים כמעט בכל שלבי המחזור המיטוטי. לעומת זאת, selectin (CD62) מסמן רק תאים שאינם מחלקים.

◊ האפשרות לאפופטוזיס בתאי גידול מתבטאת בביטוי של סמנים רבים: CD95, קולטנים ל-TNF-α, TGF-β, קספסות, Apaf-1, בני משפחה פרואפופטוטיים bcl 2, ציטוכרום C, ע 53. עם זאת, אנו יכולים לדבר על אפופטוזיס שלם רק עם פיצול DNA אופייני, שזוהה בשיטת התיוג באתרו(בדיקת TUNEL) אתרי שבירת DNA, כמו גם פיצול PARP(פולי-ADP-ribose polymerase, poly-ADP-ribose polymerase) או זיהוי של phosphatidylserine על פני השטח החיצוניים של קרום התא של גופים אפופטוטיים (בדיקת אנקסין).

הדוגמה הברורה הראשונה לגן השולט בסרטן הייתה רטינובלסטומה אנושית. גֵן Rb- הגן המדכא הברור ביותר שנקבע גנטית. מה ההשפעה המדכאת שלו? מחקר על המנגנון המולקולרי של פעולתו הראה שהוא מדכא, והמוטציה שלו (במצב ההומוזיגוטי) מאפשרת לתא להיכנס לשלב G1/S, כלומר. ממריץ את התפשטותו. ההתגברות על מחסום ה-G1/S הופכת ללא מבוקרת, לא דורשת אות ספציפי, והתא נכנס למצב אוטונומי. בנוסף, תא תקין "מעכב" את מעבר המחזור דרך מחסום G1/S ובכך מבצע פונקציה מדכאת. מוּטָצִיָה Rbיוצר התפשטות אוטונומית של האפיתל - המרכיב העיקרי של צמיחת הגידול. כל שאר המאפיינים של ההתקדמות הבסיסית של הגידול עשויות (או לא) להופיע כמשניות, שאינן נקבעות ישירות על ידי הגן Rb. בהקשר זה, הפונקציות Rbמוגבלים בצורה ברורה למדי. הדיכוי שלו בהומוזיגוטים אופייני לגידולים אנושיים.

גן מדכא נוסף, פועל במקביל והכי אוניברסלי הוא גן p53. תפקיד עיקרי גן p53- השלכת תאים עם מערכת שכפול DNA פגומה. תאים עם DNA פגום יוצרים קומפלקס חלבון p53עם DNA, מכניס תאים לנתיב של אפופטוזיס. פונקציה שניה p53– עיכוב ריבוי במהלך מעבר בלוק G0/G 1 S. בשלב זה p53פועל כאנטי-אונקוגן. אִיוּן פְּעוּלָה p53מוביל להישרדות תאי גידול וקדם גידולים ובכך להישרדות שיבוט הגידול.

תכונה של המערכת p53היא הרגישות הספציפית שלו להשפעות מתח: מתח מוביל לסינתזה של משפחה של חלבונים המקיימים אינטראקציה עם פפטידים שעברו סטרס והפרוטאוליזה שלהם בפרוטאזומים (ubiquitination).

עיכוב ודיכוי של אפופטוזיס מובילים לכניסה מאסיבית של אוכלוסיית התאים למשבר ולעלייה במיטוזות חריגות, מה שמגביר בחדות את ההטרוגניות התאית עם בחירה של גרסאות אוטונומיות לאחר מכן. לפיכך, אי הפעלה של תפקוד תקין p53מוביל להתקדמות מוגברת ובכך לגירוי של קרצינוגנזה.

זה בפונקציה הזו p53פועל כאנטגוניסט של טרנספקטור גרעיני - אונקוגן MYC. למשפחה p53חלבונים סמוכים השולטים בכניסת התא למחזור דומים בתפקוד ובשליטה גנטית. אינאקטיבציה של משפחה זו היא מרכיב רצסיבי שכיח של גידולי אפיתל אנושיים, בסבירות גבוהה פי 5 לערב פרוטו-אונקוגנים.

אי הפעלה שכיחה של גנים מדכאי גידולים היא אובדן הטרוזיגוסיות גנטית, או LOH, כלומר. אובדן קטע של כרומוזום הנושא את הגן המקביל השולט על חריגות גנטיות במהלך מיטוזות פתולוגיות. לפיכך, מערכת זו, כמו Rb, כשהיא מושבתת, מובילה לשגשוג אוטונומי כמרכיב העיקרי ולעלייה בהטרוגניות גנטית כתנאי הכרחי להתקדמות לאחר מכן.

ברצוננו להדגיש שוב את המאפיינים של גנים מדכאי גידולים ותפקידם בקרצינוגנזה:

ראשית, לביטוי של גנים אלה, בניגוד לביטוי של אונקוגנים, נדרשת הומוזיגוזיות כדי לבצע את תפקידם. לאובדן גנים המתרחש עם LOH יש אותה השפעה כמו הומוזיגוסטיות;

שנית, גנים מדכאים לדכאבמקרים מסוימים, פעולת האונקוגנים שולחת את התא הנושא את האונקוגן לאפופטוזיס או מדכאת את ההתפשטות הנגרמת על ידי האונקוגן;

שלישית, גנים מדכאי קרצינוגנזה מוטנטיים מעורבים בקרצינוגנזה (אפיתל) במספר רב יותר של מקרים מאשר אונקוגנים;

רביעית, קרצינוגנזה בבני אדם, ככלל, כרוכה בדיכוי גנים מדכאים;

חמישית, תפקידם של גנים מדכאים בהופעת המובלסטוזים קטן משמעותית מזה בקרצינומות. אפשר לחשוב שמופיעים כמה המובלסטוזים רקעם הפעלת אונקוגנים.

התקדמות הגידול

טרום סרטן וטרנספורמציה מובילים להופעתו של המרכיב העיקרי של צמיחה ממאירה - ריבוי אוטונומי ואלמוות של תאים. אבל זה עדיין לא גידול ממאיר עד שהרקמה מתרחבת מעבר לטריטוריה שלה או מדכאת את התפתחות הגנים הנורמליים שלה. הממאירות עצמה - פלישה וגרורות, כמו גם אובדן התמיינות - מתרחשת במהלך התפתחות הגידול או שלו הִתקַדְמוּת. נראה שההתקדמות מתקדמת אחרת עבור ממאירות המטולוגית וקרצינומות.

Hemoblastoses.התקדמות מערכת ההמובלסטוזיס מובילה למשבר פיצוץ ודיכוי של hematopoiesis רגיל, המנגנונים של אשר נדונו לעיל.

משבר פיצוץ שווה ערך או כמעט שווה ערך למעבר מוטציוני מהשלב הכרוני של המחלה ל לוקמיה חריפהעם אובדן התמיינות, הצטברות של צורות לא בשלות במח העצם ובחלק הנוזלי של הדם, צורות המתרבות במהירות וקרובות לתאי גזע המטופואטיים בעלי אנטיגן ממברנה. CD34. המעבר למשבר פיצוץ מפגין במיוחד באבולוציה של CML ו-CLL.

קרצינומות.מאז גנים מדכאי גידול השייכים למשפחה p53, אופייניים ביותר לקרצינוגנזה של גידולי אפיתל, והתפקוד העיקרי p53- תאים המבטאים גנים מוטנטיים נשלחים לאפופטוזיס, ואז הצטברות הטרוגניות גנטית היא התכונה הטבעית ביותר של קרצינומות. הטרוגניות גנטית היא הבסיס לברירה הטבעית לאוטונומיה ולאוטונומיה מוגברת, המתרחשת באוכלוסיית תאי גידול ויוצרת דינמיות של גידולים. אִיוּן פְּעוּלָה p53ומדכאים קשורים של אפופטוזיס, כמו גם מעבר של אוכלוסיית גידולים במשבר, הם מקור רב עוצמה להטרוגניות ציטוגנטית - חוסר איזון של כרומוזומים וסטיות כרומוזומליות שונות. גורמים אלה מתבטאים בצורה די ברורה בגידולים.

בעבר, שקלנו גידולים שנגרמו על ידי אונקוגן אחד של נגיפי אונקורנה, או ממאירות המטולוגית ממקור לא ויראלי, שנגרמו גם הם על ידי אונקוגן אחד, שהופעלו או נובעים מטרנסלוקציה כרומוזומלית.

מאפיין ייחודי של קרצינומות הוא קרצינוגנזה מרובת רכיבים, הכוללת מספר אונקוגנים שונים. נראה שהם מופעלים בתקופות שונות של התפתחות הגידול וקובעים או שלבים שונים של התקדמות הגידול (החל מקדם סרטן) או שלבים שונים של ממאירות - פוליפים, קרצינומות באתרו, סרטן פולשני וסרטן גרורתי. ריבוי ההשפעות האונקוגניות, כמו גם המעורבות של מספר אונקוגנים, קובעים מסלולים שונים ותוצאות שונות של התקדמות הגידול. צורות מרובות של קרצינומה של המעי הגס וקרצינומה של השד אופייניות למגוון זה של מסלולי התקדמות.

גורם חשוב מאוד, אם לא מוביל, בהתקדמות הוא סטרומת הגידול, המורכבת מפיברובלסטים הקשורים לגידול, אנדותל כלי דם, אלמנטים תאיים של דלקת והחומר העיקרי חסר המבנה של רקמת החיבור. הפיברובלסטים מייצרים את החומר העיקרי בו סגור הגידול - קולגן מסוג IV ולמינין של הממברנה הבסיסית, שעליו "נחים" תאי אפיתל הגידול ומפרידים בין האפיתל לרקמות אחרות. קרום הבסיס הוא חלק מה-ECM וקובע בעיקר את הקיטוב של תאי האפיתל - הסימן החשוב ביותר להתמיינות שלו. תא אפיתל תקין "חוש" את קרום הבסיס בעזרת קולטנים טרנסממברניים מיוחדים, אינטגרינים. אינטגרינים, באמצעות התחום החוץ-תאי שלהם, מקיימים אינטראקציה עם קרום הבסיס והפיברונקטין, שהוא חלק מה-ECM, ומשדרים אות ספציפי לתוך התא. בעוד אינטגרינים "עובדים", תאי הגידול שומרים על התנהגות האפיתל והמורפולוגיה שלהם. אובדן של אינטגרינים במהלך בחירה לאוטונומיה והרס המתרחשים בשלבים הראשונים של ההתקדמות cadherina, חסימה גנטית של הסינתזה שלו או חסימה אפיגנטית של הפרומוטור, המובילה לעצירה בסינתזה של קדרין, או הרס על ידי מטלופרוטאנאזים הקשורים לגידול ומיוצרים על ידי הסטרומה שלו, מובילים לפירוק המגעים הבין-תאיים. מגעים אלה יוצרים רקמה. הרס שלהם מוביל לחוסר ארגון של רקמות. רקמה מאורגנת מעכבת שגשוג גידולים אוטונומי, ולכן בחירה לאוטונומיה פועלת נגד ארגון רקמת אפיתל. ארגון האפיתל של הרקמה נשמר על ידי מגעים בין תאים למטריצה ​​- הרס של אינטראקציה כזו או עקב אי הפעלה של אינטגרינים, או עקב הרס החומר חסר המבנה של ECM על ידי metalloproteinases מוביל לאובדן הקיטוב של תא הגידול. . זה מעכב HNF4- גן מאסטר השולט בטרנספקטורים של התמיינות כבד.

לפיכך, אירועים במהלך התקדמות הגידול מובילים להרס של מבנה רקמת האפיתל ולאובדן המורפולוגיה הקוטבית של תאי גידול אפיתל.

האירוע המוביל באובדן פנוטיפ ההתמיינות של הגידול הוא, לדעתנו, שיבוש באינטראקציה של תא הגידול האפיתל עם המטריצה ​​החוץ-תאית - קרום הבסיס והחומר הבין-תאי חסר המבנה, ה-ECM עצמו.

האבולוציה של סטרומה הגידול אחראית במידה רבה לאירועים המתוארים. ייצור מטאלפרוטאנאזות על ידי הסטרומה מוביל להרס של קרום הבסיס ורכיבי הקולגן של ה-ECM. הרס של קרום הבסיס תוך שמירה על החומר חסר המבנה של ה-ECM הוא התנאי העיקרי לפלישה, בה תאי גידול השומרים על מגע עם האוכלוסייה העיקרית מתפשטים אל מעבר לממברנת הבסיס ופולשים לרקמות אחרות.

גרורות, מצד אחד, ממשיכה את הפלישה הרבה מעבר לגבולות הרקמה המקורית, מצד שני, בהתבסס על מערכת המיקרו-סירקולציה, תלויה במידה רבה גם בסטרומה, ולא רק בשל שיבוש בקרום הבסיס. גידול אינו יכול לצמוח ללא אספקת חמצן וחומרי מזון. היפוקסיה המתרחשת באזור (מיקרו-מחוז!) של התפתחות הגידול וגרורות משבשת את ייצור ה-VEGF ברקמת הגידול עצמה, וכן בסטרומה (!), גורם גדילה כלי דם הממריץ את היווצרות מערכת המיקרו-מחזור. אינדוקציה של שגשוג של תאי אנדותל כלי דם היא מרכיב הכרחי ביצירת נימי דם, ורשת הנימים היא תוצאה של פעילות סטרומת הגידול במידה רבה יותר מאשר של תאי הגידול עצמם.

כך, סטרומת הגידול מבטיחה את קיומו של הגידול עצמו וקובעת את גבולות התפשטותו בגוף, כמו גם את התפתחות המיקרופוקים המרוחקים שלו. ישנן עדויות, או עד כה השערות, שהדינמיקה של התמדה ארוכת טווח וחידוש הצמיחה של מיקרוגרורות נקבעת על ידי הדינמיקה של הרשת המיקרו-מחזורית המספקת למיקרו-מוקדי גידול אלו חמצן וחומרי הזנה. וזה לא מגביל את תפקידה של סטרומה בהתפתחות הגידול. היווצרות של נמק והתפתחות של דלקת מקומית מובילה להצטברות של לימפוציטים, נויטרופילים ומקרופאגים, אשר מסנתזים באופן פעיל מתווכים דלקתיים. מתווכים אלו כוללים משפחה שלמה של חומרים המגבירים את הדלקת עצמה (מערכת המשלים), מפעילים את תפקודם של מקרופאגים (גורם נמק גידול) וגורמים ממריצים גדילה (ציטוקינים), המשפיעים על גדילת הגידול עצמו. .

הצטברות של גורמי עמידות טבעיים בגידול - מקרופאגים, תאי קטל נורמליים ולימפוציטים מסוג T, המפעילים בקרה ספציפית על צמיחת הגידול, יוצרת אפקט הפוך ומגבירה את הברירה הטבעית של תאים שאינם רגישים או עמידים לשליטה אימונולוגית של גידול גידול, ובכך מבטיח התפתחות נוספת (התקדמות) של המערכת.

לבסוף, קרצינומה מתפתחת הרחק משליטה במבנה האפיתל, בהתאם למאפיינים של האפיתל כגון נוכחות של קרום בסיס. אובדן מאפיינים אופייניים של האפיתל (מבנה רקמה, אינטראקציות תאי, שליטה על ידי גורמי גדילה ספציפיים, רכישת תנועתיות פיברובלסט ומורפולוגיה) הוא מה שנקרא EMT, טרנספורמציה אפיתל-מזנכימלית .

EMT מאפיין אפיתל תקין במהלך ההתפתחות, במיוחד מוקדם, למשל במהלך גסטרולציה, כאשר האפיתל רוכש ניידות וחודר באופן פעיל לשכבות הבסיסיות. EMT מתרחש כאשר הרקמה ניזוקה זמנית, ותאי אפיתל מאבדים קוטביות, עוצרים את סינתזת הקדהרין, יוצרים וימנטין ופיברונקטין, ובמקביל רוכשים תנועתיות. הם עוצרים את הסינתזה של טרנספקטורים גרעיניים תאיים ואת היווצרות אנטיגנים האופייניים לרקמות אפיתל. תאי אפיתל הופכים לפיברובלסטים אופייניים. נראה כי EMT עומד בבסיס הפלישה והגרורות: תאי גידול אפיתל הופכים ניידים ורוכשים את היכולת להתפשט לאזורים שונים בגוף. חשוב מאוד שהתאים יעברו פִיסִיוֹלוֹגִי, אבל לא גֵנֵטִיטרנספורמציה, מאז EMT הָפִיך. גרורות הנובעות מ-EMT יכולות לרכוש את המורפולוגיה של הגידול המקורי, והאפיתל באזורים השוליים של הפצע יכול לרכוש תכונות פיברובלסטיות. אינדוקציה של EMT מתרחשת כאשר גידולים המבטאים אונקוגן מקיימים אינטראקציה ראסו-TGFp. אבל כך או אחרת, EMT נראה כמו השלב הסופי של התקדמות גידול אפיתל, כאשר הגידול מאבד מאפיינים אפיתל (קוטביות תאים, מגעים ספציפיים בתאים, מורפולוגיה אופיינית ומבנה אנטיגני ספציפי לרקמות) ובמקביל רוכש את המאפיינים של פיברובלסטים. (ביטוי של וימנטין, תנועתיות, עצמאות מטריטוריית הצמיחה).

אפשר לחשוב שהבנת התהליך הזה והגורמים המעורבים בו תיצור את הבסיס לטיפול רציונלי בפלישה ובגרורות - המאפיינים העיקריים של הממאירות. יחד עם זאת, לא ברור מה יקרה בהמשך. אחרי הכל, ההתקדמות צריכה להיות אינסופית, ו-EMT, כביכול, משלים אותה.

המאפיינים של גידולים הנדונים במאמר זה מאפשרים לדמיין את קווי המתאר הכלליים של אירועים באמצעות צורות שונות של טרום סרטן, היווצרות של נגיפי אונקורנה הנושאים אונקוגנים ופעילות ייצור הגידול של אונקוגנים.

לאחר מכן, הפעלה של אונקוגנים באמצעות טרנסלוקציה של פרוטו-אונקוגנים תחת גן שפועל באופן פעיל - מנגנון נפוץ ליצירת המובלסטוזים, המאחד אותם עם גידולים הנגרמים על ידי נגיפי אונקורנה. המובלסטוזיס היא צורת מעבר מגידולים של עכברים וציפורים לגידולים אנושיים. התרחשות של קרצינומות כרוכה בהכרח בגנים מדכאי גידול, וככלל, קרצינוגנזה מרובה רכיבים מתרחשת על בסיס כַּמָהאונקוגנים מופעלים הנכללים ברצף בתהליך זה.

לבסוף, אפשר לראות ראייה חדשה ורחבה יותר של התקדמות הגידול, כולל כתחילת השלב הטרום-סרטני, ולבסוף המעבר האפיתל-מזנכימלי, הבסיס לפלישה ולגרורות. זה מציב מספר בעיות מחקר חדשות, כמו קביעת מנגנוני הטרנספורמציה של גידולים מזנכימליים (סרקומות) ומקומם בין גידולים הנגרמים על ידי אונקוגנים ויראליים, המובלסטוזים וקרצינומות אנושיות. מה תפקידם של גנים מדכאים בגידולים אלו?

התרחשות של קרצינומות אנושיות כרוכה בהכרח בגנים מדכאי גידול, כמו גם בגנים המעורבים בהופעת טרום סרטן. הופעת קרצינומות אינה ניתנת להפרדה מהתקדמות שמתחילה בהפעלה של גורמים טרום סרטניים, למשל עם שגשוג של תאי קדם סרטניים או שינויים גנטיים האופייניים לגידול, הכוללים בהכרח ביטול של גנים מדכאים, בפרט על ידי LOH, וכן הפעלה של לפחות שני פרוטו-אונקוגנים. השבתת גנים מדכאים, ראשית, מסירה את החסימה מבקרה של התפשטות, ושנית, על ידי דיכוי אפופטוזיס, היא מקדמת הצטברות של מוטנטים, כלומר. מגביר את ההטרוגניות הגנטית של הגידול - חומר חובה להתקדמות לעבר ממאירות.

באופן טבעי, יש כתמים ריקים גדולים בתמונה הבסיסית של קרצינוגנזה. אלה כוללים: מנגנון הנורמליזציה של תאי הגידול על ידי מיקרו-סביבה רגילה; זמינות זמניהמרווח בין החדרת אונקוגן לתאים לבין השפעתו.

אלו הן רק כמה שאלות למחקרים עתידיים של קרצינוגנזה.

אנו מודים מקרב לב ל-O.A. סלניקוב על עבודתו הקפדנית על כתב היד.

העבודה בוצעה עם תמיכה כספית מהמענק "בתי ספר מדעיים מובילים" (NSh-5177.2008.4) והקרן הרוסית למחקר בסיסי (מענקים 05-04-49714a ו-08-04-00400a).

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

1. ויינברג, ר. (2006) הביולוג של הסרטן, Garland Science, pp. 1–796.

2. שב"ד ל.מ. (1967) טרום סרטן בהיבט הניסיוני והמורפולוגי, רפואה, מוסקבה, עמ'. 1–384.

3. מונוגרפיות IARC על הערכות סיכונים מסרטנים לבני אדם(1995), כרך. 53, IARC Lion, צרפת.

4. קבוצת המחקר EUROGAST (1993) אִזְמֵל, 341 , 1359–1362.

5. אבלב ג.י. (1979) בספר. גידול גידול כבעיה בביולוגיה התפתחותית(בעריכת V.I. Gelshtein), Science, Moscow, p. 148–173.

6. Tenen, D.G. (2003) נאט. לְהַאִיץ. מחלת הסרטן, 3 , 89–101.

7. Huntly, B. J. P., and Gilliland, G. (2005) נאט. לְהַאִיץ., 5 , 311–321.

8. Moore, K.A., and Lemischka, I.R. (2006) מַדָע, 311 , 1880–1885.

9. ויינברג, ר. (2006) הביולוג של הסרטן, צ'. 16. הטיפול הרציונלי בסרטן, Garland Science, pp. 725–795.

10. Dean, M., Fojo T., and Bates, S. (2005) נאט. לְהַאִיץ. מחלת הסרטן, 5 , 275–284.

11. אבלב ג.י. (2007) בספר. אונקוהמטולוגיה קלינית(בעריכת Volkova M.A.), מהדורה שנייה, עמ' 167–176.

12. Daser, A., and Rabbitts, T. (2004) Genes Dev., 18 , 965–974.

13. Tenen, D. G., Hromas, R., Licht, J. D., and Zany, D.-E. (1997) דָם, 90 , 489–519.

14. אולובניקוב א.מ. (1971) דן ברית המועצות, 201 , 1496–1499.

15. וינברג, ר. (2006) הביולוג של הסרטן, צ'. 10. חיי נצח: הנצחת תאים, Garland Science, pp. 357–398.

16. Duesberg, P., Fabarius, A., and Hehlmann, R. (2004) חַיִים, 56 , 65–81.

17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P. P., Shafritz, D. A., Pani, P., and Laconi, E. (2001) אמ. ג'יי פאתול., 158 , 771–777.

18. Laconi, S., Pani, P., Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., and Laconi, E. (2001) פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב, 98 , 7807–7811.

19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., and Dunsford, H.A. (1987) עו"ד ממ"ל הסרטן, 48 , עמוד. 37–111.

20. Greenberg, A.K., Yee, H., and Rom, W.N. (2002) נשימה. מילון, 3 , 20–30.

21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., and Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.

22. ויינברג, ר. (2006) הביולוג של הסרטן, צ'. 8. Rb ושליטה בשעון מחזור התא, Garland Science, pp. 255–306.

23. Knudson, A.G. (1971) פרוק. נאטל. Acad. מדע, 68 , 820–823.

24. קלדרון-מרגלית, ר' ופלטיאל, או' (2004) Int. ג'יי סרטן, 112 , 357–364.

25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., and Bos, J.L.N. (1988) אנגלית J. Med., 319 , 525 – 532.

26. Daley, G. Q., Van Etten, R. A., and Baltimore, D. (1990) מַדָע, 247 , 824–830.

27. ויינברג, ר. (2006) הביולוגיה של הסרטן, צ'. 9. P53 ואפופטוזיס: שומר מאסטר ומוציא לפועל, Garland Science, 307–356.

28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. מכון הסרטן, 85 , 1020–1021.

29. Bhowmick, N.A., and Moses, H.L. (2005) דעה נוכחית בגנטיקה ופיתוח, 15 , 97–101.

30. Hussain, S.P., and Harris, C.C. (2007) Int. ג'יי סרטן, 121 , 2373–2380.

31. מולר, M. M., ו-Fusenig, N. E. (2004) נאט. לְהַאִיץ. מחלת הסרטן 4 , 839–849.

32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F., and Loguercio, C. (2007) Int. ג'יי סרטן,121 , 2381–2386.

33. Nedospasov S.A., Kuprash D.V. (2004) בספר. קרצינוגנזה(עריכת Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, p. 158–168.

34. Li, Q., Withoff, S., and Verma, I.M. (2005) מגמות אימונול., 26 , 318–325.

35. זרידזה ד.ג. (2004) בספר: קרצינוגנזה(עריכת Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, p. 29–85.

36. קרמישבע א.פ. (2004) בספר. קרצינוגנזה(עריכת Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, p. 429–447.

37. ויינברג, ר. (2006) הביולוג של הסרטן, צ'. 13. דיאלוג מחליף את המונולוג: אינטראקציות הטרוטיפיות והביולוגיה של אנגיוגנזה,גרלנד מדע, עמ'. 527–587.

38. Stetler-Stevenson, W., and Yu, A.E. (2001) סמינר. סרטן ביול., 11 , 143–152.

39. זילבר ל.א., אירלין י.ש., כיסלב פ.ל. (1975) אבולוציה של התיאוריה הוירוגנטית של התפתחות הגידול. Ch. 8 וירוסים אנדוגניים וטיפול "רגיל",נאוקה, מוסקבה, עמ'. 242–310

40. ויינברג, ר. (2006) הביולוג של הסרטן, צ'. 3. וירוסי גידול,גרלנד מדע, עמ'. 57–90.

41. אלטשטיין א.ד. (1973) כתב עת All-Union chem. אודות-וה אותם. מנדלייב, 18 , 631–636.

42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H., and Coffin, J. (eds) (1982) וירוסי גידול RNA, Cold Spring Harbor, N.Y., עמודים. 1–396.

43. Bentvelzen, P. (1968) ב בקרות גנטיות של העברה אנכית של נגיף גידול החלב של מוהלבוק בזן עכבר GR.,הולנדיה פאבל. ושות', אמסטרדם, עמ'. 1.

44. Tatosyan A.G. (2004) בספר. קרצינוגנזה(בעריכת Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, עמ' 103–124.

45. ויינברג, ר. (2006) הביולוגיה של הסרטן, צ'. 4. אונקוגנזה תאית,גרלנד מדע, עמ'. 91–118.

46. ​​ויינברג, ר. (2006) הביולוג של הסרטן, צ'. 7. גנים מדכאי גידוליםגרלנד מדע, עמ'. 209–254.

47. אלטשטיין א.ד. (2004) בספר: קרצינוגנזה(עריכת Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, p. 251–274.

48. פליישמן E.V. (2007) בספר. אונקוהמטולוגיה קלינית(עריכת Volkova M.A.), מהדורה שנייה, מוסקבה, רפואה, עמ'. 370–408.

49. חנן, ד', ווינברג, ר.א. (2000) תָא., 100 , 57–70.

50. Hallek, M., Bergsagel, P.L., and Anderson, K.C. (1998) דָם, 91 , 3–21.

51. Kuppers, R. (2005) נאט. לְהַאִיץ. מחלת הסרטן, 5 , 251–262.

52. קופנין ב.פ. (2004) בספר. אנציקלופדיה לאונקולוגיה קלינית(בעריכת Davydov M.I.), RLS-Press, Moscow, p. 34–53.

53. שוורץ, M.A. (1997) J. Cell Biol., 139 , 575–578.

54. Ruoslahti, E. (1999) עו"ד Cancer Res., 76 , 1–20.

55. Schmeichel, K.L., and Bissell, M.J. (2003). J Cell Sci., 116 , 2377–2388.

56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., and Petersen, O.W. (2002) בידול, 70 , 537–546.

57. Radisky, D., and Bissel, M.J. (2004) מַדָע, 303 , 775–777.

58. אבלב, ג.י. ולזרביץ', נ.ל. (2006) עו"ד Cancer Res., 95 , 61–113.

59. Thiery, J.P. (2002) נאט. לְהַאִיץ. מחלת הסרטן, 2 , 442–454.

60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N.F., and Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.

מידע קשור.

10157 0

למרות שהוויסות של ריבוי התאים מורכב ועדיין לא נחקר מספיק, זה כבר ברור: בדרך כלל, בנוסף למערכת שמעוררת שגשוג, ישנה מערכת שעוצרת אותו.

גנים מדכאים

זמן קצר לאחר גילוי האונקוגנים הראשונים, הופיעו דיווחים על קיומו של מחלקה נוספת של גנים הקשורים לאונקולוגיה, שאובדן או דיכוי פעילותם מובילים גם להתפתחות גידולים.

גנים אלו נקראים גנים מדכאים (שמות אחרים הם אנטיקוגנים, גנים רצסיביים של גידולים, מדכאי גידולים).

בתאים ללא שינוי, גנים מדכאים מדכאים את חלוקת התאים וממריצים את ההתמיינות שלהם. במילים אחרות, אם פרוטו-אונקוגנים מקודדים לחלבונים הממריצים את התפשטות התאים, אז חלבונים של גנים מדכאים בדרך כלל, להיפך, מעכבים שגשוג ו/או מקדמים אפופטוזיס.

מוטציות בגנים כאלה מובילות לדיכוי פעילותם, לאובדן שליטה על תהליכי התפשטות וכתוצאה מכך להתפתחות סרטן. עם זאת, יש לזכור כי תפקידם הפיזיולוגי של אנטיוקוגנים הוא לווסת שגשוג תאים ולא למנוע התפתחות גידול.

בניגוד לאונקוגנים, הפועלים באופן דומיננטי, השינויים באנטיקוגנים הם רצסיביים באופיים, ואי-אקטיבציה של שני האללים (העותקים) של שני הגנים הכרחית לשינוי הגידול.

לכן, הגנים של קבוצת חצי מייל זו נקראים גם "גנים סרטניים רצסיביים".

זיהוי אנטיוקוגנים החל עם גילוי הגן Rb (גן רטינובלסטומה), מוטציות מולדות שלו גורמות להתפתחות רטינובלסטומה. בתחילת שנות ה-70 של המאה העשרים, E.A. Knudson (1981) קבע שכ-40% מהרטינובפסטומות מתרחשות בינקות (בממוצע 14 חודשים), וגידולים אלו הם בדרך כלל דו-צדדיים (ברשתית שתי העיניים).

אם חולים כאלה נרפאו מרטינובפסטומות, אז רבים מהם פיתחו אוסטאוסרקומה בגיל ההתבגרות, ומלנומה של העור בבגרות. ברוב המקרים, אופי המחלה היה תורשתי.

בניסיון להסביר מדוע גידולים זהים מבחינה פנוטיפית הם ספורדיים או תורשתיים באופיים, ניסח א. קנודסון את השערת "שני המכות" (מוטציה). המחבר הציע שבמקרה של צורה תורשתית של הגידול, מוטציה (המכה הראשונה) ברטינובלסטים עוברת לילד מאחד ההורים.

אם מתרחשת מוטציה שנייה (מכה שנייה) באחד מהתאים הללו, הרשתית (כלומר, יש כבר מוטציה), לעתים קרובות מאוד (אצל 95% מהחולים) מתפתח גידול. במקרה של גידול ספורדי, ילדים אינם יורשים את האלל המוטנטי של הגן, אך יש להם שתי מוטציות עצמאיות בשני האללים (העותקים) של אחד הרטינובלסטים, מה שמוביל גם להתפתחות גידול.

לכן, לפי ההשערה של A. Knudson, לחולים מהקבוצה הראשונה יש מוטציה מולדת ואחת נרכשת, בעוד שבמטופלים מהקבוצה השנייה שתי המוטציות נרכשות.

בשל העובדה שברטינובלסטומות תורשתיות התגלו שינויים באזור כרומוזום 13 (13ql4). הוצע כי גן הרגישות לרטינובלסטומה (Rb) ממוקם במיקום זה בגנום. גן זה בודד לאחר מכן.

שני האללים שלו התבררו כבלתי פעילים בתאים של רטינובפסטומות תורשתיות וגם ספוראדיות, אבל בצורות תורשתיות, לכל תאי הגוף היו מוטציות מולדות של הגן הזה.

לפיכך, התברר ששתי המוטציות שהניחו A. Knudson, הכרחיות להתפתחות רטינובפסטומות, מתרחשות באללים שונים של אותו גן Rb. במקרים של תורשה, ילדים נולדים עם אלל Rb אחד תקין ואחד פגום.

לילד, נשא של אלל תורשתי של הגן Rb המוטנטי, יש אותו בכל התאים הסומטיים, והוא תקין לחלוטין. עם זאת, כאשר מתרחשת מוטציה נרכשת, העותק השני (הרגיל) (האללה) של הגן ברטינובלסטים אובד ושני העותקים של הגן הופכים לפגומים.

במקרים של התרחשות גידולים ספורדית מתרחשות מוטציות באחד מהרטינובלסטים ושני האללים הנורמליים ב-Rb אובדים.התוצאה הסופית זהה: אותו תא רשתית שאיבד את שני העותקים התקינים של הגן Rb. ואלו שאיבדו את הנורמלי שנותר גורמים לרטינובלסטומה.

דפוסים שזוהו במהלך חקר הגן Rb. בפרט, הקשר עם צורות תורשתיות של גידולים והצורך להשפיע על שני האללים (האופי הרצסיבי של הביטוי של מוטציות), החל לשמש כקריטריונים בחיפוש וזיהוי של מדכאי גידולים אחרים.

קבוצת מדכאי הגידול הקלאסיים שנחקרו היטב, המושבתים על ידי מנגנון שני פגיעות, כוללת את הגן WT1 (Wilms Tumor 1), שהשבתה שלו נותנת נטייה של 10-15% להתפתחות של נפרובלסטומה (גידול וילמס), הגנים של נוירופיברומטוזיס. (NF1 ו-NF2) והאנטי-אונקוגן DCC (נמחק בקרצינומה של המעי הגס) הוא גן המושבת בסרטן המעי הגס.

עם זאת, הנציג העיקרי של אנטיוקוגנים הוא הגן מדכא p53, שבדרך כלל מספק שליטה מתמדת על ה-DNA בכל תא בודד, ומונע את הופעתן של מוטציות מזיקות, כולל אלו הגורמות לגידול. בבני אדם הוא ממוקם על כרומוזום 17.

התפקידים הפיזיולוגיים של p53 הם לזהות ולתקן שגיאות המתרחשות תמיד במהלך שכפול DNA תחת מגוון רחב של מתחים והפרעות תוך תאיות: קרינה מייננת, ביטוי יתר של אונקוגנים, זיהום ויראלי, היפוקסיה, היפו- והיפרתרמיה, הפרעות שונות בארכיטקטורה התאית ( מספר גדל של גרעינים, שינוי שלד ציטו, וכו'.

הגורמים הנ"ל מפעילים את p53; התוצר שלו - חלבון p53 - שולט בחוזקה על פעילות הפרוטו-אונקוגנים בוויסות מחזור התא וגורם לעצירה ברפרודוקציה של תאים לא תקינים (זמני, כדי למנוע נזק, או בלתי הפיך), או מותם, משיק תוכנית של מוות תאים - אפופטוזיס, שמבטלת את האפשרות להצטברות של תאים מהונדסים גנטית בגוף (איור 3.4). לפיכך, הצורה הנורמלית של הגן p53 ממלאת תפקיד מגן חשוב, בהיותו "שוטר מולקולרי" או "שומר הגנום" (D. Lane).

מוטציות יכולות להוביל לאי-אקטיבציה של הגן המדכא 53 ולהופעת צורה שונה של החלבון, שהמטרות שלו הן יותר מ-100 גנים. העיקריים שבהם כוללים גנים שתוצריהם גורמים לעצירת מחזור התא בשלביו השונים; גנים מעוררי אפופטוזיס; גנים המווסתים מורפולוגיה ו/או נדידת תאים וגנים השולטים באנגיוגנזה ואורך הטלומרים וכו'.

לכן, ההשלכות של ביטול מוחלט של גן רב תפקודי כזה גורמות להופעה בו-זמנית של קבוצה שלמה של מאפיינים אופייניים של תא ניאופלסטי. אלה כוללים ירידה ברגישות לאותות מעכבי גדילה, הנצחה, הגברת יכולת ההישרדות בתנאים לא נוחים, אי יציבות גנטית, גירוי ניאואנגיוגנזה, חסימת התמיינות תאים וכו'. (איור 3.4).

אורז. 3.4. פונקציות אבטחה של הגן מדכא p53 [Zaridze D.G. 2004].

זה, כמובן, מסביר את התדירות הגבוהה של מוטציות p53 בניאופלזמות - הן מאפשרות להתגבר על מספר שלבים של התקדמות הגידול בשלב אחד.

מוטציה של הגן p53 היא ההפרעה הגנטית השכיחה ביותר הגלומה בגידול ממאיר, ומתגלה ב-60% מהגידולים של יותר מ-50 סוגים שונים. מוטציות סופניות (המתרחשות בתא הנבט ועוברות בתורשה) באחד מהאללים של הגן p53 יכולות להתחיל את השלבים הראשוניים של קרצינוגנזה של גידולים שונים, לרוב ראשוניים, (תסמונת Li-Fraumeni), או שיכולות להופיע ולהיבחר במהלך הגידול. צמיחה, המספקת את ההטרוגניות שלה.

נוכחות של גן p53 שעבר מוטציה בגידול קובעת פרוגנוזה גרועה יותר בחולים בהשוואה לאלו שהחלבון המוטנטי אינו מזוהה, שכן תאי גידול שבהם p53 מושבת עמידים יותר לקרינה ולכימותרפיה.

גנים מוטורים

עיכוב פעילותם של גנים מדכאים השולטים באפופטוזיס ו/או במחזור התא מסירה את האיסור על ריבוי תאים עם שינויים גנטיים שונים, מה שמגביר את הסבירות להופעת שיבוטים של תאים אונקוגניים. קבוצת גנים זו מכונה בדרך כלל "שומרים".

יחד עם זאת, זוהו מספר גנים המתמחים בזיהוי ושיקום (שיקום) נזקי DNA, העלולים לגרום לאי יציבות גנטית ולהתפתחות סרטן. גנים כאלה נקראים "מטפלים" או גנים מוטורים.

הם אינם מעוררים באופן ישיר טרנספורמציה ממאירה של התא, אלא תורמים להתפתחות גידול, שכן אי-אקטיבציה של תפקודם של גנים thiutator מגבירה את הקצב וההסתברות להתרחשות של מוטציות אונקוגניות שונות ו/או שינויים גנטיים אחרים שהיווצרותם. של גידול הופך רק לעניין של זמן.

התפקיד הפיזיולוגי של גנים מוטטורים הוא לזהות נזק ל-DNA ולשמור על שלמות הגנום על ידי הפעלת מערכות תיקון כדי לשחזר את מבנה ה-DNA התקין המקורי.

לכן, הם נקראים גם גנים לתיקון DNA. הוכח כי אי הפעלה של גנים כאלה מובילה לשיבוש תיקון ה-DNA, מספר רב של מוטציות מצטברות בתא וההסתברות להתרבות של וריאנטים תאיים עם הפרעות גנטיות שונות עולה בחדות.

בהקשר זה, בתאים עם גנים מוטורים פגומים, מתרחשת רמה גבוהה של חוסר יציבות גנטית ובהתאם, עולה תדירות השינויים הגנטיים הספונטניים או המושרים (מוטציות גנים, טרנסלוקציות כרומוזומליות וכו'), שנגדם מתעורר סרטן.

תוארו צורות תורשתיות של ניאופלזמות הקשורות למוטציות גנטיות מולדות, שתוצריהן אינם מבטיחים את תפקודן של מערכות תיקון. מתוך קבוצה זו, הגנים הנחקרים ביותר הם BRCA1 ו-BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 ו-XPA, HRB וכו'.

הגנים BRCA1 ו-BRCA2 (סרטן השד 1 ו-2) זוהו לראשונה כגנים שהמוטציות התורשתיות שלהם קשורות לצורות תורשתיות של סרטן השד.

בנשים עם מוטציות סופניות של אחד מהאללים של הגן BRCA1, הסיכון לחלות בסרטן השד במהלך החיים הוא כ-85%, סרטן השחלות - כ-50%, וגם הסיכון לפתח גידולים במעי הגס ובערמונית גבוה יותר.

עם מוטציות סופניות של הגן BRCA2, הסיכון לפתח גידולי שד נמוך במעט, אך הופעתו שכיחה יותר בגברים. הגנים BRCA1 ו-BRCA2 מתנהגים כמו מדכאי גידולים קלאסיים: כדי ליזום את צמיחת הגידול, בנוסף למוטציה מולדת באחד האללים, יש צורך גם באינאקטיבציה של האלל השני, שמתרחשת כבר בתא הסומטי.

עם מוטציות הטרוזיגוטיות מולדות של הגנים MSH2, MLH1, MSH6 ו-PMS2, מתפתחת תסמונת לינץ'. המאפיין העיקרי שלו הוא התרחשות של סרטן המעי הגס בגיל צעיר (מה שנקרא סרטן קופורקטלי תורשתי שאינו פוליפוז) ו/או גידולי שחלות.

הלוקליזציה השלטת של גידולים במעי קשורה לפוטנציאל ההתרבות הגבוה ביותר של תאים בתחתית קריפטות המעיים ולאפשרות להתרחשות תכופה יותר של מוטציות, המתוקנות בדרך כלל על ידי מערכות תיקון.

לכן, כאשר גנים אלו אינם מופעלים, תאי אפיתל מעיים המתרבים במהירות אינם מתאוששים, אלא צוברים סט של מוטציות בפרוטו-אונקוגנים ובאנטיקוגנים, קריטיים להתפתחות סרטן, מהר יותר מאשר תאים המתרבים באיטיות.

מוטציות הטרוזיגוטיות סופניות בגנים של משפחת ה-XPA מובילות להופעת xeroderma pigmentosum, מחלה תורשתית עם רגישות מוגברת לקרינה אולטרה סגולה ולהתפתחות גידולי עור מרובים באזורי בידוד שמש.

הגנום האנושי מכיל לפחות כמה עשרות גנים מדכאי גידולים ומוטטורים, שהשבתתם מובילה להתפתחות גידולים. יותר מ-30 מהם כבר זוהו, עבור רבים הפונקציות המבוצעות בתא ידועות (טבלה 3.2).

טבלה 3.2. מאפיינים בסיסיים של כמה גנים מדכאי גידול ומוטטורים.

רובם, על ידי ויסות מחזור התא, אפופטוזיס או תיקון DNA, מונעים הצטברות של תאים עם מומים גנטיים בגוף. מדכאי גידול זוהו גם עם פונקציות אחרות, בפרט, שליטה בתגובות מורפוגנטיות של התא ואנגיוגנזה.

הגנים שהתגלו אינם ממצים את רשימת מדכאי הגידול הקיימים. ההנחה היא שמספר האנטיקוגנים מתאים למספר האונקוגנים.

עם זאת, חקר המבנה והתפקוד שלהם בגידולים אנושיים ראשוניים קשורים לקשיים טכניים גדולים. מסתבר שמחקר כזה הוא מעבר ליכולות של אפילו המעבדות המובילות בעולם. יחד עם זאת, הסיווג של גנים מסוימים לקטגוריה של אונקוגנים או אנטיקוגנים הוא מותנה למדי.

לסיכום, יש לציין כי המושג אונקוגן ואנטיקוגן, לראשונה בתולדות האונקולוגיה, אפשר לשלב בין כיווני המחקר העיקריים לסרטן.

מאמינים שכמעט כל הגורמים המסרטנים הידועים מובילים לנזק לפרוטו-אונקוגנים, גנים מדכאים ותפקודיהם, מה שמוביל בסופו של דבר להתפתחות של ניאופלזמה ממאירה. תהליך זה מוצג באופן סכמטי באיור 3.5.

אורז. 3.5. תכנית השלבים העיקריים של קרצינוגנזה [Moiseenko V.I. et al., 2004].

כמו כן, יש צורך להדגיש כי תא מובחן תקין של רקמה כלשהי אינו יכול להיות נתון לשינוי גידול, מכיוון שהוא אינו משתתף עוד בחלוקת התא, אלא מבצע תפקיד מיוחד ובסופו של דבר מת באופן אפופטוטי.

הפרעות במבנה הגנים יכולות להתרחש ללא השפעות נראות לעין. בכל שנייה בגוף האדם, המורכב מ-100 טריליון תאים, מתחלקים כ-25 מיליון תאים.

תהליך זה מתבצע תחת שליטה קפדנית של קומפלקס של מערכות מולקולריות, שמנגנוני תפקודן, למרבה הצער, טרם הוקמו במלואם. ההערכה היא שכל אחד מכ-50 אלף הגנים בתא אנושי עובר הפרעות ספונטניות כמיליון פעמים במהלך חיי הגוף.

אונקוגנים ואנטי-אונקוגנים מהווים פחות מ-1% מהמוטציות שזוהו, בעוד שההפרעות הגנטיות הנותרות הן "רעש". במקרה זה, כמעט כל ההפרות מתועדות ומבוטלות על ידי מערכות תיקון הגנום.

במקרים הנדירים ביותר, המבנה התקין של הגן שהשתנה אינו משוחזר, תוצר החלבון שהוא מקודד בו ותכונותיו משתנות, ואם אנומליה זו היא בעלת אופי מהותי ומשפיעה על אונקוגנים ו/או אנטיוקוגנים פוטנציאליים מרכזיים, התמרת תאים מתאפשרת.

במקרה זה, חלק מהתאים שעברו מוטציה עשויים לשרוד, אך אין די בהשפעה בודדת של חומר מסרטן על מבנה ה-DNA כדי להתרחש בהם התמרה של גידול. יש להניח שלמעט חריגים נדירים (לדוגמה, בסרטן הנגרמת על ידי וירוסים), כדי להתרחש סרטן, יש צורך בצירוף מקרים של 4-5 מוטציות בתא אחד, בלתי תלוי זה בזה.

השילוב המסוכן ביותר נחשב להפעלה של אונקוגנים ואי-אקטיבציה של אנטי-אונקוגנים, כאשר האוטונוזציה של האות השגשוג משולבת עם התמוטטות של מנגנוני הבקרה של מחזור התא.

לכן רוב הגידולים הממאירים מתאפיינים בהתפתחותם עם העלייה בגיל; חריגות בגנום מצטברות ויכולות להוביל להשראת תהליך הגידול. ניתן לאשר זאת גם על ידי התפתחות הדרגתית של כמה גידולים ממאירים: טרום סרטן, דיספלזיה, סרטן באתרו וסרטן, כמו גם מחקרים ניסיוניים.

הצגנו את הגנים העיקריים שתוצרי החלבון שלהם עוזרים לתא תקין להפוך לסרטני, ואת הגנים שמוצרי החלבון שלהם מונעים זאת.

כמובן, בנוסף לאלו המפורטים, התגלו אונקוגנים וגנים מדכאים רבים אחרים, הקשורים בדרך זו או אחרת לשליטה בגדילת תאים ורבייה או משפיעים על מאפיינים תאיים אחרים.

ברור שבשנים הקרובות נצפה לגילויים חשובים נוספים של מנגנוני הגידול הממאיר ותפקידם של מדכאי הגידול

אנטיקוגנים (או גנים מדכאי גידולים) הם גנים המקודדים לחלבונים רגולטוריים מרכזיים, שאובדן מוביל לשיבוש בקרה על התפשטות התאים. רוב האנטיקוגנים המזוהים בתאים נורמליים הם מווסתים (גורמים) של תהליך שעתוק גנים תאי, ככל הנראה פועלים לשיפור תוכניות התמיינות תאים בניגוד לתוכניות ריבוי.

חלבונים המקודדים על ידי קבוצה של גנים מדכאים (p53, KB, C-LR! (p21), p15, p16 וכו') מעורבים ישירות בתהליך חלוקת התא, השולטים בכניסתם לשלב כזה או אחר של מחזור התא אובדן פעילותם של גנים כאלה מעוררת בסופו של דבר שגשוג תאים בלתי מווסת.

לפיכך, לצד הפעלת האונקוגנים, שיבושים בתפקודם של גנים מדכאי גידול הם מכריעים בהתחלת תהליכים גידוליים, המשפיעים על התקדמות מחזור התא, ויסות התמיינות ומוות תאים מתוכנת, כלומר. התהליך הטבעי של מותם, מה שנקרא אפופטוזיס. אם רוב הפרוטו-אונקוגנים המשתנים פועלים כגורמים דומיננטיים מנקודת מבט גנטית, גנים מדכאי גידול פועלים בדרך כלל באופן רצסיבי.

שינויים מבניים ותפקודיים במדכאי גידולים, כמו באונקוגנים, יכולים להיות תוצאה של מוטציות נקודתיות באזורי הקידוד והוויסות של הגן, כניסות או מחיקות הגורמות להפרעות בתהליך קריאת החלבון, שינויים בתצורה שלהם או אפנון ביטוי החלבון. (יצירת מוצר במהלך סינתזה תאית). אובדן פונקציות של אנטי-^נקוגנים בתאי גידול מתרחש כמו

בדרך כלל כתוצאה מאי-אקטיבציה של שני האללים. ההנחה היא שאובדן של אלל אחד כתוצאה ממחיקה יוצר אפשרות למוטציות רצסיביות קטלניות באלל הנותר (תיאוריית קנודסן). אבל יש חריגים לכלל זה: למשל, עבור p53, הוכח קיומן של מוטציות בעלות תכונות דומיננטיות. מוטציות רצסיביות נבטיות (תורשתיות) של אחד משני האללים האנטיוקוגנים עשויים להיות הבסיס לנטייה תורשתית לסרטן.

מחקרים ניסיוניים קבעו כי ניתן לבטל אי-אקטיבציה של אנטיקוגן כתוצאה מהפרעות בו-זמנית בלוקוסים המקבילים של כרומוזומים מזווגים (מוטציות באחד ומחיקות בשני) על ידי החדרת אלל מסוג פראי (כלומר, ללא שינוי מבני, שלם). , המהווה את הבסיס לפיתוחים מדעיים בתחום הגידולים הגנים _terall_n_.

בנוסף לאובדן תפקוד הגן כתוצאה ממוטציה או מחיקה, אי-אקטיבציה של הגן α-suppressor יכולה להתרחש עקב היפר-מתילציה של רצף ה-DNA המקודד לגן. זוהי שיטה אופיינית לאי-אקטיבציה של גנים מסוימים השייכים לקבוצת מעכבי קינאז המווסתים את הרצף והקצב של שלבי מחזור התא, למשל p/6 ו-p15.

נכון לעכשיו, החיפוש אחר גנים מדכאי גידולים הוא נרחב ביותר.

מחיקות ספציפיות של אזורים כרומוזומליים מסוימים זוהו בסוגים שונים של גידולים. הקשר של מחיקות כאלה להתפתחות הגידול מכונה לעתים קרובות "אובדן תפקודי של גן מדכא גידול".

כדי לזהות אזורים כרומוזומליים המתיימרים להיות אנטי-אונקוגנים פוטנציאליים, נעשה שימוש נרחב בסריקה לאיתור מחיקות הטרוזיגוטיות. ניתן לזהות את המחיקה של אחד מהאללים ההטרוזיגוטיים במהלך ניתוח השוואתי של מוצרי RSC (po!utegave

cNat geasTtp) או KET.P (gea^psIop Gga^tep! 1en§Y ro1utogPet) של DNA תקין וגידולי במהלך הפרדה אלקטרופורטית. אובדן הטרוזיגוסיות (1oz8 o!" be1er21205Yu - bOH) נחשב לאובדן של אחד משני האללים ב-DNA של הגידול בהשוואה ל-DNA של תא סומטי תקין.

כיום ידועים מעט יותר מעשרה אנטיקוזנים. הפרעות באנטיקוגנים מתרחשות בכ-90% מהגידולים בבני אדם. עבור כל גידול ספציפי, ספקטרום השינויים הגנטיים הוא אינדיבידואלי באופיו, אך עם זאת, דפוסים מסוימים נצפים בהפרות של גנים בודדים או אשכולות שלהם, מה שנותן סיבה לקשר אותם עם התפתחות או אופי ההתקדמות של פתולוגיה מסוימת. אחד התנאים המוקדמים לצמיחת הגידול הוא הפרעה בוויסות חלוקת התאים. יש להדגיש כי שינויים בשרשרת המורכבת של בקרת מחזור התא, בתיווך השתתפות של מדכא גידול כזה או אחר, יכולים להתרחש בשלבים שונים של המחזור ולהיות קשורים להתפתחות סוגים היסטולוגיים שונים של גידולים.

פרק זה דן בגנים המדכאים של הגידול המוכרים ביותר כיום, מנגנונים אפשריים לפעולתם והשתתפותם בתהליכי שגשוג.

הגן p53 הוא אחד הנציגים הנחקרים ביותר של קבוצת הגנים המדכאים, אשר ממלאים כיום תפקיד חשוב בהשראה והתקדמות של גידול גידול. הגן הרב-פוטנטי p53 מעורב במספר תהליכים חשובים בחיי התא. הוא ממוקם על כרומוזום 17 (17p13) ומקודד לגורם שעתוק המבטיח ייצור ותפקוד של חלבונים השולטים בחלוקת התא. ניתן להבחין בשלושה אזורים בחלבון p53: אזור ה-I-terminal המכיל את תחום ההפעלה של התעתיק, האזור המרכזי המכיל את התחום הספציפי מחייב DNA, ואזור ה-C-terminal המכיל את התחום הרב-תכליתי [19].

במהלך הצמיחה והחלוקה של תאים תקינים, יש הצטברות מתמדת של הפרות של המבנה הראשוני של ה-DNA כתוצאה ממוטגנזה טבעית או שגיאות בתהליך הכפלתו (שכפול DNA). מערכת מיוחדת לחיסולם, לרבות שרשרת של חלבוני תיקון, פועלת בשלבים מסוימים של מחזור התא. אינדוקציה של p53 גורמת לעצירת מחזור התא ואחריו תיקון נזק או מוות טבעי של תאים, ובכך מונעת את ההפרעה בשלמות הגנום ורכישת פנוטיפ של גידול.

חלבון p53 שולט בהתקדמות הנכונה של מחזור התא במספר נקודות בקרה (איור 3.1). הנתיב המוביל לעיכוב במחזור התא בשלב 01, שבו אחד התפקידים המרכזיים שייך לגן IUAP1 (p21), נחקר יותר. הגן p53 מפעיל את השעתוק של חלבון p21, שהוא אחד המעכבים של קומפלקסים cyclinase kinase (CKA) - מווסתים של מחזור התא. במקרה זה, p53 אינו מעורב רק בוויסות של שלב 01, אלא גם לוקח חלק בוויסות של שלב 02 ובמיטוזה עצמה. בתגובה להפרעות בתהליך שכפול ה-DNA בנקודת הבידוק של הכניסה לשלב 02 או בתגובה להפרעות ביצירת הציר המיטוטי בנקודת הבקרה המיטוטית, מתרחשת אינדוקציה של p53.

בנוסף, p53 עצמו מווסת תיקון ושכפול של DNA על ידי קשירה ישירה למספר חלבונים המעורבים בתהליכי DNA. המסלול המדויק המקשר בין נזק ל-DNA והפעלת p53 אינו ידוע. ההנחה היא שהיא כוללת את המוצרים של הגן המדכא BKCA1 (Lgeas! kanser azoaaGec! §epe I), וכן את חלבון ATM (a(ax1a 1e1an§]ec:a5]a &epe), אשר "מזהה" נזקים ב-DNA ומפעיל את p53 (איור, 3.2).

תוצאה נוספת של הפעלת p53 היא מוות טבעי, מתוכנת של תאים, או אפטוזיס. הגן p53 יכול לגרום לאפופטוזיס, קשור או לא קשור להפעלה של שעתוק של גני מטרה. במקרה הראשון, p53 מפעיל את השעתוק של הגן BAX וגנים דומים המעכבים חלבונים בעלי אפקט אנטי-אפופטוטי (לדוגמה, האונקוגן BCL-2). בנוסף, p53 מפעיל את השעתוק של הגן MBM2, שתוצר שלו, על ידי קישור לחלבון p53, מעכב את יכולתו להפעיל את השעתוק של גנים מטרה אחרים, ובכך מספק ויסות עצמי שלילי. הוכח כי אינדוקציה של p53 גורמת להפסקת מחזור התא בשעה 01 או לאפופטוזיס בהתאם למספר גורמים, החשובים שבהם הם סוג התא, ריכוז גורמי הגדילה, רמת הביטוי של הגנים המדכאים KB, AIR ו (או) גורם השעתוק E2P, ביטוי של מספר חלבונים ויראליים וכו'. .

אינאקטיבציה של p53 מעניקה לתאים יתרון סלקטיבי גדול יותר בהתרבות. פגיעה בתפקוד p53 כתוצאה ממוטציות נקודתיות, מחיקות, היווצרות קומפלקס עם ווסת תאי אחר, או שינויים בלוקליזציה תוך תאית מובילה לאובדן תכונות דיכוי וממריץ את תהליך הגידול. כאשר חקרו גידולים של היסטוגנזות שונות, נמצא כי באחוז גדול מהמקרים שני האללים של p53 מושבתים - האחד כתוצאה ממוטציות נקודתיות, השני כתוצאה ממחיקות.

מוטציות p53 הן ההפרעה הגנטית השכיחה ביותר שנרשמה בגידולים שונים

VKSA1

כַּספּוֹמָט

р27К!Р1

Ts1SH1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S

אם חלבונים המקודדים על ידי אונקוגנים תורמים להתפתחות, אז מוטציות ב גנים מדכאי גידוליםלקדם ממאירות באמצעות מנגנון שונה ועם אובדן תפקוד של שני האללים של הגן.

גנים מדכאי גידולמאוד הטרוגנית. חלקם ממש מדכאים גידולים על ידי ויסות מחזור התא או גרימת עיכוב גדילה באמצעות מגע בין תאים; גנים מדכאי גידולים מסוג זה הם CCCs, מכיוון שהם מווסתים ישירות את צמיחת התאים.

אַחֵר גנים מדכאי גידולים, גנים "שוערים", מעורבים בתיקון שבירות DNA ושומרים על שלמות הגנום. אובדן שני האללים של הגנים המעורבים בתיקון DNA או שבירה כרומוזומלית מוביל לסרטן בעקיפין, ומאפשר הצטברות של מוטציות משניות עוקבות, הן בפרוטו-אונקוגנים והן בגנים מדכאי גידול אחרים.

רוב המוצרים גנים מדכאי גידוליםמודגש ומתואר. מכיוון שגנים מדכאי גידולים ומוצריהם מגנים מפני סרטן, יש לקוות שהבנתם תוביל בסופו של דבר לשיפור הטיפולים האנטי סרטניים.

גנים מדכאי גידול:
1. גן מדכא הגידול RB1: תפקודי גנים: סינתזה של p110, ויסות מחזור התא. גידולים עם פתולוגיה גנטית: רטינובלסטומה, קרצינומה של תאים קטנים, סרטן השד.

2.: תפקודי גנים: סינתזה של p53, ויסות מחזור התא. מחלות הנובעות מפתולוגיה גנטית: תסמונת Li-Fraumeni, סרטן ריאות, סרטן שד, רבים אחרים.

3. גן מדכא גידולים DCC: תפקודי גנים: קולטן Dcc, ירידה בהישרדות התא בהיעדר אות הישרדות מהליגנד הנייטרינו שלו. מחלות הנגרמות על ידי פתולוגיה גנטית: סרטן המעי הגס.

4. גן מדכא גידולים VHL: תפקודי גנים: סינתזה של Vhl, חלק מהצורות של קומפלקס ההרס הציטופלזמי עם APC, שבדרך כלל, בנוכחות חמצן, מעכב את השראת צמיחת כלי הדם. מחלות הנובעות מפתולוגיה גנטית: תסמונת היפל-לינדאו, קרצינומה של הכליה צלולה.

5. גנים מדכאי גידול BRCA1, BRCA2: תפקודי גנים: סינתזה של Brcal, Brca2, תיקון כרומוזומים בתגובה להפסקות כפולות של DNA. מחלות הנובעות מפתולוגיה גנטית: סרטן השד, סרטן השחלות.

6. גנים מדכאי גידול MLH1, MSH2: תפקודי גנים: סינתזה של Mlhl, Msh2, תיקון של אי התאמה של נוקלאוטידים בין גדילי DNA. מחלות הנגרמות על ידי פתולוגיה גנטית: סרטן המעי הגס.