» »

פרמקולוגיה של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. פרמקולוגיה קלינית של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות א
08.09.2020

נכון לעכשיו, תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) הן עמוד התווך של הטיפול במספר מחלות. יש לציין כי קבוצת NSAID כוללת כמה עשרות תרופות הנבדלות במבנה הכימי, הפרמקוקינטיקה, הפרמקודינמיקה, הסבילות והבטיחות. בשל העובדה כי לתרופות NSAIDs רבות יש יעילות קלינית דומה, פרופיל הבטיחות של התרופה והסבילות שלה הוא זה שעומד היום על הפרק בין המאפיינים המשמעותיים ביותר של NSAIDs. מאמר זה מציג את תוצאות המחקרים הקליניים והמטה-אנליזות הגדולות ביותר שבדקו את ההשפעות השליליות של NSAIDs על מערכת העיכול, הלב וכלי הדם והכליות. תשומת לב מיוחדת מוקדשת למנגנון הפיתוח של התגובות השליליות שזוהו.

מילות מפתח:תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, בטיחות, cyclooxygenase, מיקרוזומלי PGE2 synthetase, gastrotoxicity, cardiotoxicity, oxicams, coxibs.

להצעת מחיר:דובגן א.ו. פרמקולוגיה קלינית של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות: קורס לבטיחות // RMZh. 2017. מס' 13. עמ' 979-985

פרמקולוגיה קלינית של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות: התמקדות בבטיחות
דובגן א.ו.

בית החולים הקליני האזורי סמולנסק

כיום התרופות נוגדות הדלקת הלא סטרואידיות (NSAIDs) הן הבסיס לטיפול במספר מחלות. יש לציין שקבוצת NSAID כוללת המון תרופות בעלות מבנה כימי שונה, פרמקוקינטיקה, פרמקודינמיקה, סובלנות ובטיחות. בשל העובדה שלהרבה NSAIDs יש יעילות קלינית דומה, פרופיל הבטיחות של התרופה והסבילות שלה הם במקום הראשון בין המאפיינים המשמעותיים ביותר של NSAIDs. מאמר זה מציג את תוצאות הניסויים הקליניים והמטא-אנליזים הגדולים ביותר, שבהם נחקרה ההשפעה השלילית של NSAIDs על מערכת העיכול, הלב וכלי הדם והכליות. כמו כן, מוקדשת תשומת לב מיוחדת למנגנון הפיתוח של השפעות שליליות של תרופות.

מילות מפתח:תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, בטיחות, ציקלואוקסיגנאז, סינתטאז PGE 2 מיקרוזומלי, רעילות גסטרו, רעילות לב, אוקסיקם, קוקסיבים.
לציטוט:דובגן א.ו. פרמקולוגיה קלינית של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות: התמקדות בבטיחות // RMJ. 2017. מס' 13. עמ' 979–985.

המאמר מוקדש לפרמקולוגיה הקלינית של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

למרות העובדה שחלפו יותר מ-100 שנים מאז תחילת השימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) בפרקטיקה הקלינית, נציגי קבוצת תרופות זו עדיין מבוקשים מאוד על ידי רופאים בעלי התמחויות שונות והם בסיס לטיפול במגוון רחב של מחלות ומצבים פתולוגיים, כגון כאבי שרירים ושלד חריפים וכרוניים, כאב טראומטי קל עד בינוני, קוליק כליות, כאבי ראש ודיסמנוריאה.

מנגנון הפעולה של NSAIDs

NSAIDs הם קבוצה הטרוגנית למדי של תרופות השונות במבנה כימי, פעילות אנטי דלקתית ומשככת כאבים, פרופיל בטיחות ועוד מספר מאפיינים. עם זאת, למרות מספר הבדלים משמעותיים, לכל NSAIDs יש מנגנון פעולה דומה, שהתגלה לפני יותר מ-40 שנה. נמצא כי תרופות NSAID מעכבות ציקלואוקסיגנאזות (COX), המווסתות את היווצרותם של פרוסטנואידים שונים. כידוע, COX מיוצג על ידי שני איזופורמים - COX-1 ו-COX-2. COX-1 הוא חוקתי, קיים כל הזמן ברקמות ומווסת את הסינתזה של פרוסטנואידים כמו פרוסטגלנדינים (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostacyclin PGI2 וטרומבוקסן A2, המווסתים הומאוסטזיס מקומי בגוף. יש לציין כי השפעות הפרוסטנואידים מתממשות באמצעות פעולתם על קולטנים ספציפיים, בעוד חשיפה לאותו קולטן הנמצא בתאים שונים מביאה להשפעות שונות. לדוגמה, השפעת PGE2 על קולטן EP3 של תאי אפיתל קיבה מלווה בייצור מוגבר של ריר וביקרבונטים, כאשר במקביל, הפעלה של קולטן זה הממוקם על תאי הקודקוד של הקיבה מביאה לירידה בייצור של חומצה הידרוכלורית, המלווה באפקט הגנה על קיבה. בהקשר זה, מאמינים שחלק ניכר מתופעות הלוואי (ADRs) האופייניות ל-NSAIDs נגרמות בדיוק על ידי עיכוב של COX-1.
עד לא מזמן, COX-2 נחשב לאנזים הניתן להשראה, אשר בדרך כלל נעדר ומופיע רק בתגובה לדלקת, אך עבודה בשנים האחרונות מצביעה על כך ש-COX-2 החוקתי קיים בגוף גם בכמויות קטנות, אשר ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות ובתפקוד של המוח, התימוס, הכליות ומערכת העיכול (GIT). לכן, העיכוב של COX-2 החוקתי הנצפה עם מרשם של מעכבי COX-2 סלקטיביים (לדוגמה, coxibs) עשוי להיות מלווה בהתפתחות של מספר תופעות לוואי חמורות ממערכת הלב וכלי הדם (CVS) ומהכליות.
בנוסף למספר פונקציות פיזיולוגיות, ל-COX-2 תפקיד חשוב בהתפתחות ותחזוקה של דלקות, כאבים וחום. בהשפעת COX-2 מתרחשת היווצרות פעילה של PGE2 ושל מספר פרוסטנואידים אחרים, שהם המתווכים העיקריים של דלקת. היווצרות מוגזמת של PGE2, הנצפית במהלך דלקת, מלווה במספר תגובות פתולוגיות. לדוגמה, סימני דלקת כגון נפיחות ואדמומיות נגרמים על ידי הרחבת כלי דם מקומית וחדירה מוגברת של כלי הדם כאשר PGE2 יוצר אינטראקציה עם קולטני EP2 ו-EP4; יחד עם זה, ההשפעה של PG זה על נוירונים תחושתיים היקפיים מובילה להיפראלגזיה. כידוע, PGE2 מסונתז מ-PGN2 באמצעות סינתזת PGE2 מיקרוזומלית 1 (m-PGE2S 1), סינתזת PGE2 ציטוזולית (c-PGE2S) וסינתזה מיקרוזומלית PGE2 2 (m-PGE2S 2). הוכח כי c-PGE2S פועל בשיתוף עם COX-1 ובהשפעת אנזים זה (אך לא בהשפעת COX-2), הופך PGN2 ל-PGE2, כלומר סינתזה זה מווסת את ייצור PGE2 באופן תקין. לעומת זאת, m-PGE2C 1 ניתן לשרירה ופועל בשילוב עם COX-2 (אך לא COX-1) וממיר PGN2 ל-PGE2 בנוכחות דלקת. לפיכך, m-PGE2S 1 הוא אחד האנזימים המרכזיים המווסתים את הסינתזה של מתווך דלקתי משמעותי כמו PGE2.
הוכח כי הפעילות של m-PGE2C 1 עולה בהשפעת ציטוקינים מעודדי דלקת (לדוגמה, interleukin-1b ו-tumor necrosis factor alpha), כאשר במקביל, מחקרים בשנים האחרונות מצביעים על כך שנציגי קבוצת oxicam (לדוגמה, meloxicam) מסוגלות לעכב את m-PGE2C 1 ובכך להפחית את הייצור של PGE2 במהלך דלקת. הנתונים שהתקבלו מצביעים על נוכחותם של לפחות שני מנגנוני פעולה לאוקסיקמים: המנגנון הראשון, המאפיין אף הוא NSAIDs אחרים, הוא ההשפעה על COX, והשני קשור לעיכוב של m-PGE2C 1, המוביל למניעת היווצרות מוגזמת של PGE2. אולי נוכחותם של שני מנגנוני פעולה באוקסיקמים היא זו שמסבירה את פרופיל הבטיחות החיובי שלהם, ובעיקר את השכיחות הנמוכה של ADR ממערכת הלב וכלי הדם והכליות תוך שמירה על יעילות אנטי דלקתית גבוהה.
לאחר מכן, אנו מציגים את התוצאות של מטה-אנליזות ומחקרים קליניים גדולים שבדקו את בטיחותם של NSAIDs.

השפעות שליליות של NSAIDs על מערכת העיכול

ADR ממערכת העיכול הם הסיבוכים הנפוצים והנחקרים ביותר המתפתחים במהלך טיפול ב-NSAID. תוארו שני מנגנונים עיקריים להשפעות השליליות של NSAIDs על רירית הקיבה: ראשית, השפעות מקומיות הנובעות מהעובדה שחלק מה-NSAIDs הם חומצות וכאשר הם חודרים לקיבה, עלולות להיות השפעה מזיקה ישירה על אפיתל הקיבה; שנית, השפעות מערכתיות דרך עיכוב סינתזת PG דרך עיכוב של COX.
כידוע, ל-PG יש תפקיד חשוב מאוד בהגנה על רירית הקיבה מפני השפעות חומצת הידרוכלורית, כאשר ה-PGs המשמעותיים ביותר הם PGE2 ו-PGI2, שהיווצרותם מווסתת בדרך כלל על ידי COX-1 ו-COX-2. נמצא כי PGs אלו מווסתים את ייצור חומצת הידרוכלורית בקיבה, הפרשת ביקרבונטים וריר, המגינים על רירית הקיבה מההשפעות השליליות של חומצה הידרוכלורית (טבלה 1).
יחד עם זאת, ההשפעה השלילית של NSAIDs (בעיקר לא סלקטיבית) על הקיבה קשורה להפרעה בייצור PGE2 עקב עיכוב של COX-1, המלווה בייצור מוגבר של חומצה הידרוכלורית וירידה ב ייצור חומרים בעלי השפעה מגוננת על קיבה (ביקרבונטים וריר) (איור 1).


יש לציין כי COX-2 מעורב בשמירה על תפקוד קיבה תקין, ממלא תפקיד חשוב בריפוי כיבי קיבה (על ידי ויסות ייצור PGE2, המקיים אינטראקציה עם קולטני EP4), ושימוש במעכבי COX-2 סופר-סלקטיביים עלול להאט את ההחלמה של כיבי קיבה, שבמקרים מסוימים זה מסתיים בסיבוכים כמו דימום או ניקוב. כמה מחקרים מצביעים על כך ש-1 מתוך 600-2400 חולים הנוטלים NSAIDs מאושפזים עם דימום או ניקוב במערכת העיכול, ו-1 מתוך 10 חולים מאושפזים מת.
נתונים ממחקר רחב היקף שנערך על ידי מדענים ספרדים מצביעים על שכיחות גבוהה יותר של ADRs בקיבה בעת שימוש בתרופות NSAID סלקטיביות שאינן COX-2. בהשוואה ללא NSAIDs, נמצא כי מעכבי COX-2 לא סלקטיביים מגבירים באופן משמעותי את הסיכון לסיבוכים חמורים במערכת העיכול העליונה (סיכון יחסי מתואם (RR) 3.7; רווח סמך של 95% (CI): 3.1-4,3). יחד עם זה, מעכבי COX-2 סלקטיביים נטו פחות לגרום להתפתחות של סיבוכים כאלה (RR 2.6; 95% CI: 1.9-3.6). יש לציין כי הסיכון הגבוה ביותר לפתח סיבוכים רציניים זוהה בעת רישום מעכב COX-2 הסלקטיבי etoricoxib (RR 12), ואחריו נפרוקסן (RR 8.1) ואינדומטצין (RR 7.2), להיפך, ה-NSAIDs הבטוחים ביותר היו איבופרופן (RR 2), rofecoxib (RR 2.3) ומלוקסיקם (RR 2.7) (איור 2). הסיכון הגבוה יותר לפציעה חמורה של מערכת העיכול העליונה עם טיפול באטוריקוקסיב נובע ככל הנראה מכך שהתרופה מפריעה לתהליך הריפוי של כיבי קיבה על ידי הפרעה לייצור PGE2 (הקשור ל-COX-2), הנקשר ל-EP4 כדי לקדם ריפוי כיב.


במחקר של Melero et al. הוכח כי NSAIDs לא סלקטיביים נוטים יותר באופן משמעותי מאשר מעכבי COX-2 סלקטיביים לגרום לנגעים חמורים במערכת העיכול. לפיכך, ה-RR של דימום במערכת העיכול היה מינימלי במהלך הטיפול באסקלופנק (תרופה משווה, RR 1) ומלוקסיקם (RR 1.3). לעומת זאת, ל-ketorolac היה הסיכון הגדול ביותר לדימום (RR 14.9).
מעניינות הן תוצאות מטא-אנליזה של רשת של Yang M. וחב', שהעריכה את ההשפעה על מערכת העיכול של מעכבי COX-2 סלקטיביים במידה (נבומטון, אטודולק ומלוקסיקם) וקוקסים (celecoxib, etoricoxib, parecoxib ו- לומירקוקסיב). המטה-אנליזה כללה תוצאות מ-36 מחקרים עם סך של 112,351 משתתפים, בגילאי 36 עד 72 שנים (חציון 61.4 שנים), ומשך המחקר נע בין 4 ל-156 שבועות. (חציון 12 שבועות). נמצא כי ההסתברות לפתח כיב קיבה מסובך בקבוצת הקוקסיבס הייתה 0.15% (95% CI: 0.05-0.34), ובקבוצה של מעכבי COX-2 סלקטיביים בינונית הייתה 0.13% (95% CI: 0.04- 0.32), ההבדל אינו מובהק סטטיסטית. כמו כן, הוכח כי הסיכויים לכיב קיבה סימפטומטיים בקבוצת הקוקסיבס היו 0.18% (95% CI: 0.01-0.74) לעומת 0.21% (95% CI: 0.04-0.62). ) בקבוצת המעכבים הסלקטיביים במידה בינונית, ההבדל הוא חסר משמעות סטטיסטית. כמו כן, לא היו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין שתי קבוצות ה-NSAID בסבירות של כיבי קיבה שיזוהו על ידי גסטרוסקופיה. יש לציין כי תדירות תופעות הלוואי (AEs) הייתה דומה בשתי הקבוצות (טבלה 2).


לסיכום, התוצאות של מטה-אנליזה זו מדגימות סבילות ובטיחות מערכת העיכול של NSAID ו-coxibs סלקטיביים במידה בינונית.
בנוסף לפגיעה בקיבה ובמעיים, עלולות להתפתח תגובות רעילות בכבד עם השימוש ב-NSAIDs. על פי מחקרים שונים, שכיחות הנזק לכבד הנגרם על ידי NSAIDs נמוכה יחסית ונעה בין 1 ל-9 מקרים לכל 100 אלף איש. סוגים שונים של נזק לכבד תוארו כמעט עבור כל ה-NSAIDs, כאשר רוב התגובות היו אסימפטומטיות או קלות. תגובות הפטוטוקסיות הנגרמות על ידי NSAIDs יכולות להתבטא בדרכים שונות, למשל: איבופרופן עלול לגרום להתפתחות של הפטיטיס חריפה ודוקטופניה (דרכי מרה נעלמים); במהלך הטיפול בנימסוליד עלולים להתרחש דלקת כבד חריפה וכולסטזיס; oxicams יכול להוביל לדלקת כבד חריפה, hepatonecrosis, cholestasis ו ductopenia.
עבור חלק מתרופות NSAID, נוצר קשר ישיר בין משך המרשם והמינון והסיכון לנזק לכבד. כך, בעבודתם של דונתי מ' ואח'. הסיכון לפתח נזק חריף לכבד נותח במהלך השימוש בתרופות NSAIDs שונות. נמצא שכאשר משך הטיפול היה פחות מ-15 יום, הסיכון הגבוה ביותר לנזק לכבד נגרם על ידי nimesulide ו-paracetamol (יחס סיכויים מותאמים (OR) 1.89 ו-2.66, בהתאמה). הסיכון לפתח תגובות הפטוטוקסיות במקרה של טיפול ארוך טווח של NSAIDs (יותר מ-30 יום) עלה עבור מספר תרופות ביותר מפי 8 (טבלה 3).

השפעות שליליות של NSAIDs על מערכת הלב וכלי הדם

כידוע, לחומצה אצטילסליצילית (ASA) במינונים נמוכים יש אפקט מגן על הלב, הפחתת שכיחות של סיבוכים איסכמיים ממערכת הלב וכלי הדם וממערכת העצבים, ולכן נמצאת בשימוש נרחב למניעת אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ומוות קרדיווסקולרי. בניגוד ל-ASA, לתרופות NSAIDs רבות יכולה להיות השפעה שלילית על מערכת הלב וכלי הדם, המתבטאת בהחמרה של מהלך אי ספיקת לב, חוסר יציבות בלחץ הדם וסיבוכים תרומבואמבוליים.
השפעות שליליות אלו נובעות מהשפעת NSAIDs על תפקוד הטסיות והאנדותל. בדרך כלל, היחס בין פרוסטציקלין (PGI2) לטרומבוקסן A2 ממלא תפקיד חשוב בוויסות הצטברות הטסיות, בעוד PGI2 הוא חומר נוגד טסיות טבעי, וטרומבוקסן A2, להיפך, ממריץ את הצטברות הטסיות. כאשר רושמים מעכבי COX-2 סלקטיביים, סינתזת הפרוסטציקלין פוחתת, ובמקביל ממשיכה להסנתז טרומבוקסן A2 (התהליך נשלט על ידי COX-1), מה שמוביל בסופו של דבר להפעלה ולהגברת צבירה של טסיות דם (איור 3).

יש להדגיש כי המשמעות הקלינית של תופעה זו אושרה במספר מחקרים ומטה-אנליזות. לפיכך, בסקירה שיטתית ומטה-אנליזה של 42 מחקרים תצפיתיים, נמצא כי מעכבי COX-2 סלקטיביים, כגון etodolac ו-etoricoxib, העלו באופן המובהק ביותר את הסיכון לאוטם שריר הלב (RR 1.55 ו-1.97, בהתאמה). להיפך, נפרוקסן, סלקוקסיב, איבופרופן ומלוקסיקם כמעט ולא הגדילו את הסיכון לפתח סיבוכים פקקתיים ממערכת הלב וכלי הדם.
נתונים דומים התקבלו במטה-אנליזה של 19 מחקרים שפורסמו ב-2015. בעבודתם, Asghar et al. נמצא כי הסיכון לפתח סיבוכים פקקת מהלב (קודי מחלה I20-25, I46-52 לפי ICD-10) כמעט ולא עלה במהלך הטיפול באיבופרופן (OR 1.03; 95% CI: 0.95-1.11), נפרוקסן ( RR 1.10; 95% CI: 0.98-1.23) ומלוקסיקם (RR 1.13; 95% CI: 0.98-1.32) בהשוואה ללא טיפול ב-NSAID. במקביל, rofecoxib (RR 1.46; 95% CI: 1.10-1.93) ואינדומטצין (RR 1.47; 95% CI: 0.90-2.4) הגדילו את הסיכון לפתח סיבוכים כאלה. מחקר זה בדק את השפעת מינון התרופה על הסיכון היחסי המשולב לסיבוכים (cRR), אשר חושב כסכום הסיכונים לסיבוכים פקקתיים מהלב, כלי הדם והכליות. התברר שה-CR לא עלה רק כאשר נרשמו מינונים גבוהים של מלוקסיקאם (15 מ"ג ליום) ואינדומטצין (100-200 מ"ג ליום) בהשוואה למינונים נמוכים. להיפך, כאשר נרשמו מינונים גבוהים של rofecoxib (יותר מ-25 מ"ג ליום), ה-RR עלה יותר מ-4 פעמים (מ-1.63 ל-6.63). במידה פחותה, הגדלת המינון תרמה לעלייה ב-RR עם שימוש באיבופרופן (1.03 [≤1200 מ"ג ליום] לעומת 1.72) ודיקלופנק (1.17 לעומת 1.83). בסיכום התוצאות של מטה-אנליזה זו, אנו יכולים להסיק שבין מעכבי COX-2 סלקטיביים, מלוקסיקאם היא אחת התרופות הבטוחות ביותר.
יחד עם התפתחות אוטם שריר הלב, NSAIDs יכולים להוביל להתפתחות או להחמיר את מהלך אי ספיקת לב כרונית (CHF). לפיכך, נתונים ממטא-אנליזה רחבת היקף הראו כי מרשם של מעכבי COX-2 סלקטיביים ומינונים גבוהים של NSAIDs "מסורתיים" (כגון דיקלופנק, איבופרופן ונפרוקסן) הגדילו את הסבירות לאשפוז עקב הידרדרות ב-1.9-2.5 פעמים בהשוואה לפלסבו CHF.
תוצאותיו של מחקר מקרה-ביקורת גדול שפורסם ב-2016 ב-British Medical Journal ראויות לציון. נמצא כי השימוש ב-NSAIDs במהלך 14 הימים הקודמים העלה את הסבירות לאשפוז עקב התקדמות CHF ב-19%. הסיכון הגבוה ביותר לאשפוז נצפה במהלך טיפול ב- ketorolac (RR 1.83), etoricoxib (RR 1.51), indomethacin (RR 1.51), בעוד שבשימוש באטודולאק, celecoxib, meloxicam ו-aceclofenac, הסיכון להתקדמות CHF כמעט עלה. לא להגדיל.
יש לציין כי ההשפעה השלילית של NSAIDs על מהלך CHF נובעת מעלייה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים (עקב כיווץ כלי הדם), אצירת נתרן ומים (מה שמוביל לעלייה בנפח הדם במחזור הדם ולעלייה בלחץ הדם. ).
השימוש במספר NSAIDs, במיוחד סלקטיביים מאוד, מלווה בסיכון מוגבר לשבץ מוחי. לפיכך, סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של מחקרים תצפיתיים שפורסמו ב-2011 הדגימו סיכון מוגבר לשבץ מוחי במהלך טיפול ב-rofecoxib (RR 1.64; 95% CI: 1.15-2.33) ודיקלופנק (RR 1.27; 95% CI: 1.08-1.48 ). עם זאת, טיפול בנפרוקסן, איבופרופן וסלקוקסיב לא השפיע כמעט על הסיכון לשבץ מוחי.
במחקר פרוספקטיבי מבוסס אוכלוסיה, Haag et al. השתתפו 7636 מטופלים (גיל ממוצע 70.2 שנים), שלא היו להם אינדיקציות לאיסכמיה מוחית בזמן הכללתם במחקר. במהלך תקופת מעקב של 10 שנים, 807 חולים חוו שבץ מוחי (460 איסכמי, 74 דימומיים ו-273 לא מוגדרים), עם סיכון גבוה יותר לשבץ בקרב אלו שקיבלו תרופות מסוג NSAID לא סלקטיביות ומעכבי COX-2 סלקטיביים (RR 1.72 ו-2. 75, בהתאמה) בהשוואה לחולים שקיבלו מעכבי COX-1 סלקטיביים (אינדומטצין, פירוקסיקאם, קטופרופן, פלוביפרופן ואפזון). יש להדגיש כי הסיכון הגבוה ביותר לשבץ בקרב NSAIDs לא סלקטיביים נמצא ב-naproxen (RR 2.63; 95% CI: 1.47-4.72), ובקרב מעכבי COX-2 סלקטיביים, rofecoxib היה הכי לא בטוח ביחס לשבץ ( RR 3.38, 95% CI: 1.48–7.74) לפיכך, מחקר זה מצא כי השימוש במעכבי COX-2 סלקטיביים בחולים קשישים הוא בעל סבירות גבוהה יותר משימוש ב-NSAIDs אחרים להוביל להתפתחות שבץ מוחי.

השפעות שליליות של NSAIDs על תפקוד הכליות

נפרוטוקסיות היא אחת ההפרעות הנפוצות ביותר הקשורות לשימוש ב-NSAIDs, כאשר 2.5 מיליון אנשים בארצות הברית חווים מדי שנה ליקוי כליות בזמן שהם מטופלים בתרופות בקבוצה זו.
הרעילות הכלייתית של NSAIDs עשויה לכלול אזוטמיה פרה-כליתית, hyporenin hypoaldosteronism, שימור נתרן, יתר לחץ דם, דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה ותסמונת נפרוטית. הגורם העיקרי לתפקוד לקוי של הכליות הוא ההשפעה של NSAIDs על הסינתזה של מספר PGs. אחד ה-PGs העיקריים המווסתים את תפקוד הכליות הוא PGE2, אשר באינטראקציה עם הקולטן EP1, מעכב את הספיגה מחדש של Na+ ומים בצינור האיסוף, כלומר, יש לו השפעה נטריאורטית. הוכח כי הקולטן ל-EP3 מעורב בעיכוב בספיגת המים והנתרן כלורי בכליות, ו-EP4 מווסת את ההמודינמיקה בגלומרולי הכליה. יש לציין כי פרוסטציקלין מרחיב את העורקים של הכליות, ולטרומבוקסן A2, להיפך, יש השפעה מכווצת כלי דם בולטת על נימי הגלומרול, מה שמוביל לירידה בקצב הסינון הגלומרולרי. לפיכך, הירידה בייצור PGE2 ופרוסטציקלין הנגרמת כתוצאה משימוש ב-NSAIDs מלווה בירידה בזרימת הדם לכליות, המובילה לאגירת נתרן ומים.
מספר מחקרים מצאו כי NSAIDs סלקטיביים ולא סלקטיביים עלולים לגרום לתפקוד כליות חריף; בנוסף, השימוש ב-NSAIDs לא סלקטיבי נחשב כאחד הגורמים להתפתחות של אי ספיקת כליות כרונית (CRF). התוצאות של 2 מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים על כך שה-RR של אי ספיקת כליות כרונית במהלך טיפול ב-NSAIDs נע בין 2 ל-8.
מחקר רטרוספקטיבי רחב היקף שנערך בארה"ב בהשתתפות יותר מ-350 אלף חולים בדק את השפעתם של תרופות מסוג NSAIDs שונות על התפתחות אי ספיקת כליות חריפה (נקבע על ידי עלייה ברמות הקראטינין ביותר מ-50%). נמצא כי השימוש ב-NSAIDs היה קשור לסיכון מוגבר לפגיעה חריפה בכליות (RR מותאם 1.82; 95% CI: 1.68-1.98) בהשוואה לאי שימוש בתרופות מקבוצה זו. הסיכון לנזק לכליות השתנה באופן משמעותי בין NSAIDs, כאשר רעילות התרופה גדלה ככל שהסלקטיביות שלה ל-COX-2 ירדה. לדוגמה, ל-rofecoxib (RR 0.95), celecoxib (RR 0.96) ול-meloxicam (RR 1.13) כמעט ולא הייתה השפעה שלילית על תפקוד הכליות, ואילו אינדומתצין (RR 1.94), ketorolac (RR 2.07), איבופרופן (RR 2.25) ו מינונים גבוהים של ASA (RR 3.64) העלו באופן משמעותי את הסיכון לתפקוד כליות. לפיכך, מחקר זה הדגים את היעדר ההשפעה של מעכבי COX-2 סלקטיביים על התפתחות הפרעות בתפקוד כלייתי חריף.
בהקשר זה, חולים בסיכון גבוה לליקוי כליות צריכים להימנע מלרשום גם תרופות לא סלקטיביות של NSAID במינונים גבוהים וגם מעכבי COX-2 סופר-סלקטיביים, שעלולים לגרום גם לפגיעה בכליות.

סיכום

נכון לעכשיו, לרופא יש מספר רב של NSAIDs שונים בארסנל שלו, אשר שונים הן ביעילות והן בספקטרום של ADRs. אם כבר מדברים על הבטיחות של NSAIDs, יש צורך להדגיש כי הסלקטיביות של התרופה ביחס לאיזופורמים של COX קובעת במידה רבה מאילו איברים ומערכות מתרחשות ADRs. לדוגמה, ל-NSAIDs לא סלקטיביים יש השפעות גסטרוטוקסיות ועלולות להחמיר את תפקוד הכליות; להיפך, מעכבי COX-2 סלקטיביים מאוד (בעיקר coxibs) גורמים לעתים קרובות יותר לסיבוכים פקקת - התקפי לב ושבץ מוחי. איך רופא יכול לבחור את התרופה האופטימלית מבין כל כך הרבה תרופות מסוג NSAID? איך לשמור על איזון בין אפקטיביות ובטיחות? נתונים ממחקרים קליניים רבים ומטה-אנליזות מראים ש-NSAIDs עם אינדקס בינוני של סלקטיביות COX-2 (לדוגמה, meloxicam) הם ללא תופעות לוואי הקשורות הן לתרופות לא סלקטיביות והן לתרופות סופר-סלקטיביות.

סִפְרוּת

1. Conaghan P.G. עשור סוער עבור NSAIDs: עדכון על המושגים הנוכחיים של סיווג, אפידמיולוגיה, יעילות השוואתית ורעילות // Rheumatology international. 2011. כרך. 32(6). עמ' 1491–1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. קורס קצר על ההיסטוריה של NSAIDs // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2012. מס' 52(3). עמ' 101–116.
3. Karateev A.E., Aleynikova T.L. איקוסנואידים ודלקת // ראומטולוגיה מודרנית. 2016. מס' 10(4). עמ' 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. פרוסטגלנדינים ודלקת // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. כרך. 31(5). עמ' 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. מחקר שיטתי של ביטוי cyclooxygenase-2 המכונן: תפקידם של מסלולי שעתוק NF-κB ו-NFAT // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. כרך. 113(2). עמ' 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, סוג של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות ומעבר לכך // IUBMB Life. 2014. כרך. 66(12). עמ' 803–811.
7. Asghar W., Jamali F. ההשפעה של COX-2-selective meloxicam על הסיכונים שריר הלב, כלי הדם והכליות: סקירה שיטתית // Inflammopharmacology. 2015. כרך. 23. עמ' 1–16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. ואחרים המלצות קליניות "שימוש רציונלי בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) בפרקטיקה הקלינית" // ראומטולוגיה מודרנית. 2015. מס' 1(9). עמ' 4–23.
9. וואלאס ג'יי.ל. פרוסטגלנדינים, NSAIDs והגנה על רירית הקיבה: מדוע הקיבה לא מעכלת את עצמה? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88(4). P. 1547–1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. שכיחות השוואתית של דימום במערכת העיכול העליונה עם תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות משויכות // Rev Esp Enferm Dig. 2002. כרך. 94(1). עמ' 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. סיכון לסיבוכים במערכת העיכול העליונה בקרב משתמשי NSAIDs ו-COXIB מסורתיים באוכלוסייה הכללית // גסטרואנטרולוגיה. 2007. כרך. 132. עמ' 498–506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. רשת מטה-אנליזה השוואה בין מעכבי COX-2 סלקטיביים יחסית לעומת Coxibs למניעת פגיעות במערכת העיכול הנגרמת על ידי NSAID // רפואה (בולטימור). 2015. כרך. 94(40). עמ' e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory and toxicity hepatic: סקירה שיטתית של מחקרים אקראיים מבוקרים בחולי דלקת פרקים // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. כרך. 3. עמ' 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. מחקר עוקבה של רעילות כבד הקשורה ל-nimesulide ולתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות אחרות // BMJ. 2003. כרך. 327. עמ' 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. הפרעות כבד בחולים שטופלו במעכבי COX-2 סלקטיביים או NSAIDs לא סלקטיביים: ניתוח מקרה/לא מקרה של דיווחים ספונטניים. Clin Ther. 2006. כרך. 28(8). עמ' 1123–1132.
16. Bessone F. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות: מהו הסיכון בפועל לנזק לכבד? // World J Gastroenterol. 2010. כרך. 16(45). עמ' 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. סיכון לפציעת כבד חריפה ורצינית הקשורה ל-nimesulide ול-NSAIDs אחרים: נתונים ממחקר מקרה-ביקורת של פציעת כבד הנגרמת על ידי תרופות באיטליה // Br J Clin Pharmacol. 2016. כרך. 82(1). עמ' 238–248.
18. המלצות לשימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות סלקטיביות ולא סלקטיביות: נייר לבן של American College of Rheumatology // Arthritis Rheum. 2008. כרך. 59(8). עמ' 1058–1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. אוטם שריר הלב ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות בודדות מטה-אנליזה של מחקרים תצפיתיים // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. כרך. 22(6). עמ' 559–570.
20. בהלה נ., אמברסון ג'., מרי א' ועוד. השפעות כלי דם ומערכת העיכול העליונה של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות: מטה-אנליזות של נתוני משתתפים בודדים ממחקרים אקראיים // Lancet. 2013. כרך. 382 (9894). עמ' 769–779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות וסיכון לאי ספיקת לב בארבע מדינות אירופיות: מחקר מקנן של מקרה-ביקורת // BMJ. 2016. כרך. 354. עמ' י4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. סיכון לשבץ ו-NSAIDs: סקירה שיטתית של מחקרים תצפיתיים // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. כרך. 20(12). עמ' 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. סלקטיביות Cyclooxygenase של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות וסיכון לשבץ מוחי // Arch Intern Med. 2008. כרך. 168(11). עמ' 1219–1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות: השפעות על תפקוד הכליות // J Clin Pharmacol. 1991. כרך. 31(7). עמ' 588–598.
25. Fisenko V. איזופורמים שונים של cyclooxygenase, פרוסטגלנדינים ופעילות כליות // רופא. 2008. מס' 12. עמ' 8–11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. השפעת עיכוב cyclooxygenase-2 על תפקוד הכליות אצל קשישים המקבלים דיאטה דלת מלח. ניסוי אקראי ומבוקר // Ann Intern Med. 2000. כרך. 133. עמ' 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות ואי ספיקת כליות חריפה אצל קשישים // Am J Epidemiol. 2000. כרך. 151(5). עמ' 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. השפעות כליות של עיכוב סלקטיבי של cyclooxygenase 2 בנבדקים עם דלדול מלח // Clin Pharmacol Ther. 1999. כרך. 66. עמ' 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. סיכון לאי ספיקת כליות הקשורה לשימוש באצטמינופן, אספירין ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות // N Engl J Med. 1994. כרך. 331(25). עמ' 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות והסיכון למחלת כליות כרונית // Ann Intern Med. 1991. כרך. 115(3). עמ' 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות סלקטיביות ולא סלקטיביות והסיכון לפגיעה חריפה בכליות // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. כרך. 18(10). עמ' 923–931.


תרופות אנטי דלקתיות (לא סטרואידליות - NSAID וסטרואידיות - GCS) תופסות את אחד המקומות הראשונים בתדירות השימוש הקליני. זאת בשל ההשפעות הפרמקודינמיות הרב-גוניות שלהם.

NSAIDs הם קבוצה של תרופות, שרבות מהן ניתנות לרכישה ללא מרשם. יותר משלושים מיליון אנשים ברחבי העולם נוטלים NSAIDs מדי יום, כאשר 40% מהחולים הללו מעל גיל 60. כ-20% מהמאושפזים מקבלים תרופות ממשפחת ה-NSAID, בעלות אפקט פולסינדרום.

בשנים האחרונות התחדש ארסנל ה-NSAIDs במספר לא מבוטל של תרופות חדשות, והחיפוש מתבצע בכיוון של יצירת תרופות המשלבות יעילות גבוהה עם שיפור סבילות.

אם אין השפעה משימוש בתרופות NSAID, יש צורך להשתמש בגלוקוקורטיקוסטרואידים. הפוטנציאל הטיפולי של GCS הוביל לשימוש נרחב בהם. למרות שהיתרונות של קורטיקוסטרואידים יכולים להיות משמעותיים, ישנן תופעות לוואי רבות, כולל הפרעות מטבוליות חמורות ודיכוי ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל.

הנושא הנלמד מאפשר לסטודנטים להשתמש ביעילות בידע ובמיומנויות שנרכשו במחלקות הקליניות השונות, לגבש חשיבה קלינית ולהשתמש בהם בפעילויות מעשיות. התלמידים מקבלים הזדמנות לשלוט בפתולוגיות מגוונות, לפתח מיומנויות בניהול תהליכים פתולוגיים ולהבין את הגוף בכללותו.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות(תרופות/תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, NSAIDs, NSAIDs, NSAIDs, NSAIDs, NSAIDs) - קבוצת תרופות בעלות השפעות משככות כאבים, נוגדות חום ואנטי דלקתיות המפחיתות כאב, חום ודלקת. השימוש במונח "לא סטרואידלי" בשם מדגיש את ההבדל שלהם מגלוקוקורטיקואידים, שיש להם לא רק השפעה אנטי דלקתית, אלא גם תכונות אחרות, לפעמים לא רצויות, של סטרואידים.

NSAIDs הם תרופות הקו הראשון לטיפול במחלות דלקתיות של מערכת השרירים והשלד. תרופות אלו נלקחות על ידי כל חולה שביעי הסובל ממחלות ראומטיות, וכל חמישי על ידי מצבים פתולוגיים אחרים הקשורים לכאב, דלקת וחום. עם זאת, למרות יעילותן הקלינית ללא ספק, תרופות אנטי דלקתיות שייכות לקבוצת תרופות המתאפיינות במה שמכונה "מספריים תרופתיים", כלומר, בנוסף להשפעה הטיפולית שלהן, יש להן תופעות לוואי חמורות. גם שימוש קצר מועד בתרופות אלו במינונים קטנים במקרים מסוימים עלול להוביל להתפתחות תופעות לוואי, המתרחשות בכ-25% מהמקרים, וב-5% מהחולים עלולות להוות איום חמור על החיים. הסיכון לתופעות לוואי גבוה במיוחד בקרב קשישים, המהווים יותר מ-60% מהמשתמשים ב-NSAID. כמו כן יש לציין כי עבור מחלות רבות יש צורך בשימוש ארוך טווח ב-NSAIDs. לכן, כל רופא מתמודד עם הבעיה של בחירה רציונלית של תרופה ומשטר טיפול הולם, תוך התחשבות ביעילות ובבטיחות של התרופה האנטי דלקתית שבה נעשה שימוש.

מִיוּן

NSAIDs מסווגים בהתאם לחומרת הפעילות האנטי דלקתית שלהם ולמבנה הכימי שלהם. הקבוצה הראשונה כוללת תרופות בעלות השפעה אנטי דלקתית בולטת. NSAIDs מהקבוצה השנייה, בעלי השפעה אנטי דלקתית חלשה, מכונים לעתים קרובות "משככי כאבים שאינם נרקוטיים" או "משככי כאבים-משככי חום".

מנקודת מבט מעשית, חשוב שתרופות השייכות לאותה קבוצה ואף דומות במבנה הכימי שלהן שונות במקצת הן בעוצמת ההשפעה והן בתדירות ההתפתחות ואופי התגובות השליליות. לפיכך, בקרב NSAIDs של הקבוצה הראשונה, אינדומתצין ודיקלופנק הם בעלי הפעילות האנטי דלקתית החזקה ביותר, ולאיבופרופן יש את הפעילות הנמוכה ביותר. Indomethacin, שהיא נגזרת של חומצה אינדולאצטית, הוא גסטרוטוקסי יותר מאטודולאק, שגם הוא שייך לקבוצה כימית זו. היעילות הקלינית של התרופה עשויה להיות תלויה בסוג ובמאפייני המחלה בחולה מסוים, כמו גם בתגובתו האישית.

סיווג NSAIDs לפי פעילות ומבנה כימי

NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית בולטת

חומצות

סליצילטים

א) אצטילציה:

חומצה אצטילסליצילית (Asc) - (אספירין);

ליזין monoacetylsalicylate (Aspizol, Laspal);

ב) ללא אצטילציה:

נתרן סליצילט;

כולין סליצילט (Sachol);

סליצילאמיד;

Dolobid (Diflunisal);

Disalcide;

פירזולידינים

אזאפרופזון (ריימוקס);

Clofezone;

פנילבוטזון (Butadione);

אוקסיפנילבוטזון.

נגזרות של חומצה אינדולאצטית

אינדומטצין (מטינדול);

Sulindac (קלינוריל);

אטודלק (לודין);

נגזרות של חומצה פנילאצטית

נתרן דיקלופנק (אורטופן, וולטרן);

אשלגן דיקלופנק (וולטארן - רפיד);

פנטיאזק (תורם);

סידן לונזלאק (איריטן).

מצלמות חמצן

Piroxicam

Tenoxicam

לורנוקסיקם

Meloxicam

נגזרות של חומצה פרופיונית

איבופרופן (ברופן, נורופן, סולפאפלקס);

Naproxen (Naprosyn);

Naproxen Sodium Salt (Apranax);

קטופרופן (כנבון, פרופניד, אורובל);

פלורביפרופן (פלוגלין);

פנופרופן (Fenopron);

פנבופן (לדרלן);

חומצה טיפרופן (Surgam).

נגזרות לא חומציות

אלקנון

נבומתון

נגזרות של סולפונאמיד

נימסוליד

סלקוקסיב

Rofecoxib

NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית חלשה

נגזרות של חומצה אנתרנית

חומצה מפנאמית (פומסטל);

חומצה מקלופנמית (Meclomet);

Niflumic Acid (Donalgin, Nifluril);

מורניפלומאט (ניפלוריל);

אטופנאמט;

חומצה טולפנמית (קלוטאם).

פירזולונים

Metamizole (Analgin);

Aminophenazone (Amidopyrine);

פרופיפנזון.

נגזרות פארא-אמינופנול

Phenacetin;

פרצטמול.

נגזרות של חומצה הטרוארילאצטית

קטורולק;

טולמטין (טולקטין).

סיווג NSAIDs (לפי משך הפעולה)

1. משחק קצר (T1/2 = 2-8 שעות):

איבופרופן; - קטופרופן;

אינדומטצין; - פנופרופן;

וולטרן; - fenamates.

טולמטין;

2. משך הפעולה הממוצע (T1/2 = 10-20 שעות):

נפרוקסן;

Sulindak;

דיפלוניסל.

3. פעולה לטווח ארוך (T1/2 = 24 שעות או יותר):

מצלמות חמצן;

פנילבוטזון.

סיווג NSAIDs לפי סלקטיביות כלפי צורות שונות של cyclooxygenase

חוסמי COX-1 סלקטיביים

מינונים נמוכים של חומצה אצטילסליצילית אספירין, אספכרד, אספירין קרדיו, קרדיומגניל וכו'.

חוסמים לא סלקטיביים של COX-1 ו-COX-2

קטופרופן, דיקלופנק, איבופרופן, אינדומטצין וכו', קטונל, וולטרן, נקלופן, אולפן, דיקלוברו, דיקלוברל, סולפאפלקס, נורופן וכו'.

חוסמי COX-2 דומיננטיים

Meloxicam, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesik, Aponil, Nimesulide

חוסמי COX-2 סלקטיביים

Celecoxib, Rofecoxib, Celebrex, Rancelex, Zycel, Revmoxib, Flogoxib, Rofica, Denebol, Rofnik.

סיווג NSAIDs לפי השפעתם על תהליכי ביוסינתזה ברקמת סחוס.

    דיכוי דלקת וניטראלי ל- arthrosis - Piroxicam, diclofenac, sulindac, solpaflex;

    דיכוי דלקת והגברת ארתרוזיס - חומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, פנופרופן, פנילבוטזון;

    דיכוי דלקת וקידום נורמליזציה של תהליכים מטבוליים ברקמת הסחוס - בנוקספרופן, חומצה טיפרופן (סורגם), אקמול.

פרמקודינמיקה

מנגנון פעולה

למרות השימוש הנרחב בהם, מנגנון הפעולה של NSAIDs נותר בלתי נחקר במשך זמן רב. האמינו כי חומצה אצטילסליצילית משבשת זרחון חמצוני ומעכבת את הסינתזה של מספר אנזימים המעורבים בביוסינתזה של חלבון. עם זאת, השפעות אלו באו לידי ביטוי בריכוזי תרופה גבוהים בהרבה מהטיפולים ולא היו קשורים להשפעות האנטי דלקתיות, משככות הכאב והורדת החום שלה. המנגנון החשוב ביותר של NSAIDs קשור לעיכוב הסינתזה של cyclooxygenase (COX) וליפoxygenase (LOX), אנזימים מרכזיים במטבוליזם של חומצה ארכידונית. חומצה ארכידונית היא חלק מהפוספוליפידים הממברניים ומשתחררת בהשפעת האנזים פוספוליפאז A 2. COX ו-LOX מזרזים המרה נוספת של חומצה ארכידונית. תוצרי חילוף החומרים שלהם כוללים אנדופרוקסידים מחזוריים, פרוסטגלנדינים (PG), תרומבוקסן (TXA 2), לויקוטריאנים (LT) וכו'. PGs מיוצרים על ידי תאים רבים והם בין המתווכים הפראקריניים והאוטוקריניים החשובים ביותר.

ל-PGs יש פעילות ביולוגית מגוונת:

א) הם מתווכים של התגובה הדלקתית: גורמים להרחבת כלי דם מקומית, בצקת, הפרשה, נדידת לויקוציטים והשפעות אחרות (בעיקר PG-E 2 ו-PG-I 2);

ב) לזרז שחרור של מתווכים דלקתיים אחרים (היסטמין, סרוטונין, ברדיקינין וכו'). ההשפעות הפרו-דלקתיות של PG מועצמות על ידי פעולתם של רדיקלים חופשיים הנוצרים במהלך החמצון האנזימטי של חומצה ארכידונית. הפעלת חמצון רדיקלים חופשיים (FRO) מקדמת שחרור של אנזימים ליזוזומליים, מה שמוביל להרס נוסף של ממברנות התא, גורם לרגישות לקולטנים למתווכים כאב (היסטמין, ברדיקינין) ולמתח מכני, המוריד את סף הרגישות לכאב;

ג) להגביר את הרגישות של מרכזי ויסות התרמו של ההיפותלמוס לפעולה של פירוגנים אנדוגניים (אינטרלויקין-1 ואחרים) הנוצרים בגוף בהשפעת חיידקים, וירוסים, רעלים (בעיקר PG-E 2).

Thromboxane הוא גורם צבירה של טסיות דם שמכווץ את כלי הדם. פרוסטציקלין, הנוצר מדופן כלי הדם הפגוע, מפחית את הצטברות טסיות הדם והיצמדות, מרחיב את כלי הדם.

ידוע על קיומם של שני איזופורמים עיקריים של COX: COX-1 ו-COX-2.

COX-1 הוא אנזים מבני, המסונתז ברוב תאי הגוף הבריא (למעט כדוריות דם אדומות) ומזרז יצירת PGs פיזיולוגיים, תרומבוקסן ופרוסטציקלין, אשר תופסים מקום חשוב בוויסות של מספר תהליכים פיזיולוגיים בגוף. גוף, כגון הגנה על רירית מערכת העיכול, הבטחת זרימת דם כלייתית, ויסות טונוס כלי דם, קרישת דם, חילוף חומרים של העצם, צמיחה של רקמת עצב, הריון, התחדשות ותהליכי אפופטוזיס.

COX-2 - מעורב בסינתזה של פרוסטגלנדינים במהלך דלקת. יתרה מכך, COX-2 נעדר בתנאים נורמליים, אך נוצר בהשפעת גורמי רקמה מסוימים הגורמים לתגובה דלקתית (ציטוקינים ואחרים). בהקשר זה, ההנחה היא שההשפעה האנטי דלקתית של NSAIDs נובעת מעיכוב של COX-2, והתגובות הלא רצויות שלהם נובעות מעיכוב של COX-1 (פגיעה במערכת העיכול, הפרעות בזרימת הדם הכלייתית וטסיות הדם. צבירה וכו'). היחס בין הפעילות של NSAIDs במונחים של חסימת COX-1/COX-2 מאפשר לנו לשפוט את הרעילות הפוטנציאלית שלהם. ככל שערך זה נמוך יותר, התרופה סלקטיבית יותר עבור COX-2, ולכן, פחות רעילה. לדוגמה, עבור meloxicam זה 0.33, diclofenac - 2.2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

מניחים גם את קיומו של איזופורם COX אחר, COX-3. COX-3 המשוער מתבטא במוח, משפיע גם על סינתזת PG וממלא תפקיד בהתפתחות כאב וחום. עם זאת, בניגוד לאיזופורמים אחרים, זה לא משפיע על התפתחות הדלקת.

נציגים שונים של NSAIDs נבדלים לא רק במבנה הכימי ובפרמקודינמיקה שלהם, אלא גם במידת ההשפעה על איזופורמים שונים של COX. לדוגמה, חומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין ואיבופרופן מעכבות COX-1 במידה רבה יותר מאשר COX-2. ה-NSAID הנפוץ ביותר, דיקלופנק, מעכב את שני האיזואנזימים באותה מידה. מעכבי COX-2 סלקטיביים או סלקטיביים כוללים nimesulide, meloxicam, nabumetone. עם זאת, יש לקחת בחשבון שעם הגדלת המינון הסלקטיביות שלהם נחלשת באופן משמעותי. מעכבים מאוד סלקטיביים או ספציפיים של COX-2 הם coxibs: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricocosib וכו'. הפעילות של COX-3 מעוכבת על ידי פרצטמול (אקמול), בעל השפעה חלשה על COX-1 ו COX-2.

מנגנוני פעולה אחרים של NSAIDs

ההשפעה האנטי דלקתית עשויה להיות קשורה לעיכוב של חמצון שומנים, ייצוב של ממברנות ליזוזומליות (שני המנגנונים הללו מונעים נזק למבנים תאיים), ירידה ביצירת ATP (אספקת האנרגיה של התגובה הדלקתית מופחתת), עיכוב של צבירה נויטרופילים (שחרור מתווכים דלקתיים מהם נפגע), עיכוב ייצור של גורם שגרוני בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית. ההשפעה משכך כאבים קשורה במידה מסוימת להפרעה בהולכה של דחפי כאב בחוט השדרה (מטמיזול).

חלק מתרופות ממשפחת ה-NSAIDs מקלות על כאבים ודלקות בסחוס המפרק, אך במקרה זה התהליכים המטבוליים בתוך המפרק מופרעים באופן גס, ובסופו של דבר מתרחשת הרס הסחוס המפרקי. בין התרופות הללו, יש לשים במקום הראשון חומצה אצטילסליצילית ואינדומתצין, בשימוש נרחב בראומטולוגיה. יש להשתמש בתרופות אלו, מנקודת מבט של השפעתן על תהליכים מטבוליים בסחוס המפרקי, במשורה.

קבוצת התרופות הבאה הן תרופות אדישות לתהליכים המטבוליים בסחוס עצמו, מקלות על כאבים ודלקות, אך אינן משבשות את חילוף החומרים של הסחוס המפרקי. מדובר בתרופות המבוססות על piroxicam, diclofenac, וכן sulindac ואיבופרופן.

הקבוצה השלישית של תרופות המקלות על כאבים ודלקות בדרגות שונות, אך לא רק שאינן משבשות את חילוף החומרים של הסחוס המפרקי, אלא גם ממריצות תהליכים סינתטיים בסחוס המפרקי. אלה בנוקספרופן, חומצה טיפרופנית ואקמול.

הדוגמה לעיל ממחישה את המורכבות וחוסר העקביות של הדרישות עבור NSAIDs מודרניים.

יש לציין כי היבטים בלתי תלויים ב-COX של מנגנון הפעולה של NSAIDs קיימים כיום ונחקרים בהרחבה, מה שירחיב משמעותית את טווח השימוש בהם. לפיכך, ישנן עדויות לכך שמספר NSAIDs מסוגלים, במידה מסוימת, לעורר את התגובה השגשוגית של לימפוציטים מסוג T ואת הסינתזה של אינטרלוקין-2. האחרון קשור לעלייה ברמת הסידן התוך תאי, עיכוב של כימוטקסיס, צבירה מוגברת של נויטרופילים ויצירת רדיקלי חמצן היפו-כלורי וסופראוקסיד. ידועה יכולתם של הסליצילטים לעכב את ההפעלה של גורמי שעתוק בלימפוציטים מסוג T.

כמו כן, מאמינים ש-NSAIDs מסוגלים לשנות את התכונות הפיזיקוכימיות של הביו-ממברנות הסלולריות. NSAIDs, כמולקולות ליפופיליות אניוניות, מסוגלות לחדור לדו-שכבת הלויקוציטים ולהפחית את החדירות של הביו-ממברנות על ידי הפסקת איתות ברמה של חלבון קושר גואנוזין טריפוספט, המונע הפעלה תאית של לויקוציטים בהשפעת גירויים כימוקטיים בשלבים המוקדמים של הדלקת. .

קיימות תוצאות על השפעת NSAIDs על מנגנוני הכאב המרכזיים שאינם קשורים לעיכוב COX. ההשפעה האנטי-ציספטיבית של NSAIDs נובעת בחלקה משחרור של פפטידים אופיואידים אנדוגניים.

ההשפעה האנטי-פרוליפרטיבית של NSAIDs יכולה להיות מתווך גם על ידי מנגנונים שונים: הן באמצעות פעילות מוגברת של תאי הורגים טבעיים בעת עיכוב סינתזת PG, והן בוויסות תלוי COX-2 של אפופטוזיס התא. הוכח שייצור COX-2 קודם לאפופטוזיס של תאים עצביים, לכן למעכבי COX-2 סלקטיביים יש פעילות נוירו-פרוטקטיבית מסוימת. השימוש בהם יסייע לייעל את הטיפול במחלת אלצהיימר, שכן אחד המאפיינים האופייניים לפתולוגיה של המוח במחלה זו הוא תגובה דלקתית, המאופיינת בהפעלת תאי גליה, עליה ברמת הציטוקינים הפרו-דלקתיים והפעלת המשלים. . מטבוליטים של COX-2 גם מעודדים את הצמיחה של תאי גידול, ולכן היכולת לעכב COX-2 תאפשר שימוש ב-NSAIDs באונקולוגיה בטיפול במספר סוגי סרטן.

מחקר נוסף של התפקיד של COX בגוף האדם חשוב מאוד לקביעת מנגנוני הפתוגנזה ופיתוח גישות חדשות לטיפול במספר מחלות.

דרישות עבור NSAIDs מודרניים

    השפעה אנטי דלקתית

    השפעה מעכבת דומיננטית על COX-2

    אפקט משכך כאבים

    השפעה כונדרופית או ללא השפעה על חילוף החומרים של סחוס מפרקי; שיפור הרכב הנוזל הסינוביאלי

    השפעה מנרמלת על חילוף החומרים Ca 2+ ברקמת העצם

    השפעה נוגדת עוויתות מיוטרופית

    תכונות אימונומודולטוריות

    תופעות לוואי מינימליות

    היכולת ליצור צורות מינון על בסיס החומר (משחות, נרות, טבליות וכו') העומדות בדרישות הביו-פרמצבטיות.

היבט חשוב מאוד בשימוש ב-NSAIDs הוא בטיחות, המאופיין ביחס התועלת/סיכון. כאשר נוטלים NSAIDs, מגוון תופעות הלוואי יכול להיות רחב למדי.

הסבירות להתפתחות תופעות לא רצויות נקבעת על פי האם תרופה מסוימת (צורת מנה) שייכת לקבוצה עם מרשם או ללא מרשם.

יש לציין כי בטיחות התרופה מושפעת באופן משמעותי מהמאפיינים של צורת המינון ומהטכנולוגיה של ייצור התרופה.

ההשפעות העיקריות

השפעה אנטי דלקתית. NSAIDs מדכאים בעיקר את שלב ההפרשה. התרופות החזקות ביותר - אינדומתצין, דיקלופנק, פנילבוטזון - פועלות גם על שלב ההתפשטות (הפחתת סינתזת קולגן וטרשת רקמות קשורה), אך חלשות יותר מאשר בשלב האקסודטיבי. ל-NSAIDs אין כמעט השפעה על שלב השינוי. מבחינת פעילות אנטי דלקתית, כל NSAIDs נחותים מגלוקוקורטיקואידים.

אפקט משכך כאבים.זה מתבטא במידה רבה יותר בכאבים בעוצמה קלה עד בינונית, הממוקמים בשרירים, במפרקים, בגידים, בגזעי העצבים, וכן בכאבי ראש או שיניים. עבור כאבים קשים בקרביים, רוב ה-NSAIDs פחות יעילים ונחותים בהשפעה משכך כאבים לעומת תרופות מקבוצת המורפיום (משככי כאבים נרקוטיים). במקביל, מספר מחקרים מבוקרים הראו פעילות משככת כאבים גבוהה למדי של דיקלופנק, קטורולק, קטופרופן, מטמיזול נגד קוליק וכאבים לאחר ניתוח. היעילות של NSAIDs עבור קוליק כליות המופיע בחולים עם אורוליתיאזיס נובעת בעיקר מעיכוב ייצור PG-E 2 בכליות, ירידה בזרימת הדם הכלייתית ויצירת שתן. זה מוביל לירידה בלחץ באגן הכליה והשופכנים מעל אתר החסימה ומספק אפקט משכך כאבים לטווח ארוך. היתרון של NSAIDs על פני משככי כאבים נרקוטיים הוא שהם אינם מדכאים את מרכז הנשימה, אינם גורמים לאופוריה ותלות בסמים, ובמקרה של קוליק, חשוב גם שלא תהיה להם השפעה ספסמוגנית.

השפעה אנטי-פירטית. NSAIDs פועלים רק נגד חום. הם אינם משפיעים על טמפרטורת הגוף הרגילה, השונה מתרופות "היפותרמיות" (כלורפרומאזין ואחרות).

אפקט אנטי צבירה.כתוצאה מעיכוב של COX-1 בטסיות הדם, מדוכאת הסינתזה של ה-proaggregant האנדוגני Thromboxane. לאספירין יש את הפעילות האנטי-אגרגטיבית החזקה והארוכה ביותר, אשר מדכאת באופן בלתי הפיך את יכולת הצטברות הטסיות למשך כל חייה (7 ימים). ההשפעה האנטי-אגרגטיבית של NSAIDs אחרים חלשה יותר והפיכה. מעכבי COX-2 סלקטיביים אינם משפיעים על צבירת טסיות הדם.

השפעה מדכאת חיסון.הוא מתבטא בצורה מתונה, מתבטא בשימוש ארוך טווח ובעל אופי "משני": על ידי הפחתת חדירות נימיים, NSAIDs פוגעים במגע של תאים בעלי יכולת חיסונית עם האנטיגן ומגע של נוגדנים עם המצע.

פרמקוקיינטיקה

כל NSAIDs נספגים היטב ממערכת העיכול. נקשרים כמעט לחלוטין לאלבומין בפלזמה, מחליפים כמה תרופות אחרות, ואצל יילודים - בילירובין, מה שעלול להוביל להתפתחות של אנצפלופתיה בילירובין. המסוכנים ביותר בהקשר זה הם סליצילטים ופנילבוטזון. רוב ה-NSAIDs חודרים היטב לתוך הנוזל הסינוביאלי של המפרקים. NSAIDs עוברים חילוף חומרים בכבד ומופרשים דרך הכליות.

אינדיקציות לשימוש

1. מחלות ראומטיות:שיגרון (קדחת שגרונית), דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים שיגדונית ופסוריאטית, דלקת מפרקים אנקילוזית (אנקילוזינג ספונדיליטיס), תסמונת רייטר.

יש לזכור כי בדלקת מפרקים שגרונית, ל-NSAIDs יש השפעה סימפטומטית בלבד ואינם משפיעים על מהלך המחלה. הם אינם מסוגלים לעצור את התקדמות התהליך, לגרום להפוגה ולמנוע התפתחות של דפורמציה במפרקים. יחד עם זאת, ההקלה שמביאים תרופות NSAID לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית היא כה משמעותית שאף אחד מהם לא יכול בלי תרופות אלו. עבור קולגנוזות גדולות (זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה ואחרות), NSAIDs לרוב אינם יעילים

2. מחלות לא ראומטיות של מערכת השרירים והשלד:דלקת מפרקים ניוונית, מיוסיטיס, דלקת גידים, טראומה (בבית, ספורט). לעתים קרובות, בתנאים אלה, השימוש בצורות מינון מקומיות של NSAIDs (משחות, קרמים, ג'לים) יעיל.

3. מחלות נוירולוגיות: neuralgia, radiculitis, sciatica, lumbago.

4. קוליק כליות, כבדי.

5. תסמונת כאב של אטיולוגיות שונות,כולל כאבי ראש, כאבי שיניים, כאבים לאחר ניתוח.

6. חום(בדרך כלל בטמפרטורת גוף מעל 38.5 מעלות צלזיוס).

7. מניעת פקקת עורקים.

8. דיסמנוריאה. NSAIDs משמשים לדיסמנוריאה ראשונית כדי להקל על כאב הקשור לגוון רחם מוגבר עקב ייצור יתר של PG-F 2a. בנוסף לאפקט משכך כאבים, NSAIDs מפחיתים את כמות איבוד הדם. במיוחד כאשר משתמשים בנפרוקסן ובמלח הנתרן שלו, דיקלופנק, איבופרופן, קטופרופן. NSAIDs נרשמים בהופעה הראשונה של כאב לקורס בן 3 ימים או ערב הווסת. תגובות שליליות, בהינתן שימוש לטווח קצר, הן נדירות.

תגובות שליליות

מערכת עיכול.כעת הוכח כי בזמן נטילת NSAIDs, עלולים להתפתח נגעים בכל חלק של מערכת העיכול - מהשליש התחתון של הוושט (בנוכחות ריפלוקס גסטרווושטי) ועד לחלקים הרחוקים של המעי הגס, אנטרופתיה. אבל הנגעים השכיחים ביותר הם באנטרום של הקיבה ובפקעת התריסריון. כאשר מטופלים בתרופות מקבוצה זו, 30-40% מהחולים חווים הפרעות דיספפטיות, 10-20% חווים שחיקות וכיבים בקיבה ובתריסריון, ו-2-5% חווים דימום ונקב.

נכון לעכשיו, זוהתה תסמונת ספציפית - גסטרופתיה של NSAID.המראה שלו, מצד אחד, קשור להשפעה המזיקה המקומית של תרופות על הקרום הרירי של הקיבה והמעיים, חדירות מוגברת של קרומי התאים וירידה ביוסינתזה של ריר הקיבה. מצד שני, היא נגרמת מעיכוב של COX-1 ודיכוי סינתזה של PGs פיזיולוגיים, כתוצאה מכך סינתזה של חומצה הידרוכלורית אינה מבוקרת, ייצור הביקרבונטים מופחת ומחזור הדם של רירית הקיבה מופרעת. נזק לרירית הקיבה מתרחש בשלושה שלבים:

    עיכוב של סינתזת פרוסטגלנדינים ברירית;

    ירידה בייצור בתיווך פרוסטגלנדין של ריר מגן וביקרבונטים;

    הופעת שחיקות וכיבים, שעלולים להיות מסובכים על ידי דימום או ניקוב.

הנזק הוא לרוב מקומי בקיבה, בעיקר באזור האנטרום או הקדם-פילורי. תסמינים קליניים של NSAID gastroduodenopathy נעדרים בכמעט 60% מהחולים, במיוחד בקשישים, ולכן האבחנה במקרים רבים נעשית על ידי פיברוגסטרודואודנוסקופיה. יחד עם זאת, בחולים רבים עם תלונות דיספפטיות, לא מתגלה פגיעה ברירית. היעדר תסמינים קליניים ב-NSAID gastroduodenopathy קשור להשפעה משכך כאבים של התרופות. לכן, חולים, במיוחד קשישים, שאינם חווים תופעות לוואי ממערכת העיכול בשימוש ממושך ב-NSAIDs, נחשבים בסיכון מוגבר לפתח סיבוכים חמורים של NSAID gastroduodenopathy (דימום, אנמיה חמורה) ודורשים זהירות במיוחד. ניטור, כולל מחקר אנדוסקופי.

גורמי סיכון להתפתחות גסטרופתיה של NSAID הם: גיל מעל 60 שנים, מין נקבה, עישון, שימוש לרעה באלכוהול, היסטוריה של מחלות מערכת העיכול, שימוש במקביל בגלוקוקורטיקואידים, תרופות מדכאות חיסוניות, נוגדי קרישה, טיפול ארוך טווח עם NSAIDs, מינונים גבוהים או שימוש סימולטני. של שתי תרופות או יותר מקבוצה זו.

בין כל ה-NSAIDs, חומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, פירוקסיקאם, קטופרופן ואטודולאק הם בעלי ההשפעה הגסטרוטוקסית הבולטת ביותר. עבור חולים עם היסטוריה של מחלות מערכת העיכול, השימוש בתרופות אלה אסור בהחלט.

שיטות לשיפור הסבילות של NSAIDs.

על מנת לשפר את הסבילות ולמזער את ההשפעה האולצרוגנית של NSAIDs, מומלץ לשלב את השימוש בהם עם מעכבי משאבת פרוטון, חוסמי H2-Histamine או מגיני גסטרו; שינוי טקטיקות מינון NSAID (הפחתת מינון), שימוש בצורות מינון אנטריות של תרופות או פרו-תרופות (לדוגמה, sulindac), כמו גם מעבר למתן פרנטרלי, פי הטבעת או מקומי של NSAIDs. עם זאת, מכיוון שגסטרופתיה של NSAID אינה כל כך מקומית אלא תגובה מערכתית, גישות אלו לא הפכו לפתרון לבעיה. מומלץ להשתמש ב-NSAID סלקטיבי החוסם באופן סלקטיבי את COX-2 ובמינונים טיפוליים אין להם השפעה משמעותית על COX-1. לפיכך, למעכבי COX-2 השולטים meloxicam, etodolac, nabumetone and nimesulide יש פרופיל רעילות גסטרו חיובי. נכון לעכשיו, מעכבי COX-2 ספציפיים נמצאים בשימוש נרחב בפרקטיקה קלינית, למשל, celecoxib, rofecoxib, אשר כמעט ואין להם השפעה שלילית על מערכת העיכול.

האנלוג הסינטטי של PG-E 2, misoprostol, יעיל ביותר; נטילתו מסייעת במניעת התפתחות כיבים הן בקיבה והן בתריסריון. זמינות תרופות משולבות המכילות NSAIDs ומיזופרוסטול.

כליות.נפרוטוקסיות היא הקבוצה השנייה בחשיבותה של תגובות לוואי של NSAIDs. זוהו שני מנגנונים עיקריים להשפעות השליליות של NSAIDs על הכליות.

I. על ידי חסימת הסינתזה של PG-E 2 ושל פרוסטציקלין בכליות, תרופות NSAID גורמים לכיווץ כלי דם ולהידרדרות בזרימת הדם הכלייתית. זה מוביל להתפתחות של שינויים איסכמיים בכליות, ירידה בסינון גלומרולרי ובנפח משתן. כתוצאה מכך עלולות להופיע הפרעות במטבוליזם המים והאלקטרוליטים: אצירת מים, בצקת, היפרנתרמיה, היפרקלמיה, עלייה ברמות הקראטינין בסרום, עלייה בלחץ הדם.

Indomethacin ו- phenylbutazone הם בעלי ההשפעה הבולטת ביותר על זרימת הדם הכלייתית.

II. ל-NSAIDs עשויה להיות השפעה ישירה על הפרנכימה הכלייתית, ולגרום לדלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית (מה שמכונה "נפרופתיה משככת כאבים"). המסוכן ביותר בהקשר זה הוא phenacetin. פרצטמול. נזק חמור לכליות עלול להתרחש, כולל התפתחות של אי ספיקת כליות חמורה. תוארה התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה עם שימוש ב-NSAIDs כתוצאה מדלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית אלרגית חריפה.

גורמי סיכון לרעילות נפרוטית הם גיל מעל 65 שנים, שחמת כבד, פתולוגיה כלייתית קיימת, ירידה בנפח הדם במחזור הדם, גאוט, טרשת עורקים, שימוש ארוך טווח ב-NSAIDs, שימוש במקביל בתרופות משתנות, אי ספיקת לב, יתר לחץ דם עורקי.

הנפרוטוקסיים ביותר בין NSAIDs הם אקמול, אינדומתצין, פנילבוטזון, איבופרופן, פנופרופן ופירוקסיקאם. תרופות אלו אינן מומלצות לשימוש בחולים עם תפקוד כליות לקוי: אי ספיקת כליות כרונית, תסמונת נפרוטית ועוד. במקרים אלו ניתן להמליץ ​​על שימוש בתרופות בעלות רעילות נפרו בינונית, למשל סולינדק, מלוקסיקם, נימסוליד.

רעילות בכבד.ניתן להבחין בשינויים בפעילות של טרנסמינאזות ואנזימים אחרים. במקרים חמורים - צהבת, הפטיטיס.

גורמי הסיכון לרעילות כבד של NSAID כוללים זקנה, תפקוד כליות לקוי, צריכת אלכוהול ונטילת תרופות רעילות אחרות לכבד.

השפעות הפטוטוקסיות נצפות לרוב בעת נטילת דיקלופנק, נימסוליד, פנילבוטזון, סולינדק, אקמול, אינדומתצין, מה שמגביל את השימוש בתרופות אלו בחולים עם היסטוריה של מחלת כבד. עבור מטופלים אלה, זה רציונלי להשתמש ב- coxibs, meloxicam ו-ketoprofen.

רעילות דם: מתבטאת באנמיה אפלסטית, טרומבוציטופניה, אגרנולוציטוזיס, מתמוגלובינמיה (אקמול). ההשפעה המעכבת הבולטת ביותר על המערכת ההמטופואטית היא אקמול, אינדומתצין, חומצה אצטילסליצילית, נתרן מטמיזול ופנופרופן.

קרישה:מתבטא בצורה של דימום במערכת העיכול (רוב ה-NSAIDs מעכבים את הצטברות הטסיות ובעלי השפעה נוגדת קרישה מתונה על ידי עיכוב היווצרות פרוטרומבין בכבד).

תגובות אלרגיותרגישות יתר: פריחה, אורטיקריה, אריתמה, בצקת Quincke, הלם אנפילקטי, תסמונות ליאל וסטיבנס-ג'ונסון, דלקת כליות אינטרסטיציאלית אלרגית, המתרחשת לרוב עם שימוש בחומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, פנילבוטזון, קלופזון. חולים עם טריאד קליני הכולל נזלת כלי דם, פוליפוזיס באף ואסטמה של הסימפונות נמצאים בסיכון גבוה לפתח תגובות רגישות יתר ל-NSAIDs;

ברונכוספזם:אסתמה "אספירין" (או תסמונת וידאל) מתפתחת לרוב בעת נטילת חומצה אצטילסליצילית ונגזרותיה. הסיבות לעווית הסימפונות עשויות להיות היווצרות דומיננטית של לויקוטריאנים וטרומבוקסן A 2 מחומצה ארכידונית, כמו גם עיכוב של הסינתזה של מרחיבי סימפונות אנדוגניים PG-E 2.

אוטוטוקסיותלגרום לסליצילטים.

הארכת הריון והאטת הלידה.השפעה זו נובעת מהעובדה שהפרוסטגלנדינים (PG-E 2 ו-PG-F 2a) מעוררים את המיומטריום (בעיקר NSAIDs לא סלקטיביים בשל השפעתם על COX-1).

טרטוגניות,בפרט, סגירה מוקדמת של ה-ductus arteriosus בעובר. כל ה-NSAIDs אינם מומלצים לשימוש במהלך ההריון; אינדומתצין, סליצילטים ואמינופנזון הם בעלי ההשפעות הטרטוגניות הגדולות ביותר.

רטינופתיה וקרטופתיה- כתוצאה משקע אינדומתצין ברשתית ובקרנית.

מוטגניות אפשרית וסרטן. NSAIDs חוצים את השליה ויכולים לגרום להתפתחות של שינויים פתולוגיים מולדים בעובר. אם יש לציין, מומלץ להשתמש בנגזרות של חומצה פרופיונית (איבופרופן, פלורביפרופן) או פנילאצטית (דיקלופנק), בעלות זמן מחצית חיים קצר ויוצרות מטבוליטים אינרטיים.

השפעה יתר לחץ דם של NSAIDsנגרמת על ידי מספר מנגנונים: ירידה ב-natriuresis עקב דיכוי סינון וספיגה חוזרת פרוקסימלית צינורית מוגברת של יוני נתרן; התנגדות כלייתית מוגברת עקב עיכוב סינתזה של PGs המספקים זרימת דם כלייתית; שחרור מוגבר של נוראדרנלין מקצות העצבים; ירידה בסינון הגלומרולרי ובזרימת הדם הכלייתית, הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין, פגיעה בפרנכימה הכלייתית ("נפרופתיה משככת כאבים"); הפרשה מוגברת של אנדותלין; פעילות mineralocorticoid של מספר NSAIDs (לדוגמה, phenylbutazone).

התפתחות מחלות לב וכלי דם והפרעות דימום –יש לנקוט משנה זהירות כאשר רושמים מעכבי COX-2 ספציפיים (במיוחד rofecoxib), שכן בשנים האחרונות נמצא שקבוצה זו של NSAIDs גורמת סיבוכים קרדיווסקולריים וכלי דם במוח.זה נובע מעיכוב של סינתזת פרוסטציקלין באנדותל כלי הדם. ייצור הטרומבוקסן אינו פוחת, ומתרחש חוסר איזון במערכת הטרומבוקסן-פרוסטציקלין (לטובת הטרומבוקסן). תגובות שליליות הנגרמות על ידי שימוש במעכבי COX-2 כוללות יתר לחץ דם עורקי, אוטם שריר הלב, אנגינה פקטוריס, הפרעות קצב לב, תופעות תרומבואמבוליות, אי ספיקת לב, דימום מוחי ועוד. זה נחשב שמומלץ לנטוש את השימוש במעכבי COX-2 ספציפיים בחולים הנוטים לפקקת, עם היסטוריה של אוטם שריר הלב ותאונות מוחיות.

גורמי הסיכון להשפעות יתר לחץ הדם של NSAIDs הם גיל מבוגר, אי ספיקת לב, יתר לחץ דם renovascular ושחמת כבד. אין להשתמש ב-Piroxicam, phenylbutazone, indomethacin, rofecoxib בחולים כאלה; מומלץ להשתמש בקטופרופן, איבופרופן ומלוקסיקם.

נוירולוגי ונפשי– אינדומתצין, פנילבוטזון עלולים לגרום לכאבי ראש, סחרחורת, הפרעות קשב, רעד בידיים, דיכאון ואפילו פסיכוזה, ולכן הם אינם מומלצים לאנשים שמקצועם דורש תשומת לב מוגברת ותגובות מהירות. בעת שימוש באיבופרופן, סולינדק, במיוחד בחולים עם לופוס אריתמטוזוס, עלולה להתפתח דלקת קרום המוח אספטית. יצוין כי שימוש ארוך טווח ב-NSAIDs עלול להוביל לפגיעה בזיכרון.

התוויות נגד

NSAIDs הם התווית נגד נגעים שחיקה וכיבית של מערכת העיכול, במיוחד בשלב החריף, הפרעות חמורות בתפקוד הכבד והכליות, ציטופניות, אי סבילות אינדיבידואלית והריון. במידת הצורך, הבטוחות ביותר (אך לא לפני הלידה!) הן מנות קטנות של אספירין.

אין לרשום אינדומטצין ופנילבוטזון על בסיס אשפוז לאנשים שמקצועם דורש תשומת לב מוגברת.

אזהרות

NSAIDs יש לרשום בזהירות לחולים עם אסתמה הסימפונות, כמו גם לאנשים שחוו בעבר תגובות שליליות בעת נטילת כל NSAID אחר. עבור חולים עם יתר לחץ דם או אי ספיקת לב, יש לבחור את ה-NSAIDs המשפיעים הכי פחות על זרימת הדם הכלייתית. אצל קשישים, יש צורך לשאוף לרשום את המינונים היעילים המינימליים וקורסים קצרים של NSAIDs.

כללי מטרה ומינון

אינדיבידואליזציה של בחירת התרופה

עבור כל מטופל, יש לבחור את התרופה היעילה ביותר עם הסבילות הטובה ביותר. יתר על כן, זה יכול להיות כל NSAID, אבל כתרופה אנטי דלקתית יש צורך לרשום תרופה מקבוצה I. הרגישות של חולים ל-NSAIDs אפילו של קבוצה כימית אחת יכולה להשתנות במידה רבה, כך שחוסר היעילות של תרופה אחת לא מעיד על חוסר היעילות של הקבוצה כולה.

כאשר משתמשים ב-NSAIDs בראומטולוגיה, יש צורך לקחת בחשבון שהתפתחות ההשפעה האנטי דלקתית מפגרת אחרי האפקט משכך כאבים. זה האחרון מצוין בשעות הראשונות, בעוד ההשפעה האנטי דלקתית נצפית לאחר 10-14 ימים של שימוש קבוע, וכאשר נרשמים נפרוקסן או אוקסיקמים אפילו מאוחר יותר - לאחר 2-4 שבועות.

מִנוּן.יש לרשום תחילה כל תרופה חדשה לחולה נתון במינון הנמוך ביותר. אם נסבל היטב, המינון היומי גדל לאחר 2-3 ימים. המינונים הטיפוליים של NSAIDs הינם בטווח רחב, ובשנים האחרונות ישנה נטייה להעלות מינונים בודדים ויומיים של תרופות המאופיינות בסבילות הטובה ביותר (נפרוקסן, איבופרופן), תוך שמירה על הגבלות על המינונים המרביים של אספירין, אינדומתצין, פנילבוטזון, פירוקסיקאם. בחלק מהחולים, ההשפעה הטיפולית מושגת רק כאשר משתמשים במינונים גבוהים מאוד של NSAIDs.

זמן קבלה.עבור מרשמים לקורס ארוך טווח (לדוגמה, בראומטולוגיה), נוטלים תרופות NSAID לאחר הארוחות. אבל כדי להשיג אפקט משכך כאבים או נוגד חום מהיר, עדיף לרשום אותם 30 דקות לפני או שעתיים אחרי הארוחה, עם 1/2-1 כוס מים. לאחר נטילתו, רצוי לא לשכב במשך 15 דקות על מנת למנוע התפתחות של דלקת הוושט.

ניתן לקבוע את רגע נטילת NSAIDs גם לפי זמן החומרה המרבית של תסמיני המחלה (כאב, נוקשות במפרקים), כלומר תוך התחשבות בכרונפרמקולוגיה של התרופות. במקרה זה, אתה יכול לסטות מהמשטרים המקובלים (2-3 פעמים ביום) ולרשום NSAIDs בכל שעה של היום, אשר לעתים קרובות מאפשר לך להשיג אפקט טיפולי גדול יותר עם מינון יומי נמוך יותר.

במקרה של נוקשות בוקר חמורה, רצוי ליטול NSAIDs הנספגים במהירות מוקדם ככל האפשר (מיד לאחר היקיצה) או לרשום תרופות ארוכות טווח בלילה. נתרן נפרוקסן, אשלגן דיקלופנק ואספירין מסיס במים ("מבעבע") הם בעלי קצב הספיגה הגבוה ביותר במערכת העיכול, ולכן, הופעת השפעה מהירה יותר.

מונותרפיה

השימוש בו-זמני של שניים או יותר NSAIDs אינו מומלץ מהסיבות הבאות:

- היעילות של שילובים כאלה לא הוכחה אובייקטיבית;

- במספר מקרים דומים יש ירידה בריכוז התרופות בדם (לדוגמה, אספירין מפחית את ריכוז אינדומתצין, דיקלופנק, איבופרופן, נפרוקסן, פירוקסיקאם), מה שמוביל להיחלשות ההשפעה;

- הסיכון לפתח תגובות לא רצויות עולה. יוצא דופן הוא האפשרות להשתמש באקמול בשילוב עם כל NSAID אחר כדי להגביר את האפקט משכך הכאבים.

בחלק מהחולים ניתן לרשום שני NSAIDs בזמנים שונים של היום, למשל, אחד נספג במהירות בבוקר ואחר הצהריים, ואחד ארוך טווח בערב.

אינטראקציות בין תרופות

לעתים קרובות, לחולים המקבלים NSAIDs רושמים גם תרופות אחרות. במקרה זה, יש צורך לקחת בחשבון את האפשרות של האינטראקציה שלהם זה עם זה. לפיכך, NSAIDs יכולים לשפר את ההשפעה של נוגדי קרישה עקיפים ותרופות היפוגליקמיות דרך הפה. במקביל, הם מחלישים את השפעתן של תרופות להורדת לחץ דם, מגבירים את הרעילות של אנטיביוטיקה - אמינוגליקוזידים, דיגוקסין ועוד כמה תרופות, שיש לה משמעות קלינית משמעותית וטומנת בחובה מספר המלצות מעשיות. במידת האפשר, יש להימנע ממתן בו-זמני של NSAID ומשתנים, מחד, החלשת האפקט המשתן ומאידך, הסיכון להתפתחות אי ספיקת כליות. המסוכן ביותר הוא השילוב של indomethacin עם triamterene.

תרופות רבות שנרשמו במקביל ל-NSAIDs, בתורן, יכולות להשפיע על הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה שלהן:

- סודיום ביקרבונט משפר את הספיגה של NSAIDs במערכת העיכול;

- ההשפעה האנטי דלקתית של NSAIDs מועצמת על ידי גלוקוקורטיקואידים ותרופות אנטי דלקתיות "איטות" (בסיסיות) (תכשירי זהב, אמינוקינולינים);

- ההשפעה המשככת כאב של NSAIDs מועצמת על ידי משככי כאבים נרקוטיים ומשככי הרגעה.

השפעת NSAIDS על השפעת סמים אחרים.

אינטראקציה פרמקוקינטית

נוגדי קרישה עקיפים +כל ה-NSAIDs, במיוחד אספירין → עקירה מחלבוני פלזמה, השפעה נוגדת קרישה מוגברת← הימנעו מתרופות ממשפחת NSAIDs במידת האפשר או עקבו מקרוב.

תרופות היפוגליקמיות דרך הפה (נגזרות סולפונילאוריאה) + Phenylbutazone, Oxyphenbutazone → עיכוב חילוף החומרים בכבד, שיפור ההשפעה ההיפוגליקמית. הימנעו מתרופות ממשפחת NSAIDs במידת האפשר או עקבו מקרוב אחר רמות הגלוקוז בדם.

תרופות היפוגליקמיות דרך הפה + כל ה-NSAIDs, במיוחד אספירין → עקירה מחלבוני פלזמה, מגבירים את ההשפעה ההיפוגליקמית.

דיגוקסין +כל ה-NSAIDs ← עיכוב הפרשת דיגוקסין בכליות במקרה של תפקוד כליות לקוי (במיוחד בילדים צעירים וקשישים), הגדלת ריכוזו בדם, רעילות מוגברת.אם תפקוד הכליות תקין, סבירות נמוכה יותר לאינטראקציה. הימנע מ-NSAIDs במידת האפשר, או מעקב קפדני אחר פינוי קריאטינין וריכוז דיגוקסין בדם.

אנטיביוטיקה, אמינוגליקוזידים +כל NSAIDs → עיכוב הפרשת כליית האמינוגליקוזידים, הגדלת ריכוזם בדםשליטה קפדנית על ריכוזי האמינוגליקוזידים בדם.

מתוטרקסט (מינונים "לא ראומטולוגיים" גבוהים) +כל ה-NSAIDs ← עיכוב הפרשת הכליה של מתוטרקסט, הגברת הריכוז שלו בדם והרעילות(אין אינטראקציה עם המינון ה"ראומטולוגי" של methotrexate) מתן סימולטני הוא התווית נגד. מקובל להשתמש ב-NSAIDs בתקופות של כימותרפיה.

תכשירי ליתיום +כל ה-NSAIDs (במידה פחותה - אספירין, סולינדק) ← עיכוב הפרשת ליתיום בכליות, הגברת הריכוז שלו בדם והרעילותהשתמש באספירין או בסולינדק אם יש צורך בתרופות NSAID. שליטה קפדנית על ריכוז הליתיום בדם.

תכשירי ליתיום +פניטואין, פנילבוטזון, אוקסיפנבוטזון → עיכוב חילוף החומרים, עלייה בריכוז וברעילות בדם.הימנע מתרופות ממשפחת ה-NSAIDs במידת האפשר או עקוב מקרוב אחר ריכוזי הפניטואין בדם.

אינטראקציה פרמקודינמית

תרופות להורדת לחץ דם – חוסמי בטא, משתנים, מעכבי ACE+כל ה-NSAIDs - במידה רבה ביותר - אינדומתצין, פנילבוטזון. בקטן ביותר – sulindak → החלשת השפעת לחץ הדםעקב עיכוב סינתזת PG בכליות (אצירת נתרן ומים) ובכלי דם (כיווץ כלי דם). השתמש בסולינדק ובמידת האפשר הימנע מתרופות NSAIDs אחרות ליתר לחץ דם. בקרת לחץ דם קפדנית. טיפול מוגבר נגד יתר לחץ דם עשוי להידרש.

משתנים+ כל ה-NSAIDs - במידה הרבה ביותר - אינדומטצין, פנילבוטזון. לכל הפחות - sulindac → היחלשות ההשפעות המשתנות והנטריאורטיות, החמרה במצב באי ספיקת לב. הימנע מ-NSAIDs (למעט sulindac) באי ספיקת לב, מעקב קפדני אחר מצבו של המטופל.

נוגדי קרישה עקיפים +כל NSAIDs → סיכון מוגבר לדימום במערכת העיכולעקב פגיעה ברירית ועיכוב הצטברות הטסיות.

שילובים בסיכון גבוה!

משתנים +כל NSAIDs (במידה פחותה - Sulindac) → סיכון מוגבר לפתח אי ספיקת כליות -השילוב הוא התווית נגד.

Triamterene+Indomethacin → סיכון גבוה לפתח אי ספיקת כליות חריפה -השילוב הוא התווית נגד.

כל המשתנים חוסכי אשלגן +כל ה-NSAIDs → סיכון גבוה להיפרקלמיה - הימנעו משילובים כאלה או מעקב קפדני אחר רמות האשלגן בפלזמה.

ישנה קבוצה גדולה של מחלות, שקשר פתוגני חשוב שלהן הוא השפעת תוכן קיבה חומצי על הקרום הרירי של מערכת העיכול העליונה (GIT). אלה הם כיב קיבה וכיב תריסריון (DU); מחלת ריפלוקס גסטרו-וופגיאלי (GERD); כיבים הקשורים לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs); דלקת קיבה כרונית עם דיספפסיה שאינה כיב; כיבים סימפטומטיים בתסמונת זולינגר-אליסון; כיבים פפטי של גסטרואנטרונאסטומוזיס וכו'. חוסר איזון בין גורמי התוקפנות של תוכן הקיבה לבין גורמי ההגנה של הקרום הרירי של הקיבה והתריסריון הוא רעיון קלאסי של הפתוגנזה של מחלת כיב פפטי. הנושאים של טיפול תרופתי רציונלי של מחלות תלויות חומצה של מערכת העיכול העליונה הן מהדוחקות ביותר בשל השכיחות הנרחבת שלהן, אטיופתוגנזה מורכבת וארסנל גדול של תרופות. בעיקר אנשים בגיל העבודה סובלים מפתולוגיה זו של מערכת העיכול, שמעמידה אותם בקטגוריה של בעיות רפואיות, אלא גם בעיות חברתיות משמעותיות. עם זאת, מנגנוני ההגנה על רירית הקיבה מונעים את נזקיה. גורמי ההגנה החשובים ביותר הם: מחסום רירי מגן; סינתזה של ביקרבונט; סינתזה של פרוסטגלנדינים מגנים; מצב של זרימת דם אזורית; בלם חומצה אנטרודאודנל; התחדשות אפיתל.

לפרוסטגלנדינים (PG) חשיבות רבה בשמירה על הרמה הבסיסית של הפרשת ביקרבונט, והשתתפות הליקובקטר פילורי הוכחה במנגנון הפחתת הפרשתם. גורמים אגרסיביים הפוגעים בקרום הרירי כוללים: ייצור יתר של חומצה הידרוכלורית ופפסין; זיהום של הקרום הרירי עם H. pylori; ההשפעות המזיקות של מיץ מרה ומיץ לבלב הקשורים לפגיעה בתנועתיות של איברים אלה והתפתחות של ריפלוקס תריסריון. שימוש ארוך טווח במספר תרופות הוא גורם מזיק חשוב לקרום הרירי של הקיבה והתריסריון. לפיכך, NSAIDs (חומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, קטורולק, דיקלופנק וכו') וגלוקוקורטיקוסטרואידים (GCS) תורמים לעיכוב גורמי הגנה: הראשונים על ידי דיכוי הסינתזה של פרוסטגלנדינים, השניים על ידי השפעה על תהליכי מיקרו-סירקולציה וגירוי, התחדשות. של הפרשת חומצה הידרוכלורית ופפסין. לפיכך, משימה דחופה של טיפול תרופתי רציונלי לחולים הסובלים ממחלות מערכת העיכול היא האפשרות לריבד את הסיכון לפתח סיבוכים בעת שימוש בתרופות מקבוצת ה-NSAID ביחד.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות הן בין התרופות הפופולריות ביותר והן בעלות חשיבות רבה עבור טיפול רפואי מעשי, מכיוון שהן משמשות לעתים קרובות בפרקטיקה רפואית יומיומית; רבות מהתרופות הללו זמינות ללא מרשם, כלומר, הן זמינות באופן נרחב עבור האוכלוסייה.

יותר מ-30 מיליון אנשים בעולם נוטלים NSAIDs מדי יום, 40% מהם מעל גיל 60. ההערכה היא שמספר החולים שכאלו יגדל ככל שאוכלוסיית המדינות המפותחות תזדקן, ובהתאם לכך תגדל שכיחות המחלות שעבורן משתמשים ב-NSAIDs. ראשית, מדובר במחלות ניווניות של מערכת השלד והשרירים ובנגעים ראומטיים של רקמות רכות, אשר להן לא רק משמעות רפואית, אלא גם חברתית, שכן היא מביאה לאובדן כושר עבודה ולנכות לאורך זמן.

פרמקודינמיקה של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

השימוש הנרחב ב-NSAIDs מוסבר על ידי קשת הפעולה האוניברסלית של תרופות אלו. יש להם השפעות אנטי דלקתיות, משככות כאבים והורדות חום ומביאות הקלה לחולים עם התסמינים המתאימים הנצפים במחלות רבות. בשל פעילותם משכך כאבים, NSAIDs מהווים קבוצה של משככי כאבים לא נרקוטיים (לא אופיאטים). לאחר שהחלו טיפול ב-NSAIDs, חולים עם מחלות ראומטיות עוברים לעיתים רחוקות מאוד (לא יותר מ-10% מהמקרים) ליטול משככי כאבים פשוטים. ברפואה הקלינית מזהים תופעה הנפוצה בתדירות גבוהה - כאב, שיכול להיות מגוונים בביטוייו ובגורמים שלו. זה יכול להתרחש כתגובה ביולוגית מגנה של הגוף. עם זאת, כאב חמור, בלתי נסבל או ארוך טווח יוצר מוקדים של עירור פתולוגי, משפר שינויים תפקודיים ומורפולוגיים באיברים ובתצורות שרירים ושלד. כאב חריף הוא סימפטום, אך כאב כרוני יכול למעשה להפוך למחלה בפני עצמה. מומחים ממדינות שונות תמימי דעתם כי ההבדלים ביעילות של NSAIDs בשימוש כמשככי כאבים ותרופות אנטי דלקתיות קטנים יחסית. סקירות של כמה עשרות מחקרים קליניים של תרופות שונות בקבוצה זו עבור דלקת מפרקים ניוונית, דלקת מפרקים שגרונית ודורסופתיה אינן מספקות עילה לדרג תרופות אלו לפי מידת היעילות שלהן.

פעולתם של משככי כאבים מכוונת למניעה והפחתת ההפעלה של אפרנטים ראשוניים ודיכוי העברת דחפי כאב ברמה הסגמנטלית והעל-סגמנטלית. גישה מונעת להגנה על המטופל מפני השפעות טראומה כירורגית אפשרית על ידי רישום NSAIDs לפני הניתוח. המנגנון של השפעה זו קשור למניעת רגישות יתר מרכזית של נוירונים בקרניים הגביות של חוט השדרה, השפעת NSAIDs על המנגנונים ההיקפיים והמרכזיים של הופעת והתפתחות כאב חריף, ובכך מונעת שינויים נוירופלסטיים פתולוגיים בגוף. עמוד שדרה. זה מבטל את האפשרות שכאב פיזיולוגי יהפוך לפתולוגי (נוירופתי). יחד עם זאת, NSAIDs יכולים להיחשב כסוכנים פתוגנטיים, מה שמרחיב ומשנה משמעותית את הרעיון של תרופות בקבוצה זו לא רק כאמצעי לטיפול סימפטומטי.

תחומי היישום של NSAIDs מגוונים. המחלות העיקריות לטיפול בהן משתמשים בתרופות בקבוצה זו כוללות את הדברים הבאים:

  • מחלות ראומטיות: שיגרון (קדחת שגרונית), דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים שיגדונית ופסוריאטית, דלקת ספונדיליטיס (אנקילוזינג ספונדיליטיס), תסמונת רייטר;
  • מחלות לא ראומטיות של מערכת השרירים והשלד: דלקת מפרקים ניוונית, מיוסיטיס, דלקת גידים, טראומה (בבית, ספורט);
  • מחלות נוירולוגיות (נוירלגיה, radiculitis, sciatica, lumbago);
  • קוליק כליות, כבדי;
  • מניעת פקקת עורקים;
  • דיסמנוריאה;
  • חום;
  • תסמונת כאב של אטיולוגיות שונות.
נכון לעכשיו, ארסנל ה-NSAIDs רחב למדי. תרופות בקבוצה זו מחולקות באופן מסורתי לפי המבנה הכימי שלהן, אך סיווג זה אינו משקף את התכונות של הקבוצות השונות של NSAIDs. לשימוש נכון שלהם בפרקטיקה הקלינית, חשוב להכיר את ההבדלים במנגנון הפעולה של NSAIDs מסוימים ובהתאם, לסווג אותם לפי קריטריון זה.

מנגנון הפעולה של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

בעשורים האחרונים חלה התקדמות משמעותית בחקר מנגנון הפעולה של NSAIDs. אז, בתחילת שנות ה-70. J.R. וויין וקבוצת חוקרים הראו שההשפעות משככות כאבים, נוגדות חום ואנטי דלקתיות של חומצה אצטילסליצילית נובעות מדיכוי סינתזת PG. כמו כן, הוכח כי מנגנון הפעולה של NSAIDs הוא עיכוב של cyclooxygenase (COX), עקב כך ייצור PG מופחת. מערך התגובות המורכב המרכיב את התהליך הדלקתי כולל מספר רב של חומרים פעילים ביולוגית המהווים מתווכים של דלקת. אלה כוללים חלבונים ופוליפפטידים (קינינים וקאליקריינים), גורמי לויקוציטים (גורמי כימוטקסיס, אינטרלוקינים, אנטי-קיילונים וכו'), חלבונים של מערכת המשלים; אמינים ביוגניים (היסטמין וסרוטונין) ומוצרים של חילוף חומרים של חומצה ארכידונית - איקוסנואידים (PG, פרוסטציקלין, תרומבוקסנים) ולוקוטריאנים.

ל-NSAIDs יש השפעה מדכאת על היווצרות וביטוי ההשפעות של רבים מהגורמים המפורטים. עם זאת, השפעת התרופות על פעילות החלבונים והאמינים הביוגניים מיוחסת בעיקר להשפעות משניות. על פי תפיסות מודרניות, המנגנון המרכזי והכללי ביותר של הפעולה האנטי דלקתית של NSAIDs הוא עיכוב הביוסינתזה של PG מחומצה ארכידונית. עוד בשנות ה-70. הובעה גרסה לגבי קיומם של סוגים שונים של COX. הסינתזה של COX-1 היא מכוננת, כלומר, האנזים מתבטא כל הזמן ומתפקד ברקמות ובאיברים ומעורב בעיקר בוויסות תהליכים פיזיולוגיים. הביטוי של COX-2 (רמת פעילותו בתנאים פיזיולוגיים נמוכה מאוד) מושרה על ידי ציטוקינים במהלך נזק לרקמות או דלקת, והסינתזה של PGs פלוגגני קשורה לפעילותו.

היכולת של NSAIDs לעכב את הסינתזה של PGs המעורבים בפיתוח התהליך הפתולוגי קובעת את ההשפעות האנטי-דלקתיות, משככות כאבים ומורדות חום. תופעות לוואי לא רצויות של NSAIDs, כגון שחיקות ונגעים כיבים במערכת העיכול, דימום קיבה והפרעה בתפקוד הכלייתי, מתפתחות גם הן עקב עיכוב היווצרות אייקוסנואידים - פרוסטציקלין (PG I2), PG E2 וטרומבוקסן A2. לפיכך, הפעילות הכיבית של NSAIDs נגרמת על ידי הפרה של התפקודים הפיזיולוגיים של PG E2 ושל prostacyclin ברירית הקיבה. שני ההורמונים מבצעים תפקיד מגן ומגן על מערכת העיכול: הם ממריצים את ייצור הריר, מעכבים הפרשת חומצה הידרוכלורית ומשפרים את תזונת הרקמות על ידי הרחבת כלי הדם ושיפור המיקרו-סירקולציה. לפיכך, בעת נטילת NSAIDs, דיכוי סינתזת PG מוביל להתפתחות שחיקות של הקרום הרירי והנגעים הכיביים שלה.

נכון להיום, רצוי לסווג את ה-NSAIDs לפי פעילותם המעכבת נגד איזופורמים של COX, או לפי מנגנון הפעולה שלהם. על פי מספר מחקרים, רוב ה-NSAIDs מעכבים את COX-1 ו-COX-2 באופן שווה. על פי סלקטיביות הפעולה ביחס לעיכוב של שני האיזופורמים של COX, נבדלים NSAIDs סלקטיביים ולא סלקטיביים. אלה לא סלקטיביים מדכאים את שני האיזואנזימים באותה מידה, סלקטיביים - בעיקר COX-2. מספר מחברים מציינים כי מעכבי COX-2 סלקטיביים פחות יעילים לכאבים הקשורים לנגעים דלקתיים של המפרקים ועמוד השדרה מאשר NSAIDs לא סלקטיביים.

עיכוב של COX-2 נחשב לאחד המנגנונים של פעילות אנטי דלקתית ומשכך כאבים של NSAIDs, ועיכוב COX-1 נחשב כמנגנון להתפתחות תגובות שליליות של תרופות.

ברור שלמעכבי COX לא סלקטיביים, כמו קטורולק, יש את הפעילות המשככת כאבים הגבוהה ביותר. מעכבי COX-2 סלקטיביים מספקים משכך כאבים דומה לזה הנגרם על ידי NSAIDs מסורתיים, אך אינם חורגים מהם בפעילות משכך כאבים. היחס בין פעילותם של NSAIDs לפי מידת החסימה של COX-1/COX-2 מאפשר לנו לשפוט את הרעילות הפוטנציאלית שלהם: ככל שערך זה נמוך יותר, התרופה סלקטיבית יותר ל-COX-2 ובהתאם, פחות רעילה. . לדוגמה, עבור nimesulide זה 0.22; עבור meloxicam - 0.33; דיקלופנק - 2.2; piroxicam - 33; אינדומתצין - 107. מחקרים הראו כי לאחר נטילת 100 מ"ג של אצקלופנק, פעילות COX-2 בנויטרופילים אנושיים נחסמת ביותר מ-97%, ופעילות COX-1 ב-46%; כאשר נוטלים 75 מ"ג של דיקלופנק, יחס זה היה 97 ו-82%, בהתאמה.

סיווג תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

הסיווג של NSAIDs לפי מנגנון הפעולה שלהם מקובל בדרך כלל.

  • מעכבי COX-1 סלקטיביים:
    • חומצה אצטילסליצילית במינונים נמוכים (0.1-0.2 גרם ליום).
    • מעכבים לא סלקטיביים של COX-1 ו-COX-2:
  • חומצה אצטילסליצילית במינונים גבוהים (1.0-3.0 גרם ליום או יותר); פנילבוטזון; איבופרופן; קטופרופן; נפרוקסן; חומצה niflumic; piroxicam; lornoxicam; דיקלופנק; אצקלופנק; אינדומתצין ומספר NSAIDs אחרים.
    • מעכבי COX-2 סלקטיביים:
  • meloxicam; נימסוליד.
    • מעכבי COX-2 סלקטיביים ביותר:
  • סלקוקסיב; etoricoxib.
    מעכבי COX-3 סלקטיביים (?):
  • פרצטמול; נתרן מטמיזול.

נכון לעכשיו, המחקר על הסלקטיביות של NSAIDs נמשך.

פרמקוקינטיקה של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

מאפיין חשוב המשפיע גם על הפרמקודינמיקה של תרופות הוא הפרמקוקינטיקה של NSAIDs.

בנטילה דרך הפה, כל התרופות בקבוצה זו נספגות היטב (עד 80-90% ומעלה) במעיים העליונים, אך עבור תרופות בודדות קצב הספיגה והזמן להגיע לריכוזי פלזמה מקסימליים עשויים להשתנות באופן משמעותי.

רוב ה-NSAIDs הם נגזרות של חומצות אורגניות חלשות. בשל תכונותיהן החומציות, לתרופות אלו (ו/או למטבוליטים שלהן) זיקה גבוהה לחלבונים - הן נקשרות לחלבוני פלזמה ביותר מ-90%. זיקה גבוהה לחלבוני פלזמה היא הסיבה לעקירה התחרותית של תרופות מקבוצות אחרות מהקשר שלהן עם אלבומין. מטבוליזם של NSAIDs מתרחש בעיקר בכבד באמצעות גלוקורונידציה. מספר תרופות (diclofenac, aceclofenac, ibuprofen, piroxicam, celecoxib) עוברות הידרוקסילציה מראש בהשתתפות ציטוכרום P-450 (בעיקר איזואנזימים CYP2C9). מטבוליטים וכמויות שיוריות של התרופה בצורה ללא שינוי מופרשים על ידי הכליות עם שתן, ובמידה פחותה, על ידי הכבד עם מרה.

ה-T½ של התרופה בפלזמה ובאתר הדלקת (לדוגמה, בחלל המפרק) שונה גם הוא, בפרט, עבור דיקלופנק הם 2-3 שעות ו-8 שעות, בהתאמה. לכן משך ההשפעה האנטי דלקתית לא תמיד מתאם לפינוי התרופה מפלזמה.

רוב ה-NSAIDs, הן סלקטיביות והן לא סלקטיביות, הן תרופות פעילות מאוד אך בטוחות יחסית בשל הפצתן וחילוף החומרים שלהן. הם חודרים ומצטברים בקלות ברקמה דלקתית, אך מתנקים במהירות מהתא המרכזי, כולל הדם, דופן כלי הדם, הלב והכליות, מה שמפחית את האפשרות לפתח תופעות לוואי (ADRs).

תופעות לוואי בעת שימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

למרות היעילות הקלינית ללא ספק, לשימוש ב-NSAIDs יש מגבלות. הסיבה לכך היא שאפילו שימוש קצר טווח בתרופות אלו במינונים קטנים עלול להוביל להתפתחות תופעות לוואי, המתרחשות בכ-25% מהמקרים, וב-5% מהחולים עלולים לסכן חיים חמורים. הסיכון לתופעות לוואי גבוה במיוחד בקרב קשישים וסניליים, המהווים יותר מ-60% מהמשתמשים ב-NSAID.

לחלק ניכר מהחולים הללו יש מחלה נלוות אחת, או יותר פעמים רבות, (יתר לחץ דם עורקי, סוכרת, אנגינה פקטוריס וכו'), מה שמגביר באופן משמעותי את הסיכון לסיבוכים.

כעת הוכח כי עד 50% מכל התגובות הפרמקולוגיות הלא טיפוסיות - חוסר יעילות של תרופות או תגובות שליליות - יכולות להיות קשורות למאפיינים הגנטיים של חולים, כלומר עם אזורים פולימורפיים של גנים לחלבונים המעורבים בפרמקוקינטיקה או בפרמקודינמיקה של תרופות. , מה שנקרא סמנים פולימורפיים או וריאנטים אללים. עבור NSAIDs, גן מועמד כזה הוא CYP2C9, המקודד לאנזים העיקרי להמרה ביולוגית של NSAIDs בכבד. בהקשר זה, בשנים האחרונות מופנית תשומת לב מיוחדת לבעיית השימוש הבטוח ב-NSAIDs, כאשר המאפיין השלילי העיקרי של כל התרופות בקבוצה זו הוא הסיכון הגבוה לפתח תגובות שליליות ממערכת העיכול (טבלה).

30-40% מהחולים המקבלים NSAIDs חווים הפרעות דיספפטיות, ל-10-20% יש שחיקות וכיבים בקיבה ובתריסריון, ול-2-5% יש דימום ונקב.

למרות הזיהוי של התוויות נגד וסיכונים חדשים, NSAIDs מסורתיים ומעכבי COX-2 סלקטיביים נשארים עמודי התווך של הטיפול בכאב, דלקת וחום. כאשר מעריכים את הבטיחות של NSAIDs, יש לזכור שגורמי סיכון כמו יתר לחץ דם עורקי, דיסליפידמיה, סוכרת, עישון ועודף משקל מסוכנים יותר מבחינת התפתחות סיבוכים מאשר שימוש בתרופות.

נימסוליד: בטיחות השימוש

אחת התרופות הנפוצות ביותר מקבוצת NSAID היא nimesulide.

Nimesulide (Nise ®) הוא מעכב סלקטיבי של COX-2, הקובע את ההשפעה האנטי-דלקתית והמשככת כאבים הפעילה של התרופה ובמקביל, את הבטיחות הגבוהה שלה.

מאחר שהתרופה מעכבת רק מעט את פעילות COX-1 ויש לה השפעה מועטה על היווצרות PG בתנאים פיזיולוגיים, הסיכון לתופעות לוואי מופחת. בניגוד לרוב החומרים הסלקטיביים של COX-2, לנימסוליד יש השפעה אנטי-פירטית חזקה. השפעות אנטיהיסטמין, אנטי ברדיקינין ו-chondroprotective של nimesulide מצויות גם כן.

התרופה נספגת באופן מלא ודי מהר ממערכת העיכול, הריכוז המרבי בפלסמת הדם מושג 1.5-2.5 שעות לאחר המתן. בכפוף להשפעה של מעבר ראשון דרך הכבד. קשירת חלבון פלזמה היא 95-99%. חודר היטב לסביבה החומצית של אתר הדלקת (הריכוז הוא 40% מריכוז הפלזמה), נוזל סינוביאלי (43%). חודר בקלות מחסומים היסטוריים. Nimesulide עובר חילוף חומרים פעיל בכבד, המטבוליט העיקרי - 4-hydroxynimesulide (25% מהמינון שנלקח) - בעל פעילות תרופתית דומה, מופרש על ידי הכליות (65%) והכבד עם מרה (35%). T½ הוא 1.5-5 שעות.

אינדיקציות לשימוש בנימזוליד הן: דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים עם שיגרון והחמרה של גאוט, דלקת מפרקים פסוריאטית, דלקת מפרקים אנקילוזית, אוסטאוכונדרוזיס עם תסמונת רדיקולרית, רדיקוליטיס, דלקת עצב הסיאטית, דלקת עצב הסיאטית, lumbago, osteoarthritis, osteoarthritis. רקמות ומערכת השרירים והשלד (פגיעה וקרע של רצועות, חבורות).

שולחן. תופעות לוואי שנצפו בעת נטילת תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

איבר או מערכת איברים תופעות לוואי תדירות התרחשות, %
מערכת עיכול בחילות, הקאות, שלשולים, עצירות; שחיקות וכיבים פפטי של הקיבה והתריסריון; דלקת הוושט; קשיחות 10–50
דימום במערכת העיכול; שחיקות מעי דק 1–5
כָּבֵד נזק רעיל לכבד, הפטיטיס, אי ספיקת כבד 1–5
מערכת הלב וכלי הדם לחץ דם מוגבר, אגירת נוזלים והגדלת נפח הדם במחזור הדם 1–5
כליות נפרופתיה, הפרעה בסינון הגלומרולרי ובתפקוד הצינורי, אגירת נוזלים בגוף, בצקות, ירידה בהפרשת נתרן בהשפעת משתנים, דלקת כליות אינטרסטיציאלית. 1–5
דָם אֲנֶמִיָה; עיכוב של hematopoiesis במח העצם - לויקופניה ו agranulocytosis; הפרעת צבירה של טסיות דם <1
מערכת נשימה החמרה של אסתמה הסימפונות בחולים עם נזלת, פוליפים באף ואורטיקריה (תסמונת וידאל) <1
מערכת העצבים המרכזית כאבי ראש, בלבול, הזיות, דיכאון, רעד, טינטון, סחרחורת, אמבליופיה רעילה 1–5
דלקת קרום המוח אספטית 0,01
מערכת החיסון רגישות יתר: אורטיקריה, פריחה בעור, גירוד, דלקת ריאות <1
איברים אחרים Ototoxicity, stomatitis, vasculitis, אי פוריות, נזק לסחוס <1

נימסוליד יעיל לאוסטאוכונדרוזיס, אוסטיאוארתרוזיס, תסמונת כאב ממקורות שונים, כולל כאב בתקופה שלאחר הניתוח, פציעות, ארתרלגיה, כאבי שרירים, אלגודיסנוריאה, כאבי שיניים וכאבי ראש; חום ממקורות שונים, כולל מחלות זיהומיות ודלקתיות.

Nimesulide נקבע דרך הפה למבוגרים במינון של 0.1 גרם 2 פעמים ביום, המינון היומי המרבי הוא 0.2 גרם. לשימוש חיצוני, התרופה מיוצרת בצורה של ג'ל, מיושם בשכבה דקה, 3-4 פעמים יום.

מבין ההשפעות הלא רצויות, nimesulide יכול לגרום להפרעות דיספפטיות, לעיתים רחוקות - נגעים שחוקים וכיבים ברירית מערכת העיכול, פעילות מוגברת של טרנסמינאזות בכבד, כאבי ראש, סחרחורת, טרומבוציטופניה, לויקופניה, תגובות אלרגיות. ניתוח של הסיכון לפתח דימום במערכת העיכול בזמן נטילת NSAIDs במחקר קליני ואפידמיולוגי רחב היקף הראה שמתוך 2813 (קבוצת הביקורת כללה 7193 חולים) פרקים של סיבוך זה, נימסוליד היה אחד הבטוחים ביותר. הסיכון היחסי לדימום עבור nimesulide היה 3.2, diclofenac - 3.7, meloxicam - 5.7, rofecoxib - 7.2. נימסוליד נחקר באופן פעיל ברוסיה. סקירה של מחקרים קליניים רוסיים שקבעו את היעילות והבטיחות ההשוואתית של תרופה זו לתקופה שבין 1995 ל-2009 כללה 21 מחקרים (1590 מטופלים) שבהם נרשם נימסוליד במינון של 200 עד 400 מ"ג ליום לתקופה של 7 ימים עד 12 חודשים.

התרופה הראתה בטיחות משמעותית מהימנה: לא זוהו סיבוכים מסוכנים במערכת העיכול כגון דימום או ניקוב כיב. כיבי קיבה ותריסריון התגלו ב-13.3% מהחולים שנבדקו, וזה בערך 1/3 פחות מאשר בשימוש ב-NSAIDs קלאסיים לא סלקטיביים.

נושא חשוב בשימוש בטוח בנימסוליד הוא הערכת השפעתו על תפקודי הכבד. בממוצע, סיבוכים כבדים חמורים, המתבטאים בתסמונות כולסטטיות וציטוליטיות בולטות קלינית או אי ספיקת כבד חריפה, מתרחשים במהלך שימוש קבוע ב-NSAIDs בכ-1 מתוך 10,000 חולים. במהלך 5 השנים האחרונות, הדיון בבעיית רעילות הכבד של nimesulide היה תחת פיקוח מיוחד, במיוחד על ידי רשויות הרגולציה האירופיות. כיום התקבלה החלטת פשרה להמליץ ​​על שימוש בנימסוליד באיחוד האירופי עם מרשם קורס לתקופה ממוצעת של עד 15 ימים ובמינון שלא יעלה על 200 מ"ג ליום; ייקבע שימוש נוסף בתרופה על ידי הרופא המטפל בנפרד. בסך הכל, חוות הדעת הסופית של EMEA (סוכנות התרופות האירופית) על nimesulide מדגישה את פרופיל הבטיחות החיובי של nimesulide. אנו מבטיחים לפתח ולתחזק מערכת מעקב תרופתית בארצנו לצורך הערכה אמינה של כל הפרעות התופעות החמורות הקשורות לשימוש ב-NSAIDs, לרבות השפעת נימסוליד על המצב התפקודי של הכבד. נכון לעכשיו, ניתוח של נתוני הספרות הזמינים על הפדרציה הרוסית מראה כי רעילות הכבד של nimesulide אינה שונה מנציגים אחרים של מחלקת NSAID. יחד עם זאת, לנימסוליד פרופיל פרמקו-כלכלי חיובי, מה שהופך אותו לזמין לכל החולים הנזקקים.

סיכום

לפיכך, טיפול תרופתי רציונלי של חולים עם פתולוגיה נלווית, הסובלים הן ממחלות מערכת העיכול והן מפתולוגיה של מערכת השרירים והשלד, טיפול סימפטומטי של כאב ותסמונת דלקתית צריך להתבצע תוך התחשבות בגישה מותאמת אישית לחולה ובבחירה רציונלית של תרופות.

זה בא לידי ביטוי בצורה הברורה ביותר כאשר נוטלים תרופות NSAID, גלוקוקורטיקוסטרואידים, בנזודיאזפינים, אנטיביוטיקה (ציפרלקס, טטרציקלין, מטרונידזול, ניטרופורנטואין), תרופות נגד שחפת (איזוניאזיד), תיאופילין, דיגוקסין, כינידין, וורפרין, תרופות פניטיטואין, ברזל וכו'. מקבוצת ה-NSAID, תוך התחשבות בתכונות הפרמקוקינטיות, הפרמקודינמיות העיקריות, היעילות הקלינית והבטיחות שלהם עוזרים לשפר את הפרוגנוזה של המחלה, את איכות החיים של המטופל ולהגביר את ההיצמדות של המטופל לטיפול.

אחת התרופות הנחקרות ביותר מקבוצת ה-NSAID, בעלת פרופיל פרמקו-כלכלי חיובי עם רמת יעילות ובטיחות גבוהה למדי, היא נימסוליד (Nise ®). כדי להגביר את יעילות הטיפול, מומלץ להשתמש ב-NSAID במינונים האפקטיביים הנמוכים ביותר ובמידת האפשר גם בקורס הקצר ביותר. השימוש בתרופות המבוססות על עקרונות הרפואה המבוססת על ראיות, הערכה מקיפה של אינטראקציות תרופתיות, כמו גם הערכה מקיפה של גורמי סיכון ל-ADR הם הבסיס להגברת היעילות והבטיחות של טיפול תרופתי מורכב באמצעות NSAIDs.

רשימת ספרות משומשת

  1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. וכו. שימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. מ.: IMA-Press, 2009. 167 עמ'.
  2. Ignatov Yu.D., Kukes V.G., Mazurov V.I.פרמקולוגיה קלינית של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. מ.: GEOTAR-Media, 2010. 262 עמ'.
  3. Gillis J.C., Brogden R.N. קטורולאק.הערכה מחודשת של תכונותיו הפרמקודינמיות והפרמקוקינטיות והשימוש הטיפולי בטיפול בכאב // תרופות. 1997. כרך. 53. מס' 1. עמ' 139-188.
  4. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al.השפעת איבופרופן במינון גבוה בחולים עם סיסטיק פיברוזיס // N. Engl. J. Med. 1995. כרך. 332. מס' 13. עמ' 848-854.
  5. נסונוב א.ל.סיכויים לשימוש בתרופה נוגדת הדלקת הלא סטרואידית החדשה nimesulide // פרמקולוגיה וטיפול קליני. 1999. מס' 8 (1). עמ' 65-69.
  6. לורנס ד.ר., בנט פ.נ.. פרמקולוגיה קלינית. מהדורה 7. אדינבורו: צ'רצ'יל ליווינגסטון, 1992.
  7. נובל ש., בלפור J.A. Meloxicam // תרופות. 1996. כרך. 51. מס' 3. עמ' 424-430.
  8. Folomeeva O.M., Erdes Sh.היבטים חברתיים של מחלות ראומטיות ברוסיה. שיטות מודרניות לאבחון וטיפול במחלות ראומטיות. מ', 2006. עמ' 14-20.
  9. Espinosa L., Lipani J., Poland M. et al. נקבים, כיבים ודימומים בניסוי גדול, אקראי, רב-מרכזי של נמובטון בהשוואה לדיקלופנק, איבופרופן, נפרוקסן ופירוקסיקם // Rev. Esp. ראומטול. 1993. מס' 20 (נספח א'). עמ' 324.
  10. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J.סיכון לאי ספיקת כליות הקשורה לשימוש באצטמינופן, אספירין ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות // N. Engl. J. Med. 1994. כרך. 331. מס' 25. עמ' 1675-1679.
  11. נסונוב א.ל.. מעכבים ספציפיים של cyclooxygenase 2 ודלקת: סיכויים לשימוש בתרופה Celebrex // Russian Rheumatology. 1999. מס' 4. עמ' 2-13.
  12. אינסל פ.א.תרופות ותרופות משככי כאבים-נוגדות חום ואנטי דלקתיות המשמשות לטיפול בגאוט // Goodman & Gilman's the pharmacological base of therapeutics. מהדורה 9, ניו יורק: McGraw-Hill, 1996. P. 617-657.
  13. Brooks P.M., Day R.O.תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות - הבדלים ודמיון // N. Engl. J. Med. 1991. כרך. 324. מס' 24. עמ' 1716-1725.
  14. גוסלנדי מ. רעילות קיבה של טיפול נגד טסיות עם אספירין במינון נמוך // תרופות. 1997. כרך. 53. מס' 1. עמ' 1-5.
  15. אלוף G.D., Feng P.H., Azuma T. et al.נזק למערכת העיכול המושרה על ידי NSAID אפידמיולוגיה, סיכון ומניעה, עם הערכה של תפקידו של מיסופרוסטול. פרספקטיבה והסכמה של אסיה-פסיפיק // סמים. 1997. כרך. 53. מס' 1. עמ' 6-19.

ללא ספק, מנגנון הפעולה החשוב ביותר של NSAIDs הוא היכולת לעכב COX, אנזים המזרז את ההמרה של חומצות שומן רב בלתי רוויות חופשיות (לדוגמה, חומצה ארכידונית) לפרוסטגלנדינים (PGs), כמו גם אייקוסנואידים אחרים - תרומבוקסנים (TrA2). ) ופרוסטציקלין (PG-I2) (איור 1). הוכח שלפרוסטגלנדינים פעילויות ביולוגיות מגוונות:

א) הם מתווכים של התגובה הדלקתית: הם מצטברים באתר הדלקת וגורמים להרחבת כלי דם מקומית, בצקת, הפרשה, נדידת לויקוציטים והשפעות אחרות (בעיקר PG-E2 ו-PG-I2);

ב) לעשות רגישות לקולטניםלמתווכים כאב (היסטמין, ברדיקינין) והשפעות מכניות, הורדת סף הרגישות;

V) להגביר את הרגישות של מרכזי ויסות תרמי ההיפותלמוסלפעולה של פירוגנים אנדוגניים (אינטרלויקין-1 וכו') הנוצרים בגוף בהשפעת חיידקים, וירוסים, רעלים (בעיקר PG-E2);

ז) ממלאים תפקיד פיזיולוגי חשוב בהגנה על הקרום הרירי של מערכת העיכול(הפרשה מוגברת של ריר ואלקלי; שימור שלמות תאי האנדותל בתוך המיקרו-כלים של הרירית, מסייע בשמירה על זרימת הדם ברירית; שימור שלמות הגרנולוציטים ובכך שמירה על שלמות המבנית של הרירית);

ד) להשפיע על תפקוד הכליות:לגרום להרחבת כלי דם, לשמור על זרימת הדם הכלייתית וקצב הסינון הגלומרולרי, להגביר את שחרור רנין, הפרשת נתרן ומים, ולהשתתף בהומאוסטזיס של אשלגן.

איור.1. "אשד" של מוצרים מטבוליים של חומצה ארכידונית והשפעותיהם העיקריות.

הערה: * – LT-S 4, D 4, E 4 הם המרכיבים הביולוגיים העיקריים של החומר המגיב האיטי של אנפילקסיס MRS-A (SRS-A).

בשנים האחרונות הוכח כי ישנם לפחות שני איזואנזימים מסוג cyclooxygenase המעוכבים על ידי NSAIDs. האיזואנזים הראשון - COX-1 - שולט בייצור PGs, המווסתים את שלמות הקרום הרירי של מערכת העיכול, תפקוד הטסיות וזרימת הדם הכלייתית, והאיזואנזים השני - COX-2 - מעורב בסינתזה של PGs בזמן דלקת. יתרה מכך, COX-2 נעדר בתנאים רגילים, אך נוצר בהשפעת גורמי רקמה מסוימים שמתחילים את התגובה הדלקתית (ציטוקינים ואחרים). בהקשר זה, ההנחה היא שהאפקט האנטי דלקתי של NSAIDs נובע מעיכוב של COX-2, והתגובות הלא רצויות שלהם נובעות מעיכוב של COX-1. היחס בין הפעילות של NSAIDs במונחים של חסימת COX-1/COX-2 מאפשר לנו לשפוט את הרעילות הפוטנציאלית שלהם. ככל שערך זה נמוך יותר, התרופה סלקטיבית יותר עבור COX-2, ולכן, פחות רעילה. לדוגמה, עבור meloxicam זה 0.33, diclofenac - 2.2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

הנתונים העדכניים ביותר מצביעים על כך ש-NSAIDs לא רק מעכבים את חילוף החומרים של cyclooxygenase, אלא גם משפיעים באופן פעיל על סינתזה של PG, הקשורה לגיוס Ca בשרירים חלקים. לפיכך, בוטאדיון מעכב את הפיכתם של אנדופרוקסידים מחזוריים לפרוסטגלנדינים E2 ו-F2, ופנאמטים יכולים גם לחסום את הקבלה של חומרים אלה ברקמות.

תפקיד חשוב בהשפעה האנטי דלקתית של NSAIDs ממלא בהשפעתם על חילוף החומרים וההשפעות הביולוגיות של קינינים. במינונים טיפוליים, אינדומתצין, אורטופן, נפרוקסן, איבופרופן וחומצה אצטילסליצילית (ASA) מפחיתים את היווצרות ברדיקינין ב-70-80%. השפעה זו מבוססת על היכולת של NSAIDs לספק עיכוב לא ספציפי של האינטראקציה של קליקריין עם קינינוגן במשקל מולקולרי גבוה. NSAIDs גורמים לשינוי כימי של מרכיבי תגובת הקינוגנזה, וכתוצאה מכך, עקב מכשולים סטריים, מופרעת האינטראקציה המשלימה של מולקולות חלבון ואינה מתרחשת הידרוליזה יעילה של קינינוגן במשקל מולקולרי גבוה על ידי קליקריין. ירידה ביצירת ברדיקינין מובילה לעיכוב ההפעלה של α-phosphorylase, מה שמוביל לירידה בסינתזה של חומצה ארכידונית וכתוצאה מכך לביטוי של ההשפעות של המוצרים המטבוליים שלה, המוצגים באיור. 1.

לא פחות חשובה היא היכולת של NSAIDs לחסום את האינטראקציה של ברדיקינין עם קולטני רקמות, מה שמוביל לשיקום של מיקרו-סירקולציה לקויה, ירידה בהרחבת יתר של נימים, ירידה בתפוקה של החלק הנוזלי של הפלזמה, החלבונים שלה, פרו- גורמים דלקתיים ואלמנטים שנוצרו, אשר משפיעים בעקיפין על התפתחות שלבים אחרים של התהליך הדלקתי. מכיוון שמערכת הקליקריין-קינין ממלאת את התפקיד החשוב ביותר בהתפתחות של תגובות דלקתיות חריפות, היעילות הגדולה ביותר של NSAIDs נצפית בשלבים המוקדמים של הדלקת בנוכחות מרכיב exudative בולט.

חשיבות מיוחדת במנגנון הפעולה האנטי דלקתית של NSAIDs הם עיכוב שחרור היסטמין וסרוטונין, חסימה של תגובות רקמות לאמינים ביוגניים אלה, אשר ממלאים תפקיד משמעותי בתהליך הדלקתי. המרחק התוך מולקולרי בין מרכזי התגובה במולקולת האנטיפלוגיסטיקה (תרכובות כגון בוטדיון) מתקרב לאלו שבמולקולה של מתווכים דלקתיים (היסטמין, סרוטונין). זה נותן סיבה להניח את האפשרות של אינטראקציה תחרותית של ה-NSAIDs שהוזכרו עם קולטנים או מערכות אנזימים המעורבות בתהליכי סינתזה, שחרור והתמרה של חומרים אלה.

כאמור לעיל, ל-NSAIDs יש השפעה מייצבת קרום. על ידי קישור לחלבון ה-G בקרום התא, אנטיפלוגיסטיקה משפיעה על העברת אותות הממברנה דרכו, מדכאת את הובלת האניונים ומשפיעה על תהליכים ביולוגיים התלויים בניידות הכללית של שומני הממברנה. הם מבינים את האפקט מייצב הממברנה שלהם על ידי הגדלת המיקרו-צמיגות של הממברנות. חודרים דרך הממברנה הציטופלזמית לתוך התא, NSAIDs משפיעים גם על המצב התפקודי של הממברנות של מבנים תאיים, בפרט ליזוזומים, ומונעים את ההשפעה הפרה-דלקתית של הידרולאזות. התקבלו נתונים על המאפיינים הכמותיים והאיכותיים של הזיקה של תרופות בודדות למרכיבי החלבון והשומנים של ממברנות ביולוגיות, מה שיכול להסביר את השפעת הממברנה שלהן.

אחד ממנגנוני הפגיעה בממברנות התא הוא חמצון של רדיקלים חופשיים. רדיקלים חופשיים הנוצרים במהלך חמצון שומנים ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות דלקת. לכן, עיכוב החמצן בממברנות על ידי NSAIDs יכול להיחשב כביטוי להשפעה האנטי דלקתית שלהם. יש לקחת בחשבון שאחד המקורות העיקריים ליצירת רדיקלים חופשיים הוא התגובות המטבוליות של חומצה ארכידונית. מטבוליטים בודדים של המפל שלו גורמים להצטברות של נויטרופילים פולימורפו-גרעיניים ומקרופאגים באתר הדלקת, שהפעלתם מלווה גם ביצירת רדיקלים חופשיים. NSAIDs, בכך שהם מתפקדים כסורקים של תרכובות אלו, מציעים אפשרות לגישה חדשה למניעה וטיפול בנזק לרקמות הנגרם על ידי רדיקלים חופשיים.

בשנים האחרונות, המחקר על השפעת NSAIDs על המנגנונים התאיים של התגובה הדלקתית קיבל התפתחות משמעותית. NSAIDs מפחיתים את נדידת התאים לאתר הדלקת ומפחיתים את הפעילות הפלוגנית שלהם, וההשפעה על נויטרופילים פולימורפו-גרעיניים עומדת בקורלציה עם עיכוב מסלול lipoxygenase של חמצון חומצה ארכידונית. מסלול חלופי זה להמרה של חומצה ארכידונית מוביל ליצירת לויקוטריאנים (LT) (איור 1), העומדים בכל הקריטריונים למתווכים דלקתיים. לבנוקספרופן יש את היכולת להשפיע על 5-LOG ולחסום את הסינתזה של LT.

ההשפעה של NSAIDs על אלמנטים תאיים בשלב מאוחר של דלקת - תאים חד-גרעיניים - נחקרה פחות. חלק מתרופות NSAID מפחיתות את נדידת המונוציטים, המייצרים רדיקלים חופשיים וגורמים להרס רקמות. למרות שהתפקיד החשוב של אלמנטים תאיים בהתפתחות התגובה הדלקתית ובהשפעה הטיפולית של תרופות אנטי דלקתיות אינו מוטל בספק, מנגנון הפעולה של NSAIDs על נדידה ותפקוד של תאים אלו ממתין לבירור.

קיימת הנחה לגבי שחרור חומרים נוגדי דלקת טבעיים על ידי NSAIDs מהקומפלקס עם חלבוני פלזמה, הנובע מהיכולת של תרופות אלו לעקור את ליזין מהקשר שלו עם אלבומין.


אורז. 1.מטבוליזם של חומצה ארכידונית

ל-PGs יש פעילות ביולוגית מגוונת:

א) הם מתווכים של התגובה הדלקתית:לגרום להרחבת כלי דם מקומית, בצקת, הפרשה, נדידה של לויקוציטים והשפעות אחרות (בעיקר PG-E 2 ו-PG-I 2);

6) לעשות רגישות לקולטניםלמתווכים כאב (היסטמין, ברדיקינין) והשפעות מכניות, מורידות את סף הרגישות לכאב;

V) להגביר את הרגישות של מרכזי ויסות תרמי ההיפותלמוסלפעולה של פירוגנים אנדוגניים (אינטרלוקין-1 ואחרים) הנוצרים בגוף בהשפעת חיידקים, וירוסים, רעלים (בעיקר PG-E 2).

בשנים האחרונות הוכח כי ישנם לפחות שני איזואנזימים מסוג cyclooxygenase המעוכבים על ידי NSAIDs. האיזואנזים הראשון COX-1 (COX-1 באנגלית) שולט בייצור פרוסטגלנדינים, מווסת את שלמות הקרום הרירי של מערכת העיכול, תפקוד הטסיות וזרימת הדם הכלייתית, והאיזואנזים השני COX-2 מעורב בסינתזה של פרוסטגלנדינים במהלך דלקת. יתרה מכך, COX-2 נעדר בתנאים נורמליים, אך נוצר בהשפעת גורמי רקמה מסוימים הגורמים לתגובה דלקתית (ציטוקינים ואחרים). בהקשר זה, ההנחה היא שהאפקט האנטי דלקתי של NSAIDs נובע מעיכוב של COX-2, והתגובות הלא רצויות שלהם נובעות מעיכוב של COX; הסיווג של NSAIDs לפי סלקטיביות לצורות שונות של cyclooxygenase מוצג ב- . היחס בין הפעילות של NSAIDs במונחים של חסימת COX-1/COX-2 מאפשר לנו לשפוט את הרעילות הפוטנציאלית שלהם. ככל שערך זה נמוך יותר, התרופה סלקטיבית יותר עבור COX-2, ולכן, פחות רעילה. לדוגמה, עבור meloxicam זה 0.33, diclofenac 2.2, tenoxicam 15, piroxicam 33, indomethacin 107.


שולחן 2.סיווג NSAIDs לפי סלקטיביות כלפי צורות שונות של cyclooxygenase
(נקודות מבט של טיפול תרופתי, 2000, עם תוספות)

מנגנוני פעולה אחרים של NSAIDs

ההשפעה האנטי דלקתית עשויה להיות קשורה לעיכוב של חמצון שומנים, ייצוב של ממברנות ליזוזומליות (שני המנגנונים הללו מונעים נזק למבנים תאיים), ירידה ביצירת ATP (אספקת האנרגיה של התגובה הדלקתית מופחתת), עיכוב של צבירה נויטרופילים (שחרור מתווכים דלקתיים מהם נפגע), עיכוב ייצור של גורם שגרוני בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית. ההשפעה משכך כאבים קשורה במידה מסוימת להפרעה בהולכה של דחפי כאב בחוט השדרה ().

השפעות עיקריות

השפעה אנטי דלקתית

NSAIDs מדכאים בעיקר את שלב ההפרשה. התרופות החזקות ביותר פועלות גם על שלב ההתרבות (הפחתת סינתזת קולגן וטרשת רקמות קשורה), אך חלשות יותר מאשר בשלב האקסודטיבי. ל-NSAIDs אין כמעט השפעה על שלב השינוי. מבחינת פעילות אנטי דלקתית, כל NSAIDs נחותים מגלוקוקורטיקואידים, אשר, על ידי עיכוב האנזים פוספוליפאז A 2, מעכב את חילוף החומרים של פוספוליפידים ומשבש את היווצרותם של פרוסטגלנדינים ולוקוטריאנים, שהם גם המתווכים החשובים ביותר של דלקת ().

אפקט משכך כאבים

זה מתבטא במידה רבה יותר בכאבים בעוצמה קלה עד בינונית, הממוקמים בשרירים, במפרקים, בגידים, בגזעי העצבים, וכן בכאבי ראש או שיניים. עבור כאבים קשים בקרביים, רוב ה-NSAIDs פחות יעילים ונחותים בהשפעה משכך כאבים לעומת תרופות מקבוצת המורפיום (משככי כאבים נרקוטיים). במקביל, מספר מחקרים מבוקרים הראו פעילות משככת כאבים גבוהה למדי עבור קוליק וכאב לאחר ניתוח. היעילות של NSAIDs עבור קוליק כליות המופיע בחולים עם אורוליתיאזיס נובעת בעיקר מעיכוב ייצור PG-E 2 בכליות, ירידה בזרימת הדם הכלייתית ויצירת שתן. זה מוביל לירידה בלחץ באגן הכליה והשופכנים מעל אתר החסימה ומספק אפקט משכך כאבים לטווח ארוך. היתרון של NSAIDs על פני משככי כאבים נרקוטיים הוא שהם לא לדכא את מרכז הנשימה, לא לגרום לאופוריה ותלות בסמים, ועם קוליק חשוב גם שהם אין להם השפעה ספסמוגנית.

השפעה אנטי-פירטית

NSAIDs פועלים רק נגד חום. הם אינם משפיעים על טמפרטורת הגוף הרגילה, השונה מתרופות "היפותרמיות" (כלורפרומאזין ואחרות).

אפקט אנטי צבירה

כתוצאה מעיכוב של COX-1 בטסיות הדם, מדוכאת הסינתזה של ה-proaggregant האנדוגני Thromboxane. הפעילות האנטי-אגרגטיבית החזקה והארוכה ביותר היא בעלת , אשר מדכאת באופן בלתי הפיך את יכולתה של טסיות דם להצטבר במשך כל חייה (7 ימים). ההשפעה האנטי-אגרגטיבית של NSAIDs אחרים חלשה יותר והפיכה. מעכבי COX-2 סלקטיביים אינם משפיעים על צבירת טסיות הדם.

השפעה מדכאת חיסון

הוא מתבטא בצורה מתונה, מתבטא בשימוש ארוך טווח ובעל אופי "משני": על ידי הפחתת חדירות נימיים, NSAIDs פוגעים במגע של תאים בעלי יכולת חיסונית עם האנטיגן ומגע של נוגדנים עם המצע.

פרמקוקיינטיקה

כל NSAIDs נספגים היטב ממערכת העיכול. נקשרים כמעט לחלוטין לאלבומין בפלזמה, מחליפים כמה תרופות אחרות (ראה פרק), ואצל יילודים - בילירובין, שעלול להוביל להתפתחות אנצפלופתיה של בילירובין. המסוכנים ביותר בהקשר זה הם סליצילטים ו. רוב ה-NSAIDs חודרים היטב לתוך הנוזל הסינוביאלי של המפרקים. NSAIDs עוברים חילוף חומרים בכבד ומופרשים דרך הכליות.

אינדיקציות לשימוש

1. מחלות ראומטיות

שיגרון (קדחת שגרונית), דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים שיגדונית ופסוריאטית, דלקת מפרקים ספונדיליטיס (אנקילוזינג ספונדיליטיס), תסמונת רייטר.

יש לזכור כי בדלקת מפרקים שגרונית, NSAIDs מספקים רק השפעה סימפטומטיתמבלי להשפיע על מהלך המחלה. הם אינם מסוגלים לעצור את התקדמות התהליך, לגרום להפוגה ולמנוע התפתחות של דפורמציה במפרקים. יחד עם זאת, ההקלה שמביאים תרופות NSAID לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית היא כה משמעותית שאף אחד מהם לא יכול בלי תרופות אלו. עבור קולגנוזות גדולות (זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה ואחרות), NSAIDs לרוב אינם יעילים.

2. מחלות לא ראומטיות של מערכת השרירים והשלד

דלקת מפרקים ניוונית, מיוסיטיס, דלקת גידים, טראומה (ביתית, ספורט). לעתים קרובות, בתנאים אלה, השימוש בצורות מינון מקומיות של NSAIDs (משחות, קרמים, ג'לים) יעיל.

3. מחלות נוירולוגיות.נוירלגיה, רדיקוליטיס, סיאטיקה, לומבגו.

4. קוליק כליות, כבדי.

5. תסמונת כאבשל אטיולוגיות שונות, כולל כאבי ראש, כאבי שיניים וכאבים לאחר ניתוח.

6. חום(בדרך כלל בטמפרטורת גוף מעל 38.5 מעלות צלזיוס).

7. מניעת פקקת עורקים.

8. דיסמנוריאה.

NSAIDs משמשים לדיסמנוריאה ראשונית כדי להקל על כאב הקשור לגוון רחם מוגבר עקב ייצור יתר של PG-F 2a. בנוסף לאפקט משכך כאבים, NSAIDs מפחיתים את כמות איבוד הדם.

השפעה קלינית טובה נצפתה עם השימוש, ובמיוחד מלח הנתרן שלו, , , . NSAIDs נרשמים בהופעה הראשונה של כאב לקורס בן 3 ימים או ערב הווסת. תגובות שליליות, בהינתן שימוש לטווח קצר, הן נדירות.

התוויות נגד

NSAIDs הם התווית נגד נגעים שחיקה וכיבית של מערכת העיכול, במיוחד בשלב החריף, הפרעות חמורות בתפקוד הכבד והכליות, ציטופניות, אי סבילות אינדיבידואלית והריון. במידת הצורך, הבטוחה ביותר (אך לא לפני הלידה!) הן מנות קטנות ().

נכון לעכשיו, זוהתה תסמונת ספציפית NSAID-gastroduodenopathy(). זה קשור רק בחלקו להשפעה המזיקה המקומית של NSAIDs (רובם חומצות אורגניות) על הממברנה הרירית, והוא נובע בעיקר מעיכוב של האיזואנזים COX-1 כתוצאה מהפעולה המערכתית של התרופות. לכן, רעילות גסטרו יכולה להתרחש בכל דרך של מתן NSAIDs.

נזק לרירית הקיבה מתרחש בשלושה שלבים:
1) עיכוב סינתזת פרוסטגלנדינים ברירית;
2) הפחתת ייצור בתיווך פרוסטגלנדין של ריר מגן וביקרבונטים;
3) הופעת שחיקות וכיבים, שעלולים להיות מסובכים על ידי דימום או ניקוב.

הנזק הוא לרוב מקומי בקיבה, בעיקר באזור האנטרום או הקדם-פילורי. תסמינים קליניים של NSAID gastroduodenopathy נעדרים בכמעט 60% מהחולים, במיוחד בקשישים, ולכן האבחנה במקרים רבים נעשית על ידי פיברוגסטרודואודנוסקופיה. יחד עם זאת, בחולים רבים עם תלונות דיספפטיות, לא מתגלה פגיעה ברירית. היעדר תסמינים קליניים ב-NSAID gastroduodenopathy קשור להשפעה משכך כאבים של התרופות. לכן, חולים, במיוחד קשישים, שאינם חווים תופעות לוואי ממערכת העיכול בשימוש ממושך ב-NSAIDs, נחשבים בסיכון מוגבר לפתח סיבוכים חמורים של NSAID gastroduodenopathy (דימום, אנמיה חמורה) ודורשים זהירות במיוחד. ניטור, כולל מחקר אנדוסקופי (1).

גורמי סיכון לרעילות גסטרו:נשים, גיל מעל 60 שנים, עישון, שימוש לרעה באלכוהול, היסטוריה משפחתית של כיבים, מחלות לב וכלי דם קשות נלוות, שימוש מקביל בגלוקוקורטיקואידים, תרופות מדכאות חיסוניות, נוגדי קרישה, טיפול ארוך טווח עם NSAIDs, מינונים גדולים או שימוש בו-זמני של שניים או יותר NSAIDs. ו-() בעלי הרעילות הגבוהה ביותר לגסטרו.

שיטות לשיפור הסבילות של NSAIDs.

I. מתן סימולטני של תרופות, הגנה על הקרום הרירי של מערכת העיכול.

על פי מחקרים קליניים מבוקרים, האנלוג הסינטטי של PG-E 2 misoprostol יעיל ביותר, שהשימוש בו מסייע במניעת התפתחות כיבים הן בקיבה והן בתריסריון (). זמינות תרופות משולבות המכילות NSAIDs ומיזופרוסטול (ראה להלן).


שולחן 3.אפקט מגן של תרופות שונות נגד כיבים במערכת העיכול הנגרמת על ידי NSAID (על פי אלוף ג.ד. et al., 1997 () עם תוספות)

    + השפעה מונעת
    0 חוסר השפעה מונעת
    – השפעה לא צוינה
    * על פי הנתונים העדכניים ביותר, פמוטידין יעיל במינונים גבוהים

מעכב משאבת הפרוטונים אומפרזול הוא בעל יעילות בערך כמו מיסופרוסטול, אך הוא נסבל טוב יותר ומבטל במהירות ריפלוקס, כאבים והפרעות עיכול.

חוסמי H 2 יכולים למנוע היווצרות כיבים בתריסריון, אך בדרך כלל אינם יעילים כנגד כיבי קיבה. עם זאת, ישנן עדויות לכך שמינונים גבוהים של פמוטידין (40 מ"ג פעמיים ביום) מפחיתים את השכיחות של כיבי קיבה ותריסריון כאחד.


אורז. 2.אלגוריתם למניעה וטיפול ב-NSAID gastroduodenopathy.
על ידי לואב ד.ס. et al., 1992 () עם תוספות.

תרופת ה-cytoprotective sucralfate אינה מפחיתה את הסיכון לפתח כיבי קיבה; השפעתה על כיבים בתריסריון לא נקבעה במלואה.

II. שינוי הטקטיקה של שימוש ב-NSAIDs, הכרוך ב(א) הפחתת מינון; (ב) מעבר למתן פרנטרלי, רקטלי או מקומי; (ג) נטילת צורות מינון אנטריות; (ד) שימוש בתרופות פרו (למשל, sulindac). עם זאת, בשל העובדה ש-NSAID gastroduodenopathy היא לא כל כך מקומית אלא תגובה מערכתית, גישות אלו אינן פותרות את הבעיה.

III. שימוש בתרופות NSAID סלקטיביות.

כפי שצוין לעיל, ישנם שני איזואנזימים cyclooxygenase אשר נחסמים על ידי NSAIDs: COX-2, האחראי על ייצור פרוסטגלנדינים בזמן דלקת, ו-COX-1, השולט בייצור פרוסטגלנדינים השומרים על שלמות רירית מערכת העיכול, זרימת הדם הכלייתית ותפקוד הטסיות. לכן, מעכבי COX-2 סלקטיביים צריכים לגרום לפחות תגובות לוואי. התרופות הראשונות מסוג זה הן ו. מחקרים מבוקרים שנערכו בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית ודלקת מפרקים ניוונית הראו שהם נסבלים טוב יותר מאשר,, וגם, מבלי להיות נחותים מהם ביעילותם ().

התפתחות כיב קיבה בחולה מחייבת הפסקת תרופות NSAID ושימוש בתרופות נגד כיב. המשך השימוש ב-NSAIDs, למשל, עבור דלקת מפרקים שגרונית, אפשרי רק על רקע מתן מקביל של מיסופרוסטול וניטור אנדוסקופי קבוע.

II. ל-NSAIDs עשויה להיות השפעה ישירה על הפרנכימה הכלייתית, מה שגורם דלקת כליות אינטרסטיציאלית(מה שנקרא "נפרופתיה משככת כאבים"). המסוכן ביותר בהקשר זה הוא phenacetin. נזק חמור לכליות עלול להתרחש, כולל התפתחות של אי ספיקת כליות חמורה. התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה עם שימוש ב-NSAIDs כתוצאה מ דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית אלרגית לחלוטין.

גורמי סיכון לרעילות נפרו:גיל מעל 65 שנים, שחמת כבד, פתולוגיה כלייתית קודמת, ירידה בנפח הדם במחזור הדם, שימוש ארוך טווח ב-NSAIDs, שימוש במקביל במשתנים.

רעילות דם

אופייני ביותר לפירזולידינים ופירזולונים. הסיבוכים החמורים ביותר בעת השימוש בהם אנמיה אפלסטית ואגרנולוציטוזיס.

קרישה

NSAIDs מעכבים את הצטברות הטסיות ויש להם השפעה נוגדת קרישה מתונה על ידי עיכוב היווצרות של פרוטרומבין בכבד. כתוצאה מכך עלול להתפתח דימום, לרוב ממערכת העיכול.

רעילות בכבד

ניתן להבחין בשינויים בפעילות של טרנסמינאזות ואנזימים אחרים. במקרים חמורים צהבת, הפטיטיס.

תגובות רגישות יתר (אלרגיה)

פריחה, בצקת קווינקה, הלם אנפילקטי, תסמונות ליאל וסטיבנס-ג'ונסון, דלקת כליות אינטרסטיציאלית אלרגית. ביטויי עור שכיחים יותר בשימוש בפיראזולונים ופירזולידינים.

ברונכוספזם

ככלל, זה מתפתח בחולים עם אסתמה הסימפונות, ולעתים קרובות יותר, כאשר נוטלים אספירין. הגורמים לה עשויים להיות מנגנונים אלרגיים, כמו גם עיכוב של סינתזה של PG-E 2, שהוא מרחיב סימפונות אנדוגני.

הארכת הריון והאטת הלידה

השפעה זו נובעת מהעובדה שהפרוסטגלנדינים (PG-E 2 ו-PG-F 2a) מעוררים את השריר.

אמצעי בקרה לשימוש ארוך טווח

מערכת עיכול

יש להזהיר את המטופלים לגבי תסמינים של פגיעה במערכת העיכול. כל 1-3 חודשים יש לבצע בדיקת צואה לדם סמוי (). במידת האפשר, בצע מעת לעת פיברוגסטרודואודנוסקופיה.

רצוי להשתמש בנרות פי הטבעת עם NSAIDs בחולים שעברו ניתוח במערכת העיכול העליונה, ובמטופלים המקבלים במקביל מספר תרופות. אין להשתמש בהם עבור דלקת של פי הטבעת או פי הטבעת או לאחר דימום פי הטבעת האחרון.


טבלה 4.ניטור מעבדה במהלך טיפול ארוך טווח של NSAIDs

כליות

יש צורך לעקוב אחר הופעת בצקת ולמדוד לחץ דם, במיוחד בחולים עם יתר לחץ דם. בדיקת שתן קלינית מתבצעת אחת ל-3 שבועות. כל 1-3 חודשים יש צורך לקבוע את רמת הקריאטינין בסרום ולחשב את הפינוי שלו.

כָּבֵד

עם מתן ממושך של NSAIDs, יש צורך לזהות מיד סימנים קליניים של נזק לכבד. כל 1-3 חודשים, יש לעקוב אחר תפקודי הכבד ולקבוע פעילות טרנסמינאזות.

המטופואזה

לצד התצפית הקלינית, יש לבצע בדיקת דם קלינית אחת ל-2-3 שבועות. נדרשת בקרה מיוחדת כאשר רושמים נגזרות של פירזולון ופירזולידין ().

כללי מטרה ומינון

אינדיבידואליזציה של בחירת התרופה

עבור כל מטופל, יש לבחור את התרופה היעילה ביותר עם הסבילות הטובה ביותר. יתר על כן, זה יכול להיות כל NSAID, אך כתרופה אנטי דלקתית יש צורך לרשום תרופה מקבוצה I. הרגישות של חולים ל-NSAIDs אפילו של קבוצה כימית אחת יכולה להשתנות במידה רבה, כך שחוסר היעילות של תרופה אחת לא מעיד על חוסר היעילות של הקבוצה כולה.

כאשר משתמשים ב-NSAIDs בראומטולוגיה, במיוחד כאשר מחליפים תרופה אחת באחרת, יש לקחת בחשבון כי התפתחות האפקט האנטי דלקתי מפגרת אחרי האפקט משכך כאבים. זה האחרון הוא ציין בשעות הראשונות, בעוד אנטי דלקתי לאחר 10-14 ימים של שימוש קבוע, וכאשר רושמים oxicams אפילו מאוחר יותר ב 2-4 שבועות.

מִנוּן

יש לרשום תחילה כל תרופה חדשה לחולה נתון. במינון הקטן ביותר. אם נסבל היטב, המינון היומי גדל לאחר 2-3 ימים. המינונים הטיפוליים של NSAIDs הם בטווח רחב, ובשנים האחרונות ישנה נטייה להעלות מינונים בודדים ויומיים של תרופות הנסבלות בצורה הטובה ביותר (,), תוך שמירה על הגבלות על מינונים מקסימליים,,,,. בחלק מהחולים, ההשפעה הטיפולית מושגת רק כאשר משתמשים במינונים גבוהים מאוד של NSAIDs.

זמן קבלה

עבור מרשמים לקורס ארוך טווח (לדוגמה, בראומטולוגיה), נוטלים תרופות NSAID לאחר הארוחות. אבל כדי להשיג אפקט משכך כאבים או נוגד חום מהיר, עדיף לרשום אותם 30 דקות לפני או שעתיים אחרי הארוחה, עם 1/2-1 כוס מים. לאחר נטילתו, רצוי לא לשכב במשך 15 דקות על מנת למנוע התפתחות של דלקת הוושט.

ניתן לקבוע את רגע נטילת NSAIDs גם לפי זמן החומרה המרבית של תסמיני המחלה (כאב, נוקשות במפרקים), כלומר תוך התחשבות בכרונפרמקולוגיה של התרופות. במקרה זה, אתה יכול לסטות מהמשטרים המקובלים (2-3 פעמים ביום) ולרשום NSAIDs בכל שעה של היום, אשר לעתים קרובות מאפשר לך להשיג אפקט טיפולי גדול יותר עם מינון יומי נמוך יותר.

במקרה של נוקשות בוקר חמורה, רצוי ליטול NSAIDs הנספגים במהירות מוקדם ככל האפשר (מיד לאחר היקיצה) או לרשום תרופות ארוכות טווח בלילה. הספיגה המהירה ביותר במערכת העיכול ולפיכך הופעת ההשפעה המהירה יותר נמצאים במסיסים במים ("מבעבעים").

מונותרפיה

השימוש בו-זמני של שניים או יותר NSAIDs אינו מומלץ מהסיבות הבאות:
היעילות של שילובים כאלה לא הוכחה אובייקטיבית;
במספר מקרים דומים יש ירידה בריכוז התרופות בדם (לדוגמה, זה מפחית את הריכוז של , , , , ), מה שמוביל להיחלשות ההשפעה;
הסיכון לפתח תגובות לא רצויות עולה. היוצא מן הכלל הוא האפשרות של שימוש בשילוב עם כל NSAID אחר כדי להגביר את האפקט משכך הכאבים.

בחלק מהחולים ניתן לרשום שני NSAIDs בזמנים שונים של היום, למשל, אחד נספג במהירות בבוקר ואחר הצהריים, ואחד ארוך טווח בערב.

אינטראקציות בין תרופות

לעתים קרובות, לחולים המקבלים NSAIDs רושמים גם תרופות אחרות. במקרה זה, יש צורך לקחת בחשבון את האפשרות של האינטראקציה שלהם זה עם זה. כך, NSAIDs עשויים לשפר את ההשפעה של נוגדי קרישה עקיפים וחומרים היפוגליקמיים דרך הפה. באותו הזמן, הם מחלישים את ההשפעה של תרופות להורדת לחץ דם, מגבירים את הרעילות של אנטיביוטיקה אמינוגליקוזיד, דיגוקסיןועוד כמה תרופות, שיש להן משמעות קלינית משמעותית והכרוכה במספר המלצות מעשיות (). במידת האפשר, יש להימנע ממתן בו זמנית של NSAIDs ומשתנים, מחד, עקב היחלשות ההשפעה המשתנת ומאידך, מהסיכון להתפתחות אי ספיקת כליות. המסוכן ביותר הוא השילוב עם triamterene.

תרופות רבות שנרשמו במקביל ל-NSAIDs, בתורן, יכולות להשפיע על הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה שלהן:
– נוגדי חומצה המכילים אלומיניום(אלמגל, מעלוקס ואחרים) ו כולסטירמין מפחית את הספיגה של NSAIDsבמערכת העיכול. לכן, מתן במקביל של נוגדי חומצה כאלה עשוי לדרוש הגדלת מינון ה-NSAIDs, ונדרשים מרווחים של לפחות 4 שעות בין מנות הכולסטיראמין ל-NSAIDs;
– נתרן ביקרבונט משפר את הספיגה של NSAIDsבמערכת העיכול;
– ההשפעה האנטי דלקתית של NSAIDs מועצמת על ידי גלוקוקורטיקואידים ותרופות אנטי דלקתיות "איטיות" (בסיסיות)(תכשירי זהב, אמינוקינולינים);
– השפעת הכאבים של NSAIDs מועצמת על ידי משככי כאבים נרקוטיים ומשככי הרגעה.

שימוש OTC ב-NSAIDS

לשימוש ללא מרשם, , , , והשילובים שלהם נמצאים בשימוש נרחב בפרקטיקה העולמית במשך שנים רבות. בשנים האחרונות, , , ואושרו לשימוש ללא מרשם רופא.


טבלה 5.השפעת NSAIDs על השפעת תרופות אחרות.
מאת Brooks P.M., Day R.O. 1991 () עם תוספות

סם NSAIDs פעולה המלצות
אינטראקציה פרמקוקינטית
נוגדי קרישה עקיפים
אוקסיפנבוטזון		 עיכוב חילוף החומרים בכבד, שיפור האפקט נוגד הקרישה הימנע מתרופות ממשפחת ה-NSAIDs במידת האפשר או עקוב מקרוב
הכל, במיוחד עקירה מחלבוני פלזמה, שיפור האפקט נוגד הקרישה הימנע מ-NSAIDs במידת האפשר או מעקב צמוד
תרופות היפוגליקמיות דרך הפה (סולפונילאוריאה)
אוקסיפנבוטזון		 עיכוב חילוף החומרים בכבד, השפעה היפוגליקמית מוגברת הימנעו מתרופות ממשפחת NSAIDs במידת האפשר או עקבו מקרוב אחר רמות הגלוקוז בדם
הכל, במיוחד עקירה מחלבוני פלזמה, חיזוק ההשפעה ההיפוגליקמית
דיגוקסין את כל עיכוב הפרשת דיגוקסין בכליות במקרה של תפקוד כליות לקוי (במיוחד בילדים צעירים וקשישים), הגברת ריכוזו בדם, הגברת הרעילות. אם תפקוד הכליות תקין, סבירות נמוכה יותר לאינטראקציה הימנע מ-NSAIDs במידת האפשר, או מעקב קפדני אחר פינוי קריאטינין וריכוז דיגוקסין בדם
אנטיביוטיקה אמינוגליקוזידים את כל עיכוב הפרשת כליית האמינוגליקוזידים, הגדלת ריכוזם בדם שליטה קפדנית על ריכוזי האמינוגליקוזידים בדם
מתוטרקסט (מינונים "לא ראומטולוגיים" גבוהים) את כל עיכוב הפרשת הכלייתי של מתוטרקסט, עלייה בריכוזו בדם ורעילות (לא נצפתה אינטראקציה עם המינון ה"ראומטולוגי" של מתוטרקסט) מתן סימולטני הוא התווית נגד. מקובל להשתמש ב-NSAIDs בתקופות של כימותרפיה
תכשירי ליתיום כולם (במידה פחותה,) עיכוב הפרשת כליית ליתיום, הגברת ריכוזו בדם ורעילות השתמש באספירין או בסולינדק אם יש צורך בתרופות NSAID. שליטה קפדנית על ריכוז הליתיום בדם
פניטואין
אוקסיפנבוטזון		 עיכוב חילוף החומרים, עלייה בריכוז הדם ורעילות הימנע מתרופות NSAIDs אלה במידת האפשר, או עקוב מקרוב אחר ריכוזי הפניטואין בדם
אינטראקציה פרמקודינמית
תרופות להורדת לחץ דם
חוסמי בטא
משתנים
מעכבי ACE*		 החלשת השפעת לחץ הדם עקב עיכוב סינתזת PG בכליות (אצירת נתרן ומים) ובכלי דם (כיווץ כלי דם) השתמש בסולינדק ובמידת האפשר הימנע מתרופות NSAIDs אחרות ליתר לחץ דם. בקרת לחץ דם קפדנית. טיפול מוגבר נגד יתר לחץ דם עשוי להידרש
משתנים במידה רבה ביותר , . בקטן ביותר היחלשות של השפעות משתנות ונטריאורטיות, החמרה של אי ספיקת לב הימנע מ-NSAIDs (למעט sulindac) באי ספיקת לב, מעקב קפדני אחר מצבו של המטופל
נוגדי קרישה עקיפים את כל סיכון מוגבר לדימום במערכת העיכול עקב נזק לרירית ועיכוב הצטברות טסיות דם הימנע מ-NSAIDs במידת האפשר
שילובים בסיכון גבוה יותר
משתנים
את כל		 כולם (במידה פחותה) סיכון מוגבר לפתח אי ספיקת כליות השילוב הוא התווית נגד
טריאמטרן סיכון גבוה לפתח אי ספיקת כליות חריפה השילוב הוא התווית נגד
הכל חוסך אשלגן את כל סיכון גבוה לפתח היפרקלמיה הימנע משילובים כאלה או מעקב קפדני אחר רמות האשלגן בפלזמה

אינדיקציות:לספק השפעות משככות כאבים ותרופות להורדת חום עבור הצטננות, כאבי ראש ושיניים, כאבי שרירים ומפרקים, כאבי גב, דיסמנוריאה.

יש צורך להזהיר מטופלים כי ל-NSAIDs יש השפעה סימפטומטית בלבד ואין להם פעילות אנטיבקטריאלית או אנטי-ויראלית. לכן, אם נמשכים חום, כאב או הידרדרות במצב הכללי, עליהם לפנות לרופא.

מאפיינים של סמים בודדים

NSAIDS עם פעילות אנטי דלקתית חזקה

NSAIDs השייכים לקבוצה זו הם בעלי השפעה אנטי דלקתית משמעותית מבחינה קלינית, ולכן הם נמצאים יישום רחבראשית כל כסוכנים אנטי דלקתיים, כולל למחלות ראומטולוגיות במבוגרים וילדים. רבות מהתרופות משמשות גם כ משככי כאביםו תרופות להורדת חום.

חומצה אצטילסליצילית
(אספירין, אספרו, קולפרית)

חומצה אצטילסליצילית היא ה-NSAID העתיק ביותר. בניסויים קליניים, הוא משמש בדרך כלל כסטנדרט מולו מושווים תרופות NSAIDs אחרות עבור יעילות וסבילות.

אספירין הוא השם המסחרי של חומצה אצטילסליצילית, שהוצע על ידי באייר (גרמניה). עם הזמן, היא הפכה כל כך מזוהה עם תרופה זו, עד שהיא משמשת כיום כתרופה גנרית ברוב מדינות העולם.

פרמקודינמיקה

הפרמקודינמיקה של אספירין תלויה מנה יומית:

    מינונים קטנים של 30-325 מ"ג גורמים לעיכוב הצטברות הטסיות;
    למינונים ממוצעים של 1.5-2 גרם יש אפקט משכך כאבים וחום;
    למינונים גדולים של 4-6 גרם יש השפעה אנטי דלקתית.

במינון של יותר מ-4 גרם, אספירין מגביר את הפרשת חומצת שתן (אפקט uricosuric); כאשר הוא נקבע במינונים קטנים יותר, הפרשתו מתעכבת.

פרמקוקינטיקה

נספג היטב ממערכת העיכול. ספיגת האספירין מוגברת על ידי ריסוק הטבליה ונטילתה במים חמימים, וכן על ידי שימוש בטבליות "מבעבעות" המתמוססות במים לפני נטילתה. לאספירין יש זמן מחצית חיים של 15 דקות בלבד. בהשפעת אסטראזים ברירית הקיבה, הכבד והדם, נסלק סליצילט מאספירין, בעל הפעילות הפרמקולוגית העיקרית. הריכוז המרבי של סליצילט בדם מתפתח שעתיים לאחר נטילת אספירין, זמן מחצית החיים שלו הוא 4-6 שעות. עובר חילוף חומרים בכבד, מופרש בשתן וכאשר ה-pH של השתן עולה (למשל במקרה של נוגדי חומצה) ההפרשה עולה. כאשר משתמשים במינונים גדולים של אספירין, ניתן להרוות אנזימים המטבולים ולהגדיל את זמן מחצית החיים של סליצילאט ל-15-30 שעות.

אינטראקציות

גלוקוקורטיקואידים מאיצים את חילוף החומרים וההפרשה של אספירין.

ספיגת האספירין במערכת העיכול מוגברת על ידי קפאין ומטוקלופרמיד.

אספירין מעכב אלכוהול דהידרוגנאז בקיבה, מה שמוביל לעלייה ברמות האתנול בגוף, גם בצריכה מתונה (0.15 גרם/ק"ג) ().

תגובות שליליות

רעילות גסטרוגם בשימוש במינונים נמוכים של 75-300 מ"ג ליום (כחומר נוגד טסיות) אספירין עלול לגרום לנזק לרירית הקיבה ולהוביל להתפתחות שחיקות ו/או כיבים, שלעיתים מסובכים על ידי דימום. הסיכון לדימום תלוי במינון: כאשר רושמים אותו במינון של 75 מ"ג ליום, הוא נמוך ב-40% מאשר במינון של 300 מ"ג, ונמוך ב-30% מאשר במינון של 150 מ"ג (). אפילו מעט, אך מדממים כל הזמן שחיקות וכיבים יכולים להוביל לאובדן שיטתי של דם בצואה (2-5 מ"ל ליום) ולהתפתחות אנמיה מחוסר ברזל.

לצורות מינון עם ציפוי אנטרי יש מעט פחות רעילות גסטרו. חלק מהחולים הנוטלים אספירין עלולים לפתח הסתגלות להשפעותיו הגסטרוטוקסיות. הוא מבוסס על עלייה מקומית בפעילות המיטוטית, ירידה בחדירת נויטרופילים ושיפור בזרימת הדם ().

דימום מוגברעקב פגיעה בצבירה של טסיות דם ועיכוב סינתזת פרוטרומבין בכבד (האחרון במינון אספירין של יותר מ-5 גרם ליום), לכן השימוש באספירין בשילוב עם נוגדי קרישה מסוכן.

תגובות רגישות יתר:פריחות בעור, ברונכוספזם. נבדלת צורה נוזולוגית מיוחדת: תסמונת פרננד-וידאל ("טריאדת אספירין"): שילוב של פוליפוזיס סינוס באף ו/או פארה, אסטמה של הסימפונות ואי סבילות מוחלטת לאספירין. לכן, מומלץ להשתמש באספירין ובתרופות NSAIDs אחרות בזהירות רבה בחולים עם אסתמה של הסימפונות.

תסמונת ריימתפתח כאשר אספירין נקבע לילדים עם זיהומים ויראליים (שפעת, אבעבועות רוח). היא מתבטאת באנצפלופתיה חמורה, בצקת מוחית ונזק לכבד, המתרחשת ללא צהבת, אך עם רמות גבוהות של כולסטרול ואנזימי כבד. נותן שיעור תמותה גבוה מאוד (עד 80%). לכן, אסור להשתמש באספירין לזיהומים נגיפיים חריפים בדרכי הנשימה בילדים מתחת ל-12 השנים הראשונות לחייהם.

מנת יתר או הרעלהבמקרים קלים, זה מתבטא כסימפטומים של "סליציליזם": טינטון (סימן ל"רוויה" עם סליצילט), קהות חושים, אובדן שמיעה, כאבי ראש, ליקוי ראייה, לפעמים בחילות והקאות. בשכרות חמורה מתפתחות הפרעות במערכת העצבים המרכזית ומטבוליזם של מים-אלקטרוליטים. קוצר נשימה (כתוצאה מגירוי מרכז הנשימה), הפרעות במצב חומצה-בסיס (תחילה אלקלוזה נשימתית עקב איבוד פחמן דו חמצני, לאחר מכן חמצת מטבולית עקב עיכוב חילוף החומרים ברקמות), פוליאוריה, היפרתרמיה והתייבשות מצוינים. צריכת החמצן על ידי שריר הלב עולה, עלולות להתפתח אי ספיקת לב ובצקת ריאות. הרגישים ביותר להשפעות הרעילות של סליצילאט הם ילדים מתחת לגיל 5, שאצלם, בדיוק כמו אצל מבוגרים, הוא מתבטא בהפרעות קשות במצב חומצה-בסיס ותסמינים נוירולוגיים. חומרת השיכרון תלויה במינון האספירין שנלקח ().

רעילות קלה עד בינונית מתרחשת ב-150-300 מ"ג/ק"ג, 300-500 מ"ג/ק"ג מביאים להרעלה חמורה, ומינונים מעל 500 מ"ג/ק"ג עלולים להיות קטלניים. אמצעי עזרהמוצג ב.


טבלה 6.תסמינים של הרעלת אספירין חריפה בילדים. (Applied Therapeutics, 1996)



טבלה 7.אמצעים לסיוע בהרעלת אספירין.

  • שטיפת קיבה
  • הכנסת פחם פעיל עד 15 גרם
  • שתו הרבה נוזלים (חלב, מיץ) עד 50-100 מ"ל/ק"ג ליום
  • מתן תוך ורידי של תמיסות היפוטוניות פוליוניות (חלק אחד 0.9% נתרן כלורי ו-2 חלקים 10% גלוקוז)
  • לקריסת מתן תוך ורידי של תמיסות קולואידיות
  • עבור חמצת מתן תוך ורידי של נתרן ביקרבונט. לא מומלץ לתת לפני קביעת pH בדם, במיוחד בילדים עם אנוריה
  • מתן תוך ורידי של אשלגן כלורי
  • קירור פיזי עם מים, אבל לא אלכוהול!
  • דימום ספיגה
  • החלפת עירוי דם
  • עבור המודיאליזה של אי ספיקת כליות

אינדיקציות

אספירין היא אחת מתרופות הבחירה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, כולל דלקת מפרקים נעורים. על פי ההמלצות של הנחיות הראומטולוגיה העדכניות ביותר, טיפול אנטי דלקתי בדלקת מפרקים שגרונית צריך להתחיל באספירין. עם זאת, יש לזכור כי ההשפעה האנטי דלקתית שלו מתרחשת בעת נטילת מינונים גבוהים, אשר עשויים להיסבל בצורה גרועה על ידי חולים רבים.

לעתים קרובות מאוד, אספירין משמש כמשכך כאבים ונוגד חום. מחקרים קליניים מבוקרים הראו שאספירין עשוי להיות יעיל במצבי כאב רבים, כולל כאבי סרטן (). מאפיינים השוואתיים של השפעת הכאבים של אספירין ושל NSAIDs אחרים מוצגים ב

למרות העובדה שלרוב ה-NSAIDs במבחנה יש את היכולת לעכב הצטברות טסיות, אספירין נמצא בשימוש הנפוץ ביותר במרפאה כחומר נוגד טסיות, שכן מחקרים קליניים מבוקרים הוכיחו את יעילותו באנגינה פקטוריס, אוטם שריר הלב, תאונות מוחיות חולפות ועוד כמה אחרות מחלות. אספירין נקבע מיד אם יש חשד לאוטם שריר הלב או שבץ איסכמי. יחד עם זאת, לאספירין השפעה מועטה על היווצרות פקקת בוורידים, ולכן אין להשתמש בו למניעת פקקת לאחר ניתוח בניתוח, כאשר הפרין הוא התרופה המועדפת.

הוכח כי בשימוש שיטתי ארוך טווח (שנים רבות) במינונים קטנים (325 מ"ג ליום), אספירין מפחית את השכיחות של סרטן המעי הגס. קודם כל, שימוש מניעתי באספירין מיועד לאנשים בסיכון לסרטן המעי הגס: היסטוריה משפחתית (סרטן המעי הגס, אדנומה, פוליפוזיס אדנומטי); מחלות דלקתיות של המעי הגס; סרטן השד, השחלות, רירית הרחם; סרטן המעי הגס או אדנומה ().


טבלה 8.מאפיינים השוואתיים של ההשפעה משכך כאבים של אספירין ו-NSAIDs אחרים.
תרופות מבחירה מתוך המכתב הרפואי, 1995

סם מנה בודדת הַפסָקָה מינון יומי מקסימלי הערה
בְּתוֹך
500-1000 מ"ג		 4-6 שעות 4000 מ"ג משך הפעולה לאחר מנה בודדת: 4 שעות
בְּתוֹך
500-1000 מ"ג		 4-6 שעות 4000 מ"ג שווה ביעילות לאספירין; 1000 מ"ג בדרך כלל יעיל יותר מ-650 מ"ג; משך הפעולה הוא 4 שעות.
מנה ראשונה דרך הפה 1000 מ"ג ולאחר מכן 500 מ"ג 8-12 שעות 1500 מ"ג 500 מ"ג דיפלוניסל > 650 מ"ג אספירין או אקמול, שווה בערך לשילוב של אקמול/קודאין; פועל לאט אבל מחזיק מעמד
בְּתוֹך
50 מ"ג		 השעה 8 150 מ"ג השווה עם אספירין, פעולה ארוכה יותר
בְּתוֹך
200-400 מ"ג		 6-8 שעות 1200 מ"ג 200 מ"ג שווה בערך ל-650 מ"ג אספירין,
400 מ"ג > 650 מ"ג אספירין
בְּתוֹך
200 מ"ג		 4-6 שעות 1200 מ"ג השווה עם אספירין
בְּתוֹך
50-100 מ"ג		 6-8 שעות 300 מ"ג 50 מ"ג > 650 מ"ג אספירין;
100 מ"ג >
בְּתוֹך
200-400 מ"ג		 4-8 שעות 2400 מ"ג 200 מ"ג = 650 מ"ג אספירין או אקמול;
400 מ"ג = שילובי אקמול/קודאין
בְּתוֹך
25-75 מ"ג		 4-8 שעות 300 מ"ג 25 מ"ג = 400 מ"ג איבופרופן ו-> 650 מ"ג אספירין;
50 מ"ג > שילובי אקמול/קודאין
תוך שרירית
30-60 מ"ג		 6 שעות 120 מ"ג השווה עם 12 מ"ג של מורפיום, פעולה ארוכה יותר, מהלך לא יותר מ-5 ימים
מנה ראשונה דרך הפה 500 מ"ג, ולאחר מכן 250 מ"ג 6 שעות 1250 מ"ג דומה לאספירין, אך יעיל יותר לדיסמנוריאה, כמובן לא יותר מ-7 ימים
בְּתוֹך
מנה ראשונה 500 מ"ג, ולאחר מכן 250 מ"ג		 6-12 שעות 1250 מ"ג 250 מ"ג שווה בערך ל-650 מ"ג אספירין, איטי יותר אך פועל ארוך יותר;
500 מ"ג > 650 מ"ג אספירין, מהירות ההשפעה זהה לאספירין
בְּתוֹך
מנה ראשונה 550 מ"ג, ולאחר מכן 275 מ"ג		 6-12 שעות 1375 מ"ג 275 מ"ג שווה בערך ל-650 מ"ג אספירין, איטי יותר אך פועל ארוך יותר;
550 מ"ג > 650 מ"ג אספירין, מהירות ההשפעה זהה לאספירין

מִנוּן

מבוגרים:מחלות לא ראומטיות 0.5 גרם 3-4 פעמים ביום; מחלות ראומטיות מינון ראשוני 0.5 גרם 4 פעמים ביום, לאחר מכן הוא גדל ב-0.25-0.5 גרם ליום מדי שבוע;
כחומר נוגד טסיות 100-325 מ"ג ליום במנה אחת.

יְלָדִים:מחלות לא ראומטיות מתחת לגיל שנה 10 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום, במשך שנה 10-15 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום;
מחלות ראומטיות עם משקל גוף של עד 25 ק"ג 80-100 מ"ג/ק"ג/יום, עם משקל גוף מעל 25 ק"ג 60-80 מ"ג/ק"ג/יום.

טפסי שחרור:

טבליות של 100, 250, 300 ו-500 מ"ג;
"טבליות מבעבע" ASPRO-500. כלול בתרופות משולבות alka-seltzer, אספירין S, aspro-S forte, citramon Pואחרים.

ליזין מונואצטיל סליצילאט
(אספיזול, לספאל)

תגובות שליליות

השימוש הנרחב ב-phenylbutazone מוגבל על ידי תגובות הלוואי התכופות והרציניות שלו, המתרחשות ב-45% מהחולים. ההשפעה הדיכאונית המסוכנת ביותר של התרופה על מוח העצם, וכתוצאה מכך תגובות המטוטוקסיותאנמיה אפלסטית ואגרנולוציטוזיס, לעתים קרובות גורמת למוות. הסיכון לאנמיה אפלסטית גבוה יותר אצל נשים, אצל אנשים מעל גיל 40 ועם שימוש ארוך טווח. עם זאת, אפילו עם שימוש קצר טווח על ידי צעירים, אנמיה אפלסטית קטלנית עלולה להתפתח. לוקופניה, טרומבוציטופניה, פנציטופניה ואנמיה המוליטית מצויות גם כן.

בנוסף, ישנן תגובות לא רצויות ממערכת העיכול (נגעים שחוקים וכיבים, דימומים, שלשולים), אגירת נוזלים בגוף עם הופעת בצקת, פריחות בעור, סטומטיטיס כיבית, בלוטות רוק מוגדלות, הפרעות במערכת העצבים המרכזית ( עייפות, תסיסה, רעד), המטוריה, פרוטאינוריה, נזק לכבד.

לפנילבוטזון יש רעילות לב (במטופלים עם אי ספיקת לב, החמרה אפשרית) ועלול לגרום לתסמונת ריאתית חריפה, המתבטאת בקוצר נשימה וחום. מספר חולים חווים תגובות רגישות יתר בצורה של ברונכוספזם, לימפדנופתיה כללית, פריחות בעור, תסמונות ליאל וסטיבנס-ג'ונסון. פנילבוטזון ובמיוחד המטבוליט שלו oxyphenbutazone עלולים להוביל להחמרת הפורפיריה.

אינדיקציות

יש להשתמש בפנילבוטזון כ שמור NSAIDs אם תרופות אחרות אינן יעילות, לקורס קצר.ההשפעה הגדולה ביותר נצפית במקרים של דלקת ספונדיליטיס וגאוט.

אזהרות

אין להשתמש בפנילבוטזון ובתכשירים משולבים המכילים אותו ( ריאופיריט, פירבוטול) כמשככי כאבים או נוגדי חום בפרקטיקה קלינית רווחת.

בהתחשב באפשרות לפתח סיבוכים המטולוגיים מסכני חיים, יש צורך להזהיר את החולים על הביטויים המוקדמים שלהם ולמלא בקפדנות אחר הכללים לרישום פירזולונים ופירזולידינים ().


טבלה 9.כללים לשימוש בפנילבוטזון ונגזרות אחרות של פירזולידין ופירזולון

  1. מרשם רק לאחר היסטוריה יסודית, בדיקה קלינית ומעבדה עם קביעת תאי דם אדומים, לויקוציטים וטסיות דם. יש לחזור על מחקרים אלו בכל חשד קל ביותר להמטוטוקסיות.
  2. יש להזהיר את המטופלים להפסיק מיד את הטיפול ולהתייעץ מיד עם רופא אם מופיעים התסמינים הבאים:
    • חום, צמרמורות, כאב גרון, סטומטיטיס (סימפטומים של אגרנולוציטוזיס);
    • דיספפסיה, כאב אפיגסטרי, דימום חריג וחבורות, צואה זפת (תסמינים של אנמיה);
    • פריחה בעור, גירוד;
    • עלייה משמעותית במשקל, בצקת.
  3. די בקורס בן שבוע כדי להעריך את היעילות. אם אין השפעה, יש להפסיק את השימוש בתרופה. בחולים מעל גיל 60, אין להשתמש ב-phenylbutazone במשך יותר משבוע.

פנילבוטזון אסור בחולים עם הפרעות המטופואטיות, נגעים שחוקים וכיבים של מערכת העיכול (כולל היסטוריה של אותם), מחלות לב וכלי דם, פתולוגיה של בלוטת התריס, פגיעה בתפקוד הכבד והכליות ואלרגיות לאספירין ו-NSAIDs אחרים. זה יכול להחמיר את מצבם של חולים עם לופוס אריתמטוזוס מערכתי.

מִנוּן

מבוגרים:מינון ראשוני: 450-600 מ"ג ליום ב-3-4 מנות. לאחר השגת אפקט טיפולי, משתמשים במינוני תחזוקה של 150-300 מ"ג ליום ב-1-2 מנות.
בילדיםלא חל על אנשים מתחת לגיל 14.

טפסי שחרור:

טבליות 150 מ"ג;
משחה, 5%.

CLOFEZONE ( הַקָשָׁה)

תרכובת אקווימולרית של פנילבוטזון וקלופקסמיד. לקלופקסמיד יש השפעה משכך כאבים ופחות אנטי דלקתית, המשלים את ההשפעה של פנילבוטזון. הסבילות של קלופזון מעט טובה יותר מאשר. תגובות שליליות מתפתחות בתדירות נמוכה יותר, אך יש לנקוט באמצעי זהירות ().

אינדיקציות לשימוש

אינדיקציות לשימוש זהות ל

מִנוּן

מבוגרים: 200-400 מ"ג 2-3 פעמים ביום דרך הפה או פי הטבעת.
יְלָדִיםעם משקל גוף של יותר מ-20 ק"ג: 10-15 מ"ג/ק"ג ליום.

טפסי שחרור:

כמוסות 200 מ"ג;
נרות 400 מ"ג;
משחה (1 גרם מכיל 50 מ"ג קלופזון ו-30 מ"ג קלופקסמיד).

INDOMETHACIN
(Indocid, Indobene, Methindol, Elmetacin)

אינדומטצין הוא אחד ה-NSAIDs החזקים ביותר.

פרמקוקינטיקה

הריכוז המרבי בדם מתפתח 1-2 שעות לאחר מתן פומי של צורות מינון רגילות ו-2-4 שעות לאחר מתן צורות מינון ממושכות ("פיגור"). אכילה מאטה את הספיגה. במתן רקטלי, הוא נספג מעט פחות טוב והריכוז המרבי בדם מתפתח לאט יותר. זמן מחצית החיים הוא 4-5 שעות.

אינטראקציות

אינדומטצין נוטה יותר מתרופות אחרות ל-NSAIDs לפגוע בזרימת הדם הכלייתית ולכן עשוי להפחית משמעותית את ההשפעה של משתנים ותרופות להורדת לחץ דם. השילוב של אינדומתצין עם המשתן החוסך אשלגן טריאמטרן מסוכן מאוד, שכן הוא מעורר התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה.

תגובות שליליות

החיסרון העיקרי של אינדומתצין הוא התפתחות תכופה של תגובות לוואי (ב-35-50% מהחולים), ותדירותן וחומרתן תלויות במינון היומי. ב-20% מהמקרים, התרופה מופסקת עקב תגובות שליליות.

מאפיין ביותר תגובות נוירוטוקסיות:כאב ראש (נגרם על ידי בצקת מוחית), סחרחורת, קהות חושים, עיכוב פעילות רפלקס; רעילות גסטרו(גבוה יותר מאספירין); רעילות נפרו(לא אמור לשמש במקרה של אי ספיקת כליות או לב); תגובות רגישות יתר(אפשרי אלרגיה צולבת עם).

אינדיקציות

אינדומטצין יעיל במיוחד לדלקת ספונדיליטיס אנקילוזית והתקפים חריפים של גאוט. בשימוש נרחב עבור דלקת מפרקים שגרונית וראומטיזם פעיל. עבור דלקת מפרקים שגרונית נעורים זוהי תרופת מילואים. קיים ניסיון רב בשימוש באינדומטצין לאוסטאוארתריטיס של מפרקי הירך והברך. עם זאת, לאחרונה הוכח כי הוא מזרז את הרס הסחוס המפרקי בחולים עם אוסטיאוארתריטיס. תחום שימוש מיוחד של אינדומתצין הוא יאונטולוגיה (ראה להלן).

אזהרות

בשל ההשפעה האנטי דלקתית החזקה שלו, אינדומתצין יכול להסוות את הסימפטומים הקליניים של זיהומים; לכן, השימוש בו בחולים עם זיהומים אינו מומלץ.

מִנוּן

מבוגרים:מינון ראשוני 25 מ"ג 3 פעמים ביום, מקסימום 150 מ"ג ליום. המינון גדל בהדרגה. טבליות פיגור ונרות רקטליות נקבעות 1-2 פעמים ביום. לפעמים משתמשים בהם רק בלילה, ורושמים NSAID נוסף בבוקר ואחר הצהריים. למרוח משחה חיצונית.
יְלָדִים: 2-3 מ"ג/ק"ג/יום ב-3 מנות מחולקות.

טפסי שחרור:

טבליות מצופות אנטרי, 25 מ"ג; טבליות פיגור 75 מ"ג; נרות 100 מ"ג; משחה, 5 ו-10%.

שימוש ב-indomethacin ביילוד

Indomethacin משמש ביילודים פגים לסגירה תרופתית של הפטנט ductus arteriosus. יתרה מכך, ב-75-80% מהמקרים התרופה מאפשרת להגיע לסגירה מוחלטת של הדוקטוס ארטריוס ולהימנע מהתערבות כירורגית. ההשפעה של אינדומתצין נובעת מעיכוב הסינתזה של PG-E 1, השומר על ductus arteriosus במצב פתוח. התוצאות הטובות ביותר נצפות בילדים עם דרגות III-IV של פגים.

אינדיקציות לשימוש ב-indomethacin לסגירת ductus arteriosus:

  1. משקל גוף בלידה עד 1750 גרם.
  2. הפרעות המודינמיות חמורות קוצר נשימה, טכיקרדיה, קרדיומגליה.
  3. חוסר יעילות של טיפול מסורתי המבוצע תוך 48 שעות (הגבלת נוזלים, משתנים, גליקוזידים לבביים).

התוויות נגד:זיהומים, טראומת לידה, קרישה, פתולוגיה של כליות, אנטרוקוליטיס נמק.

תגובות שליליות:בעיקר מכליות החמרה בזרימת הדם, הגברת קריאטינין ואוריאה בדם, ירידה בסינון גלומרולרי, משתן.

מִנוּן

דרך הפה 0.2-0.3 מ"ג/ק"ג 2-3 פעמים כל 12-24 שעות. אם אין השפעה, שימוש נוסף של אינדומתצין הוא התווית נגד.

SULINDAK ( קלינוריל)

פרמקוקינטיקה

זוהי "פרו-תרופה" והיא הופכת למטבוליט פעיל בכבד. הריכוז המרבי של המטבוליט הפעיל של sulindac בדם נצפה 3-4 שעות לאחר מתן פומי. זמן מחצית החיים של סולינדק הוא 7-8 שעות, והמטבוליט הפעיל הוא 16-18 שעות, מה שמספק השפעה ממושכת ואפשרות ליטול 1-2 פעמים ביום.

תגובות שליליות

מִנוּן

מבוגרים:דרך הפה, פי הטבעת והתוך שרירי 20 מ"ג ליום במנה אחת (מבוא).
יְלָדִים:מינונים לא נקבעו.

טפסי שחרור:

טבליות 20 מ"ג;
כמוסות 20 מ"ג;
נרות 20 מ"ג.

LORNOXICAM ( Xefocam)

NSAIDs מקבוצת oxicam chlortenoxicam. מבחינת עיכוב של COX, הוא עדיף על פני אוקסיקמים אחרים, וחוסם את COX-1 ו-COX-2 בערך באותה מידה, תופס עמדת ביניים בסיווג של NSAIDs, בהתבסס על עקרון הסלקטיביות. יש לו אפקט משכך כאבים ואנטי דלקתי בולט.

ההשפעה המשככת כאב של לורנוקסיקם מורכבת מהפרעה ביצירת דחפי הכאב והיחלשות של תפיסת הכאב (במיוחד בכאב כרוני). במתן תוך ורידי, התרופה מסוגלת להעלות את רמת האופיואידים האנדוגניים, ובכך להפעיל את המערכת הפיזיולוגית האנטי-נוציספטיבית של הגוף.

פרמקוקינטיקה

מזון נספג היטב ממערכת העיכול ומפחית מעט את הזמינות הביולוגית. ריכוזי פלזמה מקסימליים נצפים לאחר 1-2 שעות. במתן תוך שרירי, רמת הפלזמה המקסימלית נצפית לאחר 15 דקות. הוא חודר היטב לתוך הנוזל הסינוביאלי, שם ריכוזו מגיע ל-50% מריכוזי הפלזמה, ונשאר בו לאורך זמן (עד 10-12 שעות). עובר חילוף חומרים בכבד, מופרש דרך המעיים (בעיקר) והכליות. זמן מחצית חיים 3-5 שעות.

תגובות שליליות

לורנוקסיקם הוא פחות גסטרוטוקסי מהאוקסיקמים "הדור הראשון" (פירוקסיקאם, טנוקסיקאם). זה נובע בחלקו מזמן מחצית החיים הקצר, היוצר הזדמנויות לשחזור רמת ההגנה של PG ברירית מערכת העיכול. במחקרים מבוקרים, נמצא כי לורנוקסיקם עדיפה בסבילות לאינדומטצין ולמעשה אינה נחותה מדיקלופנק.

אינדיקציות

תסמונת כאב (כאב אקוטי וכרוני, כולל סרטן).
במתן תוך ורידי, לורנוקסיקם במינון של 8 מ"ג אינו נחות בחומרתו מהאפקט המשכך כאבים של מפרידין (קרוב לפרומדול הביתי). כאשר נלקח דרך הפה בחולים עם כאב לאחר ניתוח, 8 מ"ג של לורנוקסיקם שווה בערך ל-10 מ"ג של ketorolac, 400 מ"ג איבופרופן ו-650 מ"ג אספירין. עבור תסמונת כאב חמור, ניתן להשתמש ב-lornoxicam בשילוב עם משככי כאבים אופיואידים, המאפשרים להפחית את המינון של האחרון.
מחלות ראומטיות (דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים פסוריאטית, אוסטיאוארתריטיס).

מִנוּן

מבוגרים:
לכאב דרך הפה 8 מ"ג x 2 פעמים ביום; אפשר לקחת מינון טעינה של 16 מ"ג; IM או IV 8-16 מ"ג (1-2 מנות עם מרווח של 8-12 שעות); בראומטולוגיה דרך הפה 4-8 מ"ג x 2 פעמים ביום.
מינונים לילדיםמתחת לגיל 18 אינם מבוססים.

טפסי שחרור:

טבליות של 4 ו-8 מ"ג;
בקבוקי 8 מ"ג (להכנת תמיסת הזרקה).

MELOXICAM ( Movalis)

זהו נציג של דור חדש של NSAIDs - מעכבי COX-2 סלקטיביים. הודות לנכס זה, meloxicam מעכב באופן סלקטיבי היווצרות פרוסטגלנדינים המעורבים ביצירת דלקת. יחד עם זאת, הוא מעכב COX-1 חלש הרבה יותר, ולכן יש לו פחות השפעה על סינתזה של פרוסטגלנדינים המווסתים את זרימת הדם הכלייתית, ייצור ריר מגן בקיבה והצטברות טסיות דם.

מחקרים מבוקרים שנערכו בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית הראו זאת מלוקסיקאם אינו נחות בפעילות אנטי דלקתית ממלוקסיקאם, אך גורם לתופעות לוואי פחותות משמעותית ממערכת העיכול והכליות ().

פרמקוקינטיקה

הזמינות הביולוגית בנטילה דרך הפה היא 89% ואינה תלויה בצריכת המזון. הריכוז המרבי בדם מתפתח לאחר 5-6 שעות. ריכוז שיווי משקל נוצר לאחר 3-5 ימים. זמן מחצית החיים הוא 20 שעות, מה שמאפשר מתן התרופה פעם ביום.

אינדיקציות

דלקת מפרקים שגרונית, אוסטיאוארתריטיס.

מִנוּן

מבוגרים:דרך הפה והתוך שרירי 7.5-15 מ"ג פעם אחת ביום.
בילדיםהיעילות והבטיחות של התרופה לא נחקרו.

טפסי שחרור:

טבליות של 7.5 ו 15 מ"ג;
אמפולות של 15 מ"ג.

NABUMETON ( רלאפן)

מִנוּן

מבוגרים: 400-600 מ"ג 3-4 פעמים ביום, תכשירים מפגרים 600-1200 מ"ג 2 פעמים ביום.
יְלָדִים: 20-40 מ"ג/ק"ג/יום ב-2-3 מנות מחולקות.
מאז 1995, איבופרופן אושר בארה"ב לשימוש ללא מרשם בילדים מעל גיל שנתיים עבור חום וכאבים ב-7.5 מ"ג/ק"ג עד 4 פעמים ביום, עם מקסימום של 30 מ"ג/ק"ג/ יְוֹם.

טפסי שחרור:

טבליות של 200, 400 ו-600 מ"ג;
טבליות "פיגור" של 600, 800 ו-1200 מ"ג;
שמנת, 5%.

NAPROXEN ( נפרוסין)

אחד מתרופות ה-NSAID הנפוצות ביותר. זה מעולה בפעילות אנטי דלקתית. ההשפעה האנטי דלקתית מתפתחת באיטיות, עם מקסימום לאחר 2-4 שבועות. יש לו אפקט משכך כאבים וחום חזק. אפקט אנטי-אגרגציה מתרחש רק כאשר מינונים גבוהים של התרופה נקבעים. אין לו אפקט אוריקוזורי.

פרמקוקינטיקה

נספג היטב כאשר נלקח דרך הפה והפי הטבעת. הריכוז המרבי בדם נצפה 2-4 שעות לאחר הבליעה. זמן מחצית החיים הוא כ-15 שעות, מה שמאפשר מתן 1-2 פעמים ביום.

תגובות שליליות

רעילות הגסטרו פחותה מזו של, ו. נפרוטוקסיות נצפית, ככלל, רק בחולים עם פתולוגיה כלייתית ואי ספיקת לב. תגובות אלרגיות אפשריות, מקרים של אלרגיה צולבת עם.

אינדיקציות

בשימוש נרחב עבור שיגרון, דלקת ספונדיליטיס, דלקת מפרקים שגרונית במבוגרים וילדים. בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית, זה מעכב את הפעילות של האנזים פרוטאוגליקנאז, מונע שינויים ניווניים בסחוס המפרקי, אשר משתווה לטובה עם. בשימוש נרחב כמשכך כאבים, כולל לכאבים לאחר ניתוח ולאחר לידה, ולפרוצדורות גינקולוגיות. יעילות גבוהה צוינה לדיסמנוריאה וקדחת פאראנופלסטית.

מִנוּן

מבוגרים: 500-1000 מ"ג ליום ב-1-2 מנות דרך הפה או פי הטבעת. ניתן להגדיל את המינון היומי ל-1500 מ"ג לתקופה מוגבלת (עד שבועיים). לתסמונת כאב חריפה (בורסיטיס, דלקת גידים, דיסמנוריאה) מנה ראשונה 500 מ"ג, ולאחר מכן 250 מ"ג כל 6-8 שעות.
יְלָדִים: 10-20 מ"ג/ק"ג/יום ב-2 מנות מחולקות. כתרופה להורדת חום 15 מ"ג/ק"ג למנה.

טפסי שחרור:

טבליות של 250 ו 500 מ"ג;
נרות של 250 ו 500 מ"ג;
תרחיף המכיל 250 מ"ג/5 מ"ל;
ג'ל, 10%.

נתרן NAPROXEN ( אליב, אפרנקס)

אינדיקציות

ישים כמו מְשַׁכֵּך כְּאֵבִיםו נוגד חום. כדי לספק אפקט מהיר, הוא מנוהל באופן פרנטרלי.

מִנוּן

מבוגרים:דרך הפה 0.5-1 גרם 3-4 פעמים ביום, תוך שריר או תוך ורידי 2-5 מ"ל של תמיסה 50% 2-4 פעמים ביום.
יְלָדִים: 5-10 מ"ג/ק"ג 3-4 פעמים ביום. עבור היפרתרמיה, תוך ורידי או תוך שרירי בצורה של תמיסה של 50%: עד שנה 0.01 מ"ל/ק"ג, במשך שנה 0.1 מ"ל/שנת חיים לכל מתן.

טפסי שחרור:

טבליות של 100 ו 500 מ"ג;
אמפולות של 1 מ"ל של תמיסה 25%, 1 ו -2 מ"ל של תמיסה 50%;
טיפות, סירופ, נרות.

אמינופנזון ( אמידופירין)

משמש במשך שנים רבות כמשכך כאבים והורדת חום. יותר רעיל מ. לעתים קרובות יותר גורם לתגובות אלרגיות חמורות בעור, במיוחד בשילוב עם סולפונאמידים. כרגע אמינופנזון נאסר לשימוש והופסק, שכן בעת ​​אינטראקציה עם ניטריטים של מזון זה יכול להוביל להיווצרות תרכובות מסרטנות.

למרות זאת, תרופות המכילות אמינופנזון ממשיכות להיות מסופקות לרשת בתי המרקחת ( אומאזול, אנאפירין, פנטלגין, פירבוטול, פירנאל, פירקופן, ריאופירין, תיאופדרין N).

פרופיפנוזון

יש לו אפקט משכך כאבים ומוריד חום בולט. נספג במהירות ממערכת העיכול, הריכוז המרבי בדם מתפתח 30 דקות לאחר מתן פומי.

בהשוואה לנגזרות פירזולון אחרות, היא הבטוחה ביותר. עם השימוש בו, לא נצפתה התפתחות של אגרנולוציטוזיס. במקרים נדירים נצפית ירידה במספר הטסיות ותאי הדם הלבנים.

היא אינה משמשת כתרופה יחידה, היא חלק מתרופות משולבות סרידוןו פלילגין.

PHENACETIN

פרמקוקינטיקה

נספג היטב ממערכת העיכול. מתמטבול בכבד, הופך חלקית למטבוליט פעיל. מטבוליטים אחרים של phenacetin הם רעילים. זמן מחצית החיים הוא 2-3 שעות.

תגובות שליליות

Phenacetin הוא מאוד רעיל לנפרו. היא עלולה לגרום לדלקת כליות tubulointerstitial הנגרמת על ידי שינויים איסכמיים בכליות, המתבטאים בכאבי גב תחתון, דיסוריה, המטוריה, פרוטאינוריה, צילינדרוריה ("נפרופתיה משככת כאבים", "כליות פנאצטין"). תוארה התפתחות של אי ספיקת כליות חמורה. השפעות נפרוטוקסיות בולטות יותר בשימוש ארוך טווח בשילוב עם משככי כאבים אחרים, ונראות לעתים קרובות יותר בנשים.

מטבוליטים של phenacetin יכולים לגרום להיווצרות מתמוגלובין והמוליזה. לתרופה נמצאה גם תכונות מסרטנות: היא עלולה להוביל להתפתחות סרטן שלפוחית ​​השתן.

במדינות רבות, phenacetin אסור לשימוש.

מִנוּן

מבוגרים: 250-500 מ"ג 2-3 פעמים ביום.
בילדיםאינו חל.

טפסי שחרור:

כלול בתרופות משולבות שונות: טבליות פירקופן, סדלגין, תיאופדרין נ, נרות cefekon.

פרצטמול
(Calpol, Lekadol, Meksalen, Panadol, Efferalgan)

אקמול (במדינות מסוימות יש לו שם כללי פרצטמול) מטבוליט פעיל. בהשוואה ל-phenacetin, הוא פחות רעיל.

זה מעכב את הסינתזה של פרוסטגלנדינים במערכת העצבים המרכזית יותר מאשר ברקמות היקפיות. לכן, יש לו בעיקר אפקט משכך כאבים וחום "מרכזי" ויש לו פעילות אנטי דלקתית "היקפית" חלשה מאוד. זה האחרון יכול להתבטא רק כאשר תכולת תרכובות חמצן ברקמות נמוכה, למשל, עם דלקת מפרקים ניוונית, עם פגיעה חריפה ברקמות רכות, אך לא עם מחלות ראומטיות.

פרמקוקינטיקה

אקמול נספג היטב בנטילה דרך הפה והפי הטבעת. הריכוז המרבי בדם מתפתח 0.5-2 שעות לאחר מתן. אצל צמחונים נחלשת משמעותית ספיגת האקמול במערכת העיכול. התרופה עוברת מטבוליזם בכבד בשני שלבים: ראשית, תחת פעולתן של מערכות האנזים ציטוכרום P-450, נוצרים מטבוליטים כבדים ביניים, אשר מתפרקים לאחר מכן בהשתתפות גלוטתיון. פחות מ-5% מהאקמול הניתן מופרש ללא שינוי על ידי הכליות. זמן מחצית חיים 2-2.5 שעות. משך הפעולה: 3-4 שעות.

תגובות שליליות

אקמול נחשב לאחד מתרופות ה-NSAIDs הבטוחות ביותר. אז, בניגוד לכך, זה לא גורם לתסמונת ריי, אין לו רעילות גסטרו ואינו משפיע על הצטברות הטסיות. בניגוד ואינו גורם לאגרנולוציטוזיס ולאנמיה אפלסטית. תגובות אלרגיות לאקמול הן נדירות.

לאחרונה התקבלו עדויות לכך ששימוש ארוך טווח באקמול, יותר מטבליה אחת ביום (1000 או יותר טבליות לכל חיים), מכפיל את הסיכון לפתח נפרופתיה משככת כאבים חמורה, המוביל לאי ספיקת כליות סופנית (). הוא מבוסס על ההשפעה הנפרוטוקסית של מטבוליטים של אקמול, בעיקר פארא-אמינופנול, המצטבר בפפילות הכליה ונקשר לקבוצות SH, מה שגורם להפרעות קשות בתפקוד ובמבנה התאים, כולל מותם. יחד עם זאת, שימוש שיטתי באספירין אינו קשור לסיכון כזה. לפיכך, אקמול הוא יותר רעיל לנפרו מאספירין ואין לראות בו תרופה "בטוחה לחלוטין".

כדאי לזכור גם על רעילות בכבדאקמול כאשר נלקח במינונים גדולים מאוד (!). מנה בודדת של יותר מ-10 גרם במבוגרים או יותר מ-140 מ"ג/ק"ג בילדים מובילה להרעלה, המלווה בנזק חמור לכבד. סיבה: דלדול מאגרי גלוטתיון והצטברות של תוצרי ביניים של חילוף החומרים של אקמול, שיש להם אפקט רעיל בכבד. תסמינים של הרעלה מחולקים ל-4 שלבים ().


טבלה 10.תסמינים של שיכרון אקמול. (מתוך Merck Manual, 1992)

שלב טווח מרפאה
אני ראשון
12-24 שעות		 תסמינים קלים של גירוי במערכת העיכול. החולה אינו חש בחילה.
II 2-3 ימים תסמינים במערכת העיכול, במיוחד בחילות והקאות; עלייה בזמן AST, ALT, בילירובין, פרוטרומבין.
III 3-5 ימים הקאות בלתי נשלטות; ערכים גבוהים של AST, ALT, בילירובין, זמן פרוטרומבין; סימנים של אי ספיקת כבד.
IV יותר מאוחר
5 ימים		 התאוששות של תפקודי כבד או מוות מאי ספיקת כבד.

ניתן להבחין בתמונה דומה בעת נטילת מינונים קבועים של התרופה במקרה של שימוש בו-זמני במשרצים של אנזימים ציטוכרום P-450, כמו גם אצל אלכוהוליסטים (ראה להלן).

אמצעי עזרהעבור שיכרון עם אקמול מוצגים ב. יש לזכור כי משתן כפוי במקרה של הרעלת אקמול אינו יעיל ואף מסוכן; דיאליזה פריטונאלית והמודיאליזה אינם יעילים. בשום פנים ואופן אסור להשתמש באנטי-היסטמינים, גלוקוקורטיקואידים, פנוברביטל וחומצה אתקרינית., אשר יכול להיות בעל השפעה מעוררת על מערכות האנזים ציטוכרום P-450 ולשפר את היווצרות מטבוליטים להפטוטוקסיים.

אינטראקציות

ספיגת האקמול במערכת העיכול מוגברת על ידי metoclopramide וקפאין.

מעוררי אנזימי כבד (ברביטורטים, ריפמפיצין, דיפנין ואחרים) מאיצים את פירוק האקמול למטבוליטים רעילים בכבד ומגבירים את הסיכון לנזק לכבד.


טבלה 11.אמצעים לסיוע בהרעלת אקמול

  • שטיפת קיבה.
  • פחם פעיל בפנים.
  • גרימת הקאות.
  • אצטילציסטאין (הוא תורם גלוטתיון) תמיסה של 20% דרך הפה.
  • גלוקוז לווריד.
  • ויטמין K 1 (phytomenadione) 1-10 מ"ג תוך שרירית, פלזמה מקומית, גורמי קרישת דם (עם עלייה של פי 3 בזמן הפרותרומבין).

ניתן להבחין בתופעות דומות אצל אנשים ששותים אלכוהול באופן קבוע. אצלם, רעילות הכבד של אקמול נצפתה גם בשימוש במינונים טיפוליים (2.5-4 גרם ליום), במיוחד אם הוא נלקח פרק זמן קצר לאחר אלכוהול ().

אינדיקציות

נכון לעכשיו, אקמול נחשב כ משכך כאבים וחום יעיל לשימוש רחב. זה מומלץ בעיקר בנוכחות התוויות נגד לתרופות NSAID אחרות: בחולים עם אסתמה של הסימפונות, באנשים עם היסטוריה של כיבים פפטי, בילדים עם זיהומים ויראליים. מבחינת הפעילות משככת כאבים והורדת חום, אקמול קרוב ל.

אזהרות

יש להשתמש באקמול בזהירות בחולים עם תפקודי כבד וכליות לקויים, כמו גם באלה הנוטלים תרופות המשפיעות על תפקוד הכבד.

מִנוּן

מבוגרים: 500-1000 מ"ג 4-6 פעמים ביום.
יְלָדִים: 10-15 מ"ג/ק"ג 4-6 פעמים ביום.

טפסי שחרור:

טבליות של 200 ו 500 מ"ג;
סירופ 120 מ"ג/5 מ"ל ו-200 מ"ג/5 מ"ל;
נרות של 125, 250, 500 ו- 1000 מ"ג;
טבליות "מבעבעות" של 330 ו-500 מ"ג. כלול בתרופות משולבות סורידון, סולפדאין, טומפירין, ציטרמון פואחרים.

KETOROLAC ( טורדול, קטרודול)

הערך הקליני העיקרי של התרופה הוא השפעתה משכך כאבים רבת עוצמה, שמידתה עולה על הרבה NSAIDs אחרים.

הוכח כי 30 מ"ג של ketorolac במתן תוך שרירי שווה בערך ל-12 מ"ג של מורפיום. יחד עם זאת, תגובות לא רצויות האופייניות למורפיום ומשככי כאבים נרקוטיים אחרים (בחילות, הקאות, דיכאון נשימתי, עצירות, אצירת שתן) נצפות בתדירות נמוכה בהרבה. השימוש בקטורולק אינו מוביל להתפתחות תלות בתרופות.

ל-Ketorolac יש גם השפעות נוגדות חום ואנטי-אגרגציה.

פרמקוקינטיקה

נספג כמעט לחלוטין ומהיר ממערכת העיכול, הזמינות הביולוגית בנטילה דרך הפה היא 80-100%. הריכוז המרבי בדם מתפתח 35 דקות לאחר מתן פומי ו-50 דקות לאחר מתן תוך שרירי. מופרש על ידי הכליות. זמן מחצית החיים הוא 5-6 שעות.

תגובות שליליות

צוין לרוב רעילות גסטרוו דימום מוגבר, בשל אפקט האנטי-אגרגציה.

אינטראקציה

בשילוב עם משככי כאבים אופיואידים, האפקט משכך הכאבים מוגבר, מה שמאפשר להשתמש בהם במינונים נמוכים יותר.

מתן תוך ורידי או תוך מפרקי של קטורולק בשילוב עם חומרי הרדמה מקומיים (לידוקאין, בופיוואקין) מספק הקלה טובה יותר בכאבים מאשר שימוש רק באחת מהתרופות לאחר ארתרוסקופיה וניתוח בגפיים העליונות.

אינדיקציות

הוא משמש לשיכוך כאבים של לוקליזציות שונות: קוליק כליות, כאבים עקב פציעות, מחלות נוירולוגיות, בחולי סרטן (במיוחד עם גרורות בעצמות), בתקופה שלאחר הניתוח ולאחר הלידה.

עלו נתונים על האפשרות להשתמש בקטורולק לפני ניתוח בשילוב עם מורפיום או פנטניל. זה מאפשר להפחית ב-25-50% את מינון משככי כאבים אופיואידים ב-1-2 הימים הראשונים של התקופה שלאחר הניתוח, המלווה בשיקום מהיר יותר של תפקוד מערכת העיכול, פחות בחילות והקאות ומקצר את משך השהות של החולים. בבית החולים ().

הוא משמש גם לשיכוך כאבים ברפואת שיניים אופרטיבית וטיפול אורטופדי.

אזהרות

אין להשתמש ב-Ketorolac לפני ניתוחים ארוכי טווח עם סיכון גבוה לדימום וכן להרדמה תחזוקה במהלך הניתוח, לשיכוך כאבים במהלך הלידה ולהקלה על כאבים במהלך אוטם שריר הלב.

מהלך השימוש של ketorolac לא יעלה על 7 ימים, ובאנשים מעל גיל 65 יש לרשום את התרופה בזהירות.

מִנוּן

מבוגרים:דרך הפה 10 מ"ג כל 4-6 שעות; המינון היומי הגבוה ביותר 40 מ"ג; משך השימוש אינו עולה על 7 ימים. תוך שרירי ותוך ורידי 10-30 מ"ג; המינון היומי הגבוה ביותר 90 מ"ג; משך השימוש הוא לא יותר מיומיים.
יְלָדִים:מנה ראשונה תוך ורידי 0.5-1 מ"ג/ק"ג, ולאחר מכן 0.25-0.5 מ"ג/ק"ג כל 6 שעות.

טפסי שחרור:

טבליות 10 מ"ג;
אמפולות של 1 מ"ל.

סמים משולבים

מיוצרות מספר תרופות משולבות המכילות, בנוסף ל-NSAIDs, תרופות נוספות, אשר בשל תכונותיהן הספציפיות, יכולות להגביר את האפקט המשכך כאבים של NSAIDs, להגביר את הזמינות הביולוגית שלהם ולהפחית את הסיכון לתגובות שליליות.

שרידון

מורכב מקפאין. היחס של משככי כאבים בתרופה הוא 5:3, שבו הם פועלים כסינרגיסטים, שכן אקמול במקרה זה מגביר את הזמינות הביולוגית של propyphenazone פי אחד וחצי. קפאין מנרמל את טונוס כלי הדם המוחי, מאיץ את זרימת הדם, מבלי לעורר את מערכת העצבים המרכזית במינון המשמש, כך שהוא משפר את ההשפעה של משככי כאבים לכאבי ראש. בנוסף, הוא משפר את ספיגת האקמול. סרידון, באופן כללי, מאופיין בזמינות ביולוגית גבוהה והתפתחות מהירה של אפקט משכך כאבים.

אינדיקציות

תסמונת כאב של לוקליזציה שונות (כאב ראש, כאב שיניים, כאב במחלות ראומטיות, דיסמנוריאה, חום).

מִנוּן

1-2 טבליות 1-3 פעמים ביום.

טופס שחרור:

טבליות המכילות 250 מ"ג אקמול, 150 מ"ג פרופיפנזון ו-50 מ"ג קפאין.

אלקה - זלצר

רכיבים: חומצת לימון, נתרן ביקרבונט. זוהי צורת מינון מסיס נספג מאוד של אספירין עם תכונות אורגנולפטיות משופרות. נתרן ביקרבונט מנטרל חומצה הידרוכלורית חופשית בקיבה, ומפחית את ההשפעה הכיבית של אספירין. בנוסף, זה עשוי לשפר את הספיגה של אספירין.

הוא משמש בעיקר לכאבי ראש, במיוחד אצל אנשים עם חומציות גבוהה בקיבה.

מִנוּן

טופס שחרור:

טבליות "מבעבעות" המכילות 324 מ"ג אספירין, 965 מ"ג חומצת לימון ו-1625 מ"ג נתרן ביקרבונט.

FORTALGIN C

התרופה היא טבלית "מבעבעת", שכל אחת מהן מכילה 400 מ"ג ו-240 מ"ג חומצה אסקורבית. משמש כמשכך כאבים והורדת חום.

מִנוּן

1-2 טבליות עד ארבע פעמים ביום.

PLIVALGIN

זמין בצורת טבליות, כל אחד מכיל 210 מ"ג ו-50 מ"ג קפאין, 25 מ"ג פנוברביטל ו-10 מ"ג קודאין פוספט. ההשפעה משכך הכאבים של התרופה מוגברת עקב נוכחותם של משכך הכאבים הנרקוטי קודאין ופנוברביטל, שיש להם השפעה מרגיעה. התפקיד של הקפאין נדון לעיל.

אינדיקציות

כאבים של לוקליזציות שונות (כאבי ראש, שיניים, שרירים, מפרקים, עצבים, דיסמנוריאה), חום.

אזהרות

בשימוש תכוף, במיוחד במינונים גבוהים, אתה עלול להרגיש עייף ונמנום. עלולה להתפתח תלות בסמים.

מִנוּן

1-2 טבליות 3-4 פעמים ביום.

REOPYRINE (פירבוטול)

ההרכב כולל ( אמידופירין) ו( בוטאדיון). במשך שנים רבות הוא היה בשימוש נרחב כמשכך כאבים. עם זאת, הוא אין יתרון יעילותבהשוואה ל-NSAIDs מודרניים ועולה עליהם משמעותית בחומרת התגובות השליליות. במיוחד סיכון גבוה לפתח סיבוכים המטולוגייםלכן, יש צורך לשמור על כל אמצעי הזהירות לעיל () ולשאוף להשתמש במשככי כאבים אחרים. במתן תוך שרירי, פנילבוטזון נקשר לרקמות באתר ההזרקה ונספג בצורה גרועה, דבר אשר, ראשית, מעכב את התפתחות ההשפעה ושנית, גורם להתפתחות תכופה של חדירות, מורסות ונגעים של העצב הסיאטי.

נכון לעכשיו, השימוש בתרופות משולבות המורכבות מפנילבוטזון ואמינופנזון אסור ברוב המדינות.

מִנוּן

מבוגרים: 1-2 טבליות דרך הפה 3-4 פעמים ביום, תוך שרירי 2-3 מ"ל 1-2 פעמים ביום.
בילדיםאינו חל.

טפסי שחרור:

טבליות המכילות 125 מ"ג של פנילבוטזון ואמינופנזון;
אמפולות של 5 מ"ל המכילות 750 מ"ג של פנילבוטזון ואמינופנזון.

BARALGIN

זה שילוב ( אנלגין) עם שני נוגדי עוויתות, לאחד מהם, פיטופנון, השפעה מיוטרופית, והשני, fenpiverinium, בעל השפעה דמוית אטרופין. הוא משמש כדי להקל על כאבים הנגרמים על ידי עווית של שרירים חלקים (קוליק כליות, קוליק כבד ואחרים). כמו תרופות אחרות בעלות פעילות דמוית אטרופין, היא אסורה בגלאוקומה ובאדנומה של הערמונית.

מִנוּן

דרך הפה, 1-2 טבליות 3-4 פעמים ביום, תוך שריר או תוך ורידי, 3-5 מ"ל 2-3 פעמים ביום. זה ניתן לווריד בקצב של 1-1.5 מ"ל לדקה.

טפסי שחרור:

טבליות המכילות 500 מ"ג מטמיזול, 10 מ"ג פיטופנון ו-0.1 מ"ג fenpiverinium;
אמפולות של 5 מ"ל המכילות 2.5 גרם מטמיזול, 10 מ"ג פיטופנון ו-0.1 מ"ג fenpiverinium.

ARTHROTEK

הוא מורכב גם ממיסופרוסטול (אנלוגי סינתטי של PG-E 1), שמטרתו להפחית את התדירות והחומרה של תגובות שליליות האופייניות לדיקלופנק, במיוחד רעילות גסטרו. Arthrotec שווה ביעילות עבור דלקת מפרקים שגרונית ודלקת מפרקים ניוונית ל-diclofenac, והתפתחות של שחיקות וכיבי קיבה עם השימוש בו נצפית בתדירות נמוכה הרבה יותר.

מִנוּן

מבוגרים: 1 טבליה 2-3 פעמים ביום.

טופס שחרור:

טבליות המכילות 50 מ"ג דיקלופנק ו-200 מ"ג מיסופרוסטול.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

  1. אלוף ג"ד, פנג פ"ח אזומה ת' ואח'. נזק למערכת העיכול הנגרמת על ידי NSAID // Drugs, 1997, 53: 6-19.
  2. לורנס ד.ר., בנט פ.נ. פרמקולוגיה קלינית. מהדורה 7. צ'רצ'יל ליווינגסטון. 1992.
  3. אינסל פ.א. תרופות ותרופות משככי כאבים-נוגדות חום ואנטי דלקתיות המשמשות לטיפול בגאוט. בתוך: Goodman & Gilman's. הבסיס הפרמקולוגי של הטיפולים. מהדורה 9. McGraw-Hill, 1996, 617-657.
  4. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. (מאמר מערכת) // קלין. פרמקול. ו-Pharmakoter., 1994, 3, 6-7.
  5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. ניהול של גסטרודואודנופתיה הקשורה לשימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות // Mayo Clin. פרוק., 1992, 67: 354-364.
  6. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. נקבים, כיבים ודימומים בניסוי גדול, אקראי, רב-מרכזי של נמובטון בהשוואה לדיקלופנק, איבופרופן, נפרוקסן ופירוקסיקם // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (תוספת I): 324.
  7. Brooks P.M., Day R.O. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות הבדלים ודמיון // N. Engl. J Med 1991, 324: 1716-1725.
  8. ליבר סי.ש. רפואי של הפרעות אלכוהוליזם // N. Engl. J Med 1995, 333: 1058-1065.
  9. Guslandi M. רעילות קיבה של טיפול נוגד טסיות עם אספירין במינון נמוך // Drugs, 1997, 53: 1-5.
  10. טיפול יישומי: השימוש הקליני בתרופות. מהדורה 6. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (עורכים). ונקובר. 1995.
  11. תרופות לבחירה מתוך המכתב הרפואי. ניו יורק. עורך מתוקן. 1995.
  12. מרקוס א.ל. אספירין כמניעה נגד סרטן המעי הגס // N. Engl.J. Med., 1995, 333: 656-658
  13. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
  14. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L., Davis P.B. השפעת מינון גבוה של איבופרופן בחולים עם סיסטיק פיברוזיס // N. Engl. J Med 1995, 332:848-854.
  15. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag MJ. סיכון לאי ספיקת כליות הקשורה לשימוש באצטמינופן, אספירין ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות // N. Engl. J Med 1994, 331: 1675-1712.
  16. מדריך מרק לאבחון וטיפול. מהדורה 16. ברקוב ר' (עורך). Merck & Co Inc., 1992.
  17. Gillis J.C., Brogden R.N. קטורולאק. הערכה מחודשת של תכונותיו הפרמקודינמיות והפרמקוקינטיות והשימוש הטיפולי בטיפול בכאב // Drugs, 1997, 53: 139-188.
2000-2009 NIIAKh SGMA
מאמרים דומים:
קטגוריות
פופולרי