איזו פרוביוטיקה היא הטובה ביותר עבור אלרגיות. פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה - רשימת תרופות, הבדלים, השפעות, אינדיקציות לשימוש

2
1 המוסד החינוכי האוטונומי של המדינה הפדרלית להשכלה גבוהה הראשונה האוניברסיטה לרפואה של מוסקבה על שם. אוֹתָם. סצ'נוב משרד הבריאות של רוסיה (אוניברסיטת סצ'נוב), מוסקבה
2 GBUZ "DGKB מס' 9 על שם. ג.נ. ספרנסקי דז"מ", מוסקבה; FSBI "NMITs DGOI על שם. דמיטרי רוגאצ'ב" משרד הבריאות של רוסיה, מוסקבה

להצעת מחיר: Moonblit D.B., Korsunsky I.A. פרו-ופרה-ביוטיקה במניעה וטיפול במחלות אלרגיות // RMJ. 2016. מס' 6. עמ' 354-357

המאמר דן בהיבטים של שימוש בפרוביוטיקה במניעה וטיפול במחלות אלרגיות

לציטוט. Moonblit D.B., Korsunsky I.A. פרו-ופרה-ביוטיקה במניעה וטיפול במחלות אלרגיות // RMJ. 2016. מס' 6. עמ' 354–357.

מבוא
מהמחצית השנייה של המאה ה-20. חלה עלייה ניכרת בשכיחות של מחלות אלרגיות כגון אטופיק דרמטיטיס, נזלת אלרגית ואסטמה. על פי הנתונים העדכניים של המחקר הבינלאומי "מחקר בינלאומי לאסטמה ואלרגיות בילדות", המכיל מידע על יותר ממיליון ילדים מ-98 מדינות, נצפית שכיחות גבוהה של מחלות אלרגיות הן במדינות המפותחות והן בנחשלות כלכלית.
מחלות אלרגיות אלו הן כבר בין בעיות בריאות הציבור הדוחקות ביותר ברחבי העולם. כך, בארצות הברית, אסתמה הסימפונות גורמת מדי שנה ל-10.1 מיליון ימי היעדרות מבית הספר, 200 אלף אשפוזים ו-1.9 מיליון ימי טיפול בבית חולים. לנזלת אלרגית יש השפעה עמוקה על איכות החיים של החולים, וכתוצאה מכך 3.4 מיליארד דולר בעלויות תרופות וביקורי רופא בשנה. אטופיק דרמטיטיס גם מקטין את תקציב המשפחה. לדוגמה, בקנדה, סך העלויות הקשורות אליו עומדות על כ-1.4 מיליארד דולר קנדי ​​בשנה.
בשנת 1989, סטרצ'אן העלה את מה שמכונה "השערת ההיגיינה", והציעה שהעלייה הניכרת בשכיחות של מחלות אלרגיות עשויה להיות קשורה לירידה בעומס האנטיגני המיקרוביאלי על גופו של הילד, אשר, בתורו, משפיע על מערכת החיסון. תְגוּבָה. תיאוריה זו נתמכה על ידי מחקרים בבעלי חיים: מדענים זיהו הבדלים בין אוכלוסיות לימפוציטים Th1 ו-Th2 והוכיחו שזיהומים מובילים לתגובת Th1 ולשחרור ציטוקינים מתאימים, בתורם מדכאים את תגובת Th2 הקשורה לתגובות אלרגיות בתיווך IgE.
עם זאת, לא כל המחקרים האימונולוגיים והאפידמיולוגיים הבאים אישרו את התיאוריה של "היגיינה מוגזמת". מאוחר יותר, הופיעו הצעות לגבי הקשר בין המיקרוביוקנוזה של המעי למערכת החיסון באמצעות אינטראקציה של תאים דנדריטים ו-T-רגולטורים, מטבוליטים חיידקיים וציטוקינים, אשר עשויות לסייע בהבנת המנגנון של אלרגיות. כתוצאה מהניסויים, נוצר כיוון חדש במחקר, המוקדש לשינוי התיישבות חיידקית של המעי בעזרת פרו-ופרה-ביוטיקה.

מהן פרו-, פרה-וסינביוטיקה?
ההיסטוריה של הפרוביוטיקה החלה לפני יותר ממאה שנים, כאשר איליה מכניקוב, שעבד במעבדתו של פסטר בפריז, שיער שחיידקי חומצת חלב יכולים לשפר את בריאות האדם ולהגדיל את תוחלת החיים. התזונה שלו, תוך שימוש בחלב שתסס על ידי חיידק שכינה "הבצילוס הבולגרי", זכתה לפרסום נרחב באירופה. פרוביוטיקה קיבלה את שמם בשנת 1965 כאשר לילי וסטילוול זיהו גורמים מיקרוביאליים שיכולים לעורר את הצמיחה של מיקרואורגניזמים אחרים, בניגוד להשפעה של אנטיביוטיקה.
פרוביוטיקההם מיקרואורגניזמים חיים שיכולים להיכלל בסוגים שונים של מוצרי מזון (כולל תרופות ותוספי תזונה) וגם הוכחו במחקרים מבוקרים כמועילים לבריאות האדם.
זנים פרוביוטיים מסווגים לפי מאפיינים כמו סוג, מין ושם אלפאנומרולוגי. הזנים הבאים של פרוביוטיקה שימשו לרוב במחקרים שמטרתם למנוע התפתחות של מחלות אלרגיות: lactobacilli: L. rhamnosus (בעיקר HN001 ו-GG), L. acidophilus, L. reuteri, L. lactis; ביפידובקטריה: B. animalis, B. longum, B. bifidum, B. lactis.
סגוליות הזנים חשובה ביותר מכיוון שלא ניתן להשתמש בתוצאות של מחקרים קליניים, כמו גם מטא-אנליזות ומאמרי סקירה על זנים ספציפיים כראיה ליעילותם של אותם זנים שטרם נערך מחקר לגביהם. כמו כן, אם אושרה יעילותו של זן מסוים במינון מסוים, לא ניתן לומר שיעילותו תישאר עם הפחתת המינון.
בואו ננסה ליישם את ההנחה הזו על הפרקטיקה הקלינית. אם התרופה שאנו נותנים למטופל מכילה, למשל, זנים של L. acidophilus ו- B. infantis, ואנו רוצים להשיג את ההשפעה שהוכחה במחקר שהשתמש בזן L. rhamnosus, הרי שגישה זו היא ביסודה לא בסדר. כמו כן, יש להשוות את המינון של הפרוביוטיקה, שהראתה השפעה מועילה, עם המינון הכלול בתרופה שאנו רושמים למטופל.
פרביוטיקה- אלו הם חומרי מזון שמתעכלים בצורה גרועה ובכך יש להם השפעה פיזיולוגית חיובית על המארח, המעוררים באופן סלקטיבי את הצמיחה או הפעילות הדרושים של מיקרופלורה במעיים.
פרה-ביוטיקה רבים משמשת כתוספי מזון בשוקולד, עוגיות, עוגות, מוצרי חלב ודגנים. מבין הפרה-ביוטיקה הידועות ביותר, יש צורך לציין אוליגופרוקטוז, אינולין, גלקטו-אוליגוסכרידים, לקטולוז, כמו גם אוליגוסכרידים בחלב אם.
לבסוף, יש להזכיר את הסינבוטיקה, אשר שימשה במחקר קליני בשנים האחרונות. הם שילוב של פרו-ופרה-ביוטיקה, מה שמרמז שהם משלבים את ההשפעות המיטיבות של שניהם.

הרעיון של שימוש בפרו-ופרה-ביוטיקה במניעה וטיפול במחלות אלרגיות
כאשר מדענים וקלינאים החלו לחשוב מהי האסטרטגיה היעילה והחסכונית ביותר להילחם בבעיה ההולכת וגוברת של מחלות אלרגיות, הם הגיעו למסקנה כי יש צורך להתמקד במניעה ראשונית. מכיוון שמחלות אלרגיות מתבטאות לרוב במהלך השנה הראשונה לחייו של אדם, אסטרטגיות מניעה צריכות להתמקד בהריון ובתקופה המוקדמת שלאחר הלידה.
מכיוון שלא ניתן לומר בצורה מהימנה אילו ילדים יסבלו ממחלות אלרגיות לפני הופעת התסמינים הראשונים, המניעה מכוונת בעיקר לילדים מקבוצת הסיכון כביכול. קבוצה זו, ראשית, כוללת ילדים עם היסטוריה משפחתית של מחלות אלרגיות.
המערכת האקולוגית של המעיים האנושית ידועה כמורכבת ביותר, המכילה יותר מ-1014 מיקרואורגניזמים (פי 10 ממספר התאים בגוף עצמו) ומכילה פוטנציאל עצום להשפעה מקומית ומערכתית. תופעות אלו חשובות במיוחד בינקות, כאשר המעיים הסטריליים של יילוד מאוכלסים במהירות על ידי פלורת חיידקים.
פרוביוטיקה שימשה לראשונה למניעת התפתחות מחלות אלרגיות על ידי מדענים מפינלנד; Isolauri et al. נתנה פרוביוטיקה לנשים במהלך ההריון ובתקופה המוקדמת שלאחר הלידה. המחברים ציינו ירידה של 50% בסיכון לפתח אטופיק דרמטיטיס, שגרמה להתלהבות רבה בקרב מדענים והולידה סדרה של מחקרים המשתמשים בזנים שונים של פרוביוטיקה באוכלוסיות שונות.
למרות שהתוצאות של מחקרים רבים לאחר מכן היו סותרות ביותר, הרעיון של שימוש בפרוביוטיקה למניעה ואולי לטיפול במחלות אלרגיות נותר אטרקטיבי ביותר.
ייתכן שהפער שנצפה בין מחקרים עשוי להיות מוסבר בחלקו על ידי הבדלים אפיגנטיים בין אוכלוסיות ותגובות ספציפיות לזנים פרוביוטיים ספציפיים בתוך אוכלוסייה מסוימת. עד כה, אנו רחוקים מלהבין במלואם את פרטי התפקוד של מערכת האקולוגית המורכבת של המעיים.
המחקרים שנערכו התמקדו בעיקר בשני היבטים: מניעת התפתחות מחלות אלרגיות בעזרת פרו-ופרה-ביוטיקה ושימושם בטיפול במחלות אלרגיות.

פרוביוטיקה במניעת מחלות אלרגיות
כפי שהוזכר לעיל, השימוש בפרוביוטיקה למניעת התפתחות מחלות אלרגיות נמצא במוקד תשומת הלב המדעית מזה זמן רב. זה איפשר לנו לצבור כמות מספקת של נתונים כדי לבצע ניתוח איכותי. בשנת 2015, Zuccotti et al. פרסם מטה-אנליזה שסיכמה נתונים מ-4755 ילדים (2381 בקבוצת הפרוביוטיקה ו-2374 בקבוצת הביקורת). המחקרים היו מגוונים בעיצובם: פרוביוטיקה ניתנה הן לנשים במהלך ההיריון (ולפעמים בהנקה) והן לילדיהן לפרק זמן מסוים (מ-6 חודשים עד שנתיים). גם הזנים הפרוביוטיים ששימשו במחקרים שנכללו במטה-אנליזה היו שונים: ארבעה מחקרים השתמשו בשילובי פרוביוטיקה המכילים לקטובצילים וביפידובקטריה; שלושה מחקרים השתמשו בזנים בודדים של לקטובקטריה וביפידובקטריה בנפרד; עשרת הנותרים השתמשו בזנים שונים של לקטובצילים. הבדלים אלה מדגישים את ההטרוגניות של הנתונים שנותחו.
למרות ההבדלים בתכנון המחקר ובזני הפרוביוטיקה בהם נעשה שימוש, החוקרים הסיקו בביטחון כי השימוש בפרוביוטיקה במהלך ההריון ו/או במהלך חודשי החיים הראשונים של ילדים הביא להפחתה מובהקת סטטיסטית בסיכון לפתח אטופיק דרמטיטיס RR 0.78. השפעה בולטת במיוחד נצפתה במקרים בהם נעשה שימוש בשילוב של מספר זנים של פרוביוטיקה RR 0.54.
ניתן להניח כי ההשפעה המניעתית אינה ארוכת טווח כפי שהיינו רוצים, שכן לא היה הבדל מובהק סטטיסטית בסיכון לפתח אסתמה של הסימפונות RR 0.99, חסימת סימפונות RR 1.02 או דלקת רינו-לחמית אלרגית RR 0.91.
כפי שניתן לראות מתוצאות מטה-אנליזה זו, פרוביוטיקה היא אמצעי למניעת התפתחות אטופיק דרמטיטיס ועשויה להיות הכוונה לשימוש במהלך הריון והנקה.

פרוביוטיקה בטיפול במחלות אלרגיות
רוב המחקרים הקיימים נערכו עם תינוקות או ילדים קטנים. זה כנראה נובע מהעובדה שברגע שהיווצרות המיקרוביוקנוזה של המעי והפנוטיפ האלרגי הושלמה, הפוטנציאל הטיפולי של פרוביוטיקה פוחת בחדות.
ההשפעות הטיפוליות של פרוביוטיקה נחקרו היטב בילדים עם אטופיק דרמטיטיס. תוצאות סקירה שיטתית של Cochrane של Boyle וחב', אשר סיכמה נתונים מ-12 מחקרים, לא הדגימו השפעה משמעותית של פרוביוטיקה בטיפול באטופיק דרמטיטיס. התוצאות הראו שטיפול פרוביוטי לא הפחית את שכיחות התסמינים כמו גירוד או הפרעות שינה, וגם לא השפיע על חומרת המחלה. לפיכך, אין זה סביר ביותר שהשימוש בפרוביוטיקה יכול למלא תפקיד משמעותי בטיפול באטופיק דרמטיטיס. המחברים ציינו הטרוגניות, כמו גם את האיכות הנמוכה של כמה מחקרים.
מכיוון שאסטמה ונזלת אלרגית נוטים להופיע בשלב מאוחר יותר בחיים (כאשר פלורת המעיים והתגובות החיסוניות כבר מבוססות), ניתן להניח שההשפעה הפוטנציאלית של פרוביוטיקה על מחלות אלו תהיה מוגבלת יותר. אולי מסיבה זו, יש מעט מאוד מחקר איכותי בנושא זה. Vilagoftis et al. ערך מטה-אנליזה של מחקרים אקראיים קיימים והראה כי השימוש בפרוביוטיקה לנזלת אלרגית קשור להפחתה בתסמינים ולהפחתה בתדירות השימוש בתרופות. עם זאת, יש לציין כי היעדר סטנדרטיזציה של מחקרים, הטרוגניות של עיצוב ואוכלוסיות מחקר הקשו על פרשנות הנתונים. המחברים הגיעו למסקנה שלמרות שהראיות מצביעות על השפעה חיובית של פרוביוטיקה על מהלך של נזלת אלרגית, אין די בהסקת מסקנות סופיות. תוצאות מחקרים על השפעת פרוביוטיקה על מהלך האסתמה, שנבדקו במטה-אנליזה, הראו כי עד היום אין נתונים המאשרים את ההשפעה החיובית של השימוש בהם.

פרביוטיקה ומחלות אלרגיות
השימוש בפרה-ביוטיקה, כמו אוליגוסכרידים מתסיסים, הוא גישה מעניינת מאוד מכיוון שהם יכולים לקדם את התיישבות המעי על ידי מיקרופלורה מועילה, במיוחד ביפידובקטריה, אשר בתורה עשויה להוביל להשפעה גדולה יותר מאשר תוספת של זנים בודדים של פרוביוטיקה.
עד כה לא נערכו מחקרים רבים בהם נעשה שימוש בפרה-ביוטיקה למניעת התפתחות מחלות אלרגיות. עם זאת, הנתונים הזמינים מאפשרים לנו להסיק מספר מסקנות ראשוניות.
רוב המחקרים התמקדו בתקופה שלאחר הלידה, כאשר מוסיפים פרה-ביוטיקה לפורמולה או למזון. ככלל, התוצאות יכולות להיחשב לאופטימיות למדי: הסיכון לפתח אטופיק דרמטיטיס ירד עם השימוש בפרה-ביוטיקה הן בילדים בסיכון לפתח מחלות אלרגיות והן בילדים מהאוכלוסייה הכללית.
תוצאות מחקרים על שימוש בפרה-ביוטיקה במהלך ההריון מצביעות על כך שהן מסוגלות להגן על הילד מפני התפתחות אלרגיות. ייתכן שהדבר נובע הן מההשפעה על המיקרוביוצנוזיס של האם ועל חילוף החומרים של חומצות שומן קצרות שרשרת במהלך התפתחות העובר, והן מהשפעה על הרכב חלב האם.
מקומה של הפרה-ביוטיקה בטיפול במחלות אלרגיות בילדים עדיין לא ברור. מידע מצומצם מאוד בנושא זה, כמו גם תוצאות מחקר סותרות, אינם מספקים עילה להמליץ ​​עליהם כטיפול.

המלצות לשימוש בפרה-ביוטיקה בפרקטיקה הקלינית
תוצאות המטה-אנליזות הנ"ל באות לידי ביטוי במספר מסמכי קונצנזוס של ארגונים ועמותות בינלאומיות שונות על שימוש בפרוביוטיקה במניעה וטיפול במחלות אלרגיות בילדים. מסמכים אלו, כמו גם מטא-אנליזות איכותיות, מספקים לרופאים תשובות למספר שאלות מעשיות חשובות.
האם עלי להשתמש בפרוביוטיקה במהלך ההריון?
מסמך הקונצנזוס של האקדמיה האירופית לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית (EAACI) בנושא אלרגיה למזון ואנפילקסיס קובע כי "אין מספיק ראיות להמליץ ​​לנשים לשנות את התזונה שלהן במהלך ההריון או ליטול תוספי מזון כלשהם (למשל פרוביוטיקה) כדי למנוע התפתחות של אלרגיות למזון ב הילדים שלהם." מסמכי קונצנזוס מכמה עמותות וארגונים מובילים אחרים אינם מציעים המלצות לגבי שימוש בפרוביוטיקה במהלך ההריון. הארגון היחיד שממליץ על שימוש בפרוביוטיקה במהלך ההיריון הוא ארגון האלרגיה העולמי (WAO): מסמך משנת 2015 ממליץ על שימוש בפרוביוטיקה בנשים הרות שילדיהן נמצאים בסיכון לפתח מחלות אלרגיות, שכן יש לכך השפעה חיובית, לידי ביטוי. במניעת התפתחות אטופיק דרמטיטיס. המחברים מציינים שהמלצה זו היא סלקטיבית ומבוססת על ראיות באיכות נמוכה מאוד.
האם עלי להשתמש בפרוביוטיקה בזמן הנקה?
לגבי השימוש בפרוביוטיקה בזמן הנקה, נצפית תמונה דומה: מסמך ההמלצה של EAACI קובע שאין מספיק ראיות להמליץ ​​לנשים מניקות לשנות את התזונה שלהן או ליטול תוספי מזון כלשהם (למשל, פרוביוטיקה) כדי למנוע התפתחות של אלרגיות למזון. נשים ילדים למרות האיכות הנמוכה של בסיס הראיות הקיים, ה-WAO מציע שימוש בפרוביוטיקה בנשים מניקות שילדיהן נמצאים בסיכון לפתח מחלות אלרגיות, שכן הדבר עשוי להפחית את הסיכון לפתח אטופיק דרמטיטיס. מספר מסמכי גישור אחרים אינם מספקים המלצות בנושא זה.
האם יש להשתמש בפרוביוטיקה ביילודים כדי למנוע התפתחות של מחלות אלרגיות?
קיימת תמימות דעים מוחלטת בין המומחים בנושא זה. מסמך הקונצנזוס של ארגון הגסטרואנטרולוגיה העולמי קובע כי העדויות האיכותיות ביותר קיימות כיום לגבי הסיכון המופחת לאטופיק דרמטיטיס כאשר משתמשים בזנים מסוימים של פרוביוטיקה באמהות הרות ויילודים עד גיל 6 חודשים. . הנחיות WAO מבטאות עמדה דומה, אם כי המחברים מציינים את האיכות הנמוכה של הראיות בשל ההטרוגניות הגבוהה של המחקרים.
האם יש להשתמש בפרוביוטיקה בטיפול במחלות אלרגיות?
שאלת הצורך בשימוש בפרוביוטיקה בפרקטיקה הקלינית בילדים שכבר סובלים ממחלות אלרגיות חשובה ביותר. נכון להיום, אין בסיס ראיות מספיק כדי להמליץ ​​על שימוש בפרוביוטיקה לטיפול במחלות אלרגיות. מחברי המטה-אנליזות מסכימים כי פרוביוטיקה אינה מפחיתה תסמינים של אטופיק דרמטיטיס או אסטמה. יתכן שבעתיד ניתן יהיה להשתמש בזנים ספציפיים של פרוביוטיקה בקבוצות מסוימות של חולים עם אטופיק דרמטיטיס או אסטמה, אך לעת עתה השימוש בהם בפרקטיקה הקלינית אינו מומלץ.
האם עלי להשתמש בפרה-ביוטיקה במהלך ההריון וההנקה?
עד כה, לא ידוע לנו על המלצות שהוצגו על ידי ארגונים בינלאומיים מובילים או מטא-אנליזות בנושא זה. הדבר נובע ממספר קטן יחסית של מחקרים ובהתאם, בסיס ראיות לא מספיק, שאינו מאפשר להסיק מסקנות ברורות. אולי הפרה-ביוטיקה תתפוס את מקומה במניעת התפתחות מחלות אלרגיות בילדים, אבל זה נותר לראות. למרות היעדר פוטנציאל מניעה מוכח של פרה-ביוטיקה, יש לעודד כמויות נאותות של סיבים (לחמים ודגנים מלאים, קטניות, פירות וירקות) בתזונה רגילה ובריאה.
סיכום
העלייה בשכיחות של מחלות אלרגיות ברחבי העולם היא איתות חשוב לכך שהסביבה המודרנית משפיעה לרעה על מערכת החיסון של הילד. לתהליך זה יש השפעות ארוכות טווח על בריאותו של הילד הנמשכות לבגרות. הבנה באילו שיטות התערבותיות ניתן להשתמש במהלך ההריון ובמהלך החודשים הראשונים לחייו של ילד עשויה לסייע בהפחתת הסיכון לפתח מספר מחלות כרוניות, כולל פתולוגיה אלרגית.
למרות העובדה שהפרוביוטיקה מהווה אפשרות מעניינת מאוד למניעת התפתחות מחלות אלרגיות והטיפול בהן, עליך להיות זהיר מאוד בשימוש בהן. כאמצעי מניעה ניתן להשתמש בפרוביוטיקה בנשים הרות ומניקות, שילדיהן נמצאים בסיכון לפתח מחלות אלרגיות, על מנת להפחית את הסיכון לפתח אטופיק דרמטיטיס. סביר להניח שלפרה-ביוטיקה יש תפקיד במניעת התפתחות של מחלות אלרגיות, אך נדרש בסיס ראיות גדול יותר להכנסתם לתרגול קליני שגרתי. לפי נתונים קיימים, גם פרוביוטיקה וגם פרה-ביוטיקה אינן מיועדות לטיפול במחלות אלרגיות.

סִפְרוּת

1. Mallol J., Crane J., von Mutius E. et al. המחקר הבינלאומי לאסטמה ואלרגיות בילדות (ISAAC) שלב שלישי: סינתזה עולמית. אלרגול אימונופתול (מאדר). 2013. כרך. 41(2). עמ' 73–85.
2. Mutius E. von. הנטל של אסתמה בילדות. Arch Dis Child. 2000. כרך. 82 (ספק 2). ר' 112–115.
3. מלצר א.ו. ובוקשטיין ד.א. ההשפעה הכלכלית של נזלת אלרגית והנחיות עדכניות לטיפול. אן אלרגיה אסטמה אימונול. 2011. כרך. 106 (תוספת 2). ר' 12–16.
4. ברבו מ. ובפארם ח.ל. נטל אטופיק דרמטיטיס בקנדה. Int J Dermatol. 2006. כרך. 45(1). ר' 31–36.
5. סטראכן ד.פ. קדחת השחת, היגיינה וגודל משק הבית. BMJ. 1989. כרך. 299 (6710). ר' 1259–1260.
6. Romagnani S., Human T.H. ות.ח. קבוצות משנה: ויסות בידול ותפקיד בהגנה ובאימונופתולוגיה. Int Arch Allergy Immunol. 1992. כרך. 98(4). ר' 279–285.
7. Bendiks M. and Kopp M.V. הקשר בין ההתקדמות בהבנת המיקרוביום לבין השערת ההיגיינה המתבגרת. Curr Allergy Asthma Rep. 2013. כרך. 13(5). ר' 487–494.
8. לילי ד.מ. וסטילוול ר.ה. פרוביוטיקה: גורמים מעודדי צמיחה המיוצרים על ידי מיקרואורגניזמים. מַדָע. 1965. כרך. 147 (3659). ר' 747–748.
9. Guarner F., Khan A.G., Garisch J. et al. ארגון הגסטרואנטרולוגיה העולמי הנחיות גלובליות: פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה, אוקטובר 2011. Ltgfhnfvtynf plhfdjj)