מחלת העיניים של Stargardt. סימנים והשלכות אופייניים לאביוטרופיה ברשתית ומניעתה

– מחלה תורשתית של הרשתית, המתבטאת בשינויים דיסטרופיים באזור המקולרי שלה ומובילה לאובדן הראייה המרכזית. הופעת המחלה מתרחשת בילדות או בגיל ההתבגרות. לחולים יש סקוטומות מרכזיות והפרעות בראיית צבע. התקדמות מחלת Stargardt מובילה לעיוורון מוחלט. האבחון מתבצע באמצעות אופטלמוסקופיה, אנגיוגרפיה פלואורסצאין ו-EPI של הרשתית. לצורך הטיפול נעשה שימוש בטיפול בהזרקה (ויטמינים, נוגדי חמצון, אנגיופרוטקטורים), פיזיותרפיה, מבצעים פעולות רה-וסקולריזציה ומתפתחת שיטת טיפול ברקמות אוטולוגיות.

מידע כללי

שם נוסף למחלת סטארגארדט - ניוון מקולרי נעורים - משקף את מהות המחלה: היא מתחילה בגיל צעיר (נוער) ומאופיינת בפגיעה במקולה - מנגנון הקולטן של מנתח החזותי. המחלה תוארה על ידי רופא העיניים הגרמני קארל סטארגארדט בתחילת המאה העשרים כנגע מולד של האזור המקולרי של העין, שעבר בתורשה במשפחה אחת. סימנים אופטלמוסקופיים אופייניים למחלת סטארגארדט הם פולימורפיים: "אטרופיה כורואידלית", "עין שור", "ברונזה שבורה (מחושלת). השם הפתוגנטי של הפתולוגיה הוא "אביוטרופיה רשתית צהובה כתמים" - משקף שינויים בקרקעית העין.

ב-1997 גילו גנטיקאים מוטציה בגן ABCR, שגורמת להפרעה בייצור חלבון שאמור להעביר אנרגיה לתאי קולטן פוטו. נחיתות של טרנספורטר ATP מובילה למוות של קולטני צילום ברשתית. סוגים שונים של ניוון מקולרי תורשתי מתרחשים ב-50% מהמקרים של פתולוגיה בעיניים. מתוכם, מחלת Stargardt מהווה כ-7%. הצורה הנוזולוגית מאובחנת בתדירות של 1:10,000 ומאופיינת במהלך פרוגרסיבי. פתולוגיית עיניים דו-צדדית מתחילה בגיל צעיר (מגיל 6 עד 21 שנים) ומובילה לתוצאות חמורות, כולל אובדן ראייה מוחלט. למחלה יש משמעות חברתית מכיוון שהיא מובילה לנכות בגיל צעיר.

גורמים למחלת Stargardt

הירושה אינה תלויה במין החולה וההורים. הפתולוגיה מועברת בעיקר בצורה אוטוזומלית רצסיבית, כלומר, תורשה של הפתולוגיה אינה קשורה למגדר (אוטוזומלית - קשורה לכרומוזומים שאינם מיניים) ולא תמיד מועברת לדור העתיד (אופן תורשה רצסיבי). על פי הנתונים העדכניים ביותר של גנטיקאים, פתולוגיה גנטית יכולה להיות מועברת גם באופן דומיננטי. עם סוג דומיננטי של תורשה של פגמים בגן השולט בסינתזה של חלבון ה-ATP טרנספורטר, המחלה קלה יותר ולעיתים רחוקות מובילה לנכות. רוב תאי הקולטנים במקולה (קודקוד) של המקולה של הפונדוס מתפקדים. בחולים עם סוג תורשה דומיננטי, המחלה מתרחשת עם מינימום ביטויים. החולים נשארים מסוגלים לעבוד ואף יכולים לנהוג ברכב.

הסיבה העיקרית לכך שתאים מקולריים מתנוונים היא שהם סובלים ממחסור באנרגיה. הפגם בגן מוביל לסינתזה של חלבון פגום המעביר מולקולות ATP דרך קרום תאי המקולה - מרכז הרשתית בו ממוקדת התמונה הגרפית והצבעונית. אין כלי דם באזור המקולה. תאי חרוט ניזונים מחלבוני תחבורה ATP מהכורואיד הסמוך (choroid). חלבונים מעבירים מולקולות ATP על פני הממברנה לתוך תאי חרוט.

בתנאים רגילים, קולטן הפוטו רודופסין סופג פוטון של אור, והופך לטרנס-רשתית ואופסין. לאחר מכן טרנס-רשתית, בהשפעת אנרגיית ATP המובאת על ידי חלבוני נשא, מומרת לרשתית, שמתמזגת עם אופסין. כך משחזרים את הרודופסין. כאשר גן עובר בתורשה, נוצר חלבון נשא פגום. כתוצאה מכך, שיקום הרודופסין מופרע ומצטבר טרנס-רשתית. הוא הופך ל-lipofuscin ויש לו השפעה רעילה ישירה על תאי חרוט.

סיווג מחלת Stargardt

סוגי המחלה תלויים בהיקף האזור הפגוע של המקולה. ברפואת עיניים מבחינים בצורות הבאות של מחלת Stargardt: מרכזי, פרי-מרכזי, צנטרפריפריאלי (מעורב). בצורה המרכזית, תאים במרכז המקולה מושפעים. זה גורם לאובדן הראייה המרכזית. החולה מפתח סקוטומה מרכזית (מהגר "סקוטוס" - חושך). האזור המרכזי נופל מהעין. המטופל רואה תמונה עם כתם כהה בנקודת קיבוע המבט.

הצורה הפרי-מרכזית מאופיינת בהופעת סקוטומה הרחק מנקודת הקיבוע. אדם מסוגל למקד את מבטו, אך מבחין באובדן באחד הצדדים ממרכז שדה הראייה בצורת סהר. עם הזמן, הסקוטומה מקבלת מראה של טבעת כהה. הצורה הצנטרו-פריפריאלית מתחילה מהמרכז ומתפשטת במהירות לפריפריה. הכתם הכהה גדל וחוסם לחלוטין את שדה הראייה.

תסמינים של מחלת Stargardt

ביטויי המחלה מתחילים בגיל 6-7 שנים. לכל החולים, ללא קשר לסוג התורשה, יש סקוטומות מרכזיות. עם קורס חיובי, scotomas הם יחסיים: המטופל רואה אובייקטים בהירים עם קווי מתאר ברורים ואינו מבחין בין אובייקטים עם טווח צבעים חלש. חולים רבים סובלים מהפרעת ראיית צבעים כמו דיסכרומזיה אדום-ירוק, שבה אדם רואה בירוק בהיר אדום כהה. יחד עם זאת, חלק מהמטופלים אינם מבחינים בשינויים בתפיסת הצבעים.

בשלב הראשוני של המחלה, גבולות הראייה ההיקפית אינם משתנים, ככל שהיא מתקדמת, הסקוטומות המרכזיות מתרחבות, מה שמוביל לעיוורון מוחלט. במקביל להופעת אובדן הראייה המרכזית, החדות שלו יורדת. בשלב האחרון של מחלת סטארגארדט, עצב הראייה מתקלקל. האדם מאבד לחלוטין את הראייה שלו. אין שינויים באיברים אחרים, לא בשלבים ההתחלתיים ולא בשלבים הסופניים של המחלה.

אבחון מחלת Stargardt

המחלה מתחילה בילדות - זהו אחד הסימנים העיקריים לאבחנה מבדלת. בדיקת עיניים חושפת טבעת רחבה של ירידה בפיגמנטציה המקיפה מרכז כהה. סביב הפלידום יש טבעת נוספת של תאים היפרפיגמנטים. הציור מזכיר עין שור או ברונזה מרוקעת. רפלקס הפובל הוא שלילי. העלייה המקולרית אינה מזוהה. כאשר בודקים את המקולה, מציינים כתמים לבנים צהבהבים בגדלים ותצורות שונות. עם הזמן, גבולות התכלילים מיטשטשים, הכתמים מקבלים גוון אפור או נעלמים לחלוטין.

במהלך הפרימטריה במקרה של מחלת Shtangardt, חיובי או שלילי (החולה לא מרגיש אותם) סקוטומות מרכזיות. בצורה המרכזית של המחלה מתפתחת דוטרנופיה אדומה-ירוקה. הצורה ההיקפית אינה מאופיינת בתפיסת צבע לקויה. רגישות הניגודיות המרחבית משתנה לאורך כל הטווח: היא נעדרת באזור התדר הגבוה (באזור המרכז עד 6-10 מעלות) ויורדת באזור התדר האמצעי.

בשלב הראשוני של המחלה יש ירידה במדדי האלקטרוגרפיה המקולרית בצורה המרכזית של ניוון. עם התקדמות נוספת, פוטנציאלים חשמליים אינם נרשמים. כאשר דיסטרופיה ממוקמת באזור ההיקפי האמצעי, בשלב הראשוני מציינים אלקטוגרפיה רגילה ואלקטרוקולוגרפיה. אז הערכים של רכיבי החרוט והמוט של האלקטרטינוגרפיה יורדים לאת-נורמליים. המחלה היא אסימפטומטית - ללא פגיעה בחדות הראייה ובתפיסת הצבע. גבולות שדה הראייה נמצאים בגבולות הנורמליים. הסתגלות כהה מופחתת מעט.

בעזרת אנגיוגרפיה fluorescein, על רקע "עין השור", אזורי hypofluorescence אינם מזוהים, נימים, choroid "שקט" או "כהה" גלויים. באזורים של ניוון מורגשים אזורים היפרפלורסנטים של תאי אפיתל פיגמנט ברשתית. בדיקה היסטולוגית באזור המרכזי של הפונדוס מגלה כמות מוגברת של פיגמנט - ליפופוסצין. קיים שילוב של תאי אפיתל פיגמנטים עם היפרטרופיה וניוון.

ניתוח גנטי מולקולרי מאפשר לזהות מוטציה גנטית לפני הופעת ביטויי המחלה. כדי לזהות החלפות נוקלאוטידים, מבוצע PCR בזמן אמת באמצעות מספר בדיקות DNA - "משואות מולקולריות". אבחון דיפרנציאלי של מחלת Stargardt מתבצע עם ניוון סמים נרכש, כתמי קנדורי ברשתית, דרוזן משפחתי, רטינוסקיס נעורים, ניוון פרוגרסיבי דומיננטי, קונוס, קונוס-מוט ו-rod-cone.

טיפול ופרוגנוזה של מחלת Stargardt

אין טיפול אטיולוגי. כטיפול עזר כללי נעשה שימוש בזריקות פרבולבריות של טאורין ונוגדי חמצון, מתן מרחיבי כלי דם (פנטוקספילין, חומצה ניקוטינית) ותרופות סטרואידיות. טיפול בוויטמין מתבצע לחיזוק כלי הדם ושיפור אספקת הדם (קבוצות ויטמין B, A, C, E). שיטות טיפול פיזיותרפיות מסומנות: אלקטרופורזה תרופתית, אולטרסאונד, גירוי לייזר של הרשתית. טכניקה משמשת עבור revascularization של הרשתית על ידי השתלת צרור של סיבי שריר לתוך אזור המקולה. מתפתחת טכנולוגיה רגנרטיבית אופטלמולוגית פתוגנטית של טיפול ברקמות אוטולוגיות באמצעות תאי גזע מרקמת השומן של המטופל.

מחלת Stargardt מתחילה בגיל צעיר ומובילה במהירות לליקוי ראייה. במקרים נדירים, עם סוג תורשה דומיננטי, הראייה יורדת באיטיות. למטופלים מומלץ לפנות לרופא עיניים, ליטול קומפלקסים של ויטמינים ולהרכיב משקפי שמש.

הַגדָרָה

מחלת Stargardt היא ניוון של האזור המקולרי של הרשתית, שמתחיל ב-RPE ומתבטא בירידה דו-צדדית בחדות הראייה בגיל 10-20 שנים.

קוד ICD-10

H35.5 ניוון רשתית תורשתי.

מִיוּן

ישנן ארבע צורות של מחלת Stargardt בהתאם לוקליזציה של התהליך הפתולוגי: באזור המקולרי, בפריפריה האמצעית (fundus flavimaculatus), באזור הפארא-מרכזי, וכן צורה מעורבת כשהיא ממוקמת במרכז ובפריפריה. .

אֶטִיוֹלוֹגִיָה

נכון להיום, בעזרת מחקרים גנטיים, הוכח שמחלת Stargardt וקרקעית העין הצהובה הם ביטויים פנוטיפיים של אותה מחלה עם צורה אוטוזומלית רצסיבית, לעיתים נדירות אוטוזומלית דומיננטית של תורשה.

שיבוט פוזיציוני זיהה את המיקום העיקרי של הגן ABCR למחלת Stargardt, המתבטא בקולטני פוטו. ABCR הוא חבר במשפחת העל-טרנספורטרים של קלטות קושרי ATP. בסוג התורשה האוטוזומלית הדומיננטית של מחלת Stargardt, נקבעה לוקליזציה של גנים שעברו מוטציה בכרומוזומים 13q ו-6q14; ניתוח קישור של מיפוי לוקוס לצורות מרכזיות והיקפיות של מחלת Stargardt.

פתוגנזה

הצטברות אינטנסיבית של lipofuscin מתרחשת ב-RPE. זה מחליש את התפקוד החמצוני של ליזוזומים, מעלה את ה-pH של תאי RPE, מה שמוביל לשיבוש שלמות הממברנה.

תמונה קלינית

בצורה המרכזית של ניוון סטארגארד, עם התפתחות התהליך, לתמונה האופתלמוסקופית של האזור המקולרי יש מראה שונה: מ"מתכת שבורה" ל"עין שור", "ברונזה מזויפת" וניוון כורואיד.

תופעת עין השור נראית מבחינה אופטלמוסקופית כמרכז כהה המוקף בטבעת רחבה של היפופיגמנטציה, שבדרך כלל אחריה טבעת נוספת של היפרפיגמנטציה. כלי הרשתית אינם משתנים, הדיסק האופטי חיוור בצד הזמני, הקשור לאטרופיה של סיבי עצב בצרור הפפילומקולרי. רפלקס הפובל וההבלטה המקולרית (umbo) נעדרים.

נוכחותם של כתמים צהבהבים-לבנים בקוטב האחורי של העין באפיתל הפיגמנט ברשתית בגדלים, צורות ותצורות שונות היא סימן אופייני לקרקעית עין צהובה-מנוקדת (fundus flavimaculatus). עם הזמן, הצבע, הצורה והגודל של כתמים אלה עשויים להשתנות. בתחילה כתמים צהבהבים עם קצוות מוגדרים בבירור, לאחר מספר שנים הם עשויים להיות אפורים עם גבולות לא ברורים או להיעלם.

אבחון

אנמנזה

זמן הופעת המחלה (בגיל הילדות או הנעורים) יכול למלא תפקיד חשוב באבחון שלה.

מחקר מעבדה

מבחינה היסטולוגית מציינים עלייה בכמות הפיגמנט באזור המרכזי של הפונדוס, ניוון של ה-RPE הסמוך ושילוב של ניוון והיפרטרופיה של אפיתל הפיגמנט. הכתמים הצהובים מיוצגים על ידי חומר דמוי ליפופוסין.

לימודים אינסטרומנטליים

במהלך פרימטריה מתגלים סקוטומות מרכזיות יחסיות או מוחלטות בגדלים שונים בכל החולים במחלת Stargardt, בהתאם לתזמון והתפשטות התהליך מהילדות המוקדמת או גיל ההתבגרות. עם קרקעית עין צהובה, לא נראים שינויים באזור המקולרי; שדה הראייה עשוי שלא להשתנות.

צורת חריגת הצבע ברוב החולים עם לוקליזציה מרכזית של התהליך היא מסוג deuteranopia, dychromasia אדום-ירוק או בולטת יותר.

עם קרקעית עין צהובה כתמים, ראיית הצבע עלולה שלא להיות מושפעת. רגישות הניגודיות המרחבית בדיסטרופיה של Stargardt משתנה באופן משמעותי לאורך כל טווח התדרים המרחביים עם ירידה משמעותית בטווח הבינוני והיעדר מוחלט שלו בטווח התדרים המרחבי הגבוה - "נוון קונוס דפוס". רגישות לניגודיות (הפעלה וכיבוי של מערכת החרוטים) נעדרת באזור המרכזי של הרשתית בטווח של 6-10 מעלות.

ERG ו-EOG. ERG מקולרי יורד כבר בשלבים הראשונים של הצורה המרכזית של ניוון Stargardt ואינו נרשם בשלבים המתקדמים.

בשלבים הראשוניים של fundus flavimaculatus ganzfeld, ERG ו-EOG נשארים בגבולות הנורמליים: בשלבים מתקדמים, מרכיבי החרוט והמוט של ERG יורדים, מה שהופך לא-נורמלי, וגם מדדי EOG משתנים. לחולים עם צורה זו אין תסמינים. חדות הראייה, ראיית הצבע ושדה הראייה נמצאים בגבולות הנורמליים. הסתגלות כהה עשויה להיות נורמלית או מופחתת מעט.

ב-FA, עם תופעת "עין שור" אופיינית, מזוהים אזורים של "היעדר" או gynofluorescence, עם choriocapillaris גלוי, וכורואיד "כהה" או "שקט" על רקע נורמלי. חוסר הקרינה באזור המקולרי מוסבר בהצטברות של ליפופוסצין, המסנן את הפלואורסצין. אזורים עם היפופלואורסצנטי עלולים להפוך להיפרפלואורסצנטי, מה שמתאים לאזור של ניוון RPE.

אבחנה מבדלת

הדמיון של התמונה הקלינית של מחלות דיסטרופיות שונות של האזור המקולרי מקשה על האבחנה. אבחנה מבדלת של מחלת סטארגארדט צריכה לכלול דרוזן משפחתי, פונדוס אלביפונקטאטוס, כתמי קנדורי ברשתית, ניוון פובי פרוגרסיבי דומיננטי, ניוון קונוס, קונוס-מוט ומוט-קונוס, רטינוסקיזה נעורים, ניוון מקולרי ויטליפורמי, דיסטרופיות נרכשות כתוצאה מתרופות (לדוגמה, אינאופתיה).

מחלת Stargardt, שהיא דוגמה קלאסית לניוון פיגמנטרי מרכזי, תוארה על ידי K. Stargardt (1909, 1913) בתחילת המאה ה-20. כמחלה תורשתית של האזור המקולרי, המתבטאת בילדות ובגיל צעיר (7-20 שנים). שינויים בקרקעית הקרקע, למרות שהם פולימורפיים, מאופיינים בהופעה בשתי העיניים של נקודות עגולות פיגמנטיות, אזורים של דפיגמנטציה וניוון של אפיתל הפיגמנט ברשתית (RPE), במקרים מסוימים מסוג "עין שור", לרוב בשילוב עם לבנבן. -כתמים צהבהבים באזור הפרמקולרי. תמונה קלינית דומה של ניוון מתקדם של האזור המקולרי של הרשתית בילדים תוארה עוד במאה ה-19.

שינויים בצורת נקודות ופסים צהבהבים-לבנים עם או בלי שינויים באזור המקולרי סומנו על ידי A. Franceschetti כ"fundus flavimaculatus". בספרות, המונחים "מחלת Stargardt" ו-"fundus flavimaculatus" משולבים לעתים קרובות (מחלת Stargardt/fundus flavimaculatus), ובכך מדגישים את אחדות המקור המשוערת ו/או המעבר מצורה אחת של המחלה (מחלת Stargardt) לאחרת ( fundus flavimaculatus) עם התפתחותו.

אם אובדן ראייה, הנגרם משינויים דיסטרופיים טיפוסיים במקולה, מתחיל בשני העשורים הראשונים לחיים, אז עדיף להשתמש במונח "מחלת Stargardt". אם מופיעים שינויים בחלקים המרכזיים והפריפריים של הרשתית בגיל מאוחר יותר והמחלה מתקדמת בצורה חריפה יותר, אזי מומלץ להשתמש במונח "fundus flavimaculatus".

הוכח כי מדובר בקבוצה הטרוגנית של מחלות עם העברה תורשתית.

תסמינים (לפי סדר הופעתם):

• ב-fovea - ללא שינויים או עם חלוקה מחדש של פיגמנט
• נגעים סגלגלים מסוג "מסלול חילזון" או רפלקס ברונזה, העשויים להיות מוקפים בכתמים לבנים-צהובים.
• לאטרופיה "גיאוגרפית" עשויה להיות מראה של "עין שור".

מִיוּן

יחד עם ההבחנה הקלאסית בין שני סוגים של מחלת Stadgardt, כולל ניוון של האזור המקולרי עם וללא fundus flavimaculatus, הוצעו מספר סיווגים נוספים על סמך שינויים בתמונה הקלינית של הפונדוס.

אז, ק.ג. נובל ור.ע. Carr (1971) זיהה ארבעה סוגים של מחלות:

• סוג I - ניוון מקולרי ללא כתמים (כתמים). חדות הראייה יורדת מוקדם.
• II - עם כתמים פרפובליים,
• III - ניוון מקולרי עם כתמים מפוזרים,
• סוג IV - כתמים מפוזרים ללא ניוון מקולרי. חדות הראייה נשארת די גבוהה, שכן נזק לרשתית אינו משפיע על אזור הרגל.

מחקר גנטי

ניוון סטארגארדט עובר לרוב בתורשה בצורה אוטוזומלית רצסיבית, אך תוארו משפחות רבות בהן המחלה מועברת באופן אוטוזומלי דומיננטי. ישנה דעה שסוג התורשה הדומיננטי אופייני בעיקר לסוגים III ו-IV של מחלת Stargardt.

שיבוט פוזיציוני זיהה מוקד גנים גורם למחלה למחלת Stargardt המתבטאת בקולטנים פוטו, אשר זכה לשם ABCR. הוכח כי ABCR זהה ברצף לגן RmP האנושי.

חלבון RmP הוא גליקופרוטאין ממברנה אינטגרלי עם משקל מולקולרי של 210 kDa, הממוקם לאורך קצה הדיסקים של המקטעים החיצוניים של תאי הראייה. הוכח כי RmP שייך למשפחת העל של ABC של מעבירי קלטות קושרי ATP, אשר ממריצים הידרוליזה של ATP ומשפיעים על התנועה התלויה ב-ATP של מצעים ספציפיים על פני ממברנות התא.

נמצאו גנים של מספר חברים ממשפחת הטרנספורטרים של ABC מעורבים בהתפתחות של מספר מחלות תורשתיות של הרשתית האנושית. לפיכך, בסוג התורשה האוטוזומלית הדומיננטית של מחלת Stargardt, הוצגה לוקליזציה של גנים שעברו מוטציה בכרומוזומים 13q ו-6ql4, והמופה הגן לצורה דומיננטית חדשה של מחלת רשתית דמוית Stargardt (אולי קשור לסוג IV) כרומוזום 4p בין הסמנים D4S1582 ו-D4S2397.

הגן האנושי RmP ממופה בין הסמנים D1S424 ו-D1S236 בכרומוזום lp (Ip21-pl3). הגנים לצורה האוטוזומלית הרצסיבית הנפוצה ביותר של ניוון Stargardt ו-fundus flavimaculatus נמצאים גם הם במקום, ומיקומו של הגן לצורה האוטוזומלית הרצסיבית של רטיניטיס פיגמנטוזה RP19 נקבע בין הסמנים D1S435-D1S236 בכרומוזום lp. במחקר של ש.מ. אזריאן וחב'. (1998) הקימו את המבנה הדק השלם של האינטררון-אקסון של הגן ABCR.

מיקרוסקופיה אימונופלואורסצנטית ואנליזה של Western blot הראו ש-ABCR קיים בקונוסים פובליים ופריפובליים, מה שמצביע על כך שאובדן הראייה המרכזית בדיסטרופיה של Stargardt עשויה להיות תוצאה ישירה של ניוון קונוס השוקיים הנגרמת על ידי מוטציות בגן ABCR.

כמו כן, נחשף כי מוטציות ABCR קיימות בתת-אוכלוסיה של חולים עם ניוון מקולרי שאינו קשור לגיל (AMD) ונייוון מוט חרוט, דבר המצביע על נוכחות של סיכון שנקבע גנטית לפתח AMD בקרב קרובי משפחה של חולים עם Stargardt מַחֲלָה. עם זאת, לא כל החוקרים תומכים בהצהרה זו, אם כי אין ספק שהביטויים הפנוטיפיים והגנוטיפיים של מחלת Stargardt ו-AMD קשורים למוטציות של הגן ABCR.

J.M. רוזט וחב'. (1999), בחינת משפחה שכללה בין חבריה חולים עם רטיניטיס פיגמנטוזה ומחלת Stargardt, הראתה כי הטרוזיגוטיות של הגן ABCR מובילה להתפתחות ניוון Stargardt, והומוזיגוסטיות מובילה להתפתחות רטיניטיס פיגמנטוזה.

לפיכך, תוצאות מחקרים גנטיים בשנים האחרונות מצביעות על כך שלמרות ההבדלים הברורים בתמונה הקלינית של רטיניטיס פיגמנטוזה, מחלת Stargardt, Fundus flavimaculatus ו-AMD, מדובר בהפרעות אלליות של לוקוס ABCR.

המגוון הרחב של ביטויים פנוטיפיים של ניוון סטארגארדט וגיל גילוי הסימנים הקליניים (מהעשור הראשון עד העשור השביעי לחיים), שנצפו אפילו במשפחה אחת, מקשים על אבחנה מבדלת ופרוגנוזה של שינויים בחדות הראייה. נתוני אנגיוגרפיה, היסטוריה רפואית, ירידה בתפקוד הראייה, רכיבי קונוסים ב-ERG, הפרט של השינויים ב-ERG מקומי ומולטיפוקל עוזרים בביצוע אבחנה.

כך, בשנים האחרונות, תוצאות המחקרים הגנטיים הפכו חשובות יותר לאבחון. אז, G.A. פישמן וחב'. (1999), לאחר שבדקה קבוצה גדולה של חולים עם ניוון של Stargardt ו-fundus flavimaculatus עם מוטציות של הגן ABCR, הראה שהשונות של ביטויים פנוטיפיים בצורה מסוימת תלויה בשינויים ברצף חומצות האמינו הספציפי. בהתבסס על תוצאות של אנגיוגרפיה פלואורסצאין, אופטלמוסקופיה, אלקטרוטינוגרפיה ומחקרים פרימטריים, הם זיהו שלושה פנוטיפים של מחלות

• אחד הפנוטיפים הללו מאופיין, יחד עם פגיעה אטרופית במקולה, בהופעת כתמים צהבהבים-לבנים פריפוביאליים, היעדר כורואיד כהה ומשרעת נורמלית של גלי ERG. בפנוטיפ זה זוהה שינוי רצף באקסון 42 של הגן ABCR, המורכב מהחלפת גליצין בגלוטמין (Gly]961Glu).
• הפנוטיפ השני התאפיין ב-choroid כהה ובכתמים לבנים צהבהבים מפוזרים יותר על פני קרקעית הקרקע, אך לא זוהה תחליף Glyl961Glu.
• בפנוטיפ עם שינויים אטרופיים בולטים ב-RPE ו-ERG מופחתים של מוט וחרוט, מוטציית ABCR נמצאה רק בחולה אחד מתוך 7.

בשל העובדה שמוטציות ABCR מלוות בביטויים פנוטיפיים שונים, מאמינים כי התקדמות בזיהוי מתאמים בין מוטציות גנים ספציפיות לפנוטיפים קליניים תקל על ייעוץ לחולים בנוגע לפרוגנוזה של חדות הראייה.

כל המחקרים הללו מכוונים לא רק לחשוף את המנגנונים העדינים של מחלות גנטיות של הרשתית, אלא גם למציאת טיפולים אפשריים עבורן.

תמונה קלינית

קו הראיה

עם fundus flavimaculatus, שדה הראייה עשוי שלא להשתנות, במיוחד בשני העשורים הראשונים לחייהם; בכל החולים במחלת Stargardt, מתגלים סקוטומות מרכזיות יחסית או מוחלטות בגדלים שונים, בהתאם להפצת התהליך במקולר. אזור.

ראיית צבע

לרוב החולים במחלת Stargardt סוג I יש דוטרנופיה; במחלת Stargardt סוג II, ליקויי ראיית צבע בולטים יותר ולא ניתן לסווג אותם. נראה שסוג חריגות הצבע תלוי באיזה סוג של קונוסים מעורב בעיקר בתהליך הפתולוגי, לכן, עם fundus flavimaculatus, ראיית הצבע עשויה שלא להשתנות או להיראות דיכרומזיה אדומה-ירוקה.

עיבוד אפל

לדברי O. Gelisken, J.J. De Jaey (1985), מתוך 43 חולים עם מחלת Stargardt ו-fundus flavimculatus, ל-4 היה סף סופי מוגבר של רגישות לאור, ל-10 לא היה קטע חרוט של עקומת ההסתגלות הכהה.

רגישות לניגודיות מרחבית

בדיסטרופיה של Stargardt היא משתנה לאורך כל טווח התדרים עם ירידה משמעותית באזור התדרים המרחביים הבינוניים והיעדרו המוחלט באזור התדרים המרחביים הגבוהים - דפוס ניוון החרוטים.

רגישות לניגודיות , פעילות של מערכת החרוטים, מוערכת לפי זמן התגובה הסנסו-מוטורית עם הצגת גירוי כהה ובהיר יותר מהרקע, נעדרות באזור המרכזי של הרשתית עם שימור מסוים של רגישות לא בגוף. אזור 10° מהמרכז.

אלקטרורטינוגרפיה ואלקטרוקולוגרפיה

מבין השיטות האלקטרופיזיולוגיות, אלקטרוטינוגרפיה ואלקטרוקולוגרפיה הן האינפורמטיביות ביותר באבחון ובאבחנה מבדלת של מחלות של האזור המקולרי של הרשתית.
על פי הספרות, בשלבים הראשונים של ניוון סטארגארדט ופונדוס flavimaculatus, הכללית, או ganzפלד, ERG תקין. עם זאת, השימוש בטכניקות מתודולוגיות שונות של אלקטרוטינוגרפיה מאפשר להעריך את נושא הפרעות תפקודיות ברשתית ברמת השכבות והמקטעים השונים שלה.

לפיכך, בעת הקלטת ERG מקומי (LERG) באמצעות LED המותקן בעדשת שאיבה, הביופוטנציאלים של האזור המקולרי הם תת-נורמליים כבר בשלב הראשוני של ניוון Stargardt, בניגוד לאמפליטודות הרגילות של Ganzfeld ERG. ככל שהתהליך מתקדם, LERH פוחת עד שהוא נעלם לחלוטין. מחברים אחרים מציינים גם עלייה בשיא החביון וירידה באמפליטודות של תגובות פובליות מקומיות; ב-64% מהחולים עם fundus flavimaculatus עם חדות ראייה של 20/20 - 20/30.

השימוש באלקטרוטינוגרפיה אזורית איפשר לזהות עיכוב התגובה של השכבה החיצונית של הרשתית (פוטורצפטורים) לא רק באזור המקולרי, אלא גם בחלקים הפרמקולריים והפריפריים בשלבים המוקדמים של מחלת Stargardt בעוד השכבות הפרוקסימליות. של הרשתית נשתמרו.

ירידה באמפליטודות של גלי ERG a-ו-1a באזורים שונים של הרשתית (מרכז, פארה-מרכז, פריפריה) מצביעה על נגע כללי של כל שכבת הפוטורצפטור של שתי המערכות (חרוט ומוט) כבר בשלב הראשון של המחלה . התפתחות התהליך מלווה בהתפשטות של שינויים פתולוגיים לעומק הרשתית, המתבטאת בעלייה בתדירות הגילוי ובחומרת השינויים בכל מרכיבי ה-ERG.

עם זאת, כבר בשלבים הראשוניים (I-II) של מחלת Stargardt מתגלה מידה רבה יותר של דיכוי של רכיבי הקונוס ERG בהשוואה למרכיבי המוט.

לפי P.A. Blacharski (1988), לאחר הסתגלות כהה ארוכת טווח (45 דקות) בחולים עם fundus flavimaculatus, נצפתה רמה גבוהה יותר (29%) של ירידה ברכיבי ERG פוטופיים מאשר אצל אנשים בריאים. תגובות ה-ERG הסקוטופיות יורדות מעט, ב-6-10% בלבד. לפי J. B. M. Moloney et al. (1983), דיכוי של החרוט ERG זוהה ב-100% מהנבדקים וירידה ב-ERG המוט ב-50%.

ר' איטאבאשי ואח'. (1993) הציג את תוצאות מחקר על קבוצה גדולה של חולים במחלת Stargardt, תוך השוואה בין מידת העיכוב של מרכיבי ERG שונים.

לפי הסיווג המוצע על ידי ק.ג. נובל ור.ע. Sugg (1971), זוהו מספר קבוצות של חולים לפי שלבי המחלה: 1-4. האמפליטודות הממוצעות של כל רכיבי ה-ERG היו מתחת לערכים הנורמליים עם שינויים בולטים יותר במערכת החרוטים של הרשתית. גל B הפוטופי היה 57.4% מהנורמה, גל B הסקוטופי היה 77.9%, תגובות לגירוי מרצד "לבן" של 32 הרץ היו 78.9%, גל a היה 87.7%, גל B היה 95.8% של נורמלי. הירידה הגדולה ביותר בכל מרכיבי ה-ERG נצפתה בחולים מקבוצה 3.

גם פרמטרי התזמון שונו; הארכת זמן השיא היא המשמעותית ביותר עבור גל a, במיוחד בחולים מקבוצה 3. שלב זה מאופיין גם בזיהוי השכיח ביותר של מקדם אור-כהה תת-נורמלי של ה-EOG (73.5%). לדברי המחברים, הפרוגנוזה עבור חולים בקבוצה 3 היא הבלתי חיובית ביותר.

התבוננות בחולים במשך 7-14 שנים אפשרה להתחקות אחר הדינמיקה של פרמטרים אלקטרופיזיולוגיים בהשוואה לתהליך הקליני. שינויים אופטלמוסקופיים בולטים יותר לוו בירידה בפרמטרים אלקטרוטינוגרפיים ואלקטרוקולוגרפיים כאחד. תוצאות אלו עולות בקנה אחד עם דעתם של חוקרים אחרים אשר, בהתבסס על נתונים אלקטרוטינוגרפיים והיסטולוגיים, מציעים נגע ראשוני ב-RPE ב-fundus flavimaculatus ופגיעה נוספת בקולטני הפוטו ברשתית במחלת ניוון Stargardt.

ישנם פערים מסוימים בתוצאות של אלקטרוקולוגרפיה בספרות. לרוב, EOG תקין או מופחת במקצת מופיע ברוב החולים עם fundus flavimaculatus ו-Stargardt's dystrophy. עם זאת, מספר חוקרים מציינים אחוז גבוה של EOG תת-נורמלי בהתבסס על מקדם Arden: ב-75-80% מהחולים עם FF. יש לקחת בחשבון שרוב הפרסומים מציגים את תוצאות הבדיקה של קבוצות קטנות של חולים: מ-3 עד 29.

ג.א. Fishman (1976, 1979) עשה מתאם בין שלבי הפונדוס flavimaculatus ותוצאות EOG. הוא הראה כי במחלה של שלבים I-II בכל החולים שנבדקו ה-EOG לא השתנה (28/28), בעוד שבשלבים III-IV ב-90% מהחולים הוא היה תת תקין. לדברי ג.א. Fishman et al (1976 1977 1979), רק אם אזור משמעותי של הרשתית מושפע מהתהליך הפתולוגי, ה-EOG יהיה חריג. חוקרים אחרים מציינים גם את היעדר שינויים ב-EOG ברוב המוחלט של החולים עם fundus flavimaculatus. ייתכן שתוצאות המחקר מושפעות מהבדלים בטכניקות מתודולוגיות, למרות הניסיונות לתקנן אותן.

לפיכך, מחקרים אלקטרופיזיולוגיים נוטים יותר לחשוף את נוכחותם וחומרתם של שינויים במערכות החרוט והמוטות של הרשתית, כמו גם להעריך את מצב ה-RPE, במקום לסייע באבחנה מבדלת של מחלת Stargardt ו-fundus flavimaculatus.

אבחנה מבדלת

התמונה הקלינית של כמה מחלות תורשתיות עשויה להיות דומה לזו של מחלת Stargardt. מחלות כאלה כוללות ניוון פובי פרוגרסיבי דומיננטי, ניוון מוט חרוט וחרוט מוט (רטיניטיס פיגמנטוזה), ניוון רטינוסקיז נעורים. ניוון מקולרי אטרופי תואר בהפרעות ספסטיות שונות של ספינו-מוחי ומוח, כולל ניוון אוליגופונטו-מוחי. ממצאים מורפולוגיים דומים תוארו במחלות לא תורשתיות, למשל, כלורוקין רטינופתיה או ביטויים עיניים של רעילות חמורה של הריון.

בהתבסס על הבדלים בתמונת קרקעית העין, גיל, הופעת המחלה ונתונים משיטות מחקר פונקציונליות, S. Merin (1993) זיהה שני סוגים עיקריים של מחלת Stargardt.

מחלת Stargardt סוג I

סוג זה תואם ביותר למחלת Stargardt שתוארה במקור. זהו ניוון מקולרי תורשתי לנוער, שהביטויים הקליניים שלו נצפים בילדים בגילאי 6-12 שנים. בנים ובנות חולים בתדירות שווה; העברה תורשתית מתבצעת על פי סוג אוטוזומלי רצסיבי.

המחלה מתבטאת באופן דו-צדדי וסימטרי. בשלבים מתקדמים, רפלקס הפובל נעדר. שינויים ברמת אפיתל הפיגמנט ברשתית (RPE) מופיעים כמקבץ מרכזי של פיגמנט חום, מוקף באזורים של היפר ודפיגמנטציה. התמונה הקלינית דומה לעין שור.

אנגיוגרפיה של פלואורשאין מאשרת את תופעת העין השור האופיינית. המרכז הכהה, שאינו חדיר לפלואורססין, מוקף בטבעת רחבה של נקודות היפופלורסצנטיות, שלאחריהן בדרך כלל טבעת נוספת של היפרפיגמנטציה. תמונה זו מוסברת על ידי עלייה בכמות הפיגמנט באזור המרכזי של הפונדוס, ניוון של תאי RPE סמוכים ושילוב של ניוון והיפרטרופיה של אפיתל הפיגמנט. היעדר פלואורסצין באזור המקולרי נקרא "כורואיד שקט" או כורואיד כהה והוא מוסבר על ידי הצטברות של mucopolysaccharides חומציים ב-RPE. לפי ד.א. קליין וא.ע. קריל (1967), תופעת עין השור מתגלה כמעט בכל החולים במחלת Stargardt מסוג I.

ככל שהמחלה מתקדמת, חדות הראייה יורדת, וכתוצאה מכך התפתחות ראייה לקויה. אם בשלבים המוקדמים של המחלה ה-ERG וה-EOG נשארים תקינים, בשלבים המתקדמים התגובות של מערכת החרוטים לפי נתוני ה-ERG פוחתות ומחווני ה-EOG הופכים להיות תת-נורמליים במידה בינונית. עקב פגיעה במערכת החרוטים בעיקרה, לחולים יש גם פגיעה בראיית צבע, לרוב מסוג דוטרנופיה.

במהלך בדיקה היסטולוגית של שתי עיניים של חולה עם מחלת Stargardt טיפוסית מסוג I, שמת כתוצאה מתאונת דרכים, R.C. איגל וחב'. (1980) מצאו שונות משמעותית בגודל תאי RPE - מ-14 ל-83 מיקרומטר. תאי RPE גדולים יצרו חומר גרגירי, שבמבנה האולטרה שלו, המאפיינים האוטופלואורסנטיים וההיסטוכימיים שלו התאימו לליפופוסצין פתולוגי (לא תקין). כמות המלנין הופחתה וגרגרי המלנין הועברו לכיוון פנים התא

בשלבים מאוחרים יותר של מחלת Stargardt, התגלתה היעלמותם של רוב קולטני הפוטו ותאי RPE מהאזור המקולרי של הרשתית. במקביל, חלק מתאי ה-RPE היו בשלב של ניוון עם הצטברות ליפופוסצין; היפרפלזיה של תאי RPE נצפתה בקצוות אזורי האטרופיה.

F. Schutt et al. (2000) הראו כי במחלות רשתית הקשורות להצטברות אינטנסיבית של ליפופוסין, לרבות מחלת Stargardt, AMD והזדקנות הרשתית, הרכיב הפלורסנטי הרטינואידי של lipofuscin A2-E (N-retinylidene-N-retinyl) ממלא תפקיד בתפקוד לקוי של RPE -אתנול -אמין). זה מחליש את התפקוד השפל של הליזוזומים ומגביר את ה-pH התוך-ליזוזומלי של תאי RPE, מה שמוביל לאובדן שלמות הממברנה שלהם. בנוסף לתכונות ליזוזומוטרופיות, מוצגות התכונות הפוטו-ריאקטיביות של A2-E והפוטוטוקסיות שלו.

מחלת Stargardt סוג II

בניגוד לסוג I, בנוסף לשינויים אופייניים באזור המקולרי של הרשתית, ישנם נקודות FF מרובות ונפוצות בקרקעית הקרקע, שיכולים להגיע לקו המשווה. המחלה מתחילה מעט מאוחר יותר, אם כי ייתכן שהדבר נובע מכך שהירידה בחדות הראייה במחלת Stargardt מסוג II מתרחשת לאט יותר, וכתוצאה מכך, החולים פונים לרופא העיניים מאוחר יותר. בשל העובדה שבמחלת Stargardt סוג II יש יותר שינויים מעבר לגבולות האזור המקולרי, הנתונים האלקטרופיזיולוגיים שונים מאלה שבטיפוס I.

לפיכך, ב-ERG התגובות של מערכת המוטות מופחתות באופן משמעותי. אינדיקטורים של EOG משתנים גם הם במידה רבה יותר. נוכחותם של כתמים צהבהבים באחוז גבוה מהמקרים מחוץ לאזור המקולרי (מקולה) מקשה על הבחנה ברורה בין מחלת Stargardt לבין FF.

Fundus flavimaculatus

ככלל, fundus flavimaculatus, או קרקעית עין צהובה-נקודתית, משולבת עם מחלת Stargardt ואינה שכיחה כצורה מבודדת של מחלת רשתית. במקרים טיפוסיים ("טהורים"), לחולים אין כמעט תסמינים של המחלה. חדות הראייה, ראיית הצבע ושדה הראייה נמצאים בגבולות הנורמליים. הסתגלות כהה עשויה להיות נורמלית או מופחתת מעט. בקרקעית העין, המקולה והפריפריה של הרשתית אינם משתנים, רק בין פובה לקו המשווה נראים כתמים אפורים או צהבהבים מרובים בצורות שונות: עגולים, סגלגלים, מוארכים, בצורת פסיק או זנב דג, שיכולים להתמזג או להיות ממוקמים בנפרד אחד מהשני, להיות קטנים - 200-300 מיקרון או פי 3-5 יותר. במהלך תצפית דינמית, הצבע, הצורה והגודל של כתמים אלה עשויים להשתנות. הכתמים, בתחילה צהבהבים ומוגדרים בבירור, לאחר מספר שנים עלולים להפוך לאפור עם גבולות לא ברורים או להיעלם.

במקביל, התמונה המתגלה על ידי אנגיוגרפיה פלואורסצנטית הופכת שונה: אזורים עם היפרפלואורסצנטי הופכים להיפופלורסצנטיים. בשלבים הבאים של התפתחות המחלה, ניוון RPE מתבטא כהעלמות של כתמים בודדים והחלפתם באזורים לא סדירים של היפופלואורסצנטי.
שינויים דומים בכתמים עם fundus flavimaculatus (FF) אופייניים לשני סוגי מחלת Stargardt, עם זאת, עם ה"צורה הטהורה" של FF הם פחות בולטים.

הופעת המחלה, וככל הנראה זמן גילויה, אינם תלויים בגיל. ההנחה היא סוג אוטוזומלי רצסיבי של תורשה של FF, אך במקרים מסוימים לא ניתן לקבוע את הטבע התורשתי של פתולוגיה זו.

ניוון מקולרי של סטארגארדט(Stargardt's macular dystrophy, STGD) היא המחלה המקולרית התורשתית השכיחה ביותר, השכיחות שלה היא 1 ל-10,000; המחלה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. רוב המקרים מופיעים עם ירידה בראייה המרכזית בתחילת העשור השני לחיים. בדרך כלל, ניוון מקולרי מתפתח עם משקעים צהובים-לבנים בגובה אפיתל פיגמנט הרשתית (RPE) בקוטב האחורי של העין.

צורת המרבצים יכולה להיות עגולה, סגלגלה, חצי ירח או בצורת דג (דגי). האזור הסגלגל של ניוון מקולרי בשלבים המוקדמים עשוי להיות בעל מראה "ברונזה מחושל". עם זאת, בשלב מוקדם של המחלה, משקעים פלקולנטים עשויים להיעדר וניוון מקולרי עשוי להיות החריגה היחידה; אבל, ככלל, פיקדונות מופיעים מאוחר יותר. תבנית הפונדוס flavimaculatus (FFM) מתפתחת עם הופעת משקעים פלקולנטים בהיעדר ניוון מקולרי.

ו קרקעית עין צהובה-מנוקדהנגרמת על ידי מוטציות של אותו גן; ניתן להבחין בשני סוגי השינויים באותה משפחה. רוב המטופלים עם שורש כף היד מפתחים לאחר מכן ניוון מקולרי.

ומתי מחלת סטארגארד, וב- קרקעית עין צהובה-מנוקדאנגיוגרפיה של פלואורשאין מראה באופן קלאסי כורואיד כהה או סמוי בשלב המוקדם. זה מתרחש עקב הצטברות מוגזמת של ליפופוסין על ידי אפיתל הפיגמנט ברשתית, וכתוצאה מכך הקרינה של הנימים של הכורואיד מוקרנת. משקעי פלואורסצנטי ברשתית נראים תת-פלואורסנטיים על FA בשלבים המוקדמים של התפתחותם, אך מאוחר יותר הם הופכים להיפר-פלואורסצנטיים עקב ניוון של אפיתל הפיגמנט ברשתית.

על מנת לאשש את האבחנה, כחלופה ל-FA, מתבצע מחקר אוטופלואורסצנטי, המבוסס על רישום הקרינה של ליפופוסצין באפיתל הפיגמנט ברשתית. הצטברות חריגה של lipofuscin, נוכחות של משקעים פלוקולנטים פעילים ונספגים, וניוון RPE הם מאפיינים אופייניים שזוהו על ידי מחקרי אוטופלואורסצנטי. בילדים עם הידרדרות בראייה עקב הפרעה בתפקוד מקולרי וללא שינויים בקרקעית הקרקע, FA עדיין אינפורמטיבי; פגם מתוחכם עדין במרכז האזור המקולרי או כורואיד כהה עוזרים לאשר את האבחנה.

בְּ טומוגרפיה קוהרנטיות אופטית(OCT) מגלה לעיתים קרובות אובדן או הפרעה חמורה של הארכיטקטוניקה של השכבות החיצוניות של הרשתית באזור המרכזי של האזור המקולרי, עם שימור יחסי של המבנה של האזור ההיקפי של המקולה.

משקעים פלקטיים צהובים-לבנים ברמת אפיתל הפיגמנט ברשתית של הקוטב האחורי.
ניוון מקולרי מוקדם.

ב) אלקטרופיזיולוגיה. שינויים אלקטרופיזיולוגיים במחלת Stargardt משתנים. לעתים קרובות מתועדת אלקטרוקולוגרמה לא תקינה (EOG), המעידה על חוסר תפקוד כללי של אפיתל פיגמנט הרשתית. דפוס אלקטרוטינוגרמה (PERG) ואלקטרורטינוגרמה מוקדית נכחדו בדרך כלל או שהמשרעת שלהם מופחתת באופן משמעותי, מה שמעיד על הפרעה בתפקוד המקולרי. גנזפלד-ERG בזמן האבחון לא יכול להשתנות (קבוצה 1) או להצביע על נזק נרחב לרשתית (קבוצות 2 ו-3):
קבוצה 1: חריגות ERG בדפוס חמורות עם ERG רגיל של Ganzfeld.
קבוצה 2; תפקוד לקוי כללי נוסף.
קבוצה 3: חוסר תפקוד כללי של חרוט ומוט.

קבוצות אלו אינן תלויות בגיל הופעת המחלה או משך הזמן שלה; קבוצות אלקטרופיזיולוגיות עשויות לייצג תת-סוגים פנוטיפיים שונים ולכן עשויות להיות אינפורמטיביות בפרוגנוזה. למטופלים מהקבוצה הראשונה יש חדות ראייה גבוהה יותר, אזורי הפצה מוגבלים יותר של משקעי פלפל וניוון מקולרי; בחולים מהקבוצה השלישית, נצפתה ירידה חמורה יותר בחדות הראייה, אזור גדול יותר של הפצה של משקעים פלפליים וניוון מקולרי מוחלט.

V) גנטיקה מולקולרית ופתוגנזה. הפתוגנזה של מחלת Stargardt / Fundus נקודתית מבוססת על מוטציות בגן ABCA4, הגורמות גם להתפתחות של רטיניטיס פיגמנטוזה וניוון מוט חרוט. ABCA4 מקודד את חלבון השפה הטרנסממברני של הדיסקים של המקטעים החיצוניים של מוטות וחרוטים, המעורב בהובלה של רטינואידים מהפוטורצפטור לאפיתל הפיגמנט ברשתית. פגם בהובלה זו מוביל להצטברות של ה-fluorophore lipofuscin, A2E (N-retinylidene-N-retnylethanolamine) באפיתל הפיגמנט ברשתית, הגורם למותו ומוביל לניוון משני של קולטני הפוטו.

יותר מ-500 וריאנטים של רצף ABCA4 תוארו, המדגימים הטרוגניות אללית גבוהה; כתוצאה מכך, זיהוי הרצף הפתוגני של גן פולימורפי ענק כזה (50 אקסונים) מעורר קשיים משמעותיים. זה בטוח לחזות שמוטציות שטויות שיש להן השפעה משמעותית על החלבון המקודד יהיו פתוגניות. הניתוח של מוטציות מיסנס מציב אתגרים גדולים מכיוון שוריאנטים של רצף כאלה נמצאים לעתים קרובות בדגימות בקרה; כתוצאה מכך, אישור הפתוגניות של מוטציה מזוהה יכול להיות בעייתי מאוד.

אישור ישיר לפתוגניות יכול להתקבל רק על ידי ניתוח פונקציונלי של החלבון המקודד על ידי הגן המוטנטי. במחלת Stargardt מתגלה לרוב המוטציה בגן ABCA4 Gly-1961Glu; מוטציית Ala1038Val נפוצה גם היא.

לעתים קרובות ניתן לקבוע מתאם בין סוג ושילוב של מוטציות ABCA4 לבין חומרת הביטויים הפנוטיפיים. לדוגמה, מוטציות אפס ביאללי גורמות בדרך כלל להתפתחות הפנוטיפ של ניוון מוט החרוט ולא מחלת Stargardt. השונות של שינויים פנוטיפיים ברשתית מוסברת על ידי שילובים שונים של מוטציות ABCA4 המתרחשות בתוך אותה משפחה; סביר להניח שגנים נוספים או גורמים סביבתיים משפיעים גם הם על שונות תוך משפחתית.

הצטברות של מוצרים מטבוליים ליפופוסצין, כולל A2E, נצפית במחלת Stargardt ובעכברי נוקאאוט ABCA4 (abca4-/-); זה מוביל להיווצרות של רדיקלים חופשיים, שחרור של חלבונים מיטוכונדריאליים פרואפופטוטיים וחוסר תפקוד ליזוזומלי. כתוצאה מכך, מתפתח חוסר תפקוד ומוות של תאי אפיתל פיגמנט ברשתית, מה שמוביל למוות של קולטני הפוטו.

סינתזת A2E מואטת כאשר עכברי abca4-/- מוצבים בחושך מוחלט ומואצת כאשר מוסיפים לתזונה שלהם ויטמין A. נראה הגיוני להמליץ ​​לחולים במחלת Stargardt להימנע מצריכת ויטמין A משלימה ולהשתמש במשקפי שמש כהים עם מסננים אולטרה סגולים. אנו ממליצים גם על דיאטה עשירה בנוגדי חמצון, אשר הוכחה כמאטת מוות של קולטן פוטו במודלים של בעלי חיים של ניוון רשתית. ילדים שנפגעו עשויים להזדקק לטיפול בראייה לקויה ולתמיכה חינוכית.

הסיכון של החולה ללדת ילד מושפע הוא 1% (הסתברות זו עולה אם בן זוגו של החולה הוא קרוב משפחה). שיעור הנשאות של מחלת Stargardt הוא 1 ל-50; הסבירות שבן הזוג הוא נשא אסימפטומטי של רצף גנים ABCA4 שעבר שינוי פתוגני היא 1 ל-50.

ז) תחומי טיפול מבטיחים. גישות טיפוליות חדשות לטיפול במחלת Stargardt כוללות תרופות הפועלות על מנגנון ההובלה התלוי ב-ATP, ובכך מאיצות את הובלת הרטינואידים התלויים ב-ABCA4, או מאטות את מחזור הראייה, ומפחיתות את ייצור A2E. זה עשוי להיות יעיל יותר לעכב ישירות את ההשפעות הרעילות של A2E. פותחו תרופות הפועלות בכל אחד משלושת התחומים הללו; סביר להניח שניסויים קליניים בבני אדם ייערכו בעתיד הקרוב. תרופות דומות עשויות להיות יעילות בטיפול בניוון מקולרי אחר המלווים בהצטברות ליפופוסין, כמו מחלת בסט.

אפשרויות טיפול אחרות כוללות תוספת גנים, טיפול בתאים או טיפולים בתאי גזע, בהתאמה לשיפור גורמי גדילה או השתלת תאים אפיתל פיגמנט ברשתית/תאי פוטורצפטור. מחקרים קליניים בתאים/תאי גזע צפויים להתבצע בקרוב.

אנגיוגרפיה של פלואורססאין; נראות נקודות "חורואיד כהה" ודליפה.
לשם השוואה, תצלום של קרקעית העין מוצג למעלה.

תמונה אופיינית בעת בחינת אוטופלואורסצנטי של קרקעית העין מראה הצטברות חריגה של ליפופוסצין,
משקעי פלוקולנט פעילים וסופגים וניוון RPE.
לשם השוואה, צילום של קרקעית העין מוצג (למעלה).
מחלת סטארגארדט. טומוגרפיית קוהרנטיות אופטית בתחום הספקטרלי (SD-OCT),
יש אובדן של האדריכלות של השכבות החיצוניות של הרשתית באזור המרכזי של האזור המקולרי, עם שימור יחסי של מבנה הרשתית באזורים ההיקפיים של המקולה.
באזור הפובה המרכזית נראה הרס של השכבות החיצוניות של הרשתית.

תוצאות ממחקרים גנטיים בשנים האחרונות מצביעות על כך שלמרות הבדלים בהצגה הקלינית, רטיניטיס פיגמנטוזה, מחלת Stargardt, ניוון מקולרי של קרקעית העין וניוון מקולרי הקשור לגיל הן הפרעות אלליות של מוקד ABCR.

תופעת עין השור נראית מבחינה אופטלמוסקופית כמרכז כהה המוקף בטבעת רחבה של היפופיגמנטציה, ואחריה בדרך כלל טבעת של היפרפיגמנטציה. ב-FA, עם תופעה טיפוסית של עין שור, מתגלים אזורים ללא פלואורסצנטי או תת פלואורסצנטי עם כוריוקפילריס גלוי על רקע תקין. מבחינה היסטולוגית, מציינים עלייה בכמות הפיגמנט באזור המרכזי של קרקעית הקרקע, ניוון של אפיתל הפיגמנט הרשתית הסמוך ושילוב של ניוון והיפרטרופיה של אפיתל הפיגמנט ברשתית. היעדר הקרינה באזור המקולרי מוסבר על ידי הצטברות של ליפופוסצין באפיתל הפיגמנט ברשתית, המהווה מסך לפלואורסצין. Lipofus-"cin, בנוסף, מחליש את תפקוד החמצון של ליזוזומים ומעלה את ה-pH של תאי אפיתל פיגמנט ברשתית, מה שמוביל לאובדן שלמות הממברנה שלהם.

קיימת צורה נדירה של ניוון כתמים צהובים ללא שינויים באזור המקולרי. במקרה זה, נראים בין המקולה לקו המשווה מספר כתמים צהבהבים בצורות שונות: עגולים, סגלגלים, מוארכים, שיכולים להתמזג או להיות ממוקמים בנפרד זה מזה. עם הזמן, הצבע, הצורה והגודל של כתמים אלה עשויים להשתנות; התמונה ב-FA משתנה גם היא: אזורים עם hyperfluorescence הופכים hypofluorescent, מה שמתאים לאטרופיה של אפיתל הפיגמנט הרשתית.

בכל החולים במחלת Stargardt מתגלים סקוטומות מרכזיות יחסיות או מוחלטות בגדלים שונים, בהתאם להתפלגות התהליך. עם ניוון כתמים צהובים, שדה הראייה עשוי להיות תקין בהיעדר שינויים באזור המקולרי.

רוב המטופלים חווים שינויים בראיית הצבעים כגון דוטרנופיה, דיסכרומזיה אדומה-ירוקה או בולטות יותר. בניוון כתמים צהובים, ראיית הצבע עשויה להיות תקינה.

רגישות הניגודיות המרחבית בדיסטרופיה של Stargardt משתנה באופן משמעותי על פני כל טווח התדרים, עם ירידה משמעותית בטווח הבינוני והיעדר מוחלט שלה בתחום התדרים המרחביים הגבוהים - "דפוס ניוון החרוט". רגישות לניגודיות נעדרת באזור המרכזי של הרשתית בטווח של 6-10 מעלות.

בשלבים הראשוניים של ניוון סטארגארדט ושל ניוון כתמים צהובים, ה-ERG וה-EOG נשארים בגבולות הנורמליים; בשלבים המתקדמים, מרכיבי החרוט של ה-ERG יורדים ומחווני ה-EOG הופכים להיות תת-נורמליים. ERG מקומי אינו תקין כבר בשלבים המוקדמים של המחלה והופך בלתי ניתן לרישום ככל שהמחלה מתקדמת.

אבחון דיפרנציאלי של מחלת Stargardt צריך להתבצע עם ניוון פובאלי פרוגרסיבי דומיננטי, ניוון חרוט, מוט וחרוט מוט, רטינוסקיס נעורים, ניוון מקולרי ויטליפורמי, ניוון הנגרמת על ידי תרופות (לדוגמה, עם רטינופתיה של כלורוקין), עם רעלנות חמורה. של הריון.